Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zutectra (human hepatitis-B immunoglobulin) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J06BB04

Updated on site: 11-Oct-2017

Naziv lijekaZutectra
ATK šifraJ06BB04
Tvarhuman hepatitis-B immunoglobulin
ProizvođačBiotest Pharma GmbH

1.NAZIV LIJEKA

Zutectra 500 IU otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka od 1 ml sadrži 500 IU ljudskog imunoglobulina protiv hepatitisa B.

Ljudski protein 150 mg/ml od kojeg je najmanje 96% IgG, sa sadržajem antitijela na površinski antigen virusa hepatitisa B (HBs) od 500 IU/ml.

Distribucija IgG podklasa:

IgG1: 59 %

IgG2: 35 %

IgG3: 3 %

IgG4: 3 %

IgA sadržaj maks. 6 000 mikrograma/ml.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Otopina je prozirna i blijedožuta ili svijetlosmeđa.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Prevencija ponovne infekcije virusom hepatitisa B (HBV) u HBsAg i HBV-DNA negativnih odraslih bolesnika najranije tjedan dana nakon transplantacije jetre zbog zatajenja jetre uzrokovanog hepatitisom B. Potrebno je potvrditi HBV-DNA negativan status unutar zadnja tri mjeseca prije ortotopne transplantacije jetre. Bolesnici moraju biti HBsAg negativni prije početka liječenja.

Potrebno je razmotriti istodobnu primjenu odgovarajućih virostatika kao standardne profilakse ponovne infekcije hepatitisom B.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

U HBV-DNA negativnih odraslih bolesnika najranije tjedan dana nakon transplantacije jetre, supkutane injekcije lijeka Zutectra daju se, u skladu s najnižim razinama anti-HBs-a u serumu, jednom tjedno ili jednom u dva tjedna.

Prije početka supkutanog liječenja lijekom Zutectra, odgovarajuće razine anti-HBs-a u serumu moraju se stabilizirati intravenskim imunoglobulinom protiv hepatitisa B na razine jednake ili više od 300 do

500 IU/l kako bi se osigurala odgovarajuća razina anti-HBs-a tijekom prelaska s intravenskog na

supkutano doziranje. U HBsAg i HBV-DNA negativnih bolesnika moraju se održavati razine antitijela > 100 IU/l.

Doza lijeka može se odrediti za pojedinog bolesnika i prilagoditi od 500 IU do 1000 IU (u iznimnim slučajevima i do 1500 IU) u supkutanim injekcijama koje se, u skladu s koncentracijama anti-HBs-a u serumu i prema procjeni nadležnog liječnika, daju jednom tjedno ili jednom u dva tjedna. Potrebno je održavati razine antitijela > 100 IU/l.

Razine anti-HBs antitijela u serumu moraju se redovito kontrolirati. Razine anti-HBs antitijela u serumu potrebno je kontrolirati najmanje svaka 2 do 4 tjedna te prema procjeni nadležnog liječnika tijekom najmanje pola godine.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantnih indikacija za primjenu imunoglobulina protiv hepatitisa B u djece mlađe od 18 godina.

Način primjene

Samo za supkutanu primjenu.

Potreban je oprez pri rukovanju ili primjeni lijeka

Ako lijek injicira sam bolesnik ili njegovatelj kod kuće, te osobe dodatno mora obučiti liječnik koji ima iskustva s bolesnicima u kućnoj njezi. Bolesnik ili njegovatelj dobit će upute o tehnikama injiciranja, vođenju dnevnika liječenja i mjerama koje treba poduzeti u slučaju teških nuspojava. Potrebno je odgovarajuće razdoblje nadzora uz stabilne najniže razine anti-HBs-a u serumu > 100 IU/l, kao i fiksni režim doziranja: potrebno je strogo se pridržavati rasporeda praćenja razina anti-HBs antitijela bolesnika (gore naveden). Osim toga, bolesnik ili njegovatelj moraju se pridržavati tehnike injiciranja kao i režima doziranja kako bi se nakon duljih razdoblja između kontrola razine osigurale najniže razine anti-HBs-a u serumu > 100 IU/l.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili na ljudske imunoglobuline.

Zutectra se ne smije primjenjivati intravaskularno.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Zutectra se ne smije primijeniti u krvnu žilu zbog rizika od nastanka šoka.

Ako je primatelj nositelj HBsAg, nema koristi od primjene ovog lijeka.

Nema podataka o djelotvornosti u postekspozicijskoj profilaksi.

Preosjetljivost

Prave reakcije preosjetljivosti su rijetke.

Zutectra sadrži malu količinu IgA. U osoba s nedostatkom IgA postoji mogućnost razvoja IgA antitijela i može doći do anafilaktičkih reakcija nakon primjene sastojaka krvi koji sadrže IgA. Liječnik stoga mora procijeniti koristi od liječenja lijekom Zutectra u odnosu na potencijalnu opasnost od reakcija preosjetljivosti.

Ljudski imunoglobulin protiv hepatitisa B u rijetkim slučajevima može prouzročiti pad krvnog tlaka uz anafilaktičku reakciju, čak i u bolesnika koji su ranije podnosili liječenje ljudskim imunoglobulinom.

Moguće komplikacije često se mogu izbjeći:

-provjeravajući osjetljivost bolesnika na ljudski normalni imunoglobulin početnim sporim injiciranjem lijeka

-pažljivim promatranjem simptoma za vrijeme davanja injekcije. Tijekom davanja prve injekcije i u prvom satu nakon prve injekcije posebno se moraju pratiti bolesnici koji prije nisu primali ljudski normalni imunoglobulin, bolesnici koji se prebacuju sa zamjenskog lijeka ili oni u kojih je od prethodne injekcije prošlo dulje razdoblje, radi uočavanja mogućih znakova nuspojava. Svi ostali bolesnici moraju biti pod nadzorom najmanje 20 minuta nakon primjene lijeka.

U slučaju sumnje na alergijske ili anafilaktičke reakcije treba odmah prekinuti injiciranje. U slučaju šoka treba primijeniti standardni postupak liječenja.

Interferencija sa serološkim pretragama

Prolazno povećanje različitih pasivno prenesenih antitijela u krvi bolesnika nakon injiciranja imunoglobulina može prouzročiti lažno pozitivne rezultate u serološkim pretragama.

Pasivno prenesena antitijela protiv eritrocitnih antigena, npr. A, B, D, mogu interferirati s nekim serološkim testovima na antitijela na crvene krvne stanice, primjerice s direktnim antiglobulinskim testom (DAT, izravni Coombsov test).

Prenosivi uzročnici

Standardne mjere sprječavanja infekcija zbog upotrebe lijekova proizvedenih od ljudske krvi ili plazme obuhvaćaju odabir donora, provjere pojedinačnih donacija krvi i pulova plazme radi otkrivanja specifičnih markera infekcije te uključivanje učinkovitih postupaka inaktivacije/uklanjanja virusa tijekom proizvodnje. Unatoč tome, pri primjeni lijekova proizvedenih od ljudske krvi ili plazme ne može se potpuno isključiti mogućnost prijenosa uzročnika infekcija. To se odnosi i na nepoznate ili novootkrivene viruse te druge patogene organizme.

Mjere koje se poduzimaju smatraju se učinkovitima za viruse s ovojnicom poput virusa humane imunodeficijencije (HIV), virusa hepatitisa B (HBV), virusa hepatitisa C (HCV) te virusa hepatitisa A bez ovojnice. Mjere koje se poduzimaju mogu imati ograničen učinak na viruse bez ovojnica poput parvovirusa B19.

Postoje ohrabrujuća klinička iskustva vezana za izostanak prijenosa virusa hepatitisa A ili parvovirusa B19 s imunoglobulinima, a pretpostavlja se i da sadržaj antitijela znatno pridonosi sigurnosti od virusa.

Preporučuje se bilježenje naziva i serijskog broja lijeka pri svakoj primjeni lijeka Zutectra kako bi se održala veza između bolesnika i serije lijeka. Ta se preporuka odnosi i na dokumentiranje u dnevniku liječenja u slučaju da bolesnik sam sebi daje lijek u okviru kućne njege.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Živa atenuirana virusna cjepiva

Primjena imunoglobulina može poremetiti razvoj imunološkog odgovora na živa atenuirana virusna cjepiva poput onih protiv rubele, mumpsa, ospica i varičela tijekom 3 mjeseca. Nakon primjene ovog lijeka trebao bi proći interval od najmanje 3 mjeseca prije cijepljenja živim atenuiranim virusnim cjepivima.

Ljudski imunoglobulin protiv hepatitisa B trebao bi se primijeniti tri do četiri tjedna nakon cijepljenja takvim živim atenuiranim cjepivom; ako je primjena ljudskog imunoglobulina protiv hepatitisa B neophodna unutar razdoblja od tri do četiri tjedna nakon cijepljenja, potrebno je provesti ponovno cijepljenje tri mjeseca nakon davanja ljudskog imunoglobulina protiv hepatitisa B.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Sigurnost ovog lijeka za primjenu tijekom ljudske trudnoće nije utvrđena u kontroliranim kliničkim ispitivanjima te ga treba davati oprezno trudnicama. Klinička iskustva s imunoglobulinima upućuju da ne treba očekivati štetne učinke na tijek trudnoće, fetus ni novorođenče.

Dojenje

Sigurnost ovog lijeka za primjenu tijekom dojenja nije utvrđena u kontroliranim kliničkim ispitivanjima te ga stoga treba davati oprezno dojiljama.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja plodnosti (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Imunoglobulin protiv hepatitisa B ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Većina nuspojava na lijek bile su blage do umjerene naravi. U izoliranim slučajevima ljudski normalni imunoglobulini mogu prouzročiti anafilaktički šok.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave zabilježene su kod 4810 supkutanih primjena lijeka Zutectra tijekom četiri završena klinička ispitivanja i kod 1006 primjena tijekom neintervencijskog ispitivanja sigurnosti primjene nakon stavljanja lijeka u promet (PASS).

Nuspojave zabilježene u četiri ispitivanja sažete su i kategorizirane prema organskom sustavu MedDRA i učestalosti navedenima u nastavku. Učestalost po injiciranju procijenjena je na osnovi sljedećih kriterija: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Učinci su grupirani prema klasama organskih sustava pod relevantnim medicinskim naslovima.

Klasifikacija organskih sustava

Nuspojave

Učestalost

prema MedDRA-i

 

 

Infekcije i infestacije

nazofaringitis

rijetko*

Poremećaji imunološkog sustava

preosjetljivost

rijetko*

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja

manje često

Srčani poremećaji

palpitacije, nelagoda u prsnom

rijetko*

 

 

 

 

košu

 

Krvožilni poremećaji

hipertenzija

rijetko*

Poremećaji dišnog sustava, prsišta

orofaringealna bol

rijetko*

i sredoprsja

 

 

Poremećaji probavnog sustava

bol u gornjem dijelu abdomena

manje često

Poremećaji kože i supkutanog

svrbež, osip

rijetko*

tkiva

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog

mišićni spazmi

rijetko*

sustava i vezivnog tkiva

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

reakcije na mjestu injiciranja

često

mjestu primjene

umor, zamaranje

rijetko*

*

prijave pojedinačnih slučajeva

 

Prikaz odabranih nuspojava opaženih s lijekom Zutectra

Reakcije na mjestu injiciranja uključuju bol, urtikariju na mjestu injiciranja, hematom i eritem.

Nuspojave uočene kod drugih pripravaka ljudskog imunoglobulina

Kod primjene normalnih imunoglobulina katkad se mogu pojaviti nuspojave kao što su zimica, glavobolja, omaglica, vrućica, povraćanje, alergijske reakcije, mučnina, artralgija, nizak krvni tlak i umjerena bol u donjem dijelu leđa.

Rijetko ljudski normalni imunoglobulini mogu uzrokovati iznenadni pad krvnog tlaka i u izoliranim slučajevima anafilaktički šok, čak i kada bolesnici nisu pokazali preosjetljivost prilikom prijašnje primjene.

Lokalne reakcije na mjestu injiciranja

Oticanje, bolnost, crvenilo, induracija, lokalna vrućina, svrbež, modrice i osip.

Informacije o sigurnosti koje se odnose na prenosive uzročnike vidjeti u dijelu 4.4.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Posljedice predoziranja nisu poznate.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunoserumi i imunoglobulini, specifični imunoglobulini, ATK oznaka: J06BB04

Imunoglobulin protiv hepatitisa B sadrži uglavnom imunoglobulin G (IgG) sa specifično visokim sadržajem antitijela protiv površinskog antigena virusa hepatitisa B (HBs).

Klinička djelotvornost i sigurnost

U otvorenom, prospektivnom, kliničkom ispitivanju s jednom ispitivanom skupinom bilo je uključeno 23 primatelja transplantirane jetre koji su profilaktički dobivali intravenski imunoglobulin protiv hepatitisa B i nakon toga su prebačeni na supkutanu primjenu lijeka Zutectra. Tjedna supkutana doza bila je 500 IU za bolesnike tjelesne težine < 75 kg (dopušteno je povećanje doze na 1000 IU ako je iz medicinskih razloga bilo potrebno održavanje sigurnosne razine od > 100 IU) te 1000 IU za bolesnike težine ≥ 75 kg. Dva bolesnika dobila su višu, a 2 bolesnika nižu dozu od preporučene u skladu s režimom određenim na osnovi tjelesne težine. Razine anti-HBs u serumu od 100 IU/l i više (primarni ishod djelotvornosti) održavane su za sve bolesnike tijekom razdoblja ispitivanja od 18 do 24 tjedna. Sigurnosna granica od > 100 IU/l općenito je prihvaćena kao razina učinkovite prevencije protiv ponovne infekcije HBV-om u rizičnih bolesnika s transplantiranom jetrom. Nijedan bolesnik nije se ponovno inficirao HBV-om. Samostalno davanje lijeka bilo je prihvatljivo za većinu bolesnika.

Srednja vrijednost razine anti-HBs u serumu prije prelaska na supkutanu primjenu bila je 393±139 IU/l. Svi bolesnici primali su antivirusni lijek.

Prema Clopper Pearsonovoj metodi stopa neuspješnosti nakon 18 tjedana bila je 0 % za bolesnike u skupini predviđenoj za liječenje (ITT) (95 % CI: [0, 14,8 %]). Stopa neuspješnosti od 0 % utvrđena je i u neobaveznoj fazi produljenog ispitivanja (24. tjedan) (95 % CI: [0, 20,6 %])

Ciljevi otvorenog prospektivnog kliničkog ispitivanja s jednom skupinom bili su ispitivanje izvedivosti samostalne primjene kod kuće (uključujući suradljivost ispitanika) te djelotvornost i sigurnost supkutane primjene lijeka Zutectra u populaciji stabilnih bolesnika tijekom dugoročnog liječenja radi profilakse ponovne infekcije transplantirane jetre na 66 bolesnika. Svi ispitanici uključeni u ovo ispitivanje morali su proći razdoblje uvježbavanja od najmanje 29 dana i samostalna primjena kod kuće mogla je započeti najranije 36. dan. S iznimkom 6 bolesnika koji su se povukli iz ispitivanja prije 36. dana, svi su bolesnici postigli potpunu samostalnu primjenu u bolnici i kod kuće. Nijedan bolesnik nije prerano prekinuo ispitivanje zbog nemogućnosti samostalne primjene kod kuće. Tijekom faze liječenja od 48 tjedana kod svih su ispitanika izmjerene stalne koncentracije HBs antitijela ≥ 100 IU/l u svim mjerenjima, sa srednjom vrijednošću od 312,0 ± 103,5 IU/l na kraju razdoblja liječenja. Tijekom ovog ispitivanja antivirusne lijekove koristilo je ukupno 53 od 66 bolesnika (80,3 %), a ukupno 13 ispitanika primalo je monoterapiju lijekom Zutectra. Tijekom razdoblja liječenja od 48 tjedana nije prijavljena nijedna ponovna infekcija hepatitisom B te nijedan ispitanik nije imao pozitivne rezultate ispitivanja HBsAg-a. Nije prijavljen nijedan štetni događaj povezan s ispitivanim lijekom. Tijekom ispitivanja nije došlo do smrtnog ishoda.

Cilj otvorenog prospektivnog kliničkog ispitivanja s jednom skupinom bio je istražiti djelotvornost i sigurnost lijeka Zutectra za sprečavanje ponovne infekcije virusom hepatitisa B (HBV) ≥ tjedan dana nakon ortotopne transplantacije jetre u HBsAg i HBV-DNA negativnih bolesnika. U vrijeme transplantacije 21 bolesnik (42,9%) bio je pozitivan na HDV, a bolesnici s pozitivnim HIV ili HCV testom isključeni su iz sudjelovanja u ispitivanju. 49 bolesnika primalo je supkutane injekcije lijeka Zutectra od 500 IU (1 ml) ili 1000 IU (2 ml) (u iznimnim slučajevima doza se može prilagoditi na do 1500 IU) tjedno ili svaka dva tjedna u skladu s najnižim razinama anti-HBs-a u serumu. Planirano je da pojedinačno trajanje liječenja po bolesniku traje najviše 24 tjedna nakon transplantacije. Nije bilo neuspjeha u liječenju tijekom šestomjesečnog trajanja ispitivanja. Koncentracije HBs antitijela u serumu iznad najniže sigurnosne razine od >100 IU/l izmjerene su kod svih bolesnika u svim vremenskim točkama neovisno o vrsti primjene (ispitivač, njegovatelj ili samostalna primjena), režimu doziranja (500 IU, 1000 IU, 1500 IU) ili intervalima liječenja. Nisu utvrđeni klinički znakovi ponovne infekcije hepatitisom B i nijedan bolesnik tijekom ispitivanja nije bio pozitivan na HBsAg ili na HBV-DNA, što potvrđuje da je supkutanom primjenom lijeka Zutectra u kombinaciji s liječenjem HBV-a virostaticima 8 – 18 dana od ortotopne transplantacije jetre pružena učinkovita zaštita od ponovne infekcije virusom hepatitisa B.

Prijavljen je jedan štetni događaj povezan s lijekom Zutectra koji nije bio ozbiljan (hematom na mjestu injiciranja). Tijekom ispitivanja nije bilo smrtnih ishoda.

Neintervencijsko ispitivanje sigurnosti primjene nakon dobivanja odobrenja lijeka (PASS 978, eng. Post Authorization Safety Study) uključivalo je 61 odraslog bolesnika ≥ 6 mjeseci nakon transplantacije jetre zbog zatajenja jetre izazvanog hepatitisom B. Cilj ovog ispitivanja bio je procijeniti razinu suradljivosti bolesnika u samostalnoj supkutanoj primjeni lijeka Zutectra kod kuće za sprječavanje ponovne infekcije hepatitisom B. Bolesnici su se liječili Zutectrom u skladu s informacijama i doziranjem navedenim u Sažetku opisa svojstava lijeka (SPC, eng. Summary of Product Characteristics). Prema razini anti-HBs-a u serumu suradljivost se može dokazati za 57 (od 61) bolesnika (93%) koji nisu imali vrijednosti ispod

100 IU/l i srednju vrijednost razine anti-HBs-a u serumu 254,3 IU/l. Tijekom ovog ispitivanja antivirusne lijekove koristilo je ukupno 42 od 61 bolesnika (68,9%), a monoterapiju lijekom Zutectra primalo je ukupno 19 bolesnika. Tijekom cijelog razdoblja promatranja nije došlo do neuspjeha liječenja koji se definira kao pozitivan nalaz HBV-DNA i HBsAg. Nije utvrđena nijedna ponovna infekcija. Nije prijavljena nijedna ozbiljna nuspojava. Tijekom ispitivanja nije došlo do smrtnog ishoda.

5.2Farmakokinetička svojstva

Distribucija

Zutectra se polako apsorbira u krvni sustav primatelja i postiže maksimalnu razinu nakon odgode od 2 do 7 dana.

Biotransformacija

IgG i IgG-kompleksi se razgrađuju u retikuloendotelnom sustavu.

Eliminacija

Poluvijek lijeka Zutectra je oko 3 - 4 tjedna. Taj poluvijek može biti različit u različitih bolesnika.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Imunoglobulini su normalni sastavni dijelovi ljudskog tijela, stoga ispitivanje toksičnosti heterolognih vrsta nije relevantno.

U ispitivanju lokalne tolerancije u kunića nije bilo dokaza o iritaciji koja bi se mogla pripisati lijeku Zutectra.

Nisu provedena druga neklinička ispitivanja.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

glicin

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj se lijek ne smije miješati s drugim lijekovima.

Otopini lijeka Zutectra ne smiju se dodavati drugi preparati jer bi promjena koncentracije elektrolita ili pH vrijednosti mogla prouzročiti precipitaciju ili denaturaciju proteina.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

Otopinu je potrebno primijeniti odmah nakon otvaranja štrcaljke.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati i prevoziti na hladnom (2 °C - 8 °C). Ne zamrzavati.

Spremnik čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Jedan ml otopine u napunjenoj štrcaljki (staklo tipa I) s čepom (bromobutil) i zatvaračem vrha (bromobutilna guma).

Veličina pakiranja od pet štrcaljki u blister pakiranju.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Ovaj lijek treba ostaviti da postigne sobnu temperaturu (oko 23 °C - 27 °C) prije uporabe. Otopina može varirati od bezbojne preko blijedožute do svijetlosmeđe.

Zamućene otopine ili otopine s talogom ne smiju se koristiti.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Biotest Pharma GmbH

Landsteinerstrasse 5

D-63303 Dreieich

Njemačka

Telefaks: +49 6103 801-150 / +49 6103 801-727

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/600/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

30.11.2009./ 16.09.2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept