Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zydelig (idelalisib) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XX47

Updated on site: 11-Oct-2017

Naziv lijekaZydelig
ATK šifraL01XX47
Tvaridelalisib
ProizvođačGilead Sciences International Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Zydelig 100 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 100 mg idelalisiba.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom: Jedna tableta sadrži 0,1 mg boje sunset yellow FCF (E110) (vidjeti dio 4.4).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Narančasta, ovalna filmom obložena tableta, dimenzija 9,7 x 6,0 mm, s utisnutom oznakom "GSI" s jedne i "100" s druge strane.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Zydelig je indiciran u kombinaciji s anti-CD20 monoklonskim protutijelom (rituksimabom ili ofatumumabom) za liječenje odraslih pacijenata s kroničnom limfocitnom leukemijom (KLL):

koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju (vidjeti dio 4.4) ili

kao prva linija liječenja u prisutnosti delecije 17p ili mutacije TP53 u pacijenata koji nisu pogodni za druge terapije (vidjeti dio 4.4).

Zydelig je indiciran kao monoterapija za liječenje odraslih pacijenata s folikularnim limfomom (FL) refrakternim na dvije prethodne linije liječenja (vidjeti dio 4.4).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje Zydeligom treba provoditi liječnik s iskustvom u primjeni antitumorske terapije.

Doziranje

Preporučena doza Zydeliga je 150 mg, uzeta peroralno, dva puta dnevno. Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Ako pacijent propusti uzeti dozu Zydeliga i sjeti se unutar 6 sati od vremena kad je obično uzima, treba uzeti propuštenu dozu što prije i nastaviti s uobičajenim rasporedom uzimanja lijeka. Ako je od propuštene doze prošlo više od 6 sati, ne treba uzeti propuštenu dozu nego jednostavno nastaviti uzimati lijek prema uobičajenom rasporedu doziranja.

Prilagodba doze

Povišena razina jetrenih transaminaza

Liječenje Zydeligom mora se prekinuti u slučaju povišenja vrijednosti aminotransferaza 3. ili 4. stupnja (alanin aminotransferaza[ALT]/aspartat aminotransferaza [AST] > 5 x GGN). Kada se

vrijednosti vrate na 1. stupanj ili niže (ALT/AST ≤ 3 x GGN), može se nastaviti liječenje dozom od 100 mg dva puta dnevno.

Ako se povišenje ne ponovi, doza se može ponovno povećati na 150 mg dva puta dnevno, prema procjeni nadležnog liječnika.

Ako se povišenje ponovi, liječenje Zydeligom mora se prekinuti sve dok se vrijednosti ne vrate na

1. stupanj ili niže, nakon čega se može razmotriti ponovno uvođenje 100 mg dva puta dnevno, prema procjeni liječnika (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Proljev/kolitis

Liječenje Zydeligom mora se prekinuti u slučaju proljeva/kolitisa 3. ili 4. stupnja. Kada se proljev/kolitis povuče na 1. stupanj ili niže, može se nastaviti liječenje dozom od 100 mg dva puta dnevno. Ako se proljev/kolitis ne javi ponovo, doza se može povećati na 150 mg dva puta dnevno, prema procjeni nadležnog liječnika (vidjeti dio 4.8).

Pneumonitis

Liječenje Zydeligom mora se prekinuti u slučaju sumnje na pneumonitis. Kada se pneumonitis povuče i ako bude prikladno ponoviti liječenje, može se razmotriti nastavak liječenja dozom od 100 mg dva puta dnevno (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Osip

Liječenje Zydeligom mora se prekinuti u slučaju osipa 3. ili 4. stupnja. Kada se osip povuče na

1. stupanj ili niže, može se nastaviti liječenje dozom od 100 mg dva puta dnevno. Ako se osip ne javi ponovo, doza se može povećati na 150 mg dva puta dnevno, prema procjeni nadležnog liječnika

(vidjeti dio 4.8).

Neutropenija

Liječenje Zydeligom treba prekinuti sve dok je u pacijenata apsolutni broj neutrofila (ABN) manji od 500 po mm3. ABN treba pratiti najmanje jedanput tjedno sve dok ne bude ≥ 500 po mm3, kada se liječenje može nastaviti u dozi od 100 mg dvaput na dan (vidjeti dio 4.4).

ABN 1000 do < 1500/mm3

ABN 500 do < 1000/mm3

ABN < 500/mm3

Održite doziranje Zydeliga.

Održite doziranje Zydeliga.

Prekinite doziranje Zydeliga.

 

Pratite ABN najmanje jedanput

Pratite ABN najmanje jedanput

 

tjedno.

tjedno sve dok ne bude

 

 

≥ 500/mm3, a zatim možete

 

 

nastaviti s primjenom Zydeliga

 

 

u dozi od 100 mg dvaput na

 

 

dan.

Posebne populacije pacijenata Stariji

Nije potrebna posebna prilagodba doze za starije pacijente (u dobi od ≥ 65 godina) (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze za pacijente s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze za početak liječenja Zydeligom u pacijenata s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre, ali se preporučuje pojačani nadzor zbog nuspojava (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Nema dovoljno podataka za određivanje preporučenih doza za pacijente s teškim oštećenjem funkcije jetre. Zbog toga se preporučuje oprez i pojačani nadzor zbog nuspojava pri primjeni Zydeliga u ovoj populaciji (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Zydeliga u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Zydelig se uzima peroralno. Pacijente treba uputiti da tabletu progutaju cijelu. Filmom obložena tableta ne smije se žvakati ili drobiti. Filmom obložena tableta može se uzeti s hranom ili bez nje

(vidjeti dio 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Ozbiljne infekcije

Liječenje Zydeligom ne smije se započeti u pacijenata u kojih postoji bilo kakav dokaz prisutnosti sustavne bakterijske, gljivične ili virusne infekcije.

Uz idelalisib su se pojavile ozbiljne i smrtonosne infekcije, uključujući oportunističke infekcije poput pneumonije izazvane uzročnikom Pneumocystis jirovecii (PJP) i infekcije citomegalovirusom (CMV). Profilaksu PJP-a stoga treba primjenjivati u svih pacijenata tijekom cijelog trajanja liječenja idelalisibom i tijekom razdoblja od 2 do 6 mjeseci nakon prekida liječenja. Trajanje profilakse nakon liječenja treba temeljiti na kliničkoj procjeni te se mogu uzeti u obzir rizični čimbenici u pacijenta kao što su istodobno liječenje kortikosteroidima ili produljena neutropenija (vidjeti dio 4.8).

Pacijente treba nadzirati zbog respiratornih znakova i simptoma tijekom cijelog trajanja liječenja.

Pacijente treba upozoriti da odmah prijave nove respiratorne simptome.

Preporučuje se redovito kliničko i laboratorijsko praćenje zbog moguće pojave infekcije CMV-om u pacijenata s pozitivnim serološkim nalazom na CMV na početku liječenja idelalisibom ili s drugim dokazom ranije infekcije CMV-om. Potrebno je pažljivo nadzirati pacijente s CMV viremijom bez povezanih kliničkih znakova infekcije CMV-om. Za pacijente s dokazanom CMV viremijom i kliničkim znakovima infekcije CMV-om potrebno je razmotriti prekidanje liječenja idelalisibom sve dok se infekcija ne povuče. Ako se procijeni da koristi nastavljanja liječenja idelalisibom nadmašuju rizike, potrebno je razmotriti primjenu preemptivne terapije CMV-a.

Neutropenija

U pacijenata liječenih idelalisibom pojavila se neutropenija 3. ili 4. stupnja nakon početka liječenja, uključujući febrilnu neutropeniju. Potrebno je pratiti krvnu sliku u svih pacijenata najmanje svaka

2 tjedna tijekom prvih 6 mjeseci liječenja idelalisibom, a najmanje jednaput tjedno dok je u pacijenata ABN manji od 1000 po mm3 (vidjeti dio 4.2).

Povišenje transaminaza

U kliničkim ispitivanjima idelalisiba uočena su povišenja vrijednosti ALT i AST 3. i 4. stupnja

(> 5 x GNN). Ovakvi laboratorijski nalazi općenito su uočeni unutar prvih 12 tjedana liječenja, bili su uglavnom asimptomatski, te su bili reverzibilni ako se prekinulo uzimanje. Većina pacijenata nastavila je liječenje nižim dozama bez ponovnog povišenja (vidjeti dio 4.2). Vrijednosti ALT, AST i ukupnog bilirubina moraju se pratiti u svih pacijenata svaka 2 tjedna u prva 3 mjeseca liječenja, a potom prema kliničkoj indikaciji. Ako se uoči povišenje vrijednosti ALT i/ili AST 2. stupnja ili više, nužan je tjedni nadzor pacijenata sve dok se vrijednosti ne spuste na 1. stupanj ili niže.

Proljev/kolitis

Slučajevi teškog kolitisa povezanog s primjenom lijeka pojavljivali su se relativno kasno (mjesecima) nakon početka liječenja, ponekad s brzim pogoršanjem, ali su se povukli unutar nekoliko tjedana od prekida uzimanja uz dodatno simptomatsko liječenje (npr. protuupalni lijekovi kao što je enterična formulacija budezonida).

Iskustva u liječenju pacijenata s ranijim upalnim bolestima crijeva vrlo su ograničena.

Pneumonitis

U kliničkim ispitivanjima idelalisiba zabilježeni su slučajevi pneumonitisa. U pacijenata u kojih se jave ozbiljni plućni događaji koji ne odgovaraju na uobičajenu antimikrobnu terapiju takve događaje treba procijeniti kao pneumonitis uzrokovan lijekom. Ako se sumnja na pneumonitis, potrebno je prekinuti primjenu idelalisiba i pacijenta odgovarajuće liječiti. Liječenje se mora prekinuti kod umjerenog ili teškog simptomatskog pneumonitisa.

Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza

Zabilježeni su slučajevi Stevens-Johnsonovog sindroma (SJS) i toksične epidermalne nekrolize (TEN) sa smrtnim ishodima kada se idelalisib primjenjivao istovremeno s drugim lijekovima koji su povezani s tim sindromima. Ako se sumnja na SJS ili TEN, potrebno je odmah prekinuti primjenu idelalisiba i pacijenta odgovarajuće liječiti.

CYP3A induktori

Izloženost idelalisibu može biti smanjena ako se primjenjuje istovremeno s CYP3A induktorima kao što su rifampicin, fenitoin, gospina trava (Hypericum perforatum) ili karbamazepin. Budući da smanjena koncentracija idelalisiba u plazmi može dovesti do smanjene djelotvornosti, treba izbjegavati istovremenu primjenu Zydeliga s umjerenim ili jakim CYP3A induktorima (vidjeti

dio 4.5).

CYP3A supstrati

Primarni metabolit idelalisiba, GS-563117, jaki je CYP3A4 inhibitor. Stoga idelalisib može ući u interakcije s lijekovima koje metabolizira CYP3A, što može dovesti do povećane serumske koncentracije drugog lijeka (vidjeti dio 4.5). Kad se idelalisib istovremeno primjenjuje s drugim lijekovima, potrebno je pročitati sažetke opisa svojstava (SPC) drugih lijekova zbog preporuka za istovremenu primjenu s CYP3A4 inhibitorima. Istovremenu primjenu idelalisiba s CYP3A supstratima koja može uzrokovati ozbiljne i/ili po život opasne nuspojave (npr. alfuzosin, amiodaron, cisaprid, pimozid, kinidin, ergotamin, dihidroergotamin, kvetiapin, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam) treba izbjegavati i, ako je moguće, primijeniti druge lijekove, manje osjetljive na inhibiciju CYP3A4.

Oštećenje funkcije jetre

U pacijenata s oštećenom funkcijom jetre preporučuje se pojačani nadzor zbog nuspojava budući da se u ovoj populaciji očekuje povećana izloženost, posebice u pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre. U klinička ispitivanja idelalisiba nisu bili uključeni pacijenti s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Potreban je oprez pri primjeni Zydeliga u ovoj populaciji.

Kronični hepatitis

Idelalisib nije ispitan u pacijenata s kroničnim aktivnim hepatitisom, uključujući virusni hepatitis. Potreban je oprez pri primjeni Zydeliga u pacijenata s kroničnim aktivnim hepatitisom.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visoko učinkovitu kontracepciju dok uzimaju idelalisib i još mjesec dana nakon prestanka liječenja (vidjeti dio 4.6). Budući da trenutno nije poznato može li idelalisib smanjiti učinkovitost hormonske kontracepcije, žene koje uzimaju hormonsku kontracepciju trebaju dodatno koristiti i barijernu metodu kao drugi oblik kontracepcije.

Pomoćne tvari

Zydelig sadrži azo boju sunset yellow FCF (E110) koja može uzrokovati alergijske reakcije.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Idelalisib se primarno metabolizira putem aldehid-oksidaze, a u manjoj mjeri putem CYP3A i glukuronidacije (UGT1A4). Njegov primarni metabolit je GS-563117 koji nije farmakološki aktivan. Idelalisib i GS-563117 su supstrati za P-gp i BCRP.

Utjecaj drugih lijekova na farmakokinetiku idelalisiba

CYP3A induktori

Kliničko ispitivanje interakcija lijekova pokazalo je da istovremena primjena jedne doze od 150 mg idelalisiba s rifampicinom (jakim CYP3A induktorom) izaziva smanjenje AUCinf idelalisiba za ~75%. Istovremenu primjenu Zydeliga s umjerenim ili jakim CYP3A induktorima kao što su rifampicin, fenitoin, gospina trava ili karbamazepin treba izbjegavati, jer može dovesti do smanjenja djelotvornosti (vidjeti dio 4.4).

CYP3A/P-gp inhibitori

Kliničko ispitivanje interakcija lijekova pokazalo je da istovremena primjena jedne doze od 400 mg idelalisiba s 400 mg ketokonazola jednom dnevno (jakim CYP3A, P-gp i BCRP inhibitorom) izaziva porast Cmax idelalisiba za 26% te porast AUCinf za 79%. Smatra se da nije potrebna prilagodba početne doze idelalisiba kada se primjenjuje s CYP3A/P-gp inhibitorima, ali se preporučuje pojačani nadzor zbog nuspojava.

Utjecaj idelalisiba na farmakokinetiku drugih lijekova

CYP3A supstrati

Primarni metabolit idelalisiba, GS-563117, jaki je CYP3A inhibitor. Kliničko ispitivanje interakcija lijekova pokazalo je da istovremena primjena idelalisiba s midazolamom (osjetljivim supstratom za CYP3A) izaziva porast Cmax midazolama za ~140% i AUCinf za ~440% zbog inhibicije CYP3A metabolitom GS-563117. Istovremena primjena idelalisiba s CYP3A supstratima može povećati sistemsku izloženost takvim tvarima i pojačati ili produljiti njihovo terapijsko djelovanje i nuspojave. In vitro je CYP3A4 inhibicija bila ireverzibilna te se stoga očekuje da će za povratak normalne enzimske aktivnosti nakon prestanka primjene idelalisiba biti potrebno nekoliko dana.

Moguće interakcije između idelalisiba i istovremeno primijenjenih lijekova koji su CYP3A supstrati navedene su u tablici 1 (povećanje je označeno s“”). Taj popis nije konačan i svrha mu je da služi samo kao smjernica. Općenito, za preporuke o istovremenoj primjeni s CYP3A4 inhibitorima mora se pročitati SPC drugog lijeka (vidjeti dio 4.4).

Tablica 1: Interakcije između idelalisiba i drugih lijekova koji su CYP3A supstrati

Lijek

Očekivani učinak

Klinička preporuka za istovremenu

 

idelalisiba na razine

primjenu s idelalisibom

 

lijeka

 

ANTAGONISTI ALFA 1-ADRENORECEPTORA

 

Alfuzosin

↑ koncentracije u serumu

Idelalisib se ne smije istovremeno

 

 

primjenjivati s alfuzosinom.

ANALGETICI

 

 

Fentanil, alfentanil, metadon,

↑ koncentracije u serumu

Preporučuje se pažljivi nadzor zbog

buprenorfin/nalokson

 

nuspojava (npr., respiratorna depresija,

 

 

sedacija).

ANTIARITMICI

 

 

Amiodaron, kinidin

↑ koncentracije u serumu

Idelalisib se ne smije istovremeno

 

 

primjenjivati s amiodaronom ili

 

 

kinidinom.

Bepridil, disopiramid, lidokain

↑ koncentracije u serumu

Preporučuje se kliničko praćenje.

 

 

Lijek

Očekivani učinak

Klinička preporuka za istovremenu

 

idelalisiba na razine

primjenu s idelalisibom

 

lijeka

 

ANTITUMORSKI LIJEKOVI

 

 

Inhibitori tirozin kinaze, kao što

↑ koncentracije u serumu

Preporučuje se pažljivi nadzor

su dasatinib i nilotinib, također

 

tolerancije na ove antitumorske

vinkristin i vinblastin

 

lijekove.

ANTIKOAGULANSI

 

 

Varfarin

↑ koncentracije u serumu

Preporučuje se pratiti međunarodni

 

 

normalizirani omjer (INR) pri

 

 

istovremenoj primjeni i nakon

 

 

prestanka liječenja idelalisibom.

ANTIKONVULZIVI

 

 

Karbamazepin

↑ koncentracije u serumu

Potrebno je pratiti razine

 

 

antikonvulzivnog lijeka.

ANTIDEPRESIVI

 

 

Trazodon

↑ koncentracije u serumu

Preporučuje se pažljiva titracija doze

 

 

antidepresiva i praćenje odgovora na

 

 

antidepresiv.

ANTIURICI

 

 

Kolhicin

↑ koncentracije u serumu

Može biti potrebno smanjiti dozu

 

 

kolhicina. Idelalisib se ne smije

 

 

istovremeno primjenjivati

 

 

s kolhicinom u pacijenata

 

 

s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.

ANTIHIPERTENZIVI

 

 

Amlodipin, diltiazem, felodipin,

↑ koncentracije u serumu

Preporučuje se kliničko praćenje

nifedipin, nikardipin

 

terapijskog učinka i nuspojava.

ANTIINFEKTIVI

 

 

Antimikotici

 

 

Ketokonazol, itrakonazol,

↑ koncentracije u serumu

Preporučuje se kliničko praćenje.

posakonazol, vorikonazol

 

 

Antimikobakterici

 

 

Rifabutin

↑ koncentracije u serumu

Preporučuje se pojačan nadzor zbog

 

 

nuspojava povezanih s rifabutinom

 

 

uključujući neutropeniju i uveitis.

Inhibitori HCV proteaze

 

 

Boceprevir, telaprevir

↑ koncentracije u serumu

Preporučuje se kliničko praćenje.

Makrolidni antibiotici

 

 

Klaritromicin, telitromicin

↑ koncentracije u serumu

Nije potrebna prilagodba doze

 

 

klaritromicina kod pacijenata

 

 

s normalnom funkcijom bubrega ili

 

 

blagim oštećenjem funkcije bubrega

 

 

(klirens kreatinina [CrCl]

 

 

60-90 ml/min). Preporučuje se

 

 

kliničko praćenje pacijenata

 

 

s CrCl < 90 ml/min. U pacijenata

 

 

s CrCl < 60 ml/min treba razmotriti

 

 

alternativne antibakterijske lijekove.

 

 

Preporučuje se kliničko praćenje za

 

 

telitromicin.

Lijek

Očekivani učinak

Klinička preporuka za istovremenu

 

idelalisiba na razine

primjenu s idelalisibom

 

lijeka

 

ANTIPSIHOTICI/NEUROLEPTICI

 

Kvetiapin, pimozid

↑ koncentracije u serumu

Idelalisib se ne smije istovremeno

 

 

primjenjivati s kvetiapinom ili

 

 

pimozidom.

 

 

Može se razmotriti primjena drugih

 

 

lijekova, kao što je olanzapin.

ANTAGONISTI ENDOTELINSKIH RECEPTORA

 

Bosentan

↑ koncentracije u serumu

Potreban je oprez i pažljivo

 

 

promatranje pacijenata zbog

 

 

toksičnosti povezane s bosentanom.

ERGOT ALKALOIDI

 

 

Ergotamin, dihidroergotamin

↑ koncentracije u serumu

Idelalisib se ne smije istovremeno

 

 

primjenjivati s ergotaminom ili

 

 

dihidroergotaminom.

LIJEKOVI ZA GASTROINTESTINALNI MOTILITET

 

Cisaprid

↑ koncentracije u serumu

Idelalisib se ne smije istovremeno

 

 

primjenjivati s cisapridom.

GLUKOKORTIKOIDI

 

 

Inhalacijski/nazalni

 

 

kortikosteroidi:

 

 

Budezonid, flutikazon

↑ koncentracije u serumu

Preporučuje se kliničko praćenje.

Budezonid uziman peroralno

↑ koncentracije u serumu

Preporučuje se kliničko praćenje zbog

 

 

znakova/simptoma pojačanih učinaka

 

 

kortikosteroida.

INHIBITORI HMG CO-A REDUKTAZE

 

Lovastatin, simvastatin

↑ koncentracije u serumu

Idelalisib se ne smije istovremeno

 

 

primjenjivati s lovastatinom ili

 

 

simvastatinom.

Atorvastatin

↑ koncentracije u serumu

Preporučuje se kliničko praćenje i

 

 

može se razmotriti niža početna doza

 

 

atorvastatina. Alternativno, može se

 

 

razmotriti prebacivanje na pravastatin,

 

 

rosuvastatin ili pitavastatin.

IMUNOSUPRESIVI

 

 

Ciklosporin, sirolimus,

↑ koncentracije u serumu

Preporučuje se terapijsko praćenje.

takrolimus

 

 

INHALACIJSKI BETA AGONIST

 

Salmeterol

↑ koncentracije u serumu

Ne preporučuje se istovremena

 

 

primjena salmeterola i idelalisiba. Ta

 

 

kombinacija može dovesti do

 

 

povećanog rizika od kardiovaskularnih

 

 

nuspojava povezanih sa salmeterolom,

 

 

uključujući produljenje QT intervala,

 

 

palpitacije i sinusnu tahikardiju.

Lijek

Očekivani učinak

Klinička preporuka za istovremenu

 

idelalisiba na razine

primjenu s idelalisibom

 

lijeka

 

INHIBITORI FOSFODIESTERAZE

 

 

 

Za plućnu arterijsku hipertenziju:

Sildenafil

↑ koncentracije u serumu

Idelalisib se ne smije istovremeno

 

 

primjenjivati sa sildenafilom.

Tadalafil

↑ koncentracije u serumu

Potreban je oprez, uključujući

 

 

razmatranje sniženja doze, kad se

 

 

tadalafil primjenjuje istovremeno

 

 

s idelalisibom.

 

 

Za erektilnu disfunkciju:

Sildenafil, tadalafil

↑ koncentracije u serumu

Potreban je poseban oprez i može se

 

 

razmotriti sniženje doze kad se

 

 

sildenafil ili tadalafil propisuju

 

 

s idelalisibom uz pojačan nadzor zbog

 

 

nuspojava.

SEDATIVI/HIPNOTICI

 

 

Midazolam (uziman peroralno),

↑ koncentracije u serumu

Idelalisib se ne smije istovremeno

triazolam

 

primjenjivati s midazolamom

 

 

(uzimanim peroralno) ili triazolamom.

Buspiron, klorazepat, diazepam,

↑ koncentracije u serumu

Preporučuje se praćenje koncentracija

estazolam, flurazepam,

 

sedativa/hipnotika i može se razmotriti

zolpidem

 

sniženje doze.

CYP2C8 supstrati

In vitro, idelalisib je i inhibirao i inducirao CYP2C8, ali nije poznato prenosi li se to na in vivo učinak na CYP2C8 supstrate. Savjetuje se oprez ako se Zydelig primjenjuje zajedno s lijekovima uske terapijske širine koji su supstrati CYP2C8 (paklitaksel).

Supstrati inducibilnih enzima (npr., CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 i UGT)

In vitro, idelalisib je inducirao nekoliko enzima pa se ne može isključiti rizik od smanjene izloženosti supstratima inducibilnih enzima kao što su CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 i UGT te posljedično tome njihove smanjene djelotvornosti. Savjetuje se oprez ako se Zydelig primjenjuje zajedno s lijekovima uske terapijske širine koji su supstrati ovih enzima (varfarin, fenitoin, S-mefenitoin).

BCRP, OATP1B1, OATP1B3 i P-gp supstrati

Istovremena primjena višestrukih doza idelalisiba od 150 mg dva puta dnevno u zdravih ispitanika dovela je do izloženosti rosuvastatinu (AUC 90% CI: 87, 121) usporedive s izloženošću digoksinu (AUC 90% CI: 98, 111), što ukazuje na to da idelalisib nije klinički značajan inhibitor BCRP, OATP1B1/1B3 ili sistemskog P-gp. Ne može se isključiti rizik od P-gp inhibicije u gastrointestinalnom traktu, koja može dovesti do povećane izloženosti osjetljivim supstratima crijevnog P-gp, kao što je dabigatran eteksilat.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Na temelju nalaza u životinja, idelalisib može uzrokovati oštećenje fetusa. Žene trebaju izbjegavati trudnoću dok uzimaju Zydelig i još mjesec dana nakon završetka liječenja. Stoga žene reproduktivne

dobi moraju koristiti visoko učinkovitu kontracepciju dok uzimaju Zydelig i još mjesec dana nakon prestanka liječenja. Trenutno nije poznato može li idelalisib smanjiti učinkovitost hormonske kontracepcije pa stoga žene koje uzimaju hormonsku kontracepciju trebaju dodatno koristiti i barijernu metodu kao drugi oblik kontracepcije.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni idelalisiba u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Ne preporučuje se koristiti lijek Zydelig tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se idelalisib i njegovi metaboliti u majčino mlijeko.

Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.

Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Zydelig.

Plodnost

Nema podataka o utjecaju idelalisiba na plodnost ljudi. Ispitivanja na životinjama ukazuju na mogućnost štetnog utjecaja idelalisiba na plodnost i fetalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Zydelig ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Procjena nuspojava temelji se na dva ispitivanja faze 3 (ispitivanju 312-0116 i ispitivanju 312-0119) i šest ispitivanja faze 1 i 2. Ispitivanje 312-0116 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u kojem je 110 ispitanika prethodno liječenih zbog KLL primalo idelalisib + rituksimab. Nadalje, 86 ispitanika u ovom ispitivanju koji su bili randomizirani da primaju placebo + rituksimab nastavilo je primati idelalisib kao monoterapiju u produžetku ispitivanja

(ispitivanje 312-0117). Ispitivanje 312-0119 bilo je randomizirano, kontrolirano, otvoreno ispitivanje u kojem su 173 ispitanika prethodno liječena zbog KLL primala idelalisib + ofatumumab. Ispitivanja faze 1 i 2 procjenjivala su sigurnost primjene idelalisiba u ukupno 535 ispitanika s hematološkim zloćudnim bolestima, uključujući 399 ispitanika koji su primali idelalisib (bilo koju dozu) kao monoterapiju i 136 ispitanika koji su primali idelalisib u kombinaciji s anti-CD20 monoklonskim protutijelom (rituksimabom ili ofatumumabom).

Tablični popis nuspojava

Zabilježene nuspojave pri uzimanju idelalisiba u monoterapiji ili u kombinaciji s anti-CD20 monoklonskim protutijelima (rituksimabom ili ofatumumabom) prikazane su u tablici 2. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su definirane kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i

< 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2: Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima u ispitanika s hematološkim zloćudnim bolestima koji su primali idelalisib

Nuspojava

 

Bilo koji stupanj

≥ 3. stupanj

Infekcije i infestacije

 

 

Infekcije (uključujući

 

vrlo često

vrlo često

pneumoniju izazvanu

 

 

 

uzročnikom Pneumocystis

 

 

 

jirovecii i infekciju CMV-

 

 

 

om)*

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

Neutropenija

 

vrlo često

vrlo često

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

Pneumonitis

 

često

često

Poremećaji probavnog sustava

 

 

Proljev/kolitis

 

vrlo često

vrlo često

Poremećaji jetre i žuči

 

 

Povišene vrijednosti

 

vrlo često

vrlo često

transaminaza

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Osip**

 

vrlo često

često

Stevens-Johnsonov

 

rijetko

rijetko

sindrom / toksična

 

 

 

epidermalna nekroliza

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

Vrućica

 

vrlo često

često

Pretrage

 

 

Povišene vrijednosti

 

vrlo često

često

triglicerida

 

 

 

* Obuhvaćaju oportunističke infekcije kao i bakterijske i virusne infekcije poput pneumonije, bronhitisa i sepse. ** Uključuje preporučene izraze: eksfolijativni dermatits, osip, eritematozni osip, generalizirani osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritični osip, poremećaj kože i eksfolijativni osip.

Opis odabranih nuspojava

Infekcije (vidjeti dio 4.4)

U skupinama liječenim idelalisibom uočene su veće učestalosti svih infekcija, uključujući infekcije 3. i 4. stupnja, u usporedbi s kontrolnim skupinama u kliničkim ispitivanjima idelalisiba. Najčešće su bile uočene infekcije dišnog sustava i septički događaji. U mnogim slučajevima patogen nije bio identificiran; međutim, među onima koji su identificirani bili su i konvencionalni i oportunistički patogeni, uključujući PJP i CMV. Gotovo sve infekcije PJP-om, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, pojavile su se u odsutnosti profilakse PJP-a. Bilo je slučajeva PJP-a nakon prekida liječenja idelalisibom.

Osip

Osip je uglavnom bio blag do umjeren i doveo je do prekida liječenja u 1,7% ispitanika. U ispitivanjima 312-0116/0117 i 312-0119, osip (zabilježen kao eksfolijativni dermatitis, osip, eritematozni osip, generalizirani osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritični osip i poremećaj kože) se pojavio u 28,3% ispitanika koji su primali idelalisib + anti-CD20 monoklonsko protutijelo (rituksimab ili ofatumumab) i 7,7% onih koji su primali samo anti-CD20 monoklonsko protutijelo (rituksimab ili ofatumumab). Od toga, u 4,9% ispitanika koji su primali idelalisib + anti-CD20 monoklonsko protutijelo (rituksimab ili ofatumumab) i 1,0% ispitanika koji su primali samo anti-CD20 monoklonsko protutijelo (rituksimab ili ofatumumab) pojavio se osip

3. stupnja, a ni u jednog ispitanika nije se pojavila nuspojava 4. stupnja. Osip se obično povukao uz liječenje (npr. topikalni i/ili oralni steroidi, difenhidramin) i prekid uzimanja lijeka u teškim slučajevima (vidjeti dio 5.3, fototoksičnost).

Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (vidjeti dio 4.4)

Rijetko su se javili slučajevi SJS-a i TEN-a kada se idelalisib primjenjivao istovremeno s drugim lijekovima koji su povezani s tim sindromima (bendamustinom, rituksimabom, alopurinolom i amoksicilinom). SJS ili TEN javili su se unutar jednog mjeseca primjene kombinacije tih lijekova i rezultirali smrtnim ishodom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Ako dođe do predoziranja, pacijent mora biti pod nadzorom kako bi se uočili znakovi toksičnosti (vidjeti dio 4.8). Liječenje predoziranja Zydeligom obuhvaća opće suportivne mjere uključujući nadzor vitalnih znakova, kao i promatranje kliničkog statusa pacijenta.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastički lijekovi, drugi antineoplastički lijekovi, ATK oznaka: L01XX47

Mehanizam djelovanja

Idelalisib inhibira fosfatidil-inozitol-3-kinazu p110δ (PI3Kδ), koja je pretjerano aktivna u zloćudnim bolestima B-stanica i ključna u brojnim signalnim putevima koji pokreću proliferaciju, preživljavanje, naseljavanje i zadržavanje zloćudnih stanica u limfnom tkivu i koštanoj srži. Idelalisib je selektivni inhibitor vezanja adenozin-5’-trifosfata (ATP-a) na katalitičku domenu PI3Kδ, čime se inhibira fosforilacija fosfatidil-inozitola, ključnog lipidnog drugog glasnika, i sprečava fosforilacija kinaze Akt (protein kinaze B).

Idelalisib inducira apoptozu i inhibira proliferaciju staničnih linija dobivenih iz zloćudnih B-stanica te primarnih tumorskih stanica. Inhibicijom signalizacije preko receptora za kemokine CXCR4 i CXCR5 koje induciraju kemokini CXCL12 odnosno CXCL13, idelalisib inhibira naseljavanje i zadržavanje zloćudnih B-stanica u mikrookolinu tumora, uključujući limfno tkivo i koštanu srž.

U kliničkim ispitivanjima nisu utvrđena objašnjenja mehanizma za razvoj rezistencije na liječenje idelalisibom. Daljnja ispitivanja ove teme u trenutačnim ispitivanjima zloćudne bolesti B-stanica nisu planirana.

Farmakodinamički učinci

Učinak idelalisiba (150 mg i 400 mg) na QT/QTc interval ocijenjen je crossover ispitivanjem kontroliranim placebom i pozitivnom kontrolom (moksifloksacin 400 mg) u 40 zdravih ispitanika. Pri dozi 2,7 puta većoj od najveće preporučene doze idelalisib nije produljio QT/QTc interval (tj.,

< 10 ms).

Klinička djelotvornost u kroničnoj limfocitnoj leukemiji

Idelalisib u kombinaciji s rituksimabom

Ispitivanje 312-0116 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze 3 na 220 ispitanika prethodno liječenih zbog KLL kojima je bilo potrebno liječenje, ali nisu bili pogodni za citotoksičnu kemoterapiju. Ispitanici su bili randomizirani 1:1 i primili 8 ciklusa rituksimaba (prvi ciklus od 375 mg/m2 površine tijela [BSA], sljedeći ciklusi od 500 mg/m2 BSA) u

kombinaciji s placebom uzimanim peroralno dva puta dnevno ili s idelalisibom 150 mg dva puta dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Medijan dobi ispitanika iznosio je 71 godinu (raspon: 47-92) sa 78,2% ispitanika starijih od 65 godina; 65,5% muškaraca i 90,0% bijelaca; 64,1% imalo je Rai stadij III ili IV, a 55,9% Binet stadij C. Većina ispitanika imala je nepovoljne citogenetske prognostičke faktore: 43,2% imalo je 17p kromosomsku deleciju i/ili mutaciju tumorskog proteina 53 (TP53) te je 83,6% imalo nemutirane gene za promjenjivu domenu teškog lanca imunoglobulina (IGHV). Medijan vremena od postavljanja dijagnoze KLL-a do randomizacije iznosio je 8,5 godina. Medijan bodova na ljestvici za procjenu kumulativnog učinka bolesti (CIRS) u ispitanika bio je 8. Medijan broja prethodnih terapija bio je 3,0. Skoro svi (95,9%) ispitanici već su primali anti-CD20 monoklonska protutijela. Primarna završna točka bila je preživljenje bez progresije bolesti (PFS, progression free survival). Rezultati djelotvornosti sažeti su u tablicama 3 i 4. Kaplan-Meierova krivulja PFS-a prikazana je na slici 1.

U usporedbi s rituksimabom + placebom, liječenje s idelalisibom + rituksimabom pokazalo je statistički značajna i klinički važna poboljšanja fizičkog, socijalnog i funkcionalnog stanja, kao i poboljšanje na podljestvicama specifičnima za leukemiju (FACT-LEU) instrumenta za Funkcionalnu procjenu terapije raka te statistički značajna i klinički važna poboljšanja anksioznosti, depresije i uobičajenih aktivnosti mjereno Europskim upitnikom za procjenu kvalitete života (EQ-5D).

Tablica 3: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja 312-0116

 

 

 

 

Idelalisib + R

 

Placebo + R

 

 

 

 

N = 110

 

N = 110

PFS Medijan (mjeseci) (95% CI)

19,4 (12,3; NR)

 

6,5 (4,0; 7,3)

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,15 (0,09; 0,24)

 

 

 

P-vrijednost

< 0,0001

ORR* n (%) (95% CI)

92 (83,6%) (75,4; 90,0)

 

17 (15,5%) (9,3; 23,6)

 

 

 

Omjer izgleda (95% CI)

27,76 (13,40; 57,49)

 

 

 

P-vrijednost

< 0,0001

LNR** n/N (%) (95% CI)

102/106 (96,2%) (90,6; 99,0)

 

7/104 (6,7%) (2,7; 13,4)

 

 

 

Omjer izgleda (95% CI)

225,83 (65,56; 777,94)

 

 

 

P-vrijednost

< 0,0001

OS^ Medijan (mjeseci) (95% CI)

NR (NR, NR)

 

20,8 (14,8; NR)

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,34 (0,19; 0,60)

 

 

 

P-vrijednost

0,0001

 

CI: interval pouzdanosti; R: rituksimab; n: broj ispitanika s odgovorom; N: broj ispitanika u skupini; NR: nije dostignuto (engl. not reached). Analize PFS-a, ukupne stope odgovora (ORR, overall response rate) i stope odgovora limfnih čvorova (LNR, lymph node response rate) temeljene su na procjeni neovisnog stručnog povjerenstva (IRC, independent review committee).

*ORR je definiran kao udio ispitanika koji su postigli potpuni odgovor (CR, complete response) ili parcijalni odgovor (PR, partial response) prema kriterijima odgovora National Comprehensive Cancer Network (NCCN) iz 2013. i članka prema Chesonu (2012).

**LNR je definiran kao udio ispitanika koji su postigli smanjenje zbroja umnožaka najvećih okomitih promjera praćenih lezija ≥ 50%. U analizu su uključeni samo ispitanici koji su prošli početnu procjenu i ≥ 1 procjenu nakon početne.

^ Analiza ukupnog preživljenja (OS, overall survival) uključuje podatke o ispitanicima koji su primali placebo + R u ispitivanju 312-0116 i koji su poslije primali idelalisib u produžetku ispitivanja, na temelju analize prema namjeri liječenja.

Tablica 4: Kratak pregled PFS-a i stopa odgovora u unaprijed određenim podskupinama iz ispitivanja 312-0116

 

 

Idelalisib + R

Placebo + R

Delecija 17p/mutacija TP53

N = 46

N = 49

 

PFS medijan (mjeseci) (95% CI)

NR (12,3; NR)

4,0 (3,7; 5,7)

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,13 (0,07; 0,27)

 

 

 

 

 

ORR (95% CI)

84,8% (71,1; 93,7)

12,2% (4,6; 24,8)

Nemutiran IGHV

N = 91

N = 93

 

 

 

 

 

PFS medijan (mjeseci) (95% CI)

19,4 (13,9; NR)

5,6 (4,0; 7,2)

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,14 (0,08; 0,23)

 

 

 

 

 

ORR (95% CI)

82,4% (73,0; 89,6)

15,1% (8,5; 24,0)

 

 

 

Dob ≥ 65 godina

N = 89

N = 83

 

 

 

 

 

PFS medijan (mjeseci) (95% CI)

19,4 (12,3; NR)

5,7 (4,0; 7,3)

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,14 (0,08; 0,25)

 

 

 

 

 

ORR (95% CI)

84,3% (75,0; 91,1)

16,9% (9,5; 26,7)

 

 

 

 

CI: interval pouzdanosti; R: rituksimab; N: broj ispitanika u skupini, NR: nije dostignuto

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u ispitivanju 312-0116 (populacija s namjerom liječenja)

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

Vrijeme (mjeseci)

N pod rizikom (događaji)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Idelalisib + R 110 (0)

101 (3)

93 (7)

73 (9)

59 (14)

31 (19)

20 (21)

9 (24)

7 (24)

4 (24)

1 (25)

0 (25)

Placebo + R 110 (0)

84 (21)

48 (38)

29 (46)

20 (53)

9 (63)

4 (67)

1 (69)

0 (70)

0 (70)

0 (70)

0 (70)

Puna crta: idelalisib + R (N = 110), isprekidana crta: placebo + R (N = 110) R: rituksimab; N: broj ispitanika u skupini

Analiza PFS-a temeljena je na procjeni IRC-a. Za ispitanike u skupini placebo + R, kratak pregled uključuje podatke do primjene prve doze idelalisiba u produžetku ispitivanja.

Ispitivanje 101-08/99 uključilo je 64 ispitanika s prethodno neliječenom KLL, uključujući i

5 ispitanika s limfomom malih limfocita (SLL, small lymphocytic lymphoma). Ispitanici su primali idelalisib 150 mg dva puta dnevno i rituksimab 375 mg/m2 BSA tjedno dok nisu primili 8 doza. ORR je iznosio 96,9% s 12 CR-ova (18,8%) i 50 PR-ova (78,1%), uključujući 3 CR-a i 6 PR-ova u

ispitanika s delecijom 17p i/ili mutacijom TP53 te 2 CR-a i 34 PR-a u ispitanika s nemutiranim IGHV. Medijan trajanja odgovora (DOR, duration of response) nije dosegnut.

Idelalisib u kombinaciji s ofatumumabom

Ispitivanje 312-0119 bilo je randomizirano, otvoreno, multicentrično ispitivanje faze 3 na usporednim skupinama provedeno u 261 ispitanika prethodno liječenih zbog KLL koji su imali mjerljivu limfadenopatiju, zahtijevali liječenje i u kojih je progresija KLL nastupila za < 24 mjeseca od završetka zadnje prethodne terapije. Ispitanici su bili randomizirani u omjeru 2:1 kako bi primili idelalisib u dozi od 150 mg dva puta dnevno i 12 infuzija ofatumumaba tijekom 24 tjedna ili samo

12 infuzija ofatumumaba tijekom 24 tjedna. Ofatumumab se u prvoj infuziji primijenio u dozi od 300 mg te se nastavio primjenjivati u dozi od 1000 mg u skupini koja je primala idelalisib + ofatumumab ili u dozi od 2000 mg u skupini koja je primala samo ofatumumab svakog tjedna dok se

nije primijenilo 7 doza, a potom svaka 4 tjedna dok se nije primijenilo 4 doze. Idelalisib se uzimao do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Medijan dobi iznosio je 68 godina (raspon: 61-74), sa 64,0% ispitanika starijih od 65 godina; 71,3% muškaraca i 84,3% bijelaca; 63,6% imalo je Rai stadij III ili IV, a 58,2% imalo je Binet stadij C.

Većina ispitanika imala je nepovoljne citogenetske prognostičke faktore: 39,5% imalo je 17p kromosomsku deleciju i/ili mutaciju TP53 te je 78,5% imalo nemutirane gene za IGHV. Medijan vremena od postavljanja dijagnoze iznosio je 7,7 godina. Medijan bodova na ljestvici CIRS u ispitanika bio je 4. Medijan broja prethodnih terapija bio je 3,0. Primarna završna točka bio je PFS. Rezultati djelotvornosti sažeti su u tablicama 5 i 6. Kaplan-Meierova krivulja PFS-a prikazana je na slici 2.

Tablica 5: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja 312-0119

 

 

 

 

Idelalisib + O

 

Ofatumumab

 

 

 

 

N = 174

 

N = 87

PFS Medijan (mjeseci) (95% CI)

16,3 (13,6; 17,8)

 

8,0 (5,7; 8,2)

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,27 (0,19; 0,39)

 

 

 

P-vrijednost

< 0,0001

ORR* n (%) (95% CI)

131 (75,3%) (68,2; 81,5)

 

16 (18,4%) (10,9; 28,1)

 

 

 

Omjer izgleda (95% CI)

15,94 (7,8; 32,58)

 

 

 

P-vrijednost

< 0,0001

LNR** n/N (%) (95% CI)

153/164 (93,3%) (88,3; 96,6)

 

4/81 (4,9%) (1,4; 12,2)

 

 

 

Omjer izgleda (95% CI)

486,96 (97,91; 2424,85)

 

 

 

P-vrijednost

< 0,0001

OS Medijan (mjeseci) (95% CI)

20,9 (20,9; NR)

 

19,4 (16,9; NR)

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,74 (0,44; 1,25)

 

 

 

P-vrijednost

0,27

 

CI: interval pouzdanosti; O: ofatumumab; n: broj ispitanika s odgovorom; N: broj ispitanika u skupini; NR: nije dostignuto (od engl. not reached). Analize PFS-a, ukupne stope odgovora (ORR, overall response rate) i stope odgovora limfnih čvorova (LNR, od engl. lymph node response rate) temeljene su na procjeni neovisnog stručnog povjerenstva (IRC, od engl. independent review committee).

*ORR je definiran kao udio ispitanika koji su postigli potpuni odgovor (CR, od engl. complete response) ili parcijalni odgovor (PR, od engl. partial response) i u kojih je taj odgovor bio održan najmanje 8 tjedana.

**LNR je definiran kao udio ispitanika koji su postigli smanjenje zbroja umnožaka najvećih okomitih promjera praćenih lezija ≥ 50%. U analizu su uključeni samo ispitanici koji su prošli početnu procjenu i ≥ 1 procjenu nakon početne.

Tablica 6: Kratak pregled PFS-a i stopa odgovora u unaprijed određenim podskupinama iz ispitivanja 312-0119

 

 

Idelalisib + O

Ofatumumab

Delecija 17p/mutacija TP53

N = 70

N = 33

 

 

 

 

 

PFS medijan (mjeseci) (95% CI)

13,7 (11,0; 17,8)

5,8 (4,5; 8,4)

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,32 (0,18; 0,57)

 

 

 

 

 

ORR (95% CI)

72,9% (60,9; 82,8)

15,2% (5,1; 31,9)

Nemutiran IGHV

N = 137

N = 68

 

 

 

 

 

PFS medijan (mjeseci) (95% CI)

14,9 (12,4; 17,8)

7,3 (5,3; 8,1)

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,25 (0,17; 0,38)

 

 

 

 

 

ORR (95% CI)

74,5% (66,3; 81,5)

13,2% (6,2; 23,6)

 

 

 

Dob ≥ 65 godina

N = 107

N = 60

 

 

 

 

 

PFS medijan (mjeseci) (95% CI)

16,4 (13,4; 17,8)

8,0 (5,6; 8,4)

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,30 (0,19; 0,47)

 

 

 

 

 

ORR (95% CI)

72,0% (62,5; 80,2)

18,3% (9,5; 30,4)

 

 

 

 

CI: interval pouzdanosti; O: ofatumumab; N: broj ispitanika u skupini

Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u ispitivanju 312-0119 (populacija s namjerom liječenja)

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrijeme (mjeseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N pod rizikom (događaji)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Idelalisib + O 174

(0)

(6)

(13) 140

(22)

(31) 110

(45) 82 (57)

(67)

37 (70)

7 (76)

1 (76)

0 (76)

Ofatumumab

(0)

(14)

(21)

(30)

(34)

(49)

8 (51)

(52)

6 (52)

2 (54)

0 (54)

0 (54)

Puna crta: idelalisib + O (N = 174), isprekidana crta: ofatumumab (N = 87)

O: ofatumumab; N: broj ispitanika u skupini

Klinička djelotvornost u folikularnom limfomu

Sigurnost i djelotvornost idelalisiba procijenjena je multicentričnim kliničkim ispitivanjem na jednoj skupini (ispitivanje 101-09) provedenim na 125 ispitanika s indolentnim B-staničnim non- Hodgkinovim limfomom (iNHL, uključujući FL, n = 72; SLL, n = 28; limfoplazmocitni

limfom/Waldenströmova makroglobulinemija [LPL/WM], n = 10 i limfom marginalne zone [MZL], n = 15). Svi ispitanici bili su refrakterni na rituksimab i 124 od 125 ispitanika bilo je refrakterno na najmanje jedan alkilirajući lijek. Stotinu i dvanaest (89,6%) ispitanika bilo je refrakterno na posljednji tretman prije ulaska u ispitivanje.

Od 125 uključenih ispitanika, 80 (64%) su bili muškarci, medijan dobi iznosio je 64 godine (raspon: 33 do 87), a 110 (89%) su bili bijelci. Ispitanici su primali 150 mg idelalisiba peroralno dva puta dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Primarna završna točka bio je ORR definiran kao udio ispitanika koji je dosegao CR ili PR (temeljeno na Revidiranim kriterijima odgovora na liječenja za zloćudne limfome, engl. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma [Cheson]) i, za ispitanike s Waldenströmovom makroglobulinemijom, koji su dosegli slab odgovor (MR, minor response) (temeljeno na Procjeni odgovora na liječenje za Waldenströmovu makroglobulinemiju, engl. Response Assessment for Waldenström macroglobulinaemia [Owen]). Sekundarna završna točka bio je DOR definiran kao vrijeme proteklo od prvog zabilježenog odgovora (CR, PR, ili MR) do prve zabilježene progresije bolesti ili smrti bilo kojeg uzroka. Rezultati djelotvornosti prikazani su u tablici 7.

Tablica 7: Kratak pregled odgovora ispitanika s FL liječenih idelalisibom (IRC procjena)

Obilježje

Ispitanici

 

n (%)

ORR (folikularni limfom)*

(54,2)

95% CI

42,0 - 66,0

ORR (svi ispitanici)*

(56,8)

95% CI

47,6 – 65,6

Odgovor (folikularni limfom)*

 

 

CR

(8,3)

PR

(45,8)

CI: interval pouzdanosti; n: broj ispitanika s odgovorom

* Odgovor je odredilo neovisno stručno povjerenstvo (IRC), vrijedi ORR = potpuni odgovor (CR) + parcijalni odgovor (PR).

Medijan DOR-a za sve ispitanike iznosio je 12,5 mjeseci (12,5 mjeseci za ispitanike s SLL, a za ispitanike s FL, LPL/WM i MZL nije dostignut). Od 122 ispitanika s mjerljivim limfnim čvorovima na prvom i kasnijim pregledima, 67 ispitanika (54,9%) doseglo je smanjenje zbroja umnožaka najvećih promjera (SPD) praćenih lezija ≥ 50%. Od ispitanika koji nisu odgovorili na liječenje, 10 (8,0%) ih je imalo progresivnu bolest kao najbolji odgovor, a 2 (1,6%) nije ocijenjeno. Medijan OS, uključujući dugotrajno praćenje svih 125 ispitanika, iznosio je 20,3 mjeseca.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja idelalisiba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju neoplazmi zrelih B-stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon primjene jedne doze idelalisiba peroralno vršna koncentracija u plazmi postiže se za 2 - 4 sata ako je doza uzeta s hranom i za 0,5 - 1,5 sati ako je uzeta natašte.

Nakon primjene 150 mg idelalisiba dva puta dnevno prosječna (raspon) Cmax i AUC u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 1953 (272; 3905) ng/ml i 10 439 (2349; 29 315) ng•h/ml za idelalisib te 4039 (669; 10 897) ng/ml i 39 744 (6002; 119 770) ng•h/ml za GS-563117. Izloženost idelalisibu u plazmi (Cmax i AUC) približno je proporcionalna dozi između 50 mg i 100 mg, a manja je nego proporcionalna dozi pri primjeni više od 100 mg.

Učinci hrane

U usporedbi s primjenom natašte, primjena idelalisiba u kapsuli formuliranoj u ranoj fazi razvoja lijeka s obrokom bogatim mastima nije uzrokovala promjene u Cmax, a srednja vrijednost AUCinf porasla je za 36%. Idelalisib se može uzimati bez obzira na hranu.

Distribucija

Od 93% do 94% idelalisiba veže se na proteine plazme pri koncentracijama opaženim u kliničkim uvjetima. Srednja vrijednost omjera koncentracija u krvi i plazmi iznosila je približno 0,5. Prividni volumen distribucije idelalisiba (srednja vrijednost) bio je približno 96 l.

Biotransformacija

Idelalisib se primarno metabolizira putem aldehid-oksidaze, a u manjoj mjeri putem CYP3A i UGT1A4. Njegov primarni i jedini cirkulirajući metabolit, GS-563117, je inaktivan prema PI3Kδ.

Eliminacija

Poluvrijeme terminalne eliminacije idelalisiba bilo je 8,2 (raspon: 1,9 - 37,2) sata, a prividni klirens 14,9 (raspon: 5,1 - 63,8) l/h nakon peroralne primjene 150 mg dva puta dnevno. Nakon jednokratne peroralne doze od 150 mg idelalisiba označenog ugljikom [14C] približno 78% izlučeno je stolicom, a 15% mokraćom. Nepromijenjeni idelalisib činio je 23% ukupne radioaktivnosti prisutne u mokraći tijekom 48 sati i 12% ukupne radioaktivnosti u stolici tijekom 144 sata.

Podaci o interakcijama in vitro

In vitro podaci pokazali su da idelalisib nije inhibitor metaboličkih enzima CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A ili UGT1A1 ili prijenosnika OAT1, OAT3 ili OCT2.

GS-563117 nije inhibitor metaboličkih enzima CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2D6 ili UGT1A1 ili prijenosnika P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ili OCT2.

Posebne populacije

Spol i rasa

Populacijska analiza farmakokinetike pokazala je da spol i rasa nemaju klinički značajan učinak na izloženost idelalisibu ili GS-563117.

Stariji

Populacijska analiza farmakokinetike pokazala je da dob nema klinički značajan učinak na izloženost idelalisibu ili GS-563117, što obuhvaća i usporedbu starijih ispitanika (u dobi od 65 godina i stariji) s mlađima.

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitivanje farmakokinetike i sigurnosti idelalisiba provedeno je na zdravim ispitanicima i ispitanicima s teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjen CrCl 15-29 ml/min). Nakon jedne doze od 150 mg nisu uočene klinički značajne promjene u izloženosti idelalisibu ili GS-563117 u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi sa zdravim ispitanicima.

Oštećenje funkcije jetre

Ispitivanje farmakokinetike i sigurnosti idelalisiba provedeno je na zdravim ispitanicima i ispitanicima s umjerenim (Child-Pugh stadij B) ili teškim (Child-Pugh stadij C) oštećenjem funkcije jetre. Nakon jedne doze od 150 mg AUC idelalisiba (ukupnog, tj. vezanog i nevezanog zajedno) bila je ~60% veća u ispitanika s umjerenim i teškim oštećenjem u usporedbi s odgovarajućim kontrolnim ispitanicima. AUC idelalisiba (nevezanog), nakon što su se uračunale razlike u vezanju za proteine, bio je ~80% (1,8 puta) viši u ispitanika s umjerenim i ~152% (2,5 puta) viši u ispitanika s teškim oštećenjem u usporedbi s odgovarajućim kontrolnim ispitanicima.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika idelalisiba u pedijatrijskih ispitanika nije ustanovljena (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksičnost ponovljenih doza

Idelalisib uzrokuje limfocitnu depleciju u slezeni, timusu, limfnim čvorovima i limfnom tkivu u crijevu. Općenito, područja ovisna o B limfocitima bila su jače zahvaćena nego područja ovisna o T limfocitima. Idelalisib je u štakora pokazao mogućnost inhibicije imunološkog odgovora protutijelima ovisnog o T limfocitima. Ipak, idelalisib nije inhibirao normalan odgovor domaćina na Staphylococcus aureus niti je pogoršao mijelosupresivni učinak ciklofosfamida. Smatra se da idelalisib nema široko imunosupresivno djelovanje.

Idelalisib je izazvao upalne promjene i u štakora i u pasa. U ispitivanjima u trajanju do 4 tjedna u štakora i pasa zabilježena je nekroza jetre pri 7 odnosno 5 puta većoj izloženosti (temeljenoj na AUC) od izloženosti ljudi. Porast transaminaza u serumu bio je povezan s nekrozom jetre u pasa, ali nije uočen u štakora. Ni oštećenje funkcije jetre niti dugotrajno povišenje transaminaza nije uočeno u štakora ili pasa u ispitivanjima u trajanju od 13 tjedana i duže.

Genotoksičnost

Idelalisib nije uzrokovao mutacije u ispitivanjima mutagenosti na bakterijama (Amesov test), nije pokazao klastogena svojstva u in vitro ispitivanju kromosomskih aberacija na humanim limfocitima iz periferne krvi niti je pokazao genotoksičnost u in vivo mikronukleus testu na štakorima.

Kancerogenost

Ispitivanja kancerogenosti idelalisiba nisu provedena.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

U ispitivanju embriofetalnog razvoja na štakorima zabilježeni su povećan postimplantacijski gubitak, malformacije (nedostatak kaudalnih, a u nekim slučajevima i sakralnih kralješaka), anomalije kostura i smanjena tjelesna težina fetusa. Malformacije su zabilježene pri 12 puta većoj izloženosti temeljenoj na AUC od izloženosti ljudi. Učinci na embriofetalni razvoj nisu ispitivani na drugoj vrsti.

Degeneracija sjemenih kanalića u testisima zabilježena je u ispitivanjima ponovljenih doza u pasa i

štakora koja su trajala 2 - 13 tjedana, ali ne u onima koja su trajala 26 tjedana i duže. U ispitivanju plodnosti na mužjacima štakora zabilježeno je smanjenje težine epididimisa i testisa, ali nepoželjni učinci na parenje ili pokazatelje plodnosti, degeneracije ili gubitak spermatogeneze nisu zabilježeni. Nije bilo utjecaja na plodnost u ženki štakora.

Fototoksičnost

Procjena moguće fototoksičnosti idelalisiba na staničnoj liniji BALB/c 3T3 embrionalnih fibroblasta miša nije dovela do konačnog zaključka zbog citotoksičnosti na in vitro testu. Glavni metabolit, GS-563117, može pojačati fototoksičnost kad se stanice istovremeno izlože UVA svjetlosti. Postoji mogući rizik da bi idelalisib, putem svog glavnog metabolita, GS-563117, mogao uzrokovati fotoosjetljivost u liječenih pacijenata.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična hidroksipropilceluloza (E463) karmelozanatrij, umrežena natrijev škroboglikolat magnezijev stearat

Film ovojnica

polivinilni alkohol (E1203) makrogol 3350 (E1521) titanijev dioksid (E171) talk (E553B)

Sunset yellow FCF (E110)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

4 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Boca izrađena od polietilena visoke gustoće (HDPE), zatvorena polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, sadrži 60 filmom obloženih tableta i poliesterski smotuljak.

Jedna kutija sadrži 1 bocu.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Gilead Sciences International Ltd

Cambridge

CB21 6GT

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/938/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18. rujna 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Zydelig 150 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 150 mg idelalisiba.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Ružičasta, ovalna filmom obložena tableta, dimenzija 10,0 x 6,8 mm, s utisnutom oznakom "GSI" s jedne i "150" s druge strane.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Zydelig je indiciran u kombinaciji s anti-CD20 monoklonskim protutijelom (rituksimabom ili ofatumumabom) za liječenje odraslih pacijenata s kroničnom limfocitnom leukemijom (KLL):

koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju (vidjeti dio 4.4) ili

kao prva linija liječenja u prisutnosti delecije 17p ili mutacije TP53 u pacijenata koji nisu pogodni za druge terapije (vidjeti dio 4.4).

Zydelig je indiciran kao monoterapija za liječenje odraslih pacijenata s folikularnim limfomom (FL) refrakternim na dvije prethodne linije liječenja (vidjeti dio 4.4).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje Zydeligom treba provoditi liječnik s iskustvom u primjeni antitumorske terapije.

Doziranje

Preporučena doza Zydeliga je 150 mg, uzeta peroralno, dva puta dnevno. Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Ako pacijent propusti uzeti dozu Zydeliga i sjeti se unutar 6 sati od vremena kad je obično uzima, treba uzeti propuštenu dozu što prije i nastaviti s uobičajenim rasporedom uzimanja lijeka. Ako je od propuštene doze prošlo više od 6 sati, ne treba uzeti propuštenu dozu nego jednostavno nastaviti uzimati lijek prema uobičajenom rasporedu doziranja.

Prilagodba doze

Povišena razina jetrenih transaminaza

Liječenje Zydeligom mora se prekinuti u slučaju povišenja vrijednosti aminotransferaza 3. ili 4. stupnja (alanin aminotransferaza[ALT]/aspartat aminotransferaza [AST] > 5 x GGN). Kada se vrijednosti vrate na 1. stupanj ili niže (ALT/AST ≤ 3 x GGN), može se nastaviti liječenje dozom od

100 mg dva puta dnevno.

Ako se povišenje ne ponovi, doza se može ponovno povećati na 150 mg dva puta dnevno, prema procjeni nadležnog liječnika.

Ako se povišenje ponovi, liječenje Zydeligom mora se prekinuti sve dok se vrijednosti ne vrate na

1. stupanj ili niže, nakon čega se može razmotriti ponovno uvođenje 100 mg dva puta dnevno, prema procjeni liječnika (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Proljev/kolitis

Liječenje Zydeligom mora se prekinuti u slučaju proljeva/kolitisa 3. ili 4. stupnja. Kada se proljev/kolitis povuče na 1. stupanj ili niže, može se nastaviti liječenje dozom od 100 mg dva puta dnevno. Ako se proljev/kolitis ne javi ponovo, doza se može povećati na 150 mg dva puta dnevno, prema procjeni nadležnog liječnika (vidjeti dio 4.8).

Pneumonitis

Liječenje Zydeligom mora se prekinuti u slučaju sumnje na pneumonitis. Kada se pneumonitis povuče i ako bude prikladno ponoviti liječenje, može se razmotriti nastavak liječenja dozom od 100 mg dva puta dnevno (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Osip

Liječenje Zydeligom mora se prekinuti u slučaju osipa 3. ili 4. stupnja. Kada se osip povuče na

1. stupanj ili niže, može se nastaviti liječenje dozom od 100 mg dva puta dnevno. Ako se osip ne javi ponovo, doza se može povećati na 150 mg dva puta dnevno, prema procjeni nadležnog liječnika

(vidjeti dio 4.8).

Neutropenija

Liječenje Zydeligom treba prekinuti sve dok je u pacijenata apsolutni broj neutrofila (ABN) manji od 500 po mm3. ABN treba pratiti najmanje jedanput tjedno sve dok ne bude ≥ 500 po mm3, kada se liječenje može nastaviti u dozi od 100 mg dvaput na dan (vidjeti dio 4.4).

ABN 1000 do < 1500/mm3

ABN 500 do < 1000/mm3

ABN < 500/mm3

Održite doziranje Zydeliga.

Održite doziranje Zydeliga.

Prekinite doziranje Zydeliga.

 

Pratite ABN najmanje jedanput

Pratite ABN najmanje jedanput

 

tjedno.

tjedno sve dok ne bude

 

 

≥ 500/mm3, a zatim možete

 

 

nastaviti s primjenom Zydeliga

 

 

u dozi od 100 mg dvaput na

 

 

dan.

Posebne populacije pacijenata Stariji

Nije potrebna posebna prilagodba doze za starije pacijente (u dobi od ≥ 65 godina) (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze za pacijente s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze za početak liječenja Zydeligom u pacijenata s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre, ali se preporučuje pojačani nadzor zbog nuspojava (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Nema dovoljno podataka za određivanje preporučenih doza za pacijente s teškim oštećenjem funkcije jetre. Zbog toga se preporučuje oprez i pojačani nadzor zbog nuspojava pri primjeni Zydeliga u ovoj populaciji (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Zydeliga u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Zydelig se uzima peroralno. Pacijente treba uputiti da tabletu progutaju cijelu. Filmom obložena tableta ne smije se žvakati ili drobiti. Filmom obložena tableta može se uzeti s hranom ili bez nje

(vidjeti dio 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Ozbiljne infekcije

Liječenje Zydeligom ne smije se započeti u pacijenata u kojih postoji bilo kakav dokaz prisutnosti sustavne bakterijske, gljivične ili virusne infekcije.

Uz idelalisib su se pojavile ozbiljne i smrtonosne infekcije, uključujući oportunističke infekcije poput pneumonije izazvane uzročnikom Pneumocystis jirovecii (PJP) i infekcije citomegalovirusom (CMV). Profilaksu PJP-a stoga treba primjenjivati u svih pacijenata tijekom cijelog trajanja liječenja idelalisibom i tijekom razdoblja od 2 do 6 mjeseci nakon prekida liječenja. Trajanje profilakse nakon liječenja treba temeljiti na kliničkoj procjeni te se mogu uzeti u obzir rizični čimbenici u pacijenta kao što su istodobno liječenje kortikosteroidima ili produljena neutropenija (vidjeti dio 4.8).

Pacijente treba nadzirati zbog respiratornih znakova i simptoma tijekom cijelog trajanja liječenja.

Pacijente treba upozoriti da odmah prijave nove respiratorne simptome.

Preporučuje se redovito kliničko i laboratorijsko praćenje zbog moguće pojave infekcije CMV-om u pacijenata s pozitivnim serološkim nalazom na CMV na početku liječenja idelalisibom ili s drugim dokazom ranije infekcije CMV-om. Potrebno je pažljivo nadzirati pacijente s CMV viremijom bez povezanih kliničkih znakova infekcije CMV-om. Za pacijente s dokazanom CMV viremijom i kliničkim znakovima infekcije CMV-om potrebno je razmotriti prekidanje liječenja idelalisibom sve dok se infekcija ne povuče. Ako se procijeni da koristi nastavljanja liječenja idelalisibom nadmašuju rizike, potrebno je razmotriti primjenu preemptivne terapije CMV-a.

Neutropenija

U pacijenata liječenih idelalisibom pojavila se neutropenija 3. ili 4. stupnja nakon početka liječenja, uključujući febrilnu neutropeniju. Potrebno je pratiti krvnu sliku u svih pacijenata najmanje svaka

2 tjedna tijekom prvih 6 mjeseci liječenja idelalisibom, a najmanje jednaput tjedno dok je u pacijenata

ABN manji od 1000 po mm3 (vidjeti dio 4.2).

Povišenje transaminaza

U kliničkim ispitivanjima idelalisiba uočena su povišenja vrijednosti ALT i AST 3. i 4. stupnja

(> 5 x GNN). Ovakvi laboratorijski nalazi općenito su uočeni unutar prvih 12 tjedana liječenja, bili su uglavnom asimptomatski, te su bili reverzibilni ako se prekinulo uzimanje. Većina pacijenata nastavila je liječenje nižim dozama bez ponovnog povišenja (vidjeti dio 4.2). Vrijednosti ALT, AST i ukupnog bilirubina moraju se pratiti u svih pacijenata svaka 2 tjedna u prva 3 mjeseca liječenja, a potom prema kliničkoj indikaciji. Ako se uoči povišenje vrijednosti ALT i/ili AST 2. stupnja ili više, nužan je tjedni nadzor pacijenata sve dok se vrijednosti ne spuste na 1. stupanj ili niže.

Proljev/kolitis

Slučajevi teškog kolitisa povezanog s primjenom lijeka pojavljivali su se relativno kasno (mjesecima) nakon početka liječenja, ponekad s brzim pogoršanjem, ali su se povukli unutar nekoliko tjedana od prekida uzimanja uz dodatno simptomatsko liječenje (npr. protuupalni lijekovi kao što je enterična formulacija budezonida).

Iskustva u liječenju pacijenata s ranijim upalnim bolestima crijeva vrlo su ograničena.

Pneumonitis

U kliničkim ispitivanjima idelalisiba zabilježeni su slučajevi pneumonitisa. U pacijenata u kojih se jave ozbiljni plućni događaji koji ne odgovaraju na uobičajenu antimikrobnu terapiju takve događaje treba procijeniti kao pneumonitis uzrokovan lijekom. Ako se sumnja na pneumonitis, potrebno je prekinuti primjenu idelalisiba i pacijenta odgovarajuće liječiti. Liječenje se mora prekinuti kod umjerenog ili teškog simptomatskog pneumonitisa.

Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza

Zabilježeni su slučajevi Stevens-Johnsonovog sindroma (SJS) i toksične epidermalne nekrolize (TEN) sa smrtnim ishodima kada se idelalisib primjenjivao istovremeno s drugim lijekovima koji su povezani s tim sindromima. Ako se sumnja na SJS ili TEN, potrebno je odmah prekinuti primjenu idelalisiba i pacijenta odgovarajuće liječiti.

CYP3A induktori

Izloženost idelalisibu može biti smanjena ako se primjenjuje istovremeno s CYP3A induktorima kao što su rifampicin, fenitoin, gospina trava (Hypericum perforatum) ili karbamazepin. Budući da smanjena koncentracija idelalisiba u plazmi može dovesti do smanjene djelotvornosti, treba izbjegavati istovremenu primjenu Zydeliga s umjerenim ili jakim CYP3A induktorima (vidjeti

dio 4.5).

CYP3A supstrati

Primarni metabolit idelalisiba, GS-563117, jaki je CYP3A4 inhibitor. Stoga idelalisib može ući u interakcije s lijekovima koje metabolizira CYP3A, što može dovesti do povećane serumske koncentracije drugog lijeka (vidjeti dio 4.5). Kad se idelalisib istovremeno primjenjuje s drugim lijekovima, potrebno je pročitati sažetke opisa svojstava (SPC) drugih lijekova zbog preporuka za istovremenu primjenu s CYP3A4 inhibitorima. Istovremenu primjenu idelalisiba s CYP3A supstratima koja može uzrokovati ozbiljne i/ili po život opasne nuspojave (npr. alfuzosin, amiodaron, cisaprid, pimozid, kinidin, ergotamin, dihidroergotamin, kvetiapin, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam) treba izbjegavati i, ako je moguće, primijeniti druge lijekove, manje osjetljive na inhibiciju CYP3A4.

Oštećenje funkcije jetre

U pacijenata s oštećenom funkcijom jetre preporučuje se pojačani nadzor zbog nuspojava budući da se u ovoj populaciji očekuje povećana izloženost, posebice u pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre. U klinička ispitivanja idelalisiba nisu bili uključeni pacijenti s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Potreban je oprez pri primjeni Zydeliga u ovoj populaciji.

Kronični hepatitis

Idelalisib nije ispitan u pacijenata s kroničnim aktivnim hepatitisom, uključujući virusni hepatitis. Potreban je oprez pri primjeni Zydeliga u pacijenata s kroničnim aktivnim hepatitisom.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visoko učinkovitu kontracepciju dok uzimaju idelalisib i još mjesec dana nakon prestanka liječenja (vidjeti dio 4.6). Budući da trenutno nije poznato može li idelalisib smanjiti učinkovitost hormonske kontracepcije, žene koje uzimaju hormonsku kontracepciju trebaju dodatno koristiti i barijernu metodu kao drugi oblik kontracepcije.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Idelalisib se primarno metabolizira putem aldehid-oksidaze, a u manjoj mjeri putem CYP3A i glukuronidacije (UGT1A4). Njegov primarni metabolit je GS-563117 koji nije farmakološki aktivan. Idelalisib i GS-563117 su supstrati za P-gp i BCRP.

Utjecaj drugih lijekova na farmakokinetiku idelalisiba

CYP3A induktori

Kliničko ispitivanje interakcija lijekova pokazalo je da istovremena primjena jedne doze od 150 mg idelalisiba s rifampicinom (jakim CYP3A induktorom) izaziva smanjenje AUCinf idelalisiba za ~75%. Istovremenu primjenu Zydeliga s umjerenim ili jakim CYP3A induktorima kao što su rifampicin, fenitoin, gospina trava ili karbamazepin treba izbjegavati, jer može dovesti do smanjenja djelotvornosti (vidjeti dio 4.4).

CYP3A/P-gp inhibitori

Kliničko ispitivanje interakcija lijekova pokazalo je da istovremena primjena jedne doze od 400 mg idelalisiba s 400 mg ketokonazola jednom dnevno (jakim CYP3A, P-gp i BCRP inhibitorom) izaziva porast Cmax idelalisiba za 26% te porast AUCinf za 79%. Smatra se da nije potrebna prilagodba početne doze idelalisiba kada se primjenjuje s CYP3A/P-gp inhibitorima, ali se preporučuje pojačani nadzor zbog nuspojava.

Utjecaj idelalisiba na farmakokinetiku drugih lijekova

CYP3A supstrati

Primarni metabolit idelalisiba, GS-563117, jaki je CYP3A inhibitor. Kliničko ispitivanje interakcija lijekova pokazalo je da istovremena primjena idelalisiba s midazolamom (osjetljivim supstratom za CYP3A) izaziva porast Cmax midazolama za ~140% i AUCinf za ~440% zbog inhibicije CYP3A metabolitom GS-563117. Istovremena primjena idelalisiba s CYP3A supstratima može povećati sistemsku izloženost takvim tvarima i pojačati ili produljiti njihovo terapijsko djelovanje i nuspojave. In vitro je CYP3A4 inhibicija bila ireverzibilna te se stoga očekuje da će za povratak normalne enzimske aktivnosti nakon prestanka primjene idelalisiba biti potrebno nekoliko dana.

Moguće interakcije između idelalisiba i istovremeno primijenjenih lijekova koji su CYP3A supstrati navedene su u tablici 1 (povećanje je označeno s“”). Taj popis nije konačan i svrha mu je da služi samo kao smjernica. Općenito, za preporuke o istovremenoj primjeni s CYP3A4 inhibitorima mora se pročitati SPC drugog lijeka (vidjeti dio 4.4).

Tablica 1: Interakcije između idelalisiba i drugih lijekova koji su CYP3A supstrati

Lijek

Očekivani učinak

Klinička preporuka za istovremenu

 

idelalisiba na razine

primjenu s idelalisibom

 

lijeka

 

ANTAGONISTI ALFA 1-ADRENORECEPTORA

 

Alfuzosin

↑ koncentracije u serumu

Idelalisib se ne smije istovremeno

 

 

primjenjivati s alfuzosinom.

ANALGETICI

 

 

Fentanil, alfentanil, metadon,

↑ koncentracije u serumu

Preporučuje se pažljivi nadzor zbog

buprenorfin/nalokson

 

nuspojava (npr., respiratorna depresija,

 

 

sedacija).

ANTIARITMICI

 

 

Amiodaron, kinidin

↑ koncentracije u serumu

Idelalisib se ne smije istovremeno

 

 

primjenjivati s amiodaronom ili

 

 

kinidinom.

Bepridil, disopiramid, lidokain

↑ koncentracije u serumu

Preporučuje se kliničko praćenje.

ANTITUMORSKI LIJEKOVI

 

 

Inhibitori tirozin kinaze, kao što

↑ koncentracije u serumu

Preporučuje se pažljivi nadzor

su dasatinib i nilotinib, također

 

tolerancije na ove antitumorske

vinkristin i vinblastin

 

lijekove.

Lijek

Očekivani učinak

Klinička preporuka za istovremenu

 

idelalisiba na razine

primjenu s idelalisibom

 

lijeka

 

ANTIKOAGULANSI

 

 

Varfarin

↑ koncentracije u serumu

Preporučuje se pratiti međunarodni

 

 

normalizirani omjer (INR) pri

 

 

istovremenoj primjeni i nakon

 

 

prestanka liječenja idelalisibom.

ANTIKONVULZIVI

 

 

Karbamazepin

↑ koncentracije u serumu

Potrebno je pratiti razine

 

 

antikonvulzivnog lijeka.

ANTIDEPRESIVI

 

 

Trazodon

↑ koncentracije u serumu

Preporučuje se pažljiva titracija doze

 

 

antidepresiva i praćenje odgovora na

 

 

antidepresiv.

ANTIURICI

 

 

Kolhicin

↑ koncentracije u serumu

Može biti potrebno smanjiti dozu

 

 

kolhicina. Idelalisib se ne smije

 

 

istovremeno primjenjivati

 

 

s kolhicinom u pacijenata

 

 

s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.

ANTIHIPERTENZIVI

 

 

Amlodipin, diltiazem, felodipin,

↑ koncentracije u serumu

Preporučuje se kliničko praćenje

nifedipin, nikardipin

 

terapijskog učinka i nuspojava.

ANTIINFEKTIVI

 

 

Antimikotici

 

 

Ketokonazol, itrakonazol,

↑ koncentracije u serumu

Preporučuje se kliničko praćenje.

posakonazol, vorikonazol

 

 

Antimikobakterici

 

 

Rifabutin

↑ koncentracije u serumu

Preporučuje se pojačan nadzor zbog

 

 

nuspojava povezanih s rifabutinom

 

 

uključujući neutropeniju i uveitis.

Inhibitori HCV proteaze

 

 

Boceprevir, telaprevir

↑ koncentracije u serumu

Preporučuje se kliničko praćenje.

Makrolidni antibiotici

 

 

Klaritromicin, telitromicin

↑ koncentracije u serumu

Nije potrebna prilagodba doze

 

 

klaritromicina kod pacijenata

 

 

s normalnom funkcijom bubrega ili

 

 

blagim oštećenjem funkcije bubrega

 

 

(klirens kreatinina [CrCl]

 

 

60-90 ml/min). Preporučuje se

 

 

kliničko praćenje pacijenata

 

 

s CrCl < 90 ml/min. U pacijenata

 

 

s CrCl < 60 ml/min treba razmotriti

 

 

alternativne antibakterijske lijekove.

 

 

Preporučuje se kliničko praćenje za

 

 

telitromicin.

ANTIPSIHOTICI/NEUROLEPTICI

 

Kvetiapin, pimozid

↑ koncentracije u serumu

Idelalisib se ne smije istovremeno

 

 

primjenjivati s kvetiapinom ili

 

 

pimozidom.

 

 

Može se razmotriti primjena drugih

 

 

lijekova, kao što je olanzapin.

Lijek

Očekivani učinak

Klinička preporuka za istovremenu

 

idelalisiba na razine

primjenu s idelalisibom

 

lijeka

 

ANTAGONISTI ENDOTELINSKIH RECEPTORA

 

Bosentan

↑ koncentracije u serumu

Potreban je oprez i pažljivo

 

 

promatranje pacijenata zbog

 

 

toksičnosti povezane s bosentanom.

ERGOT ALKALOIDI

 

 

Ergotamin, dihidroergotamin

↑ koncentracije u serumu

Idelalisib se ne smije istovremeno

 

 

primjenjivati s ergotaminom ili

 

 

dihidroergotaminom.

LIJEKOVI ZA GASTROINTESTINALNI MOTILITET

 

Cisaprid

↑ koncentracije u serumu

Idelalisib se ne smije istovremeno

 

 

primjenjivati s cisapridom.

GLUKOKORTIKOIDI

 

 

Inhalacijski/nazalni

 

 

kortikosteroidi:

 

 

Budezonid, flutikazon

↑ koncentracije u serumu

Preporučuje se kliničko praćenje.

Budezonid uziman peroralno

↑ koncentracije u serumu

Preporučuje se kliničko praćenje zbog

 

 

znakova/simptoma pojačanih učinaka

 

 

kortikosteroida.

INHIBITORI HMG CO-A REDUKTAZE

 

Lovastatin, simvastatin

↑ koncentracije u serumu

Idelalisib se ne smije istovremeno

 

 

primjenjivati s lovastatinom ili

 

 

simvastatinom.

Atorvastatin

↑ koncentracije u serumu

Preporučuje se kliničko praćenje i

 

 

može se razmotriti niža početna doza

 

 

atorvastatina. Alternativno, može se

 

 

razmotriti prebacivanje na pravastatin,

 

 

rosuvastatin ili pitavastatin.

IMUNOSUPRESIVI

 

 

Ciklosporin, sirolimus,

↑ koncentracije u serumu

Preporučuje se terapijsko praćenje.

takrolimus

 

 

INHALACIJSKI BETA AGONIST

 

Salmeterol

↑ koncentracije u serumu

Ne preporučuje se istovremena

 

 

primjena salmeterola i idelalisiba. Ta

 

 

kombinacija može dovesti do

 

 

povećanog rizika od kardiovaskularnih

 

 

nuspojava povezanih sa salmeterolom,

 

 

uključujući produljenje QT intervala,

 

 

palpitacije i sinusnu tahikardiju.

Lijek

Očekivani učinak

Klinička preporuka za istovremenu

 

idelalisiba na razine

primjenu s idelalisibom

 

lijeka

 

INHIBITORI FOSFODIESTERAZE

 

 

 

Za plućnu arterijsku hipertenziju:

Sildenafil

↑ koncentracije u serumu

Idelalisib se ne smije istovremeno

 

 

primjenjivati sa sildenafilom.

Tadalafil

↑ koncentracije u serumu

Potreban je oprez, uključujući

 

 

razmatranje sniženja doze, kad se

 

 

tadalafil primjenjuje istovremeno

 

 

s idelalisibom.

 

 

Za erektilnu disfunkciju:

Sildenafil, tadalafil

↑ koncentracije u serumu

Potreban je poseban oprez i može se

 

 

razmotriti sniženje doze kad se

 

 

sildenafil ili tadalafil propisuju

 

 

s idelalisibom uz pojačan nadzor zbog

 

 

nuspojava.

SEDATIVI/HIPNOTICI

 

 

Midazolam (uziman peroralno),

↑ koncentracije u serumu

Idelalisib se ne smije istovremeno

triazolam

 

primjenjivati s midazolamom

 

 

(uzimanim peroralno) ili triazolamom.

Buspiron, klorazepat, diazepam,

↑ koncentracije u serumu

Preporučuje se praćenje koncentracija

estazolam, flurazepam,

 

sedativa/hipnotika i može se razmotriti

zolpidem

 

sniženje doze.

CYP2C8 supstrati

In vitro, idelalisib je i inhibirao i inducirao CYP2C8, ali nije poznato prenosi li se to na in vivo učinak na CYP2C8 supstrate. Savjetuje se oprez ako se Zydelig primjenjuje zajedno s lijekovima uske terapijske širine koji su supstrati CYP2C8 (paklitaksel).

Supstrati inducibilnih enzima (npr., CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 i UGT)

In vitro, idelalisib je inducirao nekoliko enzima pa se ne može isključiti rizik od smanjene izloženosti supstratima inducibilnih enzima kao što su CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 i UGT te posljedično tome njihove smanjene djelotvornosti. Savjetuje se oprez ako se Zydelig primjenjuje zajedno s lijekovima uske terapijske širine koji su supstrati ovih enzima (varfarin, fenitoin, S-mefenitoin).

BCRP, OATP1B1, OATP1B3 i P-gp supstrati

Istovremena primjena višestrukih doza idelalisiba od 150 mg dva puta dnevno u zdravih ispitanika dovela je do izloženosti rosuvastatinu (AUC 90% CI: 87, 121) usporedive s izloženošću digoksinu (AUC 90% CI: 98, 111), što ukazuje na to da idelalisib nije klinički značajan inhibitor BCRP,

OATP1B1/1B3 ili sistemskog P-gp. Ne može se isključiti rizik od P-gp inhibicije u gastrointestinalnom traktu, koja može dovesti do povećane izloženosti osjetljivim supstratima crijevnog P-gp, kao što je dabigatran eteksilat.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Na temelju nalaza u životinja, idelalisib može uzrokovati oštećenje fetusa. Žene trebaju izbjegavati trudnoću dok uzimaju Zydelig i još mjesec dana nakon završetka liječenja. Stoga žene reproduktivne

dobi moraju koristiti visoko učinkovitu kontracepciju dok uzimaju Zydelig i još mjesec dana nakon prestanka liječenja. Trenutno nije poznato može li idelalisib smanjiti učinkovitost hormonske kontracepcije pa stoga žene koje uzimaju hormonsku kontracepciju trebaju dodatno koristiti i barijernu metodu kao drugi oblik kontracepcije.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni idelalisiba u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Ne preporučuje se koristiti lijek Zydelig tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se idelalisib i njegovi metaboliti u majčino mlijeko.

Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.

Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Zydelig.

Plodnost

Nema podataka o utjecaju idelalisiba na plodnost ljudi. Ispitivanja na životinjama ukazuju na mogućnost štetnog utjecaja idelalisiba na plodnost i fetalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Zydelig ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Procjena nuspojava temelji se na dva ispitivanja faze 3 (ispitivanju 312-0116 i ispitivanju 312-0119) i šest ispitivanja faze 1 i 2. Ispitivanje 312-0116 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u kojem je 110 ispitanika prethodno liječenih zbog KLL primalo idelalisib + rituksimab. Nadalje, 86 ispitanika u ovom ispitivanju koji su bili randomizirani da primaju placebo + rituksimab nastavilo je primati idelalisib kao monoterapiju u produžetku ispitivanja

(ispitivanje 312-0117). Ispitivanje 312-0119 bilo je randomizirano, kontrolirano, otvoreno ispitivanje u kojem su 173 ispitanika prethodno liječena zbog KLL primala idelalisib + ofatumumab. Ispitivanja faze 1 i 2 procjenjivala su sigurnost primjene idelalisiba u ukupno 535 ispitanika s hematološkim zloćudnim bolestima, uključujući 399 ispitanika koji su primali idelalisib (bilo koju dozu) kao monoterapiju i 136 ispitanika koji su primali idelalisib u kombinaciji s anti-CD20 monoklonskim protutijelom (rituksimabom ili ofatumumabom).

Tablični popis nuspojava

Zabilježene nuspojave pri uzimanju idelalisiba u monoterapiji ili u kombinaciji s anti-CD20 monoklonskim protutijelima (rituksimabom ili ofatumumabom) prikazane su u tablici 2. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su definirane kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i

< 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2: Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima u ispitanika s hematološkim zloćudnim bolestima koji su primali idelalisib

Nuspojava

 

Bilo koji stupanj

≥ 3. stupanj

Infekcije i infestacije

 

 

Infekcije (uključujući

 

vrlo često

vrlo često

pneumoniju izazvanu

 

 

 

uzročnikom Pneumocystis

 

 

 

jirovecii i infekciju CMV-

 

 

 

om)*

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

Neutropenija

 

vrlo često

vrlo često

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

Pneumonitis

 

često

često

Poremećaji probavnog sustava

 

 

Proljev/kolitis

 

vrlo često

vrlo često

Poremećaji jetre i žuči

 

 

Povišene vrijednosti

 

vrlo često

vrlo često

transaminaza

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Osip**

 

vrlo često

često

Stevens-Johnsonov

 

rijetko

rijetko

sindrom / toksična

 

 

 

epidermalna nekroliza

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

Vrućica

 

vrlo često

često

Pretrage

 

 

Povišene vrijednosti

 

vrlo često

često

triglicerida

 

 

 

* Obuhvaćaju oportunističke infekcije kao i bakterijske i virusne infekcije poput pneumonije, bronhitisa i sepse. ** Uključuje preporučene izraze: eksfolijativni dermatits, osip, eritematozni osip, generalizirani osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritični osip, poremećaj kože i eksfolijativni osip.

Opis odabranih nuspojava

Infekcije (vidjeti dio 4.4)

U skupinama liječenim idelalisibom uočene su veće učestalosti svih infekcija, uključujući infekcije 3. i 4. stupnja, u usporedbi s kontrolnim skupinama u kliničkim ispitivanjima idelalisiba. Najčešće su bile uočene infekcije dišnog sustava i septički događaji. U mnogim slučajevima patogen nije bio identificiran; međutim, među onima koji su identificirani bili su i konvencionalni i oportunistički patogeni, uključujući PJP i CMV. Gotovo sve infekcije PJP-om, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, pojavile su se u odsutnosti profilakse PJP-a. Bilo je slučajeva PJP-a nakon prekida liječenja idelalisibom.

Osip

Osip je uglavnom bio blag do umjeren i doveo je do prekida liječenja u otprilike 1,7% ispitanika. U ispitivanjima 312-0116/0117 i 312-0119, osip (zabilježen kao eksfolijativni dermatitis, osip, eritematozni osip, generalizirani osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritični osip i poremećaj kože) se pojavio u 28,3% ispitanika koji su primali idelalisib + anti-CD20 monoklonsko protutijelo (rituksimab ili ofatumumab) i 7,7% onih koji su primali samo anti-CD20 monoklonsko protutijelo (rituksimab ili ofatumumab). Od toga, u 4,9% ispitanika koji su primali idelalisib + anti-CD20 monoklonsko protutijelo (rituksimab ili ofatumumab) i 1,0% ispitanika koji su primali samo anti-CD20 monoklonsko protutijelo (rituksimab ili ofatumumab) pojavio se osip

3. stupnja, a ni u jednog ispitanika nije se pojavila nuspojava 4. stupnja. Osip se obično povukao uz liječenje (npr. topikalni i/ili oralni steroidi, difenhidramin) i prekid uzimanja lijeka u teškim slučajevima (vidjeti dio 5.3, fototoksičnost).

Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (vidjeti dio 4.4)

Rijetko su se javili slučajevi SJS-a i TEN-a kada se idelalisib primjenjivao istovremeno s drugim lijekovima koji su povezani s tim sindromima (bendamustinom, rituksimabom, alopurinolom i amoksicilinom). SJS ili TEN javili su se unutar jednog mjeseca primjene kombinacije tih lijekova i rezultirali smrtnim ishodom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Ako dođe do predoziranja, pacijent mora biti pod nadzorom kako bi se uočili znakovi toksičnosti (vidjeti dio 4.8). Liječenje predoziranja Zydeligom obuhvaća opće suportivne mjere uključujući nadzor vitalnih znakova, kao i promatranje kliničkog statusa pacijenta.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastički lijekovi, drugi antineoplastički lijekovi, ATK oznaka: L01XX47

Mehanizam djelovanja

Idelalisib inhibira fosfatidil-inozitol-3-kinazu p110δ (PI3Kδ), koja je pretjerano aktivna u zloćudnim bolestima B-stanica i ključna u brojnim signalnim putevima koji pokreću proliferaciju, preživljavanje, naseljavanje i zadržavanje zloćudnih stanica u limfnom tkivu i koštanoj srži. Idelalisib je selektivni inhibitor vezanja adenozin-5’-trifosfata (ATP-a) na katalitičku domenu PI3Kδ, čime se inhibira fosforilacija fosfatidil-inozitola, ključnog lipidnog drugog glasnika, i sprečava fosforilacija kinaze Akt (protein kinaze B).

Idelalisib inducira apoptozu i inhibira proliferaciju staničnih linija dobivenih iz zloćudnih B-stanica te primarnih tumorskih stanica. Inhibicijom signalizacije preko receptora za kemokine CXCR4 i CXCR5 koje induciraju kemokini CXCL12 odnosno CXCL13, idelalisib inhibira naseljavanje i zadržavanje zloćudnih B-stanica u mikrookolinu tumora, uključujući limfno tkivo i koštanu srž.

U kliničkim ispitivanjima nisu utvrđena objašnjenja mehanizma za razvoj rezistencije na liječenje idelalisibom. Daljnja ispitivanja ove teme u trenutačnim ispitivanjima zloćudne bolesti B-stanica nisu planirana.

Farmakodinamički učinci

Učinak idelalisiba (150 mg i 400 mg) na QT/QTc interval ocijenjen je crossover ispitivanjem kontroliranim placebom i pozitivnom kontrolom (moksifloksacin 400 mg) u 40 zdravih ispitanika. Pri dozi 2,7 puta većoj od najveće preporučene doze idelalisib nije produljio QT/QTc interval (tj.,

< 10 ms).

Klinička djelotvornost u kroničnoj limfocitnoj leukemiji

Idelalisib u kombinaciji s rituksimabom

Ispitivanje 312-0116 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze 3 na 220 ispitanika prethodno liječenih zbog KLL kojima je bilo potrebno liječenje, ali nisu bili pogodni za citotoksičnu kemoterapiju. Ispitanici su bili randomizirani 1:1 i primili 8 ciklusa rituksimaba (prvi ciklus od 375 mg/m2 površine tijela [BSA], sljedeći ciklusi od 500 mg/m2 BSA) u

kombinaciji s placebom uzimanim peroralno dva puta dnevno ili s idelalisibom 150 mg dva puta dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Medijan dobi ispitanika iznosio je 71 godinu (raspon: 47-92) sa 78,2% ispitanika starijih od 65 godina; 65,5% muškaraca i 90,0% bijelaca; 64,1% imalo je Rai stadij III ili IV, a 55,9% Binet stadij C. Većina ispitanika imala je nepovoljne citogenetske prognostičke faktore: 43,2% imalo je 17p kromosomsku deleciju i/ili mutaciju tumorskog proteina 53 (TP53) te je 83,6% imalo nemutirane gene za promjenjivu domenu teškog lanca imunoglobulina (IGHV). Medijan vremena od postavljanja dijagnoze KLL-a do randomizacije iznosio je 8,5 godina. Medijan bodova na ljestvici za procjenu kumulativnog učinka bolesti (CIRS) u ispitanika bio je 8. Medijan broja prethodnih terapija bio je 3,0. Skoro svi (95,9%) ispitanici već su primali anti-CD20 monoklonska protutijela. Primarna završna točka bila je preživljenje bez progresije bolesti (PFS, progression free survival). Rezultati djelotvornosti sažeti su u tablicama 3 i 4. Kaplan-Meierova krivulja PFS-a prikazana je na slici 1.

U usporedbi s rituksimabom + placebom, liječenje s idelalisibom + rituksimabom pokazalo je statistički značajna i klinički važna poboljšanja fizičkog, socijalnog i funkcionalnog stanja, kao i poboljšanje na podljestvicama specifičnima za leukemiju (FACT-LEU) instrumenta za Funkcionalnu procjenu terapije raka te statistički značajna i klinički važna poboljšanja anksioznosti, depresije i uobičajenih aktivnosti mjereno Europskim upitnikom za procjenu kvalitete života (EQ-5D).

Tablica 3: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja 312-0116

 

 

 

 

Idelalisib + R

 

Placebo + R

 

 

 

 

N = 110

 

N = 110

PFS Medijan (mjeseci) (95% CI)

19,4 (12,3; NR)

 

6,5 (4,0; 7,3)

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,15 (0,09; 0,24)

 

 

 

P-vrijednost

< 0,0001

ORR* n (%) (95% CI)

92 (83,6%) (75,4; 90,0)

 

17 (15,5%) (9,3; 23,6)

 

 

 

Omjer izgleda (95% CI)

27,76 (13,40; 57,49)

 

 

 

P-vrijednost

< 0,0001

LNR** n/N (%) (95% CI)

102/106 (96,2%) (90,6; 99,0)

 

7/104 (6,7%) (2,7; 13,4)

 

 

 

Omjer izgleda (95% CI)

225,83 (65,56; 777,94)

 

 

 

P-vrijednost

< 0,0001

OS^ Medijan (mjeseci) (95% CI)

NR (NR, NR)

 

20,8 (14,8; NR)

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,34 (0,19; 0,60)

 

 

 

P-vrijednost

0,0001

 

CI: interval pouzdanosti; R: rituksimab; n: broj ispitanika s odgovorom; N: broj ispitanika u skupini; NR: nije dostignuto (engl. not reached). Analize PFS-a, ukupne stope odgovora (ORR, overall response rate) i stope odgovora limfnih čvorova (LNR, lymph node response rate) temeljene su na procjeni neovisnog stručnog povjerenstva (IRC, independent review committee).

*ORR je definiran kao udio ispitanika koji su postigli potpuni odgovor (CR, complete response) ili parcijalni odgovor (PR, partial response) prema kriterijima odgovora National Comprehensive Cancer Network (NCCN) iz 2013. i članka prema Chesonu (2012).

**LNR je definiran kao udio ispitanika koji su postigli smanjenje zbroja umnožaka najvećih okomitih promjera praćenih lezija ≥ 50%. U analizu su uključeni samo ispitanici koji su prošli početnu procjenu i ≥ 1 procjenu nakon početne.

^ Analiza ukupnog preživljenja (OS, overall survival) uključuje podatke o ispitanicima koji su primali placebo + R u ispitivanju 312-0116 i koji su poslije primali idelalisib u produžetku ispitivanja, na temelju analize prema namjeri liječenja.

Tablica 4: Kratak pregled PFS-a i stopa odgovora u unaprijed određenim podskupinama iz ispitivanja 312-0116

 

 

Idelalisib + R

Placebo + R

Delecija 17p/mutacija TP53

N = 46

N = 49

 

PFS medijan (mjeseci) (95% CI)

NR (12,3; NR)

4,0 (3,7; 5,7)

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,13 (0,07; 0,27)

 

 

 

 

 

ORR (95% CI)

84,8% (71,1; 93,7)

12,2% (4,6; 24,8)

Nemutiran IGHV

N = 91

N = 93

 

 

 

 

 

PFS medijan (mjeseci) (95% CI)

19,4 (13,9; NR)

5,6 (4,0; 7,2)

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,14 (0,08; 0,23)

 

 

 

 

 

ORR (95% CI)

82,4% (73,0; 89,6)

15,1% (8,5; 24,0)

 

 

 

Dob ≥ 65 godina

N = 89

N = 83

 

 

 

 

 

PFS medijan (mjeseci) (95% CI)

19,4 (12,3; NR)

5,7 (4,0; 7,3)

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,14 (0,08; 0,25)

 

 

 

 

 

ORR (95% CI)

84,3% (75,0; 91,1)

16,9% (9,5; 26,7)

 

 

 

 

CI: interval pouzdanosti; R: rituksimab; N: broj ispitanika u skupini, NR: nije dostignuto

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u ispitivanju 312-0116 (populacija s namjerom liječenja)

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

Vrijeme (mjeseci)

N pod rizikom (događaji)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Idelalisib + R 110 (0)

101 (3)

93 (7)

73 (9)

59 (14)

31 (19)

20 (21)

9 (24)

7 (24)

4 (24)

1 (25)

0 (25)

Placebo + R 110 (0)

84 (21)

48 (38)

29 (46)

20 (53)

9 (63)

4 (67)

1 (69)

0 (70)

0 (70)

0 (70)

0 (70)

Puna crta: idelalisib + R (N = 110), isprekidana crta: placebo + R (N = 110) R: rituksimab; N: broj ispitanika u skupini

Analiza PFS-a temeljena je na procjeni IRC-a. Za ispitanike u skupini placebo + R, kratak pregled uključuje podatke do primjene prve doze idelalisiba u produžetku ispitivanja.

Ispitivanje 101-08/99 uključilo je 64 ispitanika s prethodno neliječenom KLL, uključujući i

5 ispitanika s limfomom malih limfocita (SLL, small lymphocytic lymphoma). Ispitanici su primali idelalisib 150 mg dva puta dnevno i rituksimab 375 mg/m2 BSA tjedno dok nisu primili 8 doza. ORR je iznosio 96,9% s 12 CR-ova (18,8%) i 50 PR-ova (78,1%), uključujući 3 CR-a i 6 PR-ova u

ispitanika s delecijom 17p i/ili mutacijom TP53 te 2 CR-a i 34 PR-a u ispitanika s nemutiranim IGHV. Medijan trajanja odgovora (DOR, duration of response) nije dosegnut.

Idelalisib u kombinaciji s ofatumumabom

Ispitivanje 312-0119 bilo je randomizirano, otvoreno, multicentrično ispitivanje faze 3 na usporednim skupinama provedeno u 261 ispitanika prethodno liječenih zbog KLL koji su imali mjerljivu limfadenopatiju, zahtijevali liječenje i u kojih je progresija KLL nastupila za < 24 mjeseca od završetka zadnje prethodne terapije. Ispitanici su bili randomizirani u omjeru 2:1 kako bi primili idelalisib u dozi od 150 mg dva puta dnevno i 12 infuzija ofatumumaba tijekom 24 tjedna ili samo

12 infuzija ofatumumaba tijekom 24 tjedna. Ofatumumab se u prvoj infuziji primijenio u dozi od 300 mg te se nastavio primjenjivati u dozi od 1000 mg u skupini koja je primala idelalisib + ofatumumab ili u dozi od 2000 mg u skupini koja je primala samo ofatumumab svakog tjedna dok se

nije primijenilo 7 doza, a potom svaka 4 tjedna dok se nije primijenilo 4 doze. Idelalisib se uzimao do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Medijan dobi iznosio je 68 godina (raspon: 61-74), sa 64,0% ispitanika starijih od 65 godina; 71,3% muškaraca i 84,3% bijelaca; 63,6% imalo je Rai stadij III ili IV, a 58,2% imalo je Binet stadij C.

Većina ispitanika imala je nepovoljne citogenetske prognostičke faktore: 39,5% imalo je 17p kromosomsku deleciju i/ili mutaciju TP53 te je 78,5% imalo nemutirane gene za IGHV. Medijan vremena od postavljanja dijagnoze iznosio je 7,7 godina. Medijan bodova na ljestvici CIRS u ispitanika bio je 4. Medijan broja prethodnih terapija bio je 3,0. Primarna završna točka bio je PFS. Rezultati djelotvornosti sažeti su u tablicama 5 i 6. Kaplan-Meierova krivulja PFS-a prikazana je na slici 2.

Tablica 5: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja 312-0119

 

 

 

 

Idelalisib + O

 

Ofatumumab

 

 

 

 

N = 174

 

N = 87

PFS Medijan (mjeseci) (95% CI)

16,3 (13,6; 17,8)

 

8,0 (5,7; 8,2)

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,27 (0,19; 0,39)

 

 

 

P-vrijednost

< 0,0001

ORR* n (%) (95% CI)

131 (75,3%) (68,2; 81,5)

 

16 (18,4%) (10,9; 28,1)

 

 

 

Omjer izgleda (95% CI)

15,94 (7,8; 32,58)

 

 

 

P-vrijednost

< 0,0001

LNR** n/N (%) (95% CI)

153/164 (93,3%) (88,3; 96,6)

 

4/81 (4,9%) (1,4; 12,2)

 

 

 

Omjer izgleda (95% CI)

486,96 (97,91; 2424,85)

 

 

 

P-vrijednost

< 0,0001

OS Medijan (mjeseci) (95% CI)

20,9 (20,9; NR)

 

19,4 (16,9; NR)

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,74 (0,44; 1,25)

 

 

 

P-vrijednost

0,27

 

CI: interval pouzdanosti; O: ofatumumab; n: broj ispitanika s odgovorom; N: broj ispitanika u skupini; NR: nije dostignuto (od engl. not reached). Analize PFS-a, ukupne stope odgovora (ORR, overall response rate) i stope odgovora limfnih čvorova (LNR, od engl. lymph node response rate) temeljene su na procjeni neovisnog stručnog povjerenstva (IRC, od engl. independent review committee).

*ORR je definiran kao udio ispitanika koji su postigli potpuni odgovor (CR, od engl. complete response) ili parcijalni odgovor (PR, od engl. partial response) i u kojih je taj odgovor bio održan najmanje 8 tjedana.

**LNR je definiran kao udio ispitanika koji su postigli smanjenje zbroja umnožaka najvećih okomitih promjera praćenih lezija ≥ 50%. U analizu su uključeni samo ispitanici koji su prošli početnu procjenu i ≥ 1 procjenu nakon početne.

Tablica 6: Kratak pregled PFS-a i stopa odgovora u unaprijed određenim podskupinama iz ispitivanja 312-0119

 

 

Idelalisib + O

Ofatumumab

Delecija 17p/mutacija TP53

N = 70

N = 33

 

 

 

 

 

PFS medijan (mjeseci) (95% CI)

13,7 (11,0; 17,8)

5,8 (4,5; 8,4)

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,32 (0,18; 0,57)

 

 

 

 

 

ORR (95% CI)

72,9% (60,9; 82,8)

15,2% (5,1; 31,9)

Nemutiran IGHV

N = 137

N = 68

 

 

 

 

 

PFS medijan (mjeseci) (95% CI)

14,9 (12,4; 17,8)

7,3 (5,3; 8,1)

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,25 (0,17; 0,38)

 

 

 

 

 

ORR (95% CI)

74,5% (66,3; 81,5)

13,2% (6,2; 23,6)

 

 

 

Dob ≥ 65 godina

N = 107

N = 60

 

 

 

 

 

PFS medijan (mjeseci) (95% CI)

16,4 (13,4; 17,8)

8,0 (5,6; 8,4)

 

 

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

0,30 (0,19; 0,47)

 

 

 

 

 

ORR (95% CI)

72,0% (62,5; 80,2)

18,3% (9,5; 30,4)

 

 

 

 

CI: interval pouzdanosti; O: ofatumumab; N: broj ispitanika u skupini

Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u ispitivanju 312-0119 (populacija s namjerom liječenja)

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vrijeme (mjeseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N pod rizikom (događaji)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Idelalisib + O 174

(0)

(6) 151

(13) 140

(22)

(31) 110

(45) 82 (57)

(67)

37 (70)

7 (76)

1 (76)

0 (76)

Ofatumumab

(0)

(14)

(21)

(30)

(34)

(49)

8 (51)

(52)

6 (52)

2 (54)

0 (54)

0 (54)

Puna crta: idelalisib + O (N = 174), isprekidana crta: ofatumumab (N = 87)

O: ofatumumab; N: broj ispitanika u skupini

Klinička djelotvornost u folikularnom limfomu

Sigurnost i djelotvornost idelalisiba procijenjena je multicentričnim kliničkim ispitivanjem na jednoj skupini (ispitivanje 101-09) provedenim na 125 ispitanika s indolentnim B-staničnim non-

Hodgkinovim limfomom (iNHL, uključujući FL, n = 72; SLL, n = 28; limfoplazmocitni

limfom/Waldenströmova makroglobulinemija [LPL/WM], n = 10 i limfom marginalne zone [MZL], n = 15). Svi ispitanici bili su refrakterni na rituksimab i 124 od 125 ispitanika bilo je refrakterno na najmanje jedan alkilirajući lijek. Stotinu i dvanaest (89,6%) ispitanika bilo je refrakterno na posljednji tretman prije ulaska u ispitivanje.

Od 125 uključenih ispitanika, 80 (64%) su bili muškarci, medijan dobi iznosio je 64 godine (raspon: 33 do 87), a 110 (89%) su bili bijelci. Ispitanici su primali 150 mg idelalisiba peroralno dva puta dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Primarna završna točka bio je ORR definiran kao udio ispitanika koji je dosegao CR ili PR (temeljeno na Revidiranim kriterijima odgovora na liječenja za zloćudne limfome, engl. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma [Cheson]) i, za ispitanike s Waldenströmovom makroglobulinemijom, koji su dosegli slab odgovor (MR, minor response) (temeljeno na Procjeni odgovora na liječenje za Waldenströmovu makroglobulinemiju, engl. Response Assessment for Waldenström macroglobulinaemia [Owen]). Sekundarna završna točka bio je DOR definiran kao vrijeme proteklo od prvog zabilježenog odgovora (CR, PR, ili MR) do prve zabilježene progresije bolesti ili smrti bilo kojeg uzroka. Rezultati djelotvornosti prikazani su u tablici 7.

Tablica 7: Kratak pregled odgovora ispitanika s FL liječenih idelalisibom (IRC procjena)

Obilježje

Ispitanici

 

n (%)

ORR (folikularni limfom)*

(54,2)

95% CI

42,0 - 66,0

ORR (svi ispitanici)*

(56,8)

95% CI

47,6 – 65,6

Odgovor (folikularni limfom)*

 

 

CR

(8,3)

PR

(45,8)

CI: interval pouzdanosti; n: broj ispitanika s odgovorom

* Odgovor je odredilo neovisno stručno povjerenstvo (IRC), vrijedi ORR = potpuni odgovor (CR) + parcijalni odgovor (PR).

Medijan DOR-a za sve ispitanike iznosio je 12,5 mjeseci (12,5 mjeseci za ispitanike s SLL, a za ispitanike s FL, LPL/WM i MZL nije dostignut). Od 122 ispitanika s mjerljivim limfnim čvorovima na prvom i kasnijim pregledima, 67 ispitanika (54,9%) doseglo je smanjenje zbroja umnožaka najvećih promjera (SPD) praćenih lezija ≥ 50%. Od ispitanika koji nisu odgovorili na liječenje, 10 (8,0%) ih je imalo progresivnu bolest kao najbolji odgovor, a 2 (1,6%) nije ocijenjeno. Medijan OS, uključujući dugotrajno praćenje svih 125 ispitanika, iznosio je 20,3 mjeseca.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja idelalisiba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju neoplazmi zrelih B-stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon primjene jedne doze idelalisiba peroralno vršna koncentracija u plazmi postiže se za 2 - 4 sata ako je doza uzeta s hranom i za 0,5 - 1,5 sati ako je uzeta natašte.

Nakon primjene 150 mg idelalisiba dva puta dnevno prosječna (raspon) Cmax i AUC u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 1953 (272; 3905) ng/ml i 10 439 (2349; 29 315) ng•h/ml za idelalisib te 4039 (669; 10 897) ng/ml i 39 744 (6002; 119 770) ng•h/ml za GS-563117. Izloženost idelalisibu u plazmi (Cmax i AUC) približno je proporcionalna dozi između 50 mg i 100 mg, a manja je nego proporcionalna dozi pri primjeni više od 100 mg.

Učinci hrane

U usporedbi s primjenom natašte, primjena idelalisiba u kapsuli formuliranoj u ranoj fazi razvoja lijeka s obrokom bogatim mastima nije uzrokovala promjene u Cmax, a srednja vrijednost AUCinf porasla je za 36%. Idelalisib se može uzimati bez obzira na hranu.

Distribucija

Od 93% do 94% idelalisiba veže se na proteine plazme pri koncentracijama opaženim u kliničkim uvjetima. Srednja vrijednost omjera koncentracija u krvi i plazmi iznosila je približno 0,5. Prividni volumen distribucije idelalisiba (srednja vrijednost) bio je približno 96 l.

Biotransformacija

Idelalisib se primarno metabolizira putem aldehid-oksidaze, a u manjoj mjeri putem CYP3A i

UGT1A4. Njegov primarni i jedini cirkulirajući metabolit, GS-563117, je inaktivan prema PI3Kδ.

Eliminacija

Poluvrijeme terminalne eliminacije idelalisiba bilo je 8,2 (raspon: 1,9 - 37,2) sata, a prividni klirens 14,9 (raspon: 5,1 - 63,8) l/h nakon peroralne primjene 150 mg dva puta dnevno. Nakon jednokratne peroralne doze od 150 mg idelalisiba označenog ugljikom [14C] približno 78% izlučeno je stolicom, a 15% mokraćom. Nepromijenjeni idelalisib činio je 23% ukupne radioaktivnosti prisutne u mokraći tijekom 48 sati i 12% ukupne radioaktivnosti u stolici tijekom 144 sata.

Podaci o interakcijama in vitro

In vitro podaci pokazali su da idelalisib nije inhibitor metaboličkih enzima CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A ili UGT1A1 ili prijenosnika OAT1, OAT3 ili OCT2.

GS-563117 nije inhibitor metaboličkih enzima CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2D6 ili UGT1A1 ili prijenosnika P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ili OCT2.

Posebne populacije

Spol i rasa

Populacijska analiza farmakokinetike pokazala je da spol i rasa nemaju klinički značajan učinak na izloženost idelalisibu ili GS-563117.

Stariji

Populacijska analiza farmakokinetike pokazala je da dob nema klinički značajan učinak na izloženost idelalisibu ili GS-563117, što obuhvaća i usporedbu starijih ispitanika (u dobi od 65 godina i stariji) s mlađima.

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitivanje farmakokinetike i sigurnosti idelalisiba provedeno je na zdravim ispitanicima i ispitanicima s teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjen CrCl 15-29 ml/min). Nakon jedne doze od 150 mg nisu uočene klinički značajne promjene u izloženosti idelalisibu ili GS-563117 u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi sa zdravim ispitanicima.

Oštećenje funkcije jetre

Ispitivanje farmakokinetike i sigurnosti idelalisiba provedeno je na zdravim ispitanicima i ispitanicima s umjerenim (Child-Pugh stadij B) ili teškim (Child-Pugh stadij C) oštećenjem funkcije jetre. Nakon jedne doze od 150 mg AUC idelalisiba (ukupnog, tj. vezanog i nevezanog zajedno) bila je ~60% veća u ispitanika s umjerenim i teškim oštećenjem u usporedbi s odgovarajućim kontrolnim ispitanicima. AUC idelalisiba (nevezanog), nakon što su se uračunale razlike u vezanju za proteine, bio je ~80% (1,8 puta) viši u ispitanika s umjerenim i ~152% (2,5 puta) viši u ispitanika s teškim oštećenjem u usporedbi s odgovarajućim kontrolnim ispitanicima.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika idelalisiba u pedijatrijskih ispitanika nije ustanovljena (vidjeti dio 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksičnost ponovljenih doza

Idelalisib uzrokuje limfocitnu depleciju u slezeni, timusu, limfnim čvorovima i limfnom tkivu u crijevu. Općenito, područja ovisna o B limfocitima bila su jače zahvaćena nego područja ovisna o T limfocitima. Idelalisib je u štakora pokazao mogućnost inhibicije imunološkog odgovora protutijelima ovisnog o T limfocitima. Ipak, idelalisib nije inhibirao normalan odgovor domaćina na

Staphylococcus aureus niti je pogoršao mijelosupresivni učinak ciklofosfamida. Smatra se da idelalisib nema široko imunosupresivno djelovanje.

Idelalisib je izazvao upalne promjene i u štakora i u pasa. U ispitivanjima u trajanju do 4 tjedna u štakora i pasa zabilježena je nekroza jetre pri 7 odnosno 5 puta većoj izloženosti (temeljenoj na AUC) od izloženosti ljudi. Porast transaminaza u serumu bio je povezan s nekrozom jetre u pasa, ali nije uočen u štakora. Ni oštećenje funkcije jetre niti dugotrajno povišenje transaminaza nije uočeno u štakora ili pasa u ispitivanjima u trajanju od 13 tjedana i duže.

Genotoksičnost

Idelalisib nije uzrokovao mutacije u ispitivanjima mutagenosti na bakterijama (Amesov test), nije pokazao klastogena svojstva u in vitro ispitivanju kromosomskih aberacija na humanim limfocitima iz periferne krvi niti je pokazao genotoksičnost u in vivo mikronukleus testu na štakorima.

Kancerogenost

Ispitivanja kancerogenosti idelalisiba nisu provedena.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

U ispitivanju embriofetalnog razvoja na štakorima zabilježeni su povećan postimplantacijski gubitak, malformacije (nedostatak kaudalnih, a u nekim slučajevima i sakralnih kralješaka), anomalije kostura i smanjena tjelesna težina fetusa. Malformacije su zabilježene pri 12 puta većoj izloženosti temeljenoj na AUC od izloženosti ljudi. Učinci na embriofetalni razvoj nisu ispitivani na drugoj vrsti.

Degeneracija sjemenih kanalića u testisima zabilježena je u ispitivanjima ponovljenih doza u pasa i štakora koja su trajala 2 - 13 tjedana, ali ne u onima koja su trajala 26 tjedana i duže. U ispitivanju plodnosti na mužjacima štakora zabilježeno je smanjenje težine epididimisa i testisa, ali nepoželjni učinci na parenje ili pokazatelje plodnosti, degeneracije ili gubitak spermatogeneze nisu zabilježeni. Nije bilo utjecaja na plodnost u ženki štakora.

Fototoksičnost

Procjena moguće fototoksičnosti idelalisiba na staničnoj liniji BALB/c 3T3 embrionalnih fibroblasta miša nije dovela do konačnog zaključka zbog citotoksičnosti na in vitro testu. Glavni metabolit, GS-563117, može pojačati fototoksičnost kad se stanice istovremeno izlože UVA svjetlosti. Postoji mogući rizik da bi idelalisib, putem svog glavnog metabolita, GS-563117, mogao uzrokovati fotoosjetljivost u liječenih pacijenata.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična hidroksipropilceluloza (E643) karmelozanatrij, umrežena natrijev škroboglikolat magnezijev stearat

Film ovojnica

polivinilni alkohol (E1203) makrogol 3350 (E1521) titanijev dioksid (E171) talk (E553B)

crveni željezov oksid (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

4 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Boca izrađena od polietilena visoke gustoće (HDPE), zatvorena polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, sadrži 60 filmom obloženih tableta i poliesterski smotuljak.

Jedna kutija sadrži 1 bocu.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Gilead Sciences International Ltd

Cambridge

CB21 6GT

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/938/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18. rujna 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept