Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adenuric (febuxostat) – Alkalmazási előírás - M04AA03

Updated on site: 05-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveAdenuric
ATC-kódM04AA03
Hatóanyagfebuxostat
GyártóMenarini International Operations Luxembourg S.A. (MIOL)

1.A GYÓGYSZER NEVE

ADENURIC 80 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

80 mg febuxosztát tablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok):

76,50 mg laktóz (monohidrát formájában) tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Halványsárga-sárga színű, filmbevonatú, kapszula alakú tabletta, egyik oldalán „80” bevéséssel.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Az ADENURIC krónikus hyperurikaemia kezelése javallott olyan állapotokban, amikor a húgysav lerakódás már bekövetkezett (beleértve tophusok és/vagy arthritis urica fennállását vagy kórelőzményét).

Az Adenuric felnőttek kezelésére javallott.

4.2Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az ADENURIC javasolt per os adagja naponta egyszer 80 mg, étkezéstől függetlenül. Ha a szérum húgysavszint 2-4 hét elteltével 6 mg/dl (357 µmol/l) felett van, megfontolható naponta egyszer 120 mg ADENURIC adása.

Az ADENURIC elég gyorsan hat ahhoz, hogy lehetővé tegye a szérum húgysavszint 2 hét elteltével történő ismételt meghatározását. A kezelés célja a szérum húgysavszint 6 mg/dl (357 µmol/l) alá történő csökkentése és ezen az értéken tartása.

A köszvény heveny fellángolásának megelőzésére legalább 6 hónapos profilaxis javasolt (lásd 4.4 pont).

Időskorúak

Idős korban nem szükséges az adagolás módosítása (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

A hatásosságot és biztonságosságot súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <30 ml/perc) nem értékelték teljes körűen (lásd 5.2 pont).

Az enyhe-, középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegek adagját nem szükséges módosítani.

Májkárosodás

A febuxosztát hatásosságát és biztonságosságát súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh C stádium) betegeknél nem vizsgálták.

A javasolt adag enyhe májkárosodásban szenvedő betegek számára 80 mg. Kevés adat áll rendelkezésre közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegekről.

Gyermekek

Az Adenuric biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazás

Az ADENURIC-ot szájon át kell szedni, étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd még 4.8 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szív- és érrendszeri betegségek

Ischaemiás szívbetegségben vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeket nem ajánlott febuxosztáttal kezelni.

A vizsgálók által jelentett szív- és érrendszeri APTC események (az ún. Anti-Platelet Trialists’ Collaboration, vagyis a „Thrombocyta-aggregációt gátló kezelést értékelő klinikai vizsgálatot végzők együttműködése” által meghatározott végpontok, beleértve a cardiovascularis eredetű halálozást, a nem fatális kimenetelű myocardialis infarctust és a nem fatális kimenetelű stroke-ot) gyakorisága az APEX- és a FACT-vizsgálatokban számszerűen nagyobb volt a teljes febuxosztát-csoportban, mint az allopurinol-csoportban (1,3 vs. 0,3 esemény/100 beteg-év (PY)), míg a CONFIRMS-vizsgálatban ez nem volt megfigyelhető (a vizsgálatok részletes adatai az 5.1 pontban találhatók). A vizsgálók által jelentett szív- és érrendszeri APTC események gyakorisága a fázis III (APEX, FACT és CONFIRMS) vizsgálatok összesített értékelésekor 0,7 vs. 0,6 esemény/100 beteg-évnek adódott. A hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatok során a vizsgálók által jelentett szív- és érrendszeri APTC események gyakorisága 1,2 esemény/100 beteg-év volt a febuxosztát-csoportban, míg 0,6 volt az allopurinol-csoportban. Statisztikailag szignifikáns különbségeket nem mutattak ki, és a febuxosztáttal sem bizonyítottak ok-okozati összefüggést. Ezen betegek körében azonosított rizikófaktorok a kórelőzményben szereplő atheroscleroticus betegség és/vagy szívinfarktus és a pangásos szívelégtelenség voltak.

Gyógyszerallergia / túlérzékenység

A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során ritkán súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciókat, az életet veszélyeztető Stevens-Johnson szindrómát, toxicus epidermalis necrolysist is beleértve, és akut anaphylaxiás reakciókat/shock-ot észleltek. A legtöbb esetben ezek a reakciók a febuxosztát-kezelés első hónapjában léptek fel. Néhány, de nem mindegyik beteg, az allopurinollal kapcsolatos korábbi túlérzékenységről vagy vesekárosodásról számolt be. A súlyos túlérzékenységi reakciók, beleértve az eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS szindróma) néhány esetben lázzal, hematológiai, renalis vagy hepaticus érintettséggel jártak.

A betegeket tájékoztatni kell az allergia/túlérzékenységi reakciók okozta panaszokról és tünetekről, valamint gondosan követni kell a tüneteket (lásd 4.8 pont). A febuxosztát-kezelést abba kell hagyni, amennyiben súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciók lépnek fel, ideértve a Stevens- Johnson szindromát is, mivel a kezelés korai megszakítása jobb prognózist jelent. Amennyiben a betegnél allergiás/túlérzékenységi reakciók lépnek fel, ideértve a Stevens-Johnson szindrómát is, valamint akut anaphylaxiás reakciók/shock lépnek fel, a febuxosztát szedését soha többé nem lehet újrakezdeni ezeknél a betegeknél.

Heveny köszvényes rohamok (köszvény fellángolása)

A febuxosztát-kezelést csak a heveny köszvényes roham teljes megszűnése után szabad elkezdeni. A köszvény heveny fellángolása következhet be a kezelés kezdetén a változó szérum húgysavszint miatt,

ami a szövetekben lerakódott húgysav mobilizálását eredményezi (lásd 4.8 és 5.1 pont). A febuxosztát- kezelés kezdetekor legalább 6 hónapon keresztül ajánlatos a köszvény heveny fellángolásának megelőzése céljából NSAID-ot vagy kolchicint adni (lásd 4.2 pont).

Ha a febuxosztát-kezelés ideje alatt következik be a köszvény heveny fellángolása, a febuxosztát-kezelést nem szabad abbahagyni. A heveny fellángolást a febuxosztát-kezeléssel párhuzamosan, az adott beteg számára megfelelő módon kell kezelni. A folyamatos febuxosztát-kezelés csökkenti a heveny fellángolások gyakoriságát és intenzitását.

Xantin-lerakódás

Más húgysavcsökkentő gyógyszerekhez hasonlóan, jelentősen fokozott húgysav képződés esetén (pl. rosszindulatú daganat és annak kezelése során, Lesch–Nyhan-szindrómában) a vizelet abszolút xantin koncentrációja némely ritka esetben oly mértékben emelkedhet, hogy emiatt lerakódás következhet be a húgyutakban. Mivel a febuxosztáttal nincs tapasztalat, az ilyen populációkban nem ajánlott az alkalmazása.

Merkaptopurin/azatioprin

A febuxosztát adása nem javasolt egyidejűleg merkaptopurinnal/azatioprinnel kezelt betegeknél. Amennyiben a kombinált kezelést nem lehet elkerülni, a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. A lehetséges hematológiai hatások elkerülése érdekében a merkaptopurin vagy az azatioprin adagjának csökkentése ajánlott (lásd 4.5 pont).

Szervátültetésen átesett betegek

Mivel szervátültetésen átesett betegekkel nincs tapasztalat, ezért a febuxosztát alkalmazása az ilyen betegeknél nem javasolt (lásd még 5.1 pont).

Teofillin

Egészséges önkénteseknél a 80 mg-os febuxosztát és a 400 mg-os egyszeri teofillin adag együttadása nem vezetett farmakokinetikai kölcsönhatáshoz (lásd 4.5 pont). A febuxosztát 80 mg-os adagban az egyidejűleg teofillinnel kezelt betegeknek a teofillin plazmaszint emelkedésének veszélye nélkül adható. Nem áll rendelkezésre adat 120 mg febuxosztát adagra vonatkozóan.

Májbetegségek

Az összevont, fázis III klinikai vizsgálatok során enyhe rendellenességeket figyeltek meg a májfunkciós tesztekben a febuxosztáttal kezelt betegeknél (5,0%). Májfunkciós próbák elvégzése javasolt a febuxosztát-kezelés megkezdése előtt, illetve ezt követően is időszakosan a klinikai mérlegelés alapján (lásd 5.1 pont).

Pajzsmirigy-betegségek

A hosszú távú, nyílt, kiterjesztett vizsgálatok során emelkedett TSH-szintet (> 5,5 µNE/ml) figyeltek meg olyan betegeknél, akik hosszú távú febuxosztát-kezelést kaptak (5,5%). Körültekintés szükséges, amikor olyan betegnél alkalmazzák a febuxosztátot, akinél a pajzsmirigyműködés megváltozott (lásd 5.1 pont).

Laktóz

A febuxosztát tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Merkaptopurin/azatioprin

A febuxosztát hatásmechanizmusa a XO gátlásán alapul, ezért az egyidejű alkalmazás nem javasolt. A febuxosztát által történő XO gátlás ezen gyógyszerek plazma-koncentrációjának megnövekedését

eredményezheti, mely toxicitáshoz vezet (lásd 4.4 pont). Gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat XO által metabolizálódó gyógyszerekkel és febuxosztáttal nem végeztek.

Gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat citotoxikus kemoterápia mellett alkalmazott febuxosztáttal nem végeztek. Nincs adat a citosztatikus kezelés során adott febuxosztát biztonságosságáról.

Roziglitazon/ CYP2C8 szubsztrátok

A febuxosztát in vitro a CYP2C8 enzim gyenge inhibitorának bizonyult. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban napi 120 mg febuxosztát együttadása egyszeri 4 mg-os orális roziglitazon adaggal nem gyakorolt hatást a roziglitazonnak és metabolitjának, az N-dezmetil-roziglitazonnak a farmakokinetikájára, ami arra utal, hogy a febuxosztát in vivo nem inhibitora a CYP2C8 enzimnek. Tehát a febuxosztát együttadása roziglitazonnal vagy más CYP2C8 szubsztráttal várhatóan nem teszi szükségessé egyik vegyület dózisának módosítását sem.

Teofillin

Egy egészséges önkéntesekben febuxosztáttal végzett interakciós vizsgálatban azt tanulmányozták, hogy az XO enzim gátlása miatt megemelkedhet-e a keringésben lévő teofillin-szintje, mint arról más XO gátlók esetében beszámoltak. Ezen vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy napi 80 mg febuxosztát és napi egyszeri 400 mg teofillin együttadásának nem volt hatása a teofillin farmakokinetikájára vagy biztonságosságára. Ezért nem szükséges különleges óvatosság a 80 mg febuxosztát és teofillin egyidejű adásakor. 120 mg febuxosztát adagra vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat.

Naproxen és más glükuronidizáció-gátlók

A febuxosztát metabolizmusa az uridin-difoszfát-glukuronoziltranszferáz (UGT) enzimektől függ. A glükuronidizációt gátló gyógyszerek, mint pl. a NSAID-ok és a probenecid, elméletileg befolyásolhatják a febuxosztát eliminációját. Egészséges egyénekben febuxosztát és naponta kétszer 250 mg naproxen egyidejű alkalmazása azzal járt, hogy emelkedett a febuxosztát expozíció (Cmax 28%, AUC 41% és t½ 26%). A klinikai vizsgálatok során a naproxen vagy más NSAID-ok/COX-2-gátlók alkalmazása nem állt összefüggésben a mellékhatások gyakoriságának klinikai szempontból jelentős mértékű növekedésével.

A febuxosztát egyidejűleg alkalmazható naproxennel és sem a febuxosztát, sem a naproxen adagját nem szükséges módosítani.

Glükuronidizáció-induktorok

Az UGT enzimek erős induktorai esetleg fokozhatják az febuxosztát metabolizmusát, és csökkenthetik a hatékonyságát. Emiatt a szérum húgysavszintjének ellenőrzése javasolt 1-2 héttel a glükuronidizációt erőteljesen indukáló gyógyszer bevezetése után. Ezzel szemben, az induktorral végzett kezelés elhagyása a febuxosztát plazmaszint emelkedéséhez vezethet.

Kolhicin/indometacin/hidroklorotiazid/warfarin

A febuxosztát együtt adható kolchicinnel vagy indometacinnal, az adag módosítása sem a febuxosztát, sem az egyidejűleg adott másik hatóanyag esetén sem szükséges.

Nem szükséges módosítani a febuxosztát adagját, ha hidroklorotiaziddal adják együtt.

Nem szükséges módosítani a warfarin adagját, ha febuxosztáttal adják együtt. A febuxosztát (napi egyszer 80 mg vagy 120 mg) és a warfarin együttes alkalmazása egészséges alanyokban nem volt hatással a warfarin farmakokinetikájára. Az INR értéket és a VII. faktor aktivitását sem befolyásolta a febuxosztáttal való együttadás.

Dezipramin/CYP2D6 szubsztrátok

A febuxosztát in vitro a CYP2D6 gyenge inhibitorának bizonyult. Egy egészséges alanyokon elvégzett vizsgálat során a naponta 1×120 mg dózisban adott ADENURIC hatására átlagosan 22%-kal nőtt a CYP2D6 szubsztrát dezipramin AUC-értéke, ami azt jelzi, hogy a febuxosztát in vivo gyenge gátló hatást fejt ki a CYP2D6 enzimre. Ily módon, a febuxosztát és más CYP2D6 szubsztrátok egyidejű alkalmazása során várhatóan nem szükséges az utóbbiak adagjának módosítása.

Savkötők

Az egyidejűleg bevett, magnézium-hidroxidot és alumínium-hidroxidot tartalmazó savkötők bizonyítottan (kb. 1 órával) késleltetik a febuxosztát felszívódását és 32%-kal csökkentik a Cmax-t, az AUC értéke azonban nem változik jelentős mértékben. Ezért a febuxosztát alkalmazható savkötők mellett.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A rendelkezésre álló, nagyon korlátozott számú adat nem utal a febuxosztát terhességre vagy a magzatra/újszülöttre gyakorolt káros hatására. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést vagy a szülést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Febuxosztát a terhesség ideje alatt nem alkalmazható.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a febuxosztát kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Állatkísérletek során kimutatták, hogy a hatóanyag kiválasztódik az anyatejbe, és a szoptatott utódok fejlődését hátrányosan befolyásolja. A szoptatott csecsemőt fenyegető kockázat nem zárható ki. A febuxosztát nem alkalmazható a szoptatás ideje alatt.

Termékenység

A reprodukciós állatkísérletek 48 mg/kg/nap adagig nem mutattak a termékenységre gyakorolt, dózisfüggő nemkívánatos eseményeket (lásd 5.3 pont). Az ADENURIC humán termékenységre gyakorolt hatása nem ismert.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A febuxosztát alkalmazásával kapcsolatban aluszékonyságot, szédülést, paraesthesiát és homályos látást jelentettek. A betegeknek körültekintően kell eljárniuk mielőtt járművet vezetnének, gépeket kezelnének vagy balesetveszélyes tevékenységekben vennének részt, hogy biztosan meggyőződjenek arról, hogy az ADENURIC nem rontja a teljesítőképességüket.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások (legalább 4072 beteget kezeltek 10 mg és 300 mg közötti dózissal) a köszvényes rohamok, májműködési zavarok, hasmenés, hányinger, fejfájás, bőrkiütés és oedema. Ezek a mellékhatások súlyosságukat tekintve többnyire enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. Ritkán súlyos túlérzékenységi reakciók is előfordultak a febuxosztáttal szemben a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során, néhány ezek közül szisztémás tünetekkel is járt.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbiakban azok a gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) és ritka

(1/10 000 – < 1/1000), a gyógyszerrel összefüggő mellékhatások kerülnek felsorolásra, amelyek febuxosztáttal kezelt betegekben fordultak elő.

Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyossággal szerepelnek.

1. táblázat: Az összevont fázis III, hosszútávú, kiterjesztett vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során észlelt mellékhatások

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

Ritka

betegségek és tünetek

Pancytopenia, thrombocytopenia

 

 

Immunrendszeri betegségek és

Ritka

 

 

tünetek

Anaphylaxiás reakció*, gyógyszer túlérzékenység*

 

 

Endokrin betegségek és tünetek

Nem gyakori

 

A vér emelkedett pajzsmirigyserkentő hormon szintje

 

 

Szembetegségek és szemészeti

Ritka

tünetek

Homályos látás

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási

Gyakori***

betegségek és tünetek

Köszvényes roham

 

Nem gyakori

 

Diabetes mellitus, hyperlipidemia, csökkent étvágy,

 

testsúlynövekedés

 

Ritka

 

Testsúlycsökkenés, fokozott étvágy, anorexia

 

 

Pszichiátriai kórképek

Nem gyakori

 

Csökkent libido, álmatlanság

 

Ritka

 

Idegesség

Idegrendszeri betegségek

Gyakori

és tünetek

Fejfájás

 

Nem gyakori

 

Szédülés, paraesthesia, hemiparesis, aluszékonyság, ízérzés

 

megváltozása, hypaesthesia, hyposmia

 

 

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv

Ritka

betegségei és tünetei

Tinnitus

 

 

Szívbetegségek és a szívvel

Nem gyakori

kapcsolatos tünetek

Pitvarfibrilláció, szívdobogásérzés, EKG elváltozások

 

 

Érbetegségek és tünetek

Nem gyakori

 

Magas vérnyomás, kipirulás, hőhullám

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és

Nem gyakori

mediastinalis betegségek és tünetek

Nehézlégzés, bronchitis, felső légúti fertőzés, köhögés

 

 

Emésztőrendszeri betegségek

Gyakori

és tünetek

Hasmenés**, hányinger

 

Nem gyakori

 

Hasi fájdalom, a has felpuffadása, gastro-oesophageális

 

refluxbetegség, hányás, szájszárazság, emésztési panaszok,

 

székrekedés, gyakori székürítés, flatulencia, gastrointestinális

 

diszkomfort

 

Ritka

 

Pancreatitis, szájnyálkahártya fekély

 

 

Máj- és epebetegségek,

Gyakori

illetve tünetek

Májműködési zavarok**

 

Nem gyakori

 

Cholelithiasis

 

Ritka

 

Hepatitis, sárgaság*, májkárosodás*

A bőr és a bőr alatti szövet

Gyakori

betegségei és tünetei

Bőrkiütés (ideértve a bőrkiütés különböző típusait, melyeket

 

kisebb gyakorisággal jelentettek, lásd lent)

 

Nem gyakori

 

Dermatitis, urticaria, pruritus, a bőr elszíneződése,

 

bőrelváltozás, petechiák, macularis kiütés, maculopapularis

 

kiütés, papularis kiütés

 

 

 

Ritka

 

Toxicus epidermalis necrolysis*, Stevens-Johnson

 

szindróma*, angiooedema*, eozinofíliával és szisztémás

 

tünetekkel járó gyógyszerreakció*, generalizált kiütés

 

(súlyos)*, erythema, exfoliatív kiütés, follicularis kiütés,

 

hólyagos kiütés, pustulosus kiütés, viszketéssel járó kiütés*,

 

erythematosus kiütés, morbilliform kiütés, alopecia, fokozott

 

verejtékezés

A csont- és izomrendszer, valamint a

Nem gyakori

kötőszövet betegségei és tünetei

Ízületi fájdalom, arthritis, myalgia, mozgásszervi fájdalom,

 

izomgyengeség, izomgörcs, izomfeszülés, bursitis

 

Ritka

 

Rhabdomyolysis*, ízületi merevség, musculoskelatalis

 

merevség

 

 

Vese- és húgyúti betegségek

Nem gyakori

és tünetek

Veseelégtelenség, vesekövesség, haematuria, pollakisuria,

 

proteinuria,

 

Ritka

 

Tubulointerstitialis nephritis*, sürgető vizelési inger

A nemi szervekkel és az emlőkkel

Nem gyakori

kapcsolatos betegségek és tünetek

Erectilis dysfunctio

Általános tünetek, az alkalmazás

Gyakori

helyén fellépő reakciók

Oedema

 

Nem gyakori

 

Fáradtság, mellkasi fájdalom, mellkasi szorító érzés

 

Ritka

 

Szomjúság

 

 

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok

Nem gyakori

eredményei

Vér emelkedett amiláz-szintje, thrombocytaszám csökkenés,

 

fehérvérsejtszám csökkenés, lymphocytaszám csökkenés, a vér

 

kreatinszint emelkedése, a vér kreatininszint emelkedése,

 

haemoglobin-szint csökkenése, a vér karbamid-szintjének

 

emelkedése, hypertriglyceridaemia, emelkedett

 

koleszterinszint, csökkent hematokrit, emelkedett

 

laktát-dehidrogenáz (LDH) -szint, a vér káliumszintjének

 

emelkedése

 

Ritka

 

Emelkedett vércukorszint, megnyúlt aktivált parciális

 

thromboplastin-idő (APTI), vörösvértestszám csökkenés, a vér

 

emelkedett alkalikus-foszfatáz szintje, a vér emelkedett

 

kreatin-foszfokináz szintje*

* A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során észlelt mellékhatások

**A kombinált fázis III vizsgálatokban a kezelés alatt fellépő nem infekciós eredetű hasmenés és a kóros májműködési vizsgálati eredmények gyakoribbak az egyidejűleg kolchicinnel is kezelt betegeknél.

***Az egyedi, fázis III, randomizált, kontrollos vizsgálatokban észlelt köszvényes rohamok előfordulási gyakoriságát lásd az 5.1 pontban.

Kiválasztott mellékhatások leírása

A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során ritkán súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciókat (Stevens-Johnson szindrómát és toxicus epidermalis necrolysist is beleértve) és akut anaphylaxiás reakciókat/shock-ot észleltek. A Stevens-Johnson szindróma és a toxicus epidermalis necrolysis jellemző tünetei a progresszív bőrkiütések, melyek hólyagképződéssel, nyálkahártya léziókkal és szemirritációval társulhatnak A febuxosztáttal kapcsolatos túlérzékenységi reakciók a következő

tünetekkel járhatnak: bőrreakciók, melyek beszűrődött maculopapuláris kiütéssel, generalizált vagy exfoliatív kiütéssel, bőrléziókkal, faciális oedemával, lázzal, hematológiai rendellenességekkel (például thrombocytopéniával és eozinofiliával) és egyszeres vagy többszörös szervi érintettséggel (máj és vese, beleértve a tubulointerstitialis nephritist) jellemezhetők (lásd 4.4 pont).

Köszvényes rohamokat gyakran észleltek a kezelés megkezdése után és az első hónapban.

Ezután a köszvényes rohamok gyakorisága az eltelt idővel arányosan csökkent. A köszvényes roham profilaxisa ajánlott (lásd 4.2 és 4.4 pont)

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Túladagolás esetén tüneti és szupportív ellátást kell alkalmazni.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Köszvény elleni készítmények, húgysavképződést gátló készítmények, ATC kód: M04AA03

Hatásmechanizmus

A húgysav emberben a purin-anyagcsere végterméke, keletkezésének lépései: hypoxantin → xantin → húgysav. Ezen átalakulás mindkét lépését a xantinoxidáz (XO) enzim katalizálja. A febuxosztát 2-aril-tiazol származék, mely terápiás hatását, vagyis a szérum húgysavszint csökkentését a XO szelektív gátlásával fejti ki. A febuxosztát a XO erős hatású, nem purinszelektív gátlószere (NP-SIXO); in vitro gátló hatásának Ki értéke kevesebb, mint egy nanomol. A febuxosztát bizonyítottan erőteljesen gátolja a XO oxidált és redukált formáját is. Terápiás koncentrációban a febuxosztát nem gátol más, a purin- vagy pirimidin-anyagcserében közreműködő enzimeket, nevezetesen a guanin-dezaminázt, a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferázt, az orotát-foszforibozil-transzferázt, az orotidin-monofoszfát-dekarboxilázt vagy a purinnukleozid-foszforilázt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az ADENURIC hatékonyságát három fázis III pivotális vizsgálat (a következőkben ismertetett APEX- és FACT pivotális vizsgálat, valamint egy további, a CONFIRMS vizsgálat) bizonyította 4101 hyperurikaemiás és köszvényes betegen. Mindegyik fázis III pivotális vizsgálatban felülmúlta az ADENURIC az allopurinolt a szérum húgysavszint csökkentése és szintentartása tekintetében. Az elsődleges hatékonysági végpontot az APEX és a FACT vizsgálatokban azoknak a betegeknek az aránya jelentette, akiknek az utolsó 3 havi szérum húgysavszintje < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) volt. A CONFIRMS elnevezésű fázis III kiegészítő vizsgálatban, melynek eredményei csak azt követően váltak hozzáférhetővé, hogy az ADENURIC forgalomba hozatali engedélyét első ízben kiadták, az elsődleges hatásossági végpont azon betegek aránya volt, akiknek szérum húgysavszintje az utolsó vizsgálatkor < 6,0 mg/dl volt. Szervátültetésen átesett betegeket nem vontak be ezekbe a vizsgálatokba (lásd 4.2 pont).

APEX-vizsgálat: Az „Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat” (APEX) egy fázis III, randomizált, kettős-vak, multicentrikus, 28-hetes vizsgálat volt. Ezerhetvenkét (1072) beteget randomizáltak: placebót (n = 134), napi egyszeri 80 mg ADENURIC-ot (n = 267), napi egyszeri 120 mg ADENURIC-ot (n = 269), napi egyszeri 240 mg ADENURIC-ot (n = 134) vagy allopurinolt (napi

egyszeri 300 mg-ot) kaptak azok a betegek [n = 258], akiknél a kiindulási szérum kreatinin ≤1,5 mg/dl illetve napi egyszeri 100 mg-ot kaptak azok a betegek [n = 10], akiknél a kiindulási szérum kreatinin >1,5 mg/dl és ≤2,0 mg/dl) kaptak a betegek. A biztonságos adag kiértékelésére 240 mg febuxosztátot (vagyis a javasolt maximális adag kétszerese) alkalmaztak.

Az APEX-vizsgálat bebizonyította, hogy a napi egyszeri 80 mg ADENURIC és a napi egyszeri 120 mg ADENURIC statisztikailag szignifikánsan felülmúlja az allopurinol hagyományos, 300 mg-os (n = 258)/ 100 mg-os (n = 10) adagjait a szérum húgysavszint 6,0 mg/dl (357 µmol) alá csökkentése terén (lásd 2. táblázat és 1. ábra).

FACT-vizsgálat: A „Febuxostat Allopurinol Controlled Trial” (FACT) egy fázis III, randomizált, kettős-vak, multicentrikus, 52-hetes vizsgálat volt. Hétszázhatvan (760) beteget randomizáltak: napi egyszeri 80 mg ADENURIC (n = 256), napi egyszeri 120 mg ADENURIC (n = 251) vagy napi egyszeri 300 mg allopurinol (n = 253) kezelésre.

A FACT-vizsgálat során az ADENURIC napi egyszeri 80 mg-os és napi egyszeri 120 mg-os kezelési módja is statisztikailag szignifikánsan hatékonyabb volt a szokványos 300 mg-os dózisban adott allopurinolnál a szérum húgysavszint 6,0 mg/dl (357 µmol) alá csökkentésében és fenntartásában.

Az elsődleges hatékonysági végpont eredményeit a 2. táblázat összegezi:

2. táblázat:

Azon betegek részaránya, akik szérum húgysavszintje < 6,0 mg/dl (357 µmol) az utolsó 3 hónap vizitei során.

 

ADENURIC

ADENURIC

Allopurinol

Vizsgálat

80 mg napi

120 mg napi

300 / 100 mg napi

 

egyszer

egyszer

egyszer1

APEX

48% *

65% *, #

22%

(28 hét)

(n = 262)

(n = 269)

(n = 268)

FACT

53%*

62%*

21%

(52 hét)

(n = 255)

(n = 250)

(n = 251)

Összevont

51%*

63%*, #

22%

eredmények

(n = 517)

(n = 519)

(n = 519)

1A 100 mg napi egyszeri adaggal (n = 10: szérum kreatininszint > 1,5 – ≤

2,0 mg/dl) vagy 300 mg napi egyszeri adaggal (n = 509) kezelt betegek

eredményeit összevonták az elemzéshez.

* p < 0,001 vs. allopurinol, # p < 0,001 vs. 80 mg

Az ADENURIC azonnal és tartósan csökkentette a szérum húgysavszintet. A szérum húgysavszintje 6,0 mg/dl (357 µmol/l) alá csökkent a második heti vizitre, és a kezelés ideje alatt mindvégig ezen a szinten maradt. Az átlagos szérum húgysavszinteket az idő függvényében, a két fázis III pivotális vizsgálat összes terápiás csoportjaira vonatkozóan az 1. ábra szemlélteti.

1. ábra: Átlagos szérum húgysavszintek összesített eredményei a fázis III pivotális vizsgálatokban

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(±SEM)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

átlagértéke

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Allopurinol

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

húgysavszint

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 80 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Szérum

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 120 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 240 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hét

 

 

 

 

 

 

 

 

BL=alapszint

 

SEM=az átlag standard hibája

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Megjegyzés: 509 beteg napi egyszer 300 mg allopurinolt kapott; 10 beteg, akik szérum kreatininszintje

 

> 1,5 és

 

2,0 mg/dl napi egyszer 100 mg allopurinolt kapott (az APEX-vizsgálat 268

 

betege közül 10).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A biztonságos adag kiértékelésére 240 mg febuxosztátot alkalmaztak, ami a javasolt

 

maximális adag kétszerese.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CONFIRMS-vizsgálat: A CONFIRMS-vizsgálat egy fázis III, randomizált, kontrollos, 26-hetes vizsgálat volt, amelynek során köszvényes és hyperuricaemiás betegeknél 40 mg, illetve 80 mg febuxosztát biztonságosságát és hatásosságát értékelték 300 mg, illetve 200 mg allopurinollal összehasonlítva. Kettőezerkettőtszázhatvankilenc (2269) beteget randomizáltak az alábbi csoportokba: naponta egyszer 40 mg ADENURIC (n = 757), naponta egyszer 80 mg ADENURIC (n = 756), illetve naponta egyszer 300 mg vagy 200 mg allopurinol (n = 756).

A betegek legalább 65%-a szenvedett enyhe – közepesen súlyos vesekárosodásban (szérum kreatininszint 30-89 ml/min). A 26-hetes kezelési periódus alatt kötelező volt a köszvény heveny fellángolásának profilaxisa.

Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek a szérum húgysavszintje <6,0 mg/dl (357 µmol/l) volt az utolsó vizsgálatkor, 45% volt a 40 mg febuxosztát, 67% volt a 80 mg febuxosztát és 42% volt az allopurinol (300/200 mg) csoportban.

Elsődleges végpont a károsodott veseműködésű betegek alcsoportjában

Az APEX-vizsgálat a hatékonyságot 40 károsodott veseműködésű betegen (azaz a kiindulási szérum kreatininszint > 1,5 és 2,0 mg/dl) értékelte. A károsodott veseműködésű betegeknél, akiket allopurinolra randomizáltak, az adagot napi egyszer 100 mg-ra korlátozták. Az ADENURIC az elsődleges hatékonysági végpontot a betegek 44%-ánál (napi egyszeri 80 mg), 45%-ánál (napi egyszeri 120 mg) és 60%-ánál (napi egyszeri 240 mg) érte el, míg ugyanez 0% volt a napi egyszer 100 mg allopurinol- és a placebo-csoportokban.

Nem voltak klinikai szempontból számottevő különbségek a szérum húgysavszint százalékos csökkenésének mértékében az egészséges alanyok vesefunkciójától függően (58% az ép veseműködésű vs. 55% a nagymértékben károsodott veseműködésű csoportban).

A CONFIRMS-vizsgálatban a köszvényes és hyperuricaemiás betegeken egy prospektív analízist tervezetek, amely kimutatta, hogy a febuxosztát a 300 mg, illetve 200 mg allopurinolhoz viszonyítva lényegesen hatékonyabban csökkentette 6,0 mg/dl-es érték alá a szérum húgysavszintet azoknál a

köszvényes betegeknél, akik enyhe – közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedtek (a vizsgált betegek 65%-a).

Elsődleges végpont a 10 mg/dl szérum húgysavszintű betegek alcsoportjában

A betegek kb. 40%-ánál (APEX és FACT összevontan) a kiindulási szérum húgysavszintje ≥10 mg/dl volt. Ebben az alcsoportban az ADENURIC elérte az elsődleges hatékonysági végpontot (szérum húgysavszint < 6,0 mg/dl az utolsó 3 vizit alkalmával) a betegek 41%-ánál (napi egyszeri 80 mg), 48%-ánál (napi egyszeri 120 mg) és 66%-ánál ( napi egyszeri 240 mg), míg ugyanez 9% volt a napi egyszeri 300 mg-os /100 mg-os allopurinol csoportban és 0% a placebó csoportban.

A CONFIRMS-vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpontot elérő betegek aránya (szérum húgysavszint < 6,0 mg/dl az utolsó vizit során) azoknál a betegeknél, akiknél a kindulási szérum húgysavszint ≥ 10 mg/dl volt, 27% (66/249) volt a napi 40 mg febuxosztáttal kezelt, 49% (125/254) volt a napi 80 mg febuxosztáttal kezelt és 31% (72/230) volt a 300 mg, illetve 200 mg allopurinollal kezelt csoportokban.

Klinikai végeredmények: a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek részaránya

APEX-vizsgálat: A 8-hetes profilaxis periódus alatt a résztvevők nagyobb aránya szorult kezelésre a köszvény fellángolása miatt a 120 mg-os febuxosztát kezelési csoportban (36%), mint a 80 mg-os febuxosztát (28%), a 300 mg-os allopurinol (23%), valamint a placebo-csoportban (20%). A köszvény fellángolása növekedett a profilaxis periódus után, és idővel fokozatosan csökkent. A 8. hét és a 28. hét között a vizsgálati alanyok 46-55%-a kapott a köszvény fellángolása miatt kezelést. A vizsgálat utolsó 4 hetében (24-28 hét között) a köszvény heveny fellángolása a vizsgálati alanyok 15%-ánál (febuxosztát 80, 120 mg), 14%-ánál (allopurinol 300 mg) és 20%-ánál (placebo) volt megfigyelhető.

FACT-vizsgálat: A 8-hetes profilaxis periódus alatt a résztvevők nagyobb aránya szorult kezelésre a köszvény fellángolása miatt a 120 mg-os febuxosztát kezelési csoportban (36%), mint a 80 mg-os febuxosztát (22%) és a 300 mg-os allopurinol (21%) kezelési csoportokban. A 8-hetes profilaxis periódus után a köszvény fellángolása növekedett, majd idővel fokozatosan csökkent. A 8. hét és az 52. hét között a vizsgálati alanyok 64-70%-a kapott a köszvény fellángolása miatt kezelést. A vizsgálat utolsó 4 hetében (49.-52. hét) a köszvény heveny fellángolása a vizsgálati alanyok 6-8%-ánál volt megfigyelhető (febuxosztát 80, 120 mg), illetve 11%-ánál (allopurinol 300 mg) volt megfigyelhető.

A köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló résztvevők aránya (APEX- és FACT-vizsgálat) számszerűen alacsonyabb volt azokban a csoportokban, amelyekben a vizsgálat kezdete után átlagosan < 6 mg/dl, < 5 mg/dl vagy < 4 mg/dl szérum húgysavszintet sikerült elérni, szemben azzal a csoporttal, amelyiknek átlagos szérum húgysavszintje ≥6 mg/dl volt a kezelés utolsó 32 hetében (a 20.-24. héttől a 48.-52. hétig tartó intervallum).

A CONFIRMS-vizsgálat során a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek aránya (a kezelés első napjától a 6. hónap végéig) 31% volt a napi 80 mg febuxosztáttal kezelt és 25% volt az allopurinollal kezelt csoportokban. Nem mutatkozott különbség a 40 mg illetve a 80 mg febuxosztáttal kezelt csoportok között a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek arányában.

Hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses klinikai vizsgálatok

EXCEL-vizsgálat (C02-021): Az EXCEL-vizsgálat egy 3 éven át tartó, fázis III, nyílt, multicentrikus, randomizált, allopurinol kontrollos biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt, azok számára, akik befejezték a pivotális fázis III (APEX vagy FACT) vizsgálatot. Összesen 1086 beteget vontak be a vizsgálatba az alábbi csoportokba: naponta egyszer 80 mg ADENURIC (n = 649), naponta egyszer 120 mg Adenuric (n = 292), illetve naponta egyszer 300 mg vagy 100 mg allopurinol (n = 145). A betegek közel 69%-ánál nem volt szükség a kezelés módosítására a fenntartó kezelés beállításához. Azokat a betegeket, akiknél a szérum húgysavszint három, egymást követő értéke > 6 mg/dl volt, kizárták a vizsgálatból.

A szérum húgysav értékeket sikerült mindvégig megfelelő szinten tartani (azaz a kezdeti 80 mg febuxosztáttal kezeltek 91%-ánál és a 120 mg-mal kezeltek 93%-ánál mértek a 36. hónapban < 6 mg/dl szérum húgysavszinteket).

A 3 év alatt összegyűjtött adatok azt bizonyítják, hogy csökkent a köszvény heveny fellángolásával járó epizódok előfordulási gyakorisága, és a betegek kevesebb mint 4%-a szorult kezelésre heveny fellángolás miatt (azaz több mint 96%-uk nem szorult kezelésre heveny fellángolás miatt) a 16-24. és a 30-36.hónapban.

A fenntartó kezelésként napi egyszeri 40 mg febuxosztáttal kezeltek 46%-ánál, a napi egyszeri

120 mg-mal kezeltek 38%-ánál a kezelés kezdetén tapintható, primer tophusok teljesen megszűntek az utolsó vizsgálat idejére.

A FOCUS (TMX-01-005 jelzésű) vizsgálat egy 5 éven át tartó, fázis II, nyílt, multicentrikus, biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt, azok számára, akik befejezték a TMX-00-004 jelzésű, 4-hetes, kettős-vak febuxosztát vizsgálatot. A vizsgálatba 116, olyan beteget vontak be, akik kezdetben napi egyszeri 80 mg febuxosztát-kezelést kaptak. A betegek 62%-ánál nem volt szükség a dózis módosítására a < 6 mg/dl szérum húgysavszint fenntartásához, és a betegek 38%-ánál volt szükség az adag módosítására a fenntartó kezelés beállításához.

Az utolsó vizsgálatkor <6 mg/dl (357 µmol/l) szérum húgysavszinttel rendelkező betegek aránya valamennyi febuxosztáttal kezelt csoportban meghaladta a 80%-ot (81-100%).

A fázis III klinikai vizsgálatok során enyhe rendellenességeket figyeltek meg a májfunkciós tesztekben a febuxosztáttal kezelt betegeken (5,0%). Ez a gyakoriság hasonló volt az allopurinol kezelés során bejelentetthez (4,2%) (lásd 4.4 pont). Magasabb TSH-szinteket (> 5,5 µNE/ml) figyeltek meg hosszú távon febuxosztáttal kezelt betegeknél (5,5%) és allopurinollal kezelt betegeken is (5,8%) a hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses vizsgálatok során (lásd 4.4 pont).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Egészséges egyénekben a febuxosztát maximális plazmakoncentrációja (Cmax) és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) nagysága a dózissal arányosan nőtt 10 mg - 120 mg adagok egyszeri és ismételt adása után. A 120 - 300 mg dózistartományban a febuxosztát AUC-értékének növekedése meghaladja a dózisnövekedéssel arányos mértéket. Nincs észlelhető akkumuláció, ha a 10-240 mg-os adagokat 24 óránként adagolják. A febuxosztát látszólagos, átlagos terminális eliminációs felezési ideje (t½) kb. 5-8 óra.

Populációs farmakokinetikai/farmakodinamikai vizsgálatokat 211 hyperurikaemiás és köszvényes, napi egyszeri 40-240 mg ADRENURIC adagokkal kezelt betegen végeztek. Általában véve, a febuxosztát ezen elemzések alapján becsült farmakokinetikai paraméterei összhangban álltak az egészséges egyéneken meghatározottakkal. Ez azt jelzi, hogy az egészséges alanyokon elvégzett farmakokinetikai/farmakodinamikai értékelés érvényes a köszvényes betegek populációjára.

Felszívódás

A febuxosztát rövid idő alatt (tmax 1,0-1,5 óra) és jól (legalább 84%-ban) felszívódik. A napi 80 mg, ill. napi 120 mg adagok egyszeri vagy többszöri adása után a Cmax kb. 2,8-3,2 µg/ml, ill. 5,0-5,3 µg/ml. Az abszolút biohasznosulást a febuxosztát tabletta formájára vonatkozóan nem vizsgálták.

A napi 80 mg adagot ismételten, a napi 120 mg adagot egyszeri alkalommal szájon át, zsírdús étkezés során bevéve a Cmax sorrendben 49%-kal, ill. 38%-kal, az AUC sorrendben 18%-kal, ill. 16%-kal csökkent. Mindazonáltal, nem észleltek klinikai szempontból számottevő változást a szérum húgysavkoncentráció százalékos csökkenésében, amikor ezt vizsgálták (80 mg-os adag ismételt alkalmazása). Vagyis az ADENURIC bevételekor nem szükséges tekintettel lenni az étkezésekre.

Eloszlás

Egyensúlyi viszonyok között a febuxosztát látszólagos eloszlási térfogata (Vss/F) 29-75 liter 10-300 mg-os adagok per os alkalmazása után. A febuxosztát plazmafehérje-kötődése (elsősorban albuminhoz) kb.

99,2%-os, és mértéke a 80-120 mg dózistartományban állandó. Az aktív metabolitok plazmafehérje kötődése 82-91%.

Biotranszformáció

A febuxosztát több úton metabolizálódik, az uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz (UDPGT) enzimrendszerben konjugációval, ill. a citokróm P450 (CYP) enzimrendszerben oxidációval. Négy farmakológiai aktivitást hordozó hidroximetabolitot azonosítottak, ezek közül három fordul elő az emberi vérplazmában. Emberi máj mikroszomákon végzett in vitro vizsgálatok szerint az oxidációs metabolitok döntően a CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 és CYP2C9 izoenzimek közreműködésével jöttek létre, míg a febuxosztát glükuronid képződéséért elsősorban az UGT 1A1, 1A8 és 1A9 felelős.

Elimináció

A febuxosztát mind hepatikus, mind renális anyagcsereutakon eliminálódik. 14C-izotóppal jelzett febuxostat szájon át adott 80 mg-os adagjának kb. 49%-át a vizeletből nyerték vissza változatlan formában (3%), a hatóanyag acil-glükuronid származékaként (30%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (13%), valamint további, ismeretlen metabolitok (3%) alakjában. A vizelettel ürülő mennyiségen felül az adag kb. 45%-át nyerték vissza a székletből változatlan febuxosztát (12%), a hatóanyag acil-glükuronidja (1%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (25%), valamint további, ismeretlen metabolitok (7%) formájában.

Vesekárosodás

Az ADENURIC 80 mg-os adagját ismételten enyhe, középsúlyos vagy súlyos vesekárosodás szenvedőknek adva a febuxosztát Cmax-értéke nem változott az ép veseműködésű alanyokon mérthez képest. A febuxosztát átlagos össz AUC-értéke kb. 1,8-szorosára nőtt, az ép veseműködésű csoportban mért 7,5 µg•óra/ml-ről a súlyos vesekárosodásban szenvedőkön mért 13,2 µg•óra/ml-re. Az aktív metabolitok Cmax- és AUC-értékei 2-4-szeresig emelkedtek, kölcsönösen. Mindazonáltal, enyhe vagy közepes vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség dózismódosításra.

Májkárosodás

Az ADENURIC 80 mg-os adagját, enyhén (Child–Pugh A stádiumú) vagy közepesen (Child–Pugh B stádiumú) károsodott májműködésű betegeknek ismételten adva a febuxosztát és metabolitjainak Cmax- és AUC-értékei nem változtak jelentősen az ép májműködésű alanyokon mértekhez képest. Súlyos (Child–Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek vizsgálatokat.

Életkor

Nem észlelték a febuxosztát és metabolitjai AUC-értékeinek számottevő változásait az ADENURIC ismételten, szájon át adott adagjaival kezelt időseknél, fiatal egészséges alanyokhoz vizsonyítva.

Nem

Az ADENURIC-ot ismételten szájon át adva a Cmax-értéke 24%-kal, az AUC-értéke 12%-kal nagyobb volt nőkben, mint férfiakban. Mindazonáltal, a testsúlyra korrigált Cmax- és AUC-értékek mindkét nemben hasonlóak voltak. A beteg neme alapján szükségtelen módosítani a gyógyszeradagot.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai vizsgálatok során általában csak a maximális humán expozíciót meghaladó expozíció esetén figyeltek meg hatásokat.

Rákkeltő hatás, mutagenezis, fertilitási zavarok

Hím patkányokban statisztikailag szignifikáns mértékben nőtt a húgyhólyag daganatok (átmenetisejtes papilloma és carcinoma) gyakorisága, amit kizárólag xantin-kövességgel együtt észlelték a nagy dózissal – azaz a humán adag körülbelül 11-szeresével – kezelt csoportban. Egyetlen más daganattípus gyakorisága sem nőtt jelentősen a hím, ill. a nőstény egerekben és patkányokban. Ezek a megfigyelések a purin-anyagcsere és a vizelet-összetétel vizsgált állatfajra jellemző sajátosságainak tekinthetők, ezért nincs jelentőségük a klinikai alkalmazás szempontjából.

A hagyományos genotoxicitási vizsgálatsorozatok nem mutatták ki, hogy a febuxosztát bármilyen, biológiai szempontból fontos genotoxikus hatást fejtene ki.

A szájon át legfeljebb 48 mg/kg/nap adagban szedett febuxosztát nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok reproduktív képességét.

Nem észlelték, hogy a febuxosztát károsítaná a fertilitást, teratogén hatású lenne vagy magazatkárosodást okozna. Patkányban nagy adagok - a humán expozíció kb. 4,3-szerese toxikusaknak bizonyultak az anyaállatokra, ehhez az elválasztási index csökkenése és az utódok csökkent fejlődése társult. A vemhes patkányokon, ill. nyulakon, a humán expozíció kb. 4,3-szeresének, ill. kb. 13- szorosának megfelelő dózisokkal elvégzett teratológiai vizsgálatok nem mutattak ki semmiféle teratogén hatást.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Laktóz-monohidrát

Mikrokristályos cellulóz

Magnézium-sztearát

Hidroxipropil-cellulóz

Kroszkarmellóz-nátrium

Víztartalmú kolloid szilícium-dioxid

Filmbevonat:

Opadry II, Sárga, 85F42129 összetevői:

Polivinil alkohol

Titán-dioxid (E171)

Makrogol 3350

Talkum

Sárga vas-oxid (E172)

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

14 tabletta színtelen, átlátszó (Aclar/PVC/alumínium vagy PVC/PE/PVDC/alumínium) buborékcsomagolásban.

Az ADENURIC 80 mg 14, 28, 42, 56, 84 vagy 98 filmtablettát tartalmazó csomagolásban kapható.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxemburg

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/08/447/001

EU/1/08/447/002

EU/1/08/447/005

EU/1/08/447/006

EU/1/08/447/007

EU/1/08/447/008

EU/1/08/447/013

EU/1/08/447/014

EU/1/08/447/015

EU/1/08/447/016

EU/1/08/447/017

EU/1/08/447/018

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. április 21.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. december 20.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

ADENURIC 120 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

120 mg febuxosztát tablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok):

114,75 mg laktózt (monohidrát formájában) tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Halványsárga-sárga színű, filmbevonatú, kapszula alakú tabletta, egyik oldalán „120” bevéséssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az ADENURIC krónikus hyperurikaemia kezelésére javallott olyan állapotokban, amikor a húgysav lerakódás már bekövetkezett (beleértve tophusok és/vagy arthritis urica fennállását vagy kórelőzményét)

Az ADENURIC hyperurikaemia megelőzésére és kezelésére javallott olyan, kemoterápiában részesülő, rosszindulatú hematológiai kórképben szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél a tumor lysis szindróma (TLS) közepes vagy magas kockázata áll fenn.

Az Adenuric felnőttek kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Köszvény: Az ADENURIC javasolt per os adagja naponta egyszer 80 mg, étkezéstől függetlenül. Ha a szérum húgysavszint 2-4 hét elteltével 6 mg/dl (357 µmol/l) felett van, megfontolható naponta egyszer 120 mg ADENURIC adása.

Az ADENURIC elég gyorsan hat ahhoz, hogy lehetővé tegye a szérum húgysavszint 2 hét elteltével történő ismételt meghatározását. A kezelés célja a szérum húgysavszint 6 mg/dl (357 µmol/l) alá történő csökkentése és ezen az értéken tartása.

A köszvény heveny fellángolásának megelőzésére legalább 6 hónapos profilaxis javasolt (lásd 4.4 pont).

Tumor lysis szindróma: Az ADENURIC javasolt per os adagja naponta egyszer 120 mg, étkezéstől függetlenül.

Az ADENURIC adását 2 nappal a cytotoxikus terápia megkezdése előtt kell elkezdeni és legalább

7 napig kell folytatni. Azonban a kezelés akár 9 napra is meghosszabbítható, a klinikai megítélés szerint alkalmazott kemoterápia időtartamának megfelelően.

Időskorúak

Idős korban nem szükséges az adagolás módosítása (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

A hatásosságot és biztonságosságot súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <30 ml/perc) nem értékelték teljes körűen (lásd 5.2 pont).

Az enyhe-, középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegek adagját nem szükséges módosítani.

Májkárosodás

A febuxosztát hatásosságát és biztonságosságát súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh C stádium) betegeknél nem vizsgálták.

Köszvény: A javasolt adag enyhe májkárosodásban szenvedő betegek számára 80 mg. Kevés adat áll rendelkezésre közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegekről.

Tumor lysis szindróma: A fázis III pivotális (FLORENCE) vizsgálatban csak a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket zárták ki a vizsgálatban való részvételből. A beválasztott betegeknél a májfunkció alapján nem volt szükség dózismódosításra.

Gyermekek

Az Adenuric biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazás

Az ADENURIC-ot szájon át kell szedni, étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd még 4.8 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szív- és érrendszeri betegségek Krónikus hyperurikaemia kezelése

Ischaemiás szívbetegségben vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeket nem ajánlott febuxosztáttal kezelni.

A vizsgálók által jelentett szív- és érrendszeri APTC események (az ún. Anti-Platelet Trialists’ Collaboration, vagyis a „Thrombocyta-aggregációt gátló kezelést értékelő klinikai vizsgálatot végzők együttműködése” által meghatározott végpontok, beleértve a cardiovascularis eredetű halálozást, a nem fatális kimenetelű myocardialis infarctust és a nem fatális kimenetelű stroke-ot) gyakorisága az APEX- és a FACT-vizsgálatokban számszerűen nagyobb volt a teljes febuxosztát-csoportban, mint az allopurinol-csoportban (1,3 vs. 0,3 esemény/100 beteg-év (PY)), míg a CONFIRMS-vizsgálatban ez nem volt megfigyelhető (a vizsgálatok részletes adatai az 5.1 pontban találhatók). A vizsgálók által jelentett szív- és érrendszeri APTC események gyakorisága a fázis III (APEX, FACT és CONFIRMS) vizsgálatok összesített értékelésekor 0,7 vs. 0,6 esemény/100 beteg-évnek adódott. A hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatok során a vizsgálók által jelentett szív- és érrendszeri APTC események gyakorisága 1,2 esemény/100 beteg-év volt a febuxosztát-csoportban, míg 0,6 volt az allopurinol-csoportban. Statisztikailag szignifikáns különbségeket nem mutattak ki, és a febuxosztáttal sem bizonyítottak ok-okozati összefüggést. Ezen betegek körében azonosított rizikófaktorok a kórelőzményben szereplő atheroscleroticus betegség és/vagy szívinfarktus és a pangásos szívelégtelenség voltak.

Hyperurikaemia megelőzése és kezelése TLS kockázata esetén

A kemoterápiában részesülő, hematológiai malignitásokban szenvedő betegeknél, akiknél a tumor lysis szindróma (TLS) közepes vagy magas kockázata áll fenn és ADENURIC kezelést kapnak, cardialis monitorozást kell végezni, ha ez klinikailag indokolt.

Gyógyszerallergia / túlérzékenység

A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során ritkán súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciókat, az életet veszélyeztető Stevens-Johnson szindrómát, toxicus epidermalis necrolysist is beleértve, és akut anaphylaxiás reakciókat/shock-ot észleltek. A legtöbb esetben ezek a reakciók a febuxosztát-kezelés első hónapjában léptek fel. Néhány, de nem mindegyik beteg, az allopurinollal kapcsolatos korábbi túlérzékenységről vagy vesekárosodásról számolt be. A súlyos túlérzékenységi reakciók, beleértve az eozinifiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS szindróma) néhány esetben lázzal, hematológiai, renalis vagy hepaticus érintettséggel jártak.

A betegeket tájékoztatni kell az allergia/túlérzékenységi reakciók okozta panaszokról és tünetekről, valamint gondosan követni kell a tüneteket (lásd 4.8 pont). A febuxosztát-kezelést abba kell hagyni, amennyiben súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciók lépnek fel, ideértve a Stevens- Johnson szindromát is, mivel a kezelés korai megszakítása jobb prognózist jelent. Amennyiben a betegnél allergiás/túlérzékenységi reakciók lépnek fel, ideértve a Stevens-Johnson szindrómát is, valamint akut anaphylaxiás reakciók/shock lépnek fel, a febuxosztát szedését soha többé nem lehet újrakezdeni ezeknél a betegeknél.

Heveny köszvényes rohamok (köszvény fellángolása)

A febuxosztát-kezelést csak a heveny köszvényes roham teljes megszűnése után szabad elkezdeni.A köszvény heveny fellángolása következhet be a kezelés kezdetén a változó szérum húgysavszint miatt, ami a szövetekben lerakódott húgysav mobilizálását eredményezi (lásd 4.8 és 5.1 pont). A febuxosztát- kezelés kezdetekor legalább 6 hónapon keresztül ajánlatos a köszvény heveny fellángolásának megelőzése céljából NSAID-ot vagy kolchicint adni (lásd 4.2 pont).

Ha a febuxosztát-kezelés ideje alatt következik be a köszvény heveny fellángolása, a febuxosztát-kezelést nem szabad abbahagyni. A heveny fellángolást a febuxosztát-kezeléssel párhuzamosan az adott beteg számára megfelelő módon kell kezelni. A folyamatos febuxosztát-kezelés csökkenti a heveny fellángolások gyakoriságát és intenzitását.

Xantin-lerakódás

Más húgysavcsökkentő gyógyszerekhez hasonlóan, jelentősen fokozott húgysav képződés esetén (pl. rosszindulatú daganat és annak kezelése során, Lesch–Nyhan-szindrómában) a vizelet abszolút xantin koncentrációja némely ritka esetben oly mértékben emelkedhet, hogy emiatt lerakódás következhet be a húgyutakban. Ezt nem figyelték meg az ADENURIC-kal tumor lysis szindrómában végzett fázis III pivotális vizsgálatban. Mivel a febuxosztáttal nincs tapasztalat, Lesch–Nyhan-szindrómában szenvedő betegeknél nem ajánlott az alkalmazása.

Merkaptopurin/azatioprin

A febuxosztát adása nem javasolt egyidejűleg merkaptopurinnal/azatioprinnel kezelt betegeknél Amennyiben a kombinált kezelést nem lehet elkerülni, a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. A lehetséges hematológiai hatások elkerülése érdekében a merkaptopurin vagy az azatioprin adagjának csökkentése ajánlott (lásd 4.5 pont).

Szervátültetésen átesett betegek

Mivel szervátültetésen átesett betegekkel nincs tapasztalat, ezért a febuxosztát alkalmazása az ilyen betegeknél nem javasolt (lásd még 5.1 pont).

Teofillin

Egészséges önkénteseknél a 80 mg-os febuxosztát és a 400 mg-os egyszeri teofillin adag együttadása nem vezetett farmakokinetikai kölcsönhatáshoz (lásd 4.5 pont). A febuxosztát 80 mg-os adagban az egyidejűleg teofillinnel kezelt betegeknek a teofillin plazmaszint emelkedésének veszélye nélkül adható. Nem áll rendelkezésre adat 120 mg febuxosztát adagra vonatkozóan.

Májbetegségek

Az összevont, fázis III klinikai vizsgálatok során enyhe rendellenességeket figyeltek meg a májfunkciós tesztekben a febuxosztáttal kezelt betegeknél (5,0%). Májfunkciós próbák elvégzése javasolt a febuxosztát-kezelés megkezdése előtt, illetve ezt követően is időszakosan a klinikai mérlegelés alapján (lásd 5.1 pont).

Pajzsmirigy-betegségek

A hosszú távú, nyílt, kiterjesztett vizsgálatok során emelkedett TSH-szintet (> 5,5 µNE/ml) figyeltek meg olyan betegeknél, akik hosszú távú febuxosztát-kezelést kaptak (5, 5%). Körültekintés szükséges, amikor olyan betegnél alkalmazzák a febuxosztátot, akinél a pajzsmirigyműködés megváltozott (lásd 5.1 pont).

Laktóz

A febuxosztát tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Merkaptopurin/azatioprin

A febuxosztát hatásmechanizmusa a XO gátlásán alapul, ezért az egyidejű alkalmazás nem javasolt. A febuxosztát által történő XO gátlás ezen gyógyszerek plazma-koncentrációjának megnövekedését

eredményezheti, mely toxicitáshoz vezet (lásd 4.4 pont). Gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat XO által metabolizálódó gyógyszerekkel és febuxosztáttal nem végeztek.

Gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat citotoxikus kemoterápia mellett alkalmazott febuxosztáttal nem végeztek.

Tumor lysis szindrómában végzett pivotális klinikai vizsgálatban napi 120 mg febuxosztátot adagoltak olyan betegeknek, akik többféle kemoterápiás kezelési rezsimet kaptak, belértve a monoklonális antitest kezelést is. Ebben a vizsgálatban azonban nem észleltek sem gyógyszer-gyógyszer, sem gyógyszer és betegség közötti kölcsönhatást. Ezért nem zárhatók ki a lehetséges interakciók bármely egyidejűleg alkalmazott citosztatikummal.

Roziglitazon/ CYP2C8 szubsztrátok

A febuxosztát in vitro a CYP2C8 enzim gyenge inhibitorának bizonyult. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban napi 120 mg febuxosztát együttadása egyszeri 4 mg-os orális roziglitazon adaggal nem gyakorolt hatást a roziglitazonnak és metabolitjának, az N-dezmetil-roziglitazonnak a farmakokinetikájára, ami arra utal, hogy a febuxosztát in vivo nem inhibitora a CYP2C8 enzimnek. Tehát a febuxosztát együttadása roziglitazonnal vagy más CYP2C8 szubsztráttal várhatóan nem teszi szükségessé egyik vegyület dózisának módosítását sem.

Teofillin

Egy egészséges önkéntesekben febuxosztáttal végzett interakciós vizsgálatban azt tanulmányozták, hogy az XO enzim gátlása miatt megemelkedhet-e a keringésben lévő teofillin-szintje, mint arról más XO gátlók esetében beszámoltak. Ezen vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy napi 80 mg febuxosztát és napi egyszeri 400 mg teofillin együttadásának nem volt hatása a teofillin farmakokinetikájára vagy biztonságosságára. Ezért nem szükséges különleges óvatosság a 80 mg febuxosztát és teofillin egyidejű adásakor. 120 mg febuxosztát adagra vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat.

Naproxen és más glükuronidizáció-gátlók

Afebuxosztát metabolizmusa az uridin-difoszfát-glukuronoziltranszferáz (UGT) enzimektől függ. A glükuronidizációt gátló gyógyszerek, mint pl. a NSAID-ok és a probenecid, elméletileg befolyásolhatják a febuxosztát eliminációját. Egészséges egyénekben febuxosztát és naponta kétszer 250 mg naproxen

egyidejű alkalmazása azzal járt, hogy emelkedett a febuxosztát expozíció (Cmax 28%, AUC 41% és t½ 26%). A klinikai vizsgálatok során a naproxen vagy más NSAID-ok/COX-2-gátlók alkalmazása nem állt összefüggésben a mellékhatások gyakoriságának klinikai szempontból jelentős mértékű növekedésével.

Afebuxosztát egyidejűleg alkalmazható naproxennel és sem a febuxosztát, sem a naproxen adagját nem szükséges módosítani.

Glükuronidizáció-induktorok

Az UGT enzimek erős induktorai esetleg fokozhatják az febuxosztát metabolizmusát, és csökkenthetik a hatékonyságát. Emiatt a szérum húgysavszintjének ellenőrzése javasolt 1-2 héttel a glükuronidizációt erőteljesen indukáló gyógyszer bevezetése után. Ezzel szemben, az induktorral végzett kezelés elhagyása a febuxosztát plazmaszint emelkedéséhez vezethet.

Kolhicin/indometacin/hidroklorotiazid/warfarin

A febuxosztát együtt adható kolchicinnel vagy indometacinnal, az adag módosítása sem a febuxosztát, sem az egyidejűleg adott másik hatóanyag esetén sem szükséges.

Nem szükséges módosítani a febuxosztát adagját, ha hidroklorotiaziddal adják együtt.

Nem szükséges módosítani a warfarin adagját, ha febuxosztáttal adják együtt.

A febuxosztát (napi egyszer 80 mg vagy 120 mg) és a warfarin együttes alkalmazása egészséges alanyokban nem volt hatással a warfarin farmakokinetikájára. Az INR értéket és a VII. faktor aktivitását sem befolyásolta a febuxosztáttal való együttadás.

Dezipramin/CYP2D6 szubsztrátok

A febuxosztát in vitro a CYP2D6 gyenge inhibitorának bizonyult. Egy egészséges alanyokon elvégzett vizsgálat során a naponta 1×120 mg dózisban adott ADENURIC hatására átlagosan 22%-kal nőtt a CYP2D6 szubsztrát dezipramin AUC-értéke, ami azt jelzi, hogy a febuxosztát in vivo gyenge gátló hatást fejt ki a CYP2D6 enzimre. Ily módon, a febuxosztát és más CYP2D6 szubsztrátok egyidejű alkalmazása során várhatóan nem szükséges az utóbbiak adagjának módosítása.

Savkötők

Az egyidejűleg bevett, magnézium-hidroxidot és alumínium-hidroxidot tartalmazó savkötők bizonyítottan (kb. 1 órával) késleltetik a febuxosztát felszívódását és 32%-kal csökkentik a Cmax-t, az AUC értéke azonban nem változik jelentős mértékben. Ezért a febuxosztát alkalmazható savkötők mellett.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A rendelkezésre álló, nagyon korlátozott számú adat nem utal a febuxosztát terhességre vagy a magzatra/újszülöttre gyakorolt káros hatására. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést vagy a szülést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Febuxosztát a terhesség ideje alatt nem alkalmazható.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a febuxosztát kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Állatkísérletek során kimutatták, hogy a hatóanyag kiválasztódik az anyatejbe, és a szoptatott utódok fejlődését hátrányosan befolyásolja. A szoptatott csecsemőt fenyegető kockázat nem zárható ki. A febuxosztát nem alkalmazható a szoptatás ideje alatt.

Termékenység

A reprodukciós állatkísérletek 48 mg/kg/nap adagig nem mutattak a termékenységre gyakorolt, dózisfüggő nemkívánatos eseményeket (lásd 5.3 pont). Az ADENURIC humán termékenységre gyakorolt hatása nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A febuxosztát alkalmazásával kapcsolatban aluszékonyságot, szédülést, paraesthesiát és homályos látást jelentettek. A betegeknek körültekintően kell eljárniuk mielőtt járművet vezetnének, gépeket kezelnének vagy balesetveszélyes tevékenységekben vennének részt, hogy biztosan meggyőződjenek arról, hogy az ADENURIC nem rontja a teljesítőképességüket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során köszvényes betegeknél leggyakrabban jelentett mellékhatások (4072 beteget kezeltek legalább 10 mg és 300 mg közötti dózissal) a köszvényes rohamok, májműködési zavarok, hasmenés, hányinger, fejfájás, bőrkiütés és oedema. Ezek a mellékhatások súlyosságukat tekintve többnyire enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. Ritkán súlyos túlérzékenységi reakciók is előfordultak a febuxosztáttal szemben a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során, néhány ezek közül szisztémás tünetekkel is járt.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbiakban azok a gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) és ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), feltételezhetően a gyógyszerrel összefüggő mellékhatások kerülnek felsorolásra.

A gyakorisági kategóriák a köszvényes betegekkel végzett klinikai vizsgálatokon és a velük szerzett forgalomba hozatal utáni tapasztalatokon alapulnak.

Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyossággal szerepelnek.

1. táblázat: A köszvényes betegekkel végzett, összevont, fázis III, hosszú távú, kiterjesztett klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal után velük szerzett tapasztalatok.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

Ritka

betegségek és tünetek

Pancytopenia, thrombocytopenia

 

 

Immunrendszeri betegségek és

Ritka

tünetek

Gyógyszer túlérzékenység*

 

 

Endokrin betegségek és tünetek

Nem gyakori

 

A vér emelkedett pajzsmirigyserkentő hormon szintje

 

 

Szembetegségek és szemészeti

Ritka

tünetek

Homályos látás

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási

Gyakori***

betegségek és tünetek

Köszvényes roham

 

Nem gyakori

 

Diabetes mellitus, hyperlipidemia, csökkent étvágy,

 

estsúlynövekedés

 

Ritka

 

Testsúlycsökkenés, fokozott étvágy, anorexia

 

 

Pszichiátriai kórképek

Nem gyakori

 

Csökkent libido, álmatlanság

 

Ritka

 

Idegesség

 

 

Idegrendszeri betegségek

Gyakori

és tünetek

Fejfájás

 

Nem gyakori

 

Szédülés, paraesthesia, hemiparesis, aluszékonyság, ízérzés

 

megváltozása, hypaesthesia, hyposmia

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv

Ritka

betegségei és tünetei

Tinnitus

Szívbetegségek és a szívvel

Nem gyakori

kapcsolatos tünetek

Pitvarfibrilláció, szívdobogásérzés, EKG elváltozások,

 

balszár-blokk (lásd Tumor lysis szindróma részt), sinus

 

tachycardia (lásd Tumor lysis szindróma részt)

 

 

 

Érbetegségek és tünetek

Nem gyakori

 

Magas vérnyomás, kipirulás, hőhullám, haemorrhagia (lásd

 

Tumor lysis szindróma részt)

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és

Nem gyakori

mediastinalis betegségek és tünetek

Nehézlégzés, bronchitis, felső légúti fertőzés, köhögés

 

 

Emésztőrendszeri betegségek

Gyakori

és tünetek

Hasmenés**, hányinger

 

Nem gyakori

 

Hasi fájdalom, a has felpuffadása, gastro-oesophageális

 

refluxbetegség, hányás, szájszárazság, emésztési panaszok,

 

székrekedés, gyakori székürítés, flatulencia, gastrointestinális

 

diszkomfort

 

Ritka

 

Pancreatitis, szájnyálkahártya fekély

 

 

Máj- és epebetegségek

Gyakori

illetve tünetek

Májműködési zavarok**

 

Nem gyakori

 

Cholelithiasis

 

Ritka

 

Hepatitis, sárgaság*, májkárosodás*

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet

Gyakori

betegségei és tünetei

Bőrkiütés (ideértve a bőrkiütés különböző típusait, melyeket

 

kisebb gyakorisággal jelentettek, lásd lent)

 

Nem gyakori

 

Dermatitis, urticaria, pruritus, a bőr elszíneződése,

 

bőrelváltozás, petechiák, macularis kiütés, maculopapularis

 

kiütés, papularis kiütés

 

Ritka

 

Toxicus epidermalis necrolysis*, Stevens-Johnson

 

szindróma*, angiooedema*, eozinofiliával és szisztémás

 

tünetekkel kísért gyógyszerreakció*, generalizált kiütés

 

(súlyos)*, erythema, exfoliatív kiütés, follicularis kiütés,

 

hólyagos kiütés, pustulosus kiütés, viszketéssel járó kiütés*,

 

erythematosus kiütés, morbilliform kiütés, alopecia, fokozott

 

verejtékezés

 

 

A csont- és izomrendszer, valamint

Nem gyakori

a kötőszövet betegségei és tünetei

Ízületi fájdalom, arthritis, myalgia, mozgásszervi fájdalom,

 

izomgyengeség, izomgörcs, izomfeszülés, bursitis

 

Ritka

 

Rhabdomyolysis*, ízületi merevség, musculoskelatalis

 

merevség

 

 

Vese- és húgyúti betegségek

Nem gyakori

és tünetek

Veseelégtelenség, vesekövesség, haematuria, pollakisuria,

 

proteinuria

 

Ritka

 

Tubulointerstitialis nephritis*, sürgető vizelési inger

 

 

A nemi szervekkel és az emlőkkel

Nem gyakori

kapcsolatos betegségek és tünetek

Erectilis dysfunctio

 

 

Általános tünetek, az alkalmazás

Gyakori

helyén fellépő reakciók

Oedema

 

Nem gyakori

 

Fáradtság, mellkasi fájdalom, mellkasi szorító érzés

 

Ritka

 

Szomjúság

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok

Nem gyakori

eredményei

Vér emelkedett amiláz-szintje, thrombocyta szám csökkenés,

 

fehérvérsejt szám csökkenés, lymphocyta szám csökkenés, a

 

vér kreatin-szint emelkedése, a vér kreatininszint emelkedése,

 

haemoglobin-szint csökkenése, a vér karbamid-szintjének

 

emelkedése, hypertriglyceridaemia, emelkedett koleszterin-

 

szint, csökkent hematokrit, emelkedett laktát dehidrogenáz

 

(LDH) szint, a vér kálium szintjének emelkedése

 

Ritka

 

Emelkedett vércukorszint, megnyúlt aktivált parciális

 

thromboplastin idő (APTI), vörösvértest szám csökkenés, a vér

 

emelkedett alkalikus foszfatáz szintje, a vér emelkedett

 

kreatin-foszfokináz szintje*

* A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során észlelt mellékhatások

**A kombinált fázis III vizsgálatokban a kezelés alatt fellépő nem infekciós eredetű hasmenés és a kóros májműködési vizsgálati eredmények gyakoribbak az egyidejűleg kolchicinnel is kezelt betegeknél.

*** Az egyedi, fázis III, randomizált, kontrollos vizsgálatokban észlelt köszvényes rohamok előfordulási gyakoriságát lásd az 5.1 pontban.

Kiválasztott mellékhatások leírása

A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során ritkán súlyos allergiás/túlérzékenységi reakciókat (Stevens-Johnson szindrómát és toxicus epidermalis necrolysist is beleértve) és akut anaphylaxiás reakciókat/shock-ot észleltek. A Stevens-Johnson szindróma és a toxicus epidermalis necrolysis jellemző tünetei a progresszív bőrkiütések, melyek hólyagképződéssel, nyálkahártya léziókkal és szemirritációval társulhatnak A febuxosztáttal kapcsolatos túlérzékenységi reakciók a következő tünetekkel járhatnak: bőrreakciók, melyek beszűrődött maculopapuláris kiütéssel, generalizált vagy exfoliatív kiütéssel, bőrléziókkal, faciális oedemával, lázzal, hematológiai rendellenességekkel (például thrombocytopéniával és eozinifiliával) és egyszeres vagy többszörös szervi érintettséggel (máj és vese, beleértve a tubulointerstitialis nephritist) jellemezhetők (lásd 4.4 pont).

Köszvényes rohamokat gyakran észleltek a kezelés megkezdése után és az első hónapban.

Ezután a köszvényes rohamok gyakorisága az eltelt idővel arányosan csökkent. A köszvényes roham profilaxisa ajánlott (lásd 4.2 és 4.4 pont)

Tumor lysis szindróma

A biztonságossági profil összefoglalása

A FLORENCE (FLO-01) elnevezésű randomizált, kettős-vak, fázis III pivotális vizsgálatban, ahol a febuxosztát és az allopurinol kezelést hasonlították össze (346, kemoterápiában részesülő, hematológiai malignitásokban szenvedő betegeknél, akiknél a tumor lysis szindróma (TLS) közepes vagy magas kockázata állt fenn), összesen 22 betegnél (6,4%) tapasztaltak mellékhatásokat, azaz 11 betegnél (6,4%) mindkét kezelési csoportban. A mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. Összességében a FLORENCE vizsgálat az ADENURIC köszvényben való alkalmazásához képest nem világított rá különös biztonságossági aggályra, kivéve az alábbi három (a fenti 1. táblázatban felsorolt) mellékhatást.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek:

Nem gyakori: balszár-blokk, sinus tachycardia

Érbetegségek és tünetek: Nem gyakori: haemorrhagia

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén tüneti és szupportív ellátást kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Köszvény elleni készítmények, húgysavképződést gátló készítmények, ATC kód: M04AA03

Hatásmechanizmus

A húgysav emberben a purin-anyagcsere végterméke, keletkezésének lépései: hypoxantin → xantin → húgysav. Ezen átalakulás mindkét lépését a xantinoxidáz (XO) enzim katalizálja. A febuxosztát 2-aril-tiazol származék, mely terápiás hatását, vagyis a szérum húgysavszint csökkentését a XO szelektív gátlásával fejti ki. A febuxosztát a XO erős hatású, nem purinszelektív gátlószere (NP-SIXO); in vitro gátló hatásának Ki értéke kevesebb, mint egy nanomol. A febuxosztát bizonyítottan erőteljesen gátolja a XO oxidált és redukált formáját is. Terápiás koncentrációban a febuxosztát nem gátol más, a purin- vagy pirimidin-anyagcserében közreműködő enzimeket, nevezetesen a guanin-dezaminázt, a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferázt, az orotát-foszforibozil-transzferázt, az orotidin-monofoszfát-dekarboxilázt vagy a purinnukleozid-foszforilázt.

Klinikai hatékonyság és biztonságosság

Köszvény

Az ADENURIC hatékonyságát három fázis III pivotális vizsgálat (a következőkben ismertetett APEX- és FACT pivotális vizsgálat, valamint egy további, a CONFIRMS vizsgálat) bizonyította 4101 hyperurikaemiás és köszvényes betegen. Mindegyik fázis III pivotális vizsgálatban felülmúlta az ADENURIC az allopurinolt a szérum húgysavszint csökkentése és szintentartása tekintetében. Az elsődleges hatékonysági végpontot az APEX és a FACT vizsgálatokban azoknak a betegeknek az aránya jelentette, akiknek az utolsó 3 havi szérum húgysavszintje < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) volt. A

CONFIRMS elnevezésű fázis III kiegészítő vizsgálatban, melynek eredményei csak azt követően váltak hozzáférhetővé, hogy az ADENURIC forgalmba hozatali engedélyét első ízben kiadták, az elsődleges hatásossági végpont azon betegek aránya volt, akiknek szérum húgysavszintje az utolsó vizsgálatkor < 6,0 mg/dl volt. Szervátültetésen átesett betegeket nem vontak be ezekbe a vizsgálatokba (lásd 4.2 pont).

APEX-vizsgálat: Az „Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat” (APEX) egy fázis III, randomizált, kettős-vak, multicentrikus, 28-hetes vizsgálat volt. Ezerhetvenkét (1072) beteget randomizáltak: placebót (n = 134), napi egyszeri 80 mg ADENURIC-ot (n = 267), napi egyszeri 120 mg ADENURIC-ot (n = 269), napi egyszeri 240 mg ADENURIC-ot (n = 134) vagy allopurinolt (napi egyszeri 300 mg-ot) kaptak azok a betegek [n = 258], akiknél a kiindulási szérum kreatinin ≤1,5 mg/dl illetve napi egyszeri 100 mg-ot kaptak azok a betegek [n = 10], akiknél a kiindulási szérum kreatinin >1,5 mg/dl és ≤2,0 mg/dl) kaptak a betegek. A biztonságos adag kiértékelésére 240 mg febuxosztátot (vagyis a javasolt maximális adag kétszerese) alkalmaztak.

Az APEX-vizsgálat bebizonyította, hogy a napi egyszeri 80 mg ADENURIC és a napi egyszeri

120 mg ADENURIC statisztikailag szignifikánsan felülmúlja az allopurinol hagyományos, 300 mg-os (n = 258)/ 100 mg-os (n = 10) adagjait a szérum húgysavszint 6,0 mg/dl (357 µmol) alá csökkentése terén (lásd 2. táblázat és 1. ábra).

FACT-vizsgálat: A „Febuxostat Allopurinol Controlled Trial” (FACT) egy fázis III, randomizált, kettős-vak, multicentrikus, 52-hetes vizsgálat volt. Hétszázhatvan (760) beteget randomizáltak: napi egyszeri 80 mg ADENURIC (n = 256), napi egyszeri 120 mg ADENURIC (n = 251) vagy napi egyszeri 300 mg allopurinol (n = 253) kezelésre.

A FACT-vizsgálat során az ADENURIC napi egyszeri 80 mg-os és napi egyszeri 120 mg-os kezelési módja is statisztikailag szignifikánsan hatékonyabb volt a szokványos 300 mg-os dózisban adott allopurinolnál a szérum húgysavszint 6,0 mg/dl (357 µmol) alá csökkentésében és fenntartásában. Az elsődleges hatékonysági végpont eredményeit a 2. táblázat összegezi:

2. táblázat: Azon betegek részaránya, akik szérum húgysavszintje < 6,0 mg/dl (357 µmol) az utolsó 3 hónap vizitei során.

 

ADENURIC

ADENURIC

Allopurinol

Vizsgálat

80 mg napi

120 mg napi

300 / 100 mg napi

 

egyszer

egyszer

egyszer1

APEX

48% *

65% *, #

22%

(28 hét)

(n = 262)

(n = 269)

(n = 268)

 

 

 

 

FACT

53%*

62%*

21%

(52 hét)

(n = 255)

(n = 250)

(n = 251)

 

 

 

 

Összevont

51%*

63%*, #

22%

eredmények

(n = 517)

(n = 519)

(n = 519)

 

 

 

 

1A 100 mg napi egyszeri adaggal (n = 10: szérum kreatininszint > 1,5 – ≤

2,0 mg/dl) vagy 300 mg napi egyszeri adaggal (n = 509) kezelt betegek eredményeit összevonták az elemzéshez.

* p < 0,001 vs. allopurinol, # p < 0,001 vs. 80 mg

Az ADENURIC azonnal és tartósan csökkentette a szérum húgysavszintet. A szérum húgysavszintje 6,0 mg/dl (357 µmol/l) alá csökkent a második heti vizitre, és a kezelés ideje alatt mindvégig ezen a szinten maradt. Az átlagos szérum húgysavszinteket az idő függvényében, a két fázis III pivotális vizsgálat összes terápiás csoportjaira vonatkozóan az 1. ábra szemlélteti.

1. ábra: Átlagos szérum húgysavszintek összesített eredményei a fázis III pivotális vizsgálatokban

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(±SEM)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

átlagértéke

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Allopurinol

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

húgysavszint

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 80 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Szérum

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 120 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 240 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hét

 

 

 

 

 

 

 

 

BL=alapszint

 

SEM=az átlag standard hibája

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Megjegyzés: 509 beteg napi egyszer 300 mg allopurinolt kapott; 10 beteg, akik szérum kreatininszintje

 

> 1,5 és

 

2,0 mg/dl napi egyszer 100 mg allopurinolt kapott (az APEX-vizsgálat 268

 

betege közül 10).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A biztonságos adag kiértékelésére 240 mg febuxosztátot alkalmaztak, ami a javasolt

 

maximális adag kétszerese.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CONFIRMS-vizsgálat: A CONFIRMS-vizsgálat egy fázis III, randomizált, kontrollos, 26-hetes vizsgálat volt, amelynek során köszvényes és hyperuricaemiás betegeknél 40 mg illetve 80 mg febuxosztát biztonságosságát és hatásosságát értékelték 300 mg, illetve 200 mg allopurinollal összehasonlítva. Kettőezerkettőtszázhatvankilenc (2269) beteget randomizáltak az alábbi csoportokba: naponta egyszer 40 mg ADENURIC (n = 757), naponta egyszer 80 mg ADENURIC (n = 756), illetve naponta egyszer 300 mg vagy 200 mg allopurinol (n = 756).

A betegek legalább 65%-a szenvedett enyhe – közepesen súlyos vesekárosodásban (szérum kreatininszint 30-89 ml/min). A 26-hetes kezelési periódus alatt kötelező volt a köszvény heveny fellángolásának profilaxisa.

Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek a szérum húgysavszintje < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) volt az utolsó vizsgálatkor, 45% volt a 40 mg febuxosztát, 67% volt a 80 mg febuxosztát és 42% volt az allopurinol (300/200 mg) csoportban.

Elsődleges végpont a károsodott veseműködésű betegek alcsoportjában

Az APEX-vizsgálat a hatékonyságot 40 károsodott veseműködésű betegen (azaz a kiindulási szérum kreatininszint > 1,5 és 2,0 mg/dl) értékelte. A károsodott veseműködésű betegeknél, akiket allopurinolra randomizáltak, az adagot napi egyszer 100 mg-ra korlátozták. Az ADENURIC az elsődleges hatékonysági végpontot a betegek 44%-ánál (napi egyszeri 80 mg), 45%-ánál (napi egyszeri 120 mg) és 60%-ánál (napi egyszeri 240 mg) érte el, míg ugyanez 0% volt a napi egyszer

100 mg allopurinol- és a placebo-csoportokban.

Nem voltak klinikai szempontból számottevő különbségek a szérum húgysavszint százalékos csökkenésének mértékében az egészséges alanyok vesefunkciójától függően (58% az ép veseműködésű vs. 55% a nagymértékben károsodott veseműködésű csoportban).

A CONFIRMS-vizsgálatban a köszvényes és hyperuricaemiás betegeken egy prospektív analízist tervezetek, amely kimutatta, hogy a febuxosztát a 300 mg illetve 200 mg allopurinolhoz viszonyítva lényegesen hatékonyabban csökkentette 6,0 mg/dl-es érték alá a szérum húgysavszintet azoknál a

köszvényes betegeknél,akik enyhe – közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedtek (a vizsgált betegek 65%-a).

Elsődleges végpont a 10 mg/dl szérum húgysavszintű betegek alcsoportjában

A betegek kb. 40%-ánál (APEX és FACT összevontan) a kiindulási szérum húgysavszintje ≥10 mg/dl volt. Ebben az alcsoportban az ADENURIC elérte az elsődleges hatásossági végpontot (a szérum húgysavszint < 6.0 mg/dl az utolsó 3 vizit alkalmával) a betegek 41%-ánál (napi egyszeri 80 mg), 48%- ánál (napi egyszeri 120 mg) és 66%-ánál (napi egyszeri 240 mg), míg ugyanez 9% volt a napi egyszeri 300 mg-os /100 mg-os allopurinol csoportban és 0% a placebó csoportban.

A CONFIRMS-vizsgálatban, az elsődleges hatásossági végpontot elérő betegek aránya (szérum húgysavszint < 6.0 mg/dl az utolsó vizit során) azoknál a betegeknél, akiknél a kindulási szérum húgysavszint ≥ 10 mg/dl volt, 27% (66/249) volt a napi 40 mg febuxosztáttal kezelt, 49% (125/254) volt a napi 80 mg febuxosztáttal kezelt és 31% (72/230) volt a 300 mg illetve 200 mg allopurinollal kezelt csoportokban.

Klinikai végeredmények: a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek részaránya

APEX-vizsgálat: A 8-hetes profilaxis periódus alatt a résztvevők nagyobb aránya szorult kezelésre a köszvény fellángolása miatt a 120 mg-os febuxosztát kezelési csoportban (36%), mint a 80 mg-os febuxosztát (28%), a 300 mg-os allopurinol (23%), valamint a placebo-csoportban (20%). A köszvény fellángolása növekedett a profilaxis periódus után és idővel fokozatosan csökkent. A 8. hét és a 28. hét között a vizsgálati alanyok 46-55%-a kapott a köszvény fellángolása miatt kezelést. A vizsgálat utolsó 4 hetében (24-28 hét között) a köszvény heveny fellángolása a vizsgálati alanyok 15%-ánál (febuxosztát 80, 120 mg), 14%-ánál (allopurinol 300 mg) és 20%-ánál (placebo) volt megfigyelhető.

FACT-vizsgálat: A 8-hetes profilaxis periódus alatt a résztvevők nagyobb aránya szorult kezelésre a köszvény fellángolása miatt a 120 mg-os febuxosztát kezelési csoportban (36%), mint a 80 mg-os febuxosztát (22%) és a 300 mg-os allopurinol (21%) kezelési csoportokban. A 8-hetes profilaxis periódus után a köszvény fellángolása növekedett, majd idővel fokozatosan csökkent. A 8. hét és az 52. hét között a vizsgálati alanyok 64-70%-a kapott a köszvény fellángolása miatt kezelést. A vizsgálat utolsó 4 hetében (49.-52. hét) a köszvény heveny fellángolása a vizsgálati alanyok 6-8%-ánál volt megfigyelhető (febuxosztát 80, 120 mg), illetve 11%-ánál (allopurinol 300 mg) volt megfigyelhető.

A köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló résztvevők aránya (APEX- és FACT-vizsgálat) számszerűen alacsonyabb volt azokban a csoportokban, amelyekben a vizsgálat kezdete után átlagosan < 6 mg/dl, < 5 mg/dl vagy < 4 mg/dl szérum húgysavszintet sikerült elérni, szemben azzal a csoporttal, amelyiknek átlagos szérum húgysavszintje ≥6 mg/dl volt a kezelés utolsó 32 hetében (a 20.-24. héttől a 48.-52. hétig tartó intervallum).

A CONFIRMS-vizsgálat során a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek részaránya (a kezelés első napjától a 6. hónap végéig) 31% volt a napi 80 mg febuxosztáttal kezelt és 25% volt az allopurinollal kezelt csoportokban. Nem mutatkozott különbség a 40 mg illetve a 80 mg febuxosztáttal kezelt csoportok között a köszvény heveny fellángolása miatt kezelésre szoruló betegek arányában.

Hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses klinikai vizsgálatok

EXCEL-vizsgálat (C02-021): Az EXCEL-vizsgálat egy 3 éven át tartó, fázis III, nyílt, multicentrikus, randomizált, allopurinol kontrollos biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt, azok számára, akik befejezték a pivotális fázis III (APEX vagy FACT) vizsgálatot. Összesen 1086 beteget vontak be a vizsgálatba az alábbi csoportokba: naponta egyszer 80 mg ADENURIC (n = 649), naponta egyszer 120 mg Adenuric (n = 292), illetve naponta egyszer 300 mg vagy 100 mg allopurinol (n = 145). A betegek közel 69%-ánál nem volt szükség a kezelés módosítására a fenntartó kezelés beállításához. Azokat a betegeket, akiknél a szérum húgysavszint három egymást követő értéke > 6 mg/dl volt, kizárták a vizsgálatból.

A szérum húgysav értékeket sikerült mindvégig megfelelő szinten tartani (azaz a kezdeti 80 mg febuxosztáttal kezeltek 91%-ánál és a 120 mg-mal kezeltek 93%-ánál mértek a 36. hónapban < 6 mg/dl szérum húgysavszinteket).

A 3 év alatt összegyűjtött adatok azt bizonyítják, hogy csökkent a köszvény heveny fellángolásával járó epizódok előfordulási gyakorisága, és a betegek kevesebb mint 4%-a szorult kezelésre heveny fellángolás miatt (azaz több mint 96%-uk nem szorult kezelésre heveny fellángolás miatt) a 16-24. és a 30-36.hónapban.

A fenntartó kezelésként napi egyszeri 40 mg febuxosztáttal kezeltek 46%-ánál, a napi egyszeri

120 mg-mal kezeltek 38%-ánál a kezelés kezdetén tapintható, primer tophusok teljesen megszűntek az utolsó vizsgálat idejére.

A FOCUS (TMX-01-005 jelzésű) vizsgálat egy 5 éven át tartó, fázis II, nyílt, multicentrikus, biztonságossági kiterjesztéses vizsgálat volt, azok számára, akik befejezték a TMX-00-004 jelzésű, 4- hetes, kettős-vak febuxosztát vizsgálatot. A vizsgálatba 116, olyan beteget vontak be, akik kezdetben napi egyszeri 80 mg febuxosztát-kezelést kaptak. A betegek 62%-ánál nem volt szükség a dózis módosítására a < 6 mg/dl szérum húgysavszint fenntartásához, és a betegek 38%-ánál volt szükség az adag módosítására a fenntartó kezelés beállításához.

Az utolsó vizsgálatkor < 6 mg/dl (357 µmol/l) szérum húgysavszinttel rendelkező betegek aránya valamennyi febuxosztáttal kezelt csoportban meghaladta a 80%-ot (81-100%).

A fázis III klinikai vizsgálatok során enyhe rendellenességeket figyeltek meg a májfunkciós tesztekben a febuxosztáttal kezelt betegeken (5,0%). Ez a gyakoriság hasonló volt az allopurinol kezelés során bejelentetthez (4,2%) (lásd 4.4 pont). Magasabb TSH-szinteket (> 5,5 µNE/ml) figyeltek meg hosszú távon febuxosztáttal kezelt betegeknél (5,5%) és allopurinollal kezelt betegeken is (5,8%) a hosszú távú, nyílt, kiterjesztéses vizsgálatok során (lásd 4.4 pont).

Tumor lysis szindróma

A FLORENCE (FLO-01) vizsgálatban az ADENURIC tumor lysis szindróma megelőzésében és kezelésében mutatott hatásosságát és biztonságosságát értékelték. Az ADENURIC nagyobb mértékű és gyorsabb húgysavszintcsökkentő aktivitást mutatott, mint az allopurinol.

A FLORENCE (FLO-01) randomizált (1:1), kettős-vak, fázis III, pivotális vizsgálat volt, amelyben a napi egyszeri ADENURIC 120 mg kezelést hasonlították össze napi 200-600 mg allopurinol kezeléssel (allopurinol átlagos napi adag [± szórás]: 349,7 ± 112,90 mg) a szérum húgysavszintcsökkentés tekintetében. A vizsgálatba bevonandó betegek azok voltak, akiknek allopurinol-kezelés javasoltak, vagy akik nem fértek hozzá a raszburikáz kezeléshez. Az elsődleges végpontok a szérum húgysavszint görbe alatti területének (AUC sUA1-8) és a szérum kreatininszintnek (sC) a kiindulási szinttől a 8. napig mért változásai voltak.

A vizsgálatba összesen 346, kemoterápiában részesülő,olyan hematológiai malignitásokban szenvedő beteget vontak be, akiknél a tumor lysis szindróma közepes vagy magas kockázata állt fenn. Az átlagos AUC sUA1-8 (mg × h/dl) szignifikánsan alacsonyabb volt ADENURIC esetében (514,0 ± 225,71 vs 708,0 ± 234,42; a legkisebb négyzetek átlagának különbsége: -196,794 [95%-os konfidencia intervallum: -238,600 ; -154,988]; p < 0,0001). Ezenfelül az átlagos szérum húgysavszint szignifikánsan alacsonyabb volt ADENURIC esetében az első 24 órát követően és valamennyi későbbi időpontban. Nem volt szignifikáns különbség az átlagos a szérum kreatininszint változások (%) tekintetében az ADENURIC-kal és az allopurinollal kezelt csoportok között (-0,83 ± 26,98 vs -4,92 ± 16,70; a legkisebb négyzetek átlagának különbsége: 4,0970 [95%-os konfidencia intervallum: -0,6467 ; 8,8406]; p = 0,0903). A másodlagos végpontokat vizsgálva nem volt szignifikáns különbség a laboratóriumi tünetekkel járó TLS (8,1% az ADENURIC és 9,2% az allopurinol karon, illetve a relatív kockázat: 0,875 [95%: 0,4408; 1,7369]; p = 0,8488), és a klinikai tünetekkel járó TLS (1,7% az ADENURIC és 1,2% az allopurinol karon, illetve a relatív kockázat: 0994 [95%-os konfidencia intervallum: 0,9691; 1,0199 ]; p = 1,0000) előfordulási gyakoriságában.

A kezeléssel összefüggő panaszok és tünetek, valamint gyógyszermellékhatások előfordulási gyakorisága összességében 67,6% vs 64,7%, illetve 6,4% vs 6,4% volt az ADENURIC-kal, illetve az

allopurinollal kezelt csoportokban. A FLORENCE vizsgálat szerint az ADENURIC jobb szérum húgysavszintcsökkenést biztosított, mint az allopurinol azoknál a betegeknél, akik eredetileg az utóbbi gyógyszert kapták volna. Jelenleg nem áll rendelkezésre összehasonlító adat az ADENURIC és a raszburikáz vonatkozásában. A febuxosztát hatásosságát és biztonságosságát még nem állapították meg akut súlyos TLS-ben szenvedő betegeknél, pl. azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak más húgysavcsökkentő terápiákra.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egészséges egyénekben a febuxosztát maximális plazmakoncentrációja (Cmax) és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) nagysága a dózissal arányosan nőtt 10 mg - 120 mg adagok egyszeri és ismételt adása után. A 120 - 300 mg dózistartományban a febuxosztát AUC-értékének növekedése meghaladja a dózisnövekedéssel arányos mértéket. Nincs észlelhető akkumuláció, ha a 10-240 mg-os adagokat 24 óránként adagolják. A febuxosztát látszólagos, átlagos terminális eliminációs felezési ideje (t½) kb. 5-8 óra.

Populációs farmakokinetikai/farmakodinamikai vizsgálatokat 211 hyperurikaemiás és köszvényes, napi egyszeri 40-240 mg ADRENURIC adagokkal kezelt betegen végeztek. Általában véve, a febuxosztát ezen elemzések alapján becsült farmakokinetikai paraméterei összhangban álltak az egészséges egyéneken meghatározottakkal. Ez azt jelzi, hogy az egészséges alanyokon elvégzett farmakokinetikai/farmakodinamikai értékelés érvényes a köszvényes betegek populációjára.

Felszívódás

A febuxosztát rövid idő alatt (tmax 1,0-1,5 óra) és jól (legalább 84%-ban) felszívódik. A napi 80 mg, ill. napi 120 mg adagok egyszeri vagy többszöri adása után a Cmax kb. 2,8-3,2 µg/ml, ill. 5,0-5,3 µg/ml. Az abszolút biohasznosulást a febuxosztát tabletta formájára vonatkozóan nem vizsgálták.

A napi 80 mg adagot ismételten, a napi 120 mg adagot egyszeri alkalommal szájon át, zsírdús étkezés során bevéve a Cmax sorrendben 49%-kal, ill. 38%-kal, az AUC sorrendben 18%-kal, ill. 16%-kal csökkent. Mindazonáltal, nem észleltek klinikai szempontból számottevő változást a szérum húgysavkoncentráció százalékos csökkenésében, amikor ezt vizsgálták (80 mg-os adag ismételt alkalmazása). Vagyis az ADENURIC bevételekor nem szükséges tekintettel lenni az étkezésekre.

Eloszlás

Egyensúlyi viszonyok között a febuxosztát látszólagos eloszlási térfogata (Vss/F) 29-75 liter 10-300 mg-os adagok per os alkalmazása után. A febuxosztát plazmafehérje-kötődése (elsősorban albuminhoz) kb. 99,2%-os, és mértéke a 80-120 mg dózistartományban állandó. Az aktív metabolitok plazmafehérje kötődése 82-91%.

Biotranszformáció

A febuxosztát több úton metabolizálódik, az uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz (UDPGT) enzimrendszerben konjugációval, ill. a citokróm P450 (CYP) enzimrendszerben oxidációval. Négy farmakológiai aktivitást hordozó hidroximetabolitot azonosítottak, ezek közül három fordul elő az emberi vérplazmában. Emberi máj mikroszomákon végzett in vitro vizsgálatok szerint az oxidációs metabolitok döntően a CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 és CYP2C9 izoenzimek közreműködésével jöttek létre, míg a febuxosztát glükuronid képződéséért elsősorban az UGT 1A1, 1A8 és 1A9 felelős.

Elimináció

A febuxosztát mind hepatikus, mind renális anyagcsereutakon eliminálódik. 14C-izotóppal jelzett febuxostat szájon át adott 80 mg-os adagjának kb. 49%-át a vizeletből nyerték vissza változatlan formában (3%), a hatóanyag acil-glükuronid származékaként (30%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (13%), valamint további, ismeretlen metabolitok (3%) alakjában. A vizelettel ürülő mennyiségen felül az adag kb. 45%-át nyerték vissza a székletből változatlan febuxosztát (12%), a hatóanyag acil-glükuronidja (1%), ismert oxidációs metabolitjai és konjugátumaik (25%), valamint további, ismeretlen metabolitok (7%) formájában.

Vesekárosodás

Az ADENURIC 80 mg-os adagját ismételten enyhe, középsúlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedőknek adva a febuxosztát Cmax-értéke nem változott az ép veseműködésű alanyokon mérthez képest. A febuxosztát átlagos össz AUC-értéke kb. 1,8-szorosára nőtt, az ép veseműködésű csoportban mért 7,5 µg•óra/ml-ről a súlyos vesekárosodásban szenvedőkön mért 13,2 µg•óra/ml-re. Az aktív metabolitok Cmax- és AUC-értékei 2-4-szeresig emelkedtek, kölcsönösen. Mindazonáltal, enyhe vagy közepes vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség dózismódosításra.

Májkárosodás

Az ADENURIC 80 mg-os adagját, enyhén (Child–Pugh A stádiumú) vagy közepesen (Child–Pugh B stádiumú) károsodott májműködésű betegeknek ismételten adva a febuxosztát és metabolitjainak Cmax- és AUC-értékei nem változtak jelentősen az ép májműködésű alanyokon mértekhez képest. Súlyos (Child–Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek vizsgálatokat.

Életkor

Nem észlelték a febuxosztát és metabolitjai AUC-értékeinek számottevő változásait az ADENURIC ismételten, szájon át adott adagjaival kezelt időseknél, fiatal egészséges alanyokhoz vizsonyítva.

Nem

Az ADENURIC-ot ismételten szájon át adva a Cmax-értéke 24%-kal, az AUC-értéke 12%-kal nagyobb volt nőkben, mint férfiakban. Mindazonáltal, a testsúlyra korrigált Cmax- és AUC-értékek mindkét nemben hasonlóak voltak. A beteg neme alapján szükségtelen módosítani a gyógyszeradagot.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai vizsgálatok során általában csak a maximális humán expozíciót meghaladó expozíció esetén figyeltek meg hatásokat.

Rákkeltő hatás, mutagenezis, fertilitási zavarok

Hím patkányokban statisztikailag szignifikáns mértékben nőtt a húgyhólyag daganatok (átmenetisejtes papilloma és carcinoma) gyakorisága, amit kizárólag xantin-kövességgel együtt észlelték a nagy dózissal – azaz a humán adag körülbelül 11-szeresével – kezelt csoportban. Egyetlen más daganattípus gyakorisága sem nőtt jelentősen a hím, ill. a nőstény egerekben és patkányokban. Ezek a megfigyelések a purin-anyagcsere és a vizelet-összetétel vizsgált állatfajra jellemző sajátosságainak tekinthetők, ezért nincs jelentőségük a klinikai alkalmazás szempontjából.

A hagyományos genotoxicitási vizsgálatsorozatok nem mutatták ki, hogy a febuxosztát bármilyen, biológiai szempontból fontos genotoxikus hatást fejtene ki.

A szájon át legfeljebb 48 mg/kg/nap adagban szedett febuxosztát nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok reproduktív képességét.

Nem észlelték, hogy a febuxosztát károsítaná a fertilitást, teratogén hatású lenne vagy magazatkárosodást okozna. Patkányban nagy adagok - a humán expozíció kb. 4,3-szerese toxikusaknak bizonyultak az anyaállatokra, ehhez az elválasztási index csökkenése és az utódok csökkent fejlődése társult. A vemhes patkányokon, ill. nyulakon, a humán expozíció kb. 4,3-szeresének, ill. kb. 13- szorosának megfelelő dózisokkal elvégzett teratológiai vizsgálatok nem mutattak ki semmiféle teratogén hatást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Laktóz-monohidrát

Mikrokristályos cellulóz

Magnézium-sztearát

Hidroxipropil-cellulóz

Kroszkarmellóz-nátrium

Víztartalmú kolloid szilícium-dioxid

Filmbevonat:

Opadry II, Sárga, 85F42129 összetevői:

Polivinil alkohol

Titán-dioxid (E171)

Makrogol 3350

Talkum

Sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14 tabletta színtelen, átlátszó (Aclar/PVC/alumínium vagy PVC/PE/PVDC/alumínium) buborékcsomagolásban.

Az ADENURIC 120 mg 14, 28, 42, 56, 84 vagy 98 filmtablettát tartalmazó csomagolásban kapható.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxemburg

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/08/447/003

EU/1/08/447/004

EU/1/08/447/009

EU/1/08/447/010

EU/1/08/447/011

EU/1/08/447/012

EU/1/08/447/019

EU/1/08/447/020

EU/1/08/447/021

EU/1/08/447/022

EU/1/08/447/023

EU/1/08/447/024

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. április 21.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. december 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája