Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aclasta (zoledronic acid) – Alkalmazási előírás - M05BA08

Updated on site: 05-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveAclasta
ATC-kódM05BA08
Hatóanyagzoledronic acid
GyártóNovartis Europharm Limited

Cikkek tartalma

1.A GYÓGYSZER NEVE

Aclasta 5 mg oldatos infúzió

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A palackban lévő 100 ml oldat 5 mg zoledronsavat tartalmaz (monohidrát formájában).

Egy milliliter oldat 0,05 mg zoledronsavat tartalmaz (monohidrát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Oldatos infúzió

Tiszta, színtelen oldat.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Osteoporosis kezelése

olyan postmenopausában lévő nőknél,

olyan felnőtt férfiaknál,

akiknél fokozott a csonttörések kockázata. Ebbe beletartoznak a közelmúltban kistraumás csípőtáji törést szenvedett betegek is.

Hosszan tartó szisztémás glükokortikoid-kezeléssel összefüggő osteoporosis kezelése

olyan postmenopausában lévő nőknél,

olyan felnőtt férfiaknál,

akiknél fokozott a csonttörések kockázata.

A csontok Paget-kórjának kezelése felnőtteknél.

4.2Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az Aclasta alkalmazása előtt a betegeket megfelelően hidrálni kell. Ez különösen fontos időskorú (≥ 65 év) betegek és vízhajtó kezelésben részesülők esetében.

Az Aclasta alkalmazása mellett megfelelő kalcium és D-vitamin bevitel javasolt.

Osteoporosis

Postmenopausalis osteoporosis, férfiak osteoporosisának és hosszan tartó szisztémás glükokortikoid-kezeléssel összefüggő osteoporosis kezelésére az ajánlott adag egyetlen 5 mg-os Aclasta intravénás infúzió, évente egy alkalommal.

A biszfoszfonát-kezelés optimális időtartamát osteoporosis esetén nem állapították meg. A folyamatos kezelés szükségességét az egyes betegeknél az Aclasta előnyeinek és potenciális kockázatainak alapján rendszeres időközönként újra kell értékelni, különösen 5 éve vagy hosszabb ideje tartó alkalmazás után.

A közelmúltban kistraumás csípőtáji törést szenvedett betegeknek az Aclasta infúziót a csípőtáji törés műtétét követően legalább két hét elteltével javasolt beadni (lásd 5.1 pont). A közelmúltban álló helyzetből vagy alacsonyabbról történő elesést követően csípőtáji törést szenvedett betegeknek az első Aclasta infúzió előtt egy telítő, 50 000 – 125 000 NE D-vitamin dózis szájon át történő vagy intramuscularis adása javasolt.

Paget-kór

A Paget-kór kezelésére az Aclasta kizárólag a csontok Paget-kórjának kezelésében jártas orvosok által írható fel. Az ajánlott adag egyetlen 5 mg-os Aclasta intravénás infúzió. Paget-kóros betegek számára fokozottan ajánlott legalább napi kétszer 500 mg elemi kalciumnak megfelelő, adekvát kalciumpótlást biztosítani az Aclasta alkalmazását követően legalább 10 napon keresztül (lásd 4.4 pont).

A Paget-kór ismételt kezelése: a Paget-kórban az Aclasta-val végzett kezdeti kezelést követően a reagáló betegeknél hosszan tartó remissziós periódust figyeltek meg. Az ismételt kezelés egy további 5 mg-os Aclasta intravénás infúzió adásából áll, a kezdeti kezelés után 1 évvel vagy később, a relapszusba került betegeknél. Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a Paget-kór ismételt kezelésével kapcsolatban (lásd 5.1 pont).

Speciális populációk

Károsodott veseműködésű betegek

Az Aclasta ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e < 35 ml/perc (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Nincs szükség dózismódosításra azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearence-e ≥ 35 ml/perc.

Károsodott májműködésű betegek

Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).

Idősek (≥ 65 éves)

Nincs szükség dózismódosításra, mivel a biohasznosulás, az eloszlás és a kiürülés idősek és fiatalok esetében hasonló volt.

Gyermekek és serdülők

Az Aclasta biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Intravénás alkalmazásra.

Az Aclasta levegőztetős infúziós szereléken keresztül, lassan, állandó sebességgel kerül beadásra. Az infúzió beadásának ideje nem lehet rövidebb 15 percnél. Az Aclasta infúzióval kapcsolatos információt illetően lásd a 6.6 pontot.

Az Aclasta-val kezelt betegeknek oda kell adni a betegtájékoztatót és a betegeknek szóló emlékeztető kártyát.

4.3Ellenjavallatok

-A készítmény hatóanyagával, bármilyen biszfoszfonáttal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

-Hypocalcaemiás betegek esetében (lásd 4.4 pont).

-Súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e < 35 ml/perc (lásd 4.4 pont).

-Terhesség ideje alatt és szoptató nők esetében (lásd 4.6 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Veseműködés

Az Aclasta alkalmazása súlyosan károsodott veseműködésű betegek esetén (kreatinin-clearance < 35 ml/perc) ellenjavallt, mivel a veseelégtelenség kockázata ebben a populációban fokozott.

Az Aclasta adását követően vesekárosodást észleltek (lásd 4.8 pont), különösen olyan betegeknél, akiknek korábban veseműködési zavaruk vagy egyéb kockázati tényezőjük volt, beleértve az előrehaladott életkort, a nephrotoxicus gyógyszerek egyidejű alkalmazását vagy az egyidejű diuretikus kezelést (lásd 4.5 pont), vagy az Aclasta adása után kialakuló dehydratiót. Vesekárosodást figyeltek meg egyszeri alkalmazás után. Dialysist igénylő vagy halálos kimenetelű veseelégtelenség ritkán fordult elő olyan betegeknél, akiknek alapbetegségként vesekárosodásuk volt, vagy bármelyik, fent említett kockázati tényezővel rendelkeztek.

A renalis mellékhatások kockázatának a lehető legkisebbre történő csökkentése érdekében a következő

óvintézkedéseket kell megtenni:

A kreatinin-clearance-t az Aclasta minden egyes adagja előtt, az aktuális testtömeg alapján, a

Cockcroft-Gault képlettel ki kell számítani.

a szérum kreatininszint átmeneti emelkedése nagyobb lehet azoknál a betegeknél, akiknek alapbetegségként vesekárosodásuk van.

a veszélyeztetett betegeknél mérlegelni kell a szérum kreatininszint folyamatos ellenőrzését.

az Aclasta-t óvatosan kell alkalmazni, ha olyan, egyéb gyógyszerekkel alkalmazzák egyidejűleg, amelyek hatással lehetnek a veseműködésre (lásd 4.5 pont).

a betegeket, főként az idős betegeket és azokat, akik vízhajtó-kezelést kapnak, az Aclasta adása előtt megfelelően hidrálni kell.

az Aclasta egyszeri adagja nem lehet több mint 5 mg, és az infúzió időtartamának legalább 15 percnek kell lennie (lásd 4.2 pont).

Hypocalcaemia

Az előzetesen fennálló hypocalcaemiát megfelelő kalcium és D-vitamin bevitellel kell kezelni az

Aclasta terápia megkezdése előtt (lásd 4.3 pont). Az ásványi anyagcsere egyéb zavarait szintén hatékonyan kell kezelni (pl. csökkent mellékpajzsmirigy-rezervkapacitás, intestinalis kalcium malabszorpció). A kezelőorvosoknak ezen betegek klinikai ellenőrzését mérlegelniük kell.

A csontok Paget-kórjára jellemző a csontok fokozott átépülése (turnovere). A zoledronsav csontok turnoverére gyakorolt hatásának gyors fellépése miatt átmeneti – néha tünetekkel járó – hypocalcaemia alakulhat ki, amely rendszerint az Aclasta infúziót követő első 10 napban a legnagyobb mértékű (lásd 4.8 pont).

Az Aclasta alkalmazása mellett megfelelő kalcium és D-vitamin bevitel javasolt. Ezenkívül, Paget-kóros betegek számára fokozottan ajánlatos adekvát – legalább napi kétszer 500 mg elemi kalciumnak megfelelő – kalciumpótlást biztosítani az Aclasta alkalmazását követően legalább

10 napig (lásd 4.2 pont).

A betegeket tájékoztatni kell a hypocalcaemia tüneteiről, és a megfelelő klinikai ellenőrzésüket biztosítani kell a kockázat időszakában. Az Aclasta infúzió beadása előtt javasolt a Paget-kóros betegek szérum kalciumszintjét megmérni.

Ritkán súlyos, és esetenként a munkaképességet akadályozó csont-, ízületi és/vagy izomfájdalmakról számoltak be a biszfoszfonátokat, köztük zoledronsavat kapó betegeknél (lásd 4.8 pont).

Állkapocs osteonecrosis

Az osteoporosis miatt Aclasta-t kapó betegeknél az állkapocs osteonecrosisáról számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont).

Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését halasztani kell azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregükben. A kísérő kockázati tényezőkkel bíró betegeknél az Aclasta-kezelés előtt fogászati vizsgálat és preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat felmérés javasolt.

Egy betegnél az állkapocs osteonecrosis kialakulás kockázatának mérlegelésekor az alábbiakat kell figyelembe venni:

-a gyógyszer csontreszorpciót gátló potenciálját (magasabb a kockázat az igen potens vegyületeknél), az alkalmazás módját (magasabb a kockázat a parenteralis alkalmazás esetén), valamint a csontreszorpciót okozó kezelés kumulatív dózisát.

-rák, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás.

-egyidejű kezelések: kortikoszteroidok, kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok, a fej és a nyak sugárkezelése.

-rossz szájhigiénia, fogágybetegség, rosszul illeszkedő fogpótlások, az anamnaesisben szereplő fogászati betegség, invazív fogászati beavatkozások, például foghúzások.

Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, a zoledronsav-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a fogmozgást, fájdalmat vagy duzzanatot, nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés ideje alatt az invazív fogászati beavatkozásokat óvatosan kell végezni, és kerülni kell a zoledronsav-kezeléshez egészen közeli időszakot.

Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél az állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs osteonecrosis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek szorosan együttműködve kell felállítania. A zoledronsav-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot nem rendeződik, és ahol lehetséges, a fokozott kockázati tényezők nem csökkennek.

A külső hallójárat oszteonekrózisa

Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat oszteonekrózisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik.

A femur atípusos törései

A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e.

Általános

Az Aclasta alkalmazását követő első három napon belül kialakuló tünetek incidenciája az Aclasta alkalmazását követően röviddel adott paracetamollal vagy ibuprofennel csökkenthető.

Onkológiai indikációkban, hatóanyagként zoledronsavat tartalmazó egyéb készítmények is elérhetőek. Az Aclasta-val kezelt betegek ezekkel vagy bármely más biszfoszfonátot tartalmazó készítményekkel nem kezelhetők egyidejűleg, mert ezen szerek együttes hatása nem ismert.

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 100 ml Aclasta injekciós

üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat más gyógyszerekkel nem végeztek. A zoledronsav nem szisztémásan metabolizálódik, és in vitro nem befolyásolja a humán citokróm P450 enzimeket (lásd 5.2 pont). A zoledronsav nem kötődik jelentős mértékben (kb. 43-55%-ban) a plazmafehérjékhez, ezért a fehérjékhez nagy fokban kötődő gyógyszerek leszorításából adódó kölcsönhatások nem valószínűek.

A zoledronsav a vesén keresztül kiválasztódva ürül ki. Óvatosságra van szükség, ha olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák a zoledronsavat, amelyek jelentősen befolyásolhatják a veseműködést (például aminoglikozidok vagy dehydratiót okozó vízhajtók) (lásd 4.4 pont).

A károsodott veseműködésű betegeknél az elsősorban a veséken keresztül kiválasztódó, egyidejűleg adott gyógyszerek szisztémás expozíciója megnövekedhet.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Az Aclasta fogamzóképes nők számára nem ajánlott.

Terhesség

Az Aclasta terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a zoledronsav tekintetében. Állatkísérletekben a zoledronsav reproduktív toxicitást mutatott, beleértve a fejlődési rendellenességeket (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

Szoptatás

Az Aclasta szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Nem ismeretes, hogy a zoledronsav kiválasztódik-e a humán anyatejbe.

Termékenység

A zoledronsav termékenységre gyakorolt potenciális mellékhatásait patkányoknál, a szülői és az F1 generációban vizsgálták. Ez túlzott farmakológiai hatásokat eredményezett, ami vélhetően azzal függ össze, hogy a vegyület gátolja a kalcium csontvázból történő mobilizálását, ami a szülés körüli időszakban kialakuló hypocalcaemiát, biszfoszfonát gyógyszercsoport-hatást, dystociát és a vizsgálat idő előtti befejezését eredményezte. Ily módon ezek az eredmények eleve kizárják az Aclasta humán fertilitásra gyakorolt pontos hatásának meghatározását.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A mellékhatások, például a szédülés befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A mellékhatásokat észlelő betegek teljes aránya az első infúzió után 44,7%, a második infúzió után 16,7% és a harmadik infúzió után 10,2% volt. Az első infúzió beadását követően kialakuló mellékhatások incidenciája: pyrexia (17,1%), myalgia (7,8%), influenza-szerű tünetek (6,7%), arthralgia (4,8%) és fejfájás (5,1%). Ezeknek a tüneteknek az előfordulási gyakorisága az Aclasta következő, évente történő alkalmazásai esetén jelentősen csökkent. Ezeknek a tüneteknek a többsége az Aclasta alkalmazását követő első három napban jelentkezett. Ezeknek a tüneteknek a többsége enyhe-, közepes fokú volt, és az esemény megjelenésétől számított három napon belül megszűnt. Az adagolást követően mellékhatásokat észlelő betegek százalékaránya egy kisebb vizsgálatban alacsonyabb volt (az első infúzió után 19,5%, a második infúzió után 10,4%, a harmadik infúzió után 10,7%), amikor az adagolást követő mellékhatásokkal szemben profilaxist alkalmaztak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az 1. táblázatban a mellékhatások MedDRA szervrendszerenként és gyakorisági kategóriánként kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák az alábbi megállapodás szerint kerülnek meghatározásra: a nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 – <1/10), nem gyakori ( 1/1000 – <1/100), ritka ( 1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nem gyakori

Influenza, nasopharyngitis

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

Nem gyakori

Anaemia

betegségek és tünetek

 

 

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem ismert**

Túlérzékenységi reakciók, köztük

 

 

bronchospasmus, urticaria és

 

 

angiooedema ritka, valamint anaphylaxiás

 

 

reakció/shock nagyon ritka esetei

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek

Gyakori

Hypocalcaemia*

és tünetek

Nem gyakori

Étvágycsökkenés

 

Ritka

Hypophosphataemia

Pszichiátriai kórképek

Nem gyakori

Insomnia

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

Fejfájás, szédülés

 

Nem gyakori

Lethargia, paraesthesia, somnolencia,

 

 

tremor, ájulás, ízérzészavar

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori

Ocularis hyperaemia

 

Nem gyakori

Conjunctivitis, szemfájdalom

 

Ritka

Uveitis, episcleritis, iritis

 

Nem ismert**

Scleritisről és parophtalmiáról számoltak

 

 

be

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv

Nem gyakori

Vertigo

betegségei és tünetei

 

 

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos

Gyakori

Pitvarfibrilláció

tünetek

Nem gyakori

Palpitatio

Érbetegségek és tünetek

Nem gyakori

Hypertonia, kipirulás

 

Nem ismert**

Hypotensio (bizonyos betegek mögöttes

 

 

kockázati tényezőkkel rendelkeztek)

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis

Nem gyakori

Köhögés, dyspnoe

betegségek és tünetek

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

Nausea, hányás, diarrhoea

 

Nem gyakori

Dyspepsia, hasi fájdalom, felhasi

 

 

fájdalom, gastrooesophagealis reflux

 

 

betegség, székrekedés, szájszárazság,

 

 

oesophagitis, fogfájás, gastritis#

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és

Nem gyakori

Bőrkiütés, hyperhidrosis, pruritus,

tünetei

 

erythema

A csont- és izomrendszer, valamint a

Gyakori

Myalgia, arthralgia, csontfájdalom,

kötőszövet betegségei és tünetei

 

hátfájás, végtagfájdalom

 

Nem gyakori

Nyakfájás, a mozgásszervek merevsége,

 

 

ízületi duzzanat, izomspazmus,

 

 

mozgásszervi eredetű mellkasi fájdalom,

 

 

mozgásszervi fájdalom, ízületi merevség,

 

 

arthritis, izomgyengeség

 

Ritka

Atípusos subtrochanter és diaphysealis

 

 

femur-törések† (biszfoszfonát

 

 

csoport-mellékhatás)

 

Nagyon ritka

A külső hallójárat oszteonekrózisa

 

 

(biszfoszfonátok csoportjára jellemző

 

 

mellékhatás)

 

Nem ismert**

Az állkapocs osteonecrosisa (lásd 4.4 és

 

 

4.8 pont, A gyógyszercsoportra jellemző

 

 

hatások)

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nem gyakori

A vér kreatininszint emelkedése,

 

 

pollakisuria, proteinuria

 

Nem ismert**

Vesekárosodás. Ritka esetben számoltak

 

 

be dialysist igénylő vagy halálos

 

 

kimenetelű veseelégtelenségről olyan

 

 

betegeknél, akiknek korábban

 

 

veseműködési zavaruk vagy egyéb

 

 

kockázati tényezőjük volt, például

 

 

előrehaladott életkor, nephrotoxicus

 

 

gyógyszerek egyidejű alkalmazása vagy

 

 

egyidejű diuretikus kezelés, vagy az

 

 

infúzió adását követő időszakban

 

 

kialakuló dehydratio (lásd 4.4 és 4.8 pont,

 

 

A gyógyszercsoportra jellemző hatások)

Általános tünetek, az alkalmazás helyén

Nagyon

Pyrexia

fellépő reakciók

gyakori

 

 

Gyakori

Influenza-szerű tünetek, hidegrázás,

 

 

fáradtság, gyengeség, fájdalom, rossz

 

 

közérzet, reakció az infúzió beadása

 

 

helyén

 

Nem gyakori

Perifériás oedema, szomjúság, akut fázis

 

 

reakció, nem szív eredetű mellkasi

 

 

fájdalom

 

Nem ismert**

A beadást követő tünetek, például

 

 

pyrexia, a hányás és a hasmenés

 

 

következtében kialakuló dehydratio

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok

Gyakori

C-reaktív proteinszint emelkedése

eredményei

 

 

 

Nem gyakori

Csökkent kalciumszint a vérben

#Egyidejűleg glükokortikoidokat szedő betegeknél észlelték.

*Csak Paget-kórban gyakori.

**A forgalomba hozatalt követő jelentések alapján. A rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg.

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Pitvarfibrilláció

A HORIZON – „Pivotal Fracture Trial” [PFT] (lásd 5.1 pont) vizsgálatban a pitvarfibrilláció teljes incidenciája az Aclasta-t kapó betegeknél 2,5% (3862-ből 96), míg a placebo esetén 1,9% volt

(3852-ből 75). A súlyos mellékhatásként fellépő pitvarfibrillációk aránya az Aclasta-t kapó betegeknél (1,3%) (3862-ből 51) megnövekedett a placebót kapó betegekéhez (0,6%) (3852-ből 22) képest. A pitvarfibrilláció megnövekedett incidenciájának hátterében álló mechanizmus nem ismert. Az osteoporosis vizsgálatokban (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) a pitvarfibrilláció teljes összesített incidenciája hasonló volt az Aclasta (2,6%) és a placebo (2,1%) esetén. A pitvarfibrilláció, mint súlyos nemkívánatos esemény, összesített incidenciája 1,3% volt az Aclasta és 0,8% a placebo esetén.

A gyógyszercsoportra jellemző hatások Vesekárosodás

A zoledronsav vesekárosodással járt, ami a vesefunkció romlásában (azaz a szérum kreatininszint emelkedése) és ritka esetekben heveny veseelégtelenségben nyilvánult meg. A zoledronsav alkalmazását követően vesekárosodást figyeltek meg, különösen olyan betegekben, akiknek előzetesen fennálló veseműködési zavara vagy további rizikófaktoraik (például előrehaladott életkor, kemoterápiát kapó onkológiai betegek, egyidejű nephrotoxicus gyógyszeres kezelés, egyidejű diuretikus kezelés, súlyos dehydratio) voltak, emellett többségük 3-4 hetente 4 mg-os adagot kapott, de megfigyelték betegeknél ezt egyszeri alkalmazás után is.

Osteoporosisban végzett klinikai vizsgálatokban a kreatinin-clearance változása (évente mérve az adagolás előtt) és a veseelégtelenség és a veseműködés romlás incidenciája a három év alatt mind az

Aclasta-val, mind a placebóval kezelt csoportban hasonló volt. A szérum kreatininszint átmeneti emelkedését figyelték meg 10 napon belül az Aclasta-val kezelt betegek 1,8%-ánál a placebóval kezelt betegek 0,8%-ával szemben.

Hypocalcaemia

Osteoporosisban végzett klinikai vizsgálatokban a betegek kb. 0,2%-ánál csökkent jelentősen a szérum kalciumszint (kevesebb mint 1,87 mmol/l) az Aclasta alkalmazását követően. Tünetekkel járó hypocalcaemiás eseteket nem észleltek.

A Paget-kórban végzett vizsgálatokban a betegek kb. 1%-ánál figyeltek meg tünetekkel járó hypocalcaemiát, ami mindenkinél megszűnt.

Egy nagy klinikai vizsgálatban a laboratóriumi vizsgálatok alapján átmeneti, tünetmentes, a normál referencia-tartománynál alacsonyabb (kevesebb mint 2,10 mmol/l) kalciumszint alakult ki az Aclasta-val kezelt betegek 2,3%-ánál, a Paget-kór miatt Aclasta-val kezelt betegek 21%-ával szemben.

A hypocalcaemia gyakorisága a későbbi infúziókat követően sokkal kisebb volt.

A postmenopausalis osteoporosis vizsgálatban, a csípőtáji törések utáni klinikai törések prevenciós vizsgálatában és a Paget-kórban végzett vizsgálatokban minden beteg megfelelő D-vitamin- és kalciumpótlásban részesült (lásd még 4.2 pont). A közelmúltban történt csípőtáji törés utáni klinikai törések prevenciós vizsgálatában nem mérték rutinszerűen a D-vitamin-szintet, de a betegek többsége az Aclasta alkalmazása előtt egy telítő dózis D-vitamint kapott (lásd 4.2 pont).

Lokális reakciók

Egy nagy klinikai vizsgálatban az infúzió helyén jelentkező lokális reakciókról, például kivörösödésről, feldagadásról és/vagy fájdalomról számoltak be (0,7%) a zoledronsav adását követően.

Az állkapocs osteonecrosisa

Főként az olyan daganatos betegeknél, akiket csontreszorpciót gátló gyógyszerekkel, köztük zoledronsavval kezeltek, az állkapocs osteonecrosisával járó esetekről számoltak be (lásd 4.4 pont). Egy 7736 betegen végzett, nagy klinikai vizsgálatban egy Aclasta-val és egy placebóval kezelt betegnél számoltak be az állkapocs osteonecrosisáról. Az Aclasta forgalomba hozatalát követően állkapocs osteonecrosis esetekről számoltak be.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Az akut túladagolással kapcsolatos klinikai tapasztalat korlátozott. Gondosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akik az ajánlottnál nagyobb adagokat kaptak. Klinikailag jelentős hypocalcaemiához vezető túladagoláskor a kalciumszint szájon keresztül alkalmazott kalciumpótlással és/vagy kalcium-glükonát intravénás infúzióval normalizálható.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Mineralizációra és csontstruktúrára ható szerek, biszfoszfonátok, ATC kód: M05BA08

Hatásmechanizmus

A zoledronsav a nitrogéntartalmú biszfoszfonátok csoportjába tartozik, és elsősorban a csontra hat. Az osteoclast-mediálta csontreszorpció egyik gátlószere.

Farmakodinámiás hatások

A biszfoszfonátok csontra gyakorolt szelektív hatása a mineralizált csonthoz való nagy affinitásukon alapul.

Az osteoclastban a zoledronsav fő molekuláris célpontja a farnezil-pirofoszfát-szintetáz. A zoledronsav hosszú hatástartama a farnezil-pirofoszfát (FPP) -szintetáz aktív centrumához való nagy kötődési affinitásának és a csont ásványianyagához való erős kötődési affinitásának tulajdonítható.

Az Aclasta-kezelés az emelkedett postmenopausalis szintről gyorsan csökkentette a csont-turnover sebességét, a reszorpciós markerek mélypontját a 7. napon, míg a képződési markerekét a 12. héten figyelték meg. Ezt követően a csont-markerek a premenopausalis tartományban stabilizálódtak. Az ismételt éves adagolásnál a csont-turnover markerek nem csökkentek progresszíven.

A postmenopausalis osteoporosis kezelésének klinikai hatékonysága (PFT)

A 3 egymást követő évben, évenként egyszer adott 5 mg Aclasta hatásosságát és biztonságosságát postmenopausalis nőknél igazolták (7736, 65-89 éves), akiknek vagy: a combnyak csont ásványianyag sűrűség (BMD) T-score-ja–1,5 volt, és legalább két enyhe vagy egy közepesen súlyos, meglévő csigolyatörése volt, vagy a combnyak BMD T-score-ja–2,5 volt, meglévő csigolyatörésre utaló jel nélkül. A betegek 85%-a biszfoszfonát-naív volt. Azok a nők, akiknél értékelték a csigolyatörések incidenciáját, nem kaptak egyidejű osteoporosis kezelést, ami viszont megengedett volt azoknál a nőknél, akiknél értékelésre kerültek a csípőtáji törések és minden klinikai törés. Az egyidejű osteoporosis kezelésbe tartozott: kalcitonin, raloxifen, tamoxifen, hormonpótló kezelés, tibolon, de az egyéb biszfoszfonátokat kizárták. Minden nő 1000-1500 mg elemi kalciumot, plussz 400-1200 NE D-vitamin-pótlást kapott naponta.

A morfometrikus csigolyatörésekre gyakorolt hatás

Az Aclasta jelentősen csökkentette az egy vagy több új csigolyatörés incidenciáját a 3 év alatt, és már az első éves időpontban is (lásd 2. táblázat).

2. táblázat A csigolyatörésekkel szembeni hatásosság a 12., 24. és 36. hónapokban, összefoglalás

Kimenetel

Aclasta

Placebo

A törések

A törések

 

(%)

(%)

incidenciájának

incidenciájának relatív

 

 

 

abszolút %-os

%-os csökkenése (CI)

 

 

 

csökkenése (CI)

 

Legalább egy új

1,5

3,7

2,2 (1,4; 3,1)

60 (43, 72)**

csigolyatörés (0-1 év)

 

 

 

 

Legalább egy új

2,2

7,7

5,5 (4,4; 6,6)

71 (62, 78)**

csigolyatörés (0-2 év)

 

 

 

 

Legalább egy új

3,3

10,9

7,6 (6,3; 9,0)

70 (62, 76)**

csigolyatörés (0-3 év)

 

 

 

 

** p <0,0001

 

 

 

 

Az Aclasta-val kezelt 75 éves és idősebb betegeknél 60%-kal csökkent a csigolyatörések kockázata, a placebót kapó betegekhez képest (p<0,0001).

A csípőtáji törésekre gyakorolt hatás

Az Aclasta a csípőtáji törések kockázatának hasonló, 41%-os csökkenését mutatta 3 év alatt (95%-os CI, 17%-58%). A csípőtáji törés események aránya 1,44% volt az Aclasta-kezelést kapó betegeknél, a placebóval kezelt betegeknél észlelt 2,49%-kal szemben. A kockázatcsökkenés 51% volt a biszfoszfonát-naív betegeknél és 42% azoknál a betegeknél, akiknek megengedték, hogy egyidejűleg osteoporosis elleni kezelést kapjanak.

Az összes klinikai törésre gyakorolt hatás

Minden klinikai törést radiológiai és/vagy klinikai bizonyítékok alapján igazoltak. Az eredmények összefoglalását a 3. táblázat mutatja.

3. táblázat A kulcsfontosságú klinikai törés változók incidenciájának kezelésenkénti összehasonlítása a 3 év alatt

Kimenetel

Aclasta

Placebo

A törések

A törések

 

(N=3875)

(N=3861)

esemény-rátájának

incidenciájának %-os

 

esemény-ráta

esemény-ráta

abszolút %-os

relatív

 

(%)

(%)

csökkenése (CI)

kockázatcsökkenése

 

 

 

 

(CI)

 

 

 

 

 

Bármilyen klinikai törés (1)

8,4

12,8

4,4 (3,0; 5,8)

33 (23; 42)**

 

 

 

 

 

Klinikai csigolyatörés (2)

0,5

2,6

2,1 (1,5; 2,7)

77 (63; 86)**

Nem csigolyatörés (1)

8,0

10,7

2,7 (1,4; 4,0)

25 (13; 36)*

 

 

 

 

 

*p-érték <0,001, **p-érték <0,0001

(1) Kivéve a kézujj-, a lábujj- és az arccsonttöréseket

(2) Beleértve a klinikai háti- és lumbalis csigolyatöréseket

A csont ásványianyag sűrűségére (BMD) gyakorolt hatás

Az Aclasta a placebo-kezeléshez képest minden időpontban (6, 12, 24 és 36 hónap) jelentősen növelte a lumbalis csigolya, a csípő és a radius distalis végének BMD-jét. Az Aclasta-kezelés 3 év alatt a placebóhoz viszonyítva a lumbalis gerincben a BMD 6,7%-os, a teljes csípőben 6,0%-os, a combnyakban 5,1%-os és a radius distalis végében 3,2%-os emelkedését idézi elő.

Csont hisztológia

A harmadik éves adag után egy évvel csontbiopsziát vettek a csípőlapátból 152 postmenopausában lévő, Aclasta-val (N=82) vagy placebóval (N=70) kezelt osteoporosisos nőbetegtől. A hisztomorfometriás analízis a csont-turnover 63%-os csökkenését mutatta. Az Aclasta-val kezelt betegeknél nem mutattak ki osteomalaciát, csontvelő-fibrosist vagy fonatos csontképződést. Az

Aclasta-val kezelt betegektől nyert 82 biopszia mindegyikében volt kimutatható tetraciklinszint, egy kivételével. A mikrokompúteres tomográfiás (μCT) elemzés a csont-trabekulák térfogatának növekedését és a csont-trabekulák struktúrájának megmaradását igazolta az Aclasta-val kezelt betegeknél, a palcebót kapókhoz képest.

Csont-turnover markerek

A csont-specifikus alkalikus foszfatáz (BSAP), az 1-es típusú kollagén N-terminális propeptidjének (P1NP) szérumszintjét és a szérum béta-C-telopeptideket (b-CTx) a vizsgálat ideje alatt mindvégig, rendszeres időközönként értékelték egy 517-1246 betegből álló alcsoportban. Az Aclasta 5 mg-os adagjával végzett évenkénti kezelés a 12. hónapra jelentősen, a kiindulási szinthez képest 30%-kal csökkentette a BSAP-t, ami a 36. hónapra 28%-kal a kiindulási szint alatt maradt. A P1NP a

12. hónapra jelentősen, a kiindulási szinthez képest 61%-kal csökkent, és a 36. hónapra 52%-kal a kiindulási szint alatt maradt. A B-CTx a 12. hónapra jelentősen, a kiindulási szinthez képest 61%-kal csökkent, és a 36. hónapra 55%-kal a kiindulási szint alatt maradt. Ezalatt a teljes időszak alatt a csont-turnover markerek minden év végén a premenopausalis tartományon belül voltak. Az ismételt adagolás nem idézte elő a csont-turnover markerek szintjének további csökkenését.

A magasságra gyakorolt hatás

A hároméves osteoporosis vizsgálatban álló testhelyzetben stadiométerrel évente mérték a testmagasságot. Az Aclasta-csoportban kb. 2,5 mm-rel kisebb testmagasság-csökkenést észleltek a placebo-csoporthoz képest (95%-os CI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Az akadályoztatott napok száma

Az Aclasta a placebóhoz képest szignifikánsan, sorrendben 17,9-del, illetve 11,3-del csökkentette a hátfájás miatt korlátozott aktivitású, illetve ágyban töltött napok átlagszámát, és a placebóhoz képest szignifikánsan, sorrendben 2,9-del, illetve 0,5-del csökkentette a törések miatt korlátozott aktivitású, illetve ágyban töltött napok átlagszámát (az összes p<0,01).

A közelmúltban elszenvedett csípőtáji törés után fokozott törési kockázatú betegek osteoporosisa

kezelésének klinikai hatásossága (RFT)

A klinikai törések, köztük a csigolya-, nem csigolya- és csípőtáji törések előfordulási gyakoriságát

2127 olyan, 50-95 éves (átlagéletkor 74,5 év) férfinél és nőnél értékelték, akik a közelmúltban

(90 napon belüli) kistraumás csípőtáji törést szenvedtek, és akiket átlagosan két évig követtek, miközben vizsgálati gyógyszert (Aclasta) kaptak. A betegek kb. 42%-ának volt a combnyak BMD T- score-ja -2,5 alatt, és a betegek kb. 45%-ának volt a combnyak BMD T-score-ja -2,5 felett. Az Aclasta-t évente egyszer alkalmazták, amíg a vizsgált populáció legalább 211 betegénél nem igazoltak klinikai törést. A D-vitamin-szintet nem mérték rutinszerűen, de a betegek többségének 2 héttel az infúzió előtt egy telítő D-vitamin adagot adtak (50 000 – 125 000 NE per os vagy intramuscularisan). Az összes résztvevő 1000 – 1500 mg elemi kalciumot plussz 800 – 1200 NE D-vitamin-pótlást kapott naponta. A betegek kilencvenöt százaléka a csípőtáji törés műtétét követően két héttel vagy még később kapta az infúziót. Az infúziót átlagosan hat héttel a csípőtáji törés műtétet követően adták be.

Az elsődleges hatékonysági változó a vizsgálat időtartama alatti klinikai törések incidenciája volt.

Az összes klinikai törésre gyakorolt hatás

A kulcsfontosságú klinikai törés változók incidenciájának aránya a 4. táblázatban látható.

4. táblázat A kulcsfontosságú klinikai törés változók incidenciájának kezelésenkénti összehasonlítása

Kimenetel

Aclasta

Placebo

A törések

A törések

 

(N=1065)

(N=1062)

esemény-

incidenciájának %-os

 

esemény-

esemény-

rátájának abszolút

relatív

 

ráta (%)

ráta (%)

%-os csökkenése

kockázatcsökkenése

 

 

 

(CI)

(CI)

 

 

 

 

Bármilyen klinikai törés (1)

8,6

13,9

5,3 (2,3; 8,3)

35 (16; 50)**

Klinikai csigolyatörés (2)

1,7

3,8

2,1 (0,5; 3,7)

46 (8; 68)*

 

 

 

 

 

Nem csigolyatörés (1)

7,6

10,7

3,1 (0,3; 5,9)

27 (2; 45)*

*p-érték <0,05; **p-érték <0,01

 

 

 

 

(1) Kivéve a kézujj-, a lábujj- és az arccsonttöréseket

(2) Beleértve a klinikai háti- és lumbalis csigolyatöréseket

A vizsgálatot nem úgy tervezték, hogy felmérje a csípőtáji törésekben mutatkozó szignifikáns különbségeket, de az új csípőtáji törések csökkenése irányába mutató tendencia volt észlelhető.

Az Aclasta-val kezelt csoportban az összmortalitás 10%-os volt (101 beteg), a placebo-csoportban észlelt 13%-kal szemben (141 beteg). Ez 28%-os összmortalitás kockázatcsökkenésnek felel meg (p = 0,01).

Az Aclasta nem hátráltatja a csípőtáji törés gyógyulását. Az elhúzódó csípőtáji törésgyógyulás incidenciája hasonló volt az Aclasta (34 [3,2%]) és a placebo (29 [2,7%]) esetén.

A csont ásványianyag sűrűségére (BMD) gyakorolt hatás

A HORIZON-RFT-vizsgálatban az Aclasta-kezelés a placebóval végzett kezeléshez viszonyítva minden időpontban jelentősen emelte az teljes csípő és a combnyak BMD-t. Az Aclasta-kezelés a placebóhoz viszonyítva 24 hónap alatt a teljes csípő BMD 5,4%-os és a combnyak BMD 4,3%-os emelkedését eredményezte.

Klinikai hatásosság férfiak esetén

A HORIZON-RFT-vizsgálatba 508 férfit randomizáltak, és 185 beteg BMD-jét mérték meg a

24. hónapban. A 24. hónapban a teljes csípő BMD hasonlóan jelentős, 3,6%-os emelkedését figyelték meg az Aclasta-val kezelt betegeknél, ahhoz a hatáshoz hasonlót, mint amilyet a HORIZON-PFT-vizsgálatban a postmenopausában lévő nőknél észleltek. A vizsgálat statisztikai erejét nem úgy tervezték, hogy a férfiaknál kimutassa a klinikai törések csökkenését. A klinikai törések incidenciája 7,5% volt az Aclasta-t kapó és 8,7% volt a placebót kapó férfiaknál.

Egy másik, férfiakon végzett vizsgálatban (CZOL446M2308-vizsgálat) a lumbalis gerinc BMD-jének a 24. hónapban mért, kiindulási értékhez viszonyított százalékos változása az Aclasta évenkénti infúziója esetén nem volt rosszabb, mint a hetente adott alendronát mellett.

Klinikai hatékonyság hosszan tartó szisztémás glükokortikoid-kezeléssel járó osteoporosisban.

Az Aclasta-nak a hosszan tartó szisztémás glükokortikoid-kezeléssel járó osteoporosis kezelése és megelőzése során nyújtott hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, multicentrikus kettős-vak, rétegzett (stratifikált), aktív kontrollos vizsgálat során 833, 18-85 éves férfi és nő esetén értékelték (a férfiak átlagéletkora 56,4 év, a nőké 53,5 év), akiket > 7,5 mg/nap per os prednizonnal (vagy azzal egyenértékű szerrel) kezeltek. A betegeket a randomizációt megelőzően végzett glükokortikoid-kezelés időtartamának figyelembe vételével alcsoportokba sorolták (≤ 3 hónap versus > 3 hónap). A vizsgálat időtartama 1 év volt. A betegeket vagy egyszeri 5 mg Aclasta infúzióra vagy egy éven át adott napi egyszeri, per os 5 mg rizedronátra randomizálták. Az összes résztvevő 1000 mg elemi kalciumot plussz 400 – 1000 NE D-vitamin-pótlást kapott naponta. A hatásosság a terápiás és a prevenciós szubpopulációban bizonyított volt, ha a rizedronáthoz viszonyítva a lumbalis gerinc BMD-ben a kiindulási értékhez képest a 12. hónapban bekövetkezett százalékos változás tekintetében a non-inferioritást („nem rosszabb, mint”) sorozatosan kimutatták. A betegek többsége a vizsgálat egy éves időtartama alatt is tovább kapta a glükokortikoidokat.

A csont ásványianyag sűrűségére (BMD) gyakorolt hatás

A lumbalis gerinc és a combnyak területén a BMD növekedése a rizedronáthoz képest a 12. hónapban szignifikánsan magasabb volt az Aclasta-val kezelt csoportban (az összes p<0,03). Azon betegek alcsoportjában, akik a randomizáció előtt több mint 3 hónapig kaptak glükokortikoidot, az Aclasta a lumbalis gerinc BMD-t 4,06%-kal, míg a rizedronát 2,71%-kal emelte (átlagos különbség: 1,36%; p<0,001). Azoknak a betegeknek a szubpopulációjában, akik a randomizáció előtt 3 hónapig vagy rövidebb ideig kaptak glükokortikoidot, az Aclasta a lumbalis gerinc BMD-t 2,60%-kal, míg a rizedronát 0,64%-kal emelte (átlagos különbség: 1,96%; p<0,001). A vizsgálat statisztikai erejét nem úgy tervezték, hogy kimutassa a klinikai törések rizedronáthoz viszonyított csökkenését. A törések incidenciája az Aclasta-val kezelt betegeknél 8, míg a rizedronáttal kezelt betegeknél 7 volt (p = 0,8055).

Klinikai hatásosság a csontok Paget-kórjának kezelésében

Az Aclasta-t olyan 30 évnél idősebb nő és férfi betegek esetében tanulmányozták, akiknek radiológiailag igazolt főként enyhe-, közepes fokú Paget-kórjuk volt (szérum alkalikus-foszfatázszintjük mediánértéke a vizsgálatba lépésük idején 2,6–3,0-szorosa volt az

életkoruknak megfelelő normális referenciatartomány felső határának).

Két, 6 hónapon át tartó összehasonlító vizsgálat szerint, az egyszeri 5 mg zoledronsav infúzió hatásosabb, mint a két hónapon át adott 30 mg/nap rizedronát. Hat hónap után az Aclasta esetében a terápiás válasz aránya 96% (169/176), a szérum alkalikus-foszfatázszint (SAP) normalizálódási arány pedig 89% (156/176) volt a rizedronát esetében tapasztalt 74%-hoz (127/171) és 58%-hoz (99/171) képest (valamennyi p < 0,001).

Az összesített adatok szerint hat hónap elteltével a fájdalom erősségének és zavaró hatásának

értékeiben a kiinduláshoz képest hasonló csökkenést figyeltek meg az Aclasta és a rizedronát esetében.

Azok a betegek, akiket a 6 hónapos alapvizsgálat végén a válaszreakciókat adók csoportjába soroltak, beléphettek egy kiterjesztett utánkövetési fázisba. A kiterjesztett megfigyelési vizsgálatba bevont 153 Aclasta-val kezelt és 115 rizedronáttal kezelt betegből az adagolás időpontjától számított átlagosan 3,8 éves utánkövetéses időszak után a kiterjesztett obszervációs időszakot az ismételt kezelés szükségessége miatt (klinikai megítélés alapján) befejező betegek aránya magasabb volt a rizedronát (48 beteg vagy 41,7%), mint a zoledronsav esetén (11 beteg vagy 7,2%). A kiterjesztett obszervációs időszaknak a Paget-kór ismételt kezelése szükségessége miatti befejezésének a kezdő adagtól számított átlagos időtartama hosszabb volt a zoledronsav (7,7 év), mint a rizedronát esetén (5,1 év).

Az Aclasta-kezelés után 6 hónappal terápiás választ elérő, majd később, a kiterjesztett követési időszakban, a betegség relapszusát mutató hat beteget átlagosan 6,5 évvel az első kezelés után kezelték újra Aclasta-val. A 6. hónapban a 6 beteg közül 5-nek a szérum alkalikus-foszfatázszintje a normál tartományba esett (az utolsó észlelt adat alapján végzett elemzés, LOCF).

A csont szövettani képét hét Paget-kóros beteg esetében értékelték 6 hónappal az 5 mg zoledronsavval végzett kezelés után. A csontbiopsziák eredménye normális csontminőséget mutatott, nem volt bizonyíték csontátépülési zavarra, sem mineralizációs defektusra. Ezen eredmények összhangban voltak a csont-turnover normalizálódását jelző biokémiai bizonyítékokkal.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Aclasta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a csont Paget-kórjában, a csonttörés fokozott kockázatának kitett nők postmenopausalis osteoporosisában, a csonttörés fokozott kockázatának kitett férfiak osteoporosisában és férfiaknál és nőknél a csípőtáji törés után a klinikai törés prevenciójában

(lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Az alábbi farmakokinetikai adatokat (melyeket nem találtak dózisfüggőnek) 64 beteg 2, 4, 8 és 16 mg zoledronsav egyszeri és többszöri, 5 és 15 perces infúziós kezelése szolgáltatta.

Eloszlás

A zoledronsav infúzió megkezdését követően a hatóanyag plazmakoncentrációja gyorsan emelkedett,

és az infúzió végére elérte a csúcskoncentrációt. Ezt gyors csökkenés követte, a plazmakoncentráció először a csúcskoncentráció < 10%-ára (4 óra múlva), majd < 1%-ára (24 óra múlva) esett vissza, majd a csúcskoncentráció 0,1%-át meg nem haladó igen kis koncentrációjú, hosszú időszak következett.

Elimináció

Az intravénásan beadott zoledronsav három fázisban eliminálódik: a szisztémás keringésből gyors bifázisos jelleggel tűnik el, a féléletidő t½ 0,24 és t½ 1,87 óra, melyet hosszú eliminációs fázis követ, ahol a terminális féléletidő, t½ 146 óra. A hatóanyag a plazmában nem akkumulálódik a 28 naponta adott ismételt adagok után sem. A korai diszpozíciós fázisokban (α és β, t½-értékkel, fent) feltételezhetően a csontokba történő gyors felvételt és a veséken keresztüli gyors kiürülést jelent.

A zoledronsav nem metabolizálódik, változatlanul ürül ki a vesén keresztül. Az első 24 órában a bevitt adag 39 ± 16%-a ürül ki a vizelettel, míg a többi elsősorban a csontszövethez kötődik. Ez, a csontba történő felvétel minden biszfoszfonát esetén általános, és feltehetőleg a pirofoszfáttal való szerkezeti analógia következménye. Más biszfoszfonátokhoz hasonlóan a zoledronsav csontokban töltött retenciós ideje nagyon hosszú. A csontszövetből nagyon lassan szabadul fel, és kerül ismételten a szisztémás keringésbe, és a vesén keresztül ürül ki. A teljestest-clearance 5,04 ± 2,5 l/óra, függetlenül az alkalmazott adagtól, nemtől, kortól, rassztól és testtömegtől. A zoledronsav plazma-clearance inter- és intraindividuális változása 36%, illetve 34%. Az infúziós idő 5-ről 15 percre történő növelése a zoledronsav koncentráció 30%-os csökkenését okozta az infúzió végére, de a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) értékre nem volt hatása.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

Interakciós vizsgálatokat más gyógyszerekkel nem végeztek. Mivel a zoledronsav emberekben nem metabolizálódik, és mivel úgy találták, hogy a vegyület nem, vagy csak kismértékben képes hatást kifejteni a P450 enzimrendszerre, annak közvetlen és/vagy irreverzibilis metabolizmusfüggő gátlójaként, ezért valószínűtlen, hogy a zoledronsav csökkentené a citokróm P450 enzimrendszerek által metabolizálódó anyagok metabolikus clearance-ét. A zoledronsav nem kötődik jelentős mértékben (kb. 43-55%-ban) a plazmafehérjékhez, és a kötődése koncentrációtól független. Ezért valószínűtlenek a fehérjékhez nagyfokban kötődő gyógyszerek leszorításából adódó kölcsönhatások.

Különleges betegcsoportok (lásd 4.2 pont)

Vesekárosodás

A zoledronsav vese clearance-e korrelációt mutatott a kreatinin-clearance-szel, a vese clearance a kreatinin-clearance értékének 75 33%-a. 64 betegben vizsgálva, ez átlagosan 84 29 ml/percnek (szélső értékek: 22–143 ml/perc) felelt meg. Az AUC(0-24ó) megfigyelt csekély, körülbelül 30–40%-os növekedése enyhe-, közepes fokú vesekárosodás esetén normális veseműködésű betegekhez képest, valamint a gyógyszer akkumulációjának hiánya többszöri adagolás mellett, tekintet nélkül a vesefunkcióra, egyaránt arra utal, hogy enyhe (kreatinin-clearance 50–80 ml/perc) és közepes fokú vesekárosodás esetén, egészen 35 ml/perces kreatinin-clearance-ig nincs szükség a zoledronsav adagjának módosítására. Az Aclasta alkalmazása súlyosan károsodott veseműködésű betegek esetén

(kreatinin-clearance < 35 ml/perc) ellenjavallt, mivel a veseelégtelenség kockázata ebben a populációban fokozott.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Akut toxicitás

A legnagyobb nem letális egyszeri intravénás adag 10 mg/ttkg volt egérben és 0,6 mg/ttkg patkányban. Egyszeri adagolású infúziós vizsgálatokban az 1,0 mg/ttkg adagot (az AUC alapján a javasolt humán terápiás expozíció hatszorosa) 15 percen keresztül beadva a kutyák jól tolerálták, és a veseműködést sem befolyásolta.

Szubkrónikus és krónikus toxicitás

Az intravénás infúziós vizsgálatokban a zoledronsav renalis tolerálhatóságát igazolták: a patkányok a három naponként, összesen hat alkalommal adott 0,6 mg/ttkg adagú 15 perces infúziókat (az a kumulatív dózis, amely a körülbelül hatszoros humán terápiás expozícióhoz tartozó AUC-szinteknek felelt meg), míg a kutyák a 2–3 hetes időközönként, összesen öt alkalommal adott 0,25 mg/ttkg adagú 15 perces infúziókat (az a kumulatív dózis, amely a humán terápiás expozíció hétszeresének felelt meg) jól tolerálták. Intravénás bolus vizsgálatokban a jól tolerált adagok csökkentek a vizsgálat időtartamának növekedésével: a patkányok illetve a kutyák 4 héten keresztül jól tolerálták a napi

0,2 mg/ttkg, illetve 0,02 mg/ttkg adagokat, de 52 hétig adva csak 0,01 mg/ttkg, illetve 0,005 mg/ttkg adagokat viseltek el.

A maximálisan javasolt humán terápiás adagot elégséges mértékben meghaladó kumulatív expozíciókkal végzett hosszabbtávú ismételt adagolás toxikus hatásokat idézett elő egyéb szervekben, beleértve a gyomor-bélrendszert, a májat, valamint az intravénás beadás helyét. Ezek klinikai relevanciája nem ismert. Ismételt adagolási vizsgálatok során a leggyakrabban észlelt

jelenség - csaknem minden adag mellett - a primer spongiosa állomány megszaporodása volt a növekedésben lévő állatok hosszú csöves csontjainak metaphysisében, ami a vegyület farmakológiai (antireszorptív) hatását tükrözi.

Reprodukciós toxicitás

Teratológiai vizsgálatokat két fajjal végeztek, mindkettő esetében subcutan adagolással. Teratogén hatást figyeltek meg patkányokban 0,2 mg/ttkg adagok mellett, amelyek külső, zsigeri és csontvázat érintő fejlődési rendellenességekben nyilvánultak meg. Dystociát figyeltek meg a patkányok esetében vizsgált legkisebb adag (0,01 mg/ttkg) mellett. Nyulak esetében nem észleltek teratogén vagy embrionális/magzati hatásokat, bár 0,1 mg/ttkg mellett maternalis toxicitás volt megfigyelhető a csökkent szérum kalciumszint következtében.

Mutagenitás és karcinogenitás

A zoledronsav a mutagenitási tesztekben nem bizonyult mutagénnek, és a karcinogenitási tesztekben sem mutatta annak jelét, hogy bárminemű karcinogén hatással bírna.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Mannit

Trinátrium-citrát

Injekcióhoz való víz

6.2Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer nem kerülhet érintkezésbe kalciumot tartalmazó oldatokkal. Az Aclasta semmilyen más gyógyszerrel nem keverhető össze, illetve nem adható be együtt intravénásan.

6.3Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan palack: 3 év

Felnyitás után: 2 C–8 C-on 24 óra

Mikrobiológiai szempontból a készítmény azonnal felhasználandó. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolás idejéért és körülményeiért – ami rendszerint nem lehet hosszabb 2 C–8 C-on 24 óránál – a felhasználó a felelős.

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

100 ml oldat áttetsző műanyag (cikloolefin polimer) palackban, mely egy fluoropolimer bevonatú bróm-butil gumidugóval és egy lepattintható résszel ellátott alumínium/polipropilén kupakkal van lezárva.

Az Aclasta egyetlen palackot tartalmazó egységcsomagolásban vagy öt darab, egyenként egy palackot tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kerül forgalomba.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Csak egyszeri felhasználásra.

Csak víztiszta, részecskéktől és elszíneződéstől mentes oldatot szabad felhasználni.

Amennyiben hűtőszekrényben tárolják az oldatot, a beadás előtt hagyják szobahőmérsékletűre felmelegedni. Az infúzió előkészítésekor az aszeptikus gyakorlatot kell követni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/05/308/001

EU/1/05/308/002

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. április 15.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. április 19.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája