Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Abraxane (paclitaxel) – Alkalmazási előírás - L01CD01

Updated on site: 05-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveAbraxane
ATC-kódL01CD01
Hatóanyagpaclitaxel
GyártóCelgene Europe Ltd  

Cikkek tartalma

1.A GYÓGYSZER NEVE

Abraxane 5 mg/ml por szuszpenziós infúzióhoz.

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg paklitaxel injekciós üvegenként, albuminhoz kötött nanorészecskés formulában.

250 mg paklitaxel injekciós üvegenként, albuminhoz kötött nanorészecskés formulában.

Feloldás után a szuszpenzió milliliterenként 5 mg paklitaxelt tartalmaz albuminhoz kötött nanorészecskés formulában.

Ismert hatású segédanyagok

A koncentrátum 0,183 mmol nátriumot tartalmaz milliliterenként, ami 4,2 mg nátriumnak felel meg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Por szuszpenziós infúzióhoz.

Az elkészített szuszpenzió pH-ja 6-7,5, ozmolalitása pedig 300-360 mOsm/kg. A por fehér vagy sárga.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Az Abraxane-monoterápia a metasztatikus emlőrák kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél a metasztatikus betegség elsővonalbeli kezelése nem volt eredményes, és akiknek a standard antraciklin tartalmú kezelés nem javallt (lásd 4.4 pont).

Az Abraxane gemcitabinnal kombinációban alkalmazva metastaticus pancreas adenocarcinomában szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott.

Az Abraxane karboplatinnal kombinációban alkalmazva nem kissejtes tüdőrák elsővonalbeli kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél potenciálisan kuratív műtét és/vagy sugárterápia nem végezhető.

4.2Adagolás és alkalmazás

Az Abraxane kizárólag szakképzett onkológus felügyelete mellett, citotoxikus szerek adására specializálódott osztályokon adható. Nem helyettesíthető a paklitaxel más gyógyszerformáival, és nem alkalmazható a paklitaxel más gyógyszerformái helyett.

Adagolás

Emlőrák

Az Abraxane javasolt adagja 260 mg/m2 intravénásan adva 30 percen keresztül, háromhetente ismételve.

Az adag módosítása az emlőrák kezelése során

Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos neutropenia (neutrofilszám < 500 sejt/mm3egy hétig vagy tovább) vagy súlyos szenzoros neuropathia alakul ki az Abraxane-terápia alatt, az adagot

220 mg/m2-re kell csökkenteni a következő ciklusokban. A súlyos neutropenia vagy súlyos szenzoros neuropathia visszatérése esetén az adagot tovább kell csökkenteni 180 mg/m2-re. Az Abraxane nem

adható addig, amíg a neutrofilszám meg nem haladja az 1500 sejt/mm3-t. Harmadfokú szenzoros neuropathia esetén a kezelést le kell állítani addig, amíg annak súlyossága első- vagy másodfokúra enyhül, és a következő ciklusokban csökkentett adagot kell alkalmazni.

Pancreas adenocarcinoma

A gemcitabinnal kombinációban alkalmazott Abraxane javasolt dózisa 125 mg/m2 minden 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján 30 perc alatt, intravénásan beadva. Az egyidejűleg alkalmazott gemcitabin javasolt dózisa 1000 mg/m2 minden 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján, közvetlenül az Abraxane beadásának befejeződése után 30 perc alatt, intravénásan beadva.

Dózismódosítások a pancreas adenocarcinoma kezelése során

1. táblázat: Dózisszint csökkentés pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeknél

Dózisszint

Abraxane dózis (mg/m2)

Gemcitabin dózis (mg/m2)

Teljes dózis

 

 

 

1. dózsiszint csökkentés

 

 

 

2. dózsiszint csökkentés

 

 

 

Ha további dóziscsökkentésre van

A kezelést le kell állítani

A kezelést le kell állítani

szükség

 

 

2. táblázat: Pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeknél neutropenia és/vagy thrombocytopenia esetén szükséges dózismódosítások a ciklus kezdetén vagy a ciklus során

A ciklus

ANC (sejt/mm3)

 

Thrombocytaszám

Abraxane

 

Gemcitabin

napja

 

(sejt/mm3)

dózis

 

dózis

 

 

 

1. nap

< 1500

VAGY

< 100 000

A dózist el kell halasztani a vérkép

rendeződéséig

 

 

 

 

8. nap

≥ 500 de < 1000

VAGY

≥ 50 000 de < 75 000

A dózist csökkenteni kell egy

dózisszinttel

 

 

 

 

 

< 500

VAGY

< 50 000

A dózisokat vissza kell tartani

15. nap:

Ha a 8. napi dózisokat módosítás nélkül beadták:

 

 

 

 

 

 

 

A kezelést a 8. napi dózisszinttel

 

 

 

 

kell végezni, majd fehérvérsejt

 

 

 

 

növekedési faktorokat kell

15. nap

≥ 500 de < 1000

VAGY

≥ 50 000 de < 75 000

alkalmazni.

VAGY

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A 8. napi dózisszinthez képest egy

 

 

 

 

dózisszinttel csökkenteni kell az

 

 

 

 

adagot.

 

 

< 500

VAGY

< 50 000

A dózisokat vissza kell tartani

15. nap:

Ha a 8. napi dózisokat csökkentették:

 

 

 

 

 

 

 

Vissza kell térni az 1. napi

 

 

 

 

dózisszintre, majd fehérvérsejt

15. nap

 

 

 

növekedési faktorokat kell

≥ 1000

ÉS

≥ 75 000

alkalmazni.

 

 

 

 

VAGY

 

 

 

 

 

A 8. napi dózissal megegyező

 

 

 

 

dózist kell alkalmazni.

 

 

 

 

A kezelést a 8. napi dózisszinttel

 

 

 

 

kell végezni, majd fehérvérsejt

 

 

 

 

növekedési faktorokat kell

 

≥ 500 de < 1000

VAGY

≥ 50 000 de < 75 000

alkalmazni.

 

VAGY

 

 

 

 

 

 

 

 

A 8. napi dózisszinthez képest egy

 

 

 

 

dózisszinttel csökkenteni kell az

 

 

 

 

adagot.

 

< 500

VAGY

< 50 000

A dózisokat vissza kell tartani

15. nap:

Ha a 8. napi dózisokat visszatartották:

 

 

 

 

 

Vissza kell térni az 1. napi

 

 

 

 

dózisszintre, majd fehérvérsejt

 

 

 

 

növekedési faktorokat kell

15. nap

≥ 1000

ÉS

≥ 75 000

alkalmazni.

VAGY

 

 

 

 

 

 

 

 

A 1. napi dózisszinthez képest egy

 

 

 

 

dózisszinttel csökkenteni kell az

 

 

 

 

adagot.

 

 

 

 

Csökkenteni kell az adagot egy

 

 

 

 

dózisszinttel, majd fehérvérsejt

 

 

 

 

növekedési faktorokat kell

 

≥ 500 de < 1000

VAGY

≥ 50 000 de < 75 000

alkalmazni.

 

VAGY

 

 

 

 

 

 

 

 

A 1. napi dózisszinthez képest két

 

 

 

 

dózisszinttel csökkenteni kell az

 

 

 

 

adagot.

 

< 500

VAGY

< 50 000

A dózisokat vissza kell tartani

Rövidítések: ANC = abszolút neutrofilszám (ANC = Absolute Neutrophil Count); FVS = fehérvérsejt (WBC = White Blood Cell)

3. táblázat: Gyógyszermellékhatások miatt szükséges dózismódosítások pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeknél

Gyógyszermellékhatás

Abraxane dózis

Gemcitabin dózis

 

 

 

Lázas neutropenia:

A dózist vissza kell tartani, amíg a láz meg nem szűnik, illetve az

3. vagy 4. súlyossági

ANC legalább 1500 nem lesz, majd az eggyel alacsonyabb

fokú

dózisszinttel lehet újrakezdeni a kezelésta

 

Vissza kell tartani a dózist, amíg

 

Perifériás neuropathia:

legalább 1. súlyossági fokúra

 

nem csökken;

A kezelés változatlan dózissal

3. vagy 4. súlyossági

az eggyel alacsonyabb

végzendő

fokú

dózisszinttel lehet újrakezdeni a

 

 

 

 

kezelésta

 

Cutan toxicitás:

Az adag az eggyel alacsonyabb

dózisszintre csökkentendőa

2. vagy 3. súlyossági

amennyiben a gyógyszermellékhatás továbbra is fennáll, abba kell

fokú

hagyni a kezelést

Emésztőrendszeri

Vissza kell tartani a dózist, amíg legalább 1. súlyossági fokúra nem

toxicitás:

3. súlyossági fokú

csökken;

mucositis vagy

az eggyel alacsonyabb dózisszinttel lehet újrakezdeni a kezelésta

hasmenés

 

 

aA dóziscsökkentésekre vonatkozóan lásd az 1. táblázatot

Nem kissejtes tüdőrák:

Az Abraxane ajánlott adagja 100 mg/m2, amelyet 30 perces intravénás infúzió formájában kell beadni minden egyes 21 napos ciklus 1., 8. és 15. napján. A karboplatin ajánlott adagja AUC = 6 mg•perc/ml minden egyes 21 napos ciklus 1. napján, melynek beadását közvetlenül az Abraxane beadásának befejezése után kell megkezdeni.

Dózismódosítások nem kissejtes tüdőrák kezelése során:

Az Abraxane nem adható be a ciklus 1. napján, amíg az abszolút neutrophilszám (absolute neutrophil count – ANC) el nem éri legalább az 1500 sejt/mm3, a thrombocytaszám pedig legalább a

100 000 sejt/mm3 értéket. Az Abraxane minden további heti adagjának beadásához a beteg ANC értékének el kell érnie legalább az 500 sejt/mm3 értéket, a thrombocytaszámnak pedig 50 000 sejt/mm3 felett kell lennie, vagy az adagot el kell halasztani az értékek rendeződéséig. Az értékek rendeződésekor a következő héten folytatni kell az adagolást a 4. táblázatban szereplő kritériumok szerint. A következő adagot csak abban az esetben kell csökkenteni, ha a 4. táblázatban szereplő kritériumok teljesülnek.

4. táblázat: Dóziscsökkentések nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél jelentkező hematológiai toxicitás esetén

Haematológiai toxicitás

Fellépés

Abraxane-dózis

Karboplatin-dózis

 

 

(mg/m2)1

(AUC mg•perc/ml)1

ANC nadír 500/mm3 alatt, 38°C feletti

Első

4,5

neutropeniás lázzal

 

 

 

VAGY

 

 

 

Második

3,0

A következő ciklus elhalasztása

 

 

 

perzisztáló neutropenia miatt2 (ANC

 

 

 

nadír 1500/mm3 alatt)

Harmadik

Le kell állítani a kezelést

VAGY

 

 

 

ANC nadír 500/mm3 alatt több mint

 

 

 

1 héten át

 

 

 

Thrombocytaszám nadírja 50 000/mm3

Első

4,5

alatt

Második

Le kell állítani a kezelést

1A 21 napos ciklus 1. napján az Abraxane és a karboplatin adagját egyszerre kell csökkenteni. A

21napos ciklus 8. vagy 15. napján az Abraxane adagját kell csökkenteni, a karboplatin adagja a következő ciklusban csökkenthető.

2A következő ciklus ütemezett 1. napjától számított legfeljebb 7 napig.

2.vagy 3. súlyossági fokú cutan toxicitás, 3. súlyossági fokú hasmenés vagy 3. súlyossági fokú mucositis esetén meg kell szakítani a kezelést, amíg a toxicitás 1. súlyossági fokúra vagy enyhébbre nem csökken, majd újra kell kezdeni a kezelést az 5. táblázatban szereplő irányelvek szerint. Legalább

3.súlyossági fokú perifériás neuropathia esetén le kell állítani kezelést, amíg a perifériás neuropathia

1.súlyossági fokúra vagy enyhébbre nem csökken. A kezelés a további ciklusokban a következő alacsonyabb dózisszinttel folytatható, az 5. táblázatban szereplő irányelvek szerint. Bármilyen egyéb

3.vagy 4. súlyossági fokú, nem hematológiai toxicitás esetén meg kell szakítani a kezelést, amíg a toxicitás 2. súlyossági fokúra vagy enyhébbre nem csökken, majd újra kell kezdeni a kezelést az

5.táblázatban szereplő irányelvek szerint.

5. táblázat: Dóziscsökkentések nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél jelentkező nem hematológiai toxicitás esetén

Nem haematológiai toxicitás

Fellépés

Abraxane-dózis

Karboplatin-dózis

 

 

(mg/m2)1

(AUC mg•perc/ml)1

2. vagy 3. súlyossági fokú cutan toxicitás

Első

4,5

3. súlyossági fokú hasmenés

 

 

 

Második

3,0

3. súlyossági fokú mucositis

Legalább 3. súlyossági fokú perifériás

 

 

 

Harmadik

Le kell állítani a kezelést

neuropathia

 

 

 

Bármilyen egyéb, 3. vagy 4. fokú nem

 

 

 

hematológiai toxicitás

 

 

 

4. súlyossági fokú cutan toxicitás,

Első

Le kell állítani a kezelést

hasmenés vagy mucositis

 

 

 

1A 21 napos ciklus 1. napján az Abraxane és a karboplatin adagját egyszerre kell csökkenteni. A 21 napos ciklus 8. vagy 15. napján az

Abraxane adagját kell csökkenteni, a karboplatin adagja a következő ciklusban csökkenthető.

Különleges populációk

Májkárosodásban szenvedő betegek

Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegek (összbilirubin a normálérték felső határának >1-szerese és ≤ 1,5-szerese között, valamint az aszpartát-aminotranszferáz [AST] a normálérték felső határának ≤10-szerese) esetén nem szükséges dózismódosítás, a javallattól függetlenül. A kezelést a normál májműködésű betegekével megegyező adagokkal kell végezni.

Közepes-súlyos fokú májkárosodásban (összbilirubin a normálérték felső határának >1,5-szerese és ≤5-szöröse között, valamint az aszpartát-aminotranszferáz [AST] a normálérték felső határának

10-szerese) szenvedő, metasztatikus emlőrákos, illetve nem kissejtes tüdőrákos betegeknél 20%-os dóziscsökkentés javasolt. A csökkentett dózis a normál veseműködésű betegeknél alkalmazott dózisra növelhető, amennyiben a beteg legalább két cikluson át tolerálja a kezelést (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Közepes-súlyos fokban beszűkült májműködésű, metasztatikus pancreas adenocarcinomában szenvedő betegek esetén nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy lehetővé tegye az adagolásra vonatkozó ajánlás adását (lásd 4.4 és 5.2 pont).

A normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó bilirubinszinttel vagy a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó AST-szinttel rendelkező betegek esetén nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy lehetővé tegye az adagolásra vonatkozó ajánlás adását (lásd 4.4 és

5.2 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Az Abraxane kezdő adagjának módosítása enyhe-közepes fokban beszűkült veseműködésű betegeknél (számított kreatinin-clearance ≥ 30 és < 90 ml/perc között) nem szükséges. Súlyos fokban beszűkült veseműködésű vagy végstádiumú vesebetegségben (számított kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegek esetén nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy az Abraxane adagolásának módosítása javasolható legyen (lásd 5.2 pont).

Idős emberek

A 65 éves és idősebb betegek esetében az összes betegre vonatkozó dózismódosításokon kívül nincs további dóziscsökkentési javaslat.

A randomizált vizsgálat során emlőrák miatt Ambraxane-monoterápiában részesült 229 betegnek 13%-a volt legalább 65 éves, és kevesebb mint 2%-a volt 75 éves és idősebb. Az Ambraxane-kezelésben részesült, legalább 65 éves betegek körében nem volt észrevehetően gyakrabban előforduló toxikus reakció. Ugyanakkor egy későbbi elemzés – melynek során 981, metasztatikus emlőrákra Abraxane-monoterápiában részesülő beteg adatait értékelték, akiknek 15%-a volt 65 éves vagy idősebb, és 2%-a volt 75 éves vagy idősebb – az orrvérzés, a hasmenés, a kiszáradás, a fáradtság és a perifériás oedema magasabb incidenciáját mutatta a 65 éves és idősebb betegeknél.

A randomizált vizsgálat során gemcitabinnal kombinációban adott Abraxane-nal kezelt, pancreas adenocarcinomában szenvedő 421 beteg 41%-a volt 65 éves és idősebb, és 10%-a volt 75 éves és idősebb. A 75 éves és idősebb, Abraxane- és gemcitabin-kezelésben részesült betegeknél gyakrabban alakultak ki a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások és súlyos mellékhatások (lásd 4.4 pont). A 75 éves és idősebb, pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeket a kezelés mérlegelése előtt gondosan ki kell vizsgálni (lásd 4.4 pont).

A randomizált vizsgálatban azon 514, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő beteg közül, akik Abraxane-t kaptak karboplatinnal kombinációban, 31% volt a 65 éves vagy idősebb, és 3,5% volt a 75 éves vagy idősebb betegek aránya. A myelosuppressio, a perifériás neuropathia és az arthralgia előfordulása gyakoribb volt a 65 éves és idősebb betegek között, mint a 65 évesnél fiatalabb

betegeknél. 75 éves és ennél idősebb betegek esetében korlátozott tapasztalat áll rendelkezése

Abraxane/karboplatin alkalmazásával kapcsolatban.

Egy farmakokinetikai/farmakodinámiás modellezés, amelyet előrehaladott szolid tumorban szenvedő 125 betegtől származó adatok felhasználásával végeztek, azt mutatja, hogy a 65 éves és idősebb betegek hajlamosabbak lehetnek a neutropenia kialakulására az első kezelési ciklus során.

Gyermekek és serdülők

Az Abraxane biztonságosságát és hatásosságát 0-17 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Az Abraxane-nak gyermekek esetén metasztatikus emlőrák, illetve pancreas adenocarcinoma vagy nem kissejtes tüdőrák javallata esetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Az elkészített Ambraxane szuszpenziót intravénásan, 15 µm-es szűrőt tartalmazó infúziós szerelék használatával kell beadni. A beadást követően, a teljes adag beadásának biztosítása érdekében ajánlott az infúziós szereléket 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) NaCl oldatos injekcióval átmosni.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

Olyan betegek, akiknek neutrofilszáma a kiinduláskor: <1500 sejt/mm3.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az Abraxane egy olyan nanorészecskéket tartalmazó gyógyszerforma, amelyben a paklitaxel albuminhoz kötve található, és ezáltal a farmakológiai tulajdonságai jelentősen különbözhetnek más paklitaxelt tartalmazó gyógyszerformáktól (lásd 5.1 és 5.2 pont). Nem helyettesíthető a paklitaxel más gyógyszerformáival, és nem alkalmazható a paklitaxel más gyógyszerformái helyett.

Túlérzékenység

Súlyos túlérzékenységi reakciók ritka, köztük végzetes kimenetelű anaphylaxiás reakciók nagyon ritka eseményeinek megjelenéséről számoltak be. Ha egy túlérzékenységi reakció alakul ki, a gyógyszer alkalmazását azonnal meg kell szakítani, meg kell kezdeni a tüneti kezelést, és a beteg a továbbiakban nem kaphat paklitaxelt.

Hematológia

Az Abraxane alkalmazása mellett gyakran alakul ki csontvelő szupresszió (elsődleges neutropenia). A neutropenia egy dózisfüggő és dóziskorlátozó toxikus reakció. Az Abraxane-kezelés alatt a vérképet gyakran ellenőrizni kell. A betegek addig nem kaphatnak ismét Abraxane-t, amíg a neutrofilszám meg nem haladja az 1500 sejt/mm3-t a thrombocytaszám pedig a 100 000 sejt/mm3-t (lásd 4.2 pont).

Neuropathia

Az Abraxane alkalmazása során gyakran alakul ki szenzoros neuropathia, bár a súlyos tünetek megjelenése kevésbé gyakori. Az első- és másodfokú szenzoros neuropathia esetén általában nincs szükség a dózis csökkentésére. Ha az Abraxane-monoterápiában történő alkalmazása mellett harmadfokú szenzoros neuropathia alakul ki, a kezelést meg kell szakítani, amíg a probléma

első- vagy másodfokúra enyhül, és ezt követően az Abraxane-t csökkentett adagban ajánlott adni (lásd 4.2 pont). Ha az Abraxane gemcitabinnal kombinációban történő alkalmazása mellett harmadfokú vagy nagyobb súlyossági fokú perifériás neuropathia alakul ki, az Abraxane-t vissza kell tartani; a gemcitabint pedig változatlan dózisban kell tovább alkalmazni. Az Abraxane-kezelést akkor lehet – csökkentett adaggal – újrakezdeni, ha a perifériás neuropathia 0. vagy 1. súlyossági fokúra rendeződött

(lásd 4.2 pont). Amennyiben az Abraxane és a karboplatin kombinált alkalmazásakor 3. súlyossági fokú vagy súlyosabb perifériás neuropathia alakul ki, a kezelést le kell állítani, amíg a neuropathia

0. vagy 1. súlyossági fokúra nem csökken, majd az Abraxane és karboplatin kombinációval végzett összes további kúra során dóziscsökkentés szükséges (lásd 4.2 pont).

Sepsis

5%-os gyakorisággal sepsisről számoltak be olyan neutropeniás, illetve nem neutropeniás betegeknél, akik az Abraxane-t gemcitabinnal kombinációban kapták. A pancreas carcinoma alapbetegség okozta szövődményeket, különösen az epeúti elzáródást, illetve az epeúti sztent jelenlétét jelentős súlyosbító tényezőnek találták. Ha a beteg belázasodik (a neutrofilszámtól függetlenül), széles spektrumú antibiotikumos kezelést kell kezdeni. Lázas neutropenia esetén vissza kell tartani az Abraxane- és gemcitabin-adagot, amíg a láz meg nem szűnik, illetve az ANC legalább 1500 sejt/mm3 értékre nem csökken, ezután csökkentett dózisszinttel újra lehet kezdeni a kezelést (lásd 4.2 pont).

Pneumonitis

Pneumonitis a betegek 1%-ánál alakult ki, amikor az Abraxane-t monoterápiában alkalmazták, és a betegek 4%-ánál, amikor az Abraxante-t gemcitabinnal kombinációban alkalmazták. A betegeknél szorosan ellenőrizni kell a pneumonitis okozta panaszokat és tüneteket. A fertőzéses etiológia kizárása után, és a pneumonitis diagnózisának felállításakor végleg le kell állítani az Abraxane-nal és gemcitabinnal végzett kezelést, és azonnal megfelelő kezelést és szupportív intézkedéseket kell kezdeni (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Mivel májkárosodás esetén fokozott lehet a paklitaxel toxicitása, ezért májkárosodásban szenvedő betegeknek az Abraxane óvatosan adható. Májkárosodás esetén fokozódhat a toxicitás, különösen a nagymértékű csontvelő szupresszió kockázata, ezeket a betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem alakul-e ki náluk csontvelő szupresszió.

Az Abraxane nem ajánlott a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó bilirubinszinttel vagy a normálérték felső határának tízszeresét meghaladó AST-szinttel rendelkező betegeknél. Az Abraxane nem javasolt közepes-súlyos fokban beszűkült májműködésű, metasztatikus pancreas adenocarcinomában szenvedő betegek számára (lásd 5.2 pont).

Kardiotoxicitás

Abraxane-t szedő betegek körében ritka esetekben pangásos szívelégtelenségről és bal kamrai funkciózavarról számoltak be. A betegek többsége korábban kardiotoxikus gyógyszerek, például antraciklinek hatásának volt kitéve, vagy anamnézisében kardiális alapbetegség szerepelt. Ezért az

Abraxane-kezelésben részesülő betegeket az orvosnak nagyon szigorú ellenőrzés alatt kell tartania, és figyelnie kell a kardiális események előfordulását.

Központi idegrendszeri metasztázisok

Az Abraxane hatékonysága és biztonságossága központi idegrendszeri áttétek esetén nem igazolt. A központi idegrendszeri áttétek általában nem kontrollálhatók megfelelően szisztémás kemoterápiával.

Gastrointestinalis tünetek

Ha a betegnél az Abraxane beadása után hányinger, hányás vagy hasmenés alakul ki, akkor a beteg

általánosan alkalmazott hányáscsillapítókkal és hasmenés elleni készítményekkel kezelhető.

75 éves és idősebb betegek

A 75 éves és idősebb betegeknél nem igazolták az Abraxane és gemcitabin kombinációs kezelés előnyét a gemcitabin monoterápiával szemben. Azoknál a nagyon idős (≥ 75 éves) betegeknél, akik Abraxane-t és gemcitabint kaptak, magasabb volt a kezelés abbahagyásához vezető súlyos mellékhatások és mellékhatások, köztük a hematológiai toxicitások, perifériás neuropathia, csökkent

étvágy és dehydratio előfordulási gyakorisága. A 75 éves és idősebb, pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeknél gondosan ellenőrizni kell, hogy mennyire tolerálják a gemcitabinnal kombinációban alkalmazott Abraxane-t, különös tekintettel a teljesítmény státuszra, a társbetegségekre

és a fertőzések fokozott kockázatára (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Egyéb

Bár a rendelkezésre álló adatok korlátozottak, az Abraxane-nal és gemcitabinnal végzett kezelés megkezdése előtt normális CA 19-9 szinttel rendelkező, pancreas adenocarcinomában szenvedő betegek esetében nem igazolódott egyértelmű előny a teljes túlélés meghosszabbítása tekintetében

(lásd 5.1 pont).

Erlotinib nem alkalmazható Abraxane és gemcitabin kombinációjával együtt (lásd 4.5 pont).

Segédanyagok

Feloldás után az Abraxane koncentrátum 0,183 mmol nátriumot tartalmaz milliliterenként, ami 4,2 mg nátriumnak felel meg, Ezt kontrollált nátriumdiéta esetén figyelembe kell venni.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A paklitaxel lebomlását részben a CYP2C8 és a CYP3A4 citokróm P450 izoenzimek katalizálják (lásd 5.2 pont). Ezért, farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálat hiányában, óvatosan kell eljárni, amikor a paklitaxelt olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyekről ismert, hogy gátolják a CYP2C8 vagy a CYP3A4 működését (pl. ketokonazol és egyéb imidazol-típusú gombaellenes szerek, eritromicin, fluoxetin, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, szakvinavir, indinavir és nelfinavir), mert a magasabb paklitaxel-expozíció miatt növekedhet a paklitaxel toxicitása. Nem javasolt a paklitaxelt olyan gyógyszerekkel egyidejűleg adni, amelyekről ismert, hogy serkentik a CYP2C8 vagy a CYP3A4 működését (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin), mert az alacsonyabb paklitaxel-expozíció miatt csökkenhet a paklitaxel hatásossága.

A paklitaxel és a gemcitabin metabolikus útja eltérő. A paklitaxel clearance-ét elsősorban a CYP2C8 és CYP3A4 által mediált metabolizmus, majd az epével történő kiválasztás határozza meg, míg a gemcitabint a citidin-deamináz inaktiválja, majd a vizelettel választódik ki. Az Abraxane és a gemcitabin közötti farmakokinetikai kölcsönhatásokat emberben nem vizsgálták.

Az Abraxane-nal és a karboplatinnal végeztek egy farmakokinetikai vizsgálatot nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek bevonásával. Nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatást az Abraxane és a karboplatin között.

Az Abraxane-monoterápiában emlőrák kezelésére, gemcitabinnal kombinációban pancreas adenocarcinoma kezelésére, karboplatinnal kombinációban pedig nem kissejtes tüdőrák kezelésére javallott (lásd 4.1 pont). Az Abraxane más rákellenes szerekkel kombinálva nem alkalmazható.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az Abraxane-kezelés alatt és 1 hónapig azt követően. Az Abraxane-nal kezelt férfiak számára a kezelés ideje alatt és azt követően hat hónapig, nem javasolt a gyermeknemzés.

Terhesség

A paklitaxel terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nagyon korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A paklitaxel feltehetőleg súlyos születési rendellenességeket okoz, ha a terhesség alatt alkalmazzák. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az

Abraxane nem alkalmazható terhesség idején, illetve olyan fogamzóképes nőknél, akik nem használnak hatékony fogamzásgátló módszert, kivéve, ha az anya klinikai állapota miatt feltétlenül szükséges a paklitaxel-kezelés.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a paklitaxel kiválasztódik-e humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőt veszélyeztető súlyos mellékhatások miatt az Abraxane alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt. A terápia alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Az Abraxane hím patkányokban meddőséget okozott (lásd 5.3 pont). A férfibetegeknek a kezelés előtt tanácsot kell kérniük a sperma konzerválásával kapcsolatban, az Abraxane-terápia lehetséges meddőséget okozó hatása miatt.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Abraxane kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Abraxane okozhat olyan mellékhatásokat, mint pl. a fáradtság (nagyon gyakori) és a szédülés (gyakori), amelyek befolyásolhatják a vezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell, hogy ha úgy érzik, hogy kimerültek vagy szédülnek, akkor ne vezessenek, illetve ne használjanak gépeket.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az Abraxane alkalmazásával járó leggyakoribb, klinikailag jelentős mellékhatások a neutropenia, a perifériás neuropathia, az arthralgia/myalgia és az emésztőrendszeri betegségek.

Az Abraxane alkalmazásával járó mellékhatások gyakoriságainak felsorolása a 6. táblázatban (Abraxane monoterápiában), a 7. táblázatban (Abraxane gemcitabinnal kombinálva), illetve a 9. táblázatban (Abraxane karboplatinnal kombinálva) található.

A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Emlőrák (Abraxane monoterápiában alkalmazva)

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 6. táblázat az Abraxane alkalmazásával összefüggő mellékhatásokat foglalja össze, amelyeket olyan vizsgálatokban figyeltek meg, ahol az Abraxane-t minden dózisban és minden indikációban monoterápiában alkalmazták (N = 789).

6. táblázat: A klinikai vizsgálatokban monoterápiában alkalmazott Abraxane összes alkalmazott dózisa esetén jelentkező mellékhatások

Gyakori: Fertőzés, húgyúti fertőzés, folliculitis, felső légúti fertőzés, candidiasis, sinusitis

Fertőző betegségek és

Nem gyakori: Száj candidiasis, nasopharyngitis, cellulitis, herpes simplex,

parazitafertőzések

vírusfertőzés, pneumonia, katéter befertőződése, gombás fertőzés, herpes

 

 

zoster, az injekció beadás helyén fellépő reakció, sepsis2, neutropeniás

 

sepsis2

Jó-, rosszindulatú és nem

 

meghatározott daganatok

Nem gyakori: Metasztatikus fájdalom, tumor necrosis

(beleértve a cisztákat és

 

polipokat is)

 

 

Nagyon gyakori: Neutropenia, anaemia, leukopenia, thrombocytopenia,

Vérképzőszervi és

lymphopenia, csontvelő szuppresszió

 

nyirokrendszeri

Gyakori: Lázzal járó neutropenia

betegségek és tünetek

 

 

Ritka: Pancytopenia

Immunrendszeri

Nem gyakori1: Túlérzékenység

 

betegségek és tünetek

Ritka: Súlyos túlérzékenység

 

 

Nagyon gyakori: Étvágytalanság

Anyagcsere- és

Gyakori: Kiszáradás, csökkent étvágy, hypokalaemia

táplálkozási betegségek

Nem gyakori: Hypophosphataemia, folyadék retenció, hypoalbuminaemia,

és tünetek

 

polydipsia, hyperglykaemia, hypocalcaemia, hypoglykaemia,

 

hyponatraemia

Pszichiátriai kórképek

Gyakori: Álmatlanság, depresszió, szorongás

Nem gyakori: Nyugtalanság

 

 

Nagyon gyakori: Perifériás neuropathia, neuropathia, hypoaesthesia,

 

paraesthesia

 

Gyakori: Perifériás szenzoros neuropathia, fejfájás, abnormális

Idegrendszeri betegségek

ízérzékelés, szédülés, perifériás motoros neuropathia, ataxia, érzékelési

és tünetek

zavar, aluszékonyság

 

Nem gyakori: Polineuropathia, areflexia, dyskinesia, hyporeflexia,

 

neuralgia, érzékelés kiesés, ájulás, poszturális szédülés, neuropathiás

 

fájdalom, tremor

 

Gyakori: Fokozott könnyezés, homályos látás, szemszárazság,

 

keratoconjunctivitis sicca, madarosis

Szembetegségek és

Nem gyakori: Szemirritáció, szemfájdalom, rendellenes látás, csökkent

szemészeti tünetek

látásélesség, kötőhártya-gyulladás, látászavar, szemviszketés, keratitis

 

 

Ritka: Cystoid macularis oedema2

A fül és az

Gyakori: Vertigo

egyensúly-érzékelő szerv

Nem gyakori: Fülfájás, tinnitus

betegségei és tünetei

Szívbetegségek és a

Gyakori: Tachycardia, arrhythmia, supraventricularis tachycardia

 

szívvel kapcsolatos

Ritka: bradycardia, szívmegállás, bal kamrai funkciózavar, pangásos

tünetek

szívelégtelenség, atrioventricularis blokk2

 

 

Gyakori: Kivörösödés, hőhullámok, hypertonia, lymphoedema

Érbetegségek és tünetek

Nem gyakori: Hypotonia, hideg végtagok, orthostaticus hypotonia

 

Ritka: Thrombosis

 

Gyakori: Interstitialis pneumonitis3, dyspnoe, orrvérzés,

Légzőrendszeri, mellkasi

pharyngolaryngealis fájdalom, köhögés, rhinitis, orrfolyás

Nem gyakori: Produktív köhögés, fizikai erőkifejtésre jelentkező fulladás,

és mediastinalis

betegségek és tünetek

arcüreg eldugulása, csökkent légzési hangok, mellűri folyadékgyülem,

 

allergiás rhinitis, rekedtség, orrdugulás, orr kiszáradása, sípoló, ziháló

 

légzés („wheezing”), tüdőembólia, tüdő thromboembolia

 

Nagyon gyakori: Hányinger, hasmenés, hányás, székrekedés, stomatitis

 

Gyakori: Hasi fájdalom, hasfeszülés, felhasi fájdalom, emésztési zavar,

Emésztőrendszeri

gastrooesophagealis reflux betegség, orális hypoaesthesia

betegségek és tünetek

Nem gyakori: Dysphagia, flatulentia, glossodynia, szájszárazság,

 

 

ínyfájdalom, laza széklet, oesophagitis, alhasi fájdalom, szájfekély,

 

szájüregi fájdalom, rectalis vérzés

Máj- és epebetegségek,

Nem gyakori: Hepatomegalia

illetve tünetek

 

 

 

 

Nagyon gyakori: Alopecia, kiütés

 

Gyakori: Körömbetegség, pruritus, bőrszárazság, erythema, a köröm

 

pigmentációja/elszíneződése, a bőr hiperpigmentációja, onycholysis,

 

körömelváltozások

A bőr és a bőr alatti

Nem gyakori: Körömágyérzékenység, urticaria, bőrfájdalom,

fényérzékenységi reakció, pigmentációs zavar, viszkető kiütés,

szövet betegségei és

bőrbetegség, hyperhidrosis, onychomadesis, erythematosus kiütés,

tünetei

generalizált kiütések, dermatitis, éjszakai izzadás, maculo-papularis kiütés,

 

 

vitiligo, hypotrichosis, kényelmetlen érzés a körmöknél, generalizált

 

pruritus, macularis kiütés, papularis kiütés, bőrelváltozás, az arc

 

feldagadása

 

Nagyon ritka: Stevens-Johnson-szindróma2, toxicus epidermalis

 

necrolysis2

 

Nagyon gyakori: Arthralgia, myalgia

A csont- és

Gyakori: Végtagok fájdalma, csontfájdalom, hátfájás, izomgörcsök,

izomrendszer, valamint a

végtagfájdalom

kötőszövet betegségei és

Nem gyakori: Mellkasfali fájdalom, izomgyengeség, nyakfájás, ágyéki

tünetei

 

fájdalom, izomgörcsök, mozgásszervi fájdalom, lágyéki fájdalom,

 

kellemetlen érzés a végtagokban, izomgyengeség

Vese- és húgyúti

Nem gyakori: Dysuria, pollakiuria, haematuria, nocturia, polyuria, vizelet

betegségek és tünetek

inkontinencia

A nemi szervekkel és az

Nem gyakori: Emlőfájdalom

emlőkkel kapcsolatos

betegségek és tünetek

 

 

Nagyon gyakori: Fáradtság, asthenia, pyrexia

 

Gyakori: Perifériás oedema, nyálkahártya-gyulladás, fájdalom, rigor,

Általános tünetek, az

oedema, gyengeség, csökkent teljesítőképesség, mellkasi fájdalom,

influenzaszerű betegség, rossz közérzet, letargia, hyperpyrexia

alkalmazás helyén

 

fellépő reakciók

Nem gyakori: Mellkasi diszkomfort, kóros testtartás, duzzanat, az injekció

 

 

beadás helyén fellépő reakció

 

Ritka: Extravasatio

 

Gyakori: Testsúlycsökkenés, emelkedett alanin-aminotranszferáz,

 

emelkedett aszpartát-aminotranszferáz, csökkent hematokrit, csökkent

 

vörösvértestszám, emelkedett testhőmérséklet, emelkedett

Laboratóriumi és egyéb

gamma-glutamil-transzferáz, emelkedett vér alkalikus foszfatáz

 

vizsgálatok eredményei

Nem gyakori: Vérnyomás emelkedés, hízás, emelkedett vér

 

 

laktát-dehidrogenáz aktivitás, emelkedett kreatininszint, emelkedett

 

vércukorszint, emelkedett foszforszint a vérben, csökkent káliumszint a

 

vérben, emelkedett bilirubinszint

Sérülés, mérgezés és a

Nem gyakori: Zúzódás

beavatkozással

Ritka: A besugárzott bőr túlérzékenysége (“radiation recall phenomenon”),

kapcsolatos

szövődmények

sugárpneumonitis

MedDRA = Orvosi szakkifejezéstár szabályozási tevékenységekhez (Medical Dictionary for Regulatory Activities).

SMQ = Standard MedDRA terminológiai adatbázis-lekérdezés (Standardized MedDRA Query); az SMQ a MedDRA több preferált kifejezésének csoportosítása, melynek célja egy adott orvosi fogalom csoportba foglalása.

1A túlérzékenységi reakciók gyakorisági számítása egy 789 betegből álló populáció egyetlen egyértelműen kapcsolódó esetén alapul.

2Az Abraxane forgalomba hozatala utáni megfigyelés során érkezett jelentések alapján.

3A pneumonitis gyakoriságának számítását 1310, klinikai vizsgálatok során emlőrák vagy egyéb javallat miatt Abraxane-monoterápiában részesülő beteg összevont adatai alapján végezték az interstitialis tüdőbetegségre vonatkozó MedDRA SMQ alkalmazásával. Lásd 4.4 pont.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Az alábbiakban ismertetjük a pivotális, III. fázisú klinikai vizsgálat során 229, metasztatikus emlőrákban szenvedő, háromhetente egyszer 260 mg/m2 Abraxane-nal kezelt beteg esetében előfordult leggyakoribb és klinikailag jelentős mellékhatásokat.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

A neutropenia volt a legfontosabb hematológiai toxicitás (a betegek 79%-ánál számoltak be róla), amely gyorsan rendeződött, és dózisfüggő volt; leukopeniáról a betegek 71%-ánál számoltak be.

Négyes súlyossági fokú neutropenia (<500 sejt/mm3) az Abraxane-nal kezelt betegek 9%-ánál fordult elő. Lázas neutropenia az Abraxane-t szedő betegek közül négynél lépett fel. Anaemiát (Hgb <10 g/dl) az Abraxane-t szedő betegek 46%-ánál figyeltek meg, és ez három esetben volt súlyos (Hgb <8 g/dl).

Lymphopeniát a betegek 45%-ánál figyeltek meg.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

A neurotoxicitás gyakorisága és súlyossága az Abraxane-t szedő betegeknél általában dózisfüggő volt.

Perifériás neuropathiát (leginkább 1. vagy 2. súlyossági fokú szenzoros neuropathiát) az Abraxane-t szedő betegek 68%-ánál figyeltek meg, ebből 10% volt 3. súlyossági fokú, és egyik eset sem volt

4. súlyossági fokú.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hányinger a betegek 29%-ánál, hasmenés pedig a betegek 25%-ánál fordult elő.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Az Abraxane-nal kezelt betegek kevesebb mint 80%-ánál figyeltek meg alopeciát. Az alopeciás esetek többsége az Abraxane-kezelés megkezdését követő egy hónapon belül jelentkezett. Az alopeciát tapasztaló betegek többségénél kifejezett, legalább 50%-os hajhullásra lehet számítani.

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Az Abraxane-nal kezelt betegek 32%-ánál fordult elő arthralgia, amely az esetek 6%-ában volt súlyos. Az Abraxane-nal kezelt betegek 24%-ánál fordult elő myalgia, amely az esetek 7%-ában volt súlyos. A tünetek általában átmenetiek voltak, és jellemzően az Abraxane beadása után három nappal jelentkeztek, majd egy héten belül megszűntek.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyengeség/fáradtság előfordulásáról számoltak be a betegek 40%-ánál.

Pancreas adenocarcinoma (Abraxane gemcitabinnal kombinációban alkalmazva)

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatásokat egy III. fázisú, randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálat során metasztatikus pancreas adenocarcinoma elsővonalbeli szisztémás kezeléseként gemcitabinnel kombinációban adott Abraxane-nal kezelt 421, illetve gemcitabin-monoterápiában részesülő 402 betegnél értékelték. A 7. táblázat a pancreas adenocarcinomában szenvedő, gemcitabinnal kombinációban adott Abraxane-nal kezelt betegeknél értékelt mellékhatásokat sorolja fel.

7. táblázat: Gemcitabinnal kombinációban adott Abraxane-nal kezelt betegeknél jelentett mellékhatások (N = 421)

Fertőző betegségek és

Gyakori: Sepsis, pneumonia, oralis candidiasis

parazitafertőzések

 

Vérképzőszervi és

Nagyon gyakori: Neutropenia, anaemia, thrombocytopenia

Gyakori: Pancytopenia

nyirokrendszeri

Nem gyakori: Thromboticus thrombocytopeniás purpura

betegségek és tünetek

 

 

 

Anyagcsere- és

Nagyon gyakori: Dehydratio, csökkent étvágy, hypokalaemia

táplálkozási betegségek

 

és tünetek

 

Pszichiátriai kórképek

Nagyon gyakori: Álmatlanság, depresszió

Gyakori: Szorongás

 

Idegrendszeri betegségek

Nagyon gyakori: Perifériás neuropathia1, dysgeusia, fejfájás, szédülés

Nem gyakori: A VII. agyideg paresise

és tünetek

 

 

 

Szembetegségek és

Gyakori: Fokozott könnyezés

Nem gyakori: Cystoid macularis oedema

szemészeti tünetek

 

 

 

Szívbetegségek és a

Gyakori: Pangásos szívelégtelenség, tachycardia

szívvel kapcsolatos

 

tünetek

 

Érbetegségek és tünetek

Gyakori: Hypotonia, hypertonia

 

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi

Nagyon gyakori: Dyspnoe, epistaxis, köhögés

Gyakori: Pneumonitis, orrdugulás

és mediastinalis

Nem gyakori: A torok és az orr szárazsága

betegségek és tünetek

 

 

 

 

Nagyon gyakori: Hányinger, hasmenés, hányás, székrekedés, hasi

Emésztőrendszeri

fájdalom, felhasi fájdalom

betegségek és tünetek

Gyakori: Stomatitis, bélelzáródás, colitis, szájszárazság

 

 

Máj- és epebetegségek,

Gyakori: Cholangitis

illetve tünetek

 

A bőr és a bőr alatti

Nagyon gyakori: Alopecia, kiütés

szövet betegségei és

Gyakori: Pruritus, bőrszárazság, körömbetegség, kipirulás

tünetei

 

A csont- és

Nagyon gyakori: A végtagok fájdalma, arthralgia, myalgia

izomrendszer, valamint a

Gyakori: Izomgyengeség, csontfájdalom

kötőszövet betegségei és

 

tünetei

 

Vese- és húgyúti

Gyakori: Akut veseelégtelenség

Nem gyakori: Haemolyticus uraemiás szindróma

betegségek és tünetek

 

 

 

Általános tünetek, az

Nagyon gyakori: Fáradtság, perifériás oedema, láz, asthenia, hidegrázás

alkalmazás helyén

Gyakori: Az infúzió helyén fellépő reakciók

fellépő reakciók

 

 

Nagyon gyakori: Testtömeg-csökkenés, emelkedett

Laboratóriumi és egyéb

alanin-aminotranszferáz szint

vizsgálatok eredményei

Gyakori: Emelkedett aszpartát-aminotranszferáz szint, emelkedett szérum

 

bilirubinszint, emelkedett szérum kreatininszint

 

 

MedDRA = Orvosi szakkifejezéstár szabályozási tevékenységekhez (Medical Dictionary for Regulatory Activities); SMQ = Standard MedDRA terminológiai adatbázis-lekérdezés (Standardized MedDRA Query); az SMQ a MedDRA több preferált kifejezésének csoportosítása, melynek célja egy adott orvosi fogalom csoportba foglalása.

1 A perifériás neuropathiát az SMQ (széles körű) segítségével értékelték.

3 A pneumonitis értékelése a „interstitialis tüdőbetegség” SMQ (széles körű) alapján történt.

Ebben a III. fázisú, randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálatban a gemcitabinnal kombinációban adott Abraxane-nal kezelt betegek 4%-ánál, illetve a gemcitabin-monoterápiában részesülő betegek szintén 4%-ánál jelentettek a vizsgálati gyógyszer utolsó dózisának alkalmazását követő 30 napon belül halált okozó mellékhatásokat.

Válogatott mellékhatások leírása

Az alábbiakban metasztatikus pancreas adenocarcinomában szenvedő, minden egyes 28 napos ciklus

1., 8. és 15. napján 1000 mg/m2 gemcitabinnal kombinációban alkalmazott 125 mg/m2

Abraxane-kezelésben részesülő 421 betegnél a III. fázisú klinikai vizsgálat során észlelt leggyakoribb és legjelentősebb mellékhatások kerülnek ismertetésre.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

A 8. táblázat a gemcitabinnal kombinációban alkalmazott Abraxane-kezelésben vagy gemcitabin-kezelésben részesülő betegeknél laboratóriumi vizsgálatok során észlelt hematológiai eltérések gyakoriságát és súlyosságát mutatja be.

8. táblázat: A pancreas adenocarcinoma vizsgálatban laboratóriumi vizsgálatokkal észlelt hematológiai eltérések

 

Abraxane(125 mg/m2)/

Gemcitabin

 

gemcitabin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1-4. súlyossági

3-4. súlyossági

1-4. súlyossági

3-4. súlyosság

 

fok

fok

fok

i fok

 

(%)

(%)

(%)

(%)

Anaemiaa,b

Neutropenia a,b

Thrombocytopeniab,c

aAz Abraxane/gemcitabin-kezelésben részesülő csoportban értékelt 405 beteg

bA gemcitabin-kezelésben részesülő csoportban értékelt 388 beteg

cAz Abraxane/gemcitabin-kezelésben részesülő csoportban értékelt 404 beteg

Perifériás neuropathia

Gemcitabinnal kombinációban adott Abraxane-nal kezelt betegeknél a 3. súlyossági fokú perifériás neuropathia első megjelenéséig eltelt medián időtartam 140 nap volt. A legalább 1 súlyossági fokot jelentő javulásig eltelt medián időtartam 21 nap, a 3. súlyossági fokú perifériás neuropathia 0. vagy

1. súlyossági fokúra történő javulásáig eltelt medián időtartam pedig 29 nap volt. A kezelést perifériás neuropathia miatt a megszakító betegek 44%-ánál (31/70 beteg) csökkentett dózissal újra lehetett indítani az Abraxane-kezelést. A gemcitabinnal kombinációban adott Abraxane-nal kezelt betegek között nem fordult elő 4. súlyossági fokú perifériás neuropathia.

Sepsis

Egy pancreas adenocarcinomában végzett vizsgálat során 5%-os gyakorisággal sepsisről számoltak be olyan neutropeniás, illetve nem neutropeniás betegeknél, akik az Abraxane-t gemcitabinnal kombinációban kapták. A pancreas carcinoma alapbetegség okozta szövődményeket, különösen az epeúti elzáródást, illetve az epeúti sztent jelenlétét jelentős súlyosbító tényezőnek találták. Ha a beteg belázasodik (a neutrofilszámtól függetlenül), széles spektrumú antibiotikumos kezelést kell kezdeni. Lázas neutropenia esetén vissza kell tartani az Abraxane- és gemcitabin-adagot, amíg a láz meg nem szűnik, illetve az ANC legalább 1500 sejt/mm3 értékre nem csökken, ezután csökkentett dózisszinttel újra lehet kezdeni a kezelést (lásd 4.2 pont).

Pneumonitis

Az Abraxane gemcitabinnal kombinációban történő alkalmazása mellett 4%-os gyakorisággal jelentettek pneumonitist. A gemcitabinnal kombinációban adott Abraxane-kezelésben részesülő betegeknél előfordult 17 pneumonitises eset közül 2 volt halálos kimenetelű. A betegeknél szorosan ellenőrizni kell a pneumonitis okozta panaszokat és tüneteket. A fertőzéses etiológia kizárása után, és a pneumonitis diagnózisának felállításakor végleg le kell állítani az Abraxane-nal és gemcitabinnal

végzett kezelést, és azonnal megfelelő kezelést és szupportív intézkedéseket kell kezdeni (lásd

4.2 pont).

Nem kissejtes tüdőrák (Abraxane karboplatinnal kombinációban alkalmazva)

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 9. táblázat az Abraxane karboplatinnal kombinációban történő alkalmazásával járó mellékhatásokat sorolja fel.

9. táblázat: Az Abraxane karboplatinnal kombinációban történő alkalmazása kapcsán jelentett mellékhatások (N = 514)

Fertőző betegségek és

Gyakori: Pneumonia, bronchitis, felső légúti fertőzés, húgyúti fertőzés

parazitafertőzések

Nem gyakori: Sepsis, szájüregi candidiasis

 

 

 

Vérképzőszervi és

Nagyon gyakori: Neutropenia1, thrombocytopenia1, anaemia1, leukopenia1

nyirokrendszeri

Gyakori: Lázas neutropenia, lymphopenia

betegségek és tünetek1

 

Nem gyakori: Pancytopenia

Immunrendszeri

Nem gyakori: Gyógyszerrel szembeni túlérzékenység, túlérzékenység

betegségek és tünetek

 

Anyagcsere- és

Nagyon gyakori: Csökkent étvágy

táplálkozási betegségek

Gyakori: Dehydratio

és tünetek

Pszichiátriai kórképek

Gyakori: Insomnia

Idegrendszeri

Nagyon gyakori: Perifériás neuropathia2

betegségek és tünetek

Gyakori: Dysgeusia, fejfájás, szédülés

 

 

 

Szembetegségek és

Gyakori: Homályos látás

szemészeti tünetek

 

Érbetegségek és tünetek

Gyakori: Hypotonia, hypertonia

 

Nem gyakori: Kipirulás

Légzőrendszeri,

Nagyon gyakori: Dyspnoe

mellkasi és

Gyakori: Haemoptoe, epistaxis, köhögés

mediastinalis betegségek

és tünetek

Nem gyakori: Pneumonitis3

 

Emésztőrendszeri

Nagyon gyakori: Hasmenés, hányás, hányinger, székrekedés

betegségek és tünetek

Gyakori: Stomatitis, dyspepsia, hasi fájdalom, dysphagia

 

 

 

Máj- és epebetegségek,

Gyakori: Hyperbilirubinaemia

illetve tünetek

 

A bőr és a bőr alatti

Nagyon gyakori: Bőrkiütés, alopecia

szövet betegségei és

Gyakori: Pruritus, körömelváltozások

tünetei

 

Nem gyakori: A bőr hámlása, allergiás dermatitis, urticaria

 

 

A csont- és

Nagyon gyakori: Arthralgia; myalgia

izomrendszer, valamint

Gyakori: Hátfájás, végtagfájdalom, csont- és izomrendszeri fájdalom

a kötőszövet betegségei

és tünetei

 

Általános tünetek, az

Nagyon gyakori: Fáradékonyság, gyengeség, perifériás oedema

alkalmazás helyén

Gyakori: Láz, mellkasi fájdalom

fellépő reakciók

 

Nem gyakori: Nyálkahártya-gyulladás, extravasatio az infúzió beadásának

 

helyén, bőrkiütés az infúzió beadásának helyén

Laboratóriumi és egyéb

Gyakori: Emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint, emelkedett

vizsgálatok eredményei

aszpartát-aminotranszferáz-szint, emelkedett alkalikus-foszfatázszint a

 

vérben, csökkent testtömeg

MedDRA = Orvosi szakkifejezéstár szabályozási tevékenységekhez (Medical Dictionary for Regulatory Activities): SMQ = Standard MedDRA terminológiai adatbázis-lekérdezés (Standardized MedDRA Query).

1Laborvizsgálatok alapján: maximális fokú myelosuppressio (kezelt populáció).

2A perifériás neuropathia értékelése a „neuropathia” SMQ (széles körű) alapján történt.

3A pneumonitis értékelése a „interstitialis tüdőbetegség” SMQ (széles körű) alapján történt.

Abraxane-nal és karboplatinnal kezelt, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek esetében a kezelésből eredő, 3. súlyossági fokú perifériás neuropathia első megjelenéséig eltelt idő mediánja 121 nap volt, a kezelésből eredő perifériás neuropathia 3. súlyossági fokúról 1. súlyossági fokúra történt javulásáig eltelt idő mediánja pedig 38 nap volt. Az Abraxane-nal és karboplatinnal kezelt betegek egyike sem tapasztalt 4. súlyossági fokú perifériás neuropathiát.

Anaemiáról és thrombocytopeniáról gyakrabban számoltak be az Abraxane-karon, mint a Taxol-karon (anaemia esetében 54% versus 28%, thrombocytopenia esetében 45% versus 27%).

A rák elleni kezelés taxánra vonatkozó funkcionális értékelő kérdőívének (Functional Assessment of

Cancer Therapy [FACT]-Taxane) 4 alskálája alapján felmérték a taxán okozta toxicitást a betegek beszámolói alapján. Az ismételt mérésekre vonatkozó elemzés alapján a 4 alskála közül 3 (perifériás neuropathia, kéz-/lábfájás és hallás) esetében az Abraxane és karboplatin előnye volt tapasztalható (p ≤ 0,002). A másik alskála (oedema) tekintetében nem volt különbség a kezelési karok között.

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok

Agyidegbénulás, hangszálbénulás, illetve ritka esetekben súlyos túlérzékenységi reakciók előfordulásáról érkeztek jelentések az Abraxane forgalomba kerülését követő adatgyűjtés során.

Ritka esetekben beszámoltak a látásélesség cystoid macularis oedema okozta csökkenéséről az

Abraxane-nal végzett kezelés során. Cystoid macularis oedema diagnosztizálásakor az Abraxane-kezelést abba kell hagyni.

Azoknál a betegeknél, akik korábban kapecitabint kaptak, palmaris-plantaris erythrodysaesthesiák előfordulásáról érkeztek jelentések az Abraxane-nal kapcsolatos folyamatos adatgyűjtés során. Mivel ezeket az eseményeket önkéntesen jelentették a klinikai alkalmazás során, a gyakorisággal kapcsolatban nem adható pontos becslés, és az eseményekkel kapcsolatos ok-okozati összefüggés nem állapítható meg.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A paklitaxel túladagolás esetén nincs ismert antidotum. Túladagolás esetén a beteget szigorú megfigyelés alatt kell tartani. A kezelést a várható főbb toxicitási reakcióknak megfelelően kell alkalmazni, amelyek a következők: csontvelő szuppresszió, mucositis és perifériás neuropathia.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, növényi alkaloidok és egyéb természetes készítmények, taxánok, ATC kód: L01CD01

Hatásmechanizmus

A paklitaxel egy mikrotubulus elleni szer, amely elősegíti a mikrotubulusok képződését a tubulin dimerekből, majd stabilizálja azokat, ezzel megelőzve a depolimerizációt. Ez a stabilizálódás gátolja a mikrotubulus hálózat normál dinamikus újjáalakulását, amely elengedhetetlen az interfázisban és a mitotikus osztódás során. Emellett a paklitaxel hatására abnormális mikrotubulus sorok vagy „kötegek” keletkeznek a sejtciklusban, valamint többszörös mikrotubulus aszterek a mitózis folyamán.

Az Abraxane körülbelül 130 nm méretű humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskéket tartalmaz, melyekben a paklitaxel nem kristályos, amorf állapotban található. Intravénás beadáskor a nanorészecskék gyorsan disszociálnak szolubilis, körülbelül 10 nm méretű, albuminhoz kötött paklitaxel komplexekké. Az albuminról ismert, hogy a plazma alkotórészeinek endotheliális caveolaris transcytosisát mediálja, és in vitro vizsgálatok szerint az albumin jelenléte Abraxane-ban elősegíti a paklitaxel szállítódását az endothel sejteken keresztül. A feltételezés szerint ezt a fokozott transzendoteliális caveolaris transzportot a gp-60 albumin receptor mediálja, és a tumor területén az albumin-kötő fehérje ciszteinben gazdag savas fehérje szekrétum (secreted protein acidic rich in cysteine, SPARC) miatt fokozottan felhalmozódik a paklitaxel.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Emlőrák

Két, összesen 106 beteggel elvégzett egykaros, nyílt vizsgálat, valamint egy 454 beteggel lefolytatott randomizált III. fázisú összehasonlító vizsgálat támasztja alá az Abraxane alkalmazását metasztatikus emlőrák esetén. Ezeket az adatokat az alábbiakban mutatjuk be.

Egykaros, nyílt vizsgálatok

Az egyik vizsgálatban az Abraxane-t 30 perces infúzióban adták be, 175 mg/m2 adagban összesen

43 metasztatikus emlőrákos betegnek. A második vizsgálatban 300 mg/m2 dózist adtak be 30 perces infúzióban 63 metasztatikus emlőrákos betegnek. A betegeket szteroid előkezelés, illetve tervezett G-CSF támogatás nélkül kezelték. A ciklusokat 3 hetes időközönként ismételték: A válaszok aránya minden beteg esetén 39,5% (95% CI: 24,9%-54,2%), illetve 47,6% volt (95% CI: 35,3%-60,0%). A betegség progressziójáig eltelt átlagos idő 5,3 hónap (175 mg/m2; 95% CI: 4,6-6,2 hónap) és 6,1 hónap volt (300 mg/m2; 95% CI: 4,2-9,8 hónap).

Randomizált összehasonlító vizsgálat

Ezt a multicentrikus vizsgálatot metasztatikus emlőrákban szenvedő betegekkel végezték, akik háromhetente kaptak paklitaxelt monoterápiaként, vagy oldószeralapú paklitaxel formájában,

175 mg/m2 adagban, 3 órás infúzióban, a túlérzékenységi reakciót megelőző premedikációval együtt

(N = 225), vagy Abraxane-t kaptak, 260 mg/m2 adagban, 30 perces infúzióban, premedikáció nélkül (N = 229).

A betegek 64%-a tapasztalt teljesítőképesség csökkenést (ECOG 1 vagy 2) a vizsgálatba való belépéskor; 79%-nak volt visceralis áttéte, és 76%-nak volt több mint 3 helyen áttéte. A betegek 14%-a korábban nem részesült kemoterápiás kezelésben; 27% kapott kizárólag adjuváns kezelésként, 40% metasztatikus kezelésként, 19% pedig adjuváns és metasztatikus kezelésként kemoterápiát. Ötvenkilenc százalék kapta a vizsgálati gyógyszerkészítményt másod- vagy többedvonalbeli terápiaként. A betegek 77%-a kapott korábban antraciklineket.

Az alábbi táblázat mutatja be az összesített válaszarányt, a betegség progressziójáig eltelt időt, a progressziómentes túlélést, és a túlélést többedvonalbeli terápiában részesült betegek esetében.

10. táblázat: Az összesített válaszarány, a betegség progressziójáig eltelt medián idő és a vizsgáló által megállapított progressziómentes túlélés

Hatásossági változó

 

Abraxane-

Oldószeralapú paklitaxel

p-érték

 

 

(260 mg/m2)

(175 mg/m2)

 

Válaszarány [95% CI] (%)

 

 

 

 

többedvonalbeli

 

26,5

[18,98; 34,05] (n = 132)

13,2

[7,54; 18,93] (n = 136)

0,006a

kezelés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*A betegség progressziójáig eltelt medián időtartam [95% CI] (hét)

 

többedvonalbeli

 

20,9

[15,7; 25,9] (n = 131)

16,1

[15,0; 19,3] (n = 135)

0,011b

kezelés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Medián progressziómentes túlélés [95% CI] (hét)

 

 

 

többedvonalbeli

 

20,6

[15,6; 25,9] (n = 131)

16,1

[15,0; 18,3] (n = 135)

0,010b

kezelés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Túlélés [95% CI] (hét)

 

 

 

 

 

többedvonalbeli

 

56,4

[45,1; 76,9] (n = 131)

46,7

[39,0; 55,3] (n = 136)

0,020b

kezelés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Ezek az adatok a Klinikai vizsgálati jelentésen alapulnak: CA012-0 Kiegészítés dátuma, Végleges (2005. március 23.)

aChi-négyzet próba

bLog-rank próba

A randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban 229, Abraxane-nal kezelt beteg biztonságossági kiértékelése történt meg. A paklitaxel neurotoxicitásának kiértékelése a harmadfokú perifériás neuropathiával rendelkező betegek neuropathiájának a kezelés ideje alatt bármikor egy fokkal történő javulásán keresztül történt. A 6 ciklusnál tovább tartó kezelés alatt mutatott kumulatív

Abraxane-toxicitás okozta perifériás neuropathia alapállapotra történő visszatérésének természetes menetét nem vizsgálták, ezért az továbbra is ismeretlen.

Pancreas adenocarcinoma

Egy többközpontú, multinacionális, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek 861 beteggel a metasztatikus pancreas adenocarcinomára elsővonalbeli kezelésként alkalmazott Abraxane/gemcitabin

és a gemcitabin-monoterápia összehasonlítása érdekében. Az Abraxane-t a betegeknek (N = 431) minden egyes 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján, 30-40 perces intravénás infúzió formájában,

125 mg/m2 dózisban adták, melyet 30-40 perces intravénás infúzió formájában, 1000 mg/m2 dózisban alkalmazott gemcitabin követett. A komparátor kezelési karon gemcitabin-monoterápiát alkalmaztak a betegeknél (N = 430) a javasolt dózis és adagolási rend szerint. A kezelést a betegség progressziójáig, illetve nem várt toxicitás kialakulásáig folytatták. A gemcitabinnal kombinációban adott Abraxane alkalmazására randomizált 431, pancreas adenocarcinomában szenvedő beteg közül a többség (93%) fehér volt, míg 4%-uk fekete, 2%-uk pedig ázsiai. A Karnofsky-féle teljesítmény státusz (Karnofsky Performance Status – KPS) a betegek 16%-ánál volt 100 pontos; 42%-ánál 90 pontos; 35%-ánál

80 pontos, 7%-ánál 70 pontos; és a betegek kevesebb mint 1%-a ért el 70 alatti KFS-pontszámot. A nagy cardiovascularis kockázattal rendelkező betegeket, valamint azokat a betegeket, akiknek az

anamnézisében perifériás verőérbetegség és/vagy kötőszöveti rendellenesség és/vagy interstitialis tüdőbetegség szerepelt, kizárták a vizsgálatból.

A betegek kezelésének medián időtartama az Abraxane/gemcitabin karon 3,9 hónap, a gemcitabin karon pedig 2,8 hónap volt. Az Abraxane/gemcitabin karon a betegek 32%-a részesült 6 hónapig vagy tovább tartó kezelésben, a gemcitabin karon kezelt betegek 15%-os arányával szemben. A kezelt populációban a gemcitabin medián relatív dózisintenzitása 75% volt az Abraxane/gemcitabin karon, és 85% a gemcitabin karon. Az Abraxane medián relatív dózisintenzitása 81% volt. Az Abraxane/gemcitabin-karon a gemcitabin magasabb medián kumulatív dózisát (11 400 mg/m2) adták a gemcitabin-karon alkalmazotthoz (9000 mg/m2) képest.

Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (overall survival - OS) volt. A fő másodlagos hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression-free survival - PFS) és az összesített válaszarány (overall response rate - ORR) volt, mindkettő a RECIST irányelvek (1.0-ás verzió) alkalmazásával végzett független, központi, maszkolt radiológiai vizsgálattal értékelve.

11. táblázat: Pancreas adenocarcinomában szenvedő betegekkel végzett randomizált vizsgálatokból származó hatásossági eredmények (kezelésbe bevont - „intent-to-treat” populáció)

 

Abraxane(125 mg/m2)/

 

Gemcitabin

 

gemcitabin

 

 

(N = 430)

 

(N = 431)

 

 

 

Összesített túlélés

 

 

 

 

Halálesetek száma (%)

333 (77)

 

 

359 (83)

Medián teljes túlélés, hónapok

8,5 (7,89; 9,53)

 

 

6,7 (6,01; 7,23)

(95% -os CI)

 

 

 

 

 

 

HRA+G/G (95%-os CI)a

 

0,72 (0,617; 0,835)

 

P -értékb

 

<0,0001

 

Túlélési arány (%) (95%-os CI)

 

 

 

 

1 év elteltével

35% (29,7; 39,5)

 

 

22% (18,1; 26,7)

2 év elteltével

9% (6,2; 13,1)

 

 

4% (2,3; 7,2)

Teljes túlélés 75. percentilise

14,8

 

 

11,4

(hónapok)

 

 

 

 

 

 

Progressziómentes túlélés

 

 

 

 

Elhalálozás vagy progresszió, n

 

 

 

 

(%)

277 (64)

 

 

265 (62)

Medián progressziómentes

5,5 (4,47; 5,95)

 

 

3,7 (3,61; 4,04)

túlélés, hónapok (95% -os CI)

 

 

 

 

 

 

HRA+G/G (95%-os CI)a

 

0,69 (0,581; 0,821)

 

P -értékb

 

< 0,0001

 

Összesített válaszarány

 

 

 

 

Igazolt teljes vagy részleges

99 (23)

 

 

31 (7)

összesített válasz, n (%)

 

 

 

 

 

 

95%-os CI

19,1; 27,2

 

 

5,0; 10,1

pA+G/pG (95%-os CI)

 

3,19 (2,178; 4,662)

 

P-érték (khi-négyzet-próba)

 

< 0,0001

 

CI = konfidencia-intervallum, HRA+G/G = az Abraxane+gemcitabin/gemcitabin relatív hazárdja, pA+G/pG = az

Abraxane+gemcitabin/gemcitabin válaszarány hányadosa

arétegzett Cox-féle proporcionális kockázati modell

brétegzett lograng-próba, földrajzi régió szerint rétegezve (Észak-Amerika a többihez képest), KPS (70-80 vs. 90-100), valamint májmetastasis fennálllása (igen vs. nem).

Az Abraxane/gemcitabin kombinációval kezelt betegeknél statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott a teljes túlélés tekintetében az önmagában alkalmazott gemcitabin-kezelésben részesülő betegekhez képest, a medián OS 1,8 hónappal nőt, a halálozási kockázat 28%-kal csökkent, az 1 éves túlélési arány 59%-kal javult, a 2 éves túlélési arány pedig 125%-kal javult.

1. ábra: A teljest túlélés Kaplan-Meier-görbéje (kezelésbe bevont populáció)

1,0

 

 

ABRAXANE+gemcitabin

 

0,9

Gemcitabin

 

 

 

0,8

 

 

0,7

 

arány

0,6

 

0,5

 

Túlélési

 

0,4

 

 

 

 

0,3

 

 

0,2

 

0,1

0,0

(kockázatnak kitett betegek)

ABX/GEM:

GEM:

Idő (hónapok)

A kezelés teljes túlélésre gyakorolt hatása az Abraxane/gemcitabin karon volt kedvezőbb az előre meghatározott alcsoportok többségében (köztük a nem, KPS, földrajzi régió, a pancreas carcinoma elsődleges lokalizációja, stádium a diagnózis felállításakor, májmetastasis fennállása, peritonealis carcinomatosis fennállása, korábbi Whipple-műtét, epeúti sztent jelenléte a vizsgálat megkezdésekor, tüdőmetastasis jelenléte, illetve a metastasicus gócok száma). A 75 éves és idősebb betegek esetében az Abraxane/gemcitabin- és gemcitabin-karon a túlélés relatív hazárdja (Hazard Ratio – HR) 1,08 volt

(95%-os CI 0,653; 1,797). A normál kiindulási CA 19-9 szinttel rendelkező betegeknél a túlélés relatív hazárdja 1,7 volt (95%-os CI 0,692; 1,661).

Az Abraxane/gemcitabin kombinációval kezelt betegeknél statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott a progressziómentes túlélés tekintetében az önmagában alkalmazott gemcitabin-kezelésben részesülő betegekhez képest a medián PFS 1,8 hónapos növekedésével.

Nem kissejtes tüdőrák

Egy multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek 1052, IIIb/IV. stádiumú nem kissejtes tüdőrákban szenvedő, kemoterápiában még nem részesült beteg bevonásával. A vizsgálat során a karboplatinnal kombinációban alkalmazott Abraxane-t hasonlították össze a karboplatinnal kombinációban alkalmazott oldószeralapú paklitaxelhez képest, előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek elsővonalbeli kezeléseként adva. A betegek több mint 99%-ának 0 vagy

1 volt az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítmény státusza. Azokat a betegeket, akiknél már eleve 2. súlyossági fokú vagy súlyosabb neuropathia vagy bármely fő szervrendszert érintő súlyos egészségügyi kockázati tényezők álltak fenn, kizárták a vizsgálatból. Az Abraxane-t

30 perces intravénás infúzióban, 100 mg/m2-es adagban, szteroid premedikáció nélkül és

granulocyta-kolóniastimuláló faktor profilaxis nélkül adták a betegeknek (N = 521) mindegyik

21 napos ciklus 1., 8. és 15. napján. A karboplatint mindegyik 21 napos ciklus 1. napján, intravénásan adták AUC = 6 mg•perc/ml adagban, közvetlenül az Abraxane beadásának befejeződése után. Az oldószeralapú paklitaxelt 200 mg/m2-es adagban, 3 órás intravénás infúzió formájában adták a betegeknek (N = 531) a szokásos premedikációval, közvetlenül az AUC = 6 mg•perc/ml adagban, intravénásan alkalmazott karboplatin után. Mindegyik gyógyszert az egyes 21 napos ciklusok

1. napján adták. A kezelést mindkét vizsgálati karon a betegség progressziójáig vagy tűrhetetlen toxicitás kialakulásáig alkalmazták. A betegeknél alkalmazott kezelési ciklusok számának mediánja mindkét vizsgálati karon 6 volt.

Az elsődleges hatásossági végpont az összesített válaszarány volt, amely meghatározás szerint azon betegek százalékos arányát jelentette, akiknél a RECIST-kritériumok (1.0-ás változat) alkalmazásával végzett független, központi, maszkolt radiológiai értékelés alapján objektív, igazolt teljes választ vagy részleges választ sikerült elérni. Az Abraxane/karboplatin-kar betegeinél szignifikánsan magasabb volt az összesített válaszarány a kontroll-kar betegeihez képest: 33% versus 25%, p = 0,005 (12. táblázat).

Az összesített válaszarány jelentős eltérést mutatott az Abraxane/karboplatin kar és a kontroll kar összehasonlításakor a nem kissejtes tüdőrákban szenvedő, laphámsejtes szövettani eredményű betegek esetében (N = 450, 41% versus 24%, p < 0,001), de ez a különbség nem jelent meg a PFS vagy az OS eltérésben. A kezelési karok között az ORR vonatkozásában nem volt különbség nem laphámsejtes szövettani eredményű betegek esetében (N = 602, 26% versus 25%, p = 0,808).

12. táblázat: Összesített válaszarány nem kissejtes tüdőrákban végzett randomizált vizsgálatban

(kezelésbe bevont - „intent-to-treat” populáció)

 

Abraxane

 

Oldószeralapú paklitaxel

 

(100 mg/m2/hét)

 

200 mg/m2 minden

 

+ karboplatin

 

3. héten

Hatásossági parameter

(N = 521)

 

+ karboplatin

 

 

(N = 531)

Összesített válaszarány (független értékelés)

 

 

 

Igazolt teljes vagy részleges összesített válasz, n (%)

170 (33%)

 

132 (25%)

95%-os CI (%)

28,6, 36,7

 

21,2, 28,5

pA/pT (95,1%-os CI)

1,313

(1,082, 1,593)

P-értéka

 

0,005

CI = konfidencia-intervallum; HRA/T = az Abraxane/karboplatin kombináció mellett tapasztalt relatív hazárd az oldószeralapú paklitaxel/karboplatin kombinációhoz képest; pA/pT = az Abraxane/karboplatin kombináció mellett tapasztalt válaszarány az oldószeralapú paklitaxel/karboplatin kombinációhoz képest.

a A p-érték a khí-négyzet próbán alapul.

A két kezelés kar között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a progressziómentes túlélésben (radiológusok által végzett maszkolt értékelés alapján) és az összesített túlélésben.

Végeztek egy non-inferioritási elemzést a PFS-t és az OS-t illetően, melynek során a non-inferioritás előre meghatározott küszöbe 15% volt. A non-inferioritási kritérium a PFS és az OS esetében egyaránt teljesült, a vonatkozó relatív hazárdok tekintetében a 95%-os konfidencia-intervallum felső határa

1,176-nél alacsonyabb volt (13. táblázat).

13. táblázat: A progressziómentes túlélés és az összesített túlélés non-inferioritási elemzései nem kissejtes tüdőrákban végzett randomizált vizsgálatban (kezelésbe bevont - „intent-to-treat” populáció)

 

Abraxane

Oldószeralapú paklitaxel

 

(100 mg/m2/hét)

200 mg/m2 minden

 

+ karboplatin

3. héten

Hatásossági paraméter

(N = 521)

+ karboplatin

 

(N = 531)

Progressziómentes túlélésa (független értékelés)

 

 

Halálozás vagy progresszió, n (%)

429 (82%)

442 (83%)

Medián PFS (95%-os CI) (hónap)

6,8 (5,7, 7,7)

6,5 (5,7, 6,9)

HRA/T (95%-os CI)

0,949

(0,830, 1,086)

Összesített túlélés

 

 

Halálesetek száma, n (%)

360 (69%)

384 (72%)

Medián OS (95%-os CI) (hónap)

12,1 (10,8, 12,9)

11,2 (10,3, 12,6)

HRA/T (95,1%-os CI)

0,922

(0,797, 1,066)

CI = konfidencia-intervallum; HRA/T = az Abraxane/karboplatin kombináció mellett tapasztalt hazárd arány az oldószeralapú paklitaxel/karboplatin kombinációhoz képest; pA/pT = az Abraxane/karboplatin kombináció mellett tapasztalt válaszarány az oldószeralapú paklitaxel/karboplatin kombinációhoz.

a Az EMA által a PFS végpont tekintetében megfogalmazott módszertani megfontolások alapján hiányzó adatok vagy a későbbiekben alkalmazott új terápia alapján nem végeztek kizárást.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Abraxane vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől áttétes emlőrák, pancreas adenocarcinoma és nem kissejtes tüdőrák javallatokban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

A klinikai vizsgálatokban meghatározták az összes paklitaxel farmakokinetikai tulajdonságait 30 és 180 perces 80-375 mg/m2 dózisú Abraxane infúzió beadását követően. A paklitaxel expozíció (AUC) lineárisan nőtt 2653-16 736 ng óra/ml között 80-300 mg/m2 dózis beadása után.

Egy előrehaladott szolid tumoros betegekkel elvégzett vizsgálatban a paklitaxel farmakokinetikai jellemzőit hasonlították össze az intravénásan, 30 perces infúzióban alkalmazott 260 mg/m2 Abraxane beadása után, és a 3 óra alatt 175 mg/m2 adagban beadott oldószeralapú paklitaxel injekció beadása után. Non-kompartmentális farmakokinetikai elemzés alapján az Abraxane-ban lévő paklitaxel plazmaclearance-e nagyobb volt (43%), mint az oldószeralapú paklitaxel injekcióé, és a megoszlási térfogata is nagyobb volt (53%).

Egy 12 beteg bevonásával végzett ismételt dózisú vizsgálatban, ahol a betegek az Abraxane-t 260 mg/m2 adagban, intravénásan kapták, az AUC intraindividuális variabilitása 19% volt

(tartomány = 3,21%-37,70%). Többszöri kúrát követően a paklitaxel akkumulációjára utaló bizonyíték nem volt.

Eloszlás

Az Abraxane szolid tumorokban szenvedő betegeknek történő beadása után a paklitaxel egyenletesen eloszlik a vérsejtekbe és a plazmába, és erősen kötődik plazmafehérjékhez (94%).

Abraxane adása után a paklitaxel fehérjekötődését ultrafiltrációval vizsgálták egy intraindividuális

összehasonlító vizsgálat során. A szabad paklitaxel frakció szignifikánsan nagyobb volt Abraxane adása után (6,2%), mint oldószer alapú paklitaxel esetében (2,3%). Ez Abraxane esetében az oldószer alapú paklitaxelhez képest szignifikánsan nagyobb expozíciót eredményezett a nem kötődő paklitaxel tekintetében, bár az össz-expozíció hasonló volt. Ez talán annak köszönhető, hogy a paklitaxelt – az oldószer alapú paklitaxellel ellentétben – nem fogják be a Cremophor EL micellák. A publikált szakirodalom alapján a 0,1 és 50 µg/ml közötti koncentrációjú paklitaxel humán szérumfehérjéhez való kötődését tanulmányozó in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy cimetidin, ranitidin, dexametazon vagy difenhidramin jelenléte nem befolyásolja a paklitaxel fehérjekötődését.

Populáció-farmakokinetikai elemzés alapján a teljes eloszlási térfogat körülbelül 1741 l, a nagy eloszlási térfogat a paklitaxel nagymértékű extravascularis eloszlását és/vagy szöveti kötődését jelzi.

Biotranszformáció és elimináció

A publikált szakirodalom alapján a humán máj mikroszómákkal és szöveti metszetekkel végzett in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a paklitaxel elsősorban 6α-hidroxi-paklitaxellé, és két kisebb jelentőségű metabolittá a 3’-p-hidroxi-paklitaxellé és a 6α-3’-p-hidroxi-paklitaxellé metabolizálódik.

Ezeknek a hidroxilezett metabolitoknak a képződését a 6α-hidroxi-paklitaxel esetében a CYP2C8, a 3’-p-hidroxi-paklitaxel esetében a CYP3A4, a 6α-3’-p-hidroxi-paklitaxel esetében pedig mindkét izoenzim katalizálja.

Metasztatikus emlőrákos betegeknél a 30 perces 260 mg/m2 Abraxane infúzió beadása után a változatlan hatóanyag kumulatív, vizelettel történő ürülésének átlagértéke a teljes bevitt adag 4%-a volt, és kevesebb, mint 1% volt a 6α-hidroxi-paklitaxel és a 3'-p-hidroxi-paklitaxel metabolitok aránya, amely kiterjedt nem renális clearance-re utal. A paklitaxel főként májmetabolizmus és az epével való kiválasztódás útján ürül ki a szervezetből.

A 80-tól 300 mg/m2-ig terjedő klinikai dózistartományban a paklitaxel átlagos plazmaclearance-e 13 és 30 l/óra/m2 között, az átlagos terminális felezési idő pedig 13 és 27 óra között mozog.

Májkárosodás

A májkárosodásnak az Abraxane populáció-farmakokinetikájára gyakorolt hatását előrehaladott szolid tumorokban szenvedő betegek esetében vizsgálták. Ebbe az elemzésbe normál májműködésű

(n = 130), valamint eleve fennálló enyhe fokú (n = 8), közepes fokú (n = 7), illetve súlyos fokú (n = 5) májkárosodásban szenvedő betegeket vontak be (az NCI Organ Dysfunction Working Group kritériumainak megfelelően). Az eredmények azt mutatják, hogy az enyhe májkárosodás (összbilirubin a normálérték felső határának > 1 és ≤ 1,5-szerese között) nem gyakorol klinikailag jelentős hatást a paklitaxel farmakokinetikájára. A közepes fokú (összbilirubin a normálérték felső határának

>1,5-szerese és ≤ 3-szorosa között) és súlyos fokú (összbilirubin a normálérték felső határának

>3-szorosa és ≤ 5-szöröse között) májkárosodás a normál májműködésű betegekhez képest

22-26%-os csökkenést idézett elő a paklitaxel maximális eliminációs sebességében, és körülbelül

20%-os növekedést okozott a paklitaxel átlagos AUC-értékében. A májkárosodás a paklitaxel átlagos Cmax-értékét nem befolyásolja. Ezenkívül a paklitaxel eliminációja fordított korrelációt mutat az összbilirubinszinttel, valamint pozitív korrelációt a szérum albuminszinttel.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás modellezés azt mutatja, hogy az Abraxane-expozícióra elvégzett korrekciót követően nincs összefüggés a májműködés (a kiindulási albuminszint vagy

összebilirubinszint alapján meghatározva) és a neutropenia között.

A normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó összbilirubinszinttel rendelkező, illetve metasztatikus pancreas adenocarcinomában szenvedő betegek esetén nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

A populáció-farmakokinetikai elemzésbe normális veseműködésű (n = 65), valamint eleve fennálló enyhe fokú (n = 61), közepes fokú (n = 23) vagy súlyos fokú (n = 1) vesekárosodásban szenvedő betegeket vontak be (az FDA 2010-es útmutatójában foglalt kritériumnak megfelelően). Az enyhe-közepes fokú vesekárosodásnak (kreatinin-clearance ≥ 30 és < 90 ml/perc között) nincs klinikailag jelentős hatása a paklitaxel maximális eliminációs sebességére és szisztémás expozíciójára (AUC és Cmax). A farmakokinetikai adatok súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében elégtelenek, végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél pedig nem állnak rendelkezésre.

Idős betegek

Az Abraxane esetében a 24-85 év közötti betegek bevonásával végzett populáció-farmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy az életkor nem befolyásolja jelentős mértékben a paklitaxel maximális eliminációs sebességét és szisztémás expozícióját (AUC és Cmax).

Egy farmakokinetikai/farmakodinámiás modellezés, amelyet előrehaladott szolid tumorban szenvedő 125 betegtől származó adatok felhasználásával végeztek, azt mutatja, hogy a 65 éves és idősebb betegek hajlamosabbak lehetnek a neutropenia kialakulására az első kezelési ciklus során, bár az

életkor nem befolyásolja a plazma paklitaxel-expozícióját.

Egyéb intrinszik tényezők

Az Abraxane esetében populáció-farmakokinetikai elemzések azt jelzik, hogy a nem, a rassz (ázsiai vs. fehérbőrű), valamint a szolid tumor típusa nem gyakorol klinikailag jelentős hatást a paklitaxel szisztémás expozíciójára (AUC és Cmax). 50 kg testtömegű betegeknél a paklitaxel AUC-értéke körülbelül 25%-kal alacsonyabb volt, mint 75 kg-os betegeknél. Ennek az eredménynek a klinikai jelentősége vitatott.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A paklitaxel karcinogén potenciálját nem vizsgálták. A publikált irodalom alapján azonban farmakodinámiás hatásmechanizmusa alapján a paklitaxel – klinikai adagokban alkalmazva – egy potenciálisan karcinogén és genotoxikus szer. A paklitaxel in vitro (kromoszóma aberrációk humán lymphocitákban) és in vivo (mikronukleusz teszt egerekben) vizsgálatokban klasztogénnek mutatkozott. A paklitaxel in vivo (mikronukleusz teszt egerekben) vizsgálatokban genotoxicitást mutatott, de nem volt mutagén hatású az Ames-teszt, illetve a kínai hörcsög petefészek/hipoxantin-guanin foszforibozil-transzferáz (CHO/HGPRT) génmutációs vizsgálatban.

A paklitaxel a humán terápiás dózis alatti adagokban csökkent fertilitást és magzati toxicitást okozott patkányokban. Az Abraxane-nal végzett állatkísérletek klinikailag releváns expozíciós szintek mellett a férfi reproduktív szervekre gyakorolt irreverzibilis toxikus hatást igazoltak.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Humán albumin oldat (amely a következőket tartalmazza: nátrium, nátrium-kaprilát és

N-acetil-DL-triptofanát).

6.2Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

Felbontatlan injekciós üvegek 3 év

Az elkészített szuszpenzió stabilitása az injekciós üvegben

Az első feloldás után a szuszpenziót azonnal infúziós zsákba kell tölteni. Mindazonáltal felbontás után a kémiai és fizikai stabilitását 2°C-8°C-on, az eredeti dobozban, erős fénytől védve 8 órán át megőrizte. A tiszta térben alternatív fényvédelem alkalmazható.

Az elkészített szuszpenzió stabilitása az infúziós zsákban

Feloldás után az infúziós zsákban lévő kész szuszpenziót azonnal fel kell használni. Mindazonáltal felbontás után a kémiai és fizikai stabilitását 25°C alatt 8 órán át megőrizte.

6.4Különleges tárolási előírások

Felbontatlan injekciós üvegek

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. Sem a fagyasztás, sem a hűtés nem befolyásolja károsan a készítmény stabilitását. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

Elkészített szuszpenzió

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

100 mg paklitaxelt albuminhoz kötött nanorészecskés formulában tartalmazó 50 ml-es injekciós üveg (1-es típusú üveg) dugóval (butil-gumi) és kupakkal (alumínium) lezárva.

250 mg paklitaxelt albuminhoz kötött nanorészecskés formulában tartalmazó 100 ml-es injekciós üveg (1-es típusú üveg) dugóval (butil-gumi) és kupakkal (alumínium) lezárva.

Kiszerelés: 1 injekciós üveg

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az elkészítésre és a beadásra vonatkozó óvintézkedések

A paklitaxel egy citosztatikus daganatellenes szer és – más potenciálisan toxikus anyagokhoz hasonlóan – az Abraxane-kezelés esetén is óvatosan kell eljárni. Védőkesztyű, védőszemüveg és védőruházat viselése ajánlott. Ha a szuszpenzió a bőrre kerül, azonnal alaposan le kell mosni szappannal és vízzel. Ha nyálkahártyára kerül, akkor a nyálkahártyát azonnal alaposan le kell öblíteni vízzel. Az Abraxane-t kizárólag a citosztatikus gyógyszerek kezelésére megfelelően kiképzett személy készítheti el és adhatja be. Terhes munkatársak nem dolgozhatnak az Abraxane-nal.

Tekintettel az extravasatio lehetőségére, az infúzió beadása során tanácsos gyakran ellenőrizni az infúzió beadásának helyén a lehetséges infiltráció kialakulását. Az Abraxane-infúzió – utasításoknak megfelelően – 30 percre történő korlátozása csökkenti az infúzióval kapcsolatos reakciók valószínűségét.

A készítmény feloldása és beadása

Az Abraxane steril liofilizált por, amelyet használat előtt fel kell oldani. Feloldás után a szuszpenzió milliliterenként 5 mg paklitaxelt tartalmaz albuminhoz kötött nanorészecskés formulában.

100 ml-es injekciós üveg: Egy steril fecskendő segítségével lassan, legalább 1 perc alatt be kell fecskendezni 20 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúziót az Abraxane injekciós üvegébe.

250 ml-es injekciós üveg: Egy steril fecskendő segítségével lassan, legalább 1 perc alatt be kell fecskendezni 50 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúziót az Abraxane injekciós üvegébe.

Az oldatot az injekciós üveg belső fala felé kell irányítani. Az oldatot nem szabad közvetlenül a porra fecskendezni, mert az felhabzást okozhat.

A hozzáadás után az injekciós üveget legalább 5 percig állni kell hagyni, hogy a szilárd anyag megfelelően átnedvesedjen. Ezután az injekciós üveget óvatosan és lassan körkörösen kell mozgatni

és/vagy legalább két percig fel-le kell fordítani, amíg a por teljesen szuszpendálódik. Kerülni kell a habképződést. Ha a szuszpenzió felhabzik vagy becsomósodik, akkor az oldatnak legalább 15 percig állnia kell, amíg a habzás megszűnik.

Az elkészített szuszpenziónak tejszerűnek és homogénnek kell lennie, látható csapadék nélkül. Az elkészített szuszpenziónál előfordulhat kismértékű üledékképződés. Ha csapadék vagy üledék látható, akkor az injekciós üveget használat előtt óvatosan újra fel-le kell forgatni a teljes szuszpendálódásig.

Szemrevételezéssel ellenőrizni kell, hogy az injekciós üvegben lévő szuszpenzióban látható-e szemcsés anyag. Az elkészített szuszpenzió nem adható be, amennyiben az injekciós üvegben szemcsés anyag észlelhető.

Az adott beteg adagjához pontosan ki kell számítani, mekkora össztérfogatnyi, 5 mg/ml koncentrációjú szuszpenzióra van szükség, és be kell fecskendezni a feloldott Abraxane megfelelő mennyiségét egy üres, steril, PVC vagy nem PVC típusú infúziós zsákba.

Az Abraxane feloldásához és beadásához kenőanyagként szilikonolajat tartalmazó orvostechnikai eszközök (vagyis fecskendők és iv. zsákok) használata fehérjeszálak képződését eredményezheti. A szálak bejutásának elkerülése érdekében az Abraxane-t 15 µm-es szűrőt tartalmazó infúziós szerelék használatával kell beadni. 15 µm-es szűrő használatával eltávolíthatók a szálak, és a szűrő használata nem befolyásolja a feloldott készítmény fizikai vagy kémiai jellemzőit.

15 µm-nél kisebb pórusméretű szűrők használata a szűrő eltömődését eredményezheti.

Az Abraxane infúzió elkészítéséhez illetve beadásához nem szükséges speciális di(2-etilhexil)ftalát (DEHP)-mentes tartályt vagy beadó szettet használni.

A beadást követően, a teljes adag beadásának biztosítása érdekében ajánlott az infúziós szereléket

9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) NaCl oldatos injekcióval átmosni.

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/07/428/001

EU/1/07/428/002

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. január 11.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. január 14.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája