Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zytiga (abiraterone acetate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L02BX03

Updated on site: 11-Oct-2017

Naziv lijekaZytiga
ATK šifraL02BX03
Tvarabiraterone acetate
ProizvođačJanssen-Cilag International N.V.

1.NAZIV LIJEKA

ZYTIGA 250 mg tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka tableta sadrži 250 mg abirateronacetata.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Svaka tableta sadrži 189 mg laktoze i 6,8 mg natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta

Bijele do bjelkaste ovalne tablete (15,9 mm dužine x 9,5 mm širine), s utisnutom oznakom AA250 na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

ZYTIGA je indicirana u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom za:

liječenje metastatskog karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju u odraslih muškaraca koji nemaju simptome ili imaju blage simptome nakon neuspješnog liječenja androgenom deprivacijom, u kojih kemoterapija još nije klinički indicirana (vidjeti dio 5.1)

liječenje metastatskog karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju u odraslih muškaraca u kojih je bolest napredovala tijekom ili nakon kemoterapijskog protokola temeljenog na docetakselu.

4.2Doziranje i način primjene

Ovaj lijek mora biti propisan od strane odgovarajućeg zdravstvenog radnika.

Doziranje

Preporučena doza je 1000 mg (četiri tablete od 250 mg) primijenjeno u jednoj dnevnoj dozi koja se ne smije uzimati s hranom (vidjeti “Način primjene“ u nastavku). Uzimanje tableta s hranom povećava sustavnu izloženost abirateronu (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

ZYTIGA se mora uzimati s niskom dozom prednizona ili prednizolona. Preporučena doza prednizona ili prednizolona je 10 mg na dan.

Medicinska kastracija analogom hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (engl. luteinising hormone releasing hormone, LHRH) mora se nastaviti tijekom liječenja u bolesnika koji nisu kastrirani operativnim zahvatom.

Vrijednosti serumskih transaminaza potrebno je odrediti prije početka liječenja, svaka dva tjedna u prva tri mjeseca liječenja, a nakon toga jednom mjesečno. Krvni tlak, razinu kalija u serumu i retenciju tekućine potrebno je kontrolirati jednom mjesečno (vidjeti dio 4.4). Međutim, bolesnike koji imaju značajan rizik kongestivnog zatajenja srca potrebno je kontrolirati svaka 2 tjedna tijekom prva tri mjeseca liječenja, a nakon toga jednom mjesečno (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s postojećom hipokalemijom ili u onih kod kojih se razvije hipokalemija tijekom liječenja lijekom ZYTIGA, razmotrite održavanje razine kalija u bolesnika na ≥ 4,0 mM.

Za bolesnike koji razviju toksičnosti stupnja ≥ 3 uključujući hipertenziju, hipokalemiju, edem i druge nemineralokortikoidne toksičnosti, liječenje treba prekinuti te uvesti prikladnu medicinsku skrb. Liječenje lijekom ZYTIGA ne treba ponovno uvoditi dok se simptomi toksičnosti ne smanje do stupnja 1, ili povuku na početne vrijednosti.

U slučaju da se propusti dnevna doza lijeka ZYTIGA, prednizona ili prednizolona, liječenje treba nastaviti sljedećeg dana uobičajenom dnevnom dozom.

Hepatotoksičnost

U bolesnika u kojih se tijekom liječenja razvije hepatotoksičnost (porast razine alanin aminotransferaze [ALT] ili aspartat aminotransferaze [AST] više od 5 puta iznad gornje granice normale [GGN]), liječenje se mora odmah zaustaviti (vidjeti dio 4.4). Nakon povratka vrijednosti jetrenih enzima na početne, liječenje se može ponovno započeti smanjenom dozom od 500 mg (dvije tablete) jedanput dnevno. U bolesnika u kojih se ponovno započinje liječenje, razine transaminaza u serumu treba kontrolirati najmanje svaka dva tjedna u prva tri mjeseca, a nakon toga jednom mjesečno. Ako se i pri smanjenoj dozi od 500 mg na dan ponovno pojavi hepatotoksičnost, liječenje treba prekinuti.

Ako se u bolesnika bilo kada tijekom terapije razvije teška hepatotoksičnost (ALT ili AST 20 puta GGN), liječenje treba prekinuti i ne smije se ponovno započinjati.

Oštećenje jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s postojećim blagim oštećenjem jetre, Child-Pugh stadij A.

Pokazalo se da umjereno oštećenje jetre (Child-Pugh stadij B) povećava sustavnu izloženost abirateronu približno četiri puta nakon primjene pojedinačnih oralnih doza abirateronacetata od 1000 mg (vidjeti dio 5.2). Nema podataka o kliničkoj sigurnosti i učinkovitosti primjene višekratnih doza abirateronacetata u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadija B ili C). Primjenu lijeka ZYTIGA mora se pažljivo procijeniti u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre u kojih korist primjene mora jasno nadvladati mogući rizik, (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). ZYTIGA se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2). Međutim, nema kliničkog iskustva u bolesnika s karcinomom prostate i teškim oštećenjem bubrega. U tih se bolesnika savjetuje oprez (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka ZYTIGA u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

ZYTIGA se primjenjuje peroralnim putem.

Tablete se moraju uzimati najmanje dva sata nakon jela i najmanje sat vremena nakon uzimanja tableta ne smije se uzeti nikakva hrana. Tablete treba progutati cijele s vodom.

4.3Kontraindikacije

-Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Žene koje su trudne ili bi mogle biti trudne (vidjeti dio 4.6).

-Teško oštećenje jetre [Child-Pugh stadij C (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2)].

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Hipertenzija, hipokalemija, retencija tekućine i zatajenje srca zbog prekomjerne razine mineralokortikoida

ZYTIGA može uzrokovati hipertenziju, hipokalemiju i retenciju tekućine (vidjeti dio 4.8) kao posljedicu povećane razine mineralokortikoida uslijed inhibicije enzima CYP17 (vidjeti dio 5.1). Istodobna primjena kortikosteroida suprimira djelovanje adrenokortikotropnog hormona (ACTH), što dovodi do smanjene incidencije i težine ovih nuspojava. Potreban je oprez u liječenju bolesnika čije se postojeće bolesti mogu pogoršati zbog povišenja krvnog tlaka, hipokalemije (npr. bolesnici koji uzimaju srčane glikozide) ili retencije tekućine (npr. bolesnici sa zatajenjem srca), u bolesnika s teškom ili nestabilnom anginom pektoris, nedavnim infarktom miokarda ili ventrikularnom aritmijom, te u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.

ZYTIGA se treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s anamnezom kardiovaskularnih bolesti. U ispitivanjima faze III provedenim s lijekom ZYTIGA nisu uključivani bolesnici s nekontroliranom hipertenzijom, klinički značajnom bolešću srca koja se manifestirala infarktom miokarda ili arterijskim trombotičkim događajima u prethodnih 6 mjeseci, bolesnici s teškom ili nestabilnom anginom te bolesnici sa zatajivanjem srca stupnja III i IV (ispitivanje 301) ili sa zatajivanjem srca stupnja II do IV (ispitivanje 302), prema New York Heart Association (NYHA) ili ejekcijskom frakcijom srca < 50%. Iz ispitivanja 302 isključeni su bolesnici s atrijskom fibrilacijom ili drugim srčanim aritmijama, koji zahtijevaju medicinsko liječenje. Nije bila ustanovljena sigurnost primjene u bolesnika s ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke (LVEF) < 50% niti u bolesnika sa zatajivanjem srca NYHA stupnja III ili IV (u ispitivanju 301), niti sa zatajivanjem srca NYHA stupnja II do IV (u ispitivanju 302), (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Prije liječenja bolesnika sa značajnim rizikom za nastanak kongestivnog zatajenja srca (npr. zatajenje srca, nekontrolirana hipertenzija ili srčani događaji poput ishemijske bolesti srca u anamnezi), razmotrite procjenu srčane funkcije (npr. ultrazvuk srca). Prije liječenja lijekom ZYTIGA, potrebno je liječiti zatajenje srca, te optimizirati funkciju srca. Hipertenziju, hipokalemiju i retenciju tekućine treba korigirati i kontrolirati. Tijekom liječenja treba kontrolirati krvni tlak, kalij u serumu, zadržavanje tekućine (povećanje težine, periferni edemi) i druge znakove i simptome kongestivnog zatajenja srca, svaka 2 tjedna tijekom tri mjeseca, a nakon toga jednom mjesečno i korigirati primijećena odstupanja. Produljenje QT intervala zabilježeno je u bolesnika s hipokalemijom vezanom uz liječenje lijekom ZYTIGA. Procijenite srčanu funkciju, prema kliničkim indikacijama, uvedite prikladno liječenje i uzmite u obzir prekid ovog liječenja, ako dođe do klinički značajnog smanjenja srčane funkcije (vidjeti dio 4.2).

Hepatotoksičnost i oštećenje jetre

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima liječenje je prekinuto u situacijama izrazitog povećanja razine jetrenih enzima (vidjeti dio 4.8). Razine transaminaza u serumu treba izmjeriti prije liječenja, svaka dva tjedna u prva tri mjeseca liječenja, a nakon toga jednom mjesečno. Ako se razviju klinički simptomi ili znakovi koji ukazuju na hepatotoksičnost, odmah je potrebno izmjeriti razine serumskih transaminaza. Ako bilo kada tijekom liječenja ALT ili AST naraste više od 5 puta GGN, liječenje treba odmah prekinuti i pažljivo nadzirati funkciju jetre. Liječenje se može ponovno započeti tek kada se vrijednosti jetrenih enzima vrate na početne, i to sa smanjenom dozom (vidjeti dio 4.2).

Ako se u bolesnika bilo kada tijekom liječenja razvije ozbiljna hepatotoksičnost (ALT ili AST 20 puta GGN), liječenje treba prekinuti i ne smije se ponovno započinjati.

Bolesnici s aktivnim ili simptomatskim virusnim hepatitisom su bili isključeni iz kliničkih ispitivanja; stoga, nema podataka koji bi opravdali primjenu lijeka ZYTIGA u toj populaciji.

Nema podataka o kliničkoj sigurnosti i djelotvornosti višestrukih doza abirateronacetata kada ga uzimaju bolesnici s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B ili C). Primjenu lijeka ZYTIGA u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre, u kojih korist primjene mora jasno nadvladati mogući rizik, mora se pažljivo procijeniti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). ZYTIGA se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Nakon stavljanja lijeka u promet rijetko su prijavljeni akutno zatajenje jetre i fulminantni hepatitis, neki sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8).

Ukidanje kortikosteroida i pokrivanje stresnih situacija

Preporučuje se oprez i potreban je nadzor zbog moguće adrenokortikalne insuficijencije ako bolesnik prestane uzimati prednizon ili prednizolon. Ako se liječenje lijekom ZYTIGA nastavi nakon ukidanja kortikosteroida, bolesnike treba nadzirati kako bi se uočili simptomi prekomjerne razine mineralokortikoida (vidjeti gore u tekstu).

U bolesnika na prednizonu ili prednizolonu koji su izloženi nesvakidašnjem stresu, može biti indicirana primjena povišenih doza kortikosteroida prije, za vrijeme i nakon stresne situacije.

Gustoća kostiju

U muškaraca s metastatskim uznapredovalim karcinomom prostate (karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju) može doći do smanjenja gustoće kostiju. Primjena lijeka ZYTIGA u kombinaciji s glukokortikoidom može pojačati taj učinak.

Prethodna primjena ketokonazola

U bolesnika koji su prethodno liječili karcinom prostate ketokonazolom mogu se očekivati manje stope odgovora na liječenje.

Hiperglikemija

Primjena glukokortikoida može pojačati hiperglikemiju, stoga bolesnicima s dijabetesom treba redovito mjeriti šećer u krvi.

Primjena s kemoterapijom

Sigurnost i djelotvornost istodobne primjene lijeka ZYTIGA sa citotoksičnom kemoterapijom nije ustanovljena (vidjeti dio 5.1).

Nepodnošenje pomoćnih tvari

Ovaj lijek sadržava laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek. Ovaj lijek sadržava i više od 1 mmol (odnosno 27,2 mg) natrija po dozi od četiri tablete. To treba uzeti u obzir u bolesnika koji su na režimu prehrane s kontroliranim unosom natrija.

Mogući rizici

U muškaraca s metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, uključujući i one koji se liječe lijekom ZYTIGA, mogu se javiti anemija i seksualna disfunkcija.

Učinci na poprečno prugaste mišiće

U bolesnika koji su liječeni lijekom ZYTIGA prijavljeni su slučajevi miopatije. Neki bolesnici su imali rabdomiolizu sa zatajenjem bubrega. Većina se tih slučajeva razvila tijekom prvog mjeseca liječenja uz oporavak nakon prekida uzimanja lijeka ZYTIGA. Preporučen je oprez u bolesnika koji se istodobno liječe lijekovima poznate povezanosti s miopatijom/rabdomiolizom.

Interakcije s drugim lijekovima

Primjenu snažnih induktora CYP3A4 tijekom liječenja treba izbjegavati, osim ako ne postoji terapijska alternativa, obzirom na rizik smanjenja izloženosti abirateronu (vidjeti dio 4.5).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Djelovanje hrane na abirateronacetat

Primjena s hranom značajno povećava apsorpciju abirateronacetata. Djelotvornost i sigurnost kada se uzima s hranom nisu ustanovljene, stoga se ovaj lijek ne smije uzimati s hranom (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Interakcije s drugim lijekovima

Mogući utjecaj drugih lijekova na izloženost abirateronu

U kliničkom ispitivanju farmakokinetičkih interakcija, u zdravih ispitanika koji su prethodno primali jaki CYP3A4 induktor rifampicin, 600 mg dnevno tijekom 6 dana, zatim jednokratnu dozu abirateronacetata 1000 mg, prosječna izloženost AUCabiraterona u plazmi je smanjena za 55%.

Primjenu snažnih induktora CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbitala, Gospine trave [Hypericum perforatum]) tijekom liječenja treba izbjegavati, osim ako nema terapijske alternative.

U odvojenom kliničkom ispitivanju farmakokinetičkih interakcija u zdravih ispitanika, istodobna primjena ketokonazola, snažnog CYP3A4 inhibitora nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku abiraterona.

Mogući utjecaj na izloženost drugim lijekovima

Abirateron je inhibitor jetrenih enzima koji sudjeluju u biotransformaciji lijekova, CYP2D6 i CYP2C8. U ispitivanju u kojem su se trebali utvrditi učinci abirateronacetata (uz prednizon) na jednu dozu dekstrometorfana, supstrata CYP2D6, sustavna izloženost (AUC) dekstrometorfanu povećala se približno 2,9 puta. AUC24 dekstrorfana, aktivnog metabolita dekstrometorfana, povećala se za približno 33%.

Preporučuje se oprez kad se primjenjuje s lijekovima koji se aktiviraju ili metaboliziraju putem CYP2D6, a osobito s lijekovima koji imaju uzak terapijski indeks. Treba razmotriti smanjenje doze lijekova s uskim terapijskim indeksom koji se metaboliziraju putem CYP2D6. Neki od lijekova koji se metaboliziraju putem CYP2D6 su metoprolol, propranolol, dezipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekainid, kodein, oksikodon i tramadol (posljednja tri lijeka trebaju CYP2D6 za stvaranje svojih aktivnih metabolita koji imaju analgetičko djelovanje).

U ispitivanju interakcija lijekova koji se metaboliziraju putem CYP2C8 u zdravih ispitanika, kada se pioglitazon davao zajedno s jednom dozom od 1000 mg abirateronacetata, AUC pioglitazona je bila povećana za 46%, a AUC M-III i M-IV, aktivnih metabolita pioglitazona, svaka smanjena za 10%.

Iako ovi rezultati ukazuju da se ne očekuju klinički značajna povećanja izloženosti kada se lijek ZYTIGA kombinira s lijekovima koji se eliminiraju pretežno putem CYP2C8, kada se primjenjuju istodobno, bolesnike se mora pratiti na znakove toksičnosti povezane s CYP2C8 supstaratom s uskim terapijskim indeksom.

In vitro je pokazano da glavni metaboliti abirateronsulfat i N-oksid abirateronsulfat inhibiraju OATP1B1 transporter unosa u jetru što posljedično može povisiti koncentracije lijekova koji se eliminiraju putem OATP1B1. Nema dostupnih kliničkih podataka koji potvrđuju interakcije temeljene na transporteru.

Primjena s lijekovima poznatim po produljenju QT intervala

Budući da liječenje androgenom deprivacijom može produljiti QT interval, savjetuje se oprez kad se lijek ZYTIGA primijenjuje s lijekovima za koje se zna da produljuju QT interval ili s lijekovima koji mogu inducirati torsades de pointes poput antiaritmika skupine IA (npr. kinidin, dizopiramid) ili skupine III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadona, moksifloksacina, antipsihotika, itd.

Primjena sa spironolaktonom

Spironolakton se veže na androgene receptore i može povisiti razine prostatičnog specifičnog antigena (PSA). Primjena s lijekom ZYTIGA se ne preporučuje (vidjeti dio 5.1).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Nema podataka o primjeni lijeka ZYTIGA u trudnoći u ljudi, a lijek nije namijenjen za primjenu u žena reproduktivne dobi.

Kontracepcija u muškaraca i žena

Nije poznato jesu li abirateron ili njegovi metaboliti prisutni u spermi. Potrebno je koristiti kondom ako bolesnik ima spolni odnos s trudnicom. Ako bolesnik ima spolni odnos sa ženom reproduktivne dobi, potrebno je koristiti kondom zajedno s još nekom učinkovitom metodom kontracepcije.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

ZYTIGA nije namijenjena za primjenu u žena i kontraindicirana je u žena koje su trudne ili bi mogle biti trudne (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3).

Dojenje

ZYTIGA nije namijenjena za primjenu u žena.

Plodnost

Abirateron je utjecao na plodnost u mužjaka i ženki štakora, ali taj je učinak bio potpuno reverzibilan (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

ZYTIGA ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće opažene nuspojave su periferni edem, hipokalemija, hipertenzija i infekcija mokraćnih puteva.

Druge važne nuspojave uključuju srčane poremećaje, hepatotoksičnost, frakture i alergijski alveolitis.

Kao farmakodinamičku posljedicu mehanizma djelovanja lijeka, ZYTIGA može prouzročiti hipertenziju, hipokalemiju i retenciju tekućine. U kliničkim ispitivanjima očekivane mineralokortikoidne nuspojave zabilježene su češće u bolesnika liječenih abirateronacetatom nego u bolesnika koji su primali placebo: hipokalemija (21% naspram 11%), hipertenzija (16% naspram 11%) i retencija tekućine (periferni edem) (26% naspram 20%). U bolesnika liječenih abirateronacetatom, hipokalemija stupnja 3 i 4 prema Zajedničkim kriterijima terminologije za nuspojave (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE (verzija 3.0) zabilježena je u 4% bolesnika, a hipertenzija stupnja 3 i 4 prema CTCAE (verzija 3.0) u 2% bolesnika. Mineralokortikoidne reakcije općenito su se mogle uspješno liječiti. Istodobna primjena kortikosteroida smanjuje incidenciju i težinu tih nuspojava (vidjeti dio 4.4).

Tablični popis nuspojava

U ispitivanjima bolesnika s metastatskim uznapredovalim karcinomom prostate koji su liječeni analogom LHRH-a, ili su ranije podvrgnuti orhidektomiji, ZYTIGA je primjenjena u dozi od 1000 mg na dan u kombinaciji s niskom dozom prednizona ili prednizolona (10 mg na dan).

U tablici su nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet popisane prema kategorijama učestalosti, definiranima kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i

< 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1: Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet

Klasifikacija organskih sustava

Nuspojava i učestalost

Infekcije i infestacije

vrlo često: infekcija mokraćnih puteva

 

često: sepsa

Endokrini poremećaji

manje često: adrenalna insuficijencija

Poremećaji metabolizma i prehrane

vrlo često: hipokalemija

 

često: hipertrigliceridemija

Srčani poremećaji

često: zatajenje srca*, angina pektoris, aritmija,

 

fibrilacija atrija, tahikardija

 

nepoznato: infarkt miokarda, produljenje QT

 

intervala (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5)

Krvožilni poremećaji

vrlo često: hipertenzija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

rijetko: alergijski alveolitisa

sredoprsja

 

Poremećaji probavnog sustava

vrlo često: proljev

 

često: dispepsija

Poremećaji jetre i žuči

često: povišena razina alanin aminotransferaze,

 

povišena razina aspartat aminotransferaze

 

rijetko: fulminantni hepatitis, akutno zatajenje

 

jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

često: osip

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i

manje često: miopatija, rabdomioliza

vezivnog tkiva

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

često: hematurija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

vrlo često: periferni edem

primjene

 

Ozljede, trovanja i proceduralne

često: frakture**

komplikacije

 

*Zatajenje srca uključuje i kongestivno zatajenje srca, poremećaj funkcije lijeve klijetke i smanjenu ejekcijsku frakciju.

**Frakture uključuju sve frakture uz iznimku patoloških fraktura.

a

Spontane prijave iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet.

 

U bolesnika liječenih abirateronacetatom nastupile su sljedeće nuspojave stupnja 3 prema CTCAE (verzija 3.0): hipokalemija u 3%; infekcija mokraćnih puteva, povišena razina alanin aminotransferaze, hipertenzija, povišena razina aspartat aminotransferaze, frakture u 2%; periferni edemi, zatajenje srca i fibrilacija atrija, svaka u 1% bolesnika. Hipertrigliceridemija stupnja 3 prema CTCAE (verzija 3.0) i angina pectoris stupnja 4 prema CTCAE (verzija 3.0) javile su se u < 1% bolesnika. Periferni edem, hipokalemija, infekcija mokraćnih puteva, zatajivanje srca i frakture stupnja 4 prema CTCAE (verzija 3.0) nastupili su u < 1% bolesnika.

Opis odabranih nuspojava

Kardiovaskularne reakcije

Ni u jedno od dva ispitivanja faze III nisu uključivani bolesnici s nekontroliranom hipertenzijom, klinički značajnom bolešću srca koja se manifestirala infarktom miokarda ili arterijskim trombotičkim događajima u prethodnih 6 mjeseci, bolesnici s teškom ili nestabilnom anginom te bolesnici sa zatajivanjem srca NYHA stupnja III i IV (ispitivanje 301) ili zatajenjem srca stupnja II do IV (ispitivanje 302) ili ejekcijskom frakcijom srca < 50%. Svi uključeni bolesnici (i oni koji su primali lijek i oni koji su primali placebo) istodobno su liječeni androgenom deprivacijom, najčešće primjenom LHRH-analoga, a ta je terapija bila povezana s dijabetesom, infarktom miokarda, cerebrovaskularnim događajima i slučajevima iznenadne srčane smrti. Incidencije kardiovaskularnih nuspojava u ispitivanjima faze III u bolesnika koji uzimaju abirateronacetat u odnosu na bolesnike koji uzimaju placebo bile su slijedeće: hipertenzija 14,5% naspram 10,5%, atrijska fibrilacija 3,4% naspram 3,4%, tahikardija 2,8% naspram 1,7%, angina pektoris 1,9% naspram 0,9%, zatajenje srca 1,9% naspram 0,6% i aritmija 1,1% naspram 0,4%.

Hepatotoksičnost

U bolesnika liječenih abirateronacetatom zabilježena je hepatotoksičnost karakterizirana povišenim razinama ALT-a, AST-a i ukupnog bilirubina. Povišene vrijednosti testova jetrene funkcije (ALT ili AST povišen > 5 x iznad gornje granice normale (GGN) ili bilirubin povišen > 1,5 x GGN) zabilježene su u približno 4% bolesnika koji su primali abirateronacetat ukupno u svim kliničkim ispitivanjima, a tipično bi se javljale u prva 3 mjeseca nakon započinjanja liječenja. U kliničkom ispitivanju 301 bilo je vjerojatnije da će se porast vrijednosti testova jetrene funkcije javiti u bolesnika

koji su imali povišeni ALT ili AST na početku ispitivanja nego u onih čije su početne vrijednosti bile normalne. Kad je uočen porast ALT-a ili AST-a > 5 x GGN, ili povišenje vrijednosti bilirubina

> 3 x GGN, liječenje abirateronacetatom je privremeno ili trajno prekinuto. U dva slučaja nastupilo je izraženo povišenje vrijednosti testova jetrene funkcije (vidjeti dio 4.4). U ta dva bolesnika, koja su na početku imala normalnu jetrenu funkciju, došlo je do porasta ALT-a ili AST-a 15 do 40 x GGN, a bilirubina 2 do 6 x GGN. Nakon prekida liječenja, u oba su se bolesnika normalizirale vrijednosti testova jetrene funkcije, a u jednog je bolesnika ZYTIGA ponovno uvedena u liječenje, bez naknadnog porasta vrijednosti testova jetrene funkcije. U ispitivanju 302 u 35 (6,5%) bolesnika liječenih abirateronacetatom, primijećen je porast razina ALT ili AST stupnja 3 ili 4. Porast aminotransferaza povukao se kod svih osim kod 3 bolesnika (2 su imala nove višestruke metastaze u jetri, a 1 porast AST približno 3 tjedna nakon posljednje doze abirateronacetata). Prekidi liječenja zbog povišenja ALT i AST prijavljeni su u 1,7% i 1,3% bolesnika liječenih abirateronacetatom odnosno 0,2% i 0% bolesnika koji su primali placebo; nije prijavljena nijedna smrt zbog hepatotoksičnosti.

U kliničkim je ispitivanjima rizik od hepatotoksičnosti umanjen činjenicom da nisu uključivani bolesnici s postojećim hepatitisom ili značajnim abnormalnostima testova jetrene funkcije. Iz ispitivanja 301, isključeni su bolesnici s početnim vrijedostima ALT-a i AST-a ≥ 2,5 x GGN ako nije bilo metastaza u jetri, odnosno > 5 x GGN ako su bile prisutne metastaze u jetri. U ispitivanju 302, bolesnici s metastazama u jetri nisu bili prikladni, a bolesnici s početnim vrijednostima ALT-a i AST-a ≥ 2,5 x GGN, bili su isključeni. Povišenje vrijednosti testova jetrene funkcije u bolesnika koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima rješavalo se odlučno prekidanjem liječenja, a ponovno uvođenje lijeka dozvoljeno je tek nakon što su se vrijednosti testova jetrene funkcije vratile na one koje je bolesnik imao prije početka ispitivanja (vidjeti dio 4.2). U bolesnika u kojih su ALT ili AST bili povišeni > 20 x GGN liječenje nije ponovno započeto. Nije poznata sigurnost ponovne primjene lijeka u tih bolesnika. Mehanizam nastanka hepatotoksičnosti nije razjašnjen.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Iskustva u ljudi vezano uz predoziranje lijekom ZYTIGA su ograničena.

Ne postoji specifični antidot. U slučaju predoziranja, treba zaustaviti primjenu lijeka i primijeniti opće potporne mjere, uključujući nadzor zbog moguće pojave aritmije, hipokalemije te znakova i simptoma retencije tekućine. Treba procijeniti i funkciju jetre.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: endokrina terapija, ostali antagonisti hormona i srodni lijekovi, ATK oznaka: L02BX03

Mehanizam djelovanja

Abirateronacetat (ZYTIGA) se in vivo pretvara u abirateron, inhibitor biosinteze androgena. Specifično, abirateron selektivno inhibira enzim 17α-hidroksilazu/C17,20-liazu (CYP17). Taj je enzim aktivan i potreban za biosintezu androgena u tkivu tumora testisa, nadbubrežne žlijezde i prostate. CYP17 katalizira konverziju pregnenolona i progesterona u prekursore testosterona, i to 17α-hidroksilacijom u prekursor DHEA, odnosno cijepanjem veze C17,20 u prekursor androstenedion. Inhibicija CYP17 dovodi i do povećanog stvaranja mineralokortikoida u nadbubrežnim žlijezdama (vidjeti dio 4.4).

Karcinom prostate osjetljiv na androgene odgovara na liječenje kojim se snižavaju razine androgena. Liječenja androgenom deprivacijom, poput liječenja analozima LHRH ili orhidektomijom, smanjuju stvaranje androgena u testisima, ali ne utječu na stvaranje androgena u nadbubrežnim žlijezdama niti u tumoru. Liječenje lijekom ZYTIGA snižava koncentracije testosterona u serumu ispod razine detekcije (komercijalno dostupnim testovima) kad se primjenjuje zajedno s analozima LHRH (ili orhidektomijom).

Farmakodinamički učinci

ZYTIGA snižava razinu testosterona i drugih androgena u serumu na vrijednosti niže od onih koje se postižu primjenom samo LHRH- analoga ili orhidektomijom. To je rezultat selektivne inhibicije enzima CYP17, potrebnog za biosintezu androgena. PSA služi kao tumorski biljeg u bolesnika s karcinomom prostate. U kliničkom ispitivanju faze III u bolesnika koji nisu odgovorili na prethodnu kemoterapiju taksanom, u 38% bolesnika liječenih abirateronacetatom te u 10% bolesnika koji su primali placebo zabilježeno je najmanje 50%-tno sniženje razine PSA u odnosu na početne vrijednosti.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost je ustanovljena u dva randomizirana placebom kontrolirana multicentrična klinička ispitivanja faze III (ispitivanja 301 i 302), provedena u bolesnika s metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju. U ispitivanje 302 uključeni su bolesnici koji nisu prethodno primali docetaksel, dok su u ispitivanje 301 uključeni bolesnici su prethodno bili primali docetaksel. Bolesnici su primali neki LHRH-analog ili su prethodno podvrgnuti orhidektomiji. U skupini koja je aktivno liječena, ZYTIGA je primijenjena u dozi od 1000 mg na dan u kombinaciji s niskom dozom prednizona ili prednizolona od 5 mg dvaput na dan. Bolesnici u kontrolnoj skupini primali su placebo i nisku dozu prednizona ili prednizolona od 5 mg dvaput na dan.

Promjene koncentracije PSA u serumu ne pretkazuju uvijek kliničku korist. Stoga je u oba ispitivanja preporučeno da bolesnici nastave s liječenjem u ispitivanju dok se ne ustanove kriteriji za prekid primjene, prema specifičnim zahtjevima za pojedino ispitivanje, navedenim niže.

U oba ispitivanja primjena spironolaktona nije bila dopuštena, budući da se spironolakton veže na androgene receptore i može povisiti razine PSA.

Ispitivanje 302 (bolesnici koji prethodno nisu primili kemoterapiju)

Ovo ispitivanje uključilo je bolesnike koji prethodno nisu primili kemoterapiju, koji su bili asimptomatski ili s blagim simptomima, te bolesnike kojima kemoterapija još nije bila klinički indicirana. Rezultat 0-1 na Kratkom upitniku o boli (BPI-SF, od engl. Brief Pain Inventory-Short Form) za najjaču bol u posljednja 24 sata smatrao se asimptomatskim, a rezultat 2-3 blago simptomatskim.

U ispitivanju 302, (n=1088) medijan dobi uključenih bolesnika bio je 71 godina za bolesnike koji su bili liječeni lijekom ZYTIGA uz prednizon ili prednizolon i 70 godina za bolesnike koji su bili liječeni placebom uz prednizon ili prednizolon. Raspodjela bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA prema rasnoj pripadnosti bila je sljedeća: 520 bijelaca (95,4%), 15 crnaca (2,8%), 4 azijata (0,7%) i 6 ostalih (1,1%). Funkcionalno stanje prema ljestvici Istočne kooperativne skupine za onkologiju (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) bilo je 0 za 76% bolesnika i 1 za 24% bolesnika u obje skupine. Pedeset posto bolesnika imalo je metastaze samo u kostima, dodatnih 31% bolesnika imalo je metastaze u kostima i mekim tkivima ili metastaze u limfnim čvorovima, a 19% bolesnika imalo je metastaze jedino u mekim tkivima ili limfnim čvorovima. Bolesnici s visceralnim metastazama bili su isključeni. Koprimarne mjere ishoda djelotvornosti bili su ukupno preživljenje i preživljenje bez radiografske progresije (rPFS, od engl. radiographic progression-free survival). Dodatno uz koprimarne mjere ishoda, korist liječenja je također procijenjena prema vremenu potrebnom za primjenu opioidnih lijekova za bol karcinomskog porijekla, te prema vremenu do početka citotoksične kemoterapije, prema vremenu do pogoršanja ECOG izvedbenog statusa do točke ≥ 1, te prema vremenu do progresije PSA utemeljene na kriterijima Radne skupine za karcinom prostate-2 (PCWG2, od engl. Prostate Cancer Working Group-2). Liječenja iz ispitivanja prekinuta su u trenutku

Placebo (N=542)

nedvosmislene kliničke progresije. Liječenja su također mogla biti prekinuta radi potvrđene radiografske progresije po odluci ispitivača.

Preživljenje bez radiografske progresije (engl. Radiographic progression free survival, rPFS) bilo je procijenjeno uz primjenu istraživanja sekvencijskih slika (od engl. sequential imaging studies), definirano prema kriterijima PCWG2 (za lezije na kostima) i modificiranom Kriteriju za procjenu odgovora u solidnim tumorima (RECIST, od engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (za lezije u mekim tkivima). U analizi rPFS korišten je centralni pregled radiografske procjene progresije.

Pri planiranoj rPFS analizi bio je 401 događaj; 150 (28%) bolesnika liječenih s lijekom ZYTIGA i 251 (46%) bolesnika liječenih s placebom imalo je radiografski dokaz progresije ili je umrlo. Primijećena je značajna razlika u rPFS između liječenih skupina (vidjeti Tablicu 2 i Sliku 1).

Tablica 2: Ispitivanje 302: Preživljenje bez radiografske progresije bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhidektomiju

ZYTIGA (N=546)

Preživljenje bez

 

 

radiografske progresije

 

 

(rPFS)

 

 

progresija ili smrt

150 (28%)

251 (46%)

medijan rPFS u mjesecima

nije dostignuto

8,3

(95% CI)

(11,66; NP)

(8,12; 8,54)

p-vrijednost*

< 0,0001

 

omjer hazarda** (95% CI)

0,425 (0,347; 0,522)

 

NP=Nije procijenjeno

*p-vrijednost je dobivena log-rank testom stratificiranim prema početnoj vrijednosti ECOG rezultata (0 ili 1)

**Omjer hazarda < 1 ide u korist lijeka ZYTIGA

Slika 1: Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez radiografske progresije u bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhidektomiju

AA=ZYTIGA

Međutim, podaci iz ispitivanja nastavili su se prikupljati do druge interim analize ukupnog preživljenja (engl. overall survival). Radiografski pregled ispitivača rPFS proveden kao nastavna analiza osjetljivosti, prikazan je u Tablici 3 i na Slici 2.

Šeststosedam (607) ispitanika imalo je radiografsku progresiju ili je umrlo: 271 (50%) u skupini koja je primala abirateronacetat i 336 (62%) u skupini koja je primala placebo. Liječenje abirateronacetatom smanjilo je rizik za radiografsku progresiju ili smrt za 47% u usporedbi s placebom (HR=0,530; 95% CI: [0,451; 0,623], p < 0,0001). Meidjan rPFS bio je 16,5 mjeseci u skupini koja je primala abirateronacetat i 8,3 mjeseci u skupini koja je primala placebo.

Tablica 3: Ispitivanje 302: Preživljenje bez radiografske progresije bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz LHRH analoge ili prethodnu orhidektomiju (na drugoj interim analizi OS - pregled ispitivača)

 

ZYTIGA

Placebo

 

(N=546)

(N=542)

Preživljenje bez

 

 

radiografske progresije

 

 

(rPFS)

 

 

progresija ili smrt

271 (50%)

336 (62%)

medijan rPFS u mjesecima

16,5

8,3

(95% CI)

(13,80; 16,79)

(8,05; 9,43)

p-vrijednost*

 

< 0,0001

omjer hazarda**

 

 

(95% CI)

0,530 (0,451; 0,623)

 

*p-vrijednost je dobivena log-rank testom stratificiranim prema početnoj vrijednosti ECOG rezultata (0 ili 1)

**Omjer hazarda < 1 ide u korist lijeka ZYTIGA

Slika 2: Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez radiografske progresije u bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhidektomiju (na drugoj interim analizi OS - pregled ispitivača)

AA=ZYTIGA

Planirana interim analiza (IA) ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS) provedena je nakon zabilježene 333 smrti. Ispitivanje je bilo otkriveno (engl. unblinded) radi značaja uočene kliničke koristi, te je bolesnicima u placebo skupini bilo ponuđeno liječenje lijekom ZYTIGA. Ukupno preživljenje bilo je dulje uz lijek ZYTIGA nego uz placebo sa smanjenjem rizika od smrti od 25% (HR=0,752; 95% CI: [0,606; 0,934], p=0,0097), ali podaci za ukupno preživljenje nisu bili zreli i rezultati interim analize nisu dostigli unaprijed definiranu granicu prekida za statističku značajnost (vidjeti Tablicu 4). Nastavlja se praćenje preživljenja nakon ove privremene analize.

Planirana završna analiza za ukupno preživljenje provedena je nakon što je zabilježena 741 smrt (medijan praćenja od 49 mjeseci). Umrlo je šezdeset i pet posto (354 od 546) bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA, u usporedbi sa 71% (387 od 542) bolesnika koji su primali placebo. Pokazana je statistički značajna korist ukupnog preživljenja u korist skupine liječene lijekom ZYTIGA sa smanjenjem rizika od smrti od 19,4% (HR=0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], p=0,0033) i poboljšanjem medijana ukupnog preživljenja od 4,4 mjeseca (ZYTIGA 34,7 mjeseci, placebo 30,3 mjeseca) (vidjeti Tablicu 4 i Sliku 3). Ovo poboljšanje je pokazano unatoč tome što je 44% bolesnika u placebo skupni primilo lijek ZYTIGA kao nastavno liječenje.

Tablica 4: Ispitivanje 302: Ukupno preživljenje bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhidektomiju

 

ZYTIGA

Placebo

 

(N=546)

(N=542)

Interim analiza preživljenja

 

 

smrt (%)

147 (27%)

186 (34%)

medijan preživljenja (mjeseci)

nije dostignuto

27,2

(95% CI)

(NP; NP)

(25,95; NP)

p-vrijednost*

 

0,0097

omjer hazarda** (95% CI)

0,752 (0,606; 0,934)

Završna analiza preživljenja

 

 

smrt

354 (65%)

387 (71%)

medijan ukupnog preživljenja

34,7 (32,7; 36,8)

30,3 (28,7; 33,3)

izražen u mjesecima (95% CI)

 

 

p-vrijednost*

 

0,0033

omjer hazarda** (95% CI)

0,806 (0,697; 0,931)

NP=Nije procijenjeno

*p-vrijednost je dobivena log-rank testom stratificiranim prema početnoj vrijednosti ECOG rezultata (0 ili 1)

**Omjer hazarda < 1 ide u korist lijeka ZYTIGA

Slika 3: Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhidektomiju, završna analiza

% Ispitanika bez smrti

AA=ZYTIGA

Osim opaženog poboljšanja ukupnog preživljenja i rPFS, uz lijek ZYTIGA u odnosu na liječenje placebom, zabilježena je korist za sve sekundarne parametre ishoda, prema slijedećem:

Vrijeme do progresije PSA temeljeno na kriterijima PCWG2: Medijan vremena do progresije PSA bio je 11,1 mjeseci u bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA, a 5,6 mjeseci u bolesnika koji su primali

placebo (HR=0,488; 95% CI: [0,420; 0,568], p < 0,0001). Vrijeme do progresije PSA bilo je približno udvostručeno uz liječenje lijekom ZYTIGA (HR=0,488). Udio ispitanika s potvrđenim PSA odgovorom bio je veći u skupini s lijekom ZYTIGA nego u placebo skupini (62% napram 24%;

p < 0,0001). U bolesnika s mjerljivim bolestima mekih tkiva, uz lijek ZYTIGA značajno je povećan broj potpunih i parcijalnih tumorskih odgovora na liječenje.

Vrijeme do primjene opioidnih lijekova za bol karcinomskog porijekla: Medijan vremena do primjene opioidnih lijekova za bol karcinomskog porijekla u vrijeme završne analize bio je 33,4 mjeseca za bolesnike koji uzimaju lijek ZYTIGA, a za bolesnike koji uzimaju placebo iznosio je 23,4 mjeseca (HR=0,721; 95% CI: [0,614; 0,846], p < 0,0001).

Vrijeme do početka citotoksične kemoterapije: Medijan vremena do početka citotoksične kemoterapije iznosio je 25,2 mjeseca za bolesnike koji uzimaju lijek ZYTIGA, a za bolesnike koji uzimaju placebo iznosio je 16,8 mjeseci (HR=0,580; 95% CI: [0,487; 0,691], p < 0,0001).

Vrijeme do pogoršanja ECOG izvedbenog statusa do točke ≥ 1: Medijan vremena do pogoršanja ECOG izvedbenog statusa do točke ≥ 1 iznosio je 12,3 mjeseci za bolesnike koji uzimaju lijek ZYTIGA, a 10,9 mjeseci za bolesnike koji uzimaju placebo (HR=0,821; 95% CI: [0,714; 0,943], p=0,0053).

Slijedeći ishodi ispitivanja pokazali su statistički značajnu prednost u korist liječenja lijekom ZYTIGA:

Objektivni odgovor: Objektivni odgovor definiran je kao udio ispitanika s mjerljivom bolesti, koji postižu potpuni ili parcijalni odgovor prema kriteriju RECIST (da bi se limfni čvor promatrao kao ciljna lezija, njegova veličina na početku trebala je biti ≥ 2 cm). Udio ispitanika s mjerljivom bolesti na početku, koji su imali objektivni odgovor bio je 36% u skupini s lijekom ZYTIGA i 16% u placebo skupini (p < 0,0001).

Bol: Liječenje lijekom ZYTIGA značajno je smanjilo rizik za pojavu progresije intenziteta prosječne boli za18% u usporedbi s placebom (p=0,0490). Medijan vremena do progresije bio je 26,7 mjeseci u skupini s lijekom ZYTIGA i 18,4 mjeseci u placebo skupini.

Vrijeme do smanjenja FACT-P (od engl. Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate) (ukupni rezultat): Liječenje lijekom ZYTIGA je smanjilo rizik za degradaciju FACT-P (ukupni rezultat) za 22% u usporedbi s placebom (p=0,0028). Medijan vremena do degradacije u FACT-P (ukupni rezultat) bio je 12,7 mjeseci u skupini s lijekom ZYTIGA i 8,3 mjeseci u placebo skupini.

Ispitivanje 301 (bolesnici koji su prethodno primili kemoterapiju)

Ispitivanje 301 uključilo je bolesnike koji su prethodno primili docetaksel. Kod bolesnika se nije moralo doći do progresije bolesti dok su na docetakselu, jer je zbog toksičnosti ove kemoterapije moglo doći do prestanka primjene lijeka. Bolesnike se održavalo na lijekovima u ispitivanju do progresije PSA (potvrđen 25%-tni porast u odnosu na bolesnikove početne vrijednosti/nadir) uz protokol definirane radiografske progresije i simptomatske ili kliničke progresije. Bolesnici koji su karcinom prostate prethodno liječili ketokonazolom nisu uključivani u ovo ispitivanje. Primarna mjera ishoda djelotvornosti ispitivanja bilo je ukupno preživljenje.

Medijan dobi uključenih bolesnika bio je 69 godina (raspon 39-95). Raspodjela bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA prema rasnoj pripadnosti bila je sljedeća: 737 bijelaca (93,2%), 28 crnaca (3,5%), 11 azijata (1,4%) i 14 ostalih (1,8%). Opće stanje 11% uključenih bolesnika ocijenjeno je ocjenom 2 na ECOG ljestvici; 70% bolesnika imalo je radiografski dokaz progresije bolesti s ili bez progresije PSA; 70% bolesnika prethodno je primilo jednu, a 30% dvije citotoksične kemoterapije. Metastaze u jetri bile su prisutne u 11% bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA.

U planiranoj analizi provedenoj nakon 552 zabilježena smrtna ishoda, ustanovljeno je da je umrlo 42% (333 od 797) bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA u odnosu na 55% (219 od 398) bolesnika koji

su primali placebo. U bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA uočeno je statistički značajno poboljšanje medijana ukupnog preživljenja (vidjeti Tablicu 5).

Tablica 5: Ukupno preživljenje bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhidektomiju

 

ZYTIGA

Placebo

 

(N=797)

(n=398)

Primarna analiza preživljenja

 

 

smrt (%)

333 (42%)

219 (55 %)

medijan preživljenja (mjeseci)

14,8 (14,1; 15,4)

10,9 (10,2; 12,0)

(95% CI)

 

 

p-vrijednosta

 

< 0,0001

omjer hazarda (95% CI)b

0,646 (0,543; 0,768)

Dopunjena analiza preživljenja

 

 

smrt (%)

501 (63%)

274 (69%)

medijan preživljenja (mjeseci)

15,8 (14,8; 17,0)

11,2 (10,4; 13,1)

(95% CI)

 

 

omjer hazarda (95% CI)b

0,740 (0,638; 0,859)

ap-vrijednost je dobivena log-rank testom stratificiranim prema funkcionalnom stanju bolesnika po ECOG ljestvici (0-1 ili 2), boli (odsutna ili prisutna), broju prethodnih režima kemoterapije (1 ili 2) i vrsti progresije bolesti (samo PSA ili i radiološka)

bomjer hazarda dobiven je iz stratificiranog modela proporcionalnih rizika. Omjer hazarda < 1 ide u korist lijeka ZYTIGA.

U svim vremenskim točkama u kojima su ocjenjivani rezultati nakon prvih mjeseci liječenja, preživio je veći udio bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA u odnosu na udio bolesnika koji su primali placebo (vidjeti Sliku 4).

Slika 4: Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhidektomiju

AA=ZYTIGA

Analiza preživljenja po podskupinama pokazala je dosljednu korist liječenja lijekom ZYTIGA za preživljenje (vidjeti Sliku 5).

Slika 5: Ukupno preživljenje po podskupinama: omjer hazarda i 95%-tni interval pouzdanosti

NO

AA=ZYTIGA; BPI=Kratki upitnik o boli; C.I.=interval pouzdanosti; ECOG=opće stanje bolesnika prema ljestvici Eastern Cooperative Oncology Group; HR=omjer hazarda; NO=nije se moglo ocijeniti

Osim opaženog poboljšanja ukupnog preživljenja, sve sekundarne mjere ishoda išle su u korist lijeka ZYTIGA i bile su statistički značajne nakon prilagodbe za višestruke testove, kako slijedi:

Bolesnici koji su primali lijek ZYTIGA imali su značajno veći odgovor na liječenje mjeren vrijednošću PSA (definiran kao smanjenje ≥ 50% u odnosu na početne vrijednosti), u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, 38% naspram 10%, p < 0,0001.

Medijan vremena do progresije PSA bio je 10,2 mjeseca u bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA, a 6,6 mjeseci u bolesnika koji su primali placebo (HR=0,580; 95% CI: [0,462; 0,728], p <0,0001).

Medijan preživljenja bez radiološki dokazane progresije bolesti iznosio je 5,6 mjeseci u bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA te 3,6 mjeseci u bolesnika koji su primali placebo (HR=0,673; 95% CI: [0,585; 0,776], p <0,0001).

Bol

Udio bolesnika s ublaženim simptoma boli bio je statistički značajno veći u skupini liječenoj lijekom ZYTIGA nego u skupini koja je primala placebo (44% naspram 27%, p=0,0002). Bolesnik koji je odgovorio na ublažavanje boli definiran je kao onaj bolesnik koji je tijekom prethodna 24 sata osjetio najmanje 30%-tno smanjenje najjače boli u odnosu na početni rezultat Kratkog upitnika o boli bez povećanja doze analgetika u dvije uzastopne posjete u razmaku od četiri tjedna. Ublažavanje boli analizirano je samo u bolesnika s početnim intenzitetom boli ≥ 4 i najmanje jednim rezultatom procjene boli nakon početka liječenja (N=512).

Progresiju boli imao je manji udio bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo nakon 6 (22% naspram 28%), 12 (30% naspram 38%) i 18 mjeseci (35% naspram 46%). Progresija boli definirana je kao ≥ 30%-tni porast najjačeg inteziteta boli tijekom prethodna

24 sata u odnosu na početni rezultat Kratkog upitnika o boli bez smanjenja doze analgetika zabilježen

u dvije uzastopne posjete, ili ≥ 30%-tno povećanje doze analgetika zabilježeno u dvije uzastopne posjete. Vrijeme do progresije boli na 25. percentili bilo je 7,4 mjeseca u skupini liječenoj lijekom ZYTIGA u odnosu na 4,7 mjeseci u skupini koja je primala placebo.

Koštani događaji

Manji udio bolesnika u u skupini liječenoj lijekom ZYTIGA nego u skupini koja je primala placebo imao je koštane događaje nakon 6 mjeseci (18% naspram 28%), 12 mjeseci (30% naspram 40%) i 18 mjeseci (35% naspram 40%). Vrijeme do nastupa prvog koštanog događaja na 25. percentili u skupini liječenoj lijekom ZYTIGA bilo je dva puta dulje nego u kontrolnoj skupini - 9,9 mjeseci

naspram 4,9 mjeseci. Koštani događaj definiran je kao patološka fraktura, kompresija leđne moždine, palijativno zračenje kosti ili kirurški zahvat na kosti.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ZYTIGA u svim podskupinama pedijatrijske populacije u uznapredovalom karcinomu prostate.Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

5.2Farmakokinetička svojstva

Nakon primjene abirateronacetata, farmakokinetika abiraterona i abirateronacetata ispitana je u zdravih dobrovoljaca, bolesnika s metastatskim uznapredovalim karcinomom prostate te u osoba s oštećenjem jetre ili bubrega koje ne boluju od karcinoma. Abirateronacetat in vivo brzo prelazi u abirateron, inhibitor biosinteze androgena (vidjeti dio 5.1).

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene abirateronacetata natašte vrijeme do postizanja vršne koncentracije abiraterona u plazmi iznosi približno 2 sata.

Primjena abirateronacetata s hranom, u usporedbi s primjenom natašte, rezultira do 10 puta (AUC), odnosno do 17 puta (Cmax) većom srednjom sustavnom izloženošću abirateronu, ovisno o sadržaju masnoće u obroku. S obzirom na uobičajene razlike u sadržaju i sastavu obroka, uzimanje lijeka ZYTIGA s hranom može rezultirati vrlo različitim razinama izloženosti lijeku. Stoga se ZYTIGA ne smije uzimati s hranom. Lijek se mora uzeti najmanje dva sata nakon jela i ne smije se jesti ništa najmanje sat vremena nakon uzimanja lijeka ZYTIGA. Tablete je potrebno progutati cijele s vodom (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Vezanje 14C-abiraterona na proteine plazme u ljudi iznosi 99,8%. Prividni volumen distribucije je približno 5,630 l, što ukazuje da se abirateron u velikoj mjeri raspodjeljuje u periferna tkiva.

Biotransformacija

Nakon peroralne primjene 14C-abirateronacetata u obliku kapsula, abirateronacetat se hidrolizira u abirateron, koji se zatim primarno metabolizira u jetri sulfacijom, hidroksilacijom i oksidacijom. Većina radioaktivnosti u cirkulaciji (oko 92%) nalazi se u obliku metabolita abiraterona. Od

15 metabolita koji se mogu pronaći, svaki od 2 glavna metabolita, abirateronsulfat i N-oksid abirateronsulfat, predstavlja približno 43% ukupne radioaktivnosti.

Eliminacija

Srednji poluvijek abiraterona u plazmi iznosi oko 15 sati, na temelju podataka prikupljenih u zdravih ispitanika. Nakon peroralne primjene 14C-abirateronacetata u dozi od 1000 mg, približno 88% radioaktivne doze nađe se u stolici, a približno 5% u mokraći. Glavni spojevi prisutni u stolici su nepromijenjeni abirateronacetat i abirateron (približno 55%, odnosno 22% primijenjene doze).

Oštećenje jetre

Farmakokinetika abirateronacetata ispitana je u ispitanika s postojećim blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A, odnosno B) i u zdravih ispitanika u kontrolnoj skupini. Sustavna izloženost abirateronu nakon pojedinačne peroralne doze od 1000 mg povećala se za

približno 11% u ispitanika s postojećim blagim te za približno 260% u ispitanika s postojećim umjerenim oštećenjem jetre. Srednje poluvrijeme raspada abiraterona produljeno je na oko 18 sati u ispitanika s blagim oštećenjem jetre, odnosno na oko 19 sati u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre.

U drugom ispitivanju, farmakokinetika abiraterona ispitana je u ispitanika s postojećim teškim (n=8) oštećenjem jetre (Child Pugh stadij C), te u 8 zdravih ispitanika kontrolne skupine s normalnom funkcijom jetre. AUC abirateronu povećana je za približno 600%, te je slobodna frakcija lijeka povećana približno 80% u ispitanika s teškim oštećenjem jetre u odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom jetre.

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s postojećim blagim oštećenjem jetre. Primjenu abirateronacetata mora se pažljivo procijeniti u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre u kojih korist primjene mora jasno nadvladati mogući rizik (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Abirateronacetat se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4).

U bolesnika u kojih se tijekom liječenja razvije hepatotoksičnost možda će biti potrebno prekinuti liječenje i prilagoditi dozu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika abirateronacetata ispitana je u ispitanika u zadnjem stadiju bubrežne bolesti na redovitoj hemodijalizi i u ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom. Nije se povećala sustavna izloženost abirateronu nakon primjene pojedinačne peroralne doze od 1000 mg u ispitanika u završnom stadiju bubrežne bolesti na dijalizi. Nije potrebno smanjivati dozu kod primjene lijeka u bolesnika s oštećenjem bubrega, uključujući i teško oštećenje bubrega (vidjeti dio 4.2). Međutim, nema kliničkog iskustva u bolesnika s karcinomom prostate i teškim oštećenjem bubrega. U tih se bolesnika savjetuje oprez.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U svim istraživanjima toksičnosti na životinjama koncentracija testosterona u cirkulaciji bila je znatno snižena. Kao rezultat toga opaženo je smanjenje mase organa te morfološke i/ili histopatološke promjene spolnih organa, hipofize, nadbubrežnih i mliječnih žlijezda. Sve su promjene bile potpuno ili djelomično reverzibilne. Promjene na spolnim organima i organima osjetljivima na androgene u skladu su s farmakologijom abiraterona. Sve su se hormonske promjene povezane s liječenjem povukle ili se vidjelo poboljšanje nakon 4-tjednog razdoblja oporavka.

U ispitivanjima plodnosti, i u mužjaka i u ženki štakora abirateronacetat je smanjio plodnost, što je u potpunosti bilo reverzibilno 4 do 16 tjedana nakon prestanka primjene abirateronacetata.

U ispitivanju razvojne toksičnosti u štakora, abirateronacetat je utjecao na trudnoću uključujući smanjenje fetalne težine i preživljenje. Uočeni su učinci na vanjske spolne organe, premda abirateronacetat nije bio teratogen.

U ovim ispitivanjima plodnosti i ispitivanjima razvojne toksičnosti koja su provedene na štakorima, svi učinci su bili povezani s farmakološkom aktivnosti abiraterona.

Osim promjena na spolnim organima opaženima u toksikološkim istraživanjima na životinjama, neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. Abirateronacetat nije bio kancerogen u 6-mjesečnom ispitivanju u transgeničnih (Tg.rasH2) miševa. U 24-mjesečnom ispitivanju kancerogenosti u štakora, abirateronacetat je povećao incidenciju neoplazmi intersticijskih stanica u testisima. Smatra se da je ovaj nalaz, specifičan za štakore, povezan s farmakološkim djelovanjem abiraterona. Abirateronacetat nije bio kancerogen u ženki štakora.

Djelatna tvar, abirateron, predstavlja rizik za vodeni okoliš, posebno za ribu.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

mikrokristalična celuloza umrežena karmelozanatrij laktoza hidrat magnezijev stearat povidon (K29/K32)

koloidni bezvodni silicijev dioksid natrijev laurilsulfat

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Okrugle, bijele boce od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, koje sadrže 120 tableta. Svako pakiranje sadrži jednu bocu.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

S obzirom na mehanizam djelovanja, ovaj lijek može naštetiti razvoju fetusa; stoga žene koje su trudne ili bi mogle biti trudne ne smiju rukovati lijekom bez zaštite, npr. rukavica.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Ovaj lijek može predstavljati rizik za vodeni okoliš (vidjeti dio 5.3).

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/714/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 05. rujna 2011.

Datum posljednje obnove odobrenja: 26. svibnja 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

ZYTIGA 500 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka filmom obložena tableta sadrži 500 mg abirateronacetata.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Svaka filmom obložena tableta sadrži 253,2 mg laktoze i 13,5 mg natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

Ljubičaste filmom obložene tablete ovalnog oblika (20 mm dužine sa 10 mm širine), s utisnutom oznakom “AA” na jednoj strani i “500” na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

ZYTIGA je indicirana u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom za:

liječenje metastatskog karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju u odraslih muškaraca koji nemaju simptome ili imaju blage simptome nakon neuspješnog liječenja androgenom deprivacijom, u kojih kemoterapija još nije klinički indicirana (vidjeti dio 5.1)

liječenje metastatskog karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju u odraslih muškaraca u kojih je bolest napredovala tijekom ili nakon kemoterapijskog protokola temeljenog na docetakselu.

4.2 Doziranje i način primjene

Ovaj lijek mora biti propisan od strane odgovarajućeg zdravstvenog radnika.

Doziranje

Preporučena doza je 1000 mg (dvije tablete od 500 mg) primijenjeno u jednoj dnevnoj dozi koja se ne smije uzimati s hranom (vidjeti “Način primjene“ u nastavku). Uzimanje tableta s hranom povećava sustavnu izloženost abirateronu (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

ZYTIGA se mora uzimati s niskom dozom prednizona ili prednizolona. Preporučena doza prednizona ili prednizolona je 10 mg na dan.

Medicinska kastracija analogom hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (engl. luteinising hormone releasing hormone, LHRH) mora se nastaviti tijekom liječenja u bolesnika koji nisu kastrirani operativnim zahvatom.

Vrijednosti serumskih transaminaza potrebno je odrediti prije početka liječenja, svaka dva tjedna u prva tri mjeseca liječenja, a nakon toga jednom mjesečno. Krvni tlak, razinu kalija u serumu i retenciju tekućine potrebno je kontrolirati jednom mjesečno (vidjeti dio 4.4). Međutim, bolesnike koji imaju značajan rizik kongestivnog zatajenja srca potrebno je kontrolirati svaka 2 tjedna tijekom prva tri mjeseca liječenja, a nakon toga jednom mjesečno (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s postojećom hipokalemijom ili u onih kod kojih se razvije hipokalemija tijekom liječenja lijekom ZYTIGA, razmotrite održavanje razine kalija u bolesnika na ≥ 4,0 mM.

Za bolesnike koji razviju toksičnosti stupnja ≥ 3 uključujući hipertenziju, hipokalemiju, edem i druge nemineralokortikoidne toksičnosti, liječenje treba prekinuti te uvesti prikladnu medicinsku skrb. Liječenje lijekom ZYTIGA ne treba ponovno uvoditi dok se simptomi toksičnosti ne smanje do stupnja 1, ili povuku na početne vrijednosti.

U slučaju da se propusti dnevna doza lijeka ZYTIGA, prednizona ili prednizolona, liječenje treba nastaviti sljedećeg dana uobičajenom dnevnom dozom.

Hepatotoksičnost

U bolesnika u kojih se tijekom liječenja razvije hepatotoksičnost (porast razine alanin aminotransferaze [ALT] ili aspartat aminotransferaze [AST] više od 5 puta iznad gornje granice normale [GGN]), liječenje se mora odmah zaustaviti (vidjeti dio 4.4). Nakon povratka vrijednosti jetrenih enzima na početne, liječenje se može ponovno započeti smanjenom dozom od 500 mg (jedna tableta) jedanput dnevno. U bolesnika u kojih se ponovno započinje liječenje, razine transaminaza u serumu treba kontrolirati najmanje svaka dva tjedna u prva tri mjeseca, a nakon toga jednom mjesečno. Ako se i pri smanjenoj dozi od 500 mg na dan ponovno pojavi hepatotoksičnost, liječenje treba prekinuti.

Ako se u bolesnika bilo kada tijekom terapije razvije teška hepatotoksičnost (ALT ili AST 20 puta GGN), liječenje treba prekinuti i ne smije se ponovno započinjati.

Oštećenje jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s postojećim blagim oštećenjem jetre, Child-Pugh stadij A.

Pokazalo se da umjereno oštećenje jetre (Child-Pugh stadij B) povećava sustavnu izloženost abirateronu približno četiri puta nakon primjene pojedinačnih oralnih doza abirateronacetata od 1000 mg (vidjeti dio 5.2). Nema podataka o kliničkoj sigurnosti i učinkovitosti primjene višekratnih doza abirateronacetata u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadija B ili C). Primjenu lijeka ZYTIGA mora se pažljivo procijeniti u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre u kojih korist primjene mora jasno nadvladati mogući rizik, (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). ZYTIGA se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2). Međutim, nema kliničkog iskustva u bolesnika s karcinomom prostate i teškim oštećenjem bubrega. U tih se bolesnika savjetuje oprez (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka ZYTIGA u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

ZYTIGA se primjenjuje peroralnim putem.

Tablete se moraju uzimati najmanje dva sata nakon jela i najmanje sat vremena nakon uzimanja tableta ne smije se uzeti nikakva hrana. Tablete treba progutati cijele s vodom.

4.3 Kontraindikacije

-Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Žene koje su trudne ili bi mogle biti trudne (vidjeti dio 4.6).

-Teško oštećenje jetre [Child-Pugh stadij C (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2)].

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Hipertenzija, hipokalemija, retencija tekućine i zatajenje srca zbog prekomjerne razine mineralokortikoida

ZYTIGA može uzrokovati hipertenziju, hipokalemiju i retenciju tekućine (vidjeti dio 4.8) kao posljedicu povećane razine mineralokortikoida uslijed inhibicije enzima CYP17 (vidjeti dio 5.1). Istodobna primjena kortikosteroida suprimira djelovanje adrenokortikotropnog hormona (ACTH), što dovodi do smanjene incidencije i težine ovih nuspojava. Potreban je oprez u liječenju bolesnika čije se postojeće bolesti mogu pogoršati zbog povišenja krvnog tlaka, hipokalemije (npr. bolesnici koji uzimaju srčane glikozide) ili retencije tekućine (npr. bolesnici sa zatajenjem srca), u bolesnika s teškom ili nestabilnom anginom pektoris, nedavnim infarktom miokarda ili ventrikularnom aritmijom, te u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.

ZYTIGA se treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s anamnezom kardiovaskularnih bolesti. U ispitivanjima faze III provedenim s lijekom ZYTIGA nisu uključivani bolesnici s nekontroliranom hipertenzijom, klinički značajnom bolešću srca koja se manifestirala infarktom miokarda ili arterijskim trombotičkim događajima u prethodnih 6 mjeseci, bolesnici s teškom ili nestabilnom anginom te bolesnici sa zatajivanjem srca stupnja III i IV (ispitivanje 301) ili sa zatajivanjem srca stupnja II do IV (ispitivanje 302), prema New York Heart Association (NYHA) ili ejekcijskom frakcijom srca < 50%. Iz ispitivanja 302 isključeni su bolesnici s atrijskom fibrilacijom ili drugim srčanim aritmijama, koji zahtijevaju medicinsko liječenje. Nije bila ustanovljena sigurnost primjene u bolesnika s ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke (LVEF) < 50% niti u bolesnika sa zatajivanjem srca NYHA stupnja III ili IV (u ispitivanju 301), niti sa zatajivanjem srca NYHA stupnja II do IV (u ispitivanju 302), (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Prije liječenja bolesnika sa značajnim rizikom za nastanak kongestivnog zatajenja srca (npr. zatajenje srca, nekontrolirana hipertenzija ili srčani događaji poput ishemijske bolesti srca u anamnezi), razmotrite procjenu srčane funkcije (npr. ultrazvuk srca). Prije liječenja lijekom ZYTIGA, potrebno je liječiti zatajenje srca, te optimizirati funkciju srca. Hipertenziju, hipokalemiju i retenciju tekućine treba korigirati i kontrolirati. Tijekom liječenja treba kontrolirati krvni tlak, kalij u serumu, zadržavanje tekućine (povećanje težine, periferni edemi) i druge znakove i simptome kongestivnog zatajenja srca, svaka 2 tjedna tijekom tri mjeseca, a nakon toga jednom mjesečno i korigirati primijećena odstupanja. Produljenje QT intervala zabilježeno je u bolesnika s hipokalemijom vezanom uz liječenje lijekom ZYTIGA. Procijenite srčanu funkciju, prema kliničkim indikacijama, uvedite prikladno liječenje i uzmite u obzir prekid ovog liječenja, ako dođe do klinički značajnog smanjenja srčane funkcije (vidjeti dio 4.2).

Hepatotoksičnost i oštećenje jetre

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima liječenje je prekinuto u situacijama izrazitog povećanja razine jetrenih enzima (vidjeti dio 4.8). Razine transaminaza u serumu treba izmjeriti prije liječenja, svaka dva tjedna u prva tri mjeseca liječenja, a nakon toga jednom mjesečno. Ako se razviju klinički simptomi ili znakovi koji ukazuju na hepatotoksičnost, odmah je potrebno izmjeriti razine serumskih transaminaza. Ako bilo kada tijekom liječenja ALT ili AST naraste više od 5 puta GGN, liječenje treba odmah prekinuti i pažljivo nadzirati funkciju jetre. Liječenje se može ponovno započeti tek kada se vrijednosti jetrenih enzima vrate na početne, i to sa smanjenom dozom (vidjeti dio 4.2).

Ako se u bolesnika bilo kada tijekom liječenja razvije ozbiljna hepatotoksičnost (ALT ili AST 20 puta GGN), liječenje treba prekinuti i ne smije se ponovno započinjati.

Bolesnici s aktivnim ili simptomatskim virusnim hepatitisom su bili isključeni iz kliničkih ispitivanja; stoga, nema podataka koji bi opravdali primjenu lijeka ZYTIGA u toj populaciji.

Nema podataka o kliničkoj sigurnosti i djelotvornosti višestrukih doza abirateronacetata kada ga uzimaju bolesnici s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij B ili C). Primjenu lijeka ZYTIGA u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre, u kojih korist primjene mora jasno nadvladati mogući rizik, mora se pažljivo procijeniti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). ZYTIGA se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Nakon stavljanja lijeka u promet rijetko su prijavljeni akutno zatajenje jetre i fulminantni hepatitis, neki sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8).

Ukidanje kortikosteroida i pokrivanje stresnih situacija

Preporučuje se oprez i potreban je nadzor zbog moguće adrenokortikalne insuficijencije ako bolesnik prestane uzimati prednizon ili prednizolon. Ako se liječenje lijekom ZYTIGA nastavi nakon ukidanja kortikosteroida, bolesnike treba nadzirati kako bi se uočili simptomi prekomjerne razine mineralokortikoida (vidjeti gore u tekstu).

U bolesnika na prednizonu ili prednizolonu koji su izloženi nesvakidašnjem stresu, može biti indicirana primjena povišenih doza kortikosteroida prije, za vrijeme i nakon stresne situacije.

Gustoća kostiju

U muškaraca s metastatskim uznapredovalim karcinomom prostate (karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju) može doći do smanjenja gustoće kostiju. Primjena lijeka ZYTIGA u kombinaciji s glukokortikoidom može pojačati taj učinak.

Prethodna primjena ketokonazola

U bolesnika koji su prethodno liječili karcinom prostate ketokonazolom mogu se očekivati manje stope odgovora na liječenje.

Hiperglikemija

Primjena glukokortikoida može pojačati hiperglikemiju, stoga bolesnicima s dijabetesom treba redovito mjeriti šećer u krvi.

Primjena s kemoterapijom

Sigurnost i djelotvornost istodobne primjene lijeka ZYTIGA sa citotoksičnom kemoterapijom nije ustanovljena (vidjeti dio 5.1).

Nepodnošenje pomoćnih tvari

Ovaj lijek sadržava laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek. Ovaj lijek sadržava i više od 1,18 mmol (odnosno 27 mg) natrija po dozi od dvije tablete. To treba uzeti u obzir u bolesnika koji su na režimu prehrane s kontroliranim unosom natrija.

Mogući rizici

U muškaraca s metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, uključujući i one koji se liječe lijekom ZYTIGA, mogu se javiti anemija i seksualna disfunkcija.

Učinci na poprečno prugaste mišiće

U bolesnika koji su liječeni lijekom ZYTIGA prijavljeni su slučajevi miopatije. Neki bolesnici su imali rabdomiolizu sa zatajenjem bubrega. Većina se tih slučajeva razvila tijekom prvog mjeseca liječenja uz oporavak nakon prekida uzimanja lijeka ZYTIGA. Preporučen je oprez u bolesnika koji se istodobno liječe lijekovima poznate povezanosti s miopatijom/rabdomiolizom.

Interakcije s drugim lijekovima

Primjenu snažnih induktora CYP3A4 tijekom liječenja treba izbjegavati, osim ako ne postoji terapijska alternativa, obzirom na rizik smanjenja izloženosti abirateronu (vidjeti dio 4.5).

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Djelovanje hrane na abirateronacetat

Primjena s hranom značajno povećava apsorpciju abirateronacetata. Djelotvornost i sigurnost kada se uzima s hranom nisu ustanovljene, stoga se ovaj lijek ne smije uzimati s hranom (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Interakcije s drugim lijekovima

Mogući utjecaj drugih lijekova na izloženost abirateronu

U kliničkom ispitivanju farmakokinetičkih interakcija, u zdravih ispitanika koji su prethodno primali jaki CYP3A4 induktor rifampicin, 600 mg dnevno tijekom 6 dana, zatim jednokratnu dozu abirateronacetata 1000 mg, prosječna izloženost AUCabiraterona u plazmi je smanjena za 55%.

Primjenu snažnih induktora CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbitala, Gospine trave [Hypericum perforatum]) tijekom liječenja treba izbjegavati, osim ako nema terapijske alternative.

U odvojenom kliničkom ispitivanju farmakokinetičkih interakcija u zdravih ispitanika, istodobna primjena ketokonazola, snažnog CYP3A4 inhibitora nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku abiraterona.

Mogući utjecaj na izloženost drugim lijekovima

Abirateron je inhibitor jetrenih enzima koji sudjeluju u biotransformaciji lijekova, CYP2D6 i CYP2C8. U ispitivanju u kojem su se trebali utvrditi učinci abirateronacetata (uz prednizon) na jednu dozu dekstrometorfana, supstrata CYP2D6, sustavna izloženost (AUC) dekstrometorfanu povećala se približno 2,9 puta. AUC24 dekstrorfana, aktivnog metabolita dekstrometorfana, povećala se za približno 33%.

Preporučuje se oprez kad se primjenjuje s lijekovima koji se aktiviraju ili metaboliziraju putem CYP2D6, a osobito s lijekovima koji imaju uzak terapijski indeks. Treba razmotriti smanjenje doze lijekova s uskim terapijskim indeksom koji se metaboliziraju putem CYP2D6. Neki od lijekova koji se metaboliziraju putem CYP2D6 su metoprolol, propranolol, dezipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekainid, kodein, oksikodon i tramadol (posljednja tri lijeka trebaju CYP2D6 za stvaranje svojih aktivnih metabolita koji imaju analgetičko djelovanje).

U ispitivanju interakcija lijekova koji se metaboliziraju putem CYP2C8 u zdravih ispitanika, kada se pioglitazon davao zajedno s jednom dozom od 1000 mg abirateronacetata, AUC pioglitazona je bila povećana za 46%, a AUC M-III i M-IV, aktivnih metabolita pioglitazona, svaka smanjena za 10%.

Iako ovi rezultati ukazuju da se ne očekuju klinički značajna povećanja izloženosti kada se lijek ZYTIGA kombinira s lijekovima koji se eliminiraju pretežno putem CYP2C8, kada se primjenjuju istodobno, bolesnike se mora pratiti na znakove toksičnosti povezane s CYP2C8 supstaratom s uskim terapijskim indeksom.

In vitro je pokazano da glavni metaboliti abirateronsulfat i N-oksid abirateronsulfat inhibiraju OATP1B1 transporter unosa u jetru što posljedično može povisiti koncentracije lijekova koji se eliminiraju putem OATP1B1. Nema dostupnih kliničkih podataka koji potvrđuju interakcije temeljene na transporteru.

Primjena s lijekovima poznatim po produljenju QT intervala

Budući da liječenje androgenom deprivacijom može produljiti QT interval, savjetuje se oprez kad se lijek ZYTIGA primijenjuje s lijekovima za koje se zna da produljuju QT interval ili s lijekovima koji mogu inducirati torsades de pointes poput antiaritmika skupine IA (npr. kinidin, dizopiramid) ili skupine III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadona, moksifloksacina, antipsihotika, itd.

Primjena sa spironolaktonom

Spironolakton se veže na androgene receptore i može povisiti razine prostatičnog specifičnog antigena (PSA). Primjena s lijekom ZYTIGA se ne preporučuje (vidjeti dio 5.1).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Nema podataka o primjeni lijeka ZYTIGA u trudnoći u ljudi, a lijek nije namijenjen za primjenu u žena reproduktivne dobi.

Kontracepcija u muškaraca i žena

Nije poznato jesu li abirateron ili njegovi metaboliti prisutni u spermi. Potrebno je koristiti kondom ako bolesnik ima spolni odnos s trudnicom. Ako bolesnik ima spolni odnos sa ženom reproduktivne dobi, potrebno je koristiti kondom zajedno s još nekom učinkovitom metodom kontracepcije.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

ZYTIGA nije namijenjena za primjenu u žena i kontraindicirana je u žena koje su trudne ili bi mogle biti trudne (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3).

Dojenje

ZYTIGA nije namijenjena za primjenu u žena.

Plodnost

Abirateron je utjecao na plodnost u mužjaka i ženki štakora, ali taj je učinak bio potpuno reverzibilan (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

ZYTIGA ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće opažene nuspojave su periferni edem, hipokalemija, hipertenzija i infekcija mokraćnih puteva.

Druge važne nuspojave uključuju srčane poremećaje, hepatotoksičnost, frakture i alergijski alveolitis.

Kao farmakodinamičku posljedicu mehanizma djelovanja lijeka, ZYTIGA može prouzročiti hipertenziju, hipokalemiju i retenciju tekućine. U kliničkim ispitivanjima očekivane mineralokortikoidne nuspojave zabilježene su češće u bolesnika liječenih abirateronacetatom nego u bolesnika koji su primali placebo: hipokalemija (21% naspram 11%), hipertenzija (16% naspram 11%) i retencija tekućine (periferni edem) (26% naspram 20%). U bolesnika liječenih abirateronacetatom, hipokalemija stupnja 3 i 4 prema Zajedničkim kriterijima terminologije za nuspojave (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE (verzija 3.0) zabilježena je u 4% bolesnika, a hipertenzija stupnja 3 i 4 prema CTCAE (verzija 3.0) u 2% bolesnika. Mineralokortikoidne reakcije općenito su se mogle uspješno liječiti. Istodobna primjena kortikosteroida smanjuje incidenciju i težinu tih nuspojava (vidjeti dio 4.4).

Tablični popis nuspojava

U ispitivanjima bolesnika s metastatskim uznapredovalim karcinomom prostate koji su liječeni analogom LHRH-a, ili su ranije podvrgnuti orhidektomiji, ZYTIGA je primjenjena u dozi od 1000 mg na dan u kombinaciji s niskom dozom prednizona ili prednizolona (10 mg na dan).

U tablici su nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet popisane prema kategorijama učestalosti, definiranima kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i

< 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1: Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet

Klasifikacija organskih sustava

Nuspojava i učestalost

Infekcije i infestacije

vrlo često: infekcija mokraćnih puteva

 

često: sepsa

Endokrini poremećaji

manje često: adrenalna insuficijencija

Poremećaji metabolizma i prehrane

vrlo često: hipokalemija

 

često: hipertrigliceridemija

Srčani poremećaji

često: zatajenje srca*, angina pektoris, aritmija,

 

fibrilacija atrija, tahikardija

 

nepoznato: infarkt miokarda, produljenje QT

 

intervala (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5)

Krvožilni poremećaji

vrlo često: hipertenzija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

rijetko: alergijski alveolitisa

sredoprsja

 

Poremećaji probavnog sustava

vrlo često: proljev

 

često: dispepsija

Poremećaji jetre i žuči

često: povišena razina alanin aminotransferaze,

 

povišena razina aspartat aminotransferaze

 

rijetko: fulminantni hepatitis, akutno zatajenje

 

jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

često: osip

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i

manje često: miopatija, rabdomioliza

vezivnog tkiva

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

često: hematurija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

vrlo često: periferni edem

primjene

 

Ozljede, trovanja i proceduralne

često: frakture**

komplikacije

 

*Zatajenje srca uključuje i kongestivno zatajenje srca, poremećaj funkcije lijeve klijetke i smanjenu ejekcijsku frakciju.

**Frakture uključuju sve frakture uz iznimku patoloških fraktura.

a

Spontane prijave iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet.

 

U bolesnika liječenih abirateronacetatom nastupile su sljedeće nuspojave stupnja 3 prema CTCAE (verzija 3.0): hipokalemija u 3%; infekcija mokraćnih puteva, povišena razina alanin aminotransferaze, hipertenzija, povišena razina aspartat aminotransferaze, frakture u 2%; periferni edemi, zatajenje srca i fibrilacija atrija, svaka u 1% bolesnika. Hipertrigliceridemija stupnja 3 prema CTCAE (verzija 3.0) i angina pectoris stupnja 4 prema CTCAE (verzija 3.0) javile su se u < 1% bolesnika. Periferni edem, hipokalemija, infekcija mokraćnih puteva, zatajivanje srca i frakture stupnja 4 prema CTCAE (verzija 3.0) nastupili su u < 1% bolesnika.

Opis odabranih nuspojava

Kardiovaskularne reakcije

Ni u jedno od dva ispitivanja faze III nisu uključivani bolesnici s nekontroliranom hipertenzijom, klinički značajnom bolešću srca koja se manifestirala infarktom miokarda ili arterijskim trombotičkim događajima u prethodnih 6 mjeseci, bolesnici s teškom ili nestabilnom anginom te bolesnici sa zatajivanjem srca NYHA stupnja III i IV (ispitivanje 301) ili zatajenjem srca stupnja II do IV (ispitivanje 302) ili ejekcijskom frakcijom srca < 50%. Svi uključeni bolesnici (i oni koji su primali lijek i oni koji su primali placebo) istodobno su liječeni androgenom deprivacijom, najčešće primjenom LHRH-analoga, a ta je terapija bila povezana s dijabetesom, infarktom miokarda, cerebrovaskularnim događajima i slučajevima iznenadne srčane smrti. Incidencije kardiovaskularnih nuspojava u ispitivanjima faze III u bolesnika koji uzimaju abirateronacetat u odnosu na bolesnike koji uzimaju placebo bile su slijedeće: hipertenzija 14,5% naspram 10,5%, atrijska fibrilacija 3,4% naspram 3,4%, tahikardija 2,8% naspram 1,7%, angina pektoris 1,9% naspram 0,9%, zatajenje srca 1,9% naspram 0,6% i aritmija 1,1% naspram 0,4%.

Hepatotoksičnost

U bolesnika liječenih abirateronacetatom zabilježena je hepatotoksičnost karakterizirana povišenim razinama ALT-a, AST-a i ukupnog bilirubina. Povišene vrijednosti testova jetrene funkcije (ALT ili AST povišen > 5 x iznad gornje granice normale (GGN) ili bilirubin povišen > 1,5 x GGN) zabilježene su u približno 4% bolesnika koji su primali abirateronacetat ukupno u svim kliničkim ispitivanjima, a tipično bi se javljale u prva 3 mjeseca nakon započinjanja liječenja. U kliničkom ispitivanju 301 bilo je vjerojatnije da će se porast vrijednosti testova jetrene funkcije javiti u bolesnika

koji su imali povišeni ALT ili AST na početku ispitivanja nego u onih čije su početne vrijednosti bile normalne. Kad je uočen porast ALT-a ili AST-a > 5 x GGN, ili povišenje vrijednosti bilirubina

> 3 x GGN, liječenje abirateronacetatom je privremeno ili trajno prekinuto. U dva slučaja nastupilo je izraženo povišenje vrijednosti testova jetrene funkcije (vidjeti dio 4.4). U ta dva bolesnika, koja su na početku imala normalnu jetrenu funkciju, došlo je do porasta ALT-a ili AST-a 15 do 40 x GGN, a bilirubina 2 do 6 x GGN. Nakon prekida liječenja, u oba su se bolesnika normalizirale vrijednosti testova jetrene funkcije, a u jednog je bolesnika ZYTIGA ponovno uvedena u liječenje, bez naknadnog porasta vrijednosti testova jetrene funkcije. U ispitivanju 302 u 35 (6,5%) bolesnika liječenih abirateronacetatom, primijećen je porast razina ALT ili AST stupnja 3 ili 4. Porast aminotransferaza povukao se kod svih osim kod 3 bolesnika (2 su imala nove višestruke metastaze u jetri, a 1 porast AST približno 3 tjedna nakon posljednje doze abirateronacetata). Prekidi liječenja zbog povišenja ALT i AST prijavljeni su u 1,7% i 1,3% bolesnika liječenih abirateronacetatom odnosno 0,2% i 0% bolesnika koji su primali placebo; nije prijavljena nijedna smrt zbog hepatotoksičnosti.

U kliničkim je ispitivanjima rizik od hepatotoksičnosti umanjen činjenicom da nisu uključivani bolesnici s postojećim hepatitisom ili značajnim abnormalnostima testova jetrene funkcije. Iz ispitivanja 301, isključeni su bolesnici s početnim vrijedostima ALT-a i AST-a ≥ 2,5 x GGN ako nije bilo metastaza u jetri, odnosno > 5 x GGN ako su bile prisutne metastaze u jetri. U ispitivanju 302, bolesnici s metastazama u jetri nisu bili prikladni, a bolesnici s početnim vrijednostima ALT-a i AST-a ≥ 2,5 x GGN, bili su isključeni. Povišenje vrijednosti testova jetrene funkcije u bolesnika koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima rješavalo se odlučno prekidanjem liječenja, a ponovno uvođenje lijeka dozvoljeno je tek nakon što su se vrijednosti testova jetrene funkcije vratile na one koje je bolesnik imao prije početka ispitivanja (vidjeti dio 4.2). U bolesnika u kojih su ALT ili AST bili povišeni > 20 x GGN liječenje nije ponovno započeto. Nije poznata sigurnost ponovne primjene lijeka u tih bolesnika. Mehanizam nastanka hepatotoksičnosti nije razjašnjen.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Iskustva u ljudi vezano uz predoziranje lijekom ZYTIGA su ograničena.

Ne postoji specifični antidot. U slučaju predoziranja, treba zaustaviti primjenu lijeka i primijeniti opće potporne mjere, uključujući nadzor zbog moguće pojave aritmije, hipokalemije te znakova i simptoma retencije tekućine. Treba procijeniti i funkciju jetre.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: endokrina terapija, ostali antagonisti hormona i srodni lijekovi, ATK oznaka: L02BX03

Mehanizam djelovanja

Abirateronacetat (ZYTIGA) se in vivo pretvara u abirateron, inhibitor biosinteze androgena. Specifično, abirateron selektivno inhibira enzim 17α-hidroksilazu/C17,20-liazu (CYP17). Taj je enzim aktivan i potreban za biosintezu androgena u tkivu tumora testisa, nadbubrežne žlijezde i prostate. CYP17 katalizira konverziju pregnenolona i progesterona u prekursore testosterona, i to 17α-hidroksilacijom u prekursor DHEA, odnosno cijepanjem veze C17,20 u prekursor androstenedion. Inhibicija CYP17 dovodi i do povećanog stvaranja mineralokortikoida u nadbubrežnim žlijezdama (vidjeti dio 4.4).

Karcinom prostate osjetljiv na androgene odgovara na liječenje kojim se snižavaju razine androgena. Liječenja androgenom deprivacijom, poput liječenja analozima LHRH ili orhidektomijom, smanjuju stvaranje androgena u testisima, ali ne utječu na stvaranje androgena u nadbubrežnim žlijezdama niti u tumoru. Liječenje lijekom ZYTIGA snižava koncentracije testosterona u serumu ispod razine detekcije (komercijalno dostupnim testovima) kad se primjenjuje zajedno s analozima LHRH (ili orhidektomijom).

Farmakodinamički učinci

ZYTIGA snižava razinu testosterona i drugih androgena u serumu na vrijednosti niže od onih koje se postižu primjenom samo LHRH- analoga ili orhidektomijom. To je rezultat selektivne inhibicije enzima CYP17, potrebnog za biosintezu androgena. PSA služi kao tumorski biljeg u bolesnika s karcinomom prostate. U kliničkom ispitivanju faze III u bolesnika koji nisu odgovorili na prethodnu kemoterapiju taksanom, u 38% bolesnika liječenih abirateronacetatom te u 10% bolesnika koji su primali placebo zabilježeno je najmanje 50%-tno sniženje razine PSA u odnosu na početne vrijednosti.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost je ustanovljena u dva randomizirana placebom kontrolirana multicentrična klinička ispitivanja faze III (ispitivanja 301 i 302), provedena u bolesnika s metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju. U ispitivanje 302 uključeni su bolesnici koji nisu prethodno primali docetaksel, dok su u ispitivanje 301 uključeni bolesnici su prethodno bili primali docetaksel. Bolesnici su primali neki LHRH-analog ili su prethodno podvrgnuti orhidektomiji. U skupini koja je aktivno liječena, ZYTIGA je primijenjena u dozi od 1000 mg na dan u kombinaciji s niskom dozom prednizona ili prednizolona od 5 mg dvaput na dan. Bolesnici u kontrolnoj skupini primali su placebo i nisku dozu prednizona ili prednizolona od 5 mg dvaput na dan.

Promjene koncentracije PSA u serumu ne pretkazuju uvijek kliničku korist. Stoga je u oba ispitivanja preporučeno da bolesnici nastave s liječenjem u ispitivanju dok se ne ustanove kriteriji za prekid primjene, prema specifičnim zahtjevima za pojedino ispitivanje, navedenim niže.

U oba ispitivanja primjena spironolaktona nije bila dopuštena, budući da se spironolakton veže na androgene receptore i može povisiti razine PSA.

Ispitivanje 302 (bolesnici koji prethodno nisu primili kemoterapiju)

Ovo ispitivanje uključilo je bolesnike koji prethodno nisu primili kemoterapiju, koji su bili asimptomatski ili s blagim simptomima, te bolesnike kojima kemoterapija još nije bila klinički indicirana. Rezultat 0-1 na Kratkom upitniku o boli (BPI-SF, od engl. Brief Pain Inventory-Short Form) za najjaču bol u posljednja 24 sata smatrao se asimptomatskim, a rezultat 2-3 blago simptomatskim.

U ispitivanju 302, (n=1088) medijan dobi uključenih bolesnika bio je 71 godina za bolesnike koji su bili liječeni lijekom ZYTIGA uz prednizon ili prednizolon i 70 godina za bolesnike koji su bili liječeni placebom uz prednizon ili prednizolon. Raspodjela bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA prema rasnoj pripadnosti bila je sljedeća: 520 bijelaca (95,4%), 15 crnaca (2,8%), 4 azijata (0,7%) i 6 ostalih (1,1%). Funkcionalno stanje prema ljestvici Istočne kooperativne skupine za onkologiju (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) bilo je 0 za 76% bolesnika i 1 za 24% bolesnika u obje skupine. Pedeset posto bolesnika imalo je metastaze samo u kostima, dodatnih 31% bolesnika imalo je metastaze u kostima i mekim tkivima ili metastaze u limfnim čvorovima, a 19% bolesnika imalo je metastaze jedino u mekim tkivima ili limfnim čvorovima. Bolesnici s visceralnim metastazama bili su isključeni. Koprimarne mjere ishoda djelotvornosti bili su ukupno preživljenje i preživljenje bez radiografske progresije (rPFS, od engl. radiographic progression-free survival). Dodatno uz koprimarne mjere ishoda, korist liječenja je također procijenjena prema vremenu potrebnom za primjenu opioidnih lijekova za bol karcinomskog porijekla, te prema vremenu do početka citotoksične kemoterapije, prema vremenu do pogoršanja ECOG izvedbenog statusa do točke ≥ 1, te prema vremenu do progresije PSA utemeljene na kriterijima Radne skupine za karcinom prostate-2 (PCWG2, od engl. Prostate Cancer Working Group-2). Liječenja iz ispitivanja prekinuta su u trenutku

Placebo (N=542)

nedvosmislene kliničke progresije. Liječenja su također mogla biti prekinuta radi potvrđene radiografske progresije po odluci ispitivača.

Preživljenje bez radiografske progresije (engl. Radiographic progression free survival, rPFS) bilo je procijenjeno uz primjenu istraživanja sekvencijskih slika (od engl. sequential imaging studies), definirano prema kriterijima PCWG2 (za lezije na kostima) i modificiranom Kriteriju za procjenu odgovora u solidnim tumorima (RECIST, od engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (za lezije u mekim tkivima). U analizi rPFS korišten je centralni pregled radiografske procjene progresije.

Pri planiranoj rPFS analizi bio je 401 događaj; 150 (28%) bolesnika liječenih s lijekom ZYTIGA i 251 (46%) bolesnika liječenih s placebom imalo je radiografski dokaz progresije ili je umrlo. Primijećena je značajna razlika u rPFS između liječenih skupina (vidjeti Tablicu 2 i Sliku 1).

Tablica 2: Ispitivanje 302: Preživljenje bez radiografske progresije bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhidektomiju

ZYTIGA (N=546)

Preživljenje bez

 

 

radiografske progresije

 

 

(rPFS)

 

 

progresija ili smrt

150 (28%)

251 (46%)

medijan rPFS u mjesecima

nije dostignuto

8,3

(95% CI)

(11,66; NP)

(8,12; 8,54)

p-vrijednost*

< 0,0001

 

omjer hazarda** (95% CI)

0,425 (0,347; 0,522)

 

NP=Nije procijenjeno

*p-vrijednost je dobivena log-rank testom stratificiranim prema početnoj vrijednosti ECOG rezultata (0 ili 1)

**Omjer hazarda < 1 ide u korist lijeka ZYTIGA

Slika 1: Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez radiografske progresije u bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhidektomiju

AA=ZYTIGA

Međutim, podaci iz ispitivanja nastavili su se prikupljati do druge interim analize ukupnog preživljenja (engl. overall survival). Radiografski pregled ispitivača rPFS proveden kao nastavna analiza osjetljivosti, prikazan je u Tablici 3 i na Slici 2.

Šeststosedam (607) ispitanika imalo je radiografsku progresiju ili je umrlo: 271 (50%) u skupini koja je primala abirateronacetat i 336 (62%) u skupini koja je primala placebo. Liječenje abirateronacetatom smanjilo je rizik za radiografsku progresiju ili smrt za 47% u usporedbi s placebom (HR=0,530; 95% CI: [0,451; 0,623], p < 0,0001). Meidjan rPFS bio je 16,5 mjeseci u skupini koja je primala abirateronacetat i 8,3 mjeseci u skupini koja je primala placebo.

Tablica 3: Ispitivanje 302: Preživljenje bez radiografske progresije bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz LHRH analoge ili prethodnu orhidektomiju (na drugoj interim analizi OS - pregled ispitivača)

 

ZYTIGA

Placebo

 

(N=546)

(N=542)

Preživljenje bez

 

 

radiografske progresije

 

 

(rPFS)

 

 

progresija ili smrt

271 (50%)

336 (62%)

medijan rPFS u mjesecima

16,5

8,3

(95% CI)

(13,80; 16,79)

(8,05; 9,43)

p-vrijednost*

 

< 0,0001

omjer hazarda**

 

 

(95% CI)

0,530 (0,451; 0,623)

 

*p-vrijednost je dobivena log-rank testom stratificiranim prema početnoj vrijednosti ECOG rezultata (0 ili 1)

**Omjer hazarda < 1 ide u korist lijeka ZYTIGA

Slika 2: Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez radiografske progresije u bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhidektomiju (na drugoj interim analizi OS - pregled ispitivača)

AA=ZYTIGA

Planirana interim analiza (IA) ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS) provedena je nakon zabilježene 333 smrti. Ispitivanje je bilo otkriveno (engl. unblinded) radi značaja uočene kliničke koristi, te je bolesnicima u placebo skupini bilo ponuđeno liječenje lijekom ZYTIGA. Ukupno preživljenje bilo je dulje uz lijek ZYTIGA nego uz placebo sa smanjenjem rizika od smrti od 25% (HR=0,752; 95% CI: [0,606; 0,934], p=0,0097), ali podaci za ukupno preživljenje nisu bili zreli i rezultati interim analize nisu dostigli unaprijed definiranu granicu prekida za statističku značajnost (vidjeti Tablicu 4). Nastavlja se praćenje preživljenja nakon ove privremene analize.

Planirana završna analiza za ukupno preživljenje provedena je nakon što je zabilježena 741 smrt (medijan praćenja od 49 mjeseci). Umrlo je šezdeset i pet posto (354 od 546) bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA, u usporedbi sa 71% (387 od 542) bolesnika koji su primali placebo. Pokazana je statistički značajna korist ukupnog preživljenja u korist skupine liječene lijekom ZYTIGA sa smanjenjem rizika od smrti od 19,4% (HR=0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], p=0,0033) i poboljšanjem medijana ukupnog preživljenja od 4,4 mjeseca (ZYTIGA 34,7 mjeseci, placebo 30,3 mjeseca) (vidjeti Tablicu 4 i Sliku 3). Ovo poboljšanje je pokazano unatoč tome što je 44% bolesnika u placebo skupni primilo lijek ZYTIGA kao nastavno liječenje.

Tablica 4: Ispitivanje 302: Ukupno preživljenje bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhidektomiju

 

ZYTIGA

Placebo

 

(N=546)

(N=542)

Interim analiza preživljenja

 

 

smrt (%)

147 (27%)

186 (34%)

medijan preživljenja (mjeseci)

nije dostignuto

27,2

(95% CI)

(NP; NP)

(25,95; NP)

p-vrijednost*

 

0,0097

omjer hazarda** (95% CI)

0,752 (0,606; 0,934)

Završna analiza preživljenja

 

 

smrt

354 (65%)

387 (71%)

medijan ukupnog preživljenja

34,7 (32,7; 36,8)

30,3 (28,7; 33,3)

izražen u mjesecima (95% CI)

 

 

p-vrijednost*

 

0,0033

omjer hazarda** (95% CI)

0,806 (0,697; 0,931)

NP=Nije procijenjeno

*p-vrijednost je dobivena log-rank testom stratificiranim prema početnoj vrijednosti ECOG rezultata (0 ili 1)

**Omjer hazarda < 1 ide u korist lijeka ZYTIGA

Slika 3: Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhidektomiju, završna analiza

% Ispitanika bez smrti

AA=ZYTIGA

Osim opaženog poboljšanja ukupnog preživljenja i rPFS, uz lijek ZYTIGA u odnosu na liječenje placebom, zabilježena je korist za sve sekundarne parametre ishoda, prema slijedećem:

Vrijeme do progresije PSA temeljeno na kriterijima PCWG2: Medijan vremena do progresije PSA bio je 11,1 mjeseci u bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA, a 5,6 mjeseci u bolesnika koji su primali

placebo (HR=0,488; 95% CI: [0,420; 0,568], p < 0,0001). Vrijeme do progresije PSA bilo je približno udvostručeno uz liječenje lijekom ZYTIGA (HR=0,488). Udio ispitanika s potvrđenim PSA odgovorom bio je veći u skupini s lijekom ZYTIGA nego u placebo skupini (62% napram 24%;

p < 0,0001). U bolesnika s mjerljivim bolestima mekih tkiva, uz lijek ZYTIGA značajno je povećan broj potpunih i parcijalnih tumorskih odgovora na liječenje.

Vrijeme do primjene opioidnih lijekova za bol karcinomskog porijekla: Medijan vremena do primjene opioidnih lijekova za bol karcinomskog porijekla u vrijeme završne analize bio je 33,4 mjeseca za bolesnike koji uzimaju lijek ZYTIGA, a za bolesnike koji uzimaju placebo iznosio je 23,4 mjeseca (HR=0,721; 95% CI: [0,614; 0,846], p < 0,0001).

Vrijeme do početka citotoksične kemoterapije: Medijan vremena do početka citotoksične kemoterapije iznosio je 25,2 mjeseca za bolesnike koji uzimaju lijek ZYTIGA, a za bolesnike koji uzimaju placebo iznosio je 16,8 mjeseci (HR=0,580; 95% CI: [0,487; 0,691], p < 0,0001).

Vrijeme do pogoršanja ECOG izvedbenog statusa do točke ≥ 1: Medijan vremena do pogoršanja ECOG izvedbenog statusa do točke ≥ 1 iznosio je 12,3 mjeseci za bolesnike koji uzimaju lijek ZYTIGA, a 10,9 mjeseci za bolesnike koji uzimaju placebo (HR=0,821; 95% CI: [0,714; 0,943], p=0,0053).

Slijedeći ishodi ispitivanja pokazali su statistički značajnu prednost u korist liječenja lijekom ZYTIGA:

Objektivni odgovor: Objektivni odgovor definiran je kao udio ispitanika s mjerljivom bolesti, koji postižu potpuni ili parcijalni odgovor prema kriteriju RECIST (da bi se limfni čvor promatrao kao ciljna lezija, njegova veličina na početku trebala je biti ≥ 2 cm). Udio ispitanika s mjerljivom bolesti na početku, koji su imali objektivni odgovor bio je 36% u skupini s lijekom ZYTIGA i 16% u placebo skupini (p < 0,0001).

Bol: Liječenje lijekom ZYTIGA značajno je smanjilo rizik za pojavu progresije intenziteta prosječne boli za18% u usporedbi s placebom (p=0,0490). Medijan vremena do progresije bio je 26,7 mjeseci u skupini s lijekom ZYTIGA i 18,4 mjeseci u placebo skupini.

Vrijeme do smanjenja FACT-P (od engl. Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate) (ukupni rezultat): Liječenje lijekom ZYTIGA je smanjilo rizik za degradaciju FACT-P (ukupni rezultat) za 22% u usporedbi s placebom (p=0,0028). Medijan vremena do degradacije u FACT-P (ukupni rezultat) bio je 12,7 mjeseci u skupini s lijekom ZYTIGA i 8,3 mjeseci u placebo skupini.

Ispitivanje 301 (bolesnici koji su prethodno primili kemoterapiju)

Ispitivanje 301 uključilo je bolesnike koji su prethodno primili docetaksel. Kod bolesnika se nije moralo doći do progresije bolesti dok su na docetakselu, jer je zbog toksičnosti ove kemoterapije moglo doći do prestanka primjene lijeka. Bolesnike se održavalo na lijekovima u ispitivanju do progresije PSA (potvrđen 25%-tni porast u odnosu na bolesnikove početne vrijednosti/nadir) uz protokol definirane radiografske progresije i simptomatske ili kliničke progresije. Bolesnici koji su karcinom prostate prethodno liječili ketokonazolom nisu uključivani u ovo ispitivanje. Primarna mjera ishoda djelotvornosti ispitivanja bilo je ukupno preživljenje.

Medijan dobi uključenih bolesnika bio je 69 godina (raspon 39-95). Raspodjela bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA prema rasnoj pripadnosti bila je sljedeća: 737 bijelaca (93,2%), 28 crnaca (3,5%), 11 azijata (1,4%) i 14 ostalih (1,8%). Opće stanje 11% uključenih bolesnika ocijenjeno je ocjenom 2 na ECOG ljestvici; 70% bolesnika imalo je radiografski dokaz progresije bolesti s ili bez progresije PSA; 70% bolesnika prethodno je primilo jednu, a 30% dvije citotoksične kemoterapije. Metastaze u jetri bile su prisutne u 11% bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA.

U planiranoj analizi provedenoj nakon 552 zabilježena smrtna ishoda, ustanovljeno je da je umrlo 42% (333 od 797) bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA u odnosu na 55% (219 od 398) bolesnika koji

su primali placebo. U bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA uočeno je statistički značajno poboljšanje medijana ukupnog preživljenja (vidjeti Tablicu 5).

Tablica 5: Ukupno preživljenje bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhidektomiju

 

ZYTIGA

Placebo

 

(N=797)

(n=398)

Primarna analiza preživljenja

 

 

smrt (%)

333 (42%)

219 (55 %)

medijan preživljenja (mjeseci)

14,8 (14,1; 15,4)

10,9 (10,2; 12,0)

(95% CI)

 

 

p-vrijednosta

 

< 0,0001

omjer hazarda (95% CI)b

0,646 (0,543; 0,768)

Dopunjena analiza preživljenja

 

 

smrt (%)

501 (63%)

274 (69%)

medijan preživljenja (mjeseci)

15,8 (14,8; 17,0)

11,2 (10,4; 13,1)

(95% CI)

 

 

omjer hazarda (95% CI)b

0,740 (0,638; 0,859)

ap-vrijednost je dobivena log-rank testom stratificiranim prema funkcionalnom stanju bolesnika po ECOG ljestvici (0-1 ili 2), boli (odsutna ili prisutna), broju prethodnih režima kemoterapije (1 ili 2) i vrsti progresije bolesti (samo PSA ili i radiološka)

bomjer hazarda dobiven je iz stratificiranog modela proporcionalnih rizika. Omjer hazarda < 1 ide u korist lijeka ZYTIGA.

U svim vremenskim točkama u kojima su ocjenjivani rezultati nakon prvih mjeseci liječenja, preživio je veći udio bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA u odnosu na udio bolesnika koji su primali placebo (vidjeti Sliku 4).

Slika 4: Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA ili placebom u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhidektomiju

AA=ZYTIGA

Analiza preživljenja po podskupinama pokazala je dosljednu korist liječenja lijekom ZYTIGA za preživljenje (vidjeti Sliku 5).

Slika 5: Ukupno preživljenje po podskupinama: omjer hazarda i 95%-tni interval pouzdanosti

NO

AA=ZYTIGA; BPI=Kratki upitnik o boli; C.I.=interval pouzdanosti; ECOG=opće stanje bolesnika prema ljestvici Eastern Cooperative Oncology Group; HR=omjer hazarda; NO=nije se moglo ocijeniti

Osim opaženog poboljšanja ukupnog preživljenja, sve sekundarne mjere ishoda išle su u korist lijeka ZYTIGA i bile su statistički značajne nakon prilagodbe za višestruke testove, kako slijedi:

Bolesnici koji su primali lijek ZYTIGA imali su značajno veći odgovor na liječenje mjeren vrijednošću PSA (definiran kao smanjenje ≥ 50% u odnosu na početne vrijednosti), u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, 38% naspram 10%, p < 0,0001.

Medijan vremena do progresije PSA bio je 10,2 mjeseca u bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA, a 6,6 mjeseci u bolesnika koji su primali placebo (HR=0,580; 95% CI: [0,462; 0,728], p <0,0001).

Medijan preživljenja bez radiološki dokazane progresije bolesti iznosio je 5,6 mjeseci u bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA te 3,6 mjeseci u bolesnika koji su primali placebo (HR=0,673; 95% CI: [0,585; 0,776], p <0,0001).

Bol

Udio bolesnika s ublaženim simptoma boli bio je statistički značajno veći u skupini liječenoj lijekom ZYTIGA nego u skupini koja je primala placebo (44% naspram 27%, p=0,0002). Bolesnik koji je odgovorio na ublažavanje boli definiran je kao onaj bolesnik koji je tijekom prethodna 24 sata osjetio najmanje 30%-tno smanjenje najjače boli u odnosu na početni rezultat Kratkog upitnika o boli bez povećanja doze analgetika u dvije uzastopne posjete u razmaku od četiri tjedna. Ublažavanje boli analizirano je samo u bolesnika s početnim intenzitetom boli ≥ 4 i najmanje jednim rezultatom procjene boli nakon početka liječenja (N=512).

Progresiju boli imao je manji udio bolesnika liječenih lijekom ZYTIGA u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo nakon 6 (22% naspram 28%), 12 (30% naspram 38%) i 18 mjeseci (35% naspram 46%). Progresija boli definirana je kao ≥ 30%-tni porast najjačeg inteziteta boli tijekom prethodna

24 sata u odnosu na početni rezultat Kratkog upitnika o boli bez smanjenja doze analgetika zabilježen

u dvije uzastopne posjete, ili ≥ 30%-tno povećanje doze analgetika zabilježeno u dvije uzastopne posjete. Vrijeme do progresije boli na 25. percentili bilo je 7,4 mjeseca u skupini liječenoj lijekom ZYTIGA u odnosu na 4,7 mjeseci u skupini koja je primala placebo.

Koštani događaji

Manji udio bolesnika u u skupini liječenoj lijekom ZYTIGA nego u skupini koja je primala placebo imao je koštane događaje nakon 6 mjeseci (18% naspram 28%), 12 mjeseci (30% naspram 40%) i 18 mjeseci (35% naspram 40%). Vrijeme do nastupa prvog koštanog događaja na 25. percentili u skupini liječenoj lijekom ZYTIGA bilo je dva puta dulje nego u kontrolnoj skupini - 9,9 mjeseci

naspram 4,9 mjeseci. Koštani događaj definiran je kao patološka fraktura, kompresija leđne moždine, palijativno zračenje kosti ili kirurški zahvat na kosti.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ZYTIGA u svim podskupinama pedijatrijske populacije u uznapredovalom karcinomu prostate.Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nakon primjene abirateronacetata, farmakokinetika abiraterona i abirateronacetata ispitana je u zdravih dobrovoljaca, bolesnika s metastatskim uznapredovalim karcinomom prostate te u osoba s oštećenjem jetre ili bubrega koje ne boluju od karcinoma. Abirateronacetat in vivo brzo prelazi u abirateron, inhibitor biosinteze androgena (vidjeti dio 5.1).

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene abirateronacetata natašte vrijeme do postizanja vršne koncentracije abiraterona u plazmi iznosi približno 2 sata.

Primjena abirateronacetata s hranom, u usporedbi s primjenom natašte, rezultira do 10 puta (AUC), odnosno do 17 puta (Cmax) većom srednjom sustavnom izloženošću abirateronu, ovisno o sadržaju masnoće u obroku. S obzirom na uobičajene razlike u sadržaju i sastavu obroka, uzimanje lijeka ZYTIGA s hranom može rezultirati vrlo različitim razinama izloženosti lijeku. Stoga se ZYTIGA ne smije uzimati s hranom. Lijek se mora uzeti najmanje dva sata nakon jela i ne smije se jesti ništa najmanje sat vremena nakon uzimanja lijeka ZYTIGA. Tablete je potrebno progutati cijele s vodom (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Vezanje 14C-abiraterona na proteine plazme u ljudi iznosi 99,8%. Prividni volumen distribucije je približno 5,630 l, što ukazuje da se abirateron u velikoj mjeri raspodjeljuje u periferna tkiva.

Biotransformacija

Nakon peroralne primjene 14C-abirateronacetata u obliku kapsula, abirateronacetat se hidrolizira u abirateron, koji se zatim primarno metabolizira u jetri sulfacijom, hidroksilacijom i oksidacijom. Većina radioaktivnosti u cirkulaciji (oko 92%) nalazi se u obliku metabolita abiraterona. Od

15 metabolita koji se mogu pronaći, svaki od 2 glavna metabolita, abirateronsulfat i N-oksid abirateronsulfat, predstavlja približno 43% ukupne radioaktivnosti.

Eliminacija

Srednji poluvijek abiraterona u plazmi iznosi oko 15 sati, na temelju podataka prikupljenih u zdravih ispitanika. Nakon peroralne primjene 14C-abirateronacetata u dozi od 1000 mg, približno 88% radioaktivne doze nađe se u stolici, a približno 5% u mokraći. Glavni spojevi prisutni u stolici su nepromijenjeni abirateronacetat i abirateron (približno 55%, odnosno 22% primijenjene doze).

Oštećenje jetre

Farmakokinetika abirateronacetata ispitana je u ispitanika s postojećim blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A, odnosno B) i u zdravih ispitanika u kontrolnoj skupini. Sustavna izloženost abirateronu nakon pojedinačne peroralne doze od 1000 mg povećala se za

približno 11% u ispitanika s postojećim blagim te za približno 260% u ispitanika s postojećim umjerenim oštećenjem jetre. Srednje poluvrijeme raspada abiraterona produljeno je na oko 18 sati u ispitanika s blagim oštećenjem jetre, odnosno na oko 19 sati u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre.

U drugom ispitivanju, farmakokinetika abiraterona ispitana je u ispitanika s postojećim teškim (n=8) oštećenjem jetre (Child Pugh stadij C), te u 8 zdravih ispitanika kontrolne skupine s normalnom funkcijom jetre. AUC abirateronu povećana je za približno 600%, te je slobodna frakcija lijeka povećana približno 80% u ispitanika s teškim oštećenjem jetre u odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom jetre.

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s postojećim blagim oštećenjem jetre. Primjenu abirateronacetata mora se pažljivo procijeniti u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre u kojih korist primjene mora jasno nadvladati mogući rizik (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Abirateronacetat se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.4).

U bolesnika u kojih se tijekom liječenja razvije hepatotoksičnost možda će biti potrebno prekinuti liječenje i prilagoditi dozu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje bubrega

Farmakokinetika abirateronacetata ispitana je u ispitanika u zadnjem stadiju bubrežne bolesti na redovitoj hemodijalizi i u ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom. Nije se povećala sustavna izloženost abirateronu nakon primjene pojedinačne peroralne doze od 1000 mg u ispitanika u završnom stadiju bubrežne bolesti na dijalizi. Nije potrebno smanjivati dozu kod primjene lijeka u bolesnika s oštećenjem bubrega, uključujući i teško oštećenje bubrega (vidjeti dio 4.2). Međutim, nema kliničkog iskustva u bolesnika s karcinomom prostate i teškim oštećenjem bubrega. U tih se bolesnika savjetuje oprez.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U svim istraživanjima toksičnosti na životinjama koncentracija testosterona u cirkulaciji bila je znatno snižena. Kao rezultat toga opaženo je smanjenje mase organa te morfološke i/ili histopatološke promjene spolnih organa, hipofize, nadbubrežnih i mliječnih žlijezda. Sve su promjene bile potpuno ili djelomično reverzibilne. Promjene na spolnim organima i organima osjetljivima na androgene u skladu su s farmakologijom abiraterona. Sve su se hormonske promjene povezane s liječenjem povukle ili se vidjelo poboljšanje nakon 4-tjednog razdoblja oporavka.

U ispitivanjima plodnosti, i u mužjaka i u ženki štakora abirateronacetat je smanjio plodnost, što je u potpunosti bilo reverzibilno 4 do 16 tjedana nakon prestanka primjene abirateronacetata.

U ispitivanju razvojne toksičnosti u štakora, abirateronacetat je utjecao na trudnoću uključujući smanjenje fetalne težine i preživljenje. Uočeni su učinci na vanjske spolne organe, premda abirateronacetat nije bio teratogen.

U ovim ispitivanjima plodnosti i ispitivanjima razvojne toksičnosti koja su provedene na štakorima, svi učinci su bili povezani s farmakološkom aktivnosti abiraterona.

Osim promjena na spolnim organima opaženima u toksikološkim istraživanjima na životinjama, neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. Abirateronacetat nije bio kancerogen u 6-mjesečnom ispitivanju u transgeničnih (Tg.rasH2) miševa. U 24-mjesečnom ispitivanju kancerogenosti u štakora, abirateronacetat je povećao incidenciju neoplazmi intersticijskih stanica u testisima. Smatra se da je ovaj nalaz, specifičan za štakore, povezan s farmakološkim djelovanjem abiraterona. Abirateronacetat nije bio kancerogen u ženki štakora.

Djelatna tvar, abirateron, predstavlja rizik za vodeni okoliš, posebno za ribu.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

mikrokristalična celuloza (silicirana) umrežena karmelozanatrij hipromeloza 2910 (15 mPa.S) laktoza hidrat

magnezijev stearat

koloidni bezvodni silicijev dioksid natrijev laurilsulfat

Film-ovojnica

željezov oksid, crni (E172) željezov oksid, crveni (E172) makrogol 3350

poli(vinilni alkohol) talk

titanijev dioksid

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

PVdC/PE/PVC/aluminijski blister s 14 filmom obloženih tableta u kartonskom omotu. Svaka kutija sadrži (56 filmom obloženih tableta) 4 omota.

PVdC/PE/PVC/aluminijski blister s 12 filmom obloženih tableta u kartonskom omotu. Svaka kutija sadrži (60 filmom obloženih tableta) 5 omota.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Ovaj lijek može predstavljati rizik za vodeni okoliš (vidjeti dio 5.3).

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/714/002 - 56 filmom obloženih tableta (4 omota s 14)

EU/1/11/714/003 - 60 filmom obloženih tableta (5 omota s 12)

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 05. rujna 2011.

Datum posljednje obnove odobrenja: 26. svibnja 2016.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept