Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zyprexa (olanzapine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N05AH03

Updated on site: 11-Oct-2017

Naziv lijekaZyprexa
ATK šifraN05AH03
Tvarolanzapine
ProizvođačEli Lilly Nederland B.V.

1.NAZIV LIJEKA

ZYPREXA 2,5 mg obložene tablete

ZYPREXA 5 mg obložene tablete

ZYPREXA 7,5 mg obložene tablete

ZYPREXA 10 mg obložene tablete

ZYPREXA 15 mg obložene tablete

ZYPREXA 20 mg obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

ZYPREXA 2,5 mg obložene tablete

Jedna obložena tableta sadrži 2,5 mg olanzapina.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: Jedna obložena tableta sadrži 102 mg laktoze hidrata.

ZYPREXA 5 mg obložene tablete

Jedna obložena tableta sadrži 5 mg olanzapina.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: Jedna obložena tableta sadrži 156 mg laktoze hidrata.

ZYPREXA 7,5 mg obložene tablete

Jedna obložena tableta sadrži 7,5 mg olanzapina.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: Jedna obložena tableta sadrži 234 mg laktoze hidrata.

ZYPREXA 10 mg obložene tablete

Jedna obložena tableta sadrži 10 mg olanzapina.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: Jedna obložena tableta sadrži 312 mg laktoze hidrata.

ZYPREXA 15 mg obložene tablete

Jedna obložena tableta sadrži 15 mg olanzapina.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: Jedna obložena tableta sadrži 178 mg laktoze hidrata.

ZYPREXA 20 mg obložene tablete

Jedna obložena tableta sadrži 20 mg olanzapina.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: Jedna obložena tableta sadrži 238 mg laktoze hidrata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Obložena tableta

ZYPREXA 2,5 mg obložene tablete

Okrugle, bijele, obložene tablete s otisnutom oznakom “LILLY” i brojčanom identifikacijskom oznakom “4112”.

ZYPREXA 5 mg obložene tablete

Okrugle, bijele, obložene tablete s otisnutom oznakom “LILLY” i brojčanom identifikacijskom oznakom “4115”.

ZYPREXA 7,5 mg obložene tablete

Okrugle, bijele, obložene tablete s otisnutom oznakom “LILLY” i brojčanom identifikacijskom oznakom “4116”.

ZYPREXA 10 mg obložene tablete

Okrugle, bijele, obložene tablete s otisnutom oznakom “LILLY” i brojčanom identifikacijskom oznakom “4117”.

ZYPREXA 15 mg obložene tablete

Eliptične, svijetlo plave, obložene tablete s otisnutom oznakom “LILLY” i brojčanom identifikacijskom oznakom “4415”.

ZYPREXA 20 mg obložene tablete

Ružičaste, eliptične, obložene tablete s otisnutom oznakom “LILLY” i brojčanom identifikacijskom oznakom “4420”.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Odrasli

Olanzapin je indiciran za liječenje shizofrenije.

Olanzapin je učinkovit u održavanju kliničkog poboljšanja tijekom nastavka kontinuirane terapije u bolesnika koji su pokazali početni odgovor na liječenje.

Olanzapin je indiciran za liječenje umjerenih do teških epizoda manije.

Olanzapin je indiciran za prevenciju relapsa u bolesnika s bipolarnim poremećajem čije su manične epizode reagirale na liječenje olanzapinom (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Odrasli

Shizofrenija: preporučena početna doza olanzapina je 10 mg/dan.

Epizoda manije: početna doza je 15 mg primijenjena kao jednokratna dnevna doza u monoterapiji ili 10 mg dnevno u kombinacijskoj terapiji (vidjeti dio 5.1).

Sprječavanje relapsa bipolarnog poremećaja: preporučena početna doza je 10 mg/dan. U bolesnika koji su primali olanzapin za liječenje manične epizode, nastavite terapiju istom dozom za sprječavanje relapsa. Ako dođe do nove manične, miješane ili depresivne epizode, liječenje olanzapinom treba nastaviti (uz optimizaciju doze prema potrebi) uz dopunsku terapiju za liječenje simptoma poremećaja raspoloženja sukladno kliničkoj slici.

Tijekom liječenja shizofrenije, epizode manije te prevencije relapsa bipolarnog poremećaja, dnevna doza se može naknadno podesiti na temelju kliničke slike pojedinog bolesnika u rasponu od 5 do 20 mg/dan. Povećanje doze iznad preporučene početne doze savjetuje se samo nakon odgovarajuće

ponovne kliničke procjene i treba općenito nastupiti u intervalima ne kraćim od 24 sata. Olanzapin se može davati bez obzira na obroke jer hrana ne utječe na apsorpciju. U slučaju prestanka liječenja olanzapinom, treba razmotriti postupno smanjivanje doze.

Posebne populacije

Starije osobe

Niža početna doza (5 mg/dan) nije rutinski indicirana, no treba je razmotriti u osoba u dobi od 65 ili više godina, kada to opravdavaju klinički čimbenici (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje bubrega i/ili jetre

Za ove se bolesnike treba razmotriti niža početna doza (5 mg). U slučajevima umjerene insuficijencije jetre (ciroza, Child-Pugh stadij A ili B), početna doza treba biti 5 mg i može se povećati samo uz oprez.

Pušači

Početna doza i raspon doze ne moraju se rutinski mijenjati za nepušače u odnosu na pušače. Pušenje može inducirati metabolizam olanzapina. Preporučuje se klinički nadzor, a po potrebi se može razmotriti i povećanje doze olanzapina (vidjeti dio 4.5).

Ako je prisutno više čimbenika koji mogu usporiti metabolizam (ženski spol, starija životna dob, nepušač), potrebno je razmotriti smanjenje početne doze. Povećanje doze, kada je indicirano, treba biti konzervativno u takvih bolesnika.

(Vidjeti dijelove 4.5 i 5.2.)

Pedijatrijska populacija

Olanzapin se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti. U kratkotrajnim ispitivanjima provedenima s adolescentima prijavljeno je veće povećanje tjelesne težine i veće promjene vrijednosti lipida i prolaktina nego u ispitivanjima provedenima s odraslim bolesnicima (vidjeti dijelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Bolesnici s poznatim rizikom za glaukom uskog kuta.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Za poboljšanje kliničkog stanja bolesnika tijekom liječenja antipsihoticima potrebno je nekoliko dana do nekoliko tjedana. U tom razdoblju bolesnike treba pažljivo pratiti.

Psihoza i/ili poremećaji ponašanja uzrokovani demencijom

Primjena olanzapina se ne preporučuje u bolesnika s psihozom i/ili poremećajima ponašanja uzrokovanima demencijom zbog porasta mortaliteta i rizika od pojave cerebrovaskularnog događaja. U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima (trajanja od 6 do 12 tjedana) starijih bolesnika (srednja vrijednost dobi 78 godina) s psihozom i/ili poremećajima ponašanja uzrokovanih demencijom zabilježeno je dvostruko povećanje incidencije smrtnosti u bolesnika liječenih olanzapinom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (3,5% naspram 1,5%). Veća incidencija smrtnosti nije bila povezana s dozom olanzapina (srednja vrijednost dnevne doze od 4,4 mg) ni trajanjem liječenja. Čimbenici rizika koji mogu pogodovati povećanom mortalitetu u ovoj populaciji bolesnika uključuju dob iznad 65 godina, disfagiju, sedaciju, malnutriciju i dehidraciju, bolesti pluća (npr. upala pluća sa ili bez aspiracije) ili istodobnu primjenu benzodiazepina. Međutim, incidencija smrtnosti bila je veća u bolesnika liječenih olanzapinom nego u bolesnika koji su primali placebo, neovisno o ovim čimbenicima rizika.

U istim kliničkim ispitivanjima prijavljeni su cerebrovaskularni štetni događaji (CV štetni događaji, primjerice moždani udar, prolazni ishemijski napad), uključujući smrtne slučajeve. U bolesnika liječenih olanzapinom zabilježen je trostruki porast CV štetnih događaja u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (1,3% naspram 0,4%). Svi bolesnici liječeni olanzapinom i bolesnici koji su primali placebo, a u kojih se javio cerebrovaskularni događaj, prethodno su imali čimbenike rizika. Dob iznad 75 godina i demencija vaskularnog/miješanog tipa bili su prepoznati kao čimbenici rizika za CV štetne događaje povezane s liječenjem olanzapinom. Djelotvornost olanzapina nije utvrđena u ovim ispitivanjima.

Parkinsonova bolest

Primjena olanzapina u liječenju psihoze povezane s dopaminskim agonistima u bolesnika s Parkinsonovom bolešću se ne preporučuje. U kliničkim su ispitivanjima pogoršanje simptoma parkinsonizma i halucinacije prijavljivani vrlo često te češće u odnosu na placebo (vidjeti dio 4.8), a olanzapin nije bio učinkovitiji od placeba u liječenju psihotičkih simptoma. Na početku ovih ispitivanja bolesnici su morali biti stabilni na najnižoj učinkovitoj dozi antiparkinsonika (agonisti dopamina) te su na istom antiparkinsoniku i pri istoj dozi morali ostati tijekom cijelog ispitivanja. Početna doza olanzapina bila je 2,5 mg/dan te je potom titrirana do najviše 15 mg/dan na temelju procjene ispitivača.

Neuroleptički maligni sindrom (NMS)

NMS je potencijalno po život opasno stanje povezano s primjenom antipsihotika. Prijavljeni su i rijetki slučajevi NMS-a povezani s primjenom olanzapina. Kliničke manifestacije NMS-a su hiperpireksija, rigidnost mišića, promijenjen mentalni status te dokaz autonomne nestabilnosti (nepravilan puls ili krvni tlak, tahikardija, dijaforeza i poremećaj srčanog ritma). Dodatni znakovi mogu obuhvaćati povišenu kreatin fosfokinazu, mioglobinuriju (rabdomiolizu) te akutno zatajenje bubrega. Ako se u bolesnika razviju znakovi i simptomi koji upućuju na NMS ili bolesnik dobije neobjašnjivu vrućicu bez dodatnih kliničkih manifestacija NMS-a, potrebno je prekinuti primjenu svih antipsihotika, uključujući olanzapin.

Hiperglikemija i dijabetes

Manje su često prijavljivane hiperglikemija i/ili razvoj ili egzacerbacija dijabetesa ponekad povezani s ketoacidozom ili komom, uključujući neke smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.8). U nekim je slučajevima prijavljeno prethodno povećanje tjelesne težine što može biti predisponirajući čimbenik. Savjetuje se odgovarajuće kliničko praćenje bolesnika u skladu s važećim smjernicama za primjenu antipsihotika, na primjer redovito mjerenje glukoze u krvi na početku liječenja, 12 tjedana nakon početka liječenja te jednom godišnje nakon toga. U bolesnika liječenih bilo kojim antipsihotikom, uključujući lijek ZYPREXA, treba pratiti pojavu znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a bolesnike s dijabetesom melitusom ili čimbenicima rizika za razvoj dijabetesa melitusa treba redovito pratiti zbog mogućeg pogoršanja glikemije. Redovito treba pratiti tjelesnu težinu, npr. na početku, 4, 8 i 12 tjedana nakon početka liječenja olanzapinom te svaka 3 mjeseca nakon toga.

Promjene vrijednosti lipida

Neželjene promjene vrijednosti lipida uočene su u bolesnika liječenih olanzapinom u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Promjene lipida treba prikladno klinički liječiti, posebno u bolesnika s dislipidemijom i u bolesnika s čimbenicima rizika za razvoj poremećaja lipida. U bolesnika liječenih bilo kojim antipsihotikom, uključujući lijek ZYPREXA, potrebno je redovito pratiti razinu lipida prema smjernicama za primjenu antipsihotika, na primjer, na početku liječenja, 12 tjedana nakon početka liječenja olanzapinom te svakih 5 godina nakon toga.

Antikolinergičko djelovanje

Dok olanzapin in vitro pokazuje antikolinergičko djelovanje, iskustvo tijekom kliničkih ispitivanja otkrilo je nisku incidenciju povezanih događaja. Međutim, kako je kliničko iskustvo s olanzapinom u bolesnika s konkomitantnom bolešću ograničeno, savjetuje se oprez pri propisivanju lijeka bolesnicima s hipertrofijom prostate ili paralitičkim ileusom i povezanim stanjima.

Funkcija jetre

Često su uočeni prolazni asimptomatski porasti vrijednosti jetrenih aminotransferaza, ALT i AST, osobito u ranoj fazi liječenja. Potreban je oprez i kontrola u bolesnika s povišenim ALT-om i/ili AST- om, u bolesnika sa znakovima i simptomima oštećenja jetre, u bolesnika s prethodno postojećim stanjima povezanima s ograničenom funkcionalnom rezervom jetre te u bolesnika koji se liječe potencijalno hepatotoksičnim lijekovima. Liječenje olanzapinom treba prekinuti u slučajevima kada se dijagnosticira hepatitis (uključujući hepatocelularno, kolestatsko ili miješano oštećenje jetre).

Neutropenija

Oprez je potreban u bolesnika s niskim brojem leukocita i/ili neutrofila iz bilo kojeg razloga, u bolesnika koji primaju lijekove za koje se zna da uzrokuju neutropeniju, u bolesnika s

depresijom/toksičnošću koštane srži uzrokovane lijekovima u anamnezi, u bolesnika s depresijom koštane srži uzrokovanom popratnom bolešću, zračenjem ili kemoterapijom te u bolesnika s hipereozinofilnim stanjima ili mijeloproliferativnom bolešću. Neutropenija je često prijavljivana kod istodobne primjene olanzapina i valproata (vidjeti dio 4.8).

Prekid liječenja

Akutni simptomi kao što su znojenje, nesanica, tremor, anksioznost, mučnina ili povraćanje rijetko su prijavljivani (≥ 0,01% i < 0,1%) nakon naglog prekida uzimanja olanzapina.

QT interval

U kliničkim ispitivanjima klinički značajna produljenja QTc intervala (Fridericia QT korekcija [QTcF] ≥ 500 milisekundi [ms] bilo kada nakon početne vrijednosti u bolesnika s početnom vrijednošću QTcF< 500 ms) bila su manje česta (0,1% do 1%) u bolesnika liječenih olanzapinom, bez značajnih razlika u povezanim srčanim događajima u usporedbi s placebom. Međutim, oprez je potreban prilikom propisivanja olanzapina s lijekovima za koje se zna da produljuju QTc-interval, osobito u starijih osoba, u bolesnika s prirođenim sindromom dugog QT-intervala, kongestivnim zatajenjem srca, hipertrofijom srca, hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom.

Tromboembolija

Vremenska povezanost liječenja olanzapinom i venske tromboembolije (VTE) prijavljivana je manje često (< 0,01% i < 1%). Nije utvrđena uzročna povezanost između pojave venske tromboembolije i liječenja olanzapinom. Međutim, budući da bolesnici sa shizofrenijom često imaju stečene čimbenike rizika za vensku tromboemboliju, sve moguće čimbenike rizika za VTE npr. imobilizacija bolesnika, treba identificirati te poduzeti preventivne mjere.

Opća aktivnost središnjeg živčanog sustava

S obzirom na primarne učinke olanzapina na središnji živčani sustav, oprez je potreban kod njegove primjene u kombinaciji s drugim centralno djelujućim lijekovima i alkoholom. S obzirom da olanzapin in vitro pokazuje antagonizam s dopaminom, on može imati antagonističke učinke na izravne i neizravne agoniste dopamina.

Napadaji

Olanzapin treba oprezno primjenjivati u bolesnika imaju napadaje u anamnezi ili su izloženi

čimbenicima koji mogu sniziti prag za napadaje. Prijavljeno je da se napadaji manje često pojavljuju u bolesnika liječenih olanzapinom. U većini ovih slučajeva prijavljeni su napadaji u anamnezi ili čimbenici rizika za nastanak napadaja.

Tardivna diskinezija

U ispitivanjima usporednih skupina u trajanju do godinu dana ili kraće, olanzapin je bio povezan sa statistički značajno nižom incidencijom diskinezije koja se javlja s liječenjem. Međutim, rizik od tardivne diskinezije povećava se s dugotrajnom izloženošću te u slučaju pojave znakova ili simptoma tardivne diskinezije u bolesnika na olanzapinu treba razmotriti snižavanje doze ili prekid liječenja. Ovi se simptomi mogu privremeno pogoršati ili čak pojaviti nakon prekida liječenja.

Posturalna hipotenzija

U kliničkim ispitivanjima olanzapina posturalna hipotenzija nije bila često uočena u starijih bolesnika. Preporučuje se povremeno mjerenje krvnog tlaka u bolesnika starijih od 65 godina.

Iznenadna srčana smrt

U izvješćima o olanzapinu nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je događaj iznenadne srčane smrti u bolesnika na olanzapinu. U retrospektivnom opservacijskom kohortnom ispitivanju rizik od pretpostavljene iznenadne srčane smrti u bolesnika liječenih olanzapinom bio je otprilike dvostruko veći nego u bolesnika koji nisu uzimali antipsihotike. U ispitivanju je rizik povezan s olanzapinom bio usporediv s rizikom povezanim s atipičnim antipsihoticima uključenima u objedinjenu analizu.

Pedijatrijska populacija

Olanzapin nije indiciran za primjenu u liječenju djece i adolescenata. Ispitivanja u bolesnika u dobi od 13 do 17 godina pokazala su različite nuspojave, uključujući povećanje tjelesne težine, promjene metaboličkih parametara te porast razina prolaktina (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Laktoza

ZYPREXA tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp-laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Potencijalne interakcije koje utječu na olanzapin

Budući da se olanzapin metabolizira preko CYP1A2, tvari koje mogu specifično inducirati ili inhibirati taj izoenzim mogu utjecati na farmakokinetiku olanzapina.

Indukcija CYP1A2

Metabolizam olanzapina može se inducirati pušenjem i karbamazepinom, što može dovesti do smanjenja koncentracija olanzapina. Uočen je samo blag do umjeren porast klirensa olanzapina. Kliničke posljedice su vjerojatno ograničene, ali se preporučuje kliničko praćenje te se može razmotriti povećanje doze olanzapina, ako je to potrebno (vidjeti dio 4.2).

Inhibicija CYP1A2

Dokazano je da fluvoksamin, specifičan inhibitor CYP1A2, značajno inhibira metabolizam olanzapina. Srednja vrijednost porasta Cmax olanzapina nakon primjene fluvoksamina iznosio je 54% u

žena nepušača i 77% u muškaraca pušača. Prosječni porast AUC-a olanzapina iznosio je 52% u žena nepušača, odnosno 108% u muškaraca pušača. U bolesnika koji uzimaju fluvoksamin ili bilo koje druge inhibitore CYP1A2, kao što je ciprofloksacin, treba razmotriti primjenu niže početne doze olanzapina. Smanjenje doze olanzapina treba razmotriti u slučaju da se započinje liječenje inhibitorom

CYP1A2.

Smanjena bioraspoloživost

Aktivni ugljen smanjuje bioraspoloživost oralnog olanzapina za 50 do 60% te ga treba uzeti najmanje 2 sata prije ili poslije olanzapina.

Nije utvrđen značajan utjecaj fluoksetina (inhibitora CYP2D6), jednokratne doze antacida (aluminij, magnezij) ili cimetidina na farmakokinetiku olanzapina.

Mogući utjecaj olanzapina na druge lijekove

Olanzapin može antagonistički djelovati na učinke izravnih i neizravnih agonista dopamina.

Olanzapin ne inhibira glavne izoenzime CYP450 in vitro (npr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Stoga se ne očekuje nikakva posebna interakcija, što potvrđuju in vivo ispitivanja u kojima nije nađena inhibicija metabolizma sljedećih djelatnih tvari: tricikličkih antidepresiva (predstavljaju glavninu

CYP2D6 puta), varfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) ili diazepama (CYP3A4 i 2C19).

Olanzapin nije pokazao interakciju kada se primjenjivao istodobno s litijem ili biperidenom.

Terapijsko praćenje razina valproata u plazmi nije upućivalo na potrebu za prilagođavanjem doze valproata nakon početka istodobne primjene olanzapina.

Opća aktivnost središnjeg živčanog sustava

Potreban je oprez u bolesnika koji konzumiraju alkohol ili primaju lijekove koji mogu uzrokovati depresiju središnjeg živčanog sustava.

Ne preporučuje se istodobna primjena olanzapina s antiparkinsonicima u bolesnika s Parkinsonovom

bolešću i demencijom (vidjeti dio 4.4).

QTc interval

Potreban je oprez ako se olanzapin primjenjuje istodobno s lijekovima za koje se zna da povećavaju QTc interval (vidjeti dio 4.4).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja u trudnica. Bolesnice treba savjetovati da obavijeste svog liječnika ako tijekom liječenja olanzapinom ostanu trudne ili planiraju trudnoću. Međutim, budući da je iskustvo primjene u ljudi ograničeno, olanzapin se u trudnoći treba primjenjivati samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

U novorođenčadi izloženoj antipsihoticima (uključujući olanzapin) tijekom trećeg tromjesečja trudnoće postoji rizik od nastanka nuspojava, uključujući ekstrapiramidne simptome i/ili simptome ustezanja koji nakon poroda mogu varirati po težini i trajanju. Postoje izvješća o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremoru, somnolenciji, respiratornom distresu ili poremećaju hranjenja. Zbog toga novorođenčad treba pažljivo pratiti.

Dojenje

U ispitivanju sa zdravim dojiljama olanzapin se izlučivao u majčino mlijeko. Srednja vrijednost izloženosti novorođenčeta (mg/kg) u stanju dinamičke ravnoteže procijenjena je na 1,8% majčine doze olanzapina (mg/kg). Bolesnice treba savjetovati da ne doje dijete ako uzimaju olanzapin.

Plodnost

Nisu poznati učinci na plodnost (vidjeti dio 5.3 za pretkliničke podatke).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja o učincima na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. S obzirom da olanzapin može uzrokovati somnolenciju i omaglicu, bolesnici moraju biti oprezni kod upravljanja strojevima, uključujući motorna vozila.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Odrasli

Najčešće prijavljene nuspojave (uočene u ≥ 1% bolesnika) povezane s primjenom olanzapina u kliničkim ispitivanjima bile su somnolencija, povećanje tjelesne težine, eozinofilija, povišene vrijednosti prolaktina, kolesterola, glukoze i triglicerida (vidjeti dio 4.4), glikozurija, povećan apetit, omaglica, akatizija, parkinsonizam, leukopenija, neutropenija (vidjeti dio 4.4), diskinezija, ortostatska hipotenzija, antikolinergički učinci, prolazni asimptomatski porasti vrijednosti jetrenih aminotransferaza (vidjeti dio 4.4), osip, astenija, umor, pireksija, artralgija, povišena razina alkalne fosfataze, visoka razina gama glutamiltransferaze, visoka razina mokraćne kiseline, visoka razina kreatin fosfokinaze i edem.

Tablični popis nuspojava

Sljedeća tablica prikazuje nuspojave i laboratorijske nalaze uočene iz spontanih prijava i u kliničkim ispitivanjima. Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost je definirana kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje

često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Vrlo često

Često

 

Manje često

 

Rijetko

Nepoznato

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

 

 

eozinofilija

 

 

 

trombocitopenija11

 

 

leukopenija10

 

 

 

 

 

 

neutropenija10

 

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

preosjetljivost11

 

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

 

povećanje

povišene razine

 

razvoj ili egzacerbacija

 

hipotermija12

 

tjelesne

kolesterola2,3

 

dijabetesa, ponekad

 

 

 

težine1

povišene razine

 

povezana s

 

 

 

 

glukoze4

 

ketoacidozom ili

 

 

 

 

povišene razine

 

komom, uključujući i

 

 

 

 

triglicerida2,5

 

neke slučajeve sa

 

 

 

 

glikozurija

 

smrtnim ishodom

 

 

 

 

pojačan apetit

 

(vidjeti dio 4.4)11

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

somnolencij

omaglica

 

napadaji, u većini

 

neuroleptički

 

a

akatizija6

 

slučajeva kada su

 

maligni sindrom

 

 

parkinsonizam6

 

prijavljeni napadaji u

 

(vidjeti dio 4.4)12

 

 

diskinezija6

 

anamnezi ili čimbenici

 

simptomi

 

 

 

 

 

rizika za nastanak

 

ustezanja7, 12

 

 

 

 

 

napadaja11

 

 

 

 

 

 

 

distonija (uključujući

 

 

 

 

 

 

 

okulogiraciju)11

 

 

 

 

 

 

 

tardivna diskinezija11

 

 

 

 

 

 

 

amnezija9

 

 

 

 

 

 

 

dizartrija

 

 

 

 

 

 

 

sindrom nemirnih nogu

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

 

bradikardija

 

ventrikularna

 

 

 

 

 

produljenje QTc

 

tahikardija/

 

 

 

 

 

intervala (vidjeti

 

fibrilacija,

 

 

 

 

 

dio 4.4)

 

iznenadna smrt

 

 

 

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4)11

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

 

ortostatska

 

 

 

tromboembolija

 

 

 

hipotenzija10

 

 

 

(uključujući plućnu

 

 

 

 

 

 

 

emboliju i duboku

 

 

 

 

 

 

 

vensku trombozu)

 

 

 

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4)

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

epistaksa9

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

 

blagi, prolazni

 

distenzija abdomena9

 

pankreatitis11

 

 

antikolinergički

 

 

 

 

 

 

učinci uključujući

 

 

 

 

 

 

konstipaciju i suha

 

 

 

 

 

 

usta

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

 

prolazni

 

hepatitis

 

 

asimptomatski

 

(uključujući

 

 

porasti razina

 

hepatocelularno,

 

 

aminotransferaza

 

kolestatsko ili

 

 

jetre (ALT, AST),

 

mješovito

 

 

osobito na početku

 

oštećenje jetre)11

 

 

liječenja (vidjeti

 

 

 

 

dio 4.4)

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

osip

reakcija fotoosjetljivosti

 

reakcija na lijek

 

 

alopecija

 

uz eozinofiliju i

 

 

 

 

sistemske

 

 

 

 

simptome

 

 

 

 

(DRESS)

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

artralgija9

 

rabdomioliza11

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

 

urinarna inkontinencija,

 

 

 

 

urinarna retencija

 

 

 

 

otežano mokrenje11

 

 

Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje

 

 

 

 

 

 

sindrom

 

 

 

 

ustezanja u

 

 

 

 

novorođenčadi

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.6)

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

 

erektilna

amenoreja

prijapizam12

 

 

disfunkcija u

povećanje dojki

 

 

 

muškaraca

galaktoreja u žena

 

 

 

smanjen libido u

ginekomastija/povećanj

 

 

 

muškaraca i žena

e dojki u muškaraca

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

astenija

 

 

 

 

umor

 

 

 

 

edem

 

 

 

 

pireksija10

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

povišene

povišena alkalna

povišen ukupni

 

 

razine

fosfataza10

bilirubin

 

 

prolaktina u

visoka kreatin

 

 

 

plazmi8

fosfokinaza11

 

 

 

 

visoka gama

 

 

 

 

glutamiltransferaza1

 

 

 

 

 

 

 

 

visoka razina

 

 

 

 

mokraćne kiseline10

 

 

 

1Klinički značajno povećanje tjelesne težine uočeno je u svim početnim kategorijama indeksa tjelesne mase (BMI). Nakon kratkotrajnog liječenja (medijan trajanja 47 dana) povećanje tjelesne težine

≥ 7% od početne tjelesne težine bilo je vrlo često (22,2%), povećanje ≥ 15% bilo je često (4,2%), a ≥ 25% bilo je manje često (0,8%). Tijekom dugotrajne izloženosti lijeku (najmanje 48 tjedana) povećanje tjelesne težine ≥ 7%, ≥ 15% i ≥ 25% od početne bilo je vrlo često (64,4%, 31,7%, odnosno 12,3%).

2Prosječni porast vrijednosti lipida natašte (ukupni kolesterol, LDL kolesterol i trigliceridi) bio je veći

u bolesnika bez dokazane disregulacije lipida na početku.

3Uočeno za početne normalne razine natašte (< 5,17 mmol/l) koje su porasle na visoke razine (≥ 6,2 mmol/l). Promjene ukupnog kolesterola natašte od početnih graničnih vrijednosti

(≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 6,2 mmol/l) bile su vrlo česte.

4Uočeno za početne normalne razine natašte (< 5,56 mmol/l) koje su porasle na visoke razine (≥ 7 mmol/l). Promjene u vrijednosti glukoze natašte od početnih graničnih vrijednosti

(≥ 5,56-< 7 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 7 mmol/l) bile su vrlo česte.

5Uočeno za početne normalne razine natašte (< 1,69 mmol/l) koje su porasle na visoke razine (≥ 2,26 mmol/l). Promjene u vrijednosti triglicerida natašte od početnih graničnih vrijednosti (≥ 1,69 -< 2,26 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 2,26 mmol/l) bile su vrlo česte.

6U kliničkim ispitivanjima incidencija parkinsonizma i distonije u bolesnika liječenih olanzapinom bila je brojčano veća, ali nije bila statistički značajno različita u odnosu na p lacebo. Bolesnici liječeni olanzapinom imali su nižu incidenciju parkinsonizma, akatizije i distonije u usporedbi s titriranim dozama haloperidola. U nedostatku detaljnih informacija u anamnezi o prethodno postojećim individualnim akutnim i tardivnim ekstrapiramidalnim poremećajima kretanja, u ovom se trenutku ne može zaključiti da olanzapin dovodi do manje učestalosti tardivne diskinezije i/ili ostalih tardivnih ekstrapiramidalnih sindroma.

7Akutni simptomi kao što su znojenje, nesanica, tremor, anksioznost, mučnina i povraćanje prijavljeni su prilikom naglog prekida primjene olanzapina.

8U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 12 tjedana koncentracije prolaktina u plazmi prelazile su gornju granicu normalnog raspona u približno 30% bolesnika liječenih olanzapinom s normalnom početnom vrijednošću prolaktina. U većine ovih bolesnika povećanja su bila općenito blaga i ostala su niža od dvostrukog povećanja gornje granice normalnog raspona.

9Nuspojava je identificirana iz kliničkih ispitivanja u integriranoj bazi podataka za olanzapin.

10Procijenjeno na temelju izmjerenih vrijednosti iz kliničkih ispitivanja u integriranoj bazi podataka za olanzapin.

11Nuspojava je identificirana iz spontanih prijava nakon stavljanja lijeka u promet, a učestalost je određena uz pomoć integrirane baze podataka za olanzapin.

12Nuspojava je identificirana iz spontanih prijava nakon stavljanja lijeka u promet, a učestalost je određena na gornjoj granici 95%-tnog intervala pouzdanosti uz pomoć integrirane baze podataka za olanzapin.

Dugotrajna izloženost (najmanje 48 tjedana)

Udio bolesnika koji su imali klinički značajne nuspojave, poput povećanja tjelesne težine, porasta vrijednosti glukoze, ukupnog/LDL/HDL kolesterola ili triglicerida, porastao je s vremenom. U odraslih bolesnika koji su nakon 9-12 mjeseci završili liječenje, stopa povećanja srednje vrijednosti glukoze u krvi smanjila se nakon približno 6 mjeseci.

Dodatne informacije o posebnim populacijama

U kliničkim ispitivanjima u starijih bolesnika s demencijom liječenje olanzapinom bilo je povezano s povišenom incidencijom smrti i cerebrovaskularnih nuspojava u odnosu na placebo (vidjeti dio 4.4). Vrlo česte nuspojave povezane s primjenom olanzapina u ovoj skupini bolesnika bile su neuobičajen hod i padanje. Često su uočeni upala pluća, povišena tjelesna temperatura, letargija, eritem, vizualne halucinacije i urinarna inkontinencija.

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s psihozom uzrokovanom lijekovima (agonisti dopamina) povezanom s Parkinsonovom bolešću vrlo često je zabilježeno pogoršanje simptoma parkinsonizma i

halucinacija i češće nego s placebom.

U jednom kliničkom ispitivanju u bolesnika s bipolarnom manijom, kombinacijska terapija valproatom i olanzapinom uzrokovala je incidenciju neutropenije od 4,1%. Faktor koji je tome pridonio mogle su biti visoke razine valproata u plazmi. Olanzapin primijenjen s litijem ili valproatom

rezultirao je povećanim razinama (≥ 10%) tremora, suhoće usta, povećanjem apetita i povećanjem tjelesne težine. Poremećaj govora također je često prijavljen. Tijekom liječenja olanzapinom u

kombinaciji s litijem ili divalproeksom, porast tjelesne težine ≥ 7% od početne pojavio se u 17,4% bolesnika tijekom akutnog liječenja (do 6 tjedana). Dugotrajno liječenje olanzapinom (do 12 mjeseci) radi prevencije relapsa u bolesnika s bipolarnim poremećajem bilo je povezano s povećanjem tjelesne

težine ≥ 7% od početne tjelesne težine u 39,9% bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Olanzapin nije indiciran za liječenje djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Iako nisu provedena klinička ispitivanja namijenjena usporedbi odraslih i adolescenata, uspoređeni su podaci iz ispitivanja adolescenata s podacima iz ispitivanja odraslih osoba.

Sljedeća tablica sažima nuspojave prijavljene s većom učestalošću u adolescentnih bolesnika (u dobi od 13 do 17 godina) u odnosu na odrasle bolesnike ili nuspojave identificirane samo u kratkotrajnim kliničkim ispitivanjima u adolescentnih bolesnika. Čini se da se klinički značajno povećanje tjelesne težine (≥ 7%) češće javlja u populaciji adolescenata u usporedbi s odraslim osobama s usporedivim izlaganjima lijeku. Povećanje tjelesne težine i udio adolescentnih bolesnika koji su imali klinički značajno povećanje tjelesne težine bili su veći tijekom dugotrajnog izlaganja (najmanje 24 tjedana) nego tijekom kratkotrajnog izlaganja lijeku.

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Navedene učestalosti definirane su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10).

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često: povećanje tjelesne težine13, povišene razine triglicerida14, povećan apetit.

Često: povišene razine kolesterola15

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često: sedacija (uključujući: hipersomniju, letargiju, somnolenciju).

Poremećaji probavnog sustava

Često: suha usta

Poremećaji jetre i žuči

Vrlo često: povišene razine jetrenih aminotransferaza (ALT/AST; vidjeti dio 4.4).

Pretrage

Vrlo često: smanjenje ukupnog bilirubina, povećan GGT, povišene razine prolaktina u plazmi16.

13Nakon kratkotrajnog liječenja (medijan trajanja 22 dana), povećanje tjelesne težine ≥ 7% od početne tjelesne težine (kg) bilo je vrlo često (40,6%), porast ≥ 15% od početne tjelesne težine bio je čest

(7,1%), a ≥ 25% bio je čest (2,5%). Tijekom dugotrajne izloženosti (najmanje 24 tjedna), u 89,4% bolesnika povećala se tjelesna težina za ≥ 7%, u 55,3% za ≥ 15%, a u 29,1% bolesnika tjelesna težina se povećala za ≥ 25% od njihove tjelesne težine na početku liječenja.

14Uočeno za normalne početne razine triglicerida natašte (< 1,016 mmol/l) koje su porasle na visoke razine (≥ 1,467 mmol/l) i promjene u vrijednosti triglicerida natašte od početnih graničnih vrijednosti (≥ 1,016 mmol/l-< 1,467 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 1,467 mmol/l).

15Često su uočene promjene ukupnog kolesterola natašte od normalnih početnih vrijednosti

(< 4,39 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 5,17 mmol/l). Vrlo česte su bile promjene ukupnih razina kolesterola natašte od graničnih početnih vrijednosti (≥ 4,39-< 5,17 mmol/l) do visokih vrijednosti

(≥ 5,17 mmol/l).

16 Povišene razine prolaktina u plazmi prijavljene su u 47,4% adolescentnih bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Znakovi i simptomi

Vrlo česti simptomi predoziranja (incidencija > 10%) obuhvaćaju tahikardiju, agitaciju/agresivnost, dizartriju, različite ekstrapiramidalne simptome te smanjenu razinu svijesti u rasponu od sedacije do kome.

Druge medicinski značajne posljedice predoziranja obuhvaćaju delirij, konvulzije, komu, mogući neuroleptički maligni sindrom, respiratornu depresiju, aspiraciju, hipertenziju ili hipotenziju, srčane aritmije (< 2% slučajeva predoziranja) i kardiopulmonalni arest. Prijavljeni su smrtni ishodi kod akutnog predoziranja već pri maloj dozi od 450 mg, ali je opisano i preživljavanje nakon akutnog predoziranja s približno 2 g oralnog olanzapina.

Liječenje

Nema specifičnog antidota za olanzapin. Ne preporučuje se izazivanje povraćanja. Mogu biti indicirani standardni postupci za liječenje predoziranja (tj. ispiranje želuca, primjena aktivnog ugljena). Pokazalo se da istodobna primjena aktivnog ugljena smanjuje oralnu bioraspoloživost olanzapina za 50 do 60%.

Simptomatsko liječenje i praćenje funkcije vitalnih organa treba započeti prema kliničkoj slici, uključujući liječenje hipotenzije i cirkulatornog kolapsa te potporu respiratorne funkcije. Ne koristite epinefrin, dopamin ili druge simpatomimetike s beta-agonističkim djelovanjem jer beta stimulacija može pogoršati hipotenziju. Za otkrivanje mogućih aritmija neophodno je kardiovaskularno praćenje. Pažljiv liječnički nadzor i praćenje treba nastaviti do oporavka bolesnika.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: psiholeptici, diazepini, oksazepini, tiazepini i oksepini, ATK oznaka: N05AH03.

Farmakodinamički učinci

Olanzapin je antipsihotik, lijek za liječenje manije i stabilizaciju raspoloženja, koji pokazuje farmakološki profil širokog spektra preko brojnih receptorskih sustava.

U pretkliničkim ispitivanjima olanzapin je pokazao raspon afiniteta za receptore (Ki < 100 nM)

serotonina 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamina D1, D2, D3, D4, D5; kolinergičke muskarinske receptore M1-M5; α1 adrenergičke; i histaminske H1 receptore. Ispitivanja ponašanja životinja koje su primale

olanzapin ukazivala su na antagonizam s 5HT, dopaminom i kolinergicima u skladu s profilom vezanja na receptore. Olanzapin je in vitro pokazao veći afinitet za serotoninske 5HT2 nego za dopaminske D2 receptore te veće djelovanje na 5HT2 nego D2 u in vivo modelima. Elektrofiziološka ispitivanja pokazala su da olanzapin selektivno smanjuje izbijanje mezolimbičkih (A10) dopaminergičkih neurona, a nema većeg učinka na strijatalne (A9) puteve uključene u motoričku funkciju. Olanzapin je smanjio uvjetovani odgovor izbjegavanja, test koji ukazuje na antipsihotičko djelovanje u dozama nižim od onih koje uzrokuju katalepsiju, učinak koji ukazuje na motoričke nuspojave. Za razliku od nekih drugih antipsihotika, olanzapin povećava odgovor u “anksiolitičkom” testu.

U ispitivanju pozitronskom emisijskom tomografijom (PET), jedna peroralna doza (10 mg) olanzapina u zdravih dobrovoljaca dovela je do većeg zauzimanja 5HT2A nego dopaminskih D2 receptora. Osim toga, ispitivanje snimanjem jednofotonskom emisijskom računalnom tomografijom (SPECT, engl.

Single Photon Emission Computed Tomography) u bolesnika sa shizofrenijom otkrilo je da bolesnici koji reagiraju na olanzapin imaju manju zauzetost strijatalnih D2 receptora od bolesnika koji su reagirali na neke druge antipsihotike i risperidon, dok je zauzetost bila usporediva s onom u bolesnika koji su reagirali na klozapin.

Klinička djelotvornost

U dva od dva placebom kontrolirana ispitivanja te u dva od tri usporedna kontrolirana ispitivanja s preko 2900 bolesnika sa shizofrenijom koji su imali i pozitivne i negativne simptome olanzapin je bio povezan sa statistički značajnim poboljšanjem negativnih i pozitivnih simptoma.

U multinacionalnom, dvostruko slijepom, komparativnom ispitivanju shizofrenije, shizoafektivnih i povezanih poremećaja, koje je obuhvaćalo 1481 bolesnika s različitim stupnjevima pridruženih simptoma depresije (srednja početna vrijednost 16,6 po Montgomery-Asberg ljestvici depresije), prospektivna sekundarna analiza vrijednosti promjene raspoloženja od početnog do krajnjeg pokazala je statistički značajno poboljšanje (p=0,001) u korist olanzapina (-6,0) u odnosu na haloperidol (-3,1).

U bolesnika s manijom ili miješanim epizodama bipolarnog poremećaja olanzapin je pokazao superiornu djelotvornost u odnosu na placebo i valproat seminatrij (divalproeks) u smanjenju simptoma manije tijekom 3 tjedna. Olanzapin je također pokazao usporedive rezultate djelotvornosti u odnosu na haloperidol u smislu udjela bolesnika koji su u 6. i 12. tjednu liječenja pokazali simptomatsku remisiju manije i depresije. U ispitivanju istodobne terapije u bolesnika liječenih litijem ili valproatom tijekom najmanje 2 tjedna, dodavanje 10 mg olanzapina (istodobna terapija litijem ili valproatom) rezultiralo je većim smanjenjem simptoma manije nego monoterapija litijem ili valproatom nakon 6 tjedana.

U 12-mjesečnom ispitivanju prevencije relapsa u bolesnika s epizodom manije koji su postigli remisiju na olanzapinu, a zatim su randomizirani u skupinu koja je uzimala olanzapin ili placebo, olanzapin je pokazao statistički značajnu prednost nad placebom u primarnoj mjeri ishoda – relapsu bipolarnog poremećaja. Olanzapin je također pokazao statistički značajnu prednost nad placebom u sprječavanju relapsa manije ili relapsa depresije.

U drugom 12-mjesečnom ispitivanju prevencije relapsa epizode manije, bolesnici koji su postigli remisiju kombinacijom olanzapina i litija te su potom bili randomizirani u skupinu koja je primala samo olanzapin ili samo litij, olanzapin nije bio statistički inferioran litiju u pogledu primarne mjere ishoda – relapsa bipolarnog poremećaja (olanzapin 30,0%, litij 38,3%; p=0,055).

U 18-mjesečnom ispitivanju istodobne terapije u bolesnika s maničnim ili miješanim epizodama, koji su stabilizirani olanzapinom i stabilizatorom raspoloženja (litij ili valproat) dugotrajna istodobna terapija olanzapinom s litijem ili valproatom nije bila statistički značajno superiorna u odnosu na litij ili valproat primijenjen u monoterapiji za odgađanje relapsa bipolarnog poremećaja definiranog prema (dijagnostičkim) kriterijima sindroma.

Pedijatrijska populacija

Podaci o djelotvornosti iz kontroliranih ispitivanja u adolescenata (u dobi od 13 do 17 godina) su ograničeni na kratkotrajna ispitivanja u shizofreniji (6 tjedana) i maniji povezanima s bipolarnim poremećajem I

(3 tjedna), a obuhvatilo je manje od 200 adolescenata. Olanzapin se primjenjivao u fleksibilnoj dozi koja je započinjala s 2,5 mg dnevno i postupno je povećavana do 20 mg dnevno. Tijekom liječenja olanzapinom u adolescenata je primijećen značajno veći porast tjelesne težine u usporedbi s odraslim osobama. Veličine promjena vrijednosti ukupnog kolesterola natašte, LDL kolesterola, triglicerida i prolaktina bile su veće u adolescenata nego u odraslih (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Ne postoje podaci iz kontroliranih ispitivanja o održavanju učinka ni dugotrajnoj sigurnosti (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Informacije o dugotrajnoj sigurnosti primjene ograničene su prvenstveno na podatke iz otvorenih nekontroliranih ispitivanja.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Olanzapin se dobro apsorbira nakon peroralne primjene, dosežući vršne koncentracije u plazmi unutar 5 do 8 sati. Hrana ne utječe na apsorpciju. Apsolutna bioraspoloživost peroralno primijenjenog lijeka u odnosu na intravensku primjenu nije ustanovljena.

Distribucija

Vezanje olanzapina na proteine u plazmi bilo je oko 93% u rasponu koncentracija od približno 7 do približno 1000 ng/ml. Olanzapin se prvenstveno veže za albumin i α1-kiseli-glikoprotein.

Biotransformacija

Olanzapin se metabolizira u jetri konjugacijskim i oksidacijskim putevima. Glavni cirkulirajući metabolit je 10-N-glukuronid, koji ne prolazi krvno-moždanu barijeru. Citokromi P450-CYP1A2 i P450-CYP2D6 doprinose stvaranju N-dezmetil i 2-hidroksimetil metabolita te u ispitivanjima na

životinjama oba pokazuju značajno manje in vivo farmakološko djelovanje od olanzapina. Prevladavajuće farmakološko djelovanje proizlazi iz izvornog olanzapina.

Eliminacija

Prosječno poluvrijeme eliminacije olanzapina u zdravih ispitanika nakon peroralne primjene varira ovisno o dobi i spolu.

U zdravih starijih ispitanika (65 godina i starijih) u odnosu na mlađe ispitanike prosječno poluvrijeme eliminacije bilo je produljeno (51,8 naspram 33,8 sati), a klirens smanjen (17,5 naspram 18,2 l/h).

Farmakokinetička varijabilnost uočena u starijih osoba je unutar raspona za mlađe osobe. U

44 bolesnika sa shizofrenijom u dobi iznad 65 godina doziranje od 5 do 20 mg/dan nije bilo povezano ni sa kakvim posebnim profilom nuspojava.

U žena je prosječno poluvrijeme eliminacije nešto duže u odnosu na muškarce (36,7 naspram

32,3 sata), a klirens je smanjen (18,9 naspram 27,3 l/h). Međutim, olanzapin (5-20 mg) je u bolesnica (n=467) pokazao profil sigurnosti usporediv s onim u bolesnika (n=869).

Oštećenje bubrega

U bolesnika s oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 10 ml/min) nije bilo značajne razlike u odnosu na zdrave ispitanike u prosječnom poluvremenu eliminacije (37,7 naspram 32,4 sata) ili klirensu (21,2 naspram 25,0 l/h). Ispitivanje masene bilance pokazalo je da se približno 57% olanzapina označenog radioizotopom pojavljuje u mokraći, uglavnom u obliku metabolita.

Pušači

U ispitanika pušača s blago poremećenom funkcijom jetre prosječno poluvrijeme eliminacije bilo je produljeno (39,3 sata), a klirens (18,0 l/h) smanjen kao i u zdravih ispitanika nepušača (48,8 sati odnosno 14,1 l/h).

Prosječno poluvrijeme eliminacije u ispitanika nepušača (muškarci i žene) bilo je duže nego u ispitanika pušača (38,6 naspram 30,4 sata), a klirens je bio manji (18,6 naspram 27,7 l/h).

Klirens olanzapina u plazmi bio je niži u starijih nego u mlađih ispitanika, u žena nego u muškaraca te u nepušača nego pušača. Međutim, veličina utjecaja dobi, spola ili pušenja na klirens i poluvijek olanzapina malena je u usporedbi s ukupnom varijabilnošću među pojedincima.

U ispitivanju na bijelcima, Japancima i Kinezima nisu postojale razlike u farmakokinetičkim parametrima između ove tri populacije.

Pedijatrijska populacija

Adolescenti (u dobi od 13 do 17 godina): farmakokinetika olanzapina je slična između adolescenata i odraslih. U kliničkim ispitivanjima prosječna izloženost olanzapinu bila je približno 27% viša u adolescenata. Demografske razlike između adolescenata i odraslih obuhvaćale su manju prosječnu tjelesnu težinu i manji broj pušača adolescenata. Ti faktori moguće doprinose većoj prosječnoj izloženosti uočenoj u

adolescenata.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Akutna toksičnost (nakon jedne doze)

Znakovi oralne toksičnosti u glodavaca bili su karakteristični za snažne neuroleptičke spojeve: hipoaktivnost, koma, tremor, kloničke konvulzije, salivacija te smanjen prirast tjelesne težine. Medijan letalnih doza bio je približno 210 mg/kg (miševi), odnosno 175 mg/kg (štakori). Psi su podnosili pojedinačne peroralne doze do 100 mg/kg bez smrtnog ishoda. Klinički znakovi uključivali su sedaciju, ataksiju, tremore, ubrzan srčani ritam, otežano disanje, miozu i anoreksiju. U majmuna su pojedinačne peroralne doze do 100 mg/kg dovodile do prostracije, a u većim dozama do polusvjesnog stanja.

Toksičnost ponovljenih doza

U ispitivanjima u trajanju do 3 mjeseca na miševima te do godine dana na štakorima i psima prevladavajući učinci bili su depresija središnjeg živčanog sustava, antikolinergički učinci i periferni hematološki poremećaji. Na depresiju središnjeg živčanog sustava razvila se podnošljivost. Pri visokim dozama bili su smanjeni parametri rasta. Reverzibilni učinci sukladni s porastom prolaktina u štakora uključivali su smanjenje težine jajnika i maternice te morfološke promjene epitela rodnice i mliječnih žlijezda.

Hematološka toksičnost

U svakoj su vrsti pronađeni učinci na hematološke parametre, uključujući smanjenje broja cirkulirajućih leukocita ovisno o dozi u miševa te nespecifično smanjenje broja cirkulirajućih leukocita u štakora. Međutim, nisu nađeni dokazi citotoksičnosti za koštanu srž. Reverzibilna neutropenija, trombocitopenija ili anemija razvile su se u malog broja pasa liječenih dozom od 8 ili 10 mg/kg/dan (ukupna izloženost olanzapinu [AUC] je 12 do 15 puta veća nego izloženost u čovjeka kojemu je dana doza od 12 mg). U pasa s citopenijom nije bilo štetnih učinaka za matične i proliferacijske stanice koštane srži.

Reproduktivna toksičnost

Olanzapin nije imao teratogene učinke. Sedacija je utjecala na sposobnost parenja mužjaka štakora. Na estrusne cikluse u štakora utjecale su doze od 1,1 mg/kg (3 puta veća doza od maksimalne doze u ljudi), a na parametre reprodukcije utjecala je doza od 3 mg/kg (9 puta veća doza od maksimalne doze u ljudi). U mladunčadi štakora kojima je davan olanzapin primijećeni su zastoj u fetalnom razvoju i prolazno smanjenje razina aktivnosti.

Mutagenost

Olanzapin nije bio mutagen ni klastogen u punom rasponu standardnih testova koji su uključivali testove bakterijske mutacije te in vitro i in vivo testove na sisavcima.

Kancerogenost

Na temelju rezultata ispitivanja u miševa i štakora zaključeno je da olanzapin nije kancerogen.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

laktoza hidrat hiproloza krospovidon

celuloza, mikrokristalična magnezijev stearat

Ovojnica tablete

ZYPREXA 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg i 10 mg obložene tablete hipromeloza

mješavina bijele boje (hipromeloza, titanijev dioksid (E171), makrogol, polisorbat 80) karnauba vosak

jestiva plava tinta (šelak, etanol bezvodni, izopropilni alkohol, butilni alkohol, propilenglikol, amonijev hidroksid, indigo karmin (E132))

ZYPREXA 15 mg obložene tablete hipromeloza

mješavina svjetloplave boje (titanijev dioksid (E171), laktoza hidrat, hipromeloza, triacetin, boja indigo karmin (E132))

karnauba vosak

ZYPREXA 20 mg obložene tablete hipromeloza

mješavina ružičaste boje (titanijev dioksid (E171), makrogol, laktoza hidrat, hipromeloza, sintetski željezov oksid, crveni)

karnauba vosak

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

ZYPREXA 2,5 mg obložene tablete 2 godine.

ZYPREXA 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg i 20 mg obložene tablete 3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Hladno oblikovani aluminijski blisteri u kutijama s 28, 35, 56, 70 ili 98 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nizozemska

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/96/022/002 – ZYPREXA – 2,5 mg – obložene tablete – 28 tableta po kutiji. EU/1/96/022/019 – ZYPREXA – 2,5 mg – obložene tablete – 56 tableta po kutiji. EU/1/96/022/023 – ZYPREXA – 2,5 mg – obložene tablete – 35 tableta po kutiji.

EU/1/96/022/029 – ZYPREXA – 2,5 mg – obložene tablete – 70 tableta po kutiji. EU/1/96/022/035 – ZYPREXA – 2,5 mg – obložene tablete – 98 tableta po kutiji. EU/1/96/022/004 - ZYPREXA – 5 mg - obložene tablete - 28 tableta po kutiji.

EU/1/96/022/020 - ZYPREXA – 5 mg - obložene tablete - 56 tableta po kutiji. EU/1/96/022/024 - ZYPREXA – 5 mg - obložene tablete - 35 tableta po kutiji. EU/1/96/022/030 - ZYPREXA – 5 mg - obložene tablete - 70 tableta po kutiji. EU/1/96/022/036 - ZYPREXA – 5 mg - obložene tablete - 98 tableta po kutiji.

EU/1/96/022/011 – ZYPREXA – 7,5 mg – obložene tablete – 28 tableta po kutiji. EU/1/96/022/006 – ZYPREXA – 7,5 mg – obložene tablete – 56 tableta po kutiji. EU/1/96/022/025 – ZYPREXA – 7,5 mg – obložene tablete – 35 tableta po kutiji. EU/1/96/022/031 - ZYPREXA – 7,5 mg - obložene tablete - 70 tableta po kutiji. EU/1/96/022/037 - ZYPREXA – 7,5 mg - obložene tablete - 98 tableta po kutiji. EU/1/96/022/009 – ZYPREXA – 10 mg – obložene tablete – 28 tableta po kutiji. EU/1/96/022/010 – ZYPREXA – 10 mg – obložene tablete – 56 tableta po kutiji. EU/1/96/022/026 – ZYPREXA – 10 mg – obložene tablete – 35 tableta po kutiji. EU/1/96/022/032 – ZYPREXA – 10 mg – obložene tablete – 70 tableta po kutiji. EU/1/96/022/038 – ZYPREXA – 10 mg – obložene tablete – 98 tableta po kutiji. EU/1/96/022/012 – ZYPREXA – 15 mg – obložene tablete – 28 tableta po kutiji. EU/1/96/022/021 – ZYPREXA – 15 mg – obložene tablete – 56 tableta po kutiji. EU/1/96/022/027 – ZYPREXA – 15 mg – obložene tablete – 35 tableta po kutiji. EU/1/96/022/033 – ZYPREXA – 15 mg – obložene tablete – 70 tableta po kutiji. EU/1/96/022/039 – ZYPREXA – 15 mg – obložene tablete – 98 tableta po kutiji. EU/1/96/022/014 – ZYPREXA – 20 mg – obložene tablete – 28 tableta po kutiji. EU/1/96/022/022 – ZYPREXA – 20 mg – obložene tablete – 56 tableta po kutiji. EU/1/96/022/028 – ZYPREXA – 20 mg – obložene tablete – 35 tableta po kutiji. EU/1/96/022/034 – ZYPREXA – 20 mg – obložene tablete – 70 tableta po kutiji. EU/1/96/022/040 – ZYPREXA – 20 mg – obložene tablete – 98 tableta po kutiji.

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 27. rujna 1996.

Datum posljednje obnove odobrenja: 27. rujna 2006.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

ZYPREXA 10 mg prašak za otopinu za injekciju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 10 mg olanzapina. Nakon rekonstitucije jedan ml otopine sadrži 5 mg olanzapina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za otopinu za injekciju. Žuti liofilizirani prašak.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Odrasli

ZYPREXA prašak za otopinu za injekciju indiciran je za brzu kontrolu agitacije i poremećaja ponašanja u bolesnika sa shizofrenijom ili epizodom manije kada peroralno liječenje nije prikladno. Liječenje ZYPREXA praškom za otopinu za injekciju treba prekinuti i započeti primjenu oralnog olanzapina čim to bude klinički primjereno.

4.2 Doziranje i način primjene

Odrasli

Za intramuskularnu primjenu. Ne smije se primijeniti intravenski ni supkutano. ZYPREXA prašak za otopinu za injekciju namijenjen je samo za kratkotrajnu primjenu, tijekom najviše tri uzastopna dana.

Maksimalna dnevna doza olanzapina (uključujući sve formulacije olanzapina) je 20 mg.

Preporučena početna doza za injekciju olanzapina je 10 mg primijenjeno u jednoj intramuskularnoj injekciji. Može se dati niža doza (5 mg ili 7,5 mg), ovisno o kliničkom statusu pojedinog bolesnika, koji bi trebao uzeti u obzir i lijekove koji se već primjenjuju, bilo za održavanje ili akutno liječenje

(vidjeti dio 4.4). Druga injekcija, 5 do 10 mg, može se primijeniti 2 sata nakon prve injekcije na temelju kliničkog statusa pojedinog bolesnika. Ne smiju se dati više od tri injekcije unutar razdoblja od 24 sata i ne smije se prekoračiti maksimalna dnevna doza olanzapina od 20 mg (uključujući sve formulacije).

ZYPREXA prašak za otopinu za injekciju treba rekonstituirati u skladu s preporukama u dijelu 6.6.

Za dodatne informacije o nastavku liječenja oralnim olanzapinom (5 do 20 mg dnevno) vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za ZYPREXA obložene tablete ili ZYPREXA VELOTAB raspadljive tablete za usta.

Posebne populacije

Starije osobe

Preporučena početna doza u starijih bolesnika (> 60 godina) iznosi 2,5 do 5 mg. Ovisno o kliničkom statusu bolesnika (vidjeti dio 4.4) može se primijeniti druga injekcija u dozi od 2,5 do 5 mg dva sata nakon prve injekcije. Ne smiju se dati više od tri injekcije unutar razdoblja od 24 sata i ne smije se prekoračiti maksimalna dnevna doza od 20 mg olanzapina (uključujući sve formulacije).

Oštećenje bubrega i/ili jetre

Za ove se bolesnike treba razmotriti niža početna doza (5 mg). U slučajevima umjerene insuficijencije jetre (ciroza, Child-Pugh stadij A ili B) početna doza treba biti 5 mg i može se povećati samo uz oprez.

Pušači

Doza i raspon doze ne moraju se rutinski mijenjati za nepušače u odnosu na pušače. Pušenje može inducirati metabolizam olanzapina. Preporučuje se klinički nadzor, a po potrebi se može razmotriti i povećanje doze olanzapina (vidjeti dio 4.5).

Ako je prisutno više čimbenika koji mogu usporiti metabolizam (ženski spol, starija životna dob, nepušač), potrebno je razmotriti smanjenje doze. Primjena dodatnih injekcija, kada je to indicirano, treba biti konzervativna u takvih bolesnika.

(Vidjeti dijelove 4.5 i 5.2.)

Pedijatrijska populacija

Nema iskustva o primjeni u djece. ZYPREXA prašak za otopinu za injekciju ne preporučuje se za primjenu u djece i adolescenata zbog nedostatnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Bolesnici s poznatim rizikom od glaukoma uskog kuta.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Djelotvornost intramuskularnog olanzapina nije utvrđena u bolesnika s agitacijom i poremećajima ponašanja povezanim s drugim stanjima osim shizofrenije ili epizode manije.

Nestabilna medicinska stanja

Intramuskularni olanzapin ne smije se primjenjivati u bolesnika s nestabilnim medicinskim stanjima kao što su akutni infarkt miokarda, nestabilna angina pektoris, teška hipotenzija i/ili bradikardija, sindrom bolesnog sinusa ili nakon kirurškog zahvata na srcu. Ako se ne može utvrditi bolesnikova anamneza u pogledu ovih nestabilnih medicinskih stanja, treba razmotriti rizike i koristi intramuskularnog olanzapina u odnosu na druga moguća liječenja.

Istodobna primjena benzodiazepina i drugih lijekova

Treba biti posebno oprezan u bolesnika liječenih drugim lijekovima koji imaju hemodinamička svojstva slična onima intramuskularnog olanzapina, uključujući druge antipsihotike (oralne i/ili intramuskularne) i benzodiazepine (vidjeti dio 4.5). Vremenska povezanost liječenja intramuskularnim olanzapinom s hipotenzijom, bradikardijom, respiratornom depresijom i smrću prijavljena je vrlo rijetko (< 0,01%), naročito u bolesnika koji su primali benzodiazepine i/ili druge antipsihotike (vidjeti dio 4.8).

Ne preporučuje se istodobno injiciranje intramuskularnog olanzapina i parenteralnog benzodiazepina zbog mogućnosti prekomjerne sedacije, kardiorespiratorne depresije i, u vrlo rijetkim slučajevima, smrti (vidjeti dijelove 4.5 i 6.2). Ako se ocijeni da je bolesniku potrebno parenteralno liječenje benzodiazepinom, ono se ne smije primijeniti najmanje jedan sat nakon primjene intramuskularnog olanzapina. Ako je bolesnik primio parenteralni benzodiazepin, primjenu intramuskularnog olanzapina treba razmotriti samo nakon pažljive procjene kliničkog statusa, a bolesnika treba pomno nadzirati zbog mogućnosti prekomjerne sedacije i kardiorespiratorne depresije.

Hipotenzija

Iznimno je važno pomno nadzirati bolesnike koji primaju intramuskularni olanzapin zbog moguće pojave hipotenzije, uključujući posturalnu hipotenziju, bradiaritmiju i/ili hipoventilaciju, naročito tijekom prva 4 sata nakon injekcije. Pažljivo praćenje treba nastaviti i nakon ovog razdoblja ako je to

klinički indicirano. Redovito treba kontrolirati krvni tlak, puls, brzinu disanja i razinu svijesti te po potrebi započeti korektivno liječenje. Ako osjete omaglicu ili omamljenost nakon injekcije, bolesnici moraju ostati u ležećem položaju sve dok se pregledom ne isključi hipotenzija, uključujući posturalnu hipotenziju, bradiaritmiju i/ili hipoventilaciju.

Sigurnost i djelotvornost intramuskularnog olanzapina nisu ocijenjene u bolesnika intoksiciranih alkoholom, (propisanim) lijekovima ili ilegalnim drogama (vidjeti dio 4.5).

Psihoza i/ili poremećaji ponašanja uzrokovani demencijom

Primjena olanzapina se ne preporučuje u bolesnika s psihozom i/ili poremećajima ponašanja uzrokovanima demencijom zbog porasta mortaliteta i rizika od pojave cerebrovaskularnog događaja. U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima (trajanja od 6 do 12 tjedana) starijih bolesnika (srednja vrijednost dobi 78 godina) s psihozom i/ili poremećajima ponašanja uzrokovanima demencijom zabilježeno je dvostruko povećanje incidencije smrtnosti u bolesnika liječenih olanzapinom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (3,5% naspram 1,5%). Veća incidencija smrtnosti nije bila povezana s dozom olanzapina (srednja vrijednost dnevne doze od

4,4 mg) ni trajanjem liječenja. Čimbenici rizika koji mogu pogodovati povećanom mortalitetu u ovoj populaciji bolesnika uključuju dob iznad 65 godina, disfagiju, sedaciju, malnutriciju i dehidraciju, bolesti pluća (npr. upala pluća sa aspiracijom ili bez nje) ili istodobnu primjenu benzodiazepina.

Međutim, incidencija smrtnosti bila je veća u bolesnika liječenih olanzapinom nego u bolesnika koji su primali placebo, neovisno o ovim čimbenicima rizika.

U istim kliničkim ispitivanjima prijavljene su cerebrovaskularni štetni događaji (CV štetni događaji, primjerice moždani udar, prolazni ishemijski napad), uključujući smrtne slučajeve. U bolesnika liječenih olanzapinom zabilježen je trostruki porast CV štetnih događaja u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (1,3% naspram 0,4%). Svi bolesnici liječeni olanzapinom i bolesnici koji su primali placebo, a u kojih se javio cerebrovaskularni događaj, prethodno su imali čimbenike rizika.

Dob iznad 75 godina i demencija vaskularnog/miješanog tipa bili su prepoznati kao čimbenici rizika za CV štetne događaje povezane s liječenjem olanzapinom. Djelotvornost olanzapina nije utvrđena u ovim ispitivanjima.

Parkinsonova bolest

Primjena olanzapina u liječenju psihoze povezane s dopaminskim agonistima u bolesnika s Parkinsonovom bolešću se ne preporučuje. U kliničkim su ispitivanjima pogoršanje simptoma parkinsonizma i halucinacije prijavljivani vrlo često te češće u odnosu na placebo (vidjeti dio 4.8), a olanzapin nije bio učinkovitiji od placeba u liječenju psihotičkih simptoma. Na početku ovih ispitivanja bolesnici su morali biti stabilni na najnižoj učinkovitoj dozi antiparkinsonika (agonisti dopamina) te su na istom antiparkinsoniku i pri istoj dozi morali ostati tijekom cijelog ispitivanja. Početna doza olanzapina bila je 2,5 mg/dan te je potom titrirana do najviše 15 mg/dan na temelju procjene ispitivača.

Neuroleptički maligni sindrom (NMS)

NMS je potencijalno po život opasno stanje povezano s primjenom antipsihotika. Prijavljeni su i rijetki slučajevi NMS-a povezani s primjenom olanzapina. Kliničke manifestacije NMS-a su hiperpireksija, rigidnost mišića, promijenjen mentalni status te dokaz autonomne nestabilnosti (nepravilan puls ili krvni tlak, tahikardija, dijaforeza i poremećaj srčanog ritma). Dodatni znakovi mogu uključivati povišenu kreatin fosfokinazu, mioglobinuriju (rabdomiolizu) te akutno zatajenje bubrega. Ako se u bolesnika razviju znakovi i simptomi koji upućuju na NMS ili bolesnik dobije neobjašnjivu vrućicu bez dodatnih kliničkih manifestacija NMS-a, potrebno je prekinuti primjenu svih antipsihotika, uključujući olanzapin.

Hiperglikemija i dijabetes

Manje su često prijavljivane hiperglikemija i/ili razvoj ili egzacerbacija dijabetesa ponekad povezani s ketoacidozom ili komom, uključujući neke smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.8). U nekim je slučajevima prijavljeno prethodno povećanje tjelesne težine što može biti predisponirajući čimbenik. Savjetuje se odgovarajuće kliničko praćenje bolesnika u skladu s važećim smjernicama za primjenu antipsihotika, na primjer redovito mjerenje glukoze u krvi na početku liječenja, 12 tjedana nakon početka liječenja te

jednom godišnje nakon toga. U bolesnika liječenih bilo kojim antipsihotikom, uključujući lijek

ZYPREXA, treba pratiti pojavu znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a bolesnike s dijabetesom mellitusom ili čimbenicima rizika za razvoj dijabetesa mellitusa treba redovito pratiti zbog mogućeg pogoršanja glikemije. Redovito treba pratiti tjelesnu težinu, npr. na početku, 4, 8 i 12 tjedana nakon početka liječenja olanzapinom te svaka 3 mjeseca nakon toga.

Promjene vrijednosti lipida

Neželjene promjene vrijednosti lipida uočene su u bolesnika liječenih olanzapinom u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Promjene lipida treba prikladno klinički liječiti, posebno u bolesnika s dislipidemijom i u bolesnika s čimbenicima rizika za razvoj poremećaja lipida. U bolesnika liječenih bilo kojim antipsihotikom, uključujući lijek ZYPREXA, potrebno je redovito pratiti razinu lipida prema smjernicama za primjenu antipsihotika, na primjer, na početku liječenja, 12 tjedana nakon početka liječenja olanzapinom te svakih 5 godina nakon toga.

Antikolinergičko djelovanje

Dok olanzapin in vitro pokazuje antikolinergičko djelovanje, iskustvo tijekom kliničkih ispitivanja peroralne primjene otkrilo je nisku incidenciju povezanih događaja. Međutim, kako je kliničko iskustvo s olanzapinom u bolesnika s konkomitantnom bolešću ograničeno, savjetuje se oprez pri propisivanju lijeka bolesnicima s hipertrofijom prostate ili paralitičkim ileusom i povezanim stanjima.

Funkcija jetre

Često su uočeni prolazni asimptomatski porasti vrijednosti jetrenih aminotransferaza, ALT i AST, osobito u ranoj fazi liječenja. Potreban je oprez i kontrola u bolesnika s povišenim ALT-om i/ili AST- om, u bolesnika sa znakovima i simptomima oštećenja jetre, u bolesnika s prethodno postojećim stanjima povezanima s ograničenom funkcionalnom rezervom jetre te u bolesnika koji se liječe potencijalno hepatotoksičnim lijekovima. Liječenje olanzapinom treba prekinuti u slučajevima kada se dijagnosticira hepatitis (uključujući hepatocelularno, kolestatsko ili miješano oštećenje jetre).

Neutropenija

Oprez je potreban u bolesnika s niskim brojem leukocita i/ili neutrofila iz bilo kojeg razloga, u bolesnika koji primaju lijekove za koje se zna da uzrokuju neutropeniju, u bolesnika s depresijom/toksičnošću koštane srži uzrokovane lijekovima u anamnezi, u bolesnika s depresijom koštane srži uzrokovanom popratnom bolešću, zračenjem ili kemoterapijom te u bolesnika s hipereozinofilnim stanjima ili mijeloproliferativnom bolešću. Neutropenija je često prijavljivana kod istodobne primjene olanzapina i valproata (vidjeti dio 4.8).

Prekid liječenja

Akutni simptomi kao što su znojenje, nesanica, tremor, anksioznost, mučnina ili povraćanje rijetko su prijavljivani (≥ 0,01% i < 0,1%) nakon naglog prekida uzimanja olanzapina.

QT interval

U kliničkim ispitivanjima peroralne primjene klinički značajna produljenja QTc intervala (Fridericia QT korekcija [QTcF] ≥ 500 milisekundi [ms] bilo kada nakon početne vrijednosti u bolesnika s početnom vrijednošću QTcF< 500 ms) bila su manje česta (0,1% do 1%) u bolesnika liječenih olanzapinom, bez značajnih razlika u povezanim srčanim događajima u usporedbi s placebom. U kliničkim ispitivanjima ZYPREXA praška za otopinu za injekciju olanzapin nije bio povezan s trajnim produljenjem apsolutnog QT ni QTc intervala. Međutim, oprez je potreban prilikom propisivanja olanzapina s lijekovima za koje se zna da produljuju QTc-interval, osobito u starijih osoba, u bolesnika s urođenim sindromom dugog QT-intervala, kongestivnim zatajenjem srca, hipertrofijom srca, hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom.

Tromboembolija

Vremenska povezanost liječenja olanzapinom i venske tromboembolije (VTE) prijavljivana je manje često (< 0,01% i < 1%). Nije utvrđena uzročna povezanost između pojave venske tromboembolije i liječenja olanzapinom. Međutim, budući da bolesnici sa shizofrenijom često imaju stečene čimbenike

rizika za vensku tromboemboliju, sve moguće čimbenike rizika za VTE npr. imobilizacija bolesnika, treba identificirati te poduzeti preventivne mjere.

Opća aktivnost središnjeg živčanog sustava

S obzirom na primarne učinke olanzapina na središnji živčani sustav, oprez je potreban kod njegove primjene u kombinaciji s drugim centralno djelujućim lijekovima i alkoholom. S obzirom da olanzapin in vitro pokazuje antagonizam s dopaminom, on može imati antagonističke učinke na izravne i neizravne agoniste dopamina.

Napadaji

Olanzapin treba oprezno primjenjivati u bolesnika imaju napadaje u anamnezi ili su izloženi

čimbenicima koji mogu sniziti prag za napadaje. Prijavljeno je da se napadaji manje često pojavljuju u bolesnika liječenih olanzapinom. U većini ovih slučajeva prijavljeni su napadaji u anamnezi ili čimbenici rizika za nastanak napadaja.

Tardivna diskinezija

U ispitivanjima peroralne primjene s usporednim skupinama u trajanju do godinu dana ili kraće, olanzapin je bio povezan sa statistički značajno nižom incidencijom diskinezije koja se javlja s liječenjem. Međutim, rizik od tardivne diskinezije povećava se s dugotrajnom izloženošću, pa u slučaju pojave znakova ili simptoma tardivne diskinezije u bolesnika na olanzapinu treba razmotriti snižavanje doze ili prekid liječenja. Ovi se simptomi mogu privremeno pogoršati ili čak pojaviti nakon prekida liječenja.

Posturalna hipotenzija

U kliničkim ispitivanjima peroralne primjene olanzapina posturalna hipotenzija nije bila često uočena u starijih bolesnika. Preporučuje se povremeno mjerenje krvnog tlaka u bolesnika starijih od

65 godina.

Iznenadna srčana smrt

U izvješćima o olanzapinu nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je događaj iznenadne srčane smrti u bolesnika na olanzapinu. U retrospektivnom opservacijskom kohortnom ispitivanju rizik od pretpostavljene iznenadne srčane smrti u bolesnika liječenih olanzapinom bio je otprilike dvostruko veći nego u bolesnika koji nisu uzimali antipsihotike. U ispitivanju je rizik povezan s olanzapinom bio usporediv s rizikom povezanim s atipičnim antipsihoticima uključenima u objedinjenu analizu.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Intramuskularni olanzapin nije ispitan u bolesnika intoksiciranih alkoholom ili drogom (vidjeti dio 4.4).

Treba biti oprezan u bolesnika koji konzumiraju alkohol ili primaju lijekove koji mogu inducirati hipotenziju, bradikardiju, respiratornu depresiju ili depresiju središnjeg živčanog sustava (vidjeti dio 4.4).

Potencijalne interakcije nakon intramuskularne injekcije

U ispitivanju jedne doze intramuskularnog olanzapina od 5 mg, primijenjene 1 sat prije intramuskularne primjene 2 mg lorazepama (koji se metabolizira glukuronidacijom) farmakokinetika obaju lijekova bila je nepromijenjena. Međutim, kombinacija je pojačala somnolenciju opaženu kod samostalne primjene obaju lijekova. Ne preporučuje se istodobno injiciranje olanzapina i parenteralnog benzodiazepina (vidjeti dijelove 4.4 i 6.2).

Potencijalne interakcije koje utječu na olanzapin

Budući da se olanzapin metabolizira preko CYP1A2, tvari koje mogu specifično inducirati ili inhibirati taj izoenzim mogu utjecati na farmakokinetiku olanzapina.

Indukcija CYP1A2

Metabolizam olanzapina može se inducirati pušenjem i karbamazepinom, što može dovesti do smanjenja koncentracija olanzapina. Uočen je samo blag do umjeren porast klirensa olanzapina. Kliničke posljedice su vjerojatno ograničene, ali se preporučuje kliničko praćenje te se može razmotriti povećanje doze olanzapina, ako je to potrebno (vidjeti dio 4.2).

Inhibicija CYP1A2

Dokazano je da fluvoksamin, specifičan inhibitor CYP1A2, značajno inhibira metabolizam olanzapina. Srednja vrijednost porasta Cmax olanzapina nakon primjene fluvoksamina iznosio je 54% u

žena nepušača i 77% u muškaraca pušača. Prosječni porast AUC-a olanzapina iznosio je 52% u žena nepušača, odnosno 108% u muškaraca pušača. U bolesnika koji uzimaju fluvoksamin ili bilo koje druge inhibitore CYP1A2, kao što je ciprofloksacin, treba razmotriti primjenu niže početne doze olanzapina. Smanjenje doze olanzapina treba razmotriti u slučaju da se započinje liječenje inhibitorom

CYP1A2.

Smanjena bioraspoloživost

Aktivni ugljen smanjuje bioraspoloživost oralnog olanzapina za 50 do 60% te ga treba uzeti najmanje 2 sata prije ili poslije olanzapina.

Nije utvrđen značajan utjecaj fluoksetina (inhibitora CYP2D6), jednokratne doze antacida (aluminij, magnezij) ili cimetidina na farmakokinetiku olanzapina.

Mogući utjecaj olanzapina na druge lijekove

Olanzapin može antagonistički djelovati na učinke izravnih i neizravnih agonista dopamina (vidjeti dio 6.2).

Olanzapin ne inhibira glavne izoenzime CYP450 in vitro (npr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Stoga se ne očekuje nikakva posebna interakcija, što potvrđuju in vivo ispitivanja u kojima nije nađena inhibicija metabolizma sljedećih djelatnih tvari: tricikličkih antidepresiva (predstavljaju glavninu

CYP2D6 puta), varfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) ili diazepama (CYP3A4 i 2C19).

Olanzapin nije pokazao interakciju kada se primjenjivao istodobno s litijem ili biperidenom.

Terapijsko praćenje razina valproata u plazmi nije upućivalo na potrebu za prilagođavanjem doze valproata nakon početka istodobne primjene olanzapina.

Ne preporučuje se istodobna primjena olanzapina s antiparkinsonicima u bolesnika s Parkinsonovom bolešću i demencijom (vidjeti dio 4.4).

QTc interval

Potreban je oprez ako se olanzapin primjenjuje istodobno s lijekovima za koje se zna da povećavaju QTc interval (vidjeti dio 4.4).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoje odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja u trudnica. Bolesnice treba savjetovati da obavijeste svog liječnika ako tijekom liječenja olanzapinom ostanu trudne ili planiraju trudnoću. Međutim, budući da je iskustvo primjene u ljudi ograničeno, olanzapin se u trudnoći treba primjenjivati samo onda kada potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

U novorođenčadi izloženoj antipsihoticima (uključujući olanzapin) tijekom trećeg tromjesečja trudnoće postoji rizik od nastanka nuspojava, uključujući ekstrapiramidne simptome i/ili simptome ustezanja koji nakon poroda mogu varirati po težini i trajanju. Postoje izvješća o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremoru, somnolenciji, respiratornom distresu ili poremećaju hranjenja. Zbog toga novorođenčad treba pažljivo pratiti.

Dojenje

U ispitivanju sa zdravim dojiljama olanzapin se izlučivao u majčino mlijeko. Srednja vrijednost izloženosti novorođenčeta (mg/kg) u stanju dinamičke ravnoteže procijenjena je na 1,8% majčine doze olanzapina (mg/kg). Bolesnice treba savjetovati da ne doje dijete ako uzimaju olanzapin.

Plodnost

Nisu poznati učinci na plodnost (vidjeti dio 5.3 za pretkliničke podatke).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja o učincima na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. S obzirom da olanzapin može uzrokovati somnolenciju i omaglicu, bolesnici moraju biti oprezni kod upravljanja strojevima, uključujući motorna vozila.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Česta nuspojava (≥ 1/100 i < 1/10) povezana s primjenom intramuskularnog olanzapina u kliničkim ispitivanjima bila je somnolencija.

U izvješćima nakon stavljanja lijeka u promet vrlo je rijetko prijavljena vremenska povezanost liječenja intramuskularnim olanzapinom sa slučajevima respiratorne depresije, hipotenzije ili bradikardije i smrti, i to uglavnom u bolesnika koji su istodobno primali benzodiazepine i/ili druge antipsihotike ili koji su liječeni većim dozama olanzapina od preporučenih dnevnih doza (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Sljedeća tablica temelji se na nuspojavama i laboratorijskim pretragama iz kliničkih ispitivanja

ZYPREXA praška za otopinu za injekciju, a ne na ispitivanjima oralnog olanzapina.

Srčani poremećaji

Često ( ≥ 1/100 i < 1/10): bradikardija sa ili bez hipotenzije ili sinkope, tahikardija

Manje često (≥ 1/1000 i < 1/100): sinusna pauza

Krvožilni poremećaji

Često (≥ 1/100 i < 1/10): posturalna hipotenzija, hipotenzija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često (≥ 1/1000 i < 1/100): hipoventilacija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često (≥ 1/100 i < 1/10): nelagoda na mjestu injekcije

Nuspojave navedene u nastavku primijećene su nakon primjene oralnog olanzapina, ali se mogu javiti i nakon primjene ZYPREXA praška za otopinu za injekciju.

Odrasli

Najčešće prijavljene nuspojave (uočene u ≥ 1% bolesnika) povezane s primjenom olanzapina u kliničkim ispitivanjima bile su somnolencija, povećanje tjelesne težine, eozinofilija, povišene vrijednosti prolaktina, kolesterola, glukoze i triglicerida (vidjeti dio 4.4), glikozurija, povećan apetit, omaglica, akatizija,parkinsonizam, leukopenija, neutropenija (vidjeti dio 4.4), diskinezija, ortostatska hipotenzija, antikolinergički učinci, prolazni asimptomatski porasti vrijednosti jetrenih aminotransferaza (vidjeti dio 4.4), osip, astenija, umor, pireksija, artralgija, povišena razina alkalne fosfataze, visoka razina gama glutamiltransferaze, visoka razina mokraćne kiseline, visoka razina kreatin fosfokinaze i edem.

Tablični popis nuspojava

Sljedeća tablica prikazuje nuspojave i laboratorijske nalaze uočene iz spontanih prijava i u kliničkim ispitivanjima. Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost je definirana kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje

često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Vrlo često

Često

 

Manje često

Rijetko

Nepoznato

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

 

eozinofilija

 

 

trombocitopenija11

 

 

leukopenija10

 

 

 

 

 

neutropenija10

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

 

 

 

 

preosjetljivost11

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

povećanje

povišene razine

 

razvoj ili egzacerbacija

hipotermija12

 

tjelesne

kolesterola2,3

 

dijabetesa, ponekad

 

 

težine1

povišene razine

 

povezana s

 

 

 

glukoze4

 

ketoacidozom ili

 

 

 

povišene razine

 

komom, uključujući i

 

 

 

triglicerida2,5

 

neke slučajeve sa

 

 

 

glikozurija

 

smrtnim ishodom

 

 

 

pojačan apetit

 

(vidjeti dio 4.4)11

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

somnolencij

omaglica

 

napadaji, u većini

neuroleptički

 

a

akatizija6

 

slučajeva kada su

maligni sindrom

 

 

parkinsonizam6

 

prijavljeni napadaji u

(vidjeti dio 4.4)12

 

 

diskinezija6

 

anamnezi ili čimbenici

simptomi

 

 

 

 

rizika za nastanak

ustezanja7,

 

 

 

 

napadaja11

 

 

 

 

 

distonija (uključujući

 

 

 

 

 

okulogiraciju)11

 

 

 

 

 

tardivna diskinezija11

 

 

 

 

 

amnezija9

 

 

 

 

 

dizartrija

 

 

 

 

 

sindrom nemirnih nogu

 

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

 

bradikardija

ventrikularna

 

 

 

 

produljenje QTc

tahikardija/

 

 

 

 

intervala (vidjeti

fibrilacija,

 

 

 

 

dio 4.4)

iznenadna smrt

 

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4)11

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

ortostatska

 

 

tromboembolija

 

 

hipotenzija10

 

 

(uključujući plućnu

 

 

 

 

 

emboliju i duboku

 

 

 

 

 

vensku trombozu)

 

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.4)

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

epistaksa9

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

blagi, prolazni

distenzija abdomena9

pankreatitis11

 

 

antikolinergički

 

 

 

 

učinci uključujući

 

 

 

 

konstipaciju i

 

 

 

 

suhoću usta

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

 

prolazni

 

hepatitis

 

 

asimptomatski

 

(uključujući

 

 

porasti razina

 

hepatocelularno,

 

 

aminotransferaza

 

kolestatsko ili

 

 

jetre (ALT, AST),

 

mješovito

 

 

osobito na početku

 

oštećenje jetre)11

 

 

liječenja (vidjeti

 

 

 

 

dio 4.4)

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

osip

reakcija

 

reakcija na lijek

 

 

fotoosjetljivosti

 

uz eozinofiliju i

 

 

alopecija

 

sistemske

 

 

 

 

simptome

 

 

 

 

(DRESS)

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

artralgija9

 

rabdomioliza11

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

 

urinarna inkontinencija,

 

 

 

 

urinarna retencija

 

 

 

 

otežano mokrenje11

 

 

Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje

 

 

 

 

 

 

sindrom

 

 

 

 

ustezanja u

 

 

 

 

novorođenčadi

 

 

 

 

(vidjeti dio 4.6)

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

 

erektilna

amenoreja

prijapizam12

 

 

disfunkcija u

povećanje dojki

 

 

 

muškaraca

galaktoreja u žena

 

 

 

smanjen libido u

ginekomastija/povećanj

 

 

 

muškaraca i žena

e dojki u muškaraca

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

astenija

 

 

 

 

umor

 

 

 

 

edem

 

 

 

 

pireksija10

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

povišene

povišena alkalna

povišen ukupni

 

 

razine

fosfataza10

bilirubin

 

 

prolaktina u

visoka kreatin

 

 

 

plazmi8

fosfokinaza11

 

 

 

 

visoka gama

 

 

 

 

glutamiltransferaza1

 

 

 

 

 

 

 

 

visoka razina

 

 

 

 

mokraćne kiseline10

 

 

 

1 Klinički značajno povećanje tjelesne težine uočeno je u svim početnim kategorijama indeksa tjelesne mase (BMI). Nakon kratkotrajnog liječenja (medijan trajanja 47 dana) povećanje tjelesne težine

7% od početne tjelesne težine bilo je vrlo često (22,2%), povećanje ≥ 15% bilo je često (4,2%), a

25% bilo je manje često (0,8%). Tijekom dugotrajne izloženosti lijeku (najmanje 48 tjedana) povećanje tjelesne težine ≥ 7%, ≥ 15% i ≥ 25% od početne bilo je vrlo često (64,4%, 31,7%, odnosno

12,3%).

2Prosječni porast vrijednosti lipida natašte (ukupni kolesterol, LDL kolesterol i trigliceridi) bio je veći u bolesnika bez dokazane disregulacije lipida na početku.

3Uočeno za početne normalne razine natašte (< 5,17 mmol/l) koje su porasle na visoke razine

(≥ 6,2 mmol/l). Promjene ukupnog kolesterola natašte od početnih graničnih vrijednosti (≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 6,2 mmol/l) bile su vrlo česte.

4Uočeno za početne normalne razine natašte (< 5,56 mmol/l) koje su porasle na visoke razine

(≥ 7 mmol/l). Promjene u vrijednosti glukoze natašte od početnih graničnih vrijednosti (≥ 5,56-< 7 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 7 mmol/l) bile su vrlo česte.

5Uočeno za početne normalne razine natašte (< 1,69 mmol/l) koje su porasle na visoke razine

(≥ 2,26 mmol/l). Promjene u vrijednosti triglicerida natašte od početnih graničnih vrijednosti (≥ 1,69 -< 2,26 mmol/l) do visokih vrijednosti (≥ 2,26 mmol/l) bile su vrlo česte.

6U kliničkim ispitivanjima incidencija parkinsonizma i distonije u bolesnika liječenih olanzapinom bila je brojčano veća, ali nije bila statistički značajno različita u odnosu na placebo. Bolesnici liječeni olanzapinom imali su nižu incidenciju parkinsonizma, akatizije i distonije u usporedbi s titriranim dozama haloperidola. U nedostatku detaljnih informacija u anamnezi o prethodno postojećim individualnim akutnim i tardivnim ekstrapiramidalnim poremećaja kretanja, u ovom se trenutku ne može zaključiti da olanzapin dovodi do manje učestalosti tardivne diskinezije i/ili ostalih tardivnih ekstrapiramidalnih sindroma.

7Akutni simptomi kao što su znojenje, nesanica, tremor, anksioznost, mučnina i povraćanje prijavljeni su prilikom naglog prekida primjene olanzapina.

8U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 12 tjedana koncentracije prolaktina u plazmi prelazile su gornju granicu normalnog raspona u približno 30% bolesnika liječenih olanzapinom s normalnom početnom vrijednošću prolaktina. U većine ovih bolesnika povećanja su bila općenito blaga i ostala su niža od dvostrukog povećanja gornje granice normalnog raspona.

9Nuspojava je identificirana iz kliničkih ispitivanja u integriranoj bazi podataka za olanzapin.

10Procijenjeno na temelju izmjerenih vrijednosti iz kliničkih ispitivanja u integriranoj bazi podataka za olanzapin.

11Nuspojava je identificirana iz spontanih prijava nakon stavljanja lijeka u promet, a učestalost je određena uz pomoć integrirane baze podataka za olanzapin.

12Nuspojava je identificirana iz spontanih prijava nakon stavljanja lijeka u promet, a učestalost je određena na gornjoj granici 95%-tnog intervala pouzdanosti uz pomoć integrirane baze podataka za olanzapin.

Dugotrajna izloženost (najmanje 48 tjedana)

Udio bolesnika koji su imali klinički značajne nuspojave, poput povećanja tjelesne težine, porasta vrijednosti glukoze, ukupnog/LDL/HDL kolesterola ili triglicerida, porastao je s vremenom. U odraslih bolesnika koji su nakon 9-12 mjeseci završili liječenje, stopa povećanja srednje vrijednosti glukoze u krvi smanjila se nakon približno 6 mjeseci.

Dodatne informacije o posebnim populacijama

U kliničkim ispitivanjima u starijih bolesnika s demencijom liječenje olanzapinom bilo je povezano s povišenom incidencijom smrti i cerebrovaskularnih nuspojava u odnosu na placebo (vidjeti dio 4.4).

Vrlo česte nuspojave povezane s primjenom olanzapina u ovoj skupini bolesnika bile su neuobičajen hod i padanje. Često su uočeni upala pluća, povišena tjelesna temperatura, letargija, eritem, vizualne halucinacije i urinarna inkontinencija.

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s psihozom uzrokovanom lijekovima (agonisti dopamina) povezanom s Parkinsonovom bolešću vrlo često je zabilježeno pogoršanje simptoma parkinsonizma i halucinacija i češće nego s placebom.

U jednom kliničkom ispitivanju u bolesnika s bipolarnom manijom, kombinacijska terapija valproatom i olanzapinom uzrokovala je incidenciju neutropenije od 4,1%. Faktor koji je tome pridonio mogle su biti visoke razine valproata u plazmi. Olanzapin primijenjen s litijem ili valproatom

rezultirao je povećanim razinama (≥ 10%) tremora, suhoće usta, povećanjem apetita i povećanjem tjelesne težine. Poremećaj govora također je često prijavljen. Tijekom liječenja olanzapinom u

kombinaciji s litijem ili divalproeksom, porast tjelesne težine ≥ 7% od početne pojavio se u 17,4% bolesnika tijekom akutnog liječenja (do 6 tjedana). Dugotrajno liječenje olanzapinom (do 12 mjeseci) radi prevencije relapsa u bolesnika s bipolarnim poremećajem bilo je povezano s povećanjem tjelesne

težine ≥ 7% od početne tjelesne težine u 39,9% bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Znakovi i simptomi

Vrlo česti simptomi predoziranja (incidencija >10%) uključuju tahikardiju, agitaciju/agresivnost, dizartriju, različite ekstrapiramidne simptome i smanjenu razinu svijesti u rasponu od sedacije do kome.

Druge medicinski značajne posljedice predoziranja uključuju delirij, konvulzije, komu, mogući neuroleptički maligni sindrom, respiratornu depresiju, aspiraciju, hipertenziju ili hipotenziju, srčane aritmije (< 2% slučajeva predoziranja) i kardiopulmonalni arest. Prijavljeni su smrtni ishodi kod akutnog predoziranja već pri maloj dozi od 450 mg, ali je opisano i preživljavanje nakon akutnog predoziranja s približno 2 g oralnog olanzapina.

Liječenje

Nema specifičnog antidota za olanzapin.

Simptomatsko liječenje i praćenje funkcije vitalnih organa treba započeti prema kliničkoj slici, uključujući liječenje hipotenzije i cirkulatornog kolapsa te potporu respiratorne funkcije. Ne koristite epinefrin, dopamin ili druge simpatomimetike s beta-agonističkim djelovanjem, jer beta stimulacija može pogoršati hipotenziju. Za otkrivanje mogućih aritmija neophodno je kardiovaskularno praćenje. Pažljiv liječnički nadzor i praćenje treba nastaviti do oporavka bolesnika.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: psiholeptici, diazepini, oksazepini, tiazepini i oksepini, ATK oznaka: N05AH03.

Farmakodinamički učinci

Olanzapin je antipsihotik, lijek za liječenje manije i stabilizaciju raspoloženja, koji pokazuje farmakološki profil širokog spektra preko brojnih receptorskih sustava.

U pretkliničkim ispitivanjima olanzapin je pokazao raspon afiniteta za receptore (Ki < 100 nM)

serotonina 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamina D1, D2, D3, D4, D5; kolinergičke muskarinske receptore M1-M5; α1 adrenergičke; i histaminske H1 receptore. Ispitivanja ponašanja životinja koje su primale

olanzapin ukazivala su na antagonizam s 5HT, dopaminom i kolinergicima u skladu s profilom vezanja na receptore. Olanzapin je in vitro pokazao veći afinitet za serotoninske 5HT2 nego za dopaminske D2 receptore te veće djelovanje na 5HT2 nego D2 u in vivo modelima. Elektrofiziološka ispitivanja pokazala su da olanzapin selektivno smanjuje izbijanje mezolimbičkih (A10) dopaminergičkih neurona, a nema većeg učinka na strijatalne (A9) putove uključene u motoričku funkciju. Olanzapin je smanjio uvjetovani odgovor izbjegavanja, test koji ukazuje na antipsihotičko djelovanje u dozama nižim od onih koje uzrokuju katalepsiju, učinak koji ukazuje na motoričke nuspojave. Za razliku od nekih drugih antipsihotika, olanzapin povećava odgovor u “anksiolitičkom” testu.

U ispitivanju pozitronskom emisijskom tomografijom (PET), jedna peroralna doza (10 mg) olanzapina u zdravih dobrovoljaca dovela je do većeg zauzimanja 5HT2A nego dopaminskog D2 receptora. Osim toga, ispitivanje snimanjem jednofotonskom emisijskom računalnom tomografijom (SPECT, engl.

Single Photon Emission Computed Tomography) u bolesnika sa shizofrenijom otkrilo je da bolesnici koji reagiraju na olanzapin imaju manju zauzetost strijatalnih D2 receptora od bolesnika koji su reagirali na neke druge antipsihotike i risperidon, dok je zauzetost bila usporediva s onom u bolesnika koji su reagirali na klozapin.

Klinička djelotvornost

U dva od dva placebom kontrolirana ispitivanja te u dva od tri usporedna kontrolirana ispitivanja s preko 2900 bolesnika sa shizofrenijom koji su imali i pozitivne i negativne simptome olanzapin je bio povezan sa statistički značajnim poboljšanjem negativnih i pozitivnih simptoma.

U multinacionalnom, dvostruko slijepom, komparativnom ispitivanju shizofrenije, shizoafektivnih i povezanih poremećaja, koje je obuhvaćalo 1481 bolesnika s različitim stupnjevima pridruženih simptoma depresije (srednja početna vrijednost 16,6 po Montgomery-Asberg ljestvici depresije), prospektivna sekundarna analiza vrijednosti promjene raspoloženja od početnog do krajnjeg pokazala je statistički značajno poboljšanje (p=0,001) u korist olanzapina (-6,0) u odnosu na haloperidol (-3,1).

U bolesnika s manijom ili miješanim epizodama bipolarnog poremećaja olanzapin je pokazao superiornu djelotvornost u odnosu na placebo i valproat seminatrij (divalproeks) u smanjenju simptoma manije tijekom 3 tjedna. Olanzapin je također pokazao usporedive rezultate djelotvornosti u odnosu na haloperidol u smislu udjela bolesnika koji su u 6. i 12. tjednu liječenja pokazali simptomatsku remisiju manije i depresije. U ispitivanju istodobne terapije u bolesnika liječenih litijem ili valproatom tijekom najmanje 2 tjedna, dodavanje 10 mg olanzapina (istodobna terapija litijem ili valproatom) rezultiralo je većim smanjenjem simptoma manije nego monoterapija litijem ili valproatom nakon 6 tjedana.

U 12-mjesečnom ispitivanju prevencije relapsa u bolesnika s epizodom manije koji su postigli remisiju na olanzapinu, a zatim su randomizirani u skupinu koja je uzimala olanzapin ili placebo, olanzapin je pokazao statistički značajnu prednost nad placebom u primarnoj mjeri ishoda – relapsu bipolarnog poremećaja. Olanzapin je također pokazao statistički značajnu prednost nad placebom u sprječavanju relapsa manije ili relapsa depresije.

U drugom 12-mjesečnom ispitivanju prevencije relapsa epizode manije, bolesnici koji su postigli remisiju kombinacijom olanzapina i litija te su potom bili randomizirani u skupinu koja je primala samo olanzapin ili samo litij, olanzapin nije bio statistički inferioran litiju u pogledu primarne mjere ishoda – relapsa bipolarnog poremećaja (olanzapin 30,0%, litij 38,3%; p=0,055).

U 18-mjesečnom ispitivanju istodobne terapije u bolesnika s maničnim ili miješanim epizodama, koji su stabilizirani olanzapinom i stabilizatorom raspoloženja (litij ili valproat), dugotrajna istodobna terapija olanzapinom s litijem ili valproatom nije bila statistički značajno superiorna u odnosu na litij

ili valproat primijenjen u monoterapiji za odgađanje relapsa bipolarnog poremećaja definiranog prema (dijagnostičkim) kriterijima sindroma.

5.2 Farmakokinetička svojstva

U farmakokinetičkom ispitivanju sa zdravim dobrovoljcima doza od 5 mg ZYPREXA praška za otopinu za injekciju rezultirala je maksimalnom koncentracijom u plazmi (Cmax) približno 5 puta većom od one primijećene kod iste doze olanzapina primijenjenog peroralno. Cmax se doseže ranije nakon intramuskularne primjene nego nakon peroralne primjene (15-45 minuta naspram 5-8 sati). Kao i kod peroralne primjene, Cmax i površine ispod krivulje nakon intramuskularne primjene izravno su proporcionalni primijenjenoj dozi. Kod primjene jednake doze intramuskularnog i oralnog olanzapina pripadajuće vrijednosti površine ispod krivulje, poluvijeka, klirensa te volumena distribucije su slične. Metabolički profili nakon intramuskularne i peroralne primjene su slični.

U nepušača u usporedbi s pušačima (muškarcima i ženama), u kojih je olanzapin primijenjen intramuskularno, srednje poluvrijeme eliminacije bilo je produljeno (38,6 naspram 30,4 h), a klirens smanjen (18,6 naspram 27,1 l/h).

Dodatni farmakokinetički podaci o olanzapinu primijenjenom peroralno opisani su u nastavku.

Distribucija

Vezivanje olanzapina za proteine u plazmi bilo je oko 93% u rasponu koncentracija od približno 7 do približno 1000 ng/ml. Olanzapin se prvenstveno veže za albumin i α1-kiseli-glikoprotein.

Biotransformacija

Olanzapin se metabolizira u jetri konjugacijskim i oksidacijskim putovima. Glavni cirkulirajući metabolit je 10-N-glukuronid, koji ne prolazi krvno-moždanu barijeru. Citokromi P450-CYP1A2 i P450-CYP2D6 doprinose stvaranju N-dezmetil i 2-hidroksimetil metabolita te u ispitivanjima na

životinjama oba pokazuju značajno manje in vivo farmakološko djelovanje od olanzapina. Prevladavajuće farmakološko djelovanje proizlazi iz izvornog olanzapina.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene, srednje terminalno poluvrijeme eliminacije olanzapina u zdravih ispitanika variralo je ovisno o dobi i spolu.

U zdravih starijih ispitanika (65 godina i starijih) u odnosu na mlađe ispitanike koji su primili oralni olanzapin prosječno poluvrijeme eliminacije bilo je produljeno (51,8 naspram 33,8 sati), a klirens smanjen (17,5 naspram 18,2 l/h). Farmakokinetička varijabilnost uočena u starijih osoba je unutar raspona za mlađe osobe. U 44 bolesnika sa shizofrenijom u dobi iznad 65 godina doziranje od 5 do 20 mg/dan nije bilo povezano ni sa kakvim posebnim profilom nuspojava.

U žena koje su primile oralni olanzapin je prosječno poluvrijeme eliminacije bilo nešto duže u odnosu na muškarce (36,7 naspram 32,3 sata), a klirens je bio smanjen (18,9 naspram 27,3 l/h). Međutim, olanzapin (5-20 mg) je u bolesnica (n=467) pokazao profil sigurnosti usporediv s onim u bolesnika (n=869).

Oštećenje bubrega

U bolesnika s oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 10 ml/min) koji su primili oralni olanzapin nije bilo značajne razlike u odnosu na zdrave ispitanike u prosječnom poluvremenu eliminacije (37,7 naspram 32,4 sata) ili klirensu (21,2 naspram 25,0 l/h). Ispitivanje masene bilance pokazalo je da se približno 57% olanzapina označenog radioizotopom pojavljuje u mokraći, uglavnom u obliku metabolita.

Pušači

U ispitanika pušača s blago poremećenom funkcijom jetre koji su primili oralni olanzapin prosječno poluvrijeme eliminacije bilo je produljeno (39,3 sata), a klirens (18,0 l/h) smanjen kao i u zdravih ispitanika nepušača (48,8 sati odnosno 14,1 l/h).

Klirens olanzapina u plazmi bio je niži u starijih nego u mlađih ispitanika, u žena nego u muškaraca te u nepušača nego pušača. Međutim, veličina utjecaja dobi, spola ili pušenja na klirens i poluvijek olanzapina malena je u usporedbi s ukupnom varijabilnošću među pojedincima.

U ispitivanju na bijelcima, Japancima i Kinezima nisu postojale razlike u farmakokinetičkim parametrima između ove tri populacije.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Akutna toksičnost (nakon jedne doze)

Znakovi oralne toksičnosti u glodavaca bili su karakteristični za snažne antipsihotike: hipoaktivnost, koma, tremor, kloničke konvulzije, salivacija te smanjen prirast tjelesne težine. Medijan letalnih doza bio je približno 210 mg/kg (miševi), odnosno 175 mg/kg (štakori). Psi su podnosili pojedinačne peroralne doze do 100 mg/kg bez smrtnog ishoda. Klinički znakovi uključivali su sedaciju, ataksiju, tremore, ubrzan srčani ritam, otežano disanje, miozu i anoreksiju. U majmuna su pojedinačne peroralne doze do 100 mg/kg dovodile do prostracije, a u većim dozama do polusvjesnog stanja.

Toksičnost ponovljenih doza

U ispitivanjima u trajanju do 3 mjeseca na miševima te do godine dana na štakorima i psima prevladavajući učinci bili su depresija središnjeg živčanog sustava, antikolinergički učinci i periferni hematološki poremećaji. Na depresiju središnjeg živčanog sustava razvila se podnošljivost. Pri visokim dozama bili su smanjeni parametri rasta. Reverzibilni učinci sukladni s porastom prolaktina u štakora uključivali su smanjenje težine jajnika i maternice te morfološke promjene epitela rodnice i mliječnih žlijezda.

Hematološka toksičnost

U svakoj su vrsti pronađeni učinci na hematološke parametre, uključujući smanjenje broja cirkulirajućih leukocita ovisno o dozi u miševa te nespecifično smanjenje broja cirkulirajućih leukocita u štakora. Međutim, nisu nađeni dokazi citotoksičnosti za koštanu srž. Reverzibilna neutropenija, trombocitopenija ili anemija razvile su se u malog broja pasa liječenih dozom od 8 ili 10 mg/kg/dan (ukupna izloženost olanzapinu [AUC] je 12 do 15 puta veća nego izloženost u čovjeka kojemu je dana doza od 12 mg). U pasa s citopenijom nije bilo štetnih učinaka za matične i proliferacijske stanice koštane srži.

Reproduktivna toksičnost

Olanzapin nije imao teratogene učinke. Sedacija je utjecala na sposobnost parenja mužjaka štakora. Na estrusne cikluse u štakora utjecale su doze od 1,1 mg/kg (3 puta veća doza od maksimalne doze u ljudi), a na parametre reprodukcije utjecala je doza od 3 mg/kg (9 puta veća doza od maksimalne doze u ljudi). U mladunčadi štakora kojima je davan olanzapin primijećeni su zastoj u fetalnom razvoju i prolazno smanjenje razina aktivnosti.

Mutagenost

Olanzapin nije bio mutagen ni klastogen u punom rasponu standardnih testova koji su uključivali testove bakterijske mutacije te in vitro i in vivo testove peroralne primjene na sisavcima.

Kancerogenost

Na temelju rezultata ispitivanja peroralne primjene u miševa i štakora zaključeno je da olanzapin nije kancerogen.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

laktoza hidrat

tartaratna kiselina, (E 334)

kloridna kiselina natrijev hidroksid

6.2 Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Olanzapin za injekcije ne smije se miješati u štrcaljki s diazepamom za injekcije jer pri miješanju ovih dvaju lijekova dolazi do precipitacije.

Za rekonstituciju olanzapina za injekciju ne smije se upotrebljavati lorazepam za injekciju jer njihova kombinacija produljuje vrijeme rekonstitucije.

Olanzapin za injekciju ne smije se miješati u štrcaljki s haloperidolom za injekcije jer dolazi do snižavanja pH vrijednosti koja s vremenom razgrađuje olanzapin.

6.3 Rok valjanosti

Prašak: 3 godine.

Otopina (nakon rekonstitucije): 1 sat. Ne zamrzavati.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Staklena bočica tipa I od 5 ml.

Jedno pakiranje sadrži 1 ili 10 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Rekonstituirajte lijek ZYPREXA samo s vodom za injekcije primjenom standardnih aseptičkih tehnika za rekonstituciju parenteralnih lijekova. Za rekonstituciju se ne smiju se upotrebljavati druge otopine (vidjeti dio 6.2).

1. Uvucite 2,1 ml vode za injekcije u sterilnu štrcaljku i injicirajte je u bočicu ZYPREXA praška.

2. Okrećite bočicu dok se sadržaj u potpunosti ne otopi, stvarajući otopinu žute boje. Bočica sadrži 11,0 mg olanzapina u obliku otopine od 5 mg/ml (1 mg olanzapina preostaje u bočici i štrcaljki, čime se omogućuje primjena 10 mg olanzapina).

3.

Sljedeća tablica prikazuje volumene injekcija za primjenu različitih doza olanzapina:

 

 

 

 

 

 

 

Doza (mg)

Volumen injekcije (ml)

 

 

2,0

 

 

 

7,5

1,5

 

 

 

1,0

 

 

 

2,5

0,5

 

4.

Primijenite otopinu intramuskularno. Ne primjenjujte intravenski ni supkutano.

5.

Zbrinite štrcaljku i svu neiskorištenu otopinu sukladno odgovarajućim kliničkim postupcima.

6.Upotrijebite otopinu odmah, unutar 1 sat od rekonstitucije.

Parenteralne lijekove treba prije primjene vizualno pregledati kako bi se utvrdilo sadrže li čestice.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/96/022/016 - ZYPREXA – Prašak za otopinu za injekciju. 1 bočica

EU/1/96/022/017 - ZYPREXA – Prašak za otopinu za injekciju. 10 bočica

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 27. rujna 1996.

Datum posljednje obnove odobrenja: 27. rujna 2006.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept