Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zykadia (ceritinib) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XE

Updated on site: 11-Oct-2017

Naziv lijekaZykadia
ATK šifraL01XE
Tvarceritinib
ProizvođačNovartis Europharm Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Zykadia 150 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka tvrda kapsula sadrži 150 mg ceritiniba.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

Kapsula s bijelim neprozirnim tijelom i plavom neprozirnom kapicom, s oznakom „LDK 150MG“ otisnutom na kapici i „NVR“ na tijelu, koja sadrži bijeli do gotovo bijeli prašak.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Zykadia je indicirana za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) pozitivnim na kinazu anaplastičnog limfoma (engl. anaplastic lymphoma kinase, ALK) koji su prethodno liječeni krizotinibom.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje Zykadiom mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni lijekova za liječenje raka.

Testiranje na ALK

Za odabir bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om nužno je provesti točan i validiran test za ALK (vidjeti dio 5.1).

Status ALK-pozitivnog NSCLC-a potrebno je utvrditi prije uvođenja terapije Zykadiom. Testiranje za ALK-pozitivan NSCLC mora se provoditi u laboratorijima s dokazanim stručnim znanjem o specifičnoj tehnologiji koja se za to koristi.

Doziranje

Preporučena doza Zykadie je 750 mg koja se uzima peroralno jedanput na dan, svakoga dana u isto vrijeme.

Maksimalna preporučena doza je 750 mg dnevno. Liječenje je potrebno nastaviti dokle god se uočava klinička korist.

Ako propusti dozu, bolesnik treba nadoknaditi tu dozu, osim ako sljedeću dozu mora uzeti unutar 12 sati.

Liječenje Zykadiom mora se prekinuti u bolesnika koji ne podnose 300 mg dnevno.

Prilagođavanje doze zbog nuspojava

Ovisno o sigurnosti i podnošljivosti lijeka za pojedinog bolesnika, može biti potrebno privremeno prekinuti primjenu i/ili smanjiti dozu Zykadie. Ako je potrebno smanjenje doze zbog nuspojava na lijek, to se treba napraviti smanjenjima doze od 150 mg dnevno. Valja razmotriti rano prepoznavanje i zbrinjavanje nuspojava uz standardne mjere suportivne skrbi.

Otprilike 54% bolesnika koji započnu liječenje preporučenom dozom od 750 mg trebalo je najmanje jedno prilagođavanje doze zbog nuspojava, uz medijan vremena do prvog smanjenja doze od otprilike

7 tjedana.

Tablica 1 sadrži sažetak preporuka za privremeni prekid, smanjenje doze ili trajni prekid primjene Zykadie u zbrinjavanju odabranih nuspojava.

Tablica 1 Preporuke za prilagođavanja doze Zykadie i zbrinjavanje nuspojava

Kriteriji

Doza Zykadie

Povišenje alanin aminotransferaze (ALT) ili

Privremeno prekinuti primjenu Zykadie do oporavka

aspartat aminotransferaze (AST) >5 puta

na početnu vrijednost ili ≤3 puta GGN, zatim ponovno

iznad gornje granice normale (GGN) uz

započeti primjenu dozom smanjenom za 150 mg.

ukupni bilirubin ≤2 puta GGN

 

Povišenje ALT-a ili AST-a >3 puta GGN uz

Trajno prekinuti primjenu Zykadie.

istodobno povišenje ukupnog bilirubina

 

>2 puta GGN (u odsutnosti kolestaze ili

 

hemolize)

 

Pneumonitis bilo kojeg stupnja povezan s

Trajno prekinuti primjenu Zykadie.

liječenjem

 

QT korigiran za srčanu frekvenciju (QTc)

Privremeno prekinuti primjenu Zykadie do oporavka

>500 msec na najmanje 2 zasebna

na početnu vrijednost ili do QTc-a ≤480 msec,

elektrokardiograma (EKG-a)

provjeriti te po potrebi korigirati elektrolite, zatim

 

ponovno započeti primjenu dozom smanjenom za

 

150 mg.

QTc >500 msec ili promjena >60 msec u

Trajno prekinuti primjenu Zykadie.

odnosu na početnu vrijednost i torsade de

 

pointes ili polimorfna ventrikularna

 

tahikardija ili znakovi/simptomi ozbiljne

 

aritmije

 

Bradikardijaa (simptomatska, može biti teška

Privremeno prekinuti primjenu Zykadie do oporavka

i medicinski značajna, indicirana medicinska

do asimptomatske (stupanj ≤1) bradikardije ili do

intervencija)

srčane frekvencije od 60 otkucaja u minuti ili više.

 

 

Ocijeniti istodobno primijenjene lijekove za koje je

 

 

poznato da uzrokuju bradikardiju, kao i

 

 

antihipertenzive.

 

 

Ako se identificira istodobno primijenjeni lijek koji

 

 

doprinosi tom stanju i prekine njegova primjena ili se

 

 

njegova doza prilagodi, ponovno započeti primjenu

 

 

Zykadie u prethodnoj dozi nakon oporavka do

 

 

asimptomatske bradikardije ili do srčane frekvencije

 

 

od 60 otkucaja u minuti ili više.

 

 

Ako se ne identificira istodobno primijenjeni lijek koji

 

 

doprinosi bradikardiji ili ako se ne prekine primjena

 

 

tog lijeka ili modificira njegova doza, ponovno

 

 

započeti primjenu Zykadie dozom smanjenom za

 

 

150 mg nakon oporavka do asimptomatske

 

 

bradikardije ili do srčane frekvencije od 60 otkucaja u

 

 

minuti ili više.

Bradikardijaa (posljedice opasne po život,

Trajno prekinuti primjenu Zykadie ako se ne

indicirana hitna intervencija)

identificira nijedan istodobno primijenjeni lijek koji

 

 

doprinosi bradikardiji.

 

 

Ako se identificira istodobno primijenjeni lijek koji

 

 

doprinosi bradikardiji i prekine njegova primjena ili

 

 

prilagodi njegova doza, ponovo započeti primjenu

 

 

Zykadie dozom smanjenom za 300 mg nakon

 

 

oporavka do asimptomatske bradikardije ili do srčane

 

 

frekvencije od 60 otkucaja u minuti ili više, uz

 

 

učestalo praćenjeb.

Teška (stupanj 3) ili nepodnošljiva mučnina,

Privremeno prekinuti primjenu Zykadie do

povraćanje ili proljev usprkos optimalnoj

poboljšanja, zatim ponovno započeti primjenu

terapiji antiemeticima ili antidijaroicima

Zykadie dozom smanjenom za 150 mg.

Perzistentna hiperglikemija veća od

Privremeno prekinuti primjenu Zykadie dok

250 mg/dl usprkos optimalnoj

hiperglikemija ne bude primjereno kontrolirana, zatim

antidijabetičkoj terapiji

ponovno započeti primjenu Zykadie dozom

 

 

smanjenom za 150 mg.

 

 

Ako se ne može postići odgovarajuća kontrola

 

 

glukoze uz optimalno medicinsko zbrinjavanje, trajno

 

 

prekinuti primjenu Zykadie.

Povišenje lipaze ili amilaze stupnja ≥3

Privremeno prekinuti primjenu Zykadie do povratka

 

 

lipaze ili amilaze na stupanj ≤1, zatim ponovno

 

 

započeti primjenu Zykadie dozom smanjenom za

 

 

150 mg.

a

Srčana frekvencija niža od 60 otkucaja u minuti

 

b

Trajno prekinuti primjenu u slučaju ponovne pojave.

 

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu snažnih CYP3A inhibitora tijekom liječenja Zykadiom (vidjeti dio 4.5). Ako je istodobna primjena snažnog CYP3A inhibitora neizbježna, dozu treba smanjiti za otprilike jednu trećinu (doza koja nije klinički provjerena), zaokruženo na najbliži višekratnik jačine doze od 150 mg. Bolesnike je potrebno pažljivo motriti zbog sigurnosti.

Ako je dugoročno istodobno liječenje snažnim CYP3A inhibitorom nužno, a bolesnik dobro podnosi smanjenu dozu, doza se može ponovo povećati uz pažljivo motrenje radi sigurnosti, kako bi se izbjeglo potencijalno nedostatno davanje terapije.

Nakon prekida primjene snažnog CYP3A inhibitora nastavlja se s dozom koja se primjenjivala prije uvođenja snažnog CYP3A inhibitora.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Posebno farmakokinetičko ispitivanje u bolesnika s oštećenjem bubrega nije provedeno. Međutim, na temelju dostupnih podataka, eliminacija ceritiniba putem bubrega je zanemariva. Stoga nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. Potreban je oprez u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega, budući da nema iskustva s ceritinibom u ovoj populaciji

(vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Posebno farmakokinetičko ispitivanje u bolesnika s oštećenjem jetre nije provedeno. Na temelju dostupnih podataka, ceritinib se primarno eliminira putem jetre. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem jetre. Ceritinib se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe (≥65 godina)

Ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti ceritiniba u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih ne ukazuju na potrebu za prilagođavanjem doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Nema dostupnih podataka o bolesnicima starijima od 85 godina.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost ceritiniba u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Zykadia je namijenjena za peroralnu primjenu. Kapsule se trebaju uzimati peroralno jedanput na dan, svakoga dana u isto vrijeme. Trebaju se progutati cijele s vodom i ne smiju se žvakati ili drobiti.

Kapsule se moraju uzimati na prazan želudac te se najmanje dva sata prije i dva sata nakon uzimanja doze ne smije ništa jesti (vidjeti dio 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Hepatotoksičnost

Slučajevi hepatotoksičnosti javili su se u manje od 1% bolesnika koji su primali ceritinib u kliničkim ispitivanjima. Povećanja do stupnja 3 ili 4 povišenja ALT-a bila su uočena u 25% bolesnika. Većina slučajeva mogla se kontrolirati privremenim prekidom primjene i/ili smanjenjem doze. Mali je broj događaja zahtijevao trajni prekid liječenja.

Bolesnike treba pratiti laboratorijskim pretragama jetre (uključujući ALT, AST i ukupni bilirubin) prije početka liječenja, svaka 2 tjedna tijekom prvog mjeseca liječenja te svaki mjesec nakon toga. U bolesnika u kojih dođe do povišenja transaminaza potrebno je provoditi učestalije praćenje jetrenih transaminaza i ukupnog bilirubina prema kliničkim indikacijama (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Ceritinib se ne preporučuje za bolesnike s umjerenim do teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Intersticijska bolest pluća / pneumonitis

Teška, po život opasna ili smrtonosna intersticijska bolest pluća / pneumonitis uočeni su u bolesnika liječenih ceritinibom u kliničkim ispitivanjima. Većina se slučajeva poboljšala ili riješila uz privremeni prekid liječenja.

U bolesnika treba pratiti plućne simptome koji ukazuju na pneumonitis. U bolesnika kojima je dijagnosticiran pneumonitis povezan s liječenjem potrebno je isključiti druge potencijalne uzroke pneumonitisa te trajno prekinuti primjenu Zykadie (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Produljenje QT intervala

Produljenje QTc intervala uočeno je u kliničkim ispitivanjima u bolesnika liječenih ceritinibom (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2), što može dovesti do povećanog rizika od ventrikularnih tahiaritmija (npr. torsade de pointes) ili iznenadne smrti.

Primjenu Zykadie u bolesnika s kongenitalnim sindromom produljenog QT intervala treba izbjegavati.

Potrebno je razmotriti koristi i potencijalne rizike ceritiniba prije početka terapije u bolesnika koji imaju od ranije prisutnu bradikardiju (srčanu frekvenciju nižu od 60 otkucaja u minuti), bolesnika koji imaju predispoziciju za produljenje QT intervala ili produljeni QT interval u anamnezi, bolesnika koji uzimaju antiaritmike ili druge lijekove za koje je poznato da produljuju QT interval i bolesnika koji imaju od ranije prisutnu relevantnu srčanu bolest i/ili poremećaje elektrolita. Preporučuje se periodičko praćenje EKG-om i periodičko praćenje elektrolita (npr. kalija) u tih bolesnika. U slučaju povraćanja, proljeva, dehidracije ili oštećene bubrežne funkcije potrebno je korigirati elektrolite prema kliničkim indikacijama. Primjena Zykadie mora se trajno prekinuti u bolesnika u kojih dođe do QTc-a >500 msec ili do promjene >60 msec u odnosu na početnu vrijednosti te torsade de pointes ili polimorfne ventrikularne tahikardije ili znakova/simptoma ozbiljne aritmije. Primjena Zykadie mora se privremeno prekinuti u bolesnika u kojih se razvije QTc >500 msec na najmanje dva zasebna EKG-a, do oporavka na početnu vrijednost ili na QTc ≤480 msec, a zatim ponovno započeti primjenu dozom smanjenom za 150 mg (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2).

Bradikardija

Asimptomatski slučajevi bradikardije (srčane frekvencije niže od 60 otkucaja u minuti) uočeni su u 10 od 525 (1,9%) bolesnika liječenih ceritinibom u kliničkim ispitivanjima.

Primjena Zykadie u kombinaciji s drugim tvarima za koje je poznato da uzrokuju bradikardiju (npr. beta blokatori, nedihidropiridinski blokatori kalcijevih kanala, klonidin i digoksin) treba se izbjegavati koliko god je moguće. Redovito treba pratiti srčanu frekvenciju i krvni tlak. U slučajevima simptomatske bradikardije koja nije opasna po život, potrebno je privremeno prekinuti primjenu Zykadie do oporavka do asimptomatske bradikardije ili do srčane frekvencije od 60 otkucaja u minuti ili više, ocijeniti primjenu istodobno primijenjenih lijekova te prilagoditi dozu Zykadie ako je potrebno. U slučaju bradikardije opasne po život, potrebno je trajno prekinuti primjenu Zykadie ako se ne identificira nijedan istodobno primijenjeni lijek koji doprinosi bradikardiji: međutim, ako je povezana s istodobno primijenjenim lijekom za koji je poznato da uzrokuje bradikardiju ili hipotenziju, primjenu Zykadie treba privremeno prekinuti do oporavka do asimptomatske bradikardije ili do srčane frekvencije od 60 otkucaja u minuti ili više. Ako se primjena istodobno primijenjenog lijeka može prilagoditi ili prekinuti, treba ponovo započeti primjenu Zykadie dozom smanjenom za 300 mg nakon oporavka do asimptomatske bradikardije ili do srčane frekvencije od 60 otkucaja u minuti ili više, uz učestalo praćenje (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Gastrointestinalna toksičnost

U kliničkim ispitivanjima s ceritinibom, proljev, mučnina i povraćanje prijavljeni su vrlo često; slučajevi proljeva, mučnine ili povraćanja stupnja 3-4 bili su prijavljeni u 12,2% bolesnika.

Bolesnike treba pratiti i zbrinjavati standardnom skrbi koja uključuje antidijaroike, antiemetike ili nadomjestak tekućine, prema kliničkim indikacijama. Prekid doziranja i smanjivanje doze treba primjenjivati prema potrebi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Ako dođe do povraćanja tijekom liječenja, bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu već nastaviti sa sljedećom dozom po rasporedu.

Hiperglikemija

Slučajevi hiperglikemije (svih stupnjeva) prijavljeni su u manje od 10% bolesnika liječenih ceritinibom u kliničkim ispitivanjima; hiperglikemija stupnja 3-4 prijavljena je u 5% bolesnika. Rizik od hiperglikemije bio je viši u bolesnika sa šećernom bolešću i/ili istodobnom uporabom steroida.

U bolesnika je potrebno pratiti glukozu u plazmi natašte prije početka liječenja Zykadiom te periodički nakon toga prema kliničkim indikacijama. Antidijabetike treba uvesti ili optimizirati prema indikacijama (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Povišenja lipaze i/ili amilaze

U bolesnika liječenih ceritinibom u kliničkim ispitivanjima javila su se povišenja lipaze i/ili amilaze. Bolesnike treba pratiti radi povišenja lipaze i/ili amilaze prije početka liječenja Zykadiom te periodički nakon toga prema kliničkim indikacijama (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). U bolesnika liječenih ceritinibom prijavljeni su slučajevi pankreatitisa (vidjeti dio 4.8).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Tvari koje mogu povećati koncentracije ceritiniba u plazmi

U zdravih ispitanika, istodobna primjena jednokratne doze ceritiniba od 450 mg s ketokonazolom (200 mg dvaput na dan tijekom 14 dana), snažnim CYP3A/P-gp inhibitorom, rezultirala je povećanjem od 2,9 puta u AUCinf te od 1,2 puta u Cmax ceritiniba, u usporedbi s primjenom samog ceritiniba. Simulacijama je predviđeno da će AUC ceritiniba u stanju dinamičke ravnoteže pri smanjenim dozama nakon istodobne primjene ketokonazola od 200 mg dvaput na dan tijekom 14 dana biti sličan AUC-u samog ceritiniba u stanju dinamičke ravnoteže. Ako nije moguće izbjeći istodobnu primjenu sa snažnim CYP3A inhibitorima (uključujući, između ostaloga, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol i nefazodon), potrebno je smanjiti dozu ceritiniba za otprilike jednu trećinu, zaokruženo na najbliži višekratnik jačine doze od 150 mg. Nakon prekida primjene snažnog CYP3A inhibitora nastavlja se s dozom ceritiniba koja se primjenjivala prije uvođenja snažnog CYP3A inhibitora.

Na temelju in vitro podataka, ceritinib je supstrat efluksnog transportera P-glikoproteina (P-gp). Ako se ceritinib primjenjuje s lijekovima koji inhibiraju P-gp, vjerojatno je povećanje koncentracije ceritiniba. Potreban je oprez kod istodobne primjene P-gp inhibitora te pažljivo praćenje nuspojava.

Tvari koje mogu smanjiti koncentracije ceritiniba u plazmi

U zdravih ispitanika, istodobna primjena jednokratne doze ceritiniba od 750 mg s rifampicinom (600 mg dnevno tijekom 14 dana), snažnim CYP3A/P-gp induktorom, rezultiralo je 70%-tnim smanjenjem AUCinf ceritiniba i 44%-tnim smanjenjem Cmax, u usporedbi s primjenom samog

ceritiniba. Istodobna primjena ceritiniba sa snažnim CYP3A/P-gp induktorima smanjuje koncentracije ceritiniba u plazmi. Istodobnu primjenu snažnih CYP3A induktora treba izbjegavati; to uključuje, između ostalih, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin i gospinu travu (Hypericum perforatum). Potreban je oprez kod istodobne primjene P-gp induktora.

Ceritinib ima topivost ovisnu o pH i postaje slabo topiv kada se pH povećava in vitro. Tvari koje smanjuju kiselost (npr. inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2-receptora, antacidi) mogu promijeniti topivost ceritiniba i smanjiti njegovu bioraspoloživost. Istodobna primjena jednokratne doze ceritiniba od 750 mg s inhibitorom protonske pumpe (esomeprazolom) u dozi od 40 mg dnevno natašte tijekom 6 dana u zdravih ispitanika smanjila je AUC ceritiniba za 76% i Cmax za 79%. Posebno ispitivanje za ocjenjivanje učinka tvari koje smanjuju lučenje želučane kiseline na bioraspoloživost ceritiniba u stanju dinamičke ravnoteže nije provedeno. Savjetuje se oprez kod istodobne primjene inhibitora protonske pumpe, jer se izloženost ceritinibu može smanjiti. Ne postoje podaci o istodobnoj primjeni antagonista H2-receptora ili antacida. Međutim, rizik od klinički značajnog smanjenja bioraspoloživosti ceritiniba je vjerojatno niži kod istodobne primjene antagonista H2-receptora ako se primijene 10 sati prije ili 2 sata nakon doze ceritiniba, te kod antacida ako se primijene 2 sata prije ili 2 sata nakon doze ceritiniba.

Tvari čiju koncentraciju u plazmi ceritinib može promijeniti

Na temelju in vitro podataka, ceritinib kompetitivno inhibira metabolizam CYP3A supstrata, midazolama, te CYP2C9 supstrata, diklofenaka. Bila je uočena i inhibicija CYP3A ovisna o vremenu. Vrijednost Cmax ceritiniba u stanju dinamičke ravnoteže pri preporučenoj kliničkoj dozi od 750 mg dnevno može premašiti Ki vrijednosti za CYP3A i CYP2C9, što ukazuje na to da bi ceritinib mogao inhibirati klirens drugih lijekova koje ti enzimi metaboliziraju pri klinički relevantnim koncentracijama. Moglo bi biti potrebno smanjenje doze za istodobno primijenjene lijekove koji se pretežno metaboliziraju pomoću CYP3A i CYP2C9. Istodobnu primjenu ceritiniba s CYP3A supstratima za koje je poznato da imaju uske terapijske indekse (npr. astemizol, cisaprid, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, takrolimus, alfentanil i sirolimus) te CYP2C9 supstratima za koje se zna da imaju uske terapijske indekse (npr. fenitoin i varfarin) treba izbjegavati.

Na temelju in vitro podataka, ceritinib također inhibira CYP2A6 i CYP2E1 pri klinički relevantnim koncentracijama. Stoga bi ceritinib mogao imati potencijal povećavanja koncentracija u plazmi istodobno primijenjenih lijekova koji se pretežno metaboliziraju putem tih enzima. Potreban je oprez kod istodobne primjene CYP2A6 i CYP2E1 supstrata te pažljivo praćenje nuspojava.

Rizik od indukcije drugih PXR-om reguliranih enzima osim CYP3A4 ne može se u potpunosti isključiti. Učinkovitost istodobne primjene oralnih kontraceptiva mogla bi biti smanjena.

Tvari koje su supstrati transportera

Na temelju in vitro podataka, ceritinib ne inhibira apikalni efluksni transporter MRP2, transportere unosa u jetru OATP1B1 ili OATP1B3, bubrežne transportere za unos organskih aniona OAT1 i OAT3, ili transportere za unos organskih kationa OCT1 ili OCT2 pri klinički relevantnim koncentracijama. Stoga je malo vjerojatno da će doći do kliničkih interakcija među lijekovima kao rezultat inhibicije supstrata za te transportere posredovane ceritinibom. Na temelju in vitro podataka, za ceritinib se predviđa da inhibira crijevni P-gp i BCRP pri klinički značajnim koncentracijama. Stoga ceritinib može potencijalno povećati koncentracije u plazmi lijekova koji se istodobno primjenjuju, a transportiraju se putem tih proteina. Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni s BCRP supstratima (e.g. rosuvastatin, topotekan, sulfasalazin) i P-gp supstratima (digoksin, dabigatran, kolhicin, pravastatin) te se nuspojave na lijek moraju oprezno pratiti.

Farmakodinamičke interakcije

U kliničkim ispitivanjima uočeno je produljenje QT intervala uz ceritinib. Stoga je ceritinib potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika koji imaju ili u kojih može doći do produljenja QT intervala, uključujući one bolesnike koji uzimaju antiaritmike kao što su antiaritmici klase I (npr. kinidin, prokainamid, dizopiramid) ili klase III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid) ili druge lijekove koji mogu dovesti do produljenja QT intervala kao što su astemizol, domperidon, droperidol, klorokin, halofantrin, klaritromicin, haloperidol, metadon, cisaprid i moksifloksacin. Praćenje QT intervala je indicirano u slučaju kombinacije takvih lijekova (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Interakcije s hranom/pićem

Bioraspoloživost ceritiniba povećava se u prisutnosti hrane ovisno o sadržaju masnoće u obroku (vidjeti dio 5.2). Ceritinib se mora uzimati na prazan želudac. Ne smije se uzimati nikakva hrana barem dva sata prije i dva sata nakon uzimanja doze.

Bolesnike treba uputiti da izbjegavaju grejp i sok od grejpa, budući da oni mogu inhibirati CYP3A u stijenci crijeva te mogu povećati bioraspoloživost ceritiniba.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi treba uputiti da koriste visoko učinkovitu metodu kontracepcije dok uzimaju

Zykadiu te do 3 mjeseca nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni ceritiniba u trudnica ograničeni.

Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačan zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

Zykadia se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje ceritinibom.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se ceritinib/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.

Mora se donijeti odluka da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom

Zykadia uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu (vidjeti dio 5.3).

Plodnost

Potencijal Zykadie da uzrokuje neplodnost u muških ili ženskih bolesnika nije poznat (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Zykadia malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Potreban je oprez kod upravljanja vozilima ili rada sa strojevima tijekom liječenja budući da bolesnici mogu osjetiti umor ili poremećaje vida.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Podaci opisani u nastavku odražavaju izloženost Zykadii u 525 bolesnika s tumorima za koje je potvrđeno da imaju genetske abnormalnosti u ALK-u (515 bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om i 10 bolesnika koji nemaju NSCLC) i koji su se liječili dozom od 750 mg u četiri otvorena klinička ispitivanja s po jednom terapijskom skupinom.

Medijan trajanja izloženosti Zykadii bio je 33,0 tjedna (raspon: 0,3 do 106,1 tjedana).

Nuspojave s incidencijom ≥10% bile su proljev, mučnina, povraćanje, umor, abnormalnosti na laboratorijskim pretragama jetre, bol u abdomenu, smanjeni apetit, konstipacija, osip, povišeni kreatinin u krvi, poremećaj jednjaka i anemija.

Nuspojave stupnja 3-4 s incidencijom ≥5% bile su abnormalnosti na laboratorijskim pretragama jetre, umor, proljev, mučnina i hiperglikemija.

Tablični popis nuspojava

Tablica 2 prikazuje kategoriju učestalosti nuspojava prijavljenih uz Zykadiu u bolesnika liječenih početnom dozom od 750 mg u četiri klinička ispitivanja.

Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su razvrstane po učestalosti, pri čemu su najučestalije navedene prve. Uz to, odgovarajuća kategorija učestalosti prema sljedećem prikazu (CIOMS III) također je navedena za svaku nuspojavu: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2 Nuspojave u bolesnika liječenih Zykadiom u dozi od 750 mg

Klasifikacija organskih sustava

 

Zykadia

Kategorija učestalosti

Preporučeni izraz

 

N=525

 

 

 

%

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

Anemija

 

11,4

Vrlo često

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

Smanjeni apetit

 

41,1

Vrlo često

Hiperglikemija

 

7,8

Često

Hipofosfatemija

 

5,3

Često

Poremećaji oka

 

 

Poremećaj vidaa

 

7,4

Često

Srčani poremećaji

 

 

Perikarditisb

 

5,9

Često

Bradikardijac

 

1,9

Često

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

Pneumonitis d

 

3,2

Često

Poremećaji probavnog sustava

 

 

Proljev

 

83,8

Vrlo često

Mučnina

 

79,8

Vrlo često

Povraćanje

 

62,9

Vrlo često

Bol u abdomenue

 

48,2

Vrlo često

Konstipacija

 

25,1

Vrlo često

Poremećaj jednjakaf

 

15,0

Vrlo često

Pankreatitis

 

0,4

Manje često

Poremećaji jetre i žuči

 

 

Poremećeni testovi jetrene funkcijeg

 

2,1

Često

Hepatotoksičnosth

 

0,6

Manje često

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

Osipi

 

19,0

Vrlo često

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

Zatajenje bubregaj

 

2,1

Često

Oštećenje bubregak

 

1,3

Često

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Umorl

50,5

Vrlo često

Pretrage

 

 

Poremećaji na laboratorijskim

50,5

Vrlo često

pretragama jetrem

 

 

Povišeni kreatinin u krvi

17,7

Vrlo često

Produljeni QT na

6,5

Često

elektrokardiogramu

 

 

Povišena lipaza

4,6

Često

Povišena amilaza

4,6

Često

Uključuje slučajeve prijavljene unutar objedinjenih izraza:

a

Poremećaj vida (oštećenje vida, zamagljeni vid, fotopsija, opaciteti u staklovini, smanjena vidna

 

 

oštrina, poremećaj akomodacije, prezbiopija)

b

Perikarditis (perikardijalni izljev, perikarditis)

 

c

Bradikardija (bradikardija, sinusna bradikardija)

 

d

Pneumonitis (intersticijska bolest pluća, pneumonitis)

 

e

Bol u abdomenu (bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena, nelagoda u abdomenu, nelagoda

 

 

u epigastriju)

f

Poremećaj jednjaka (dispepsija, gastroezofagealna refluksna bolest, disfagija)

 

g

Poremećeni test jetrene funkcije (abnormalna jetrena funkcija, hiperbilirubinemija)

 

h

Hepatotoksičnost (ozljeda jetre izazvana lijekom, kolestatski hepatitis, hepatocelularna ozljeda,

 

 

hepatotoksičnost)

i

Osip (osip, akneiformni dermatitis, makulopapularni osip)

 

j

Zatajenje bubrega (akutno zatajenje bubrega, zatajenje bubrega)

 

k

Oštećenje bubrega (azotemija, oštećenje bubrega)

 

l

Umor (umor, astenija)

 

m

Poremećaji na laboratorijskim pretragama jetre (povišena alanin aminotransferaza, povišena aspartat

 

 

aminotransferaza, povišena gama-glutamiltransferaza, povišeni bilirubin u krvi, povišene

 

transaminaze, povišeni jetreni enzimi, poremećeni test jetrene funkcije)

Starije osobe (≥65 godina)

U četiri klinička ispitivanja, 89 od 525 bolesnika (17,0%) liječenih Zykadiom bilo je u dobi od

65 godina ili stariji. Sigurnosni profil u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih bio je sličan profilu u bolesnika mlađih od 65 godina (vidjeti dio 4.2). Nema podataka o sigurnosti u bolesnika starijih od 85 godina.

Hepatotoksičnost

Istodobna povišenja ALT-a veća od 3x GGN i ukupnog bilirubina veća od 2x GGN bez povišene alkalne fosfataze uočeni su u manje od 1% bolesnika u kliničkim ispitivanjima s ceritinibom. Povišenja ALT-a stupnja 3 ili 4 su uočena u 25% bolesnika koji primaju ceritinib. Hepatotoksični događaji su se zbrinjavali prekidima doziranja ili smanjenjima doze u 34,3% bolesnika. Manje od 1% bolesnika zahtijevalo je trajni prekid liječenja u kliničkim ispitivanjima s ceritinibom (vidjeti dio 4.4). Ceritinib se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Laboratorijske pretrage jetre koje uključuju ALT, AST i ukupni bilirubin trebaju se obaviti prije početka liječenja, svaka 2 tjedna tijekom prvog mjeseca te svaki mjesec nakon toga, uz učestalije pretrage za povišenja stupnja 2, 3 ili 4. U bolesnika je potrebno pratiti eventualne abnormalnosti na laboratorijskim pretragama jetre i zbrinjavati ih prema uputama u dijelovima 4.2 i 4.4.

Gastrointestinalni učinci

Mučnina, proljev i povraćanje bili su najčešće prijavljeni gastrointestinalni događaji. Događaji proljeva, mučnina ili povraćanja stupnja 3 ili 4 bili su prijavljeni u 12,2% bolesnika. Gastrointestinalni događaji su se zbrinjavali u prvom redu istodobnom primjenom drugih lijekova uključujući antiemetike/antidijaroike (u 84,8% bolesnika) i/ili smanjenjima doze ili prekidima doziranja (u 33,0% bolesnika). Gastrointestinalni događaji doveli su prekida liječenja u 0,6% bolesnika. Bolesnike je potrebno zbrinjavati kako je preporučeno u dijelovima 4.2 i 4.4.

Produljenje QT intervala

Produljenje QTc-a uočeno je u bolesnika liječenih ceritinibom. U četiri klinička ispitivanja, 6,5% bolesnika liječenih ceritinibom imalo je događaje produljenja QT-a (bilo kojeg stupnja), uključujući događaje stupnja 3 ili 4 u 0,8% bolesnika. Ti su događaji zahtijevali smanjenje doze ili prekid doziranja u 1% bolesnika te doveli do prekida liječenja u 0,2% bolesnika.

Liječenje ceritinibom ne preporučuje se u bolesnika koji imaju kongenitalni sindrom produljenog QT-a ili koji uzimaju lijekove za koje se zna da produljuju QTc interval (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Potreban je poseban oprez kod primjene ceritiniba u bolesnika s povećanim rizikom od torsade de pointes tijekom liječenja lijekom koji produljuje QTc.

Bolesnike je potrebno pratiti zbog eventualnog produljenja QT-a te zbrinjavati prema preporukama iz dijelova 4.2 i 4.4.

Bradikardija

U četiri klinička ispitivanja, događaji (svi stupnja 1) bradikardije i/ili sinusne bradikardije (srčane frekvencije niže od 60 otkucaja u minuti) bili su prijavljeni u 1,9% bolesnika. Nijedan od tih događaja nije doveo do smanjenja doze ili prekida doziranja ili do prekida liječenja ceritinibom. Potrebno je pažljivo ocijeniti istodobnu primjenu drugih lijekova povezanih s bradikardijom. Bolesnike u kojih se razvije simptomatska bradikardija potrebno je zbrinjavati prema preporukama iz dijelova 4.2 i 4.4.

Intersticijska bolest pluća/Pneumonitis

Teška, po život opasna ili smrtonosna intersticijska bolest pluća (IBP)/pneumonitis uočeni su u bolesnika liječenih ceritinibom. U četiri klinička ispitivanja, IBP/pneumonitis bilo kojeg stupnja bio je prijavljen u 3,2% bolesnika liječenih ceritinibom, a događaji stupnja 3 ili 4 bili su prijavljeni u 1,9% bolesnika. Ti su događaji zahtijevali smanjenje doze ili prekid doziranja u 1,9% bolesnika te doveli do prekida liječenja u 1,1% bolesnika. Bolesnike s plućnim simptomima koji ukazuju na IBP/pneumonitis potrebno je pratiti. Potrebno je isključiti druge potencijalne uzroke IBP-a/pneumonitisa (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Hiperglikemija

Hiperglikemija (svih stupnjeva) bila je prijavljena u 7,8% bolesnika liječenih ceritinibom u četiri klinička ispitivanja; događaji stupnja 3 ili 4 bili su prijavljeni u 5,0% bolesnika. Ti su događaji zahtijevali smanjenje doze ili prekid doziranja u 1,3% bolesnika te doveli do prekida liječenja u 0,2% bolesnika. Rizik od hiperglikemije bio je viši u bolesnika sa šećernom bolešću i/ili istodobnom primjenom steroida. Potrebno je praćenje glukoze u serumu natašte prije početka liječenja ceritinibom te periodički nakon toga prema kliničkim indikacijama. Primjenu antidijabetika treba započeti ili optimizirati prema indikacijama (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijava nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema zabilježenih iskustava s predoziranjem u ljudi. U svim slučajevima predoziranja potrebno je započeti opće suportivne mjere.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici i imunomodulatori, ATK oznaka: L01XE28.

Mehanizam djelovanja

Ceritinib je peroralni visoko selektivan i potentan inhibitor ALK-a. Ceritinib inhibira autofosforilaciju ALK-a, ALK-om posredovanu fosforilaciju silaznih signalnih proteina i proliferaciju stanica raka ovisnih o ALK-u in vitro i in vivo.

Translokacija ALK-a određuje ekspresiju rezultirajućeg fuzijskog proteina i posljedičnu poremećenu signalizaciju ALK-a kod NSCLC-a. U većini slučajeva NSCLC-a, EML4 je translokacijski partner za ALK; to stvara fuzijski protein EML4-ALK koji sadrži domenu protein kinaze u ALK-u fuzioniranu s N-terminalnim dijelom EML4. Ceritinib se pokazao djelotvornim protiv aktivnosti EML4-ALK-a u staničnoj liniji NSCLC-a (H2228), što rezultira inhibicijom proliferacije stanica in vitro i regresijom tumora u ksenograftima izvedenima iz H2228 u miševa i štakora.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Primjena Zykadie u liječenju bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om koji su prethodno bili liječeni ALK inhibitorom ispitivana je u dva globalna, multicentrična, otvorena ispitivanja s jednom skupinom

(Ispitivanje A i Ispitivanje B). Usporedni podaci o djelotvornosti iz randomiziranih kliničkih ispitivanja nisu još dostupni.

Mjera primarnog ishoda djelotvornosti za ova ispitivanja bila je stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR), definirana kao udio bolesnika kojima je najbolji odgovor bio kompletan odgovor (engl. complete response, CR) ili djelomičan odgovor (engl. partial response, PR) potvrđen ponovljenim pretragama obavljenima najmanje 4 tjedna nakon što su prvi put ispunjeni kriteriji za odgovor. Dodatne evaluacije uključivale su trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR) i preživljenje bez progresije (engl. progression-free survival, PFS) prema ispitivačevoj procjeni, te procjenu odbora za maskirano neovisno ocjenjivanje (engl. blinded independent review committee, BIRC) i ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS). Evaluacije tumora obavljene su prema Kriterijima za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 1.0 u Ispitivanju A i RECIST 1.1 u Ispitivanju B.

Ispitivanje A bilo je ispitivanje faze 1 koje je uključivalo fazu eskalacije doze i fazu proširenja, pri preporučenoj dozi od 750 mg. Svi bolesnici uključeni u ispitivanje imali su lokalno uznapredovalu ili metastatsku zloćudnu bolest koja je uznapredovala usprkos standardnoj terapiji. Ukupno je bilo uključeno 246 bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om koji su se liječili dozom Zykadie od 750 mg: 163 koji su prethodno primali terapiju ALK inhibitorom te 83 koji ranije nisu primali ALK inhibitor.

Kod 163 bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om koji su se prethodno liječili ALK inhibitorom, medijan dobi bio je 52 godine (raspon: 24-80 godina); 86,5% bolesnika bilo je mlađe od 65 godina.

Ukupno je 54% bolesnika bilo ženskog spola. Većina bolesnika bili su bijelci (66,3%) ili Azijati (28,8%). Velika većina bolesnika imala je adenokarcinom (93,3%) te ili nikada nisu pušili ili su bili bivši pušači (96,9%). Svi su bolesnici bili liječeni barem jednim režimom prije uključivanja u ispitivanje, 16,0% s jednim prethodnim režimom, a 84% s dva ili više režima.

Ispitivanje B bilo je ispitivanje faze 2 za ocjenjivanje djelotvornosti i sigurnosti 750 mg ceritiniba u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim ALK-pozitivnim NSCLC-om. Ispitivanje B uključivalo je 140 bolesnika koji su prethodno bili liječeni s 1-3 linije citotoksične kemoterapije, a nakon toga krizotinibom, i koji su zatim imali progresiju na krizotinibu.

U ispitivanju B medijan dobi bio je 51 godina (raspon: 29-80 godina); 87,1% bolesnika bilo je mlađe od 65 godina. Ukupno je 50,0% bolesnika bilo ženskog spola. Većina bolesnika bili su bijelci (60,0%) ili Azijati (37,9%). Velika većina bolesnika imala je adenokarcinom (92,1%).

Glavni rezultati djelotvornosti iz Ispitivanja A i B

Glavni podaci o djelotvornosti za oba ispitivanja sažeti su u Tablici 3. Završni podaci o ukupnom preživljenju (OS) su prikazani za Ispitivanje B. Za Ispitivanje A, OS podaci još nisu bili zreli u vrijeme analize.

Tablica 3 ALK-pozitivan uznapredovali NSCLC – pregled rezultata djelotvornosti iz Ispitivanja A i B

 

Ispitivanje A

Ispitivanje B

 

ceritinib 750 mg

ceritinib 750 mg

 

N=163

N=140

Trajanje praćenja

10,2

14,1

Medijan (mjeseci) (min – maks)

(0,1 – 24,1)

(0,1 – 35,5)

Stopa ukupnog odgovora

 

 

Ispitivač

 

 

n (%)

92 (56,4)

57 (40,7)

(95% CI)

(48,5, 64,2)

(32,5, 49,3)

BIRC

 

 

n (%)

75 (46,0)

50 (35,7)

(95% CI)

(38,2, 54,0)

(27,8, 44,2)

Trajanje odgovora*

 

 

Ispitivač

 

 

Medijan (mjeseci)

8,3

10,6

(95% CI)

(6,8, 9,7)

(7,4, 14,7)

BIRC

 

 

Medijan (mjeseci)

8,8

12,9

(95% CI)

(6,0, 13,1)

(9,3, 18,4)

Preživljenje bez progresije

 

 

Ispitivač

 

 

Medijan (mjeseci)

6,9

5,8

(95% CI)

(5,6, 8,7)

(5,4, 7,6)

BIRC

 

 

Medijan (mjeseci)

7,0

7,4

(95% CI)

(5,7, 8,6)

(5,6, 10,9)

Ukupno preživljenje

 

 

Medijan (mjeseci)

16,7

15,6

(95% CI)

(14,8, NP)

(13,6, 24,2)

NP = ne može se procijeniti

Ispitivanje A: Odgovori procijenjeni koristeći RECIST 1.0 Ispitivanje B: Odgovori procijenjeni koristeći RECIST 1.1 *Uključuje samo bolesnike s potvrđenim CR-om, PR-om

Bolesnici s metastazama na mozgu

U Ispitivanjima A i B, metastaze na mozgu bile su uočene u 60,1% odnosno 71,4% bolesnika. ORR, DOR i PFS (prema procjeni BIRC-a) za bolesnike s metastazama na mozgu na početku bili su u skladu s onima zabilježenima za cjelokupnu populaciju ovih ispitivanja.

Histologija ne-adenokarcinoma

Dostupne su ograničene informacije u bolesnika s ALK-pozitivnim NSCLC-om s histologijom ne-adenokarcinoma.

Starije osobe

Dostupni su ograničeni podaci o djelotvornosti u starijih bolesnika. Nema dostupnih podataka o djelotvornosti u bolesnika starijih od 85 godina.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Zykadia u svim podskupinama pedijatrijske populacije u raku pluća (raku malih stanica i raku nemalih stanica) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Uvjetno odobrenje

Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja“. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst Sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Vršne razine ceritiniba u plazmi (Cmax) postižu se otprilike 4 do 6 sati nakon peroralne primjene u bolesnika. Peroralna apsorpcija bila je procijenjena na ≥25% na temelju postotaka metabolita u stolici.

Apsolutna bioraspoloživost ceritiniba nije utvrđena.

Sistemska izloženost ceritinibu povećava se kada se on primjenjuje uz hranu. Vrijednosti AUCinf ceritiniba bile su otprilike 58% odnosno 73% više (Cmax otprilike 43% odnosno 41% viši) kada se primjenjuje uz obrok s malim udjelom masti, odnosno uz obrok s velikim udjelom masti.

Nakon jednokratne peroralne primjene ceritiniba u bolesnika, izloženost plazme ceritinibu, predstavljena vrijednostima Cmax i AUClast, povećala se proporcionalno dozi u rasponu doze od 50 do 750 mg. Za razliku od podataka koji se odnose na jednokratnu dozu, izgleda da se koncentracija prije doze (Cmin) nakon ponavljanog svakodnevnog doziranja povećava više nego proporcionalno dozi.

Distribucija

Vezanje ceritiniba za proteine u ljudskoj plazmi in vitro otprilike iznosi 97% i to neovisno o koncentraciji, od 50 ng/ml do 10 000 ng/ml. Ceritinib se također neznatno više distribuira u crvene krvne stanice, u odnosu na plazmu, sa srednjim omjerom koncentracija u krvi i plazmi in vitro od 1,35. In vitro ispitivanja ukazuju na to da je ceritinib supstrat za P-glikoprotein (P-gp), ali ne za protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) ili protein višestruke rezistencije na lijekove 2 (MRP2). Utvrđeno je da je in vitro prividna pasivna permeabilnost ceritiniba niska.

U štakora ceritinib prelazi neoštećenu krvno-moždanu barijeru s omjerom izloženosti mozga i krvi (AUCinf) od oko 15%. Nema podataka o omjeru izloženosti mozga i krvi u ljudi.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja pokazala su da je CYP3A glavni enzim uključen u metabolički klirens ceritiniba.

Nakon jednokratne peroralne primjene doze radioaktivnog ceritiniba od 750 mg, ceritinib je bio glavna cirkulirajuća komponenta u ljudskoj plazmi. Ukupno je pronađeno 11 metabolita koji su cirkulirali u plazmi u niskim razinama sa srednjim doprinosom AUC-u radioaktivnosti ≤2,3% za svaki metabolit. Glavni putevi biotransformacije identificirani u zdravih ispitanika uključivali su monooksigenaciju,

O-dealkilaciju i N-formilaciju. Putevi sekundarne biotransformacije koji uključuju produkte primarne biotransformacije uključivali su glukuronidaciju i dehidrogenaciju. Dodavanje tiolne skupine O-dealkiliranom ceritinibu također je bilo uočeno.

Eliminacija

Nakon jednokratnih peroralnih doza ceritiniba, geometrijska srednja vrijednost prividnog terminalnog poluvijeka ceritiniba u plazmi (T½) bila je u rasponu od 31 do 41 sata u bolesnika koji su primali doze u rasponu od 400 do 750 mg. Svakodnevna peroralna doza ceritiniba rezultira postizanjem stanja dinamičke ravnoteže nakon približno 15 dana i ostaje stabilna nakon toga, uz geometrijsku srednju vrijednost omjera akumulacije od 6,2 nakon 3 tjedna svakodnevnog doziranja. Geometrijska srednja vrijednost prividnog klirensa (CL/F) ceritiniba bila je niža u stanju dinamičke ravnoteže (33,2 litre/sat) nakon peroralne doze od 750 mg dnevno nego nakon jednokratne peroralne doze od 750 mg

(88,5 litara/sat), što ukazuje na to da ceritinib pokazuje nelinearnu farmakokinetiku tijekom vremena.

Primarni put izlučivanja ceritiniba i njegovih metabolita je stolicom. Količina nepromijenjenog ceritiniba izlučenog u stolici iznosi srednju vrijednost od 68% peroralne doze. Samo 1,3% primijenjene peroralne doze izlučuje se mokraćom.

Posebne populacije

Oštećenje jetre

Posebno farmakokinetičko ispitivanje u bolesnika s oštećenjem jetre nije provedeno. Na temelju dostupnih podataka, ceritinib se eliminira prvenstveno putem jetre. Stoga bi oštećenje jetre moglo povećati koncentracije ceritiniba u plazmi.

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize 48 bolesnika s blagim oštećenjem jetre (ukupni bilirubin ≤GGN i AST >GGN ili ukupni bilirubin >1,0 do 1,5 puta GGN i bilo koji AST) te

254 bolesnika s normalnom jetrenom funkcijom (ukupni bilirubin ≤GGN i AST ≤GGN), izloženosti ceritinibu bile su slične u bolesnika s blagim oštećenjem jetre i normalnom jetrenom funkcijom. Ne preporučuju se prilagođavanja doze za bolesnike s blagim oštećenjem jetre na temelju rezultata populacijske farmakokinetičke analize. Farmakokinetika ceritiniba nije bila ispitivana u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre. Ceritinib se ne preporučuje u tih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

Posebno farmakokinetičko ispitivanje u bolesnika s oštećenjem bubrega nije provedeno. Na temelju dostupnih podataka, eliminacija ceritiniba putem bubrega je zanemariva (1,3% jednokratne peroralno primijenjene doze).

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize 97 bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (CLcr 60 do <90 ml/min), 22 bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (CLcr 30 do <60 ml/min) te

183 bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom (≥90 ml/min), izloženosti ceritinibu bile su slične u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem bubrega i normalnom bubrežnom funkcijom, što ukazuje na to da nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. Bolesnici s teškim oštećenjem bubrega (CLcr <30 ml/min) nisu bili uključeni u klinička ispitivanja

Zykadie (vidjeti dio 4.2).

Učinci dobi, spola i rase

Populacijske farmakokinetičke analize pokazale su da dob, spol i rasa nemaju klinički značajan utjecaj na izloženost ceritinibu.

Elektrofiziologija srca

Potencijal ceritiniba da produlji QT interval bio je procijenjen u četiri klinička ispitivanja sa

Zykadiom. Serijski EKG-ovi bili su prikupljeni nakon jednokratne doze te u stanju dinamičke ravnoteže da bi se ocijenio učinak ceritiniba na QT interval. Središnja analiza podataka s EKG-a pokazala je novi QTc >500 msec u jednog bolesnika (0,2%). Bilo je 23 bolesnika (4,4%) s povećanjem QTc-a >60 msec u odnosu na početnu vrijednost. Analiza koncentracije-QTc odgovora temeljena na podacima iz Ispitivanja A pokazala je da je pri prosječnim koncentracijama u stanju dinamičke ravnoteže gornja granica dvostranog 90%-tnog CI-a za povećanje QTc-a od početne vrijednosti bila 16 msec uz Zykadiu 750 mg. Farmakokinetička analiza ukazala je na to da ceritinib uzrokuje povećanja QTc intervala ovisna o koncentraciji (vidjeti dio 4.4).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Sigurnosna farmakološka ispitivanja upućuju na to da je mala vjerojatnost da će ceritinib ometati vitalne funkcije dišnog i središnjeg živčanog sustava. In vitro podaci pokazuju da je IC50 za inhibitorni učinak ceritiniba na kalijev kanal hERG bio 0,4 μmol/L. In vivo telemetrijsko ispitivanje u majmuna pokazalo je skromno produljenje QT intervala u 1 od 4 životinje nakon primanja najviše doze ceritiniba. EKG ispitivanja u majmuna nakon 4-tjednog ili 13-tjednog doziranja ceritinibom nisu pokazala produljenje QT intervala ili poremećene EKG-ove.

Mikronukleus test u TK6 stanicama bio je pozitivan. Nisu uočeni nikakvi znakovi mutagenosti ili klastogenosti u drugim in vitro i in vivo ispitivanjima genotoksičnosti s ceritinibom. Stoga se u ljudi ne očekuje genotoksični rizik.

Ispitivanja karcinogenosti nisu bila provođena s ceritinibom.

Ispitivanja reproduktivne toksikologije (tj. ispitivanja embrio-fetalnog razvoja) u skotnih štakora i kunića nisu ukazala ni na kakvu fetotoksičnost ili teratogenost nakon doziranja s ceritinibom tijekom organogeneze; međutim, izloženost majčinske plazme bila je manja od izloženosti uočene pri preporučenoj dozi od 750 mg u kliničkim ispitivanjima. Formalna neklinička ispitivanja potencijalnih učinaka ceritiniba na plodnost nisu provedena.

Glavna toksičnost povezana s primjenom ceritiniba u štakora i majmuna bila je upala ekstrahepatičkih žučnih vodova popraćena povećanim brojem neutrofila u perifernoj krvi. Miješana/neutrofilna upala ekstrahepatičkih žučnih vodova proširila se na gušteraču i/ili dvanaesnik pri višim dozama. Gastrointestinalna toksičnost bila je uočena u obje vrste i karakterizirana gubitkom tjelesne težine, smanjenim unosom hrane, emezom (majmuni), proljevom te, pri višim dozama, histopatološkim lezijama koje su uključivale eroziju, upalu sluznice i pjenaste makrofage u duodenalnim kriptama i submukozi. U obje je vrste bilo i učinaka na jetri, pri izloženostima koje otprilike odgovaraju kliničkim izloženostima pri preporučenoj dozi od 750 mg, a učinci su uključivali minimalna povišenja razina jetrenih transaminaza u nekoliko životinja te vakuolizaciju epitela intrahepatičkog žučnog voda. Alveolarni pjenasti makrofagi (potvrđena fosfolipidoza) uočeni su u plućima štakora, ali ne u majmuna, a limfni čvorovi štakora i majmuna imali su nakupine makrofaga. Učinci na ciljni organ pokazali su djelomičan do potpuni oporavak.

Učinci na štitnjaču bili su uočeni i u štakora (blaga povišenja koncentracija tireotropnog hormona i trijodtironina / tiroksina T3/T4 bez mikroskopskog korelata) i u majmuna (deplecija koloida u mužjaka u 4-tjednom ispitivanju, te jedan majmun pri visokoj dozi s difuznom hiperplazijom folikularnih stanica i povišenim tireotropnim hormonom u 13-tjednom ispitivanju). Budući da su ti neklinički učinci bili blagi, promjenjivi i nedosljedni, odnos između ceritiniba i promjena štitne žlijezde u životinja nije jasan.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule

celuloza, mikrokristalična

nisko supstituirana hidroksipropilceluloza natrijev škroboglikolat (tip A) magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Ovojnica kapsule

želatina indigotin (E132)

titanijev dioksid (E171)

Tinta za označavanje

šelak (izbijeljen, bez voska) glazura 45% željezov oksid, crni (E172) propilenglikol

amonijev hidroksid 28%

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/poliklorotrifluoroetilen (PCTFE) – aluminijski blisteri koji sadrže 10 tvrdih kapsula.

Višestruka pakiranja koja sadrže 150 (3 pakiranja po 50) tvrdih kapsula i jedinična pakiranja koja sadrže 40 tvrdih kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/999/001-002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 06. svibnja 2015.

Datum posljednje obnove odobrenja: 22. ožujka 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept