Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adempas (riociguat) – Alkalmazási előírás - C02KX05

Updated on site: 11-Jul-2017

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Adempas 0,5 mg filmtabletta

Adempas 1 mg filmtabletta

Adempas 1,5 mg filmtabletta

Adempas 2 mg filmtabletta

Adempas 2,5 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Adempas 0,5 mg: 0,5 mg riociguat filmtablettánként.

Adempas 1 mg: 1 mg riociguat filmtablettánként.

Adempas 1,5 mg: 1,5 mg riociguat filmtablettánként.

Adempas 2 mg: 2 mg riociguat filmtablettánként.

Adempas 2,5 mg: 2,5 mg riociguat filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

Adempas 0,5 mg: 37,8 mg laktóz (monohidrátként) filmtablettánként.

Adempas 1 mg: 37,2 mg laktóz (monohidrátként) filmtablettánként.

Adempas 1,5 mg: 36,8 mg laktóz (monohidrátként) filmtablettánként.

Adempas 2 mg: 36,3 mg laktóz (monohidrátként) filmtablettánként.

Adempas 2,5 mg: 35,8 mg laktóz (monohidrátként) filmtablettánként.

Lásd 4.4 pont.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Az Adempas filmtabletta.

Adempas 0,5 mg: fehér, lekerekített, mindkét oldalán domború, 6 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán a Bayer kereszttel, a másik oldalán 0,5 és “R” jelzésekkel.

Adempas 1 mg: halványsárga, lekerekített, mindkét oldalán domború, 6 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán a Bayer kereszttel, a másik oldalán 1 és “R” jelzésekkel.

Adempas 1,5 mg: sárgás narancssárga, lekerekített, mindkét oldalán domború, 6 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán a Bayer kereszttel, a másik oldalán 1,5 és “R” jelzésekkel.

Adempas 2 mg: halványnarancssárga, lekerekített, mindkét oldalán domború, 6 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán a Bayer kereszttel, a másik oldalán 2 és “R” jelzésekkel.

Adempas 2,5 mg: vöröses narancssárga, lekerekített, mindkét oldalán domború, 6 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán a Bayer kereszttel, a másik oldalán 2,5 és “R” jelzésekkel.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Chronicus thromboemboliás pulmonalis hypertensio (CTEPH)

Az Adempas a WHO szerinti II-III-as funkcionális osztályba (FC) tartozó felnőtt betegek kezelésére javallt

inoperábilis CTEPH-ban,

műtéti kezelés után persistens vagy recurrens CTEPH-ban, a fizikai terhelhetőség javítására (lásd 5.1 pont).

Pulmonalis arteriás hypertonia (PAH)

Az Adempas - monoterápiában vagy endotelin receptor antagonistákkal együttesen adva - a WHO szerinti II-III-as funkcionális osztályba (FC) tartozó felnőtt betegek kezelésére javallt pulmonalis arteriás hypertoniában (PAH) a fizikai terhelhetőség javítására.

A hatásosságot olyan PAH betegcsoportban igazolták, amelyben etiológia szerint idiopathias és örökletes PAH-ban, valamint kötőszöveti betegséghez társuló PAH-ban szenvedő betegek vettek részt (lásd 5.1 pont).

4.2Adagolás és alkalmazás

A kezelést kizárólag a CTEPH vagy a PAH kezelésében jártas orvos kezdheti el és felügyelheti.

Adagolás

Adagbeállítás

Az ajánlott kezdőadag napi háromszor 1 mg, 2 héten keresztül. A tablettát napi háromszor, körülbelül 6-8 órás időközökkel kell bevenni (lásd 5.2 pont).

Az adagot 2 hetente, napi háromszor 0,5 mg-mal kell növelni, a maximális, napi háromszor 2,5 mg-os adagig, ha a szisztolés vérnyomás ≥95 Hgmm, és a betegnél nem észlelhetők alacsony vérnyomásra utaló tünetek. Egyes, PAH-ban szenvedő betegeknél, napi háromszor 1,5 mg-os adag mellett megfelelő javulás érhető el a 6 perces sétatesztben (6-minute walk distance, 6MWD) (lásd 5.1 pont). Ha a szisztolés vérnyomás 95 Hgmm alá csökken, akkor az adag csak akkor tartható fenn, ha a betegnél nem észlelhetők alacsony vérnyomásra utaló jelek és tünetek. Ha az adag növelése során a szisztolés vérnyomás bármikor 95 Hgmm alá csökken, és a betegnél megjelennek az alacsony vérnyomás jelei vagy tünetei, akkor az aktuális adagot csökkenteni kell napi háromszor 0,5 mg-mal.

Fenntartó adag

Az egyénileg megállapított adagot kell fenntartani, hacsak nem jelentkeznek alacsony vérnyomásra utaló jelek és tünetek. A maximális napi adag 7,5 mg, pl. napi háromszor 2,5 mg. Ha egy adag kimarad, akkor a kezelést a terv szerinti, soron következő adaggal kell folytatni.

Ha a beteg nem tolerálja a kezelést, akkor minden esetben megfontolandó az adag csökkentése.

Étel

A tablettát általában étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni. Elővigyázatosságból, alacsony vérnyomásra hajlamos betegeknél nem javasolt az Adempas éhomi vagy étkezés utáni bevételi módját váltogatni, mert a riociguat csúcs plazmakoncentrációja az étkezés utánihoz képest megemelkedik éhomi állapotban (lásd 5.2 pont).

A kezelés megszakítása

Ha a kezelést 3 napra vagy annál hosszabb időre fel kell függeszteni, akkor 2 héten keresztül, napi háromszor 1 mg-os adaggal kell újrakezdeni a kezelést, és a fent leírt adagnövelés szerint kell folytatni.

Speciális betegcsoportok

A kezelés kezdetekor az egyéni adagbeállítás lehetővé teszi, hogy az adagot a beteg igényeihez igazítsák.

Gyermekek

A riociguat biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. Nem klinikai adatok a növekedésben lévő csontokra kifejtett mellékhatást mutattak (lásd 5.3 pont). Mindaddig, amíg nem ismert ezeknek a felismeréseknek a jelentősége, a riociguat alkalmazása kerülendő gyermekeknél és növekedésben lévő serdülőknél (lásd 4.4 pont).

Időskorúak

Idős betegeknél (65 éves vagy idősebb) az alacsony vérnyomás kockázata fokozott, ezért különös óvatossággal kell eljárni az egyéni adagbeállítás során (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegeket nem vizsgáltak, ezért az Adempas alkalmazása ellenjavallt ezeknél a betegeknél (lásd 4.3 pont). Közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh B) szenvedő betegeknél a gyógyszer magasabb expozícióját észlelték (lásd 5.2 pont). Különös óvatossággal kell eljárni az egyéni adagbeállítás során.

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban (<30 ml/perces kreatinin-clearance) szenvedő betegeknél korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok, míg dializált betegekkel kapcsolatban nincsenek adatok. Ezért az Adempas alkalmazása nem javasolt ezeknél a betegeknél (lásd 4.4 pont).

Közepes fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance: <50 - 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a gyógyszer magasabb expozícióját észlelték (lásd 5.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az alacsony vérnyomás kockázata fokozott, ezért különös óvatossággal kell eljárni az egyéni adagbeállítás során.

Dohányzók

Az aktív dohányzóknak a dohányzás abbahagyását kell javasolni a kisebb válaszreakció kockázata miatt. A riociguat plazmakoncentrációja dohányzóknál alacsonyabb a nem dohányzókhoz képest. Dohányzóknál, illetve a kezelés ideje alatt dohányozni kezdőknél szükséges lehet az adag növelése a maximális napi adagra, azaz napi háromszor 2,5 mg-ra (lásd 4.5 és 5.2 pont).

A dohányzást abbahagyó betegeknél az adag csökkentésére szükség lehet.

Az alkalmazás módja

Orális alkalmazásra.

A tabletták összetört formában történő alkalmazása

A tabletta egészben történő lenyelésére képtelen betegek számára az Adempas tabletta közvetlenül az alkalmazást megelőzően összetörhető, és vízzel vagy pépes étellel, például almapürével elkeverhető, és szájon át beadható (lásd 5.2 pont).

4.3Ellenjavallatok

-Egyidejű alkalmazás PDE-5 gátlókkal (mint például szildenafil, tadalafil, vardenafil) (lásd 4.5 pont).

-Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C).

-A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

-Terhesség (lásd 4,4, 4,5 és 4.6 pont).

-Egyidejű alkalmazás bármilyen gyógyszerformájú nitráttal vagy nitrogén-monoxid-képző vegyületekkel (mint például amil-nitrit), beleértve a „poppers”-nek nevezett partidrogokat is (lásd 4.5 pont).

-A kezelés megkezdésekor <95 Hgmm-es szisztolés vérnyomás.

-Idiopátiás intersticiális pneumonitisszel társuló pulmonális hipertóniában (IIP-PH) szenvedő betegek (ld. 5.1 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Pulmonalis arteriás hypertoniában a riociguattal végzett vizsgálatok főleg idiopathias vagy örökletes PAH és kötőszöveti betegséghez társuló PAH formákkal történtek. A riociguat alkalmazása egyéb, nem vizsgált PAH formáknál nem javasolt (lásd 5.1 pont).

Chronicus thromboemboliás pulmonalis hypertoniában a választandó kezelés a pulmonalis endarterectomia, mivel ez potenciálisan gyógyító megoldás lehet. A riociguat-kezelés előtt, az elfogadott klinikai gyakorlatnak megfelelően, szakértőnek kell elbírálni, hogy operálható-e az elváltozás.

Pulmonalis venoocclusiv betegség

A pulmonalis értágítók szignifikánsan ronthatják a pulmonalis venooclusiv betegségben (PVOD) szenvedők cardiovascularis állapotát. Ezért a riociguat alkalmazása ilyen betegeknél nem javasolt. Amennyiben pulmonalis oedema jelei lépnek fel, akkor meg kell fontolni a társuló PVOD lehetőségét, és a riociguat-kezelést abba kell hagyni.

Légúti vérzés

Pulmonalis hypertoniában szenvedő betegeknél megnő a légúti vérzés valószínűsége, különösen a véralvadásgátló kezelésben részesülő betegek körében. A véralvadásgátlókat szedő betegeknek a mindennapos orvosi gyakorlatnak megfelelő, körültekintő ellenőrzése javasolt.

A súlyos és halálos légúti vérzés kockázata tovább emelkedhet riociguat-kezelés során, különösen olyan rizikófaktorok fennállása esetén, mint például a közelmúltban előforduló súlyos, haemoptoés epizódok, amelyekbe az arteria bronchialis embolisatióval kezelt esetek is beletartoznak. A riociguat alkalmazása kerülendő olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében súlyos haemoptoe szerepel, vagy akiknél korábban arteria bronchialis embolisatiót végeztek. Légúti vérzés esetén a gyógyszert felíró orvosnak rendszeresen értékelni kell a kezelés folytatásának előnyét és kockázatát.

A riociguatot szedő betegek között súlyos vérzés 2,4%-ban (12/490) lépett fel, szemben a placebót kapott betegek 0/214-es arányával. Súlyos haemoptoe a riociguatot szedő betegek 1%-ánál (5/490) - ideértve egy végzetes eseményt is -, míg a placebót kapóknál 0/214 arányban fordult elő. A súlyos vérzéses események között 2 betegnél vaginalis vérzés, 2 esetén a katéter bevezetésnek a helyén fellépő haemorrhagia és 1-1 esetben subduralis haematoma, haematemesis és intraabdominalis vérzés jelentkezett.

Alacsony vérnyomás

A riociguat értágító tulajdonsággal rendelkezik, ami vérnyomáscsökkenéshez vezethet. A riociguat felírása előtt az orvosnak alaposan meg kell fontolnia, hogy bizonyos alapbetegségek fennállása esetén a betegnek káros lehet-e az értágító hatás (pl. vérnyomáscsökkentő kezelésben részesül vagy alacsony

a nyugalmi vérnyomása, hypovolaemiában, súlyos balkamrai kiáramlási akadály vagy autonóm funkciózavar esetén).

A riociguat nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknek a szisztolés vérnyomása 95 Hgmm alatt van (lásd 4.3 pont). A 65 évesnél idősebb betegeknél az alacsony vérnyomás kockázata fokozott, ezért a riociguat elővigyázatossággal alkalmazandó ezeknél a betegeknél.

Vesekárosodás

Súlyos fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) szenvedő betegeknél korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok, míg dializált betegekkel kapcsolatban nincsenek adatok, ezért a riociguat alkalmazása nem javasolt e betegek körében. Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeket bevontak a pivotalis vizsgálatokba. Ezeknél a betegeknél a riociguat expozíciója emelkedik (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél az alacsony vérnyomás kockázata fokozott, ezért különös óvatossággal kell eljárni az egyedi adagbeállítás során.

Májkárosodás

Súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegekkel nincs tapasztalat; a riociguat alkalmazása ellenjavallt ezeknél a betegeknél (lásd 4.3 pont). Farmakokinetikai adatok azt mutatják, hogy közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh B) szenvedőknél emelkedett a riociguat-expozíció (lásd 5.2 pont). Különös óvatossággal kell eljárni az egyéni adagbeállítás során.

Nincs klinikai tapasztalat a riociguattal olyan betegeknél, akiknél a kezelés megkezdése előtt emelkedett volt a máj aminotranszferázok (>a normáltartomány felső határértékének (ULN) 3-szorosa), vagy a direkt bilirubin (>2 x ULN) szintje. Ezeknél a betegeknél a riociguat alkalmazása nem javasolt.

Terhesség/fogamzásgátlás

Az Adempas ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Ezért azon nőknek, akiknél fennáll a teherbe esés kockázata, hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Minden hónapban javasolt a terhességi teszt elvégzése.

Dohányzók

A riociguat plazmakoncentrációja dohányzóknál alacsonyabb a nem dohányzókhoz képest. A dohányzást a kezelés ideje alatt a kezdőknél, illetve az abbahagyóknál szükséges lehet az adag módosítása (lásd 4.5 és 5.2 pont).

Egyidejű alkalmazás más gyógyszerekkel

Több citokróm P450 (CYP) útvonalat és a P-glikoproteint (P-gp)/emlőrák rezisztencia proteint (BCRP) erősen gátló gyógyszerekkel, mint például az azol-típusú gombaellenes szerekkel

(pl. ketokonazol, itrakonazol) vagy HIV proteáz gátlókkal (pl. ritonavir) történő egyidejű alkalmazás nem javasolt, mivel a riociguat-expozíció kifejezetten nő (lásd 4.5 és 5.2 pont).

A riociguat a CYP1A1 erős gátlóival, mint például a tirozin-kináz gátló erlotinibbel és a P-glikoprotein (P-gp)/emlőrák rezisztencia protein (BCRP) erős gátlóival, mint például az immunszuppresszáns ciklosporin A-val történő egyidejű alkalmazása növelheti a riociguat-expozíciót (lásd 4.5 és 5.2 pont). Ezek a gyógyszerek elővigyázatossággal alkalmazandók. A vérnyomást ellenőrizni kell és meg kell fontolni a riociguat adagjának csökkentését.

Gyermekek

A riociguat biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. Nem klinikai adatok a növekedésben lévő csontokra kifejtett nemkívánatos hatást mutattak (lásd 5.3 pont). Mindaddig, amíg nem ismert ezeknek a felismeréseknek a jelentősége, a riociguat alkalmazása gyermekeknél és növekedésben lévő serdülőknél kerülendő.

Segédanyagokkal kapcsolatos információ

37,8 mg laktóz (monohidrát formájában) 0,5 mg-os filmtablettánként. 37,2 mg laktóz (monohidrát formájában) 1 mg-os filmtablettánként. 36,8 mg laktóz (monohidrát formájában) 1,5 mg-os filmtablettánként. 36,3 mg laktóz (monohidrát formájában) 2 mg-os filmtablettánként. 35,8 mg laktóz (monohidrát formájában) 2,5 mg-os filmtablettánként.

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, laktóz intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakodinámiás interakciók

Nitrátok

Egy klinikai vizsgálatban a legnagyobb adag Adempas (napi háromszor alkalmazott 2,5 mg-os tabletta) potencírozta az Adempas bevétele után 4 és 8 órával sublingualisan alkalmazott nitroglicerin (0,4 mg) vérnyomáscsökkentő hatását. Ezért az Adempas egyidejű alkalmazása bármilyen gyógyszerformájú nitráttal vagy nitrogén-monoxid-képző vegyületekkel (mint például amil-nitrit), beleértve a „poppers”-nek nevezett partidrogokat is (lásd 4.3 pont), ellenjavallt.

PDE-5 gátlók

Állatmodellekkel végzett preklinikai vizsgálatok a riociguat szildenafillal vagy vardenafillal történő kombinációja esetén additív vérnyomáscsökkentő hatást igazoltak. Egyes esetekben az adag növelésével a szisztémás vérnyomásra kifejtett additív hatást meghaladó választ észleltek.

Egy feltáró jellegű interakciós vizsgálatban 7, PAH-ban szenvedő, stabil szildenafil-kezelésben (napi háromszor 20 mg) részesülő betegnél alkalmazott egyszeri adag riociguat (0,5 mg és 1 mg, egymás után) additív hemodinamikai hatást mutatott. Az 1 mg-ot meghaladó riociguat-adagokat ebben a vizsgálatban nem tanulmányozták.

Egy olyan, 12 hetes vizsgálatot végeztek, amelyben 18, PAH-ban szenvedő, stabil szildenafil-kezelésben (napi háromszor 20 mg) részesülő és riociguatot (napi háromszor 1,0-2,5 mg) kapó betegeket hasonlítottak össze a csak szildenafilt szedő betegekkel. Ennek a vizsgálatnak a hosszú távú kiterjesztése során (nem kontrollos), a szildenafil és a riociguat egyidejű alkalmazása a kezelés nagy arányban történő megszakításához vezetett, elsősorban alacsony vérnyomás miatt. A vizsgált populációban nem volt bizonyíték a kombináció kedvező klinikai hatására.

A riociguat és a PDE-5 gátlók egyidejű alkalmazása (mint például szildenafil, tadalafil, vardenafil) ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Warfarin/fenprokumon

A riociguattal és warfarinnal történő egyidejű kezelés nem változtatta meg a protrombin idő véralvadásgátló által kiváltott megnyúlását. A riociguat egyidejű alkalmazása más kumarinszármazékokkal (pl. fenprokumon) várhatóan nem változtatja meg a potrombin időt.

In vivo körülmények között a farmakokinetikai interakció hiányát igazolták a riociguat és a CYP2C9 szubsztrátjaként viselkedő warfarin között.

Acetilszalicilsav

Emberekben a riociguat nem fokozta a vérzési idő acetilszalicilsav által kiváltott megnyúlását, illetve nem befolyásolta a thrombocyta aggregációt.

Más anyagok hatása a riociguatra

A riociguat főleg a citokróm P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2) által mediált oxidatív metabolizmuson keresztül ürül, a riociguat változatlan formában, közvetlenül az epével/széklettel, illetve glomeruláris filtráció útján, a vesében választódik ki.

A CYP3A4 és P-glikoprotein (P-gp) erős gátlószereként osztályozott ketokonazolról in vitro azt igazolták, hogy a riociguat metabolizmusának és kiválasztódásának tekintetében több úton is gátolja a CYP-et és a P-gp-t/emlőrák rezisztencia proteint (BCRP) (lásd 5.2 pont). Napi egyszer 400 mg ketokonazol egyidejű alkalmazása a riociguat átlagos AUC-értékének 150%-os (akár 370%-os), míg az átlagos Cmax-értékének 46%-os emelkedéséhez vezetett. A terminális felezési idő 7,3 óráról

9,2 órára nőtt, míg a teljestest-clearance 6,1 l/h-ról 2,4 l/h-ra csökkent.

Ezért a több CYP útvonalat és a P-gp-t/BCRP-t erősen gátló gyógyszerekkel, mint például azol-típusú gombaellenes szerekkel (pl. ketokonazol, itrakonazol) vagy HIV proteáz gátlókkal (pl. ritonavir) történő egyidejű alkalmazás nem javasolt (lásd 4.4 pont).

A P-gp/BCRP-t erősen gátló gyógyszerek, mint például az immunszuppresszív ciklosporin A, elővigyázatossággal alkalmazandók (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az UDP-glikoziltranszferáz (UGT) 1A1 és 1A9 inhibitorok potenciálisan megnövelhetik a riociguat farmakológiailag aktív (farmakológiai aktivitás: a riociguat hatásának 1/10-e - 1/3-a) M1 metabolitjának az expozícióját.

Az in vitro vizsgált rekombináns CYP izoformák közül a CYP1A1 katalizálta leghatékonyabban a riociguat átalakulását a fő metabolittá. A tirozin-kináz gátlók osztályát a CYP1A1 erős gátlóiként azonosították, és ezek közül, in vitro körülmények között, az erlotinib és gefitinib mutatta a legnagyobb gátló hatást. Ezért egyes gyógyszerek közötti interakciók a CYP1A1 gátlásán keresztül, a riociguat-expozíció emelkedését eredményezhetik, különösen dohányzóknál (lásd 5.2 pont). Az erős CYP1A1 gátlók elővigyázatossággal alkalmazandók (lásd 4.4 pont).

Savas közeggel összevetve a riociguat csökkent oldhatóságot mutat semleges pH-értéken. A gyomor-bél rendszer felső szakaszán a pH-t növelő gyógyszerek egyidejű alkalmazása alacsonyabb orális biológiai hasznosuláshoz vezethet.

Az alumínium-hidroxid / magnézium-hidroxid antacidok egyidejű alkalmazása 34%-kal csökkentette a riociguat átlagos AUC-értékét, míg 56%-kal az átlagos Cmax-értékét (lásd 4.2 pont). Az antacidokat a riociguat alkalmazása előtt legalább 2 órával vagy utána legalább 1 órával kell bevenni.

Boszentán - amely beszámolók alapján a CYP3A4 közepesen erős induktora - hatására PAH-ban szenvedő betegeknél a riociguat egyensúlyi koncentrációja 27%-al csökkent (lásd 4.1 és 5.1 pont).

A riociguat egyidejű alkalmazása a CYP3A4 erős induktoraival (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy orbáncfű) szintén a riociguat plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet.

Dohányzás

Cigarettázóknál a riociguat-expozíció 50-60%-kal csökken (lásd 5.2 pont). Ezért a dohányzás abbahagyása javasolt a betegeknek (lásd 4.2 pont).

A riociguat hatása más anyagokra

Terápiás plazmakoncentrációk esetén, in vitro körülmények között a riociguat és a fő metabolitja nem gátolja és nem is indukálja a CYP főbb izomformáit (ideértve a CYP3A4-et) vagy transzportereket (pl. P-gp/BCRP).

A betegek tilos teherbe esniük az Adempas-szal való kezelés időszakában (lásd 4.3 pont). A riociugatnak (napi háromszor 2,5 mg) nem volt klinikailag jelentős hatása egészséges nők által egyidejűleg szedett levonosgestrelt és etiniösztradiolt tartalmazó kombinált orális fogamzásgátlók plazma szintjére. Ezen a kísérleten alapulva, és mivel a riociugat nem indukálja egyik releváns metabolikus enzimet sem, más hormonális fogamzásgátlóval sem lehet farmakokinetikai interkacióra számítani.

A riociguat és a fő metabolitja a CYP1A1 erős gátlószerei in vitro körülmények között. Ezért a jelentős mértékben a CYP1A1 által mediált biotranszformáció útján eltávolított gyógyszerek, mint például az erlotinib vagy a graniszetron, és a riociguat közötti klinikailag releváns interakció nem zárható ki.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A riociguat terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást és placentán történő átjutást igazoltak (lásd 5.3 pont). Ezért az Adempas ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Havonta javasolt terhességi tesztet végezni.

Fogamzóképes korban lévő nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az Adempas-kezelés alatt.

Szoptatás

A riociguat szoptató nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletekből származó adatok azt jelzik, hogy a riociguat kiválasztódik az anyatejbe. A szoptatott csecsemőkre kifejtett potenciálisan súlyos mellékhatások miatt az Adempas alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A gyógyszer alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

A termékenységre kifejtett hatások értékelésére embereknél nem végeztek a riociguattal kapcsolatos, specifikus vizsgálatokat. Egy patkányokkal végzett reprodukciós toxicitási vizsgálat során, a here tömegének csökkenését észlelték, de termékenységre kifejtett hatás nem volt (lásd 5.3 pont). Ennek a felismerésnek az emberekre vonatkozó klinikai jelentősége nem ismert.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Adempas közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Szédülésről számoltak be, amely befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). Gépjárművezetés vagy gépek üzemeltetése előtt a betegnek tisztában kell lenni azzal, hogy ő hogyan reagál erre a gyógyszerre.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az Adempas biztonságosságát fázis III vizsgálatokban értékelték 681, CTEPH-ban vagy PAH-ban szenvedő, legalább egy adag riociguatot kapott beteg részvételével (lásd 5.1 pont).

A legtöbb mellékhatást az érrendszerben vagy a gyomor-bél rendszerben található simaizomsejtek elernyedése okozza.

A leggyakrabban jelentett mellékhatás, amely az Adempas-kezelésben (legfeljebb napi háromszor 2,5 mg) részesülő betegek ≥10%-ánál fordul elő a fejfájás, szédülés, emésztési zavar, perifériás ödéma, hányinger, hasmenés és hányás volt.

Az Adempas-kezelésben részesülő, CTEPH-ban vagy PAH-ban szenvedő betegeknél megfigyeltek súlyos haemoptoét és tüdővérzést, köztük végzetes kimenetelű eseteket is (lásd 4.4 pont).

Az Adempas biztonságossági profilja CTEPH-ban vagy PAH-ban szenvedő betegeknél hasonlónak mutatkozott, ezért a 12 és 16 hetes, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok alapján azonosított mellékhatások az alábbi táblázatban, összevont előfordulási gyakoriság szerint kerültek feltüntetésre (lásd 1. táblázat).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az Adempas-szal kapcsolatban jelentett mellékhatások az alábbi táblázatban MedDRA szervrendszerenként és gyakoriság szerint kerültek felsorolásra. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10) és nem gyakori (≥1/1000 – <1/100).

1. táblázat:

Az Adempas alkalmazása mellett jelentett mellékhatások a fázis III. vizsgálatok során

MedDRA

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

szervrendszer

 

 

 

Fertőző betegségek

 

Gastroenteritis

 

és parazitafertőzések

 

 

 

Vérképzőszervi és

 

Anaemia (beleértve a

 

nyirokrendszeri

 

vonatkozó laboratóriumi

 

betegségek és

 

paramétereket)

 

tünetek

 

 

 

Idegrendszeri

Szédülés,

 

 

betegségek és

Fejfájás

 

 

tünetek

 

 

 

Szívbetegségek és a

 

Palpitatio

 

szívvel kapcsolatos

 

 

 

tünetek

 

 

 

Érbetegségek és

 

Alacsony vérnyomás

 

tünetek

 

 

 

Légzőrendszeri,

 

Haemoptoe,

Tüdővérzés*

mellkasi és

 

Epistaxis,

 

mediastinalis

 

Orrdugulás

 

betegségek és

 

 

 

tünetek

 

 

 

Emésztőrendszeri

Emésztési zavar,

Gastritis,

 

betegségek és

Hasmenés,

Gastrooesophagealis

 

tünetek

Hányinger,

reflux betegség,

 

 

Hányás,

Dysphagia,

 

 

 

Gyomor-bél rendszeri és

 

 

 

hasi fájdalom,

 

 

 

Székrekedés,

 

 

 

Hasfeszülés

 

Általános tünetek, az

Perifériás ödéma

 

 

alkalmazás helyén

 

 

 

fellépő reakciók

 

 

 

* végzetes tüdővérzést a nem kontrollált, hosszú távú, kiterjesztett vizsgálatokban jelentettek

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Véletlen túladagolásról számoltak be, amely 2-32 napig, napi 9-25 mg-os riociguat összadagokkal történt. A mellékhatások hasonlóak voltak a kisebb adagoknál megfigyeltekhez (lásd 4.8 pont).

Túladagolás esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni, szükség szerint. Jelentősen alacsony vérnyomás esetén aktív cardiovascularis támogatás válhat szükségessé. A riociguat magas plazmafehérje-kötődése alapján várhatóan nem dializálható.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antihypertensivumok pulmonalis arteriás hypertoniában, ATC kód: C02KX05

Hatásmechanizmus

A riociguat a cardiopulmonalis rendszerben található enzim és nitrogén-monoxid (NO) receptor, a szolubilis guanilát-cikláz (sGC) stimulátora. Amikor a NO kötődik az sGC-hez, az enzim a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) jelátvivő molekula szintézisét katalizálja. Az intracelluláris cGMP fontos szerepet játszik az értónust, proliferációt, fibrózist és gyulladást befolyásoló folyamatok szabályozásában.

A pulmonalis hypertonia endothel dysfunctióval, a NO csökkent szintézisével és a NO-sGC-cGMP útvonal elégtelen stimulálásával jár.

A riociguat kettős hatásmechanizmussal rendelkezik. A NO-sGC kötés stabilizálásával érzékenyíti az sGC-t az endogén NO-ra. A riociguat továbbá az NO-tól függetlenül, közvetlenül is stimulálja az sGC-t.

A riociguat helyreállítja az NO-sGC-cGMP útvonalat, és fokozott cGMP termelődéséhez vezet.

Farmakodinámiás hatások

Az NO-sGC-cGMP útvonal helyreállításával a riociguat jelentős javulást eredményez a pulmonalis vascularis hemodinamikában, és fokozza a fizikai teljesítőképességet.

Közvetlen összefüggés van a riociguat plazmakoncentrációja és az olyan hemodinamikai paraméterek között, mint például a systemás és pulmonalis vascularis resistencia, szisztolés vérnyomás és perctérfogat.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Hatásosság CTEPH-ben szenvedő betegeknél

Egy randomizált, kettős vak, nemzetközi, placebo-kontrollos, fázis III vizsgálatot (CHEST-1) végeztek 261 felnőtt beteg bevonásával, akik inoperábilis chronicus thromboemboliás pulmonalis hypertoniában (CTEPH) (72%), illetve pulmonalis endarterectomia (PEA) után persistens vagy recurrens CTEPH-ben (28%) szenvedtek. Az első 8 hét során a riociguat adagját 2 hetente, a beteg szisztolés vérnyomása, illetve az alacsony vérnyomás tünetei alapján állították be az optimális egyéni adagig (tartomány: napi háromszor 0,5 - 2,5 mg), amelyet azután fenntartottak további 8 hétig. A vizsgálat elsődleges végpontja a 6 perces sétateszt során megtett távolság (6-minute walk distance, 6MWD) placebóval korrigált változása volt, a kiindulás és az utolsó vizit (16. hét) között.

Az utolsó vizit alkalmával a riociguattal kezelt betegeknél a 6MWD növekedése 46 m volt (95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 25 m - 67 m; p<0,0001) a placebóhoz képest. Az eredmények az értékelt fő alcsoportokban megegyeztek (ITT elemzés, lásd 2. táblázat).

2. táblázat:

A riociguat hatása a 6MWD-re a CHEST-1 utolsó vizitje során vizsgálva

Teljes betegpopuláció

Riociguat

 

Placebo

 

(n=173)

 

(n=88)

Kiindulás (m)

 

[SD]

[82]

 

[75]

Átlagos változás a kiinduláshoz

 

-6

képest (m)

[79]

 

[84]

[SD]

 

 

 

Placebóval korrigált különbség (m)

 

95% CI, [p-érték]

 

25 – 67 [<0,0001]

 

 

 

 

FC III betegpopuláció

Riociguat

 

Placebo

 

(n=107)

 

(n=60)

 

 

 

 

Kiindulás (m)

 

[SD]

[81]

 

[73]

 

 

 

 

Átlagos változás a kiinduláshoz

 

-17

képest (m)

[75]

 

[95]

[SD]

 

 

 

Placebóval korrigált különbség (m)

 

95% CI

 

29 - 83

FC II betegpopuláció

Riociguat

 

Placebo

 

(n=55)

 

(n=25)

 

 

 

 

Kiindulás (m)

 

[SD]

[59]

 

[64]

 

 

 

 

Átlagos változás a kiinduláshoz

 

képest (m)

[82]

 

[51]

[SD]

 

 

 

Placebóval korrigált különbség (m)

 

95% CI

 

-10 - 61

Inoperábilis betegpopuláció

Riociguat

 

Placebo

 

(n=121)

 

(n=68)

Kiindulás (m)

 

[SD]

[83]

 

[75]

Átlagos változás a kiinduláshoz

 

-8

képest (m)

[84]

 

[88]

[SD]

 

 

 

Placebóval korrigált különbség (m)

 

95% CI

 

29 - 79

PEA utáni CTEPH-ben szenvedő

Riociguat

 

Placebo

betegpopuláció

(n=52)

 

(n=20)

Kiindulás (m)

 

[SD]

[78]

 

[72]

Átlagos változás a kiinduláshoz

 

1,8

képest (m) [SD]

[68]

 

[73]

Placebóval korrigált különbség (m)

 

95% CI

 

-10 - 63

 

 

 

 

A fizikai terhelhetőség javulásához több, klinikai szempontból releváns másodlagos végpont javulása is társult. Ezek a felismerések összhangban voltak más hemodinamikai paraméterek javulásával.

3. táblázat:

A riociguat CHEST-1 során észlelt hatásai a PVR, NT-proBNP és WHO funkcionális osztály tekintetében, az utolsó vizit során értékelve

 

Riociguat

 

Placebo

PVR

(n=151)

 

(n=82)

Kiindulás (dyn s cm-5)

790,7

 

779,3

[SD]

[431,6]

 

[400,9]

Átlagos változás a kiinduláshoz képest

-225,7

 

23,1

(dyn s cm-5)

 

 

 

[SD]

[247,5]

 

[273,5]

Placebóval korrigált különbség

 

-246,4

(dyn·s·cm-5)

 

 

 

95% CI, [p-érték]

-303,3 - -189,5 [<0,0001]

NT-proBNP

Riociguat

 

Placebo

 

(n=150)

 

(n=73)

Kiindulás (ng/l)

1508,3

 

1705,8

[SD]

[2337,8]

 

[2567,2]

Átlagos változás a kiinduláshoz képest

-290,7

 

76,4

(ng/l) [SD]

[1716,9]

 

[1446,6]

Placebóval korrigált különbség (ng/l)

 

-444,0

95% CI, [p-érték]

-843,0 - -45,0 [<0,0001]

Változás a WHO funkcionális

Riociguat

 

Placebo

osztály tekintetében

(n=173)

 

(n=87)

Javult

57 (32,9%)

 

(14,9%)

Stabil

107 (61,8%)

 

(78,2%)

Rosszabbodott

9 (5,2%)

 

(6,9%)

p-érték

 

0,0026

 

PVR = pulmonalis vascularis rezisztencia

 

 

 

 

NT-proBNP = az agy nátriuretikus peptidjének N-terminális prohormonja

A kezelés abbahagyásához vezető nemkívánatos események hasonló gyakorisággal fordultak elő mindkét kezelési csoportban (riociguat egyéni adagbeállítás (IDT): 1,0-2,5 mg: 2,9%; placebo: 2,3%).

Hosszú távú kezelés

Egy nyílt, kiterjesztett vizsgálatban (CHEST-2) 237 olyan beteg vett részt, aki teljesítette a CHEST-1 vizsgálatot. A CHEST-2 során minden beteg személyre szabottan, legfeljebb napi háromszor

2,5 mg-os riociguat-adagot kapott.

A CHEST-2 során (28 hét a CHEST-1 + CHEST-2 vizsgálatban) a kiindulás és a 12. hét (utolsó megfigyelés a 12. hétig) közötti átlagos változás 63 m volt a korábbi 1,0-2,5 mg riociguat csoportban és 35 m a korábbi placebo csoportban.

A túlélés valószínűsége az 1. évben 97%, a 2. évben 94%, míg a 3. évben 88% volt. A

WHO szerinti II-es funkcionális osztályba tartozó betegek túlélési valószínűsége kiinduláskor az 1., 2. és 3. évben 97%, 94% és 88% és a WHO szerinti III-as funkcionális osztályba tartozó betegeknél 97%, 94% és 87% volt.

Hatásosság PAH-ban szenvedő betegeknél

Egy randomizált, kettős vak, nemzetközi, placebo-kontrollos, fázis III vizsgálatot (PATENT-1) végeztek 443, PAH-ban szenvedő felnőtt beteggel (a riociguat adagját egyénileg állították be legfeljebb napi háromszor 2,5 mg-ig: n=254, placebo: n=126, riociguat felső határértékes adagbeállítás (CT) legfeljebb 1,5 mg-ig (feltáró adag kar, nem végeztek statisztikai próbát; n=63)). A betegek

korábban vagy nem részesültek kezelésben (50%) vagy valamilyen endotelin receptor antagonistával (ERA; 43%), illetve prosztaciklin analóggal (inhalációs (iloproszt), orális (beraproszt) vagy subcutan (treposztinil); 7%) végzett előkezelést kaptak, és idiopathiás vagy örökletes PAH-ot (63,4%), kötőszöveti betegséghez társuló PAH-ot (25,1%), és veleszületett szívbetegséget (7,9%) diagnosztizáltak náluk.

Az első 8 hét során a riociguat adagját 2 hetente, a beteg szisztolés vérnyomása, illetve az alacsony vérnyomás tünetei alapján állították be az optimális egyéni adagig (tartomány: napi háromszor

0,5 - 2,5 mg), amelyet aztán további 4 hétig tartottak fent. A vizsgálat elsődleges végpontja a 6MWD placebóval korrigált változása volt, a kiindulás és az utolsó vizit (12. hét) között.

Az utolsó vizit alkalmával a 6MWD növekedése az egyéni adagbeállítást alkalmazó (IDT) riociguat

csoportban 36 m volt (95% CI: 20 m - 52 m; p 0,0001) a placebóhoz képest. A korábban nem kezelt betegek (n=189) 38 m-t javultak, míg az előkezelt betegek (n=191) 36 m-t (ITT elemzés, lásd

4. táblázat). További feltáró alcsoportelemzés 26 m-es (95% CI: 5 - 46 m) kezelési hatást mutatott az ERA-kal előkezelt betegeknél (n=167), míg 101 m-es (95% CI: 27 - 176 m) kezelési hatást a prosztaciklin analógokkal előkezelt betegeknél (n=27).

4. táblázat:

A riociguat hatása a 6MWD-re, a PATENT-1 utolsó vizitje során vizsgálva

Teljes betegpopuláció

Riociguat IDT

Placebo

Riociguat CT

 

(n=254)

(n=126)

(n=63)

Kiindulás (m)

[SD]

[68]

[75]

[67]

Átlagos változás a

-6

kiinduláshoz képest (m)

[66]

[86]

[79]

[SD]

Placebóval korrigált

 

 

különbség (m)

20 - 52 [<0,0001]

 

95% CI, [p-érték]

 

FC III betegek

Riociguat IDT

 

Placebo

Riociguat CT

 

(n=140)

 

(n=58)

(n=39)

Kiindulás (m)

 

[SD]

[70]

 

[78]

[68]

Átlagos változás a

 

-27

kiinduláshoz képest (m)

 

 

 

 

[SD]

[64]

 

[98]

[94]

Placebóval korrigált

 

 

 

különbség (m)

 

 

 

 

95% CI

 

35 - 81

 

FC II betegek

Riociguat IDT

 

Placebo

Riociguat CT

 

(n=108)

 

(n=60)

(n=19)

Kiindulás (m)

 

[SD]

[51]

 

[61]

[64]

Átlagos változás a

 

kiinduláshoz képest (m)

[69]

 

[63]

[50]

[SD]

 

Placebóval korrigált

 

 

 

különbség (m)

 

-11 - 31

 

95% CI

 

 

Korábban nem kezelt

Riociguat IDT

 

Placebo

Riociguat CT

betegpopuláció

(n=123)

 

(n=66)

(n=32)

Kiindulás (m)

 

[SD]

[66]

 

[80]

[72]

Átlagos változás a

 

-6

kiinduláshoz képest (m)

[74]

 

[88]

[47]

[SD]

 

Placebóval korrigált

 

 

 

különbség (m)

 

 

 

 

95% CI

 

14 - 62

 

Előkezelt betegpopuláció

Riociguat IDT

 

Placebo

Riociguat CT

 

(n=131)

 

(n=60)

(n=31)

Kiindulás (m)

 

[SD]

[69]

 

[68]

[57]

Átlagos változás a

 

-5

kiinduláshoz képest (m)

 

 

 

 

[SD]

[58]

 

[83]

[100]

Placebóval korrigált

 

 

 

különbség (m)

 

 

 

 

95% CI

 

15 - 56

 

A fizikai terhelhetőség javulásához több, klinikai szempontból releváns másodlagos végpont következetes javulása is társult. Ezek a felismerések összhangban voltak más hemodinamikai paraméterek javulásával (lásd 5. táblázat).

5. táblázat:

A riociguat PVR-re és NT-proBNP-re kifejtett hatásai, a PATENT-1 vizsgálat utolsó vizitjén vizsgálva

 

Riociguat IDT

 

Placebo

Riociguat CT

PVR

(n=232)

 

(n=107)

(n=58)

Kiindulás (dyn s cm-5)

 

834,1

847,8

[SD]

[452,6]

 

[476,7]

[548,2]

A PVR átlagos változása a

-223

 

-8,9

-167,8

kiinduláshoz képest (dyn s cm-5)

 

 

 

 

[SD]

[260,1]

 

[316,6]

[320,2]

Placebóval korrigált különbség

 

-225,7

 

(dyn s cm-5)

-281,4 - -170,1 [<0,0001]

 

95% CI, [p-érték]

 

NT-proBNP

Riociguat IDT

 

Placebo

Riociguat CT

 

(n=228)

 

(n=106)

(n=54)

Kiindulás (ng/l)

1026,7

 

1228,1

1189,7

[SD]

[1799,2]

 

[1774,9]

[1404,7]

Átlagos változás a kiinduláshoz

-197,9

 

232,4

-471,5

képest (ng/l) [SD]

[1721,3]

 

[1011,1]

[913,0]

Placebóval korrigált különbség

 

-431,8

 

(ng/l)

 

 

 

 

95% CI, [p-érték]

-781,5 - -82,1 [<0,0001]

 

Változás a WHO funkcionális

Riociguat IDT

 

Placebo

Riociguat CT

osztály tekintetében

(n=254)

 

(n=125)

(n=63)

Javult

(20,9%)

 

18 (14,4%)

(23,8%)

Stabil

192 (75,6%)

 

89 (71,2%)

(68,3%)

Rosszabbodott

(3,6%)

 

18 (14,4%)

(7,9%)

p-érték

 

 

0,0033

 

 

A riociguattal kezelt betegeknél szignifikánsan később lépett fel klinikai rosszabbodás a placebóval kezelt betegekhez képest (p=0,0046, rétegzett log-rank próba) (lásd 6. táblázat).

6. táblázat:

A riociguat hatásai a klinikai rosszabbodásra utaló eseményekre a PATENT-1 során

Klinikai rosszabbodásra utaló

Riociguat IDT

Placebo

Riociguat CT

események

(n=254)

(n=126)

(n=63)

Bármilyen klinikai rosszabbodást

3 (1,2%)

8 (6,3%)

2 (3,2%)

mutató betegek

 

 

 

Halálozás

2 (0,8%)

3 (2,4%)

1 (1,6%)

Kórházi felvétel PH miatt

1 (0,4%)

4 (3,2%)

A 6MWD csökkenése PH miatt

1 (0,4%)

2 (1,6%)

1 (1,6%)

A funkcionális osztály tartós

1 (0,8%)

rosszabbodása PH miatti

 

 

 

Új PH kezelés kezdése

1 (0,4%)

5 (4,0%)

1 (1,6%)

A riociguattal kezelt betegeknél szignifikánsan javult a Borg CR 10 dyspnoe pontérték (átlagos változás a kiinduláshoz képest (SD): riociguat -0,4 (2), placebo 0,1 (2); p=0,0022).

A kezelés abbahagyásához vezető nemkívánatos események ritkábban fordultak elő a riociguat mindkét kezelési csoportjában, mint a placebo csoportban (riociguat IDT 1,0-2,5 mg: 3,1%; riociguat CT: 1,6%; placebo: 7,1%).

Hosszú távú kezelés

Egy nyílt, kiterjesztett vizsgálatban (PATENT-2) 363 olyan beteg vett részt, aki a záródátumkor teljesítette a PATENT-1 vizsgálatot. A PATENT-2 során minden beteg személyre szabottan, legfeljebb napi háromszor 2,5 mg-os riociguat-adagot kapott. A PATENT-2 során (24 hét a PATENT-1 vizsgálatban + PATENT-2) a kiindulás és a 12. hét (utolsó megfigyelés a 12. hétig) közötti átlagos változás 53 m volt a korábbi 1,0-2,5 mg riociguat csoportban, 42 m a korábbi placebo csoportban és 54 m a korábbi 1,0-1,5 mg riociguat csoportban.

A túlélés valószínűsége az 1. évben 97%, a 2. évben 93%, míg a 3. évben 91% volt. A

WHO szerinti II-es funkcionális osztályba tartozó betegek túlélési valószínűsége kiinduláskor az 1., 2. és 3. évben 98%, 96% és 96% és a WHO szerinti III-as funkcionális osztályba tartozó betegeknél 96%, 91% és 87% volt.

Idiopátiás intersticiális pneumonitisszel társuló pulmonális hipertóniában (IIP-PH) szenvedő betegek

Egy, a riociguattal folyó, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált fázis II vizsgálatot (RISE-IIP) a tervezettnél korábban kellett leállítani. A vizsgálatban a riociguat hatásosságát és biztonságosságát értékelték idiopátiás intersticiális pneumoniákkal társuló pulmonális hipertóniában (IIP-PH) szenvedő betegek körében. Az időközi eredmények szerint a riociugatot szedő alanyok esetében emelkedett a mortalitás és a súlyos nemkívánatos események kockázata a a placebót kapókkal szemben. A rendelkezésre álló adatok nem mutatnak a riociguat-kezelésből származó klinikailag szignifikáns előnyt ezen betegek esetében.

Ezért a riociguat ellenjavallt idiopátiás intersticiális pneumonitisszel társuló pulmonális hypertoniában szenvedő betegek esetében (lásd. 4.3 pont).

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez az Adempas vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a pulmonalis hypertonia kezelése vonatkozásában.

Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A riociguat abszolút biológiai hasznosulása magas (94%). A riociguat gyorsan felszívódik, és a maximális koncentráció (Cmax) a tabletta bevétele után 1-1,5 órával alakul ki. Az étkezés közben történő bevétel kismértékben csökkentette a riociguat AUC-értékét, a Cmax 35%-kal csökkent.

Az orálisan alkalmazott Adempas bio hasznosulása (AUC és Cmax) hasonló az összetört, majd almapürében vagy vízben szuszpendált tabletta, illetve az egészben lenyelt tabletta esetében (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

A plazmaprotein-kötődés embereknél magas, körülbelül 95%-os, amiért a szérum albumin és az alfa-1 savas glikoprotein fő kötőfehérjék tehetők felelőssé. Az eloszlási térfogat közepes, az egyensúlyi eloszlási térfogat hozzávetőlegesen 30 l.

Biotranszformáció

A CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 és CYP2J2 által katalizált N-demetiláció a riociguat fő biotranszformációs útvonala, amelynek eredményeképpen létrejön az M-1, fő, keringő, aktív metabolit (farmakológiai aktivitás: a riociguat hatásának 1/10-e - 1/3-a), ami tovább metabolizálódik a farmakológiailag inaktív N-glükuroniddá.

A CYP1A1 katalizálja a riociguat fő metabolitjának képződését a májban és a tüdőben, és ismeretes, hogy ez az enzim például a cigarettafüstben is megtalálható policiklusos aromás szénhidrogénekkel indukálható.

Elimináció

Az összes riociguat (az eredeti vegyület és a metabolitok) a vesében (33-45%) és az epével/széklettel (48-59%) is kiválasztódik. Az alkalmazott adag hozzávetőlegesen 4-19%-a változatlan riociguatként, a vesén keresztül ürült ki. Az alkalmazott adag körülbelül 9-44%-át változatlan riociguatként a székletben találták meg.

In vitro adatok alapján a riociguat és a fő metabolitja a P-gp (P-glikoprotein) és a BCRP (emlőrák rezisztencia protein) transzportfehérjék szubsztrátjai. Mivel a szisztémás clearance-e nagyjából 3-6 l/h, a riociguat alacsony clearance-ű gyógyszerként osztályozható. Az eliminációs felezési idő egészséges alanyoknál nagyjából 7 óra, míg betegeknél hozzávetőlegesen 12 óra.

Linearitás/nem-linearitás

A riociguat farmakokinetikája 0,5-2,5 mg között lineáris. A riociguat-expozíció (AUC) személyek közötti variabilitása (CV) az összes adag vonatkozásában hozzávetőlegesen 60%.

Speciális betegcsoportok

Nem

A farmakokinetikai adatok nem tártak fel releváns különbséget a riociguat-expozíció tekintetében az egyes nemek között.

Gyermekek

A riociguat gyermekkorú betegeknél tapasztalható farmakokinetikájának tanulmányozására nem végeztek vizsgálatokat.

Időskorúak

Idős betegeknél (65 éves vagy idősebb) magasabb plazmakoncentrációt észleltek, mint fiatalabb betegeknél, és az átlagos AUC-értékek hozzávetőlegesen 40%-kal voltak magasabbak az idősebbeknél, főleg a (látszólagos) csökkent össz- és vese-clearance miatt.

Etnikumok közötti különbségek

A farmakokinetikai adatok nem tártak fel etnikumok közötti releváns különbséget.

Különböző testtömeg-kategóriák

A farmakokinetikai adatok nem tártak fel testtömeg miatti releváns különbséget a riociguat-expozíció tekintetében.

Májkárosodás

Enyhe fokú májkárosodásban (Child-Pugh A-ként osztályozott) szenvedő, cirrhosisos betegeknél (nem dohányzók) a riociguat átlagos AUC-értéke 35%-kal nőtt az egészséges kontrollokhoz képest, ami a személyek közötti variabilitás normál tartományába esik. Közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh B-ként osztályozott) szenvedő, cirrhosisos betegeknél (nem dohányzók) a riociguat átlagos AUC-értéke 51%-kal nőtt az egészséges kontrollokhoz képest. Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban (Child-Pugh C-ként osztályozott) nem áll rendelkezésre adat.

Az ALT>3 x ULN és bilirubin>2 x ULN értékkel rendelkező betegeket nem vizsgálták (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

Összességében, az adagra és testtömegre normalizált átlagos riociguat-expozíciós értékek magasabbak voltak a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, a normális vesefunkcióval rendelkezőkhöz képest. Ugyanígy, a fő metabolitra vonatkozó értékek magasabbak voltak a vesekárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges vesefunkcióval rendelkezőkhöz képest. Nem dohányzó, enyhe fokú (kreatinin-clearance: 80-50 ml/perc), közepes fokú (kreatinin-clearance <50-30 ml/perc) vagy súlyos fokú (kreatinin-clearance: <30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyéneknél a riociguat plazmakoncentrációja (AUC) 53, 139 illetve 54%-kal emelkedett.

A <30 ml/perces kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeknél korlátozott adatok állnak rendelkezésre, míg dializált betegekkel kapcsolatban nincsenek adatok.

A riociguat magas plazmafehérje-kötődése miatt várhatóan nem dializálható.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, egyszeres dózistoxicitási, fototoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során megfigyelt hatások főleg a riociguat felfokozott farmakodinámiás aktivitásának (hemodinamikai és simaizom elernyesztő hatás) tulajdoníthatók.

Növekedésben lévő, fiatal és serdülő patkányoknál a csontképződésre kifejtett hatást észleltek. Fiatal patkányoknál a változás a trabecularis csont vastagodásából, hyperostosisból és a metaphysis valamint a diaphysis csont átépüléséből állt, míg serdülő patkányoknál az összcsonttömeg növekedését észlelték. Felnőtt patkányoknál ilyen hatásokat nem figyeltek meg.

Egy termékenységgel kapcsolatos vizsgálat során a patkányok mérhető heretömege csökkent, ha a humán expozíció 7-szeresének megfelelő szisztémás expozíciót alkalmaztak, ugyanakkor nem észleltek a termékenységre kifejtett hatást hím és nőstény patkányoknál. A méhlepény gáton a vegyület közepes mértékű átjutását figyelték meg. Patkányokkal és nyulakkal végzett fejlődéstoxicitási vizsgálatok a riociguat reprodukciós toxicitását igazolták. Patkányoknál, az anyaállatot érintő, a humán expozíció 7-szeresének (napi háromszor 2,5 mg) megfelelő, szisztémás expozíció esetében a szívvel kapcsolatos malformációk előfordulásának emelkedését, továbbá korai felszívódás miatt a vemhességi arány csökkenését észlelték. Nyulaknál a humán expozíció 3-szorosától (napi háromszor 2,5 mg) kezdve vetélést és foetalis toxicitást tapasztaltak.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

mikrokristályos cellulóz kroszpovidon hipromellóz magnézium-sztearát laktóz-monohidrát nátrium-laurilszulfát

Filmbevonat*:

hidroxipropil-cellulóz hipromellóz propilén-glikol titán-dioxid (E 171)

*sárga vas-oxid (E 172) (csak az 1 mg-os, 1,5 mg-os, 2 mg-os és 2,5 mg-os tablettában) *vörös vas-oxid (E 172) (csak a 2 mg-os és 2,5 mg-os tablettában)

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

PP/alumínium buborékcsomagolás.

42, 84, 90 vagy 294 filmtablettás kiszerelésben.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bayer Pharma AG

13342 Berlin

Németország

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Adempas 0,5 mg filmtabletta

EU/1/13/907/001

EU/1/13/907/002

EU/1/13/907/003

EU/1/13/907/016

Adempas 1 mg filmtabletta

EU/1/13/907/004

EU/1/13/907/005

EU/1/13/907/006

EU/1/13/907/017

Adempas 1,5 mg filmtabletta

EU/1/13/907/007

EU/1/13/907/008

EU/1/13/907/009

EU/1/13/907/018

Adempas 2 mg filmtabletta

EU/1/13/907/010

EU/1/13/907/011

EU/1/13/907/012

EU/1/13/907/019

Adempas 2,5 mg filmtabletta

EU/1/13/907/013

EU/1/13/907/014

EU/1/13/907/015

EU/1/13/907/020

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. március 27.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    receptköteles gyógyszerek listája