Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Accofil (filgrastim) – Alkalmazási előírás - L03AA02

Updated on site: 05-Oct-2017

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Accofil 30 millió E/0,5 ml oldatos injekció vagy infúzió előretöltött fecskendőben

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldat 60 millió egység (ME) filgrasztimot (megfelel 600 mikrogrammnak [µg]) tartalmaz milliliterenként.

Minden egyes előretöltött fecskendő 30 ME filgrasztimot (megfelel 300 mikrogrammnak) tartalmaz 0,5 ml oldatos injekcióban vagy infúzióban.

Filgrasztim egy rekombináns metionil humán granulocyta-kolónia stimuláló faktor, melyet Escherichia coli (BL21) törzsben rekombináns DNS-technológiával állítanak elő.

Ismert hatású segédanyagok:

Az oldat 50 mg szorbitot (E420) tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció vagy infúzió

Tiszta, színtelen oldat.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Az Accofil a neutropenia időtartamának és a lázas neutropenia előfordulásának csökkentésére javallott malignus betegség (a krónikus myeloid leukaemia és myelodysplasiás szindrómák kivételével) miatt szokásos citotoxikus kemoterápiával kezelt betegeknél, valamint a neutropenia időtartamának csökkentésére javallott myeloablativ terápiában, majd ezt követően csontvelő-átültetésben részesülő betegeknél, akiknél vélhetően fokozott a hosszan tartó, súlyos neutropenia kockázata. Az Accofil biztonságossága és hatásossága hasonló a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőtteknél és gyermekeknél.

Az Accofil a perifériás vér progenitor sejtjeinek (PBPC) mobilizálására is javallott.

Az Accofil hosszú távú alkalmazása javallott a neutrofilszám emelésére és a fertőzésekhez kapcsolódó események előfordulásának, illetve időtartamának csökkentésére súlyos congenitalis, ciklikus vagy idiopátiás neutropeniában szenvedő, ≤ 0,5 × 109/l abszolút neutrofilszámmal (absolute neutrophil count – ANC) rendelkező gyermek vagy felnőtt betegeknél, akiknek a kórelőzményében súlyos vagy visszatérő fertőzések szerepelnek.

Az Accofil előrehaladott HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél a tartós neutropenia (abszolút

neutrofilszám 1,0 × 109/l vagy kevesebb) kezelésére javallott a bakteriális fertőzések kockázatának csökkentése érdekében, ha a neutropenia egyéb kezelési lehetőségei nem megfelelőek.

4.2Adagolás és alkalmazás

Az Accofil-kezelés kizárólag olyan onkológiai centrummal történő együttműködésben adható, ahol megfelelő tapasztalattal rendelkeznek a granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF) végzett kezelések, illetve a hematológia terén, és ahol megfelelő diagnosztikai lehetőségek állnak rendelkezésre. A mobilizáció és apheresis eljárásokat ezen a szakterületen bizonyítottan megfelelő tapasztalattal rendelkező onkológiai-hematológiai centrumokkal együttműködésben kell végrehajtani, ahol a haemopoetikus progenitor sejtek monitorozása korrekt módon elvégezhető.

Adagolás

Szokásos citotoxikus kemoterápia

A filgrasztim ajánlott adagja 0,5 millió E/kg/nap (5 mikrogramm/kg/nap). Az Accofil első dózisa nem adható a citotoxikus kemoterápia utáni 24 órán belül. A randomizált klinikai vizsgálatok során

230 mikrogramm/m2/nap (4,0–8,4 mikrogramm/kg/nap) dózist alkalmaztak subcutan.

A filgrasztimot naponta kell adni mindaddig, amíg a neutrofilszám a várt mélyponti értékén túljutva vissza nem tér a normál tartományba. Szolid tumorok, lymphomák és lymphoid leukaemia szokásos kemoterápiáját követően várható, hogy ezeknek a feltételeknek a teljesüléséhez szükséges kezelési időtartam akár 14 nap is lehet. Akut myeloid leukaemia indukciós és konszolidáló kezelése után a kezelés időtartama az alkalmazott citotoxikus kemoterápia típusától, dózisától és adagolási rendjétől függően lényegesen hosszabb lehet (akár 38 nap is).

Citotoxikus kemoterápiában részesülő betegeknél tipikus jelenség, hogy a filgrasztim-terápia megkezdése után 1-2 nappal a neutrofilszám átmenetileg emelkedik. A tartós terápiás válasz érdekében azonban a filgrasztim adagolását mindaddig nem szabad abbahagyni, amíg a neutrofilszám a várt mélyponti értéken túl nem jut, és vissza nem tér a normál tartományba. Nem ajánlott a filgrasztim-terápiát idő előtt, a neutrofilszám várt mélypontjának elérését megelőzően abbahagyni.

Myeloablativ terápiát követően csontvelő átültetésben részesülő betegeknél

A filgrasztim javasolt dózisa 1,0 millió E/kg/nap (10 mikrogramm/kg/nap). Az első adag filgrasztimet legalább 24 órával a citotoxikus kemoterápia után, és legalább 24 órával a csontvelő-infúzió után kell beadni.

Amint a neutrofilszám túljutott a mélyponti értéken, a filgrasztim napi dózisát a neutrofil válaszhoz igazodva kell meghatározni, az alábbiak szerint:

Abszolút neutrophilszám (ANC)

Filgrasztim dózis módosítása

ANC > 1,0 × 109/l három egymást követő napon

Az adag 0,5 millió E/kg/nap

keresztül

(5 mikrogramm/kg/nap) dózisra csökkentendő

Ezt követően, ha az ANC > 1,0 × 109/l marad

A filgrasztim-kezelést abba kell hagyni.

további három egymást követő napon át

 

Amennyiben az abszolút neutrophilszám < 1,0 × 109/l értékre csökken a kezelési periódus alatt, a

filgrasztim adagját a fenti lépéseknek megfelelően újra meg kell emelni.

A perifériás vér progenitor sejtjeinek (PBPC) mobilizálására

Myelosuppressiv vagy myeloablativ terápia után autológ PBPC transzplantáción áteső betegeknél

Az önmagában alkalmazott filgrasztim PBPC mobilizáláshoz ajánlott adagja 1,0 millió E/kg/nap (10 mikrogramm/kg/nap) 5-7 egymást követő napon át. A leukapheresis időzítése: 1 vagy 2

leukapheresis az 5. és 6. napon gyakran elegendő. Egyéb körülmények között további leukapheresisek

elvégzése válhat szükségessé. A filgrasztim adagolását az utolsó leukapheresisig kell folytatni.

A filgrasztim ajánlott adagja mieloszuppresszív kemoterápiát követő PBPC mobilizáláshoz 0,5 millió E/kg/nap (5 mikrogramm/kg/nap) a kemoterápia befejezése utáni első naptól kezdve,

egészen addig, amíg a várt legalacsonyabb neutrofilszám elérése után a neutrofilszám vissza nem tér a normális tartományba. A leukapheresist abban a periódusban célszerű végezni, amikor az abszolút neutrofilszám < 0,5 x 109/l-ről > 5,0 x 109/l-re emelkedik. Azoknál a betegeknél, akik előzőleg nem részesültek extenzív kemoterápiában, gyakran egy leukapheresis is elegendő. Egyéb körülmények között további leukapheresisek elvégzése javasolt.

PBPC-mobilizáció céljából normál donoroknál allogén perifériás vér progenitor sejtek transzplantációja előtt

Normál donoroknál allogén perifériás vér progenitor sejtek transzplantációja előtt végzett PBPC-mobilizáció céljából a filgrasztimot 1,0 millió E/kg/nap (10 mikrogramm/kg/nap) dózisban kell adni subcutan, 4-5 egymást követő napon. A leukapheresist az 5. napon kell elkezdeni és szükség szerint a 6. napig kell folytatni, a 4 x 106 CD34+ sejt/recipiens testtömegkilogramm érték elérésre érdekében.

Súlyos krónikus neutropeniában (SCN) szenvedő betegeknél

Congenitalis neutropenia

Az ajánlott kezdő adag 1,2 millió E/kg/nap (12 mikrogramm/kg/nap), egyszeri vagy megosztott dózisban.

Idiopátiás vagy ciklikus neutropenia

Az ajánlott kezdő adag 0,5 millió E/kg/nap (5 mikrogramm/kg/nap), egyszeri vagy megosztott dózisban.

Dózismódosítás: A filgrasztimot naponta, subcutan injekcióban kell beadni egészen addig, amíg a neutrofilszám tartósan 1,5 x 109/l fölé nem emelkedik. A terápiás válasz elérését követően a minimális hatásos dózist kell beállítani, amely képes ezt a szintet fenntartani. A megfelelő neutrofilszám fenntartásához tartós napi adagolás szükséges. Egy-két hetes kezelést követően a kezdő dózis megduplázható vagy felezhető, a neutrofil választól függően. Ezután a dózis 1-2 hetente egyénileg úgy módosítható, hogy fenntartható legyen az 1,5 x 109/l és 10 x 109/l közötti átlagos neutrofilszám. Súlyos fertőzésben szenvedő betegek esetében megfontolandó a gyorsabb ütemű dózisnövelés. Klinikai vizsgálatokban a terápiás választ mutató betegek 97%-a komplett választ adott ≤ 2,4 millió E/kg/nap (24 mikrogramm/kg/nap) dózis adagolása esetén. A 2,4 millió E/kg/nap (24 mikrogramm/kg/nap) adagnál nagyobb dózisban alkalmazott filgrasztim hosszú távú biztonságosságát nem vizsgálták SCN-ben szenvedő betegeknél.

HIV-fertőzött betegeknél

Neutropenia megszüntetésére

A filgrasztim ajánlott kezdő dózisa 0,1 millió E/kg/nap (1 mikrogramm/kg/nap) naponta alkalmazva maximum 0,4 millió E/kg/nap (4 mikrogramm/kg/nap) adagig titrálva, amíg a normális neutrofilszámot elérik, és ez fenntartható (ANC> 2,0 x 109/l). A klinikai vizsgálatok során a betegek több mint 90%-a reagált ezekre az adagokra, a neutropenia átlagosan 2 nap alatt megszűnt. Kis számú beteg (< 10%) esetében 1,0 millió E/kg/nap-ig (10 mikrogramm/kg/nap) terjedő adagokra volt szükség, a neutropenia megszűntetéséhez.

A normális neutrofilszám fenntartására

Ha sikerült a neutropeniát megszüntetni, meg kell határozni azt a minimális hatékony adagot, amellyel

a normális neutrofilszám fenntartható. Kezdeti dózismódosításra kétnaponta 30 millió E/nap (300 mikrogramm/nap) ajánlott. A beteg abszolút neutrofilszámának értékétől függően további

dózismódosításra lehet szükség annak érdekében, hogy a neutrofilszám > 2,0 x 109/l értéken tartható legyen. Klinikai vizsgálatokban 30 millió E/nap (300 mikrogramm/nap) dózist kellett adni hetente 1-7 napon keresztül az abszolút neutrofilszám > 2,0 x 109/l értékének fenntartására. A medián adagolási gyakoriság hetente 3 nap volt. Az abszolút neutrofilszám > 2,0 x 109/l értékének fenntartásához tartós adagolásra lehet szükség.

Különleges populációk

Időskorú betegek

A filgrasztimmal végzett klinikai vizsgálatokban csupán kis számban vettek részt idős betegek, azonban ebben az életkorcsoportban nem végeztek speciális vizsgálatokat, ezért nem adhatók specifikus adagolási javaslatok.

Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek

Súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a filgrasztim hasonló farmakokinetikai és farmakodinámiás profillal rendelkezik, mint a normál vese- és májműködésű egyének esetében. Ilyen körülmények között nincs szükség dózismódosításra.

Gyermekgyógyászati alkalmazás SCN-ben és daganatok kezelése során

A filgrasztim alkalmazásával járó SCN vizsgálati programban résztvevő betegek 65%-a 18 éven aluli volt. Ebben a korcsoportban a kezelés hatásossága egyértelmű volt, a bevont betegek nagy része pedig congenitalis neutropeniában szenvedett. A biztonságossági profilt illetően nem volt különbség az SCN miatt kezelt gyermekgyógyászati betegek esetében.

Gyermekkorú betegek klinikai vizsgálataiból származó adatok azt jelzik, hogy a filgrasztim biztonságossága és hatásossága a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőtteknél és gyermekeknél hasonló.

Gyermekkorú betegeknél az adagolási ajánlások megegyeznek a myelosuppressiv citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőttekre vonatkozó ajánlásokkal.

Az alkalmazás módja

Szokásos citotoxikus kemoterápia

A filgrasztim naponta beadott subcutan injekció, vagy ugyancsak naponta beadott intravénás infúzió formájában, 50 mg/ml (5%) glükóz oldattal hígítva 30 perc alatt alkalmazható. Az infúzió alkalmazása előtti hígításra vonatkozó további utasításokat lásd a 6.6 pontban. A legtöbb esetben a subcutan beadási mód részesül előnyben. Egy egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatból származó néhány bizonyíték arra utal, hogy az intravénás adagolás csökkentheti a hatástartamot. Ennek az eredménynek az ismételt dózisok alkalmazására vonatkozó klinikai jelentősége nem tisztázott. A beadás módja az adott beteg klinikai állapotától kell, hogy függjön. Randomizált klinikai vizsgálatokban

23 millió E/m2/nap (230 mikrogramm/m2/nap) vagy még inkább 4-8,4 mikrogramm/kg/nap subctuan beadott dózisokat alkalmaztak.

Myeloablativ terápiát követően csontvelő átültetésben részesülő betegeknél

A filgrasztimot 30 perces rövid intravénás, vagy 24 órás subcutan, illetve intravénás folyamatos infúzióban kell beadni, minden esetben 20 ml, 50 mg/ml (5%) koncentrációjú glükóz oldattal történő hígítás után. Az infúzió alkalmazása előtti, 50 mg/ml (5%) glükóz oldattal való hígításra vonatkozó további utasításokat lásd a 6.6 pontban.

PBPC mobilizáláson áteső betegeknél

PBPC-mobilizáció céljából önmagában alkalmazott filgrasztim:

A filgrasztimot 24 órás folyamatos subcutan infúzióban vagy subcutan injekcióban kell beadni. Az infúzióhoz a filgrasztimot 20 ml 5%-os glükózoldatban kell hígítani (lásd 6.6 pont).

PBPC-mobilizáció céljából alkalmazott filgrasztim myelosupressiv kemoterápiát követően: A filgrasztimot subcutan injekcióban kell beadni.

PBPC-mobilizáció céljából normál donoroknál allogén perifériás vér progenitor sejtek transzplantációja előtt

A filgrasztimot subcutan injekcióban kell beadni.

SCN-ben szenvedő betegeknél

Congenitalis, idiopátiás vagy ciklikus neutropenia: A filgrasztimot subcutan injekcióban kell beadni.

HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél

A neutropenia megszűntetésre és a normál neutrofilszám fenntartására HIV-fertőzött betegeknél filgrasztimot subcutan kell alkalmazni.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Különleges figyelmeztetések

A filgrasztim nem alkalmazható a citotoxikus kemoterápia adagjának a meghatározott dózistartomány fölé történő emelésére.

A filgrasztim nem adható súlyos congenitalis neutropeniában szenvedő betegeknek, akiknél leukaemia alakult ki vagy leukaemia kifejlődésére utaló jelek állnak fenn.

A kezdeti vagy a későbbi kezelés során túlérzékenység, többek közt anaphylaxiás reakciók előfordulását is jelentették a filgrasztimmel kezelt betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél klinikailag jelentős túlérzékenység lépett fel, a fligrasztim alkalmazását végleg le kell állítani. Tilos a filgrasztim alkalmazása olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében filgrasztimra vagy pegfilgrasztimra való túlérzékenység szerepel.

Mint minden terápiás fehérje esetében, ez esetben is fennáll az immunogenitás lehetősége. A filgrasztim elleni antitestek termelődésének sebessége általában alacsony. Minden biológiai szer esetében – a várakozásoknak megfelelően – előfordulnak kötődő antitestek, ugyanakkor ezeket eddig még nem hozták összefüggésbe semlegesítő hatással.

Akut myeloid leukaemiában (AML) szenvedő betegekre vonatkozó különleges óvintézkedések

Malignus sejtnövekedés

G-CSF elősegítheti a myeloid sejtek in vitro növekedését, és hasonló hatás tapasztalható egyes nem myeloid sejteknél is, in vitro körülmények között.

A filgrasztim biztonságosságát és hatásosságát myelodysplasiás szindrómában vagy krónikus myeloid leukaemiában szenvedő betegek esetében nem igazolták. Ezért a filgrasztim ilyen betegségek esetén

nem javallt. Fokozott körültekintéssel kell különbséget tenni a krónikus myeloid leukaemia blasztos transzformációja és az akut myeloid leukaemia diagnózisa között.

Mivel szekunder AML-ben szenvedő betegeknél a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozóan csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre, ezért a filgrasztimot ilyen esetekben óvatosan kell adni. A filgrasztim alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát az 55 éves és fiatalabb, jó citogenetikával [(t(8;21), t(15;17) és inv(16)] rendelkező de novo AML betegeknél nem igazolták.

Egyéb különleges óvintézkedések

A 6 hónapnál hosszabb ideig folyamatos filgrasztim kezelésben részesülő, osteoporosisban is szenvedő betegeknél szükségessé válhat a csontsűrűség ellenőrzése.

G-CSF alkalmazása után ritkán a tüdőt érintő nemkívánatos hatásokról, főként interstitialis pneumoniáról számoltak be. Nagyobb lehet a kockázat azoknál a betegeknél, akiknél a közelmúltban tüdő infiltrátumot vagy pneumoniát diagnosztizáltak. A tüdőt érintő tünetek, például köhögés, láz és dyspnoe megjelenése a radiológiai módszerekkel igazolt tüdő infiltráció kíséretében, valamint a tüdőfunkció romlása, a felnőttkori respiratorikus distress szindróma (ARDS) előzetes jelei lehetnek. Ilyen esetben a filgrasztim-terápiát fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell biztosítani.

Kapillárisszivárgás-szindróma jelentkezéséről számoltak be granulocitakolónia-stimuláló faktor alkalmazását követően, melyet hypotensio, hypalbuminemia, oedema és haemocontrecatio jellemzett. Azokat a betegeket, akiknél kapillárisszivárgás-szindróma jelentkezik, szoros megfigyelés alatt kell tartani, és a szokásos tüneti kezelést kell kapniuk, melybe szükség esetén az intenzív osztályon biztosított ellátás is beletartozik (lásd 4.8 pont).

Daganatos betegekkel kapcsolatos különleges óvintézkedések

A filgrasztim alkalmazását követően splenomegalia és lépruptura eseteket nem gyakran jelentettek. Néhány léprupturás eset halálos kimenetelű volt. Az olyan, filgrasztimmal kezelt betegeket, akik bal oldali felhasi és/vagy vállcsúcsi fájdalomról számolnak be, lépmegnagyobbodás vagy lépruptura irányában ki kell vizsgálni.

Leukocytosis

A 0,3 millió E/kg/nap (3 mikrogramm/kg/nap) filgrasztim dózisnál nagyobb adagot kapó betegek kevesebb, mint 5%-ánál észleltek 100 x 109/l vagy ennél magasabb fehérvérsejtszámot. Nem számoltak be olyan nemkívánatos hatásokról, melyek közvetlen összefüggést mutattak volna az ilyen fokú leukocytosissal. A súlyos leukocytosishoz köthető potenciális kockázatokra való tekintettel azonban a filgrasztim-terápia alatt a fehérvérsejtszámot rendszeresen ellenőrizni kell. Ha a várt legalacsonyabb értéket követően a fehérvérsejtszám meghaladja az 50 x 109/l értéket, a filgrasztim-kezelést azonnal fel kell függeszteni. A filgrasztim PBPC mobilizálásra történő alkalmazásának periódusa alatt azonban a kezelést csak akkor kell megszakítani, vagy a dózist csökkenteni, ha a fehérvérsejtek száma > 70 x 109/l-re emelkedik.

Nagy dózisú kemoterápia miatt kialakuló kockázatok

A nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegek kezelésekor különösen óvatosan kell eljárni, mivel nem mutattak ki fokozott tumor-ellenes hatékonyságot, az emelt dózisú kemoterápiás szerek viszont súlyosabb toxicitást idézhetnek elő, például szív-, tüdő-, neurológiai és bőrtüneteket (kérjük, olvassa el az alkalmazott kemoterápiás szer alkalmazási előírását).

A filgrasztim-kezelés önmagában nem előzi meg a mieloszuppresszív kemoterápia miatt bekövetkező thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel a beteg nagyobb kemoterápiás dózisokat kaphat (például az előírás szerinti teljes adagot), a beteg a thrombocytopenia és anaemia fokozottabb kockázatának lehet kitéve. Javasolt a thrombocytaszám és a hematokrit érték rendszeres ellenőrzése. Fokozott óvatosság szükséges olyan kemoterápiás készítmények alkalmazásakor, melyek önmagukban és kombinációs terápiában is ismerten súlyos thrombocytopeniát okoznak.

A filgrasztim által mobilizált PBPC-k alkalmazása kimutatottan csökkenti a mieloszuppresszív vagy myeloablativ kemoterápiát követő thrombocytopenia súlyosságát és időtartamát.

Egyéb különleges óvintézkedések

A filgrasztim hatását jelentősen csökkent myeloid progenitor sejtszámmal rendelkező betegek esetében nem vizsgálták. A filgrasztim elsődlegesen a neutrofil prekurzor sejtekre gyakorolt hatáson keresztül emeli a neutrofilszámot. Ezért a csökkent prekurzor sejtszámmal rendelkező betegeknél (például extenzív radioterápiával vagy kemoterápiával kezelt betegek, illetve akiknél a tumor infiltrálta a csontvelőt) csökkenhet a neutrofil válasz.

Transzplantációt követően nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegeknél alkalmanként vascularis betegségeket, köztük venoocclusiv betegséget és a folyadéktérfogatok zavarait jelentették.

Allogén csontvelő-transzplantáción átesett betegeknél G-CSF alkalmazása után graft versus host betegségről (GvHD) és halálos kimenetelről számoltak be (lásd 4.8 és 5.1 pont).

A növekedési faktorral végzett terápia a csontvelőben fokozott haemopoeticus aktivitást idéz elő, ami a csontfelvételeken átmenetileg pozitív eredményt adhat. A csontfelvételek értékelésekor ezt a tényt figyelembe kell venni.

Különleges óvintézkedések perifériás vér progenitor sejtjeinek mobilizálásán áteső betegek esetében

PBPC mobilizálása

A kétféle ajánlott mobilizálási módszert (filgrasztim önmagában vagy mieloszuppresszív kemoterápiával kombinálva) azonos betegpopuláción összehasonlító prospektív, randomizált vizsgálatok nem állnak rendelkezésre. Az adott betegeknél és a CD34+ sejtek laboratóriumi vizsgálatai között fennálló eltérések mértéke miatt nehéz a különböző vizsgálatok közötti közvetlen összehasonlítás.

Előzetes citotoxikus kezelés

Az előzőleg extenzív mieloszuppresszív kezelésben részesült betegeknél nem mindig jelentkezik megfelelő PBPC mobilizáció ahhoz, hogy elérhessék az ajánlott minimális mennyiségű progenitor sejtszámot (2,0 x 106 CD34+/kg) vagy a vérlemezke helyreállítás ugyanilyen fokú gyorsulását.

Egyes citotoxikus szerek különösen toxikus hatást gyakorolnak a haemopoetikus progenitor sejt raktárra, és negatív módon befolyásolhatják a progenitor sejt mobilizációt. A progenitor sejt mobilizáció megkísérlése előtt hosszú ideig adott melfalan, karmusztin (BCNU) és karboplatin kezelés csökkentheti a progenitorok számát. A melfalan, karboplatin vagy karmusztin (BCNU) filgrasztimmal együtt adva azonban hatékonynak bizonyult a progenitor sejtek mobilizálásában. Perifériás vér progenitor sejt transzplantáció elrendelésekor javasolt az őssejt mobilizációs eljárást a beteg kezelésének korai szakaszára tervezni. Az ilyen betegeknél különösen figyelni kell a mobilizált progenitorok számára a nagydózisú kemoterápiás kezelés megkezdése előtt. Ha a fenti kritériumok szerint kinyert őssejtek mennyisége nem megfelelő, akkor megfontolandó olyan alternatív kezelési módok alkalmazása, melyben nem szükséges a progenitor támogatás.

A kinyert progenitor sejtek számának meghatározása

A filgrasztimmal kezelt betegekből begyűjtött progenitor sejtek számának mérésekor különös figyelmet kell szentelni a mérési módszernek. A CD34+ sejtszámok áramlási citometriával meghatározott eredményei az alkalmazott precíz módszer szerint változnak, ezért a más laboratóriumok vizsgálatai alapján javasolt sejtszámokat kellő megfontolással kell értelmezni.

A vissza-infundált CD34+ sejtek száma és a nagy dózisú kemoterápiát követő vérlemezkeszám

növekedési üteme közötti összefüggés statisztikai analízise komplex, de folyamatos kapcsolatot mutat.

Az ajánlott minimális sejtszám legalább 2,0 x 106 CD34+ sejt/kg, ami publikált tapasztalatok szerint megfelelő hematológiai rekonstitúciót eredményez. Ennél a minimum sejtszámnál nagyobb mértékű kinyert őssejt szám gyorsabb normalizálódást, az ennél kevesebb pedig lassúbb normalizálódást eredményez.

Különleges óvintézkedések perifériás vér progenitor sejt mobilizálásán áteső normál donoroknál

A PBPC mobilizáció nem nyújt közvetlen klinikai előnyöket normál donorok számára, és kizárólag allogén őssejt transzplantáció céljára jöhet számításba.

A PBPC mobilizáció csak azon donorok esetében vehető figyelembe, akik megfelelnek az őssejt donorokra vonatkozó általános klinikai és laboratóriumi alkalmassági kritériumoknak. Fokozott figyelmet kell fordítani a hematológiai értékekre és fertőző betegségekre. A filgrasztim biztonságosságát és hatásosságát 16 évesnél fiatalabb vagy 60 évesnél idősebb normál donoroknál nem vizsgálták.

Thrombocytopeniát nagyon gyakran jelentettek a filgrasztimmal kezelt betegeknél. Ezért a vérlemezkeszámot szorosan kell ellenőrizni.

A filgrasztim alkalmazása és a leukapheresis után átmeneti thrombocytopeniát (vérlemezkeszám < 100 x 109/l) figyeltek meg a vizsgált betegek 35%-ánál. Ezek közül két esetben < 50 x 109/l

vérlemezkeszámról számoltak be, amit a leukapheresis eljárásnak tulajdonítottak. Amennyiben egynél több leukapheresis szükséges, különös figyelmet kell szentelni azoknak a donoroknak, akiknek vérlemezkeszáma < 100 x 109/l a leukapheresis előtt; általában nem szabad apheresist végezni, ha a vérlemezkeszám < 75 x 109/l.

Nem végezhető leukapheresis antikoagulánssal kezelt donorokon vagy az ismerten haemostasis zavarban szenvedőknél. A filgrasztim-kezelést fel kell függeszteni, vagy dózisát csökkenteni kell, ha a leukocyta-szám > 70 x 109/l-re emelkedik. A PBPC mobilizáció céljából G-CSF-et kapó donorokat megfigyelés alatt kell tartani a hematológiai értékek normalizálódásáig.

Normál donoroknál a G-CSF alkalmazását követően átmeneti citogén változásokat figyeltek meg. Nem ismert ezen változások jelentősége. Nem zárható ki a rosszindulatú myeloid klón elősegítésének veszélye. A hosszú távú biztonságosság követésének biztosítása céljából az apheresis centrumoknak ajánlott az őssejt donorokról szisztematikus regisztrációt vezetni, és legalább 10 évig követni őket.

G-CSF-ek egészséges donoroknak és betegeknek történő beadását követően gyakori, de általában tünetmentes lépmegnagyobbodásról, illetve nem gyakori léprupturáról számoltak be. A lépruptura néhány esetben fatális kimenetelű volt. Ezért a lép méretét gondosan monitorozni kell (például klinikai vizsgálattal, ultrahanggal). A lépruptura diagnózisa azoknál a donoroknál és/vagy betegeknél merülhet fel, akik bal oldali felhasi vagy a vállcsúcs fájdalmáról számolnak be.

A forgalomba hozatal után nagyon ritkán pulmonális mellékhatásokról (haemoptoe, tüdővérzés, tüdőinfiltrátumok, és hypoxia) dyspnoe gyakori számoltak be normál donoroknál. Gyanított vagy igazolt pulmonális mellékhatások esetén meg kell fontolni a filgrasztimmal végzett kezelés megszakítását, és megfelelő orvosi ellátást kell biztosítani.

Különleges óvintézkedések filgrasztimmal történő allogén PBCP mobilizáción áteső recipienseknél

A jelenlegi adatok azt mutatják, hogy a csontvelő transzplantációval összehasonlítva az allogén PBPC graft és a recipiens közötti immunológiai kölcsönhatás az akut és krónikus GvHD kialakulásának fokozott kockázatával járhat együtt.

Különleges óvintézkedések SCN-ben szenvedő betegeknél

Vérsejtszámok

Thrombocytopeniát gyakran jelentettek a filgrasztimmal kezelt betegeknél. A vérlemezkeszámokat szigorúan ellenőrizni kell, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében. Thrombocytopenia kialakulása esetén, vagyis, ha a vérlemezkeszám tartósan 100 000/mm3 alatti, megfontolandó a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy a filgrasztim dózisának csökkentése.

Egyéb vérsejtváltozások szintén előfordulnak, ideértve az anaemiát és a myeloid progenitor sejtek számának átmeneti emelkedését, ami a sejtszámok szigorú monitorozását teszi szükségessé.

Leukaemiába vagy myelodisplasiás szindrómába történő átmenet

Fokozott figyelmet kell fordítani arra, hogy a súlyos krónikus neutropenia diagnózisa elkülöníthető legyen az olyan egyéb haemopoetikus betegségektől, mint az anaemia aplastica, myelodysplasia és myeloid leukaemia. A kezelés megkezdése előtt kvalitatív vérképet és vérlemezke számlálást is magába foglaló teljes vérkép, illetve csontvelő morfológiai és karyotypus vizsgálatot kell elvégezni.

Filgrasztimmal kezelt, SCN-ben szenvedő, klinikai vizsgálatban résztvevő betegeknél ritkán (körülbelül 3%) myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy leukaemia alakult ki. Ezeket az elváltozásokat csak a congenitalis neutropeniában szenvedő betegeknél figyelték meg. Az MDS és a leukaemia a betegség természetes komplikációi, így a filgrasztim-kezeléssel való összefüggés nem bizonyított. A kiinduláskor normál citogenetikai értékeket mutató betegek kb. 12%-ánál a későbbiekben eltéréseket - beleértve a ’7-es monosomiát’ - találtak a rutinszerűen ismételt vizsgálat során. Ha SCN-ben szenvedő betegeknél citogenetikai eltérés fejlődik ki, a filgrasztim-kezelés folytatásának kockázatait és előnyeit gondosan mérlegelni kell; a filgrasztim-kezelést fel kell függeszteni, ha MDS vagy leukaemia fordul elő. Jelenleg nem tisztázott, hogy az SCN-ben szenvedő betegek hosszú távú kezelése fogékonnyá teszi-e a betegeket a citogenetikai elváltozásokra, MDS-re vagy leukaemia transzformációra. A betegeknél rendszeres időközönként (körülbelül 12 havonként) morfológiai és citogenetikai csontvelő vizsgálatot ajánlott végezni.

Egyéb különleges óvintézkedések

Az átmeneti neutropeniát kiváltó tényezőket, például a vírusfertőzéseket, ki kell zárni.

A filgrasztim alkalmazását követően kialakuló splenomegaliát nagyon gyakran, léprupturát pedig gyakran jelentettek. Az olyan, filgrasztimmal kezelt betegeket, akik bal oldali felhasi és/vagy vállcsúcsi fájdalomról számolnak be, lépmegnagyobbodás vagy lépruptura irányában ki kell vizsgálni.

A splenomegalia a filgrasztim-kezelés közvetlen hatása. A vizsgálatokban résztvevő betegek harmincegy százalékánál (31%) dokumentáltak tapintható lépmegnagyobbodást. A képalkotó eljárásokkal mért térfogatnövekedés már a filgrasztim-kezelés korai szakaszában fellépett, és állandó szinten maradt. A dózis csökkentése lassította vagy megállította a további lépmegnagyobbodást, de a betegek 3%-ában splenectomiára volt szükség. A lép méretét rendszeresen ellenőrizni kell. A has palpatiója elegendő a léptérfogat rendellenes növekedésének kimutatására.

A haematuria gyakori volt, néhány betegnél pedig proteinuria fordult elő. Ennek ellenőrzésére rendszeres vizeletvizsgálat szükséges.

A biztonságosságot és hatásosságot újszülötteknél és autoimmun neutropeniában szenvedő betegeknél nem igazolták.

Különleges óvintézkedések HIV-fertőzött betegeknél

A filgrasztim alkalmazását követően kialakuló splenomegaliát gyakran jelentettek. Az olyan, filgrasztimmal kezelt betegeket, akik bal oldali felhasi és/vagy vállcsúcsi fájdalomról számolnak be, lépmegnagyobbodás vagy lépruptura irányában ki kell vizsgálni.

Vérsejtszámok

Az abszolút neutrofilszámot szigorúan monitorozni kell, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében. Néhány beteg nagyon gyorsan és jelentős mértékű neutrofilszám növekedéssel reagálhat a filgrasztim első dózisára. A filgrasztim-kezelés első 2-3 napján az abszolút neutrofilszám értéket ajánlott naponta mérni. Ezt követően ajánlott az abszolút neutrofilszám értéket az első két hétben legalább hetente kétszer, majd a fenntartó terápia alatt hetente egyszer vagy kéthetente egyszer mérni. A 30 millió E (300 mikrogramm)/nap filgrasztim dózissal végzett intermittáló adagolásban a betegek abszolút neutrofilszám értéke széles határok között változhat a különböző időszakokban. A beteg legalacsonyabb abszolút neutrofilszámának meghatározásához ajánlott a vérmintát közvetlenül a filgrasztim tervezett beadása előtt levenni.

Az emelt dózisú mieloszuppresszív gyógyszerkészítményekkel kapcsolatos kockázat

A filgrasztim-kezelés önmagában nem zárja ki a mieloszuppresszív gyógyszerekkel végzett kezelés miatt kialakuló thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel filgrasztim-terápiában fennáll annak a lehetősége, hogy a beteg magasabb dózisokat kap, vagy gyakrabban kapja ezeket a kezeléseket, így a beteg a thrombocytopenia és anaemia fokozottabb kockázatának lehet kitéve. A vérkép rendszeres ellenőrzése ajánlott (lásd fent).

Mieloszuppressziót okozó fertőzések és rosszindulatú folyamatok

Neutropenia a csontvelőt infiltráló opportunista fertőzések, például a Mycobacterium avium komplex vagy rosszindulatú folyamatok, például lymphoma miatt is bekövetkezhet. Azoknál a betegeknél, akik diagnosztizált csontvelőt infiltráló fertőzésben vagy rosszindulatú elváltozásban szenvednek, a neutropenia kezelésére alkalmazott filgrasztim-terápia mellett megfontolandó az alapbetegségek megfelelő kezelése is. A filgrasztim hatása nem kielégítően bizonyított csontvelőt infiltráló fertőzések, illetve rosszindulatú folyamatok miatt kialakuló neutropeniában.

Különleges óvintézkedések sarlósejtes anaemiában

Sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél a filgrasztim alkalmazás során sarlósejtes krízisről számoltak be, amely néhány esetben halálos kimenetelű volt. A kezelőorvosoknak óvatossággal kell eljárniuk, amikor megfontolják a filgrasztim sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeken történő alkalmazását, és erre csak a lehetséges kockázat és előny gondos értékelését követően kerülhet sor.

Minden beteg

Az Accofil segédanyagként szorbitot (E420) tartalmaz 50 mg/ml-es koncentrációban. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában a készítmény nem alkalmazható.

Az előretöltött fecskendő tűvédője száraz, természetes gumit tartalmaz (egy latex-származék), amely allergiás reakciókat okozhat.

A granulocita-kolónia stimuláló faktorok (G-CSF-ek) nyomon követhetőségének javítása érdekében a beadott készítmény kereskedelmi nevét egyértelműen fel kell jegyezni a beteg kórlapjára.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A mieloszuppresszív citotoxikus kemoterápiával azonos napon adott filgrasztim biztonságossága és hatásossága nem egyértelműen igazolt. A gyorsan osztódó myeloid sejtek mieloszuppresszív citotoxikus kemoterápiával szembeni érzékenysége miatt, a filgrasztim alkalmazása nem ajánlott a kemoterápiát megelőző és az azt követő 24 órán belül. Kisszámú betegpopuláció egyidejűleg filgrasztimmal és 5-fluorouracillal végzett kezeléséből származó előzetes bizonyítékok alapján a neutropenia súlyosbodhat.

Egyéb haemopoetikus növekedési faktorokkal és citokinekkel esetleg létrejövő kölcsönhatásokat klinikai vizsgálatok során eddig nem vizsgáltak.

Mivel a lítium elősegíti a neutrofilek felszabadulását, ezért valószínűleg a filgrasztim hatását is fokozza. Bár ezt a kölcsönhatást formálisan nem vizsgálták, nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy egy ilyen kölcsönhatás káros lenne.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A filgrasztim terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak. Nyulaknál a klinikai expozíció sokszorosánál fokozott mértékű embrióvesztést figyeltek meg anyai toxicitás jelenlétében (lásd 5.3 pont). Az irodalomban megtalálhatók olyan jelentések, amelyek terhes nők esetében igazolják a filgrasztim placentán való átjutását.

A filgrasztim alkalmazása nem javallt terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a filgrasztim/metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A filgrasztim alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

A filgrasztim nem volt hatással a reproduktív teljesítményre vagy a termékenységre hím és nőstény patkányok esetében (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásokat nem vizsgálták.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Filgrasztimmal kezelt rákos betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során a leggyakoribb nemkívánatos hatás a musculoskeletalis fájdalom volt, amely a betegek 10%-ánál enyhe, a betegek 3%-ánál pedig közepesen erős volt.

Graft versus host betegséget (GvHD) szintén jelentettek.

A normál donoroknál végzett PBPC mobilizálás során leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatás a musculoskeletalis fájdalom volt. A donoroknál megfigyeltek leukocytosist, valamint a filgrasztim adását és leukapheresist követő thrombocytopeniát szintén megfigyeltek donoroknál. Splenomegaliát és léprupturát szintén jelentettek. A lépruptura néhány esetben fatális kimenetelű volt.

SCN betegeknél a filgrasztimnak tulajdonítható leggyakoribb nemkívánatos hatások a csontfájdalom, az általános musculoskeletalis fájdalom, valamint a splenomegalia voltak. A filgrasztimmal kezelt, congenitalis neutropeniában szenvedő betegeknél myelodysplasiás szindrómák (MDS), illetve leukaemia alakult ki (lásd 4.4 pont).

A kapillárisszivárgás-szindrómáról – mely késedelmes kezelés esetén életveszélyessé válhat – nem gyakran (≥ 1/1000 - < 1/100) számoltak be kemoterápián átesett daganatos betegek, valamint olyan egészséges donorok esetében, akiknél granulocitakolónia-stimuláló faktor alkalmazásával perifériás vérképző őssejteket mobilizáltak (lásd a 4.4 pont és a 4.8 pont).

Klinikai vizsgálatokban a filgrasztim adásával következetesen együtt járó nemkívánatos hatások a musculoskeletalis fájdalom, túlnyomórészt enyhétől közepesig terjedő intenzitású csontfájdalom és izomfájdalom voltak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázatokban szereplő adatok a klinikai vizsgálatok során, valamint a spontán jelentett mellékhatásokat adják meg. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Az adatok külön kerülnek bemutatásra daganatos betegekre, PBPC mobilizáción áteső normál donorokra, SCN betegekre és HIV-fertőzött betegekre vonatkozóan, tükrözve az ezen populációkat jellemző eltérő mellékhatásprofilokat.

A nemkívánatos hatások értékelése alapján a következő gyakorisági adatok:

Nagyon gyakori: ≥ 1/10

Gyakori: ≥ 1/100 - < 1/10

Nem gyakori: ≥ 1/1000 - < 1/100

Ritka: ≥ 1/10 000 - < 1/1000

Nagyon ritka: < 1/10 000

Nem ismert: nem állapítható meg a rendelkezésre álló adatokból.

Daganatos betegek

MedDRA

 

Mellékhatások

 

 

szervrendszeri

 

 

 

 

 

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon

kategória

 

 

 

 

ritka

Vérképzőszervi

 

 

Sarlósejtes krízisa

 

 

és

 

 

Splenomegaliaa

 

 

nyirokrendszeri

 

 

Léprupturaa

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Immunrendszeri

 

Gyógyszer-

Graft versus host

 

 

betegségek és

 

túlérzékenységa

betegségb

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és

Emelkedett

 

Pseudo-köszvényb

 

 

táplálkozási

húgysavszint a

 

 

 

 

betegségek és

vérben

 

 

 

 

tünetek

Emelkedett

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

laktát-

 

 

 

 

 

dehidrogenáz

 

 

 

 

 

szint a vérben

 

 

 

 

 

Csökkent

 

 

 

 

 

étvágya

 

 

 

 

Idegrendszeri

Fejfájása

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

Mellékhatások

 

 

szervrendszeri

Nagyon gyakori

Gyakori

 

Nem gyakori

Ritka

Nagyon

kategória

 

 

 

 

 

ritka

Érbetegségek és

 

Hypotonia

 

Veno-occlusiv

 

 

tünetek

 

 

 

betegségd

 

 

 

 

 

 

A folyadékterek

 

 

 

 

 

 

térfogatának

 

 

 

 

 

 

zavarai

 

 

 

 

 

 

Kapillárisszivárgás

 

 

 

 

 

 

-szindrómaa

 

 

Légzőrendszeri,

Oropharyngealis

Haemoptoee

 

Akut respirációs

 

 

mellkasi és

fájdaloma

 

 

distress szindrómaa

 

 

mediastinalis

Köhögésa

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

Légzési

 

 

tünetek

Dyspnoe

 

 

elégtelenséga

 

 

 

 

 

Tüdőoedemaa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Interstitialis

 

 

 

 

 

 

tüdőbetegséga

 

 

 

 

 

 

Tüdő-

 

 

 

 

 

 

infiltrátumoka

 

 

 

 

 

 

Tüdővérzés

 

 

Emésztő-

Hasmenésa

 

 

 

 

 

rendszeri

Hányása

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

Obstipatioa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hányingera

 

 

 

 

 

Máj- és

Emelkedett

 

 

 

 

 

epebetegségek,

gamma-glutamil-

 

 

 

 

 

illetve tünetek

transzferáz szint

 

 

 

 

 

 

Emelkedett

 

 

 

 

 

 

alkalikus

 

 

 

 

 

 

foszfatáz-szint a

 

 

 

 

 

 

vérben

 

 

 

 

 

A bőr és a bőr

Bőrkiütésa

 

 

Sweets-szindróma

 

 

alatti szövet

Alopeciaa

 

 

Cutan vasculitisa

 

 

betegségei és

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

 

A csont- és

Musculo-

 

 

Rheumatoid

 

 

izomrendszer,

skeletalis

 

 

arthritis

 

 

valamint a

fájdalomc

 

 

exacerbatiója

 

 

kötőszövet

 

 

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

 

Vese- és húgyúti

 

Dysuria

 

Vizeletürítési

 

 

betegségek és

 

 

 

rendellenességek

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

Mellékhatások

 

 

szervrendszeri

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon

kategória

 

 

 

 

ritka

Általános

Astheniaa

Mellkasi

Fájdaloma

 

 

tünetek, az

Fáradékonysága

fájdaloma

 

 

 

alkalmazás

 

 

 

 

helyén fellépő

 

 

 

 

 

reakciók

Nyálkahártya-

 

 

 

 

gyulladása

alásd 4.8 pont, „Kiválasztott mellékhatások ismertetése”

bAllogén csontvelő-transzplantáción átesett betegeknél GvHD-ről és végzetes kimenetelről számoltak be (lásd 4.8 pont, „Kiválasztott mellékhatások ismertetése”)

cBeletartozik a csontfájdalom, hátfájás, arthralgia, myalgia, végtagfájdalom, musculoskeletalis fájdalom, musculoskeletalis eredetű mellkasi fájdalom, nyakfájás

dA filgrasztimmal végzett posztmarketing vizsgálatok során, csontvelő-transzplantáción vagy PBPC mobilizáción áteső betegeknél megfigyelt esetek

eA filgrasztimmal végzett klinikai vizsgálatok során megfigyelt esetek

PBPC mobilizáció normál donoroknál

MedDRA

 

Mellékhatások

 

 

szervrendszeri

 

 

 

 

 

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon

kategória

 

 

 

 

ritka

Vérképzőszervi

Thrombocyto-

Splenomegaliaa

Lépruptura

 

 

és

penia

 

Sarlósejtes krízisa

 

 

nyirokrendszeri

 

 

 

 

 

betegségek és

Leukocytosis

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Immunrendszeri

 

 

Anaphylaxiás

 

 

betegségek és

 

 

reakció

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és

 

Emelkedett

Hyperuricaemia

 

 

táplálkozási

 

laktát-

 

 

 

betegségek és

 

dehidrogenáz

(emelkedett

 

 

tünetek

 

szint a vérben

húgysavszint a

 

 

 

 

 

vérben)

 

 

Idegrendszeri

Fejfájás

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Érbetegségek és

 

 

Kapillárisszivárgás

 

 

tünetek

 

 

-szindrómaa

 

 

Légzőrendszeri,

 

Dyspnoea

Tüdővérzés

 

 

mellkasi és

 

 

 

 

 

mediastinalis

 

 

Haemoptoe

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

Tüdő-infiltrátumok

 

 

 

 

 

Hypoxia

 

 

Máj- és

 

Emelkedett

Emelkedett

 

 

epebetegségek,

 

alkalikus

aszpartát-

 

 

illetve tünetek

 

foszfatáz-szint a

aminotranszferáz

 

 

 

 

vérben

szint

 

 

MedDRA

 

Mellékhatások

 

 

szervrendszeri

Nagyon gyakori Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon

kategória

 

 

 

ritka

A csont- és

Musculo-

Rheumatoid

 

 

izomrendszer,

skeletalis

arthritis

 

 

valamint a

fájdalom*

súlyosbodása

 

 

kötőszövet

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

alásd 4.8 pont, „Kiválasztott mellékhatások ismertetése”

*beletartozik a csontfájdalom, hátfájás, arthralgia, myalgia, végtagfájdalom, musculoskeletalis fájdalom, musculoskeletalis eredetű mellkasi fájdalom, nyakfájás

SCN betegek

MedDRA

 

Mellékhatások

 

 

szervrendszeri

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon

kategória

 

 

 

 

ritka

Vérképzőszervi

Splenomegalia

Thrombocyto-

Sarlósejtes

 

 

és

 

penia

krízisa

 

 

nyirokrendszeri

Anaemia

Lépruptura

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és

Hyperuricaemia

 

 

 

 

táplálkozási

 

 

 

 

 

betegségek és

Csökkent

 

 

 

 

tünetek

glükózszint a

 

 

 

 

 

vérben

 

 

 

 

 

Emelkedett laktát-

 

 

 

 

 

dehidrogenáz

 

 

 

 

 

szint a vérben

 

 

 

 

Idegrendszeri

Fejfájás

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Légzőrendszeri,

Orrvérzés

 

 

 

 

mellkasi és

 

 

 

 

 

mediastinalis

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Emésztő-

Hasmenés

 

 

 

 

rendszeri

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Máj- és

Hepatomegalia

 

 

 

 

epebetegségek,

 

 

 

 

 

illetve tünetek

Emelkedett

 

 

 

 

 

alkalikus

 

 

 

 

 

foszfatáz-szint a

 

 

 

 

 

vérben

 

 

 

 

A bőr és a bőr

Bőrkiütés

Cutan vasculitis

 

 

 

alatti szövet

 

 

 

 

 

betegségei és

 

Alopecia

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

MedDRA

 

Mellékhatások

 

 

szervrendszeri

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon

kategória

 

 

 

 

ritka

A csont- és

Musculoskeletalis

Osteoporosis

 

 

 

izomrendszer,

fájdalom*

 

 

 

 

valamint a

 

 

 

 

 

kötőszövet

Arthralgia

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

Vese- és húgyúti

 

Haematuria

Proteinuria

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Általános

 

Az injekció

 

 

 

tünetek, az

 

beadási helyén

 

 

 

alkalmazás

 

fellép reakció

 

 

 

helyén fellépő

 

 

 

 

 

reakciók

 

 

 

 

 

alásd 4.8 pont, „Kiválasztott mellékhatások ismertetése”

*beletartozik a csontfájdalom, hátfájás, arthralgia, myalgia, végtagfájdalom, musculoskeletalis fájdalom, musculoskeletalis eredetű mellkasi fájdalom, nyakfájás

HIV-fertőzött betegek

MedDRA

 

Mellékhatások

 

 

szervrendszeri

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon

kategória

 

 

 

 

ritka

Vérképzőszervi

 

Splenomegalia

Sarlósejtes

 

 

és

 

 

krízisa

 

 

nyirokrendszeri

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

A csont- és

Musculoskeletalis

 

 

 

 

izomrendszer,

fájdalom*

 

 

 

 

valamint a

 

 

 

 

 

kötőszövet

 

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

alásd 4.8 pont, „Kiválasztott mellékhatások ismertetése”

*beletartozik a csontfájdalom, hátfájás, arthralgia, myalgia, végtagfájdalom, musculoskeletalis fájdalom, musculoskeletalis eredetű mellkasi fájdalom, nyakfájás

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

Allogén csontvelő-transzplantáción átesett, G-CSF-kezelésben részesülő betegeknél GvHD és végzetes kimenetel eseteiről számoltak be (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A forgalomba hozatalt követően kapillárisszivárgás-szindróma előfordulását jelentették granulocitakolónia-stimuláló faktor alkalmazásakor. Ezek az esetek általában olyan betegeknél jelentkeztek, akiknél előrehaladott rosszindulatú betegség vagy sepsis fordult elő, illetve apheresis kezelésben részesültek (lásd 4.4 pont).

Daganatos betegek

Randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban a filgrasztim nem növelte a citotoxikus kemoterápiával járó nemkívánatos hatások előfordulási gyakoriságát. Ezen klinikai vizsgálatok során a filgrasztim/kemoterápia és placebo/kemoterápia kezelésben részesült daganatos betegeknél azonos gyakorisággal számoltak be nemkívánatos hatásokról, beleértve a hányingert és hányást, alopeciát,

hasmenést, fáradékonyságot, anorexiát, mucositist, fejfájást, köhögést, bőrkiütést, mellkasi fájdalmat, általános gyengeséget, torokfájást, székrekedést és fájdalmat.

A forgalomba hozatalt követően cutan vasculitis eseteiről számoltak be a filgrasztimmal kezelt betegeknél. A filgrasztim-kezelésben részesülő betegeknél a vasculitis kialakulásának mechanizmusa nem ismert. A klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján becsült gyakoriság a „nem gyakori” kategóriának felel meg.

Sweet-szindróma (akut lázas dermatosis) eseteinek előfordulásáról számoltak be a forgalomba hozatalt követően. A klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján becsült gyakoriság a „nem gyakori” kategóriának felel meg.

Klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően néhány esetben a tüdőt érintő mellékhatásokról, köztük interstitialis tüdőbetegségről, tüdőoedémáról, valamint tüdőinfiltrátumokról számoltak be, melyek következményeként légzési elégtelenség vagy akut respiratoricus distress szindróma (ARDS) alakult ki, amely fatalis kimenetelű lehet (lásd 4.4 pont).

A filgrasztim alkalmazását követően splenomegalia és lépruptura eseteket nem gyakran jelentettek. Néhány léprupturás eset halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont).

Betegeknél túlérzékenységi típusú reakciókról, köztük anaphylaxiáról, kiütésről, csalánkiütésről, angiooedemáról, dyspnoéról, illetve hypotoniáról számoltak be a kezelés kezdetekor vagy a későbbi kezelés során klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok. Összességében, gyakrabban érkeztek jelentések az intravénás beadást követően. Néhány esetben a készítmény ismételt alkalmazásakor a tünetek visszatértek, ami ok-okozati összefüggésre utal. Súlyos allergiás reakciót mutató betegeknél a filgrasztim alkalmazását végleg abba kell hagyni.

A forgalomba hozatalt követően egyedi esetekben sarlósejtes krízisről számoltak be sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). A klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján becsült gyakoriság a „nem gyakori” kategóriának felel meg.

Filgrasztimmal kezelt daganatos betegeknél pseudo-köszvényről számoltak be, a klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján becsült gyakoriság a „nem gyakori” kategóriának felel meg.

PBPC-mobilizáció normál donoroknál

Filgrasztim beadását követően lépmegnagyobbodás gyakori, de általában tünetmentes eseteiről, illetve lépruptura nem gyakori eseteiről számoltak be betegeknél és egészséges donoroknál (lásd 4.4 pont).

Beszámoltak a tüdőt érintő nemkívánatos eseményekről, úgymint haemoptoéról, tüdővérzésről, tüdőinfiltrátumokról, dyspnoearól és hypoxiáról (lásd 4.4 pont).

Az arthritises tünetek rosszabbodásáról nem gyakran számoltak be.

A filgrasztim-kezelést követően a donorok 41%-ánál leukocytosist (fehérvérsejtszám > 50 x 109/l) és átmeneti thrombocytopeniát (vérlemezkeszám < 100 x 109/l) figyeltek meg és leukapheresist a donorok 35%-ánál figyeltek meg.

SCN-ben szenvedő betegeknél

A nemkívánatos hatások közé tartozik a splenomegalia, amely az esetek kis hányadában progresszív lehet, valamint a thrombocytopenia (lásd 4.4 pont).

A filgrasztim-kezeléssel vélhetően összefüggő nemkívánatos hatások közé – melyek az SCN-ben szenvedő betegek általában kevesebb mint 2%-ánál fordultak elő – az injekció beadási helyén kialakuló reakció, a fejfájás, a hepatomegalia, az arthralgia, az alopecia, az osteoporosis és a kiütések tartoztak.

Hosszan tartó alkalmazás mellett az SCN-ben szenvedő betegek 2%-ánál számoltak be cutan vasculitisről.

HIV-fertőzött betegeknél

Filgrasztim-kezelés okozta splenomegaliáról a betegek kevesebb mint 3%-ánál számoltak be. A HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél észlelt lépmegnagyobbodás minden esetben enyhének vagy közepes fokúnak bizonyult a fizikális vizsgálat során, jóindulatú klinikai lefolyással, illetve egyetlen betegnél sem diagnosztizáltak hyperspleniát és egyetlen betegnél sem történt splenectomia. Mivel a lépmegnagyobbodás gyakran előfordul HIV-fertőzött betegeknél, és különböző mértékben a legtöbb AIDS-es betegnél jelen van, a filgrasztim-kezeléssel való összefüggés nem tisztázott (lásd 4.4 pont).

Gyermekek

Gyermekkorú betegek klinikai vizsgálataiból származó adatok azt jelzik, hogy a filgrasztim biztonságossága és hatásossága a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőtteknél és gyermekeknél hasonló, ami arra utal, hogy a filgrasztim farmakokinetikájában nincsenek életkori különbségek. Az egyetlen következetesen jelentett nemkívánatos esemény a musculoskeletalis fájdalom volt, ami nem különbözik a felnőtt populációban tapasztaltaktól. Gyermekek esetében nem áll rendelkezésre elegendő adat a filgrasztim alkalmazásának további értékeléséhez.

Egyéb különleges betegcsoportok

Idős betegek

Összességében nem volt megfigyelhető különbség a biztonságosság és hatásosság tekintetében a citotoxikus kemoterápiában részesülő 65 éven felüli és a fiatalabb felnőtt (> 18) betegek között, és a klinikai tapasztalatok nem tártak fel különbséget a válaszban a fiatalabb és az idősebb betegek között. Nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségű adat az Accofil időskorú betegeknél történő alkalmazása értékelésére az Accofil egyéb jóváhagyott indikációi tekintetében.

Gyermekgyógyászati SCN betegek

Krónikus filgrasztim-kezelésben részesülő súlyos krónikus neutropeniában szenvedő gyermekeknél csontsűrűség csökkenésről és osteoporosisról számoltak be. A klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján becsült gyakoriság a „gyakori” kategóriának felel meg.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Az Accofil túladagolásának hatásait nem határozták meg. A filgrasztim-terápia felfüggesztése általában a keringő neutrofilszám 50%-os csökkenését eredményezi 1-2 napon belül; a normál értékek 1-7 napon belül állnak helyre.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: citokinek, ATC kód: L03AA02

Az Accofil hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el.

Farmakodinámiás hatások

A humán G-CSF egy glikoprotein, amely funkcionális neutrofilek termelődését és csontvelőből történő felszabadulását szabályozza. Az r-metHuG-CSF (filgrasztim) tartalmú Accofil 24 órán belül jelentős mértékben megemeli a perifériás vér neutrofilszámát, továbbá kismértékű monocyta-szám növekedést is előidéz. Néhány SCN betegnél a filgrasztim hatására a kiindulási értékhez képest kismértékben emelkedik a keringő eozinofilek és bazofilek száma is; az ilyen betegek némelyikénél a kezelést megelőzően eozinofília vagy bazofília tapasztalható. A javasolt dózistartományon belül a neutrofilszám emelkedésének mértéke dózisfüggő. A filgrasztim hatására termelődő neutrofilek normális vagy fokozott működést mutatnak, amint azt a kemotaktikus és fagocita funkciós tesztek igazolják. A filgrasztim-terápia befejezését követően a keringő neutrofilszám 1-2 napon belül 50%-kal csökken, és 1-7 napon belül visszatér a normális szintre.

Citotoxikus kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél a filgrasztim alkalmazása a neutropenia és lázas neutropenia előfordulási gyakoriságának, súlyosságának és időtartamának jelentős csökkenését eredményezi. A filgrasztim-kezelés jelentősen csökkenti a lázas neutropenia, az antibiotikum-használat és a hospitalizáció időtartamát az akut myelogén leukaemia miatt indukciós kemoterápiában vagy myeloablativ terápiát követően csontvelő transzplantációban részesülő betegeknél. A lázas állapotok, illetve dokumentált fertőzések száma egyik kezelési sémában sem csökkent. A lázas állapot időtartama nem csökkent a myeloablativ terápiát követően csontvelő transzplantációban részesülő betegeknél.

A filgrasztim akár monoterápiában, akár kemoterápia után alkalmazva mobilizálja a haemopoetikus progenitor sejteket a perifériás vérbe. Ezeket az autológ PBPC-ket ki lehet nyerni, és a nagydózisú citotoxikus terápia után csontvelő átültetés helyett vagy annak kiegészítéseként be lehet infundálni. A PBPC infúzió felgyorsítja a haemopoetikus rendszer működésének normalizálódását, ezzel csökkentve a vérzéses szövődmények kockázatának időtartamát és a thrombocyta transzfúzió szükségességét. A filgrasztimmal mobilizált allogén PBPC-ben részesülő betegeknél jelentősen gyorsabb volt a haematológiai javulás, ami a támogatás nélkül bekövetkező vérlemezkeszám-helyreállás időtartamának jelentős csökkenését eredményezte, az allogén csontvelő-transzplantációhoz képest.

A G-CSF allogén csontvelő-transzplantációt követő alkalmazását értékelő egyik retrospektív európai vizsgálat azt vetette fel, hogy akut leukaemiában szenvedő betegek esetén, a G-CSF beadása után növekszik a GvHD kockázata, a kezeléssel összefüggő mortalitás (TRM) és a mortalitás.

Egy másik nemzetközi retrospektív vizsgálatban, amelyet akut és krónikus myelogen leukaemiás betegekkel végeztek, nem észleltek a GvHD-ra, a kezeléssel összefüggő mortalitásra és a mortalitásra kifejtett hatást.Az allogén transzplantációs vizsgálatok metaanalízise, amely tartalmazta 9 retrospektív randomizált vizsgálat, 8 retrospektív vizsgálat és 1 eset-kontroll vizsgálat eredményeit, nem mutatott ki hatást az akut GvHD, valamint a krónikus GvHD kockázatára, illetve a korai, kezeléssel összefüggő mortalitásra gyakorolt hatást.

Csontvelő-transzplantáció után végzett G-CSF-kezelést követően a GvHD relatív kockázata

(95%-os CI) és a kezeléssel összefüggő mortalitás (TRM)

Közlemény

A vizsgálat

 

N

 

Akut, II-IV-es

Krónikus

TRM

 

időtartama

 

 

 

súlyosságú

GvHD

 

 

 

 

 

 

GvHD

 

 

Metaanalízis

1986 - 2001

a

 

1,08

1,02

0,70

 

 

(2003)

 

 

 

(0,87, 1,33)

(0,82, 1,26)

(0,38, 1,31)

 

 

 

 

Európai

1992 - 2002

b

 

1,33

1,29

1,73

 

 

retrospektív

 

 

 

(1,08, 1,64)

(1,02, 1,61)

(1,30, 2,32)

 

 

 

 

vizsgálat (2004)

 

 

 

 

 

 

 

Nemzetközi

1995 - 2000

b

 

1,11

1,10

1,26

 

 

retrospektív

 

 

 

(0,86, 1,42)

(0,86, 1,39)

(0,95, 1,67)

 

 

 

 

vizsgálat (2006)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aAz elemzés az ezen időszakban végzett csontvelő-transzplantációra vonatkozó vizsgálatokat foglalja magába; néhány vizsgálatban GM-CSF-et (granulocita-makrofág-kolóniastimuláló-faktor) alkalmaztak bAz elemzés az ebben az időszakban csontvelő-transzplantáción átesett beteg bevonásával készült

A filgrasztim alkalmazása normál donorokon végzett PBPC-mobilizáció céljából allogén perifériás vér progenitor sejtek transzplantációja előtt.

Normál donorok esetében a 4-5 egymást követő napon keresztül, subcutan alkalmazott

10 mikrogramm/kg/nap dózis a donorok többségénél két leukoapheresis után legalább 4 x 106 CD34+ sejt/recipiens testtömegkilogramm kinyerését teszi lehetővé.

A filgrasztim alkalmazása SCN-ben (súlyos congenitalis, ciklikus és idiopátiás neutropenia) szenvedő vagy felnőtteknél az abszolút neutrofilszám tartós növekedését idézi elő a perifériás vérben, és csökkenti a fertőzések, illetve az ehhez társuló események számát.

A filgrasztim alkalmazása HIV fertőzött betegeknél fenntartja a normál neutrofilszámot, és ezzel lehetővé teszi az antivirális és/vagy mieloszuppresszív gyógyszerek ütemezett adagolását. Nincs arra utaló jel, hogy a filgrasztimmal kezelt HIV-fertőzött betegeknél fokozott mértékű lenne a HIV replikációja.

Egyéb haemopoetikus növekedési faktorokhoz hasonlóan kimutatták, hogy a G-CSF in vitro stimulálja a humán endothel sejteket.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az ajánlott adagok subcutan beadását követően a szérumkoncentráció 10 ng/ml felett maradt 8-16 órán keresztül.

Eloszlás

Az megoszlási térfogat a vérben megközelítőleg 150 ml/kg.

Elimináció

A filgrasztim clearance elsőrendű farmakokinetikát követ mind subcutan, vagy intravénás alkalmazást követően. A filgrasztim szérum eliminációs felezési ideje körülbelül 3,5 óra, a körülbelül

0,6 ml/perc/kg-os clearance-rátával. Autológ csontvelő átültetésen átesett betegek 28 napos időtartamot is elérő folyamatos Accofil infúziós kezelése során sem tapasztaltak gyógyszerakkumulációt vagy jelentős változást az eliminációs felezési időben.

Linearitás

A filgrasztim dózisa és szérumkoncentrációja között pozitív lineáris összefüggés van, akár intravénásan, akár subcutan történik a beadás. Az ajánlott dózisok subcutan alkalmazását követően a szérumkoncentráció 10 ng/ml érték felett maradt 8–16 órán át. Az eloszlási térfogat a vérben körülbelül 150 ml/kg.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A filgrasztimot legfeljebb egy évig ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban értékelték, amelyek során a várt farmakológiai hatásnak tulajdonítható változásokat tapasztaltak, többek közt az alábbiakat: megnőtt leukocytaszám, a csontvelő myeloid hyperplasiája, extramedullaris granulopoesis és lépmegnagyobbodás. Ezek az elváltozások a kezelés leállítását követően mind reverzíbilisek voltak. A filgrasztim prenatalis fejlődésre gyakorolt hatását patkányokon és nyulakon végzett kísérletek során tanulmányozták. Nyulak esetében az organogenezis idején intravénásan alkalmazott (80 µg/kg/nap)

filgrasztim anyai toxicitást okozott, növelte a spontán abortuszok számát, a beágyazódás utáni veszteséget, emellett az átlag alomszám és a magzatok testtömegének csökkenése volt megfigyelhető. Az Accofil-hez hasonló, más, filgrasztimtartalmú készítmény esetében jelentett adatok alapján hasonló eredmények, illetve a magzati fejlődési rendellenességek megnövekedett száma volt megfigyelhető 100 µg/kg/nap anyai toxikus dózis esetén, amely akkora szisztémás expozíciónak felel meg, amely az 5 µg/kg/nap klinikai dózissal kezelt betegeknél megfigyelt expozíciónak nagyjából 50–90-szerese. A legnagyobb dózis, amely még nem okozott megfigyelhető embrionális-magzati toxicitást, ebben a vizsgálatban 10 µg/kg/nap dózis volt, amely akkora szisztémás expozíciónak felel meg, amely a klinikai dózissal kezelt betegeknél megfigyelt expozíciónak nagyjából 3–5-szöröse.

Vemhes patkányok esetében nem figyeltek meg anyai vagy magzati toxicitást a legfeljebb 575 µg/kg/nap adagoknál. A perinatalis és laktációs időszak alatt filgrasztimmel kezelt vemhes

patkányok utódainál elhúzódó külső differenciálódás és a növekedés retardációja (≥ 20 µg/kg/nap), illetve enyhén csökkent túlélési arány (100 µg/kg/nap) volt megfigyelhető.

A filgrasztim nem volt megfigyelhető hatással a termékenységre hím és nőstény patkányok esetében.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tömény ecetsav

Nátrium-hidroxid

Szorbit (E420)

Poliszorbát 80

Injekcióhoz való víz.

6.2Inkompatibilitások

Az Accofil-t tilos sóoldatokkal hígítani.

A hígított filgrasztim adszorbeálódhat üveghez és műanyaghoz.

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

36 hónap

Elkészítése után a hígított oldatos infúzió 2°C - 8°C-on 24 órán át igazoltan megőrzi kémiai és fizikai stabilitását. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, a felhasználó felelős a felbontás utáni tárolás időtartamáért és a felhasználás előtti tárolási körülményekért, ami szokásos esetben, 2°C - 8°C-on nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött, validált aszeptikus körülmények között végezték el.

6.4Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!

Nem gyakorol káros hatást az Accofil stabilitására, ha egy alkalommal véletlenül fagypont alatti hőmérsékletnek van kitéve. Ha az expozíció időtartama meghaladta a 24 órát, vagy egynél több alkalommal fordult elő fagyás, akkor az Accofil-t NEM szabad felhasználni.

A felhasználhatósági időtartamon belül, ambuláns használat céljára a beteg kiveheti a készítményt a hűtőszekrényből, és szobahőmérsékleten (de legfeljebb 25°C-on) tarthatja egyszer, egy maximum

15 napos időtartamra. Ezen időtartam végén a készítményt nem szabad visszatenni a hűtőbe, és kérjük semmisítse meg.

A fénytől való védelem érdekében a fecskendőt tartsa a dobozában.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Injekciós tűvel ellátott előretöltött fecskendő, biztonsági tűvédővel vagy anélkül.

A csomagolásban 1, 3, 5, 7 vagy 10 db injekciót tartalmazó előretöltött fecskendő található, buborékcsomagolásban vagy anélkül, illetve alkoholos törlőkendővel vagy anélkül. A buborékcsomagolás nélküli csomagok tűvédőt sem tartalmaznak. A buborékcsomagolások egyesével csomagolt, előre rögzített tűvédővel ellátott fecskendőket tartalmaznak. I-es típusú, üvegből készült előretöltött fecskendő véglegesen rögzített, rozsdamentes acéltűvel és 0,1 ml-től 1 ml-ig terjedően 1/40 nyomtatott térfogatbeosztással a hengeres részen. Az előretöltött fecskendő tűvédője száraz, természetes gumit tartalmaz (lásd 4.4 pont). Mindegyik előretöltött fecskendő 0,5 ml oldatot tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Szükség esetén az Accofil 5%-os glükózoldatban hígítható. Semmi esetre sem javasolt 0,2 millió E (2 mikrogramm) per ml alatti koncentrációra hígítani.

Az oldatot felhasználás előtt meg kell nézni. Csak részecskementes, tiszta oldatot szabad felhasználni. Felrázni tilos!

Azoknál a filgrasztimmal kezelt betegeknél, akiknek a készítményt 1,5 millió E/ml-nél

(15 mikrogramm/ml) alacsonyabb koncentrációra hígítva adják, a 2 mg/ml-es végső koncentráció eléréséig humán szérum albumint (HSA) kell az oldathoz adni. Például: 20 ml-es végső injekciós térfogat mellett a 30 millió E-nél (300 mikrogramm) kevesebb összdózisú filgrasztimhoz 0,2 ml 200 mg/ml (20%) koncentrációjú humán albumin oldatot kell adni.

Az Accofil nem tartalmaz tartósítószert. Tekintettel a mikrobiális kontamináció lehetséges kockázatára, az Accofil előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra való.

Öt százalékos glükózoldatban hígítva az Accofil már kompatibilis üveggel, különböző műanyagokkal, köztük PVC-vel, poliolefinnel (polipropilén és polietilén kopolimerje) és polipropilén anyagokkal.

Az előretöltött fecskendő alkalmazása biztonsági tűvédővel

A biztonsági tűvédő a tűszúrás okozta sérülések elkerülése érdekében az injekció beadása után elfedi a tűt. Ez nem befolyásolja a fecskendő normál használatát. Nyomja lassan és egyenletesen a dugattyút egészen addig, amíg be nem adta a teljes dózist, és a dugattyú nem nyomható mélyebbre. Húzza ki a betegből a fecskendőt, miközben továbbra is nyomást gyakorol a dugattyúra. A dugattyú elengedésekor a biztonsági tűvédő elfedi a tűt.

Az előretöltött fecskendő alkalmazása biztonsági tűvédő nélkül

A dózist a szokásos módon adja be.

Megsemmisítés

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow, Middlesex HA1 4HF

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/14/946/001

EU/1/14/946/002

EU/1/14/946/005

EU/1/14/946/006

EU/1/14/946/007

EU/1/14/946/008

EU/1/14/946/009

EU/1/14/946/010

EU/1/14/946/017

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. szeptember 18.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Accofil 48 millió E/0,5 ml oldatos injekció vagy infúzió előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldat 96 millió egység (ME) filgrasztimot (megfelel 960 mikrogrammnak [µg]) tartalmaz milliliterenként.

Minden egyes előretöltött fecskendő 48 ME filgrasztimot (megfelel 480 mikrogrammnak) tartalmaz 0,5 ml oldatos injekcióban vagy infúzióban.

Filgrasztim egy rekombináns metionil humán granulocyta-kolónia stimuláló faktor, melyet Escherichia coli (BL21) törzsben rekombináns DNS-technológiával állítanak elő.

Ismert hatású segédanyagok:

Az oldat 50 mg szorbitot (E420) tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció vagy infúzió

Tiszta, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Accofil a neutropenia időtartamának és a lázas neutropenia előfordulásának csökkentésére javallott malignus betegség (a krónikus myeloid leukaemia és myelodysplasiás szindrómák kivételével) miatt szokásos citotoxikus kemoterápiával kezelt betegeknél, valamint a neutropenia időtartamának csökkentésére javallott myeloablativ terápiában, majd ezt követően csontvelő-átültetésben részesülő betegeknél, akiknél vélhetően fokozott a hosszan tartó, súlyos neutropenia kockázata. Az Accofil biztonságossága és hatásossága hasonló a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőtteknél és gyermekeknél.

Az Accofil a perifériás vér progenitor sejtjeinek (PBPC) mobilizálására is javallott.

Az Accofil hosszú távú alkalmazása javallott a neutrofilszám emelésére és a fertőzésekhez kapcsolódó események előfordulásának, illetve időtartamának csökkentésére súlyos congenitalis, ciklikus vagy idiopátiás neutropeniában szenvedő, ≤ 0,5 x 109/l abszolút neutrofilszámmal (absolute neutrophil count

– ANC) rendelkező gyermek vagy felnőtt betegeknél, akiknek a kórelőzményében súlyos vagy visszatérő fertőzések szerepelnek.

Az Accofil előrehaladott HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél a tartós neutropenia (abszolút

neutrofilszám 1,0 x 109/l vagy kevesebb) kezelésére javallott a bakteriális fertőzések kockázatának csökkentése érdekében, ha a neutropenia egyéb kezelési lehetőségei nem megfelelőek.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Accofil -kezelés kizárólag olyan onkológiai centrummal történő együttműködésben adható, ahol megfelelő tapasztalattal rendelkeznek a granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF) végzett kezelések, illetve a hematológia terén, és ahol megfelelő diagnosztikai lehetőségek állnak rendelkezésre. A mobilizáció és apheresis eljárásokat ezen a szakterületen bizonyítottan megfelelő tapasztalattal rendelkező onkológiai-hematológiai centrumokkal együttműködésben kell végrehajtani, ahol a haemopoetikus progenitor sejtek monitorozása korrekt módon elvégezhető.

Adagolás

Szokásos citotoxikus kemoterápia

A filgrasztim ajánlott adagja 0,5 millió E/kg/nap (5 mikrogramm/kg/nap). Az Accofil első dózisa nem adható a citotoxikus kemoterápia utáni 24 órán belül. A randomizált klinikai vizsgálatok során

230 mikrogramm/m2/nap (4,0–8,4 mikrogramm/kg/nap) dózist alkalmaztak subcutan.

A filgrasztimot naponta kell adni mindaddig, amíg a neutrofilszám a várt mélyponti értékén túljutva vissza nem tér a normál tartományba. Szolid tumorok, lymphomák és lymphoid leukaemia szokásos kemoterápiáját követően várható, hogy ezeknek a feltételeknek a teljesüléséhez szükséges kezelési időtartam akár 14 nap is lehet. Akut myeloid leukaemia indukciós és konszolidáló kezelése után a kezelés időtartama az alkalmazott citotoxikus kemoterápia típusától, dózisától és adagolási rendjétől függően lényegesen hosszabb lehet (akár 38 nap is).

Citotoxikus kemoterápiában részesülő betegeknél tipikus jelenség, hogy a filgrasztim-terápia megkezdése után 1-2 nappal a neutrofilszám átmenetileg emelkedik. A tartós terápiás válasz érdekében azonban a filgrasztim adagolását mindaddig nem szabad abbahagyni, amíg a neutrofilszám a várt mélyponti értéken túl nem jut, és vissza nem tér a normál tartományba. Nem ajánlott a filgrasztim-terápiát idő előtt, a neutrofilszám várt mélypontjának elérését megelőzően abbahagyni.

Myeloablativ terápiát követően csontvelő átültetésben részesülő betegeknél

A filgrasztim javasolt dózisa 1,0 millió E/kg/nap (10 mikrogramm/kg/nap). Az első adag filgrasztimet legalább 24 órával a citotoxikus kemoterápia után, és legalább 24 órával a csontvelő-infúzió után kell beadni.

Amint a neutrofilszám túljutott a mélyponti értéken, a filgrasztim napi dózisát a neutrofil válaszhoz igazodva kell meghatározni, az alábbiak szerint:

Abszolút neutrophilszám (ANC)

Filgrasztim dózis módosítása

ANC > 1,0 × 109/l három egymást követő napon

Az adag 0,5 millió E/kg/nap

keresztül

(5 mikrogramm/kg/nap) dózisra csökkentendő

Ezt követően, ha az ANC > 1,0 × 109/l marad

A filgrasztim-kezelést abba kell hagyni.

további három egymást követő napon át

 

Amennyiben az abszolút neutrophilszám < 1,0 × 109/l értékre csökken a kezelési periódus alatt, a

filgrasztim adagját a fenti lépéseknek megfelelően újra meg kell emelni.

A perifériás vér progenitor sejtjeinek (PBPC) mobilizálására

Myelosupressiv vagy myeloablativ terápia után autológ PBPC transzplantáción áteső betegeknél

Az önmagában alkalmazott filgrasztim PBPC mobilizáláshoz ajánlott adagja 1,0 millió E/kg/nap (10 mikrogramm/kg/nap) 5-7 egymást követő napon át. A leukapheresis időzítése: 1 vagy 2

leukapheresis az 5. és 6. napon gyakran elegendő. Egyéb körülmények között további leukapheresisek

elvégzése válhat szükségessé. A filgrasztim adagolását az utolsó leukapheresisig kell folytatni.

A filgrasztim ajánlott adagja mieloszuppresszív kemoterápiát követő PBPC mobilizáláshoz 0,5 millió E/kg/nap (5 mikrogramm/kg/nap) a kemoterápia befejezése utáni első naptól kezdve,

egészen addig, amíg a várt legalacsonyabb neutrofilszám elérése után a neutrofilszám vissza nem tér a normális tartományba. A leukapheresist abban a periódusban célszerű végezni, amikor az abszolút neutrofilszám < 0,5 x 109/l-ről > 5,0 x 109/l-re emelkedik. Azoknál a betegeknél, akik előzőleg nem részesültek extenzív kemoterápiában, gyakran egy leukapheresis is elegendő. Egyéb körülmények között további leukapheresisek elvégzése javasolt.

PBPC-mobilizáció céljából normál donoroknál allogén perifériás vér progenitor sejtek transzplantációja előtt

Normál donoroknál allogén perifériás vér progenitor sejtek transzplantációja előtt végzett PBPC-mobilizáció céljából a filgrasztimot 1,0 millió E/kg/nap (10 mikrogramm/kg/nap) dózisban kell adni subcutan, 4-5 egymást követő napon. A leukapheresist az 5. napon kell elkezdeni és szükség szerint a 6. napig kell folytatni, a 4 x 106 CD34+ sejt/recipiens testtömegkilogramm érték elérésre érdekében.

Súlyos krónikus neutropeniában (SCN) szenvedő betegeknél

Congenitalis neutropenia

Az ajánlott kezdő adag 1,2 millió E/kg/nap (12 mikrogramm/kg/nap), egyszeri vagy megosztott dózisban.

Idiopátiás vagy ciklikus neutropenia

Az ajánlott kezdő adag 0,5 millió E/kg/nap (5 mikrogramm/kg/nap), egyszeri vagy megosztott dózisban.

Dózismódosítás: A filgrasztimot naponta, subcutan injekcióban kell beadni egészen addig, amíg a neutrofilszám tartósan 1,5 x 109/l fölé nem emelkedik. A terápiás válasz elérését követően a minimális hatásos dózist kell beállítani, amely képes ezt a szintet fenntartani. A megfelelő neutrofilszám fenntartásához tartós napi adagolás szükséges. Egy-két hetes kezelést követően a kezdő dózis megduplázható vagy felezhető, a neutrofil választól függően. Ezután a dózis 1-2 hetente egyénileg úgy módosítható, hogy fenntartható legyen az 1,5 x 109/l és 10 x 109/l közötti átlagos neutrofilszám. Súlyos fertőzésben szenvedő betegek esetében megfontolandó a gyorsabb ütemű dózisnövelés. Klinikai vizsgálatokban a terápiás választ mutató betegek 97%-a komplett választ adott ≤ 2,4 millió E/kg/nap (24 mikrogramm/kg/nap) dózis adagolása esetén. A 2,4 millió E/kg/nap (24 mikrogramm/kg/nap) adagnál nagyobb dózisban alkalmazott filgrasztim hosszú távú biztonságosságát nem vizsgálták SCN-ben szenvedő betegeknél.

HIV-fertőzött betegeknél

Neutropenia megszüntetésére

A filgrasztim ajánlott kezdő dózisa 0,1 millió E/kg/nap (1 mikrogramm/kg/nap) naponta alkalmazva maximum 0,4 millió E/kg/nap (4 mikrogramm/kg/nap) adagig titrálva, amíg a normális neutrofilszámot elérik, és ez fenntartható (ANC> 2,0 x 109/l). A klinikai vizsgálatok során a betegek több mint 90%-a reagált ezekre az adagokra, a neutropenia átlagosan 2 nap alatt megszűnt. Kis számú beteg (< 10%) esetében 1,0 millió E/kg/nap-ig (10 mikrogramm/kg/nap) terjedő adagokra volt szükség, a neutropenia megszűntetéséhez.

A normális neutrofilszám fenntartására

Ha sikerült a neutropeniát megszüntetni, meg kell határozni azt a minimális hatékony adagot, amellyel

a normális neutrofilszám fenntartható. Kezdeti dózismódosításra kétnaponta 48 millió E/nap (300 mikrogramm/nap) ajánlott. A beteg abszolút neutrofilszámának értékétől függően további

dózismódosításra lehet szükség annak érdekében, hogy a neutrofilszám > 2,0 x 109/l értéken tartható legyen. Klinikai vizsgálatokban 48 millió E/nap (300 mikrogramm/nap) dózist kellett adni hetente 1-7 napon keresztül az abszolút neutrofilszám > 2,0 x 109/l értékének fenntartására. A medián adagolási gyakoriság hetente 3 nap volt. Az abszolút neutrofilszám > 2,0 x 109/l értékének fenntartásához tartós adagolásra lehet szükség.

Különleges populációk

Időskorú betegek

A filgrasztimmal végzett klinikai vizsgálatokban csupán kis számban vettek részt idős betegek, azonban ebben az életkorcsoportban nem végeztek speciális vizsgálatokat, ezért nem adhatók specifikus adagolási javaslatok.

Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek

Súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a filgrasztim hasonló farmakokinetikai és farmakodinámiás profillal rendelkezik, mint a normál vese- és májműködésű egyének esetében. Ilyen körülmények között nincs szükség dózismódosításra.

Gyermekgyógyászati alkalmazás SCN-ben és daganatok kezelése során

A filgrasztim alkalmazásával járó SCN vizsgálati programban résztvevő betegek 65%-a 18 éven aluli volt. Ebben a korcsoportban a kezelés hatásossága egyértelmű volt, a bevont betegek nagy része pedig congenitalis neutropeniában szenvedett. A biztonságossági profilt illetően nem volt különbség az SCN miatt kezelt gyermekgyógyászati betegek esetében.

Gyermekkorú betegek klinikai vizsgálataiból származó adatok azt jelzik, hogy a filgrasztim biztonságossága és hatásossága a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőtteknél és gyermekeknél hasonló.

Gyermekkorú betegeknél az adagolási ajánlások megegyeznek a myelosuppressiv citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőttekre vonatkozó ajánlásokkal.

Az alkalmazás módja

Szokásos citotoxikus kemoterápia

A filgrasztim naponta beadott subcutan injekció, vagy ugyancsak naponta beadott intravénás infúzió formájában, 50 mg/ml (5%) glükóz oldattal hígítva 30 perc alatt alkalmazható. Az infúzió alkalmazása előtti hígításra vonatkozó további utasításokat lásd a 6.6 pontban. A legtöbb esetben a subcutan beadási mód részesül előnyben. Egy egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatból származó néhány bizonyíték arra utal, hogy az intravénás adagolás csökkentheti a hatástartamot. Ennek az eredménynek az ismételt dózisok alkalmazására vonatkozó klinikai jelentősége nem tisztázott. A beadás módja az adott beteg klinikai állapotától kell, hogy függjön. Randomizált klinikai vizsgálatokban

23 millió E/m2/nap (230 mikrogramm/m2/nap) vagy még inkább 4-8,4 mikrogramm/kg/nap subctuan beadott dózisokat alkalmaztak.

Myeloablativ terápiát követően csontvelő átültetésben részesülő betegeknél

A filgrasztimot 30 perces rövid intravénás, vagy 24 órás subcutan, illetve intravénás folyamatos infúzióban kell beadni, minden esetben 20 ml, 50 mg/ml (5%) koncentrációjú glükóz oldattal történő hígítás után. Az infúzió alkalmazása előtti, 50 mg/ml (5%) glükóz oldattal való hígításra vonatkozó további utasításokat lásd a 6.6 pontban.

PBPC mobilizáláson áteső betegeknél

PBPCmobilizáció céljából önmagában alkalmazott filgrasztim:

A filgrasztimot 24 órás folyamatos subcutan infúzióban vagy subcutan injekcióban kell beadni. Az infúzióhoz a filgrasztimot 20 ml 5%-os glükózoldatban kell hígítani (lásd 6.6 pont).

PBPCmobilizáció céljából alkalmazott filgrasztim mieloszuppresszív kemoterápiát követően: A filgrasztimot subcutan injekcióban kell beadni.

PBPCmobilizáció céljából normál donoroknál allogén perifériás vér progenitor sejtek transzplantációja előtt

A filgrasztimot subcutan injekcióban kell beadni.

SCN-ben szenvedő betegeknél

Congenitalis, idiopátiás vagy ciklikus neutropenia: A filgrasztimot subcutan injekcióban kell beadni.

HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél

A neutropenia megszűntetésre és a normál neutrofilszám fenntartására HIV-fertőzött betegeknél filgrasztimot subcutan kell alkalmazni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Különleges figyelmeztetések

A filgrasztim nem alkalmazható a citotoxikus kemoterápia adagjának a meghatározott dózistartomány fölé történő emelésére.

A filgrasztim nem adható súlyos congenitalis neutropeniában szenvedő betegeknek, akiknél leukaemia alakult ki vagy leukaemia kifejlődésére utaló jelek állnak fenn.

A kezdeti vagy a későbbi kezelés során túlérzékenység, többek közt anaphylaxiás reakciók előfordulását is jelentették a filgrasztimmel kezelt betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél klinikailag jelentős túlérzékenység lépett fel, a fligrasztim alkalmazását végleg le kell állítani. Tilos a filgrasztim alkalmazása olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében filgrasztimra vagy pegfilgrasztimra való túlérzékenység szerepel.

Mint minden terápiás fehérje esetében, ez esetben is fennáll az immunogenitás lehetősége. A filgrasztim elleni antitestek termelődésének sebessége általában alacsony. Minden biológiai szer esetében – a várakozásoknak megfelelően – előfordulnak kötődő antitestek, ugyanakkor ezeket eddig még nem hozták összefüggésbe semlegesítő hatással.

Akut myeloid leukaemiában (AML) szenvedő betegekre vonatkozó különleges óvintézkedések

Malignus sejtnövekedés

G-CSF elősegítheti a myeloid sejtek in vitro növekedését, és hasonló hatás tapasztalható egyes nem myeloid sejteknél is, in vitro körülmények között.

A filgrasztim biztonságosságát és hatásosságát myelodysplasiás szindrómában vagy krónikus myeloid leukaemiában szenvedő betegek esetében nem igazolták. Ezért a filgrasztim ilyen betegségek esetén nem javallt. Fokozott körültekintéssel kell különbséget tenni a krónikus myeloid leukaemia blasztos transzformációja és az akut myeloid leukaemia diagnózisa között.

Mivel szekunder AML-ben szenvedő betegeknél a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozóan csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre, ezért a filgrasztimot ilyen esetekben óvatosan kell adni. A filgrasztim alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát az 55 éves és fiatalabb, jó citogenetikával [(t(8;21), t(15;17) és inv(16)] rendelkező de novo AML betegeknél nem igazolták.

Egyéb különleges óvintézkedések

A 6 hónapnál hosszabb ideig folyamatos filgrasztim kezelésben részesülő, osteoporosisban is szenvedő betegeknél szükségessé válhat a csontsűrűség ellenőrzése.

G-CSF alkalmazása után ritkán a tüdőt érintő nemkívánatos hatásokról, főként interstitialis pneumoniáról számoltak be. Nagyobb lehet a kockázat azoknál a betegeknél, akiknél a közelmúltban tüdő infiltrátumot vagy pneumoniát diagnosztizáltak. A tüdőt érintő tünetek, például köhögés, láz és dyspnoe megjelenése a radiológiai módszerekkel igazolt tüdő infiltráció kíséretében, valamint a tüdőfunkció romlása, a felnőttkori respiratorikus distress szindróma (ARDS) előzetes jelei lehetnek. Ilyen esetben a filgrasztim-terápiát fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell biztosítani.

Kapillárisszivárgás-szindróma jelentkezéséről számoltak be granulocitakolónia-stimuláló faktor alkalmazását követően, melyet hypotensio, hypalbuminemia, oedema és haemocontrecatio jellemzett. Azokat a betegeket, akiknél kapillárisszivárgás-szindróma jelentkezik, szoros megfigyelés alatt kell tartani, és a szokásos tüneti kezelést kell kapniuk, melybe szükség esetén az intenzív osztályon biztosított ellátás is beletartozik (lásd a 4.8 pont).

Daganatos betegekkel kapcsolatos különleges óvintézkedések

A filgrasztim alkalmazását követően splenomegalia és lépruptura eseteket nem gyakran jelentettek. Néhány léprupturás eset halálos kimenetelű volt. Az olyan, filgrasztimmal kezelt betegeket, akik bal oldali felhasi és/vagy vállcsúcsi fájdalomról számolnak be, lépmegnagyobbodás vagy lépruptura irányában ki kell vizsgálni.

Leukocytosis

A 0,3 millió E/kg/nap (3 mikrogramm/kg/nap) filgrasztim dózisnál nagyobb adagot kapó betegek kevesebb, mint 5%-ánál észleltek 100 x 109/l vagy ennél magasabb fehérvérsejtszámot. Nem számoltak be olyan nemkívánatos hatásokról, melyek közvetlen összefüggést mutattak volna az ilyen fokú leukocytosissal. A súlyos leukocytosishoz köthető potenciális kockázatokra való tekintettel azonban a filgrasztim-terápia alatt a fehérvérsejtszámot rendszeresen ellenőrizni kell. Ha a várt legalacsonyabb értéket követően a fehérvérsejtszám meghaladja az 50 x 109/l értéket, a filgrasztim-kezelést azonnal fel kell függeszteni. A filgrasztim PBPC mobilizálásra történő alkalmazásának periódusa alatt azonban a kezelést csak akkor kell megszakítani, vagy a dózist csökkenteni, ha a fehérvérsejtek száma > 70 x 109/l-re emelkedik.

Nagy dózisú kemoterápia miatt kialakuló kockázatok

A nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegek kezelésekor különösen óvatosan kell eljárni, mivel nem mutattak ki fokozott tumor-ellenes hatékonyságot, az emelt dózisú kemoterápiás szerek viszont súlyosabb toxicitást idézhetnek elő, például szív-, tüdő-, neurológiai és bőrtüneteket (kérjük, olvassa el az alkalmazott kemoterápiás szer alkalmazási előírását).

A filgrasztim-kezelés önmagában nem előzi meg a mieloszuppresszív kemoterápia miatt bekövetkező thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel a beteg nagyobb kemoterápiás dózisokat kaphat (például az előírás szerinti teljes adagot), a beteg a thrombocytopenia és anaemia fokozottabb kockázatának lehet

kitéve. Javasolt a thrombocytaszám és a hematokrit érték rendszeres ellenőrzése. Fokozott óvatosság szükséges olyan kemoterápiás készítmények alkalmazásakor, melyek önmagukban és kombinációs terápiában is ismerten súlyos thrombocytopeniát okoznak.

A filgrasztim által mobilizált PBPC-k alkalmazása kimutatottan csökkenti a mieloszuppresszív vagy myeloablativ kemoterápiát követő thrombocytopenia súlyosságát és időtartamát.

Egyéb különleges óvintézkedések

A filgrasztim hatását jelentősen csökkent myeloid progenitor sejtszámmal rendelkező betegek esetében nem vizsgálták. A filgrasztim elsődlegesen a neutrofil prekurzor sejtekre gyakorolt hatáson keresztül emeli a neutrofilszámot. Ezért a csökkent prekurzor sejtszámmal rendelkező betegeknél (például extenzív radioterápiával vagy kemoterápiával kezelt betegek, illetve akiknél a tumor infiltrálta a csontvelőt) csökkenhet a neutrofil válasz.

Transzplantációt követően nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegeknél alkalmanként vascularis betegségeket, köztük venoocclusiv betegséget és a folyadéktérfogatok zavarait jelentették.

Allogén csontvelő-transzplantáción átesett betegeknél G-CSF alkalmazása után graft versus host betegségről (GvHD) és halálos kimenetelről számoltak be (lásd 4.8 és 5.1 pont).

A növekedési faktorral végzett terápia a csontvelőben fokozott haemopoeticus aktivitást idéz elő, ami a csontfelvételeken átmenetileg pozitív eredményt adhat. A csontfelvételek értékelésekor ezt a tényt figyelembe kell venni.

Különleges óvintézkedések perifériás vér progenitor sejtjeinek mobilizálásán áteső betegek esetében

PBPC mobilizálása

A kétféle ajánlott mobilizálási módszert (filgrasztim önmagában vagy mieloszuppresszív kemoterápiával kombinálva) azonos betegpopuláción összehasonlító prospektív, randomizált vizsgálatok nem állnak rendelkezésre. Az adott betegeknél és a CD34+ sejtek laboratóriumi vizsgálatai között fennálló eltérések mértéke miatt nehéz a különböző vizsgálatok közötti közvetlen összehasonlítás.

Előzetes citotoxikus kezelés

Az előzőleg extenzív mieloszuppresszív kezelésben részesült betegeknél nem mindig jelentkezik megfelelő PBPC mobilizáció ahhoz, hogy elérhessék az ajánlott minimális mennyiségű progenitor sejtszámot (2,0 x 106 CD34+/kg) vagy a vérlemezke helyreállítás ugyanilyen fokú gyorsulását.

Egyes citotoxikus szerek különösen toxikus hatást gyakorolnak a haemopoetikus progenitor sejt raktárra, és negatív módon befolyásolhatják a progenitor sejt mobilizációt. A progenitor sejt mobilizáció megkísérlése előtt hosszú ideig adott melfalan, karmusztin (BCNU) és karboplatin kezelés csökkentheti a progenitorok számát. A melfalan, karboplatin vagy karmusztin (BCNU) filgrasztimmal együtt adva azonban hatékonynak bizonyult a progenitor sejtek mobilizálásában. Perifériás vér progenitor sejt transzplantáció elrendelésekor javasolt az őssejt mobilizációs eljárást a beteg kezelésének korai szakaszára tervezni. Az ilyen betegeknél különösen figyelni kell a mobilizált progenitorok számára a nagydózisú kemoterápiás kezelés megkezdése előtt. Ha a fenti kritériumok szerint kinyert őssejtek mennyisége nem megfelelő, akkor megfontolandó olyan alternatív kezelési módok alkalmazása, melyben nem szükséges a progenitor támogatás.

A kinyert progenitor sejtek számának meghatározása

A filgrasztimmal kezelt betegekből begyűjtött progenitor sejtek számának mérésekor különös figyelmet kell szentelni a mérési módszernek. A CD34+ sejtszámok áramlási citometriával meghatározott eredményei az alkalmazott precíz módszer szerint változnak, ezért a más

laboratóriumok vizsgálatai alapján javasolt sejtszámokat kellő megfontolással kell értelmezni.

A vissza-infundált CD34+ sejtek száma és a nagy dózisú kemoterápiát követő vérlemezkeszám növekedési üteme közötti összefüggés statisztikai analízise komplex, de folyamatos kapcsolatot mutat.

Az ajánlott minimális sejtszám legalább 2,0 x 106 CD34+ sejt/kg, ami publikált tapasztalatok szerint megfelelő hematológiai rekonstitúciót eredményez. Ennél a minimum sejtszámnál nagyobb mértékű kinyert őssejt szám gyorsabb normalizálódást, az ennél kevesebb pedig lassúbb normalizálódást eredményez.

Különleges óvintézkedések perifériás vér progenitor sejt mobilizálásán áteső normál donoroknál

A PBPC mobilizáció nem nyújt közvetlen klinikai előnyöket normál donorok számára, és kizárólag allogén őssejt transzplantáció céljára jöhet számításba.

A PBPC mobilizáció csak azon donorok esetében vehető figyelembe, akik megfelelnek az őssejt donorokra vonatkozó általános klinikai és laboratóriumi alkalmassági kritériumoknak. Fokozott figyelmet kell fordítani a hematológiai értékekre és fertőző betegségekre. A filgrasztim biztonságosságát és hatásosságát 16 évesnél fiatalabb vagy 60 évesnél idősebb normál donoroknál nem vizsgálták.

Thrombocytopeniát nagyon gyakran jelentettek a filgrasztimmal kezelt betegeknél. Ezért a vérlemezkeszámot szorosan kell ellenőrizni.

A filgrasztim alkalmazása és a leukapheresis után átmeneti thrombocytopeniát (vérlemezkeszám < 100 x 109/l) figyeltek meg a vizsgált betegek 35%-ánál. Ezek közül két esetben < 50 x 109/l

vérlemezkeszámról számoltak be, amit a leukapheresis eljárásnak tulajdonítottak. Amennyiben egynél több leukapheresis szükséges, különös figyelmet kell szentelni azoknak a donoroknak, akiknek vérlemezkeszáma < 100 x 109/l a leukapheresis előtt; általában nem szabad apheresist végezni, ha a vérlemezkeszám < 75 x 109/l.

Nem végezhető leukapheresis antikoagulánssal kezelt donorokon vagy az ismerten haemostasis zavarban szenvedőknél. A filgrasztim-kezelést fel kell függeszteni, vagy dózisát csökkenteni kell, ha a leukocyta-szám > 70 x 109/l-re emelkedik. A PBPC mobilizáció céljából G-CSF-et kapó donorokat megfigyelés alatt kell tartani a hematológiai értékek normalizálódásáig.

Normál donoroknál a G-CSF alkalmazását követően átmeneti citogén változásokat figyeltek meg. Nem ismert ezen változások jelentősége. Nem zárható ki a rosszindulatú myeloid klón elősegítésének veszélye. A hosszú távú biztonságosság követésének biztosítása céljából az apheresis centrumoknak ajánlott az őssejt donorokról szisztematikus regisztrációt vezetni és legalább 10 évig követni őket.

G-CSF-ek egészséges donoroknak és betegeknek történő beadását követően gyakori, de általában tünetmentes lépmegnagyobbodásról, illetve nem gyakori léprupturáról számoltak be. A lépruptura néhány esetben fatális kimenetelű volt. Ezért a lép méretét gondosan monitorozni kell (például klinikai vizsgálattal, ultrahanggal). A lépruptura diagnózisa azoknál a donoroknál és/vagy betegeknél merülhet fel, akik bal oldali felhasi vagy a vállcsúcs fájdalmáról számolnak be.

A forgalomba hozatal után nagyon ritkán pulmonális mellékhatásokról (haemoptoe, tüdővérzés, tüdőinfiltrátumok, és hypoxia) dyspnoe gyakori számoltak be normál donoroknál. Gyanított vagy igazolt pulmonális mellékhatások esetén meg kell fontolni a filgrasztimmal végzett kezelés megszakítását, és megfelelő orvosi ellátást kell biztosítani.

Különleges óvintézkedések filgrasztimmal történő allogén PBCP mobilizáción áteső recipienseknél

A jelenlegi adatok azt mutatják, hogy a csontvelő transzplantációval összehasonlítva az allogén PBPC graft és a recipiens közötti immunológiai kölcsönhatás az akut és krónikus GvHD kialakulásának fokozott kockázatával járhat együtt.

Különleges óvintézkedések SCN-ben szenvedő betegeknél

Vérsejtszámok

Thrombocytopeniát gyakran jelentettek a filgrasztimmal kezelt betegeknél. A vérlemezkeszámokat szigorúan ellenőrizni kell, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében. Thrombocytopenia kialakulása esetén, vagyis, ha a vérlemezkeszám tartósan 100 000/mm3 alatti, megfontolandó a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy a filgrasztim dózisának csökkentése.

Egyéb vérsejtváltozások szintén előfordulnak, ideértve az anaemiát és a myeloid progenitor sejtek számának átmeneti emelkedését, ami a sejtszámok szigorú monitorozását teszi szükségessé.

Leukaemiába vagy myelodisplasiás szindrómába történő átmenet

Fokozott figyelmet kell fordítani arra, hogy a súlyos krónikus neutropenia diagnózisa elkülöníthető legyen az olyan egyéb haemopoetikus betegségektől, mint az anaemia aplastica, myelodysplasia és myeloid leukaemia. A kezelés megkezdése előtt kvalitatív vérképet és vérlemezke számlálást is magába foglaló teljes vérkép, illetve csontvelő morfológiai és karyotypus vizsgálatot kell elvégezni.

Filgrasztimmal kezelt, SCN-ben szenvedő, klinikai vizsgálatban résztvevő betegeknél ritkán (körülbelül 3%) myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy leukaemia alakult ki. Ezeket az elváltozásokat csak a congenitalis neutropeniában szenvedő betegeknél figyelték meg. Az MDS és a leukaemia a betegség természetes komplikációi, így a filgrasztim-kezeléssel való összefüggés nem bizonyított. A kiinduláskor normál citogenetikai értékeket mutató betegek kb. 12%-ánál a későbbiekben eltéréseket - beleértve a ’7-es monosomiát’ - találtak a rutinszerűen ismételt vizsgálat során. Ha SCN-ben szenvedő betegeknél citogenetikai eltérés fejlődik ki, a filgrasztim-kezelés folytatásának kockázatait és előnyeit gondosan mérlegelni kell; a filgrasztim-kezelést fel kell függeszteni, ha MDS vagy leukaemia fordul elő. Jelenleg nem tisztázott, hogy az SCN-ben szenvedő betegek hosszú távú kezelése fogékonnyá teszi-e a betegeket a citogenetikai elváltozásokra, MDS-re vagy leukaemia transzformációra. A betegeknél rendszeres időközönként (körülbelül 12 havonként) morfológiai és citogenetikai csontvelő vizsgálatot ajánlott végezni.

Egyéb különleges óvintézkedések

Az átmeneti neutropeniát kiváltó tényezőket, például a vírusfertőzéseket, ki kell zárni.

A filgrasztim alkalmazását követően kialakuló splenomegaliát nagyon gyakran, léprupturát pedig gyakran jelentettek. Az olyan, filgrasztimmal kezelt betegeket, akik bal oldali felhasi és/vagy vállcsúcsi fájdalomról számolnak be, lépmegnagyobbodás vagy lépruptura irányában ki kell vizsgálni.

A splenomegalia a filgrasztim-kezelés közvetlen hatása. A vizsgálatokban résztvevő betegek harmincegy százalékánál (31%) dokumentáltak tapintható lépmegnagyobbodást. A képalkotó eljárásokal mért térfogatnövekedés már a filgrasztim-kezelés korai szakaszában fellépett, és állandó szinten maradt. A dózis csökkentése lassította vagy megállította a további lépmegnagyobbodást, de a betegek 3%-ában splenectomiára volt szükség. A lép méretét rendszeresen ellenőrizni kell. A has palpatiója elegendő a léptérfogat rendellenes növekedésének kimutatására.

A haematuria gyakori volt, néhány betegnél pedig proteinuria fordult elő. Ennek ellenőrzésére rendszeres vizeletvizsgálat szükséges.

A biztonságosságot és hatásosságot újszülötteknél és autoimmun neutropeniában szenvedő betegeknél nem igazolták.

Különleges óvintézkedések HIV-fertőzött betegeknél

A filgrasztim alkalmazását követően kialakuló splenomegaliát gyakran jelentettek. Az olyan, filgrasztimmal kezelt betegeket, akik bal oldali felhasi és/vagy vállcsúcsi fájdalomról számolnak be, lépmegnagyobbodás vagy lépruptura irányában ki kell vizsgálni.

Vérsejtszámok

Az abszolút neutrofilszámot szigorúan monitorozni kell, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében. Néhány beteg nagyon gyorsan és jelentős mértékű neutrofilszám növekedéssel reagálhat a filgrasztim első dózisára. A filgrasztim-kezelés első 2-3 napján az abszolút neutrofilszám értéket ajánlott naponta mérni. Ezt követően ajánlott az abszolút neutrofilszám értéket az első két hétben legalább hetente kétszer, majd a fenntartó terápia alatt hetente egyszer vagy kéthetente egyszer mérni. A 48 millió E (300 mikrogramm)/nap filgrasztim dózissal végzett intermittáló adagolásban a betegek abszolút neutrofilszám értéke széles határok között változhat a különböző időszakokban. A beteg legalacsonyabb abszolút neutrofilszámának meghatározásához ajánlott a vérmintát közvetlenül a filgrasztim tervezett beadása előtt levenni.

Az emelt dózisú mieloszuppresszív gyógyszerkészítményekkel kapcsolatos kockázat

A filgrasztim-kezelés önmagában nem zárja ki a mieloszuppresszív gyógyszerekkel végzett kezelés miatt kialakuló thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel filgrasztim-terápiában fennáll annak a lehetősége, hogy a beteg magasabb dózisokat kap, vagy gyakrabban kapja ezeket a kezeléseket, így a beteg a thrombocytopenia és anaemia fokozottabb kockázatának lehet kitéve. A vérkép rendszeres ellenőrzése ajánlott (lásd fent).

Mieloszuppressziót okozó fertőzések és rosszindulatú folyamatok

Neutropenia a csontvelőt infiltráló opportunista fertőzések, például a Mycobacterium avium komplex vagy rosszindulatú folyamatok, például lymphoma miatt is bekövetkezhet. Azoknál a betegeknél, akik diagnosztizált csontvelőt infiltráló fertőzésben vagy rosszindulatú elváltozásban szenvednek, a neutropenia kezelésére alkalmazott filgrasztim-terápia mellett megfontolandó az alapbetegségek megfelelő kezelése is. A filgrasztim hatása nem kielégítően bizonyított csontvelőt infiltráló fertőzések, illetve rosszindulatú folyamatok miatt kialakuló neutropeniában.

Különleges óvintézkedések sarlósejtes anaemiában

Sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél a filgrasztim alkalmazás során sarlósejtes krízisről számoltak be, amely néhány esetben halálos kimenetelű volt. A kezelőorvosoknak óvatossággal kell eljárniuk, amikor megfontolják a filgrasztim sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeken történő alkalmazását, és erre csak a lehetséges kockázat és előny gondos értékelését követően kerülhet sor.

Minden beteg

Az Accofil segédanyagként szorbitot (E420) tartalmaz 50 mg/ml-es koncentrációban. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában a készítmény nem alkalmazható.

Az előretöltött fecskendő tűvédője száraz, természetes gumit tartalmaz (egy latex-származék), amely allergiás reakciókat okozhat.

A granulocita-kolónia stimuláló faktorok (G-CSF-ek) nyomon követhetőségének javítása érdekében a beadott készítmény kereskedelmi nevét egyértelműen fel kell jegyezni a beteg kórlapjára.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A mieloszuppresszív citotoxikus kemoterápiával azonos napon adott filgrasztim biztonságossága és hatásossága nem egyértelműen igazolt. A gyorsan osztódó myeloid sejtek mieloszuppresszív citotoxikus kemoterápiával szembeni érzékenysége miatt, a filgrasztim alkalmazása nem ajánlott a kemoterápiát megelőző és az azt követő 24 órán belül. Kisszámú betegpopuláció egyidejűleg filgrasztimmal és 5-fluorouracillal végzett kezeléséből származó előzetes bizonyítékok alapján a neutropenia súlyosbodhat.

Egyéb haemopoetikus növekedési faktorokkal és citokinekkel esetleg létrejövő kölcsönhatásokat klinikai vizsgálatok során eddig nem vizsgáltak.

Mivel a lítium elősegíti a neutrofilek felszabadulását, ezért valószínűleg a filgrasztim hatását is fokozza. Bár ezt a kölcsönhatást formálisan nem vizsgálták, nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy egy ilyen kölcsönhatás káros lenne.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A filgrasztim terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak. Nyulaknál a klinikai expozíció sokszorosánál fokozott mértékű embrióvesztést figyeltek meg anyai toxicitás jelenlétében (lásd 5.3 pont). Az irodalomban megtalálhatók olyan jelentések, amelyek terhes nők esetében igazolják a filgrasztim placentán való átjutását.

A filgrasztim alkalmazása nem javallt terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a filgrasztim/metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A filgrasztim alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

A filgrasztim nem volt hatással a reproduktív teljesítményre vagy a termékenységre hím és nőstény patkányok esetében (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásokat nem vizsgálták.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Filgrasztimmal kezelt rákos betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során a leggyakoribb nemkívánatos hatás a musculoskeletalis fájdalom volt, amely a betegek 10%-ánál enyhe, a betegek 3%-ánál pedig közepesen erős volt.

Graft versus host betegséget (GvHD) szintén jelentettek.

A normál donoroknál végzett PBPC mobilizálás során leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatás a musculoskeletalis fájdalom volt. A donoroknál megfigyeltek leukocytosist, valamint a filgrasztim adását és leukapheresist követő thrombocytopeniát szintén megfigyeltek donoroknál. Splenomegaliát és léprupturát szintén jelentettek. A lépruptura néhány esetben fatális kimenetelű volt.

SCN betegeknél a filgrasztimnak tulajdonítható leggyakoribb nemkívánatos hatások a csontfájdalom, az általános musculoskeletalis fájdalom, valamint a splenomegalia voltak. A filgrasztimmal kezelt, congenitalis neutropeniában szenvedő betegeknél myelodysplasiás szindrómák (MDS), illetve leukaemia alakult ki (lásd 4.4 pont).

A kapillárisszivárgás-szindrómáról – mely késedelmes kezelés esetén életveszélyessé válhat – nem gyakran (≥ 1/1000 - < 1/100) számoltak be kemoterápián átesett daganatos betegek, valamint olyan

egészséges donorok esetében, akiknél granulocitakolónia-stimuláló faktor alkalmazásával perifériás vérképző őssejteket mobilizáltak (lásd a 4.4 pont és a 4.8 pont).

Klinikai vizsgálatokban a filgrasztim adásával következetesen együtt járó nemkívánatos hatások a musculoskeletalis fájdalom, túlnyomórészt enyhétől közepesig terjedő intenzitású csontfájdalom és izomfájdalom voltak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázatokban szereplő adatok a klinikai vizsgálatok során, valamint a spontán jelentett mellékhatásokat adják meg. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Az adatok külön kerülnek bemutatásra daganatos betegekre, PBPC mobilizáción áteső normál donorokra, SCN betegekre és HIV-fertőzött betegekre vonatkozóan, tükrözve az ezen populációkat jellemző eltérő mellékhatásprofilokat.

A nemkívánatos hatások értékelése alapján a következő gyakorisági adatok:

Nagyon gyakori: ≥ 1/10

Gyakori: ≥ 1/100 - < 1/10

Nem gyakori: ≥ 1/1000 - < 1/100

Ritka: ≥ 1/10 000 - < 1/1000

Nagyon ritka: < 1/10 000

Nem ismert: nem állapítható meg a rendelkezésre álló adatokból.

Daganatos betegek

MedDRA

 

Mellékhatások

 

 

szervrendszeri

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon

kategória

 

 

 

 

ritka

Vérképzőszervi

 

 

Sarlósejtes

 

 

és

 

 

krízisa

 

 

nyirokrendszeri

 

 

Splenomegaliaa

 

 

betegségek és

 

 

Léprupturaa

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Immunrendszeri

 

Gyógyszer-

Graft versus host

 

 

betegségek és

 

túlérzékenységa

betegségb

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és

Emelkedett

 

Pseudo-

 

 

táplálkozási

húgysavszint a

 

köszvényb

 

 

betegségek és

vérben

 

 

 

 

tünetek

Emelkedett

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

laktát-

 

 

 

 

 

dehidrogenáz

 

 

 

 

 

szint a vérben

 

 

 

 

 

Csökkent

 

 

 

 

 

étvágya

 

 

 

 

Idegrendszeri

Fejfájása

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

Mellékhatások

 

 

szervrendszeri

Nagyon gyakori

Gyakori

 

Nem gyakori

Ritka

Nagyon

kategória

 

 

 

 

 

ritka

Érbetegségek és

 

Hypotonia

 

Veno-occlusiv

 

 

tünetek

 

 

 

betegségd

 

 

 

 

 

 

A folyadékterek

 

 

 

 

 

 

térfogatának

 

 

 

 

 

 

zavarai

 

 

 

 

 

 

Kapillárisszivárg

 

 

 

 

 

 

ás-szindrómaa

 

 

Légzőrendszeri,

Oropharyngealis

Haemoptoee

 

Akut respirációs

 

 

mellkasi és

fájdaloma

 

 

distress

 

 

mediastinalis

Köhögésa

 

 

szindrómaa

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

Légzési

 

 

 

Dyspnoe

 

 

elégtelenséga

 

 

 

 

 

 

Tüdőoedemaa

 

 

 

 

 

 

Interstitialis

 

 

 

 

 

 

tüdőbetegséga

 

 

 

 

 

 

Tüdő-

 

 

 

 

 

 

infiltrátumoka

 

 

 

 

 

 

Tüdővérzés

 

 

Emésztő-

Hasmenésa

 

 

 

 

 

rendszeri

Hányása

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

Obstipatioa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hányingera

 

 

 

 

 

Máj- és

Emelkedett

 

 

 

 

 

epebetegségek,

gamma-glutamil-

 

 

 

 

 

illetve tünetek

transzferáz szint

 

 

 

 

 

 

Emelkedett

 

 

 

 

 

 

alkalikus

 

 

 

 

 

 

foszfatáz-szint a

 

 

 

 

 

 

vérben

 

 

 

 

 

A bőr és a bőr

Bőrkiütésa

 

 

Sweets-

 

 

alatti szövet

Alopeciaa

 

 

szindróma

 

 

betegségei és

 

 

Cutan vasculitisa

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

A csont- és

Musculo-

 

 

Rheumatoid

 

 

izomrendszer,

skeletalis

 

 

arthritis

 

 

valamint a

fájdalomc

 

 

exacerbatiója

 

 

kötőszövet

 

 

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

 

Vese- és húgyúti

 

Dysuria

 

Vizeletürítési

 

 

betegségek és

 

 

 

rendellenességek

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

Mellékhatások

 

 

szervrendszeri

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon

kategória

 

 

 

 

ritka

Általános

Astheniaa

Mellkasi

Fájdaloma

 

 

tünetek, az

Fáradékonysága

fájdaloma

 

 

 

alkalmazás

 

 

 

 

helyén fellépő

 

 

 

 

 

reakciók

Nyálkahártya-

 

 

 

 

gyulladása

alásd 4.8 pont, „Kiválasztott mellékhatások ismertetése”

bAllogén csontvelő-transzplantáción átesett betegeknél GvHD-ről és végzetes kimenetelről számoltak be (lásd 4.8 pont, „Kiválasztott mellékhatások ismertetése”)

cBeletartozik a csontfájdalom, hátfájás, arthralgia, myalgia, végtagfájdalom, musculoskeletalis fájdalom, musculoskeletalis eredetű mellkasi fájdalom, nyakfájás

dA filgrasztimmal végzett posztmarketing vizsgálatok során, csontvelő-transzplantáción vagy PBPC mobilizáción áteső betegeknél megfigyelt esetek

eA filgrasztimmal végzett klinikai vizsgálatok során megfigyelt esetek

PBPC mobilizáció normál donoroknál

MedDRA

 

Mellékhatások

 

 

szervrendszeri

 

 

 

 

 

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon

kategória

 

 

 

 

ritka

Vérképzőszervi

Thrombocyto-

Splenomegaliaa

Lépruptura

 

 

és

penia

 

Sarlósejtes

 

 

nyirokrendszeri

 

 

krízisa

 

 

betegségek és

Leukocytosis

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Immunrendszeri

 

 

Anaphylaxiás

 

 

betegségek és

 

 

reakció

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és

 

Emelkedett

Hyperuricaemia

 

 

táplálkozási

 

laktát-

 

 

 

betegségek és

 

dehidrogenáz

(emelkedett

 

 

tünetek

 

szint a vérben

húgysavszint a

 

 

 

 

 

vérben)

 

 

Idegrendszeri

Fejfájás

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Érbetegségek és

 

 

Kapillárisszivárg

 

 

tünetek

 

 

ás-szindrómaa

 

 

Légzőrendszeri,

 

Dyspnoea

Tüdővérzés

 

 

mellkasi és

 

 

 

 

 

mediastinalis

 

 

Haemoptoe

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

Tüdő-

 

 

 

 

 

infiltrátumok

 

 

 

 

 

Hypoxia

 

 

Máj- és

 

Emelkedett

Emelkedett

 

 

epebetegségek,

 

alkalikus

aszpartát-

 

 

illetve tünetek

 

foszfatáz-szint a

aminotranszferáz

 

 

 

 

vérben

szint

 

 

MedDRA

 

Mellékhatások

 

 

szervrendszeri

Nagyon gyakori Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon

kategória

 

 

 

ritka

A csont- és

Musculo-

Rheumatoid

 

 

izomrendszer,

skeletalis

arthritis

 

 

valamint a

fájdalom*

súlyosbodása

 

 

kötőszövet

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

alásd a 4.8 pont, „Kiválasztott mellékhatások ismertetése”

*beletartozik a csontfájdalom, hátfájás, arthralgia, myalgia, végtagfájdalom, musculoskeletalis fájdalom, musculoskeletalis eredetű mellkasi fájdalom, nyakfájás

SCN betegek

MedDRA

 

Mellékhatások

 

 

szervrendszeri

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon

kategória

 

 

 

 

ritka

Vérképzőszervi

Splenomegalia

Thrombocyto-

Sarlósejtes

 

 

és

 

penia

krízisa

 

 

nyirokrendszeri

Anaemia

Lépruptura

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és

Hyperuricaemia

 

 

 

 

táplálkozási

 

 

 

 

 

betegségek és

Csökkent

 

 

 

 

tünetek

glükózszint a

 

 

 

 

 

vérben

 

 

 

 

 

Emelkedett laktát-

 

 

 

 

 

dehidrogenáz

 

 

 

 

 

szint a vérben

 

 

 

 

Idegrendszeri

Fejfájás

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Légzőrendszeri,

Orrvérzés

 

 

 

 

mellkasi és

 

 

 

 

 

mediastinalis

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Emésztő-

Hasmenés

 

 

 

 

rendszeri

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Máj- és

Hepatomegalia

 

 

 

 

epebetegségek,

 

 

 

 

 

illetve tünetek

Emelkedett

 

 

 

 

 

alkalikus

 

 

 

 

 

foszfatáz-szint a

 

 

 

 

 

vérben

 

 

 

 

A bőr és a bőr

Bőrkiütés

Cutan vasculitis

 

 

 

alatti szövet

 

 

 

 

 

betegségei és

 

Alopecia

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

MedDRA

 

Mellékhatások

 

 

szervrendszeri

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon

kategória

 

 

 

 

ritka

A csont- és

Musculoskeletalis

Osteoporosis

 

 

 

izomrendszer,

fájdalom*

 

 

 

 

valamint a

 

 

 

 

 

kötőszövet

Arthralgia

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

Vese- és húgyúti

 

Haematuria

Proteinuria

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Általános

 

Az injekció

 

 

 

tünetek, az

 

beadási helyén

 

 

 

alkalmazás

 

fellép reakció

 

 

 

helyén fellépő

 

 

 

 

 

reakciók

 

 

 

 

 

alásd 4.8 pont, „Kiválasztott mellékhatások ismertetése”

*beletartozik a csontfájdalom, hátfájás, arthralgia, myalgia, végtagfájdalom, musculoskeletalis fájdalom, musculoskeletalis eredetű mellkasi fájdalom, nyakfájás

HIV-fertőzött betegek

MedDRA

 

Mellékhatások

 

 

szervrendszeri

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon

kategória

 

 

 

 

ritka

Vérképzőszervi

 

Splenomegalia

Sarlósejtes

 

 

és

 

 

krízisa

 

 

nyirokrendszeri

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

A csont- és

Musculoskeletalis

 

 

 

 

izomrendszer,

fájdalom*

 

 

 

 

valamint a

 

 

 

 

 

kötőszövet

 

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

alásd 4.8 pont, „Kiválasztott mellékhatások ismertetése”

*beletartozik a csontfájdalom, hátfájás, arthralgia, myalgia, végtagfájdalom, musculoskeletalis fájdalom, musculoskeletalis eredetű mellkasi fájdalom, nyakfájás

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

Allogén csontvelő-transzplantáción átesett, G-CSF-kezelésben részesülő betegeknél GvHD és végzetes kimenetel eseteiről számoltak be (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A forgalomba hozatalt követően kapillárisszivárgás-szindróma előfordulását jelentették granulocitakolónia-stimuláló faktor alkalmazásakor. Ezek az esetek általában olyan betegeknél jelentkeztek, akiknél előrehaladott rosszindulatú betegség vagy sepsis fordult elő, illetve apheresis kezelésben részesültek (lásd 4.4 pont).

Daganatos betegek

Randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban a filgrasztim nem növelte a citotoxikus kemoterápiával járó nemkívánatos hatások előfordulási gyakoriságát. Ezen klinikai vizsgálatok során a filgrasztim/kemoterápia és placebo/kemoterápia kezelésben részesült daganatos betegeknél azonos gyakorisággal számoltak be nemkívánatos hatásokról, beleértve a hányingert és hányást, alopeciát,

hasmenést, fáradékonyságot, anorexiát, mucositist, fejfájást, köhögést, bőrkiütést, mellkasi fájdalmat, általános gyengeséget, torokfájást, székrekedést és fájdalmat.

A forgalomba hozatalt követően cutan vasculitis eseteiről számoltak be a filgrasztimmal kezelt betegeknél. A filgrasztim-kezelésben részesülő betegeknél a vasculitis kialakulásának mechanizmusa nem ismert. A klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján becsült gyakoriság a „nem gyakori” kategóriának felel meg.

Sweet-szindróma (akut lázas dermatosis) eseteinek előfordulásáról számoltak be a forgalomba hozatalt követően. A klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján becsült gyakoriság a „nem gyakori” kategóriának felel meg.

Klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően néhány esetben a tüdőt érintő mellékhatásokról, köztük interstitialis tüdőbetegségről, tüdőoedémáról, valamint tüdőinfiltrátumokról számoltak be, melyek következményeként légzési elégtelenség vagy akut respiratoricus distress szindróma (ARDS) alakult ki, amely fatalis kimenetelű lehet (lásd 4.4 pont).

A filgrasztim alkalmazását követően splenomegalia és lépruptura eseteket nem gyakran jelentettek. Néhány léprupturás eset halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont).

Betegeknél túlérzékenységi típusú reakciókról, köztük anaphylaxiáról, kiütésről, csalánkiütésről, angiooedemáról, dyspnoéról, illetve hypotoniáról számoltak be a kezelés kezdetekor vagy a későbbi kezelés során klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok. Összességében, gyakrabban érkeztek jelentések az intravénás beadást követően. Néhány esetben a készítmény ismételt alkalmazásakor a tünetek visszatértek, ami ok-okozati összefüggésre utal. Súlyos allergiás reakciót mutató betegeknél a filgrasztim alkalmazását végleg abba kell hagyni.

A forgalomba hozatalt követően egyedi esetekben sarlósejtes krízisről számoltak be sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). A klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján becsült gyakoriság a „nem gyakori” kategóriának felel meg.

Filgrasztimmal kezelt daganatos betegeknél pseudo-köszvényről számoltak be, a klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján becsült gyakoriság a „nem gyakori” kategóriának felel meg.

PBPC-mobilizáció normál donoroknál

Filgrasztim beadását követően lépmegnagyobbodás gyakori, de általában tünetmentes eseteiről, illetve lépruptura nem gyakori eseteiről számoltak be betegeknél és egészséges donoroknál (lásd 4.4 pont).

Beszámoltak a tüdőt érintő nemkívánatos eseményekről, úgymint haemoptoéról, tüdővérzésről, tüdőinfiltrátumokról, dyspnoearól és hypoxiáról (lásd 4.4 pont).

Az arthritises tünetek rosszabbodásáról nem gyakran számoltak be.

A filgrasztim-kezelést követően a donorok 41%-ánál leukocytosist (fehérvérsejtszám > 50 x 109/l) és átmeneti thrombocytopeniát (vérlemezkeszám < 100 x 109/l) figyeltek meg és leukapheresist a donorok 35%-ánál figyeltek meg.

SCN-ben szenvedő betegeknél

A nemkívánatos hatások közé tartozik a splenomegalia, amely az esetek kis hányadában progresszív lehet, valamint a thrombocytopenia (lásd 4.4 pont).

A filgrasztim-kezeléssel vélhetően összefüggő nemkívánatos hatások közé – melyek az SCN-ben szenvedő betegek általában kevesebb mint 2%-ánál fordultak elő – az injekció beadási helyén kialakuló reakció, a fejfájás, a hepatomegalia, az arthralgia, az alopecia, az osteoporosis és a kiütések tartoztak.

Hosszan tartó alkalmazás mellett az SCN-ben szenvedő betegek 2%-ánál számoltak be cutan vasculitisről.

HIV-fertőzött betegeknél

Filgrasztim-kezelés okozta splenomegaliáról a betegek kevesebb mint 3%-ánál számoltak be. A HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél észlelt lépmegnagyobbodás minden esetben enyhének vagy közepes fokúnak bizonyult a fizikális vizsgálat során, jóindulatú klinikai lefolyással, illetve egyetlen betegnél sem diagnosztizáltak hyperspleniát és egyetlen betegnél sem történt splenectomia. Mivel a lépmegnagyobbodás gyakran előfordul HIV-fertőzött betegeknél, és különböző mértékben a legtöbb AIDS-es betegnél jelen van, a filgrasztim-kezeléssel való összefüggés nem tisztázott (lásd 4.4 pont).

Gyermekek

Gyermekkorú betegek klinikai vizsgálataiból származó adatok azt jelzik, hogy a filgrasztim biztonságossága és hatásossága a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőtteknél és gyermekeknél hasonló, ami arra utal, hogy a filgrasztim farmakokinetikájában nincsenek életkori különbségek. Az egyetlen következetesen jelentett nemkívánatos esemény a musculoskeletalis fájdalom volt, ami nem különbözik a felnőtt populációban tapasztaltaktól. Gyermekek esetében nem áll rendelkezésre elegendő adat a filgrasztim alkalmazásának további értékeléséhez.

Egyéb különleges betegcsoportok

Idős betegek

Összességében nem volt megfigyelhető különbség a biztonságosság és hatásosság tekintetében a citotoxikus kemoterápiában részesülő 65 éven felüli és a fiatalabb felnőtt (> 18) betegek között, és a klinikai tapasztalatok nem tártak fel különbséget a válaszban a fiatalabb és az idősebb betegek között. Nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségű adat az Accofil időskorú betegeknél történő alkalmazása értékelésére az Accofil egyéb jóváhagyott indikációi tekintetében.

Gyermekgyógyászati SCN betegek

Krónikus filgrasztim-kezelésben részesülő súlyos krónikus neutropeniában szenvedő gyermekeknél csontsűrűség csökkenésről és osteoporosisról számoltak be. A klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján becsült gyakoriság a „gyakori” kategóriának felel meg.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Accofil túladagolásának hatásait nem határozták meg. A filgrasztim-terápia felfüggesztése általában a keringő neutrofilszám 50%-os csökkenését eredményezi 1-2 napon belül; a normál értékek 1-7 napon belül állnak helyre.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: citokinek, ATC kód: L03AA02

Az Accofil hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el.

Farmakodinámiás hatások

A humán G-CSF egy glikoprotein, amely funkcionális neutrofilek termelődését és csontvelőből történő felszabadulását szabályozza. Az r-metHuG-CSF (filgrasztim) tartalmú Accofil 24 órán belül jelentős mértékben megemeli a perifériás vér neutrofilszámát, továbbá kismértékű monocyta-szám növekedést is előidéz. Néhány SCN betegnél a filgrasztim hatására a kiindulási értékhez képest kismértékben emelkedik a keringő eozinofilek és bazofilek száma is; az ilyen betegek némelyikénél a kezelést megelőzően eozinofília vagy bazofília tapasztalható. A javasolt dózistartományon belül a neutrofilszám emelkedésének mértéke dózisfüggő. A filgrasztim hatására termelődő neutrofilek normális vagy fokozott működést mutatnak, amint azt a kemotaktikus és fagocita funkciós tesztek igazolják. A filgrasztim-terápia befejezését követően a keringő neutrofilszám 1-2 napon belül 50%-kal csökken, és 1-7 napon belül visszatér a normális szintre.

Citotoxikus kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél a filgrasztim alkalmazása a neutropenia és lázas neutropenia előfordulási gyakoriságának, súlyosságának és időtartamának jelentős csökkenését eredményezi. A filgrasztim-kezelés jelentősen csökkenti a lázas neutropenia, az antibiotikum-használat és a hospitalizáció időtartamát az akut myelogén leukaemia miatt indukciós kemoterápiában vagy myeloablativ terápiát követően csontvelő transzplantációban részesülő betegeknél. A lázas állapotok, illetve dokumentált fertőzések száma egyik kezelési sémában sem csökkent. A lázas állapot időtartama nem csökkent a myeloablativ terápiát követően csontvelő transzplantációban részesülő betegeknél.

A filgrasztim akár monoterápiában, akár kemoterápia után alkalmazva mobilizálja a haemopoetikus progenitor sejteket a perifériás vérbe. Ezeket az autológ PBPC-ket ki lehet nyerni, és a nagydózisú citotoxikus terápia után csontvelő átültetés helyett vagy annak kiegészítéseként be lehet infundálni. A PBPC infúzió felgyorsítja a haemopoetikus rendszer működésének normalizálódását, ezzel csökkentve a vérzéses szövődmények kockázatának időtartamát és a thrombocyta transzfúzió szükségességét. A filgrasztimmal mobilizált allogén PBPC-ben részesülő betegeknél jelentősen gyorsabb volt a haematológiai javulás, ami a támogatás nélkül bekövetkező vérlemezkeszám-helyreállás időtartamának jelentős csökkenését eredményezte, az allogén csontvelő- transzplantációhoz képest.

A G-CSF allogén csontvelő-transzplantációt követő alkalmazását értékelő egyik retrospektív európai vizsgálat azt vetette fel, hogy akut leukaemiában szenvedő betegek esetén, a G-CSF beadása után növekszik a GvHD kockázata, a kezeléssel összefüggő mortalitás (TRM) és a mortalitás.

Egy másik nemzetközi retrospektív vizsgálatban, amelyet akut és krónikus myelogen leukaemiás betegekkel végeztek, nem észleltek a GvHD-ra, a kezeléssel összefüggő mortalitásra és a mortalitásra kifejtett hatást.Az allogén transzplantációs vizsgálatok metaanalízise, amely tartalmazta 9 retrospektív randomizált vizsgálat, 8 retrospektív vizsgálat és 1 eset-kontroll vizsgálat eredményeit, nem mutatott ki hatást az akut GvHD, valamint a krónikus GvHD kockázatára, illetve a korai, kezeléssel összefüggő mortalitásra gyakorolt hatást.

Csontvelő-transzplantáció után végzett G-CSF-kezelést követően a GvHD relatív kockázata

(95%-os CI) és a kezeléssel összefüggő mortalitás (TRM)

Közlemény

A vizsgálat

 

N

Akut, II-IV-es

Krónikus

TRM

 

időtartama

 

 

súlyosságú

GvHD

 

 

 

 

 

GvHD

 

 

Metaanalízis

1986 - 2001

a

1,08

1,02

0,70

 

(2003)

 

 

(0,87, 1,33)

(0,82, 1,26)

(0,38, 1,31)

 

 

 

Európai

1992 - 2002

b

1,33

1,29

1,73

 

retrospektív

 

 

(1,08, 1,64)

(1,02, 1,61)

(1,30, 2,32)

 

 

 

vizsgálat (2004)

 

 

 

 

 

 

Nemzetközi

1995 - 2000

b

1,11

1,10

1,26

 

retrospektív

 

 

(0,86, 1,42)

(0,86, 1,39)

(0,95, 1,67)

 

 

 

vizsgálat (2006)

aAz elemzés az ezen időszakban végzett csontvelő-transzplantációra vonatkozó vizsgálatokat foglalja magába; néhány vizsgálatban GM-CSF-et (granulocita-makrofág-kolóniastimuláló-faktor) alkalmaztak bAz elemzés az ebben az időszakban csontvelő-transzplantáción átesett beteg bevonásával készült

A filgrasztim alkalmazása normál donorokon végzett PBPC-mobilizáció céljából allogén perifériás vér progenitor sejtek transzplantációja előtt.

Normál donorok esetében a 4-5 egymást követő napon keresztül, subcutan alkalmazott 10 mikrogramm/kg/nap dózis a donorok többségénél két leukoapheresis után legalább 4 x 106 CD34+ sejt/recipiens testtömegkilogramm kinyerését teszi lehetővé.

A filgrasztim alkalmazása SCN-ben (súlyos congenitalis, ciklikus és idiopátiás neutropenia) szenvedő vagy felnőtteknél az abszolút neutrofilszám tartós növekedését idézi elő a perifériás vérben, és csökkenti a fertőzések, illetve az ehhez társuló események számát.

A filgrasztim alkalmazása HIV fertőzött betegeknél fenntartja a normál neutrofilszámot, és ezzel lehetővé teszi az antivirális és/vagy mieloszuppresszív gyógyszerek ütemezett adagolását. Nincs arra utaló jel, hogy a filgrasztimmal kezelt HIV-fertőzött betegeknél fokozott mértékű lenne a HIV replikációja.

Egyéb haemopoetikus növekedési faktorokhoz hasonlóan kimutatták, hogy a G-CSF in vitro stimulálja a humán endothel sejteket.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az ajánlott adagok subcutan beadását követően a szérumkoncentráció 10 ng/ml felett maradt 8-16 órán keresztül.

Eloszlás

Az megoszlási térfogat a vérben megközelítőleg 150 ml/kg.

Elimináció

A filgrasztim clearance elsőrendű farmakokinetikát követ mind subcutan, vagy intravénás alkalmazást követően. A filgrasztim szérum eliminációs felezési ideje körülbelül 3,5 óra, a körülbelül

0,6 ml/perc/kg-os clearance-rátával. Autológ csontvelő átültetésen átesett betegek 28 napos időtartamot is elérő folyamatos Accofil infúziós kezelése során sem tapasztaltak gyógyszerakkumulációt vagy jelentős változást az eliminációs felezési időben.

Linearitás

A filgrasztim dózisa és szérumkoncentrációja között pozitív lineáris összefüggés van, akár intravénásan, akár subcutan történik a beadás. Az ajánlott dózisok subcutan alkalmazását követően a szérumkoncentráció 10 ng/ml érték felett maradt 8–16 órán át. Az eloszlási térfogat a vérben körülbelül 150 ml/kg.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A filgrasztimot legfeljebb egy évig ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban értékelték, amelyek során a várt farmakológiai hatásnak tulajdonítható változásokat tapasztaltak, többek közt az alábbiakat: megnőtt leukocytaszám, a csontvelő myeloid hyperplasiája, extramedullaris granulopoesis és lépmegnagyobbodás. Ezek az elváltozások a kezelés leállítását követően mind reverzíbilisek voltak. A filgrasztim prenatalis fejlődésre gyakorolt hatását patkányokon és nyulakon végzett kísérletek során tanulmányozták. Nyulak esetében az organogenezis idején intravénásan alkalmazott (80 µg/kg/nap) filgrasztim anyai toxicitást okozott, növelte a spontán abortuszok számát, a beágyazódás utáni veszteséget, emellett az átlag alomszám és a magzatok testtömegének csökkenése volt megfigyelhető. Az Accofil-hez hasonló, más, filgrasztimtartalmú készítmény esetében jelentett adatok alapján hasonló eredmények, illetve a magzati fejlődési rendellenességek megnövekedett száma volt megfigyelhető 100 µg/kg/nap anyai toxikus dózis esetén, amely akkora szisztémás expozíciónak felel meg, amely az 5 µg/kg/nap klinikai dózissal kezelt betegeknél megfigyelt expozíciónak nagyjából 50–90-szerese. A legnagyobb dózis, amely még nem okozott megfigyelhető embrionális-magzati toxicitást, ebben a vizsgálatban 10 µg/kg/nap dózis volt, amely akkora szisztémás expozíciónak felel meg, amely a klinikai dózissal kezelt betegeknél megfigyelt expozíciónak nagyjából 3–5-szöröse.

Vemhes patkányok esetében nem figyeltek meg anyai vagy magzati toxicitást a legfeljebb 575 µg/kg/nap adagoknál. A perinatalis és laktációs időszak alatt filgrasztimmel kezelt vemhes

patkányok utódainál elhúzódó külső differenciálódás és a növekedési retardációja (≥ 20 µg/kg/nap), illetve enyhén csökkent túlélési arány (100 µg/kg/nap) volt megfigyelhető.

A filgrasztim nem volt megfigyelhető hatással a termékenységre hím és nőstény patkányok esetében

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tömény ecetsav

Nátrium-hidroxid

Szorbit (E420)

Poliszorbát 80

Injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Az Accofil-t tilos sóoldatokkal hígítani.

A hígított filgrasztim adszorbeálódhat üveghez és műanyaghoz.

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

36 hónap

Elkészítése után a hígított oldatos infúzió 2°C - 8°C-on 24 órán át igazoltan megőrzi kémiai és fizikai stabilitását. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, a felhasználó felelős a felbontás utáni tárolás időtartamáért és a felhasználás előtti tárolási körülményekért, ami szokásos esetben, 2°C - 8°C-on nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött, validált aszeptikus körülmények között végezték el.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!

Nem gyakorol káros hatást az Accofil stabilitására, ha egy alkalommal véletlenül fagypont alatti hőmérsékletnek van kitéve. Ha az expozíció időtartama meghaladta a 24 órát, vagy egynél több alkalommal fordult elő fagyás, akkor az Accofil-t NEM szabad felhasználni.

A felhasználhatósági időtartamon belül, ambuláns használat céljára a beteg kiveheti a készítményt a Hűtőszekrényből, és szobahőmérsékleten (de legfeljebb 25°C-on) tarthatja egyszer, egy maximum 15 napos időtartamra. Ezen időtartam végén a készítményt nem szabad visszatenni a hűtőbe, és kérjük semmisítse meg.

A fénytől való védelem érdekében a fecskendőt tartsa a dobozában.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Injekciós tűvel ellátott előretöltött fecskendő, biztonsági tűvédővel vagy anélkül.

A csomagolásban 1, 3, 5, 7 vagy 10 db injekciót tartalmazó előretöltött fecskendő található, buborékcsomagolásban vagy anélkül, illetve alkoholos törlőkendővel vagy anélkül. A buborékcsomagolás nélküli csomagok tűvédőt sem tartalmaznak. A buborékcsomagolások egyesével csomagolt, előre rögzített tűvédővel ellátott fecskendőket tartalmaznak. I-es típusú, üvegből készült előretöltött fecskendő véglegesen rögzített, rozsdamentes acéltűvel és 0,1 ml-től 1 ml-ig terjedően 1/40 nyomtatott térfogatbeosztással a hengeres részen. Az előretöltött fecskendő tűvédője száraz, természetes gumit tartalmaz (lásd 4.4 pont). Mindegyik előretöltött fecskendő 0,5 ml oldatot tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Szükség esetén az Accofil 5%-os glükózoldatban hígítható. Semmi esetre sem javasolt 0,2 millió E (2 mikrogramm) per ml alatti koncentrációra hígítani.

Az oldatot felhasználás előtt meg kell nézni. Csak részecskementes, tiszta oldatot szabad felhasználni. Felrázni tilos!

Azoknál a filgrasztimmal kezelt betegeknél, akiknek a készítményt 1,5 millió E/ml-nél

(15 mikrogramm/ml) alacsonyabb koncentrációra hígítva adják, a 2 mg/ml-es végső koncentráció eléréséig humán szérum albumint (HSA) kell az oldathoz adni. Például: 20 ml-es végső injekciós térfogat mellett a 30 millió E-nél (300 mikrogramm) kevesebb összdózisú filgrasztimhoz 0,2 ml 200 mg/ml (20%) koncentrációjú humán albumin oldatot kell adni.

Az Accofil nem tartalmaz tartósítószert. Tekintettel a mikrobiális kontamináció lehetséges kockázatára, az Accofil előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra való.

Öt százalékos glükózoldatban hígítva az Accofil már kompatibilis üveggel, különböző műanyagokkal, köztük PVC-vel, poliolefinnel (polipropilén és polietilén kopolimerje) és polipropilén anyagokkal.

Az előretöltött fecskendő alkalmazása biztonsági tűvédővel

A biztonsági tűvédő a tűszúrás okozta sérülések elkerülése érdekében az injekció beadása után elfedi a tűt. Ez nem befolyásolja a fecskendő normál használatát. Nyomja lassan és egyenletesen a dugattyút egészen addig, amíg be nem adta a teljes dózist, és a dugattyú nem nyomható mélyebbre. Húzza ki a betegből a fecskendőt, miközben továbbra is nyomást gyakorol a dugattyúra. A dugattyú elengedésekor a biztonsági tűvédő elfedi a tűt.

Az előretöltött fecskendő alkalmazása biztonsági tűvédő nélkül

A dózist a szokásos módon adja be.

Megsemmisítés

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow, Middlesex HA1 4HF

Nagy-Britannia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/14/946/003

EU/1/14/946/004

EU/1/14/946/011

EU/1/14/946/012

EU/1/14/946/013

EU/1/14/946/014

EU/1/14/946/015

EU/1/14/946/016

EU/1/14/946/018

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2014. szeptember 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája