Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Advate (octocog alfa) – Alkalmazási előírás - B02BD02

Updated on site: 05-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveAdvate
ATC-kódB02BD02
Hatóanyagoctocog alfa
GyártóBaxter AG

1.A GYÓGYSZER NEVE

ADVATE 250 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz.

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A készítmény 250 NE oktokog alfát (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után az ADVATE milliliterenként hozzávetőlegesen 50 NE oktokog alfát (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) tartalmaz.

A készítmény aktivitását (NE) az Európai Gyógyszerkönyv által előírt kromogén assay-vel határozzák meg. Az ADVATE specifikus aktivitásának értéke körülbelül 4000–10 000 NE/mg protein.

Az oktokog alfa (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) egy tisztított fehérje, amely

2332 aminosavat tartalmaz. Kínai hörcsög ovárium sejtekben rekombináns technológiával állítják elő. A készítmény előállításakor – a sejttenyészeti folyamat, a tisztítás vagy végső elkészítés során – nem adnak hozzá semmilyen emberi vagy állati eredetű (exogén) fehérjéket.

Ismert hatású segédanyagok:

0,45 mmol nátrium (10 mg) injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz.

Por: Fehér vagy törtfehér színű, könnyen porladó anyag.

Oldószer: Átlátszó, színtelen oldat.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Haemophilia A-ban (öröklött VIII-as faktor hiány) szenvedő betegeknél fellépő vérzés kezelésére és megelőzésére. Az ADVATE alkalmazása minden korcsoportban javallott.

4.2Adagolás és alkalmazás

A kezelést a haemophilia kezelésében gyakorlott orvos felügyeletével kell végezni, olyan helyen, ahol anaphylaxia esetén azonnal rendelkezésre állnak az újraélesztés feltételei.

Adagolás

A faktor-pótló kezelés adagját és időtartamát a VIII-as faktor hiány súlyosságának, a vérzés helyének és mértékének, illetve a beteg állapotának függvényében kell meghatározni.

A VIII-as faktor egységeinek számát a WHO (Egészségügyi Világszervezet) által a VIII-as faktor termékekre kidolgozott standard szerint Nemzetközi Egységben (NE) határozzák meg.

A VIII-as faktor plazmában kifejtett hatását százalékban (a normális humán plazmához viszonyítva) vagy Nemzetközi Egységben (a plazma VIII-as faktor tartalmára megadott nemzetközi standard szerint) fejezik ki.

Egy Nemzetközi Egységnyi (NE) VIII-as faktor aktivitása megfelel 1 ml normális emberi plazmában található VIII-as faktor mennyiségének.

Szükség szerinti kezelés

A szükséges adagot azon az empirikus alapon számítják ki, hogy 1 NE/testtömegkilogramm VIII-as faktor a plazma VIII-as faktor aktivitását 2 NE/dl-rel növeli. A szükséges adagolást a következő képlet alapján számítják ki:

Szükséges egységek (NE) = testtömeg (kg) x a VIII-as faktor szint kívánt emelkedése (%) x 0,5.

A következő vérzések esetén a VIII-as faktor aktivitása nem eshet a megadott plazma aktivitási szintek alá a kezelési időszakban (a normális szinthez viszonyítva százalékos formában vagy NE/dl-ben kifejezve). Az alábbi 1. sz. táblázat a vérzések és műtétek esetében szolgál útmutatással az adagolás meghatározásához:

1. sz. táblázat:

vérzéses események és műtéti beavatkozások során alkalmazandó adagolás

A vérzés mértéke / A

Szükséges VIII-as faktor

Az adagolás gyakorisága (órákban)

sebészeti eljárás típusa

szint (% vagy NE/dl)

/ A kezelés időtartama (napokban)

Vérzés

 

 

Korai haemarthros, izom-

20–40

Az injekciót legalább egy

vagy szájüregi vérzés.

 

napig 12-24 óránként (6 év alatti

 

 

betegek esetében 8-24 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg (a fájdalom

 

 

alapján ítélve) a vérzés eláll vagy

 

 

a beteg meggyógyul.

Kiterjedtebb haemarthros,

30–60

Az injekciót 3-4 vagy több

izomvérzés vagy haematoma.

 

napig 12-24 óránként (6 év alatti

 

 

betegek esetében 8-24 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg a fájdalom

 

 

és az akut betegség megszűnik.

Életveszélyes vérzések.

60–100

Az injekciót 8-24 óránként (6 év

 

 

alatti betegek esetében 6-12 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg a veszély

 

 

elmúlik.

Műtéti beavatkozások

 

 

Kisebb beavatkozások

30–60

24 óránként (6 év alatti betegek

(beleértve a foghúzásokat is)

 

esetében 12-24 óránként) (legalább

 

 

egy napig), amíg a beteg

Jelentősebb beavatkozások

80–100

meggyógyul.

Az injekciót 8-24 óránként (6 év

 

(pre- és posztoperatív)

 

 

alatti betegek esetében 6-24 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg a seb

 

 

kellőképpen begyógyul ezután

 

 

legalább 7 napig kell folytatni

 

 

a terápiát annak érdekében, hogy

 

 

a VIII-as faktor aktivitást 30-60%-os

 

 

(NE/dl) szinten tartsák.

Az adagolás mennyiségét és gyakoriságát az egyes eseteknél tapasztalt klinikai hatás függvényében kell beállítani. Bizonyos körülmények között (pl. mérsékelt inhibitortiter mellett) a képlet alapján kiszámítottaknál nagyobb adagok alkalmazása válhat szükségessé.

A kezelés folyamán az adagok, továbbá az injekciók gyakoriságának meghatározásához ajánlott a VIII-as faktor plazmaszintet pontosan megállapítani. A szubsztitúciós terápia hatását a plazma VIII-as faktor aktivitásának vizsgálatával pontosan ellenőrizni kell, mely különösen a jelentősebb

műtéti beavatkozások esetében elengedhetetlen. A különböző betegek másképpen reagálnak a VIII-as faktorra, így in vivo körülmények között eltérő VIII-as faktor szint alakulhat ki és más lehet a felezési idő.

Megelőzés

A súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegeknél a vérzés hosszú távú megelőzéséhez szükséges szokásos adag 2-3 naponta testtömegkilogrammonként 20–40 NE VIII-as faktor.

Gyermekek

A gyermekgyógyászati betegek (0 és 18 éves kor között) szükség szerinti kezelésének adagolása nem tér el a felnőttekétől. 6 évesnél fiatalabb betegeknél hetente 3-4 alkalommal testtömegkilogrammonként 20–50 NE VIII-as faktor alkalmazása javasolt megelőző kezelésként.

Az alkalmazás módja

Az ADVATE injekciót intravénásan kell alkalmazni. Amennyiben a készítmény alkalmazását nem egészségügyi szakember végzi, megfelelő tréning elvégzése szükséges.

Az adagolást úgy kell beállítani, hogy a beteg számára kényelmes legyen az infúzió sebessége maximum 10 ml/min lehet.

Feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, idegen részecskéktől mentes és pH-ja 6,7–7,3 közötti.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy az egér- vagy hörcsögfehérjékkel szembeni túlérzékenység.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység

Az ADVATE esetében beszámoltak allergiás típusú túlérzékenységi reakciókról, többek között anaphylaxiáról is. A készítmény nyomokban egérből és hörcsögből származó fehérjéket tartalmaz. Túlérzékenységi tünetek jelentkezése esetén a betegeknek haladéktalanul meg kell szakítaniuk

a kezelést, és orvoshoz kell fordulniuk. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai tüneteiről: urticaria, generalizált urticaria, mellkasi szorítás, sípoló légzés, hypotensio, anaphylaxia.

Sokk esetén a standard sokk-ellenes terápiás eljárásokat kell alkalmazni.

Inhibitorok

A haemophilia A-ban szenvedő betegek kezelésének ismert szövődménye a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. Ezek az inhibitorok általában a VIII-as faktor véralvadást serkentő hatását gátló IgG immunoglobulinok, melyek mennyiségét – a módosított Assay alapján – az egy milliliter plazmában található Bethesda Egységben (BE/ml) fejeznek ki. Azoknál

a betegeknél, akiknél megjelennek a VIII-as faktort neutralizáló antitestek (inhibitorok), ez a klinikai hatás elégtelenségében nyilvánul meg. Ilyenkor ajánlott haemophilia kezelésében jártas centrumhoz fordulni. Az inhibitorok kialakulásának veszélye a VIII-as faktor terhelés mértékével, illetve más genetikai és környezeti tényezők hatásával arányos. A kockázat a VIII-as faktor-kezelés

első 20 napjában a legnagyobb. Ritkán a kezelés első 100 napja után is megjelenhetnek inhibitorok.

Az inhibitorok ismétlődő megjelenését figyelték meg (alacsony titer) az egyik VIII-as faktorkészítményről a másikra való áttérés után azoknál a korábban már több mint 100 napig kezelt betegeknél, akiknek az anamnézisében inhibitor kialakulása szerepel. Ezért minden gyógyszerváltáskor az összes betegnél javasolt gondosan monitorozni az inhibitorok megjelenését.

Általában, a rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktorral kezelt összes betegnél megfelelő klinikai és laboratóriumi vizsgálatok alapján gondosan kell követni, hogy megjelennek-e inhibitorok. Ha a plazmában a várt VIII-as faktor aktivitási szintet nem sikerült elérni, vagy ha a vérzés nem állítható el a megfelelő dózissal, akkor vizsgálni kell a VIII-as faktor elleni inhibitorok jelenlétét. A magas inhibitorszintű betegeknél a VIII-as faktor kezelés hatástalan lehet, és egyéb terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Az ilyen betegek kezelését a haemophiliás betegek kezelésében jártas és a VIII-as faktor inhibitorokkal tapasztalatot szerzett orvosnak kell irányítania.

A katéter használatával kapcsolatos fertőzés a kezelés során

Ha centrális vénás kanül behelyezése szükséges, mérlegelni kell a centrális vénás kanüllel kapcsolatos szövődmények, többek között a helyi fertőzések, a bacteriaemia és a kanül helyén fellépő thrombosis kockázatát.

A segédanyaggal kapcsolatos megfontolások

Feloldás után ez a gyógyszer injekciós üvegenként 0,45 mmol nátriumot (10 mg) tartalmaz. Ezt figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akik ellenőrzött nátrium diétán vannak.

Határozottan javasolt, hogy minden esetben, amikor ADVATE alkalmazására kerül sor, jegyezzék fel a nevet és a készítmény gyártási számát, hogy dokumentálva legyen a beteg és a készítmény gyártási száma közötti kapcsolat.

Gyermekek

A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek az ADVATE-tel.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

A VIII-as faktorral nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat állatokon. Figyelembe véve, hogy

a haemophilia A ritkán fordul elő nőknél, nincs tapasztalat a VIII-as faktor terhesség ideje alatt való alkalmazására vonatkozóan. Ezért a VIII-as faktort csak abban az esetben szabad alkalmazni terhesség és szoptatás alatt, ha az egyértelműen indokolt.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az ADVATE nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az ADVATE-tel végzett klinikai vizsgálatokban összesen 418 beteg vett részt (legalább egyszeri ADVATE-expozícióval), és összesen93 mellékhatást jeleztek. A leggyakrabban fellépett mellékhatás a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) megjelenése, a fejfájás és a láz volt.

Ritkán túlérzékenységi, illetve allergiás reakciókat (köztük angiooedemát, égő-, csípő érzést az infúzió beadási helyén, hidegrázást, bőrpírt, generalizált urticariát, fejfájást, csalánkiütést, hypotensiót, lethargiát, hányingert, nyugtalanságot, tachycardiát, mellkasi szorítást, bizsergést, hányást, sípoló légzést) figyeltek meg, ami egyes esetekben súlyos anaphylaxiáig (beleértve a sokkot is) progrediált.

Egér- és/vagy hörcsögfehérjék elleni antitestek alakulhatnak ki, hozzájuk kapcsolódó túlérzékenységi reakciókkal.

Haemophilia A-ban szenvedő betegekben a VIII-as faktort neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg. Ha ilyen inhibitorok jelennek meg, ez az állapot elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánulhat meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy haemophiliás betegek kezelésére specializálódott központtal.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi 2. számú táblázat azoknak a vizsgált személyeknek az előfordulási gyakoriságát ismerteti, akiknél a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban gyógyszermellékhatást figyeltek meg. A táblázat a MedDRA rendszer szerinti szervrendszer-csoportosítást és a preferált megnevezések szintjét követi.

A gyakorisági kategóriákat a következő megállapodás szerint határozták meg: nagyon gyakori

(≥ 1/10), gyakori ( 1/100 – < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100), ritka ( 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

2. sz. táblázat: Gyógyszermellékhatás gyakorisága a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban

 

 

 

Szervrendszerenkénti csoportosítás

Mellékhatás

Gyakorisága

(MedDRA rendszer)

 

 

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Influenza

Nem gyakori

 

Laryngitis

Nem gyakori

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

VIII-as faktorok gátlása (inhibitorok)c

Gyakori

betegségek és tünetek

Lymphangitis

Nem gyakori

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Anaphylaxiás reakció

Nem ismert

 

Túlérzékenységc

Nem ismert

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Fejfájás

Gyakori

 

Szédülés

Nem gyakori

 

Emlékezetzavar

Nem gyakori

 

Syncope

Nem gyakori

 

Tremor

Nem gyakori

 

Migrén

Nem gyakori

 

Dysgeusia

Nem gyakori

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Szemgyulladás

Nem gyakori

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos

Szívdobogásérzés

Nem gyakori

tünetek

 

 

Érbetegségek és tünetek

Vérzés

Nem gyakori

 

Hőhullám

Nem gyakori

 

Sápadtság

Nem gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és

Dyspnoe

Nem gyakori

mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hasmenés

Nem gyakori

 

Felhasi fájdalom

Nem gyakori

 

Hányinger

Nem gyakori

 

Hányás

Nem gyakori

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és

Pruritus

Nem gyakori

tünetei

Kiütés

Nem gyakori

 

Hyperhidrosis

Nem gyakori

 

Urticaria

Nem gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén

Pyrexia

Gyakori

fellépő reakciók

Perifériás oedema

Nem gyakori

 

Mellkasi fájdalom

Nem gyakori

 

Mellkasi diszkomfort

Nem gyakori

 

Hidegrázás

Nem gyakori

 

Rossz közérzet

Nem gyakori

 

Haematoma az ér megszúrásának helyén

Nem gyakori

 

Fáradtság

Nem ismert

 

Reakció az injekció helyén

Nem ismert

 

Gyengélkedés

Nem ismert

2. sz. táblázat: Gyógyszermellékhatás gyakorisága a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban

 

 

 

Szervrendszerenkénti csoportosítás

Mellékhatás

Gyakorisága

(MedDRA rendszer)

 

 

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok

Monocytaszám növekedése

Nem gyakori

eredményei

VIII-as alvadási faktor szintje csökkentb

Nem gyakori

 

Hematokrit csökkenése

Nem gyakori

 

Kóros laboratóriumi lelet

Nem gyakori

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással

A beavatkozás utáni szövődmény

Nem gyakori

kapcsolatos szövődmények

A beavatkozás utáni vérzés

Nem gyakori

 

A beavatkozás helyén fellépő reakció

Nem gyakori

a)Az ADVATE készítményt kapó betegek teljes számából (418) számítva.

b)A VIII-as véralvadási faktor szintjének váratlan csökkenése egy betegnél fordult elő a műtétet követően folyamatosan adott ADVATE infúzió ideje alatt (a 10–14. posztoperatív napon). A haemostasis mindvégig megtartott volt, illetve a 15. posztoperatív napra a VIII-as faktor plazmaszintje és clearance (kiürülési) rátája egyaránt a megfelelő szintre tért vissza. A folyamatos infúzió, illetve a vizsgálat befejezését követően a VIII-as faktorral szemben kialakuló inhibitorok kimutatására irányuló vizsgálatok eredményei negatívak voltak.

c)E gyógyszermellékhatás magyarázatát lásd az alábbi pontban.

Kiválasztott mellékhatások leírása Inhibitorok megjelenése

Beszámoltak inhibitorok megjelenéséről korábban már kezelt betegek és korábban még nem kezelt betegek esetében is. A részleteket lásd az 5.1 pontban (Farmakológiai tulajdonságok) és a 4.4 pontban (Különlegese figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések).

A gyártási eljárásból eredő maradványanyagok specifikus mellékhatásai

A 229 beteg közül, akiknél vizsgálták a kínai hörcsög ovárium sejtek fehérjéivel szembeni antitesteket, 3 esetben a titer statisztikailag szignifikáns emelkedő tendenciáját állapították meg, 4 esetben tartós vagy átmeneti csúcsértékeket tapasztaltak, és egy betegnél volt jelen mindkettő, klinikai tüneteket azonban nem mutatott. A 229 beteg közül, akiknél vizsgálták az egér IgG-vel

szembeni antitesteket, 10 esetben a titer statisztikailag szignifikáns emelkedő tendenciáját állapították meg, 2 esetben tartós vagy átmeneti csúcsértéket tapasztaltak, és egy betegnél volt jelen mindkettő. Ezek közül négynél előfordult a vizsgálati gyógyszer több alkalommal történt adása közül néhány egyedi esetben urticaria, viszketés, kiütés és enyhén emelkedett eosinophilszám.

Túlérzékenység

Az allergiás típusú reakciók, többek között az anaphylaxia, szédülés, paraesthesia, kiütés, bőrpír, arcduzzanat, urticaria és pruritus formájában nyilvánultak meg.

Gyermekek

A korábban nem kezelt gyermekeknél az inhibitorok kialakulásán és a kanülök használatával kapcsolatos szövődményeken kívül a klinikai vizsgálatokban nem mutattak ki életkorra jellemző, a mellékhatásokban mutatkozó eltéréseket.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktorral történő kezelés során túladagolás tüneteiről nem számoltak be.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vérzéscsillapítók: VIII-as véralvadási faktor. ATC kód: B02BD02.

A VIII-as faktor/von Willebrand faktor komplex két, különböző fiziológiai funkciót ellátó molekulából áll (a VIII-as faktor és a von Willebrand faktor). Az ADVATE rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktort (oktokog alfát), egy olyan glikoproteint tartalmaz, amely biológiailag egyenértékű a humán plazmában található VIII-as faktor glikoproteinnel.

Az oktokog alfa egy glikoprotein, amely 2332 aminosavat tartalmaz, molekulatömege megközelítőleg 280 kD. Vérzékenységben szenvedő betegnél infúzióban alkalmazva az oktokog alfa a vérkeringésben található endogén von Willebrand faktorhoz kötődik. Az aktivált VIII-as faktor

az aktivált IX-es faktor kofaktoraként viselkedik, és felgyorsítja a X-es faktor aktivált faktorrá való átalakítását. Az aktivált X-es faktor a prothrombint thrombinná alakítja át. Ezután a thrombin

a fibrinogént fibrinné alakítja át, ami lehetővé teszi a véralvadást. A haemophilia A nemhez kötődő örökletes véralvadási zavar, amely a VIII-as faktor csökkent aktivitásában nyilvánul meg, amely

az ízületek, izmok és belső szervek súlyos vérzéséhez vezet a vérzés spontán vagy balesetek és műtéti beavatkozások következtében léphet fel. A faktorpótló kezelés hatására emelkedik a VIII-as faktor plazmaszintje, ami lehetővé teszi a VIII-as faktorhiány ideiglenes pótlását és a vérzékenység csökkentését.

Inhibitorok kialakulása

Az ADVATE immunogenitását korábban már kezelt betegeknél értékelték. Az ADVATE-tel kezelt, súlyos haemophilia A-ban (FVIII < 1%) szenvedő 233 gyermek (0–16 éves) és felnőtt (16 évesnél idősebb) beteg (akik közül a felnőttek és az idősebb gyermekek korábban ≥ 150 napon keresztül,

a 6 évesnél fiatalabb gyermekek pedig ≥ 50 napon keresztül kaptak VIII-as faktor-koncentrátumot) körében végzett klinikai vizsgálatok során egyetlen vizsgált személyben alakult ki alacsony titerű inhibitor (2,4 Bethesda Egység a módosított Bethesda Assay szerint) az ADVATE-tel történő 26 napos kezelés után. A vizsgálatból való kivonás után végzett inhibitor-ellenőrző kontrollvizsgálatok eredményei negatívnak bizonyultak ennél a betegnél. Az összes vizsgálatot tekintve, az ADVATE-expozíció mediánértéke 97,0 expozíciós nap/alany volt (tartomány: 1–709) a korábban már kezelt betegek esetében. A bármilyen mértékű (alacsony vagy magas titerű) VIII-as faktor inhibitor kialakulás teljes incidenciája 0,4% volt (1 a 233-ból).

A 060103. számú, nem kontrollos, befejezett vizsgálatban a 45 korábban még nem kezelt, súlyos haemophilia A-ban (FVIII < 1%) szenvedő, legalább 25 FVIII-expozíciós nappal rendelkező beteg közül 16 betegnél (35,6%) jelentek meg FVIII inhibitorok: 7 betegnél (15,6%) jelent meg magas inhibitor titer, 9 betegnél (20%) pedig alacsony inhibitor titer, amelyek közül 1 esetet átmeneti inhibitoroknak minősítettek.

Az inhibitorok kialakulásával összefüggő kockázati tényezők ebben a vizsgálatban a következők voltak: nem fehérbőrű etnikum, inhibitorok a családi anamnézisben, intenzív kezelés magas dózissal az első 20 expozíciós napon belül. Annál a 20 betegnél, akiknél ezek közül a kockázati tényezők közül egyik sem állt fenn, nem fejlődtek ki inhibitorok.

Az inhibitorokkal rendelkező betegek esetén immuntolerancia indukcióra vonatkozó adatokat gyűjtöttek. A korábban nem kezelt betegeket tanulmányozó 060103. számú vizsgálat egyik alvizsgálatában 11, korábban nem kezelt betegnél dokumentáltak immuntolerancia indukció kezelést. Immuntolerancia indukció miatt kezelt 30 beteg adatainak retrospektív áttekintése történt meg (060703. számú vizsgálat), és folyamatban van a nyilvántartásban szereplő adatok összegyűjtése.

A 060201. számú vizsgálatban 53, korábban kezelt betegnél kétféle hosszú távú megelőző kezelési sémát hasonlítottak össze: az egyik séma egy személyre szabott, farmakokinetikailag irányított adagolási rend volt (testtömegkilogrammonként 20–80 NE VIII-as faktor, 72 ± 6 órás időközökkel, n = 23), a másik séma pedig standard megelőzési adagolási rend volt (testtömegkilogrammonként

20–40 NE VIII-as faktor, 48 ± 6 órás időközökkel, n = 30). A farmakokinetikailag irányított adagolási rend (egy konkrét képlet alapján) azt célozta, hogy a VIII-as faktor minimumszintje legalább 1%-os maradjon az adagok közötti 72 órás időszakokban. Az ebből a vizsgálatból származó adatok azt mutatják, hogy a kétféle megelőzési adagolási rend összehasonlítható volt a vérzési arányok csökkenésének tekintetében.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az ADVATE vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a következő indikációkban: haemophilia A (veleszületett VIII-as faktor deficiencia), „immuntolerancia indukció (ITI) olyan haemophilia A-ban (veleszületett VIII-as faktor deficienciában) szenvedő betegeknél, akiknél VIII-as faktor elleni antitestek alakultak ki”, valamint „vérzések kezelése és megelőzése haemophilia A-ban (veleszületett VIII-as faktor deficienciában) szenvedő betegeknél” (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ADVATE-tel kapcsolatos farmakokinetikai vizsgálatokat korábban kezelt súlyos és mérsékelten súlyos haemophilia A-ban (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 2% vagy annál kevesebb) szenvedő betegeken végezték. A plazmavizsgálatokat, melyekben egyfázisos véralvadási próbát alkalmaztak, egy központi laboratóriumban végezték.

Összesen 195, súlyos haemophilia A-ban (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 1%-nál alacsonyabb) szenvedő betegektől származnak a farmakokinetikai paraméterek, amelyek bekerültek a protokoll szerinti farmakokinetikai analízis készletbe. A farmakokinetikai paraméterek összegzésére elemzési kategóriákat használtak: kisgyermek (1 hónapostól 2 éves korig), gyermek (2 -től 5 éves korig), idősebb gyermek (5 -től 12 éves korig), serdülő (12-től 18 éves korig), felnőtt (18 éves és idősebb), az életkort a farmakokinetikai infúzió beadásának időpontjában vették fel.

3.sz. táblázat: Az ADVATE farmakokinetikai paramétereinek összefoglalása életkori csoportonként, súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek körében (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 1%-nál alacsonyabb)

Paraméter (átlag

Kisgyermekek

Gyermekek

Idősebb

Serdülők

Felnőttek

± szórás [SD])

(n=5)

(n=30)

gyermekek

(n=33)

(n=109)

 

 

 

(n=18)

 

 

Teljes AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(NE*h/dl)

 

 

 

 

 

Korrigált

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

növekményes

 

 

 

 

 

faktorszint-emelkedés

 

 

 

 

 

Cmax-nál (NE/dl per

 

 

 

 

 

NE/kg)a

 

 

 

 

 

Felezési idő (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Maximális

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plazmakoncentráció

 

 

 

 

 

az infúzió után

 

 

 

 

 

(NE/dl)

 

 

 

 

 

Átlagos tartózkodási

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

idő (h)

 

 

 

 

 

Eloszlási térfogat

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

dinamikus egyensúlyi

 

 

 

 

 

állapotban (dl/kg)

 

 

 

 

 

Clearance (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a)Kiszámítása: (Cmax – a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint) osztva az adaggal (mely NE/kg-ban van kifejezve), ahol Cmax a VIII-as faktor infúzió után mért maximális szintje.

Az ADVATE biztonságossága és vérzéscsillapítási hatásossága gyermekek esetében hasonló volt a felnőtt betegeknél megfigyeltekhez. A fiatal gyermekekben (6 év alattiak) részben a magasabb

testtömegre (kg) vetített plazmatérfogatuk miatt a korrigált faktorszint-emelkedés (adjusted recovery) és a terminális felezési idő (t½) mintegy 20%-kal alacsonyabb volt, mint felnőtteknél.

A korábban nem kezelt betegek esetében jelenleg nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, akut toxicitási, ismételt dózistoxicitási, helyi toxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Por

Mannitol

Nátrium-klorid

Hisztidin

Trehalóz

Kalcium-klorid

Trometamol

Poliszorbát 80

Redukált glutation

Oldószer

Steril, injekcióhoz való víz

6.2Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel és oldószerekkel.

6.3Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Feloldás után mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Azonban kimutatták, hogy a készítmény 25°C-on tárolva 3 órán át kémiailag és fizikailag stabil marad.

A lejárati idő alatt a készítmény egyszeri alkalommal, legfeljebb 6 hónapon át szobahőmérsékleten (max. 25°C-on) tárolható. A szobahőmérsékleten való 6 hónapos tárolás lejáratának időpontját fel kell jegyezni a gyógyszer dobozán. A készítmény nem tárolható újra hűtőszekrényben.

6.4Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!

ADVATE, BAXJECT II készülékkel: A fénytől való védelem érdekében a készítmény injekciós üvegét tartsa a dobozában.

ADVATE, BAXJECT III rendszerrel: A fénytől való védelem érdekében a lezárt buborékcsomagolást tartsa a dobozában.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Mind a port tartalmazó, mind az 5 ml oldószert tartalmazó injekciós üveg I. típusú üvegből készült, klórbutil gumidugóval lezárva. A készítmény az alábbi kiszerelések valamelyikében kerül forgalomba:

-ADVATE, BAXJECT II készülékkel: Az egyes csomagok egy darab port tartalmazó injekciós üveget, egy darab 5 ml-es oldószeres injekciós üveget és egy, az injekció feloldásához szükséges készüléket (BAXJECT II) tartalmaznak.

-ADVATE, BAXJECT III rendszerrel: Az egyes csomagok egy felhasználásra kész BAXJECT III rendszert tartalmaznak légmentesen lezárt buborékcsomagolásban (a port tartalmazó és az 5 ml oldószert tartalmazó injekciós üveg gyárilag rá van csatlakoztatva a feloldórendszerre).

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az ADVATE-et a termék feloldása után intravénásan kell alkalmazni.

Az elkészített oldatot meg kell nézni, hogy nem tartalmaz-e idegen részecskéket, és/vagy nincs-e elszíneződve.

A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen és nem tartalmaz idegen részecskéket. Nem szabad felhasználni az oldatot, ha az zavaros, vagy ha üledék látható benne.

-Az injekció beadásához Luer-lock csatlakozóvéggel ellátott fecskendő szükséges.

-A készítményt a feloldás után három órán belül fel kell használni.

-Feloldás után a készítményt nem szabad visszahűteni.

-Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Feloldás a BAXJECT II készülékkel

-A készítmény feloldásához kizárólag a csomagban található steril injekcióhoz való vizet és a feloldáshoz szükséges készüléket szabad használni.

-Ne használja a készítményt, ha a BAXJECT II készülék steril védőborítása vagy csomagolása sérült, illetve bármilyen károsodásra utaló jel látható rajta.

-Az aszepszis szabályait be kell tartani.

1.Amennyiben a készítményt hűtőszekrényben tárolja, vegye ki az ADVATE port és az oldószeres injekciós üveget a hűtőszekrényből és engedje 15–25 °C-ra melegedni.

2.Szappannal és meleg vízzel alaposan mosson kezet!

3.Vegye le a port tartalmazó és az oldószeres injekciós üvegről a zárókupakot.

4.Az alkoholos tamponnal tisztítsa meg a dugókat. Helyezze az injekciós üvegeket egy sima tiszta felületre.

5.Bontsa fel a BAXJECT II készülék csomagolását. Úgy húzza le a papírfedelet, hogy ne nyúljon a belsejébe (a. Ábra). Ne vegye ki a készüléket a csomagból. Ne használja a készítményt,

ha a BAXJECT II készülék steril védőborítása vagy csomagolása sérült, illetve bármilyen károsodásra utaló jel látható rajta.

6.Fordítsa meg a csomagot és szúrja be a tiszta műanyag tűt az oldószeres injekciós üveg dugójába. A pereménél fogva húzza le a csomagolást a BAXJECT II készülékről (b. Ábra). Ne vegye le a BAXJET II készülék kék zárókupakját.

7.Feloldás céljából csak az injekcióhoz való sterilizált víz és a csomagolásban található feloldásra szánt eszköz használható. Fordítsa meg az összeillesztett BAXJECT II készüléket és oldószeres injekciós üveget úgy, hogy az oldószeres injekciós üveg felülre kerüljön. Szúrja be a fehér műanyag tűt az ADVATE por injekciós üvegének dugójába. A kialakult vakuum miatt

az oldószer átfolyik az ADVATE por injekciós üvegébe (c. ábra).

8.Finom mozdulatokkal mozgassa körbe-körbe az injekciós üveget, amíg a por feloldódik. Ellenőrizze, hogy az ADVATE por teljesen feloldódott, máskülönben a készülék szűrője nem engedi át az elkészített oldat teljes mennyiségét. A por gyorsan – általában egy percen belül – feloldódik. A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, és nem tartalmaz idegen részecskéket.

a. ábra

b. ábra

c. ábra

Feloldás a BAXJECT III rendszerrel

-Ne használja fel, ha a fedél nem zárja légmentesen a buborékcsomagolást.

1.Amennyiben a készítményt hűtőszekrényben tárolja, vegye ki a hűtőszekrényből a lezárt buborékcsomagolást (amely tartalmazza a por és az oldószer injekciós üvegét, a feloldórendszerhez gyárilag csatlakoztatva), és hagyja szobahőmérsékletűre melegedni (15– 25°C).

2.Szappannal és meleg vízzel alaposan mosson kezet.

3.A fedél lehúzásával nyissa ki az ADVATE csomagolását. Vegye ki a BAXJECT III rendszert a buborékcsomagolásból.

4.Helyezze az ADVATE készítményt sima felületre oly módon, hogy az oldószert tartalmazó injekciós üveg legyen felül (1. ábra). Az oldószert tartalmazó injekciós üveg kék csíkkal van megjelölve. Ne vegye le a kék zárókupakot mindaddig, amíg egy későbbi lépésben erre utasítást nem kap.

5.Az egyik kezével tartsa meg a BAXJECT III rendszerben lévő ADVATE készítményt, a másik kezével pedig határozottan nyomja le az oldószert tartalmazó injekciós üveget, amíg mindkét injekciós üveg teljesen betolódik a rendszerbe, és az oldószer lefolyik az ADVATE injekciós üvegébe (2. ábra). Ne döntse meg a rendszert, amíg az oldószer teljesen át nem folyt.

6.Ellenőrizze, hogy az összes oldószer átfolyt-e. Finom mozdulatokkal mozgassa körbe-körbe az injekciós üveget, amíg a por feloldódik Ellenőrizze, hogy az ADVATE por teljesen feloldódott, máskülönben a készülék szűrője nem engedi át az elkészített oldat teljes mennyiségét. A por gyorsan – általában egy percen belül – feloldódik. A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, és nem tartalmaz idegen részecskéket.

1. ábra

2. ábra

3. ábra

Alkalmazás

Az aszepszis szabályait betartva

A parenteralisan alkalmazott gyógyszerek alkalmazása előtt – amennyiben az oldat és a csomagolás lehetővé teszi, – meg kell nézni, hogy tartalmaznak-e szemcsés anyagot. Kizárólag tiszta és színtelen oldatot szabad felhasználni.

1.Vegye le a BAXJECT II készülék / BAXJECT III rendszer kék zárókupakját. Ne szívjon fel levegőt a fecskendőbe. Csatlakoztassa a fecskendőt a BAXJECT II készülékhez / BAXJECT III rendszerhez.

2.Fordítsa meg a készüléket (az oldószeres üveg kerüljön felülre). Lassan húzza vissza a dugattyút, így felszívja a a feloldott készítményt a fecskendőbe.

3.Távolítsa el a fecskendőt.

4.Illessze össze a fecskendőt és a szárnyas tűt. Az oldatot lassan, a beteg által meghatározott kényelmes infúziós sebességet nem túllépve, intravénásan kell beadni.Az ADVATE beadása előtt illetve annak ideje alatt ellenőrizni kell a pulzust. Amennyiben a pulzusszám lényegesen szaporábbá válik, az infúziós sebesség csökkentésével vagy az infúzió átmeneti megszakításával a tünetek általában gyorsan megszűnnek (lásd a 4.4 és 4.8 pontot).

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Bécs

Ausztria

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/03/271/001

EU/1/03/271/011

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. március 2.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. március 2.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

ADVATE 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A készítmény 500 NE oktokog alfát (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után az ADVATE milliliterenként hozzávetőlegesen 100 NE oktokog alfát (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) tartalmaz.

A készítmény aktivitását (NE) az Európai Gyógyszerkönyv által előírt kromogén assay-vel határozzák meg. Az ADVATE specifikus aktivitásának értéke körülbelül 4000–10 000 NE/mg protein.

Az oktokog alfa (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) egy tisztított fehérje, amely

2332 aminosavat tartalmaz. Kínai hörcsög ovárium sejtekben rekombináns technológiával állítják elő. A készítmény előállításakor – a sejttenyészeti folyamat, a tisztítás vagy végső elkészítés során – nem adnak hozzá semmilyen emberi vagy állati eredetű (exogén) fehérjéket.

Ismert hatású segédanyagok:

0,45 mmol nátrium (10 mg) injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz.

Por: Fehér vagy törtfehér színű, könnyen porladó anyag.

Oldószer: Átlátszó, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Haemophilia A-ban (öröklött VIII-as faktor hiány) szenvedő betegeknél fellépő vérzés kezelésére és megelőzésére. Az ADVATE alkalmazása minden korcsoportban javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a haemophilia kezelésében gyakorlott orvos felügyeletével kell végezni, olyan helyen, ahol anaphylaxia esetén azonnal rendelkezésre állnak az újraélesztés feltételei.

Adagolás

A faktor-pótló kezelés adagját és időtartamát a VIII-as faktor hiány súlyosságának, a vérzés helyének és mértékének, illetve a beteg állapotának függvényében kell meghatározni.

A VIII-as faktor egységeinek számát a WHO (Egészségügyi Világszervezet) által a VIII-as faktor termékekre kidolgozott standard szerint Nemzetközi Egységben (NE) határozzák meg.

A VIII-as faktor plazmában kifejtett hatását százalékban (a normális humán plazmához viszonyítva) vagy Nemzetközi Egységben (a plazma VIII-as faktor tartalmára megadott nemzetközi standard szerint) fejezik ki.

Egy Nemzetközi Egységnyi (NE) VIII-as faktor aktivitása megfelel 1 ml normális emberi plazmában található VIII-as faktor mennyiségének.

Szükség szerinti kezelés

A szükséges adagot azon az empirikus alapon számítják ki, hogy 1 NE/testtömegkilogramm VIII-as faktor a plazma VIII-as faktor aktivitását 2 NE/dl-rel növeli. A szükséges adagolást a következő képlet alapján számítják ki:

Szükséges egységek (NE) = testtömeg (kg) x a VIII-as faktor szint kívánt emelkedése (%) x 0,5.

A következő vérzések esetén a VIII-as faktor aktivitása nem eshet a megadott plazma aktivitási szintek alá a kezelési időszakban (a normális szinthez viszonyítva százalékos formában vagy NE/dl-ben kifejezve). Az alábbi 1. sz. táblázat a vérzések és műtétek esetében szolgál útmutatással az adagolás meghatározásához:

1. sz. táblázat: vérzéses események és műtéti beavatkozások során alkalmazandó adagolás

A vérzés mértéke / A

Szükséges

Az adagolás gyakorisága (órákban)

sebészeti eljárás típusa

VIII-as faktor szint

/ A kezelés időtartama (napokban)

 

(% vagy NE/dl)

 

Vérzés

 

 

Korai haemarthros, izom- vagy

20–40

Az injekciót legalább egy

szájüregi vérzés.

 

napig 12-24 óránként (6 év alatti

 

 

betegek esetében 8-24 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg (a fájdalom

 

 

alapján ítélve) a vérzés eláll vagy

 

 

a beteg meggyógyul.

Kiterjedtebb haemarthros,

30–60

Az injekciót 3-4 vagy több

izomvérzés vagy haematoma.

 

napig 12-24 óránként (6 év alatti

 

 

betegek esetében 8-24 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg a fájdalom

 

 

és az akut betegség megszűnik.

Életveszélyes vérzések.

60–100

Az injekciót 8-24 óránként (6 év

 

 

alatti betegek esetében 6-12 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg a veszély

 

 

elmúlik.

Műtéti beavatkozások

 

 

Kisebb beavatkozások

30–60

24 óránként (6 év alatti betegek

(beleértve a foghúzásokat is)

 

esetében 12-24 óránként) (legalább

 

 

egy napig), amíg a beteg

 

 

meggyógyul.

Jelentősebb beavatkozások

80–100

Az injekciót 8-24 óránként (6 év

 

(pre- és posztoperatív)

alatti betegek esetében 6-24 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg a seb

 

 

kellőképpen begyógyul ezután

 

 

legalább 7 napig kell folytatni

 

 

a terápiát annak érdekében, hogy

 

 

a VIII-as faktor aktivitást 30-60%-os

 

 

(NE/dl) szinten tartsák.

Az adagolás mennyiségét és gyakoriságát az egyes eseteknél tapasztalt klinikai hatás függvényében kell beállítani. Bizonyos körülmények között (pl. mérsékelt inhibitortiter mellett) a képlet alapján kiszámítottaknál nagyobb adagok alkalmazása válhat szükségessé.

A kezelés folyamán az adagok, továbbá az injekciók gyakoriságának meghatározásához ajánlott a VIII-as faktor plazmaszintet pontosan megállapítani. A szubsztitúciós terápia hatását a plazma

VIII-as faktor aktivitásának vizsgálatával pontosan ellenőrizni kell, mely különösen a jelentősebb műtéti beavatkozások esetében elengedhetetlen. A különböző betegek másképpen reagálnak

a VIII-as faktorra, így in vivo körülmények között eltérő VIII-as faktor szint alakulhat ki és más lehet a felezési idő.

Megelőzés

A súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegeknél a vérzés hosszú távú megelőzéséhez szükséges szokásos adag 2-3 naponta testtömegkilogrammonként 20–40 NE VIII-as faktor.

Gyermekek

A gyermekgyógyászati betegek (0 és 18 éves kor között) szükség szerinti kezelésének adagolása nem tér el a felnőttekétől. 6 évesnél fiatalabb betegeknél hetente 3-4 alkalommal testtömegkilogrammonként 20–50 NE VIII-as faktor alkalmazása javasolt megelőző kezelésként.

Az alkalmazás módja

Az ADVATE injekciót intravénásan kell alkalmazni. Amennyiben a készítmény alkalmazását nem egészségügyi szakember végzi, megfelelő tréning elvégzése szükséges.

Az adagolást úgy kell beállítani, hogy a beteg számára kényelmes legyen az infúzió sebessége maximum 10 ml/min lehet.

Feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, idegen részecskéktől mentes és pH-ja 6,7–7,3 közötti.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy az egér- vagy hörcsögfehérjékkel szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység

Az ADVATE esetében beszámoltak allergiás típusú túlérzékenységi reakciókról, többek között anaphylaxiáról is. A készítmény nyomokban egérből és hörcsögből származó fehérjéket tartalmaz. Túlérzékenységi tünetek jelentkezése esetén a betegeknek haladéktalanul meg kell szakítaniuk

a kezelést, és orvoshoz kell fordulniuk. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai tüneteiről: urticaria, generalizált urticaria, mellkasi szorítás, sípoló légzés, hypotensio, anaphylaxia.

Sokk esetén a standard sokk-ellenes terápiás eljárásokat kell alkalmazni.

Inhibitorok

A haemophilia A-ban szenvedő betegek kezelésének ismert szövődménye a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. Ezek az inhibitorok általában a VIII-as faktor véralvadást serkentő hatását gátló IgG immunoglobulinok, melyek mennyiségét – a módosított Assay alapján – az egy milliliter plazmában található Bethesda Egységben (BE/ml) fejeznek ki. Azoknál

a betegeknél, akiknél megjelennek a VIII-as faktort neutralizáló antitestek (inhibitorok), ez a klinikai hatás elégtelenségében nyilvánul meg. Ilyenkor ajánlott haemophilia kezelésében jártas centrumhoz fordulni. Az inhibitorok kialakulásának veszélye a VIII-as faktor terhelés mértékével, illetve más genetikai és környezeti tényezők hatásával arányos. A kockázat a VIII-as faktor-kezelés

első 20 napjában a legnagyobb. Ritkán a kezelés első 100 napja után is megjelenhetnek inhibitorok.

Az inhibitorok ismétlődő megjelenését figyelték meg (alacsony titer) az egyik VIII-as faktorkészítményről a másikra való áttérés után azoknál a korábban már több mint 100 napig kezelt betegeknél, akiknek az anamnézisében inhibitor kialakulása szerepel. Ezért minden gyógyszerváltáskor az összes betegnél javasolt gondosan monitorozni az inhibitorok megjelenését.

Általában, a rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktorral kezelt összes betegnél megfelelő klinikai és laboratóriumi vizsgálatok alapján gondosan kell követni, hogy megjelennek-e inhibitorok. Ha a plazmában a várt VIII-as faktor aktivitási szintet nem sikerült elérni, vagy ha a vérzés nem állítható el a megfelelő dózissal, akkor vizsgálni kell a VIII-as faktor elleni inhibitorok jelenlétét. A magas inhibitorszintű betegeknél a VIII-as faktor kezelés hatástalan lehet, és egyéb terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Az ilyen betegek kezelését a haemophiliás betegek kezelésében jártas és a VIII-as faktor inhibitorokkal tapasztalatot szerzett orvosnak kell irányítania.

A katéter használatával kapcsolatos fertőzés a kezelés során

Ha centrális vénás kanül behelyezése szükséges, mérlegelni kell a centrális vénás kanüllel kapcsolatos szövődmények, többek között a helyi fertőzések, a bacteriaemia és a kanül helyén fellépő thrombosis kockázatát.

A segédanyaggal kapcsolatos megfontolások

Feloldás után ez a gyógyszer injekciós üvegenként 0,45 mmol nátriumot (10 mg) tartalmaz. Ezt figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akik ellenőrzött nátrium diétán vannak.

Határozottan javasolt, hogy minden esetben, amikor ADVATE alkalmazására kerül sor, jegyezzék fel a nevet és a készítmény gyártási számát, hogy dokumentálva legyen a beteg és a készítmény gyártási száma közötti kapcsolat.

Gyermekek

A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek az ADVATE-tel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A VIII-as faktorral nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat állatokon. Figyelembe véve, hogy

a haemophilia A ritkán fordul elő nőknél, nincs tapasztalat a VIII-as faktor terhesség ideje alatt való alkalmazására vonatkozóan. Ezért a VIII-as faktort csak abban az esetben szabad alkalmazni terhesség és szoptatás alatt, ha az egyértelműen indokolt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az ADVATE nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az ADVATE-tel végzett klinikai vizsgálatokban összesen 418 beteg vett részt (legalább egyszeri ADVATE-expozícióval), és összesen93 mellékhatást jeleztek. A leggyakrabban fellépett mellékhatás a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) megjelenése, a fejfájás és a láz volt.

Ritkán túlérzékenységi, illetve allergiás reakciókat (köztük angiooedemát, égő-, csípő érzést az infúzió beadási helyén, hidegrázást, bőrpírt, generalizált urticariát, fejfájást, csalánkiütést, hypotensiót, lethargiát, hányingert, nyugtalanságot, tachycardiát, mellkasi szorítást, bizsergést, hányást, sípoló légzést) figyeltek meg, ami egyes esetekben súlyos anaphylaxiáig (beleértve a sokkot is) progrediált.

Egér- és/vagy hörcsögfehérjék elleni antitestek alakulhatnak ki, hozzájuk kapcsolódó túlérzékenységi reakciókkal.

Haemophilia A-ban szenvedő betegekben a VIII-as faktort neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg. Ha ilyen inhibitorok jelennek meg, ez az állapot elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánulhat meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy haemophiliás betegek kezelésére specializálódott központtal.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi 2. számú táblázat azoknak a vizsgált személyeknek az előfordulási gyakoriságát ismerteti, akiknél a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban gyógyszermellékhatást figyeltek meg. A táblázat a MedDRA rendszer szerinti szervrendszer-csoportosítást és a preferált megnevezések szintjét követi.

A gyakorisági kategóriákat a következő megállapodás szerint határozták meg: nagyon gyakori

(≥ 1/10), gyakori ( 1/100 – < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100), ritka ( 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

2. sz. táblázat: Gyógyszermellékhatás gyakorisága a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban

 

 

 

Szervrendszerenkénti csoportosítás

Mellékhatás

Gyakorisága

(MedDRA rendszer)

 

 

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Influenza

Nem gyakori

 

Laryngitis

Nem gyakori

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

VIII-as faktorok gátlása (inhibitorok)c

Gyakori

betegségek és tünetek

Lymphangitis

Nem gyakori

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Anaphylaxiás reakció

Nem ismert

 

Túlérzékenységc

Nem ismert

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Fejfájás

Gyakori

 

Szédülés

Nem gyakori

 

Emlékezetzavar

Nem gyakori

 

Syncope

Nem gyakori

 

Tremor

Nem gyakori

 

Migrén

Nem gyakori

 

Dysgeusia

Nem gyakori

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Szemgyulladás

Nem gyakori

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos

Szívdobogásérzés

Nem gyakori

tünetek

 

 

Érbetegségek és tünetek

Vérzés

Nem gyakori

 

Hőhullám

Nem gyakori

 

Sápadtság

Nem gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és

Dyspnoe

Nem gyakori

mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hasmenés

Nem gyakori

 

Felhasi fájdalom

Nem gyakori

 

Hányinger

Nem gyakori

 

Hányás

Nem gyakori

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és

Pruritus

Nem gyakori

tünetei

Kiütés

Nem gyakori

 

Hyperhidrosis

Nem gyakori

 

Urticaria

Nem gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén

Pyrexia

Gyakori

fellépő reakciók

Perifériás oedema

Nem gyakori

 

Mellkasi fájdalom

Nem gyakori

 

Mellkasi diszkomfort

Nem gyakori

 

Hidegrázás

Nem gyakori

 

Rossz közérzet

Nem gyakori

 

Haematoma az ér megszúrásának helyén

Nem gyakori

 

Fáradtság

Nem ismert

 

Reakció az injekció helyén

Nem ismert

 

Gyengélkedés

Nem ismert

2. sz. táblázat: Gyógyszermellékhatás gyakorisága a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban

 

 

 

Szervrendszerenkénti csoportosítás

Mellékhatás

Gyakorisága

(MedDRA rendszer)

 

 

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok

Monocytaszám növekedése

Nem gyakori

eredményei

VIII-as alvadási faktor szintje csökkentb

Nem gyakori

 

Hematokrit csökkenése

Nem gyakori

 

Kóros laboratóriumi lelet

Nem gyakori

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással

A beavatkozás utáni szövődmény

Nem gyakori

kapcsolatos szövődmények

A beavatkozás utáni vérzés

Nem gyakori

 

A beavatkozás helyén fellépő reakció

Nem gyakori

a)Az ADVATE készítményt kapó betegek teljes számából (418) számítva.

b)A VIII-as véralvadási faktor szintjének váratlan csökkenése egy betegnél fordult elő a műtétet követően folyamatosan adott ADVATE infúzió ideje alatt (a 10–14. posztoperatív napon). A haemostasis mindvégig megtartott volt, illetve a 15. posztoperatív napra a VIII-as faktor plazmaszintje és clearance (kiürülési) rátája egyaránt a megfelelő szintre tért vissza. A folyamatos infúzió, illetve a vizsgálat befejezését követően a VIII-as faktorral szemben kialakuló inhibitorok kimutatására irányuló vizsgálatok eredményei negatívak voltak.

c)E gyógyszermellékhatás magyarázatát lásd az alábbi pontban.

Kiválasztott mellékhatások leírása Inhibitorok megjelenése

Beszámoltak inhibitorok megjelenéséről korábban már kezelt betegek és korábban még nem kezelt betegek esetében is. A részleteket lásd az 5.1 pontban (Farmakológiai tulajdonságok) és a 4.4 pontban (Különlegese figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések).

A gyártási eljárásból eredő maradványanyagok specifikus mellékhatásai

A 229 beteg közül, akiknél vizsgálták a kínai hörcsög ovárium sejtek fehérjéivel szembeni antitesteket, 3 esetben a titer statisztikailag szignifikáns emelkedő tendenciáját állapították meg, 4 esetben tartós vagy átmeneti csúcsértékeket tapasztaltak, és egy betegnél volt jelen mindkettő, klinikai tüneteket azonban nem mutatott. A 229 beteg közül, akiknél vizsgálták az egér IgG-vel

szembeni antitesteket, 10 esetben a titer statisztikailag szignifikáns emelkedő tendenciáját állapították meg, 2 esetben tartós vagy átmeneti csúcsértéket tapasztaltak, és egy betegnél volt jelen mindkettő. Ezek közül négynél előfordult a vizsgálati gyógyszer több alkalommal történt adása közül néhány egyedi esetben urticaria, viszketés, kiütés és enyhén emelkedett eosinophilszám.

Túlérzékenység

Az allergiás típusú reakciók, többek között az anaphylaxia, szédülés, paraesthesia, kiütés, bőrpír, arcduzzanat, urticaria és pruritus formájában nyilvánultak meg.

Gyermekek

A korábban nem kezelt gyermekeknél az inhibitorok kialakulásán és a kanülök használatával kapcsolatos szövődményeken kívül a klinikai vizsgálatokban nem mutattak ki életkorra jellemző, a mellékhatásokban mutatkozó eltéréseket.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktorral történő kezelés során túladagolás tüneteiről nem számoltak be.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vérzéscsillapítók: VIII-as véralvadási faktor. ATC kód: B02BD02.

A VIII-as faktor/von Willebrand faktor komplex két, különböző fiziológiai funkciót ellátó molekulából áll (a VIII-as faktor és a von Willebrand faktor). Az ADVATE rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktort (oktokog alfát), egy olyan glikoproteint tartalmaz, amely biológiailag egyenértékű a humán plazmában található VIII-as faktor glikoproteinnel.

Az oktokog alfa egy glikoprotein, amely 2332 aminosavat tartalmaz, molekulatömege megközelítőleg 280 kD. Vérzékenységben szenvedő betegnél infúzióban alkalmazva az oktokog alfa a vérkeringésben található endogén von Willebrand faktorhoz kötődik. Az aktivált VIII-as faktor

az aktivált IX-es faktor kofaktoraként viselkedik, és felgyorsítja a X-es faktor aktivált faktorrá való átalakítását. Az aktivált X-es faktor a prothrombint thrombinná alakítja át. Ezután a thrombin

a fibrinogént fibrinné alakítja át, ami lehetővé teszi a véralvadást. A haemophilia A nemhez kötődő örökletes véralvadási zavar, amely a VIII-as faktor csökkent aktivitásában nyilvánul meg, amely

az ízületek, izmok és belső szervek súlyos vérzéséhez vezet a vérzés spontán vagy balesetek és műtéti beavatkozások következtében léphet fel. A faktorpótló kezelés hatására emelkedik a VIII-as faktor plazmaszintje, ami lehetővé teszi a VIII-as faktorhiány ideiglenes pótlását és a vérzékenység csökkentését.

Inhibitorok kialakulása

Az ADVATE immunogenitását korábban már kezelt betegeknél értékelték. Az ADVATE-tel kezelt, súlyos haemophilia A-ban (FVIII < 1%) szenvedő 233 gyermek (0–16 éves) és felnőtt (16 évesnél idősebb) beteg (akik közül a felnőttek és az idősebb gyermekek korábban ≥ 150 napon keresztül,

a 6 évesnél fiatalabb gyermekek pedig ≥ 50 napon keresztül kaptak VIII-as faktor-koncentrátumot) körében végzett klinikai vizsgálatok során egyetlen vizsgált személyben alakult ki alacsony titerű inhibitor (2,4 Bethesda Egység a módosított Bethesda Assay szerint) az ADVATE-tel történő 26 napos kezelés után. A vizsgálatból való kivonás után végzett inhibitor-ellenőrző kontrollvizsgálatok eredményei negatívnak bizonyultak ennél a betegnél. Az összes vizsgálatot tekintve, az ADVATE-expozíció mediánértéke 97,0 expozíciós nap/alany volt (tartomány: 1–709) a korábban már kezelt betegek esetében. A bármilyen mértékű (alacsony vagy magas titerű) VIII-as faktor inhibitor kialakulás teljes incidenciája 0,4% volt (1 a 233-ból).

A 060103. számú, nem kontrollos, befejezett vizsgálatban a 45 korábban még nem kezelt, súlyos haemophilia A-ban (FVIII < 1%) szenvedő, legalább 25 FVIII-expozíciós nappal rendelkező beteg közül 16 betegnél (35,6%) jelentek meg FVIII inhibitorok: 7 betegnél (15,6%) jelent meg magas inhibitor titer, 9 betegnél (20%) pedig alacsony inhibitor titer, amelyek közül 1 esetet átmeneti inhibitoroknak minősítettek.

Az inhibitorok kialakulásával összefüggő kockázati tényezők ebben a vizsgálatban a következők voltak: nem fehérbőrű etnikum, inhibitorok a családi anamnézisben, intenzív kezelés magas dózissal az első 20 expozíciós napon belül. Annál a 20 betegnél, akiknél ezek közül a kockázati tényezők közül egyik sem állt fenn, nem fejlődtek ki inhibitorok.

Az inhibitorokkal rendelkező betegek esetén immuntolerancia indukcióra vonatkozó adatokat gyűjtöttek. A korábban nem kezelt betegeket tanulmányozó 060103. számú vizsgálat egyik alvizsgálatában 11, korábban nem kezelt betegnél dokumentáltak immuntolerancia indukció kezelést. Immuntolerancia indukció miatt kezelt 30 beteg adatainak retrospektív áttekintése történt meg (060703. számú vizsgálat), és folyamatban van a nyilvántartásban szereplő adatok összegyűjtése.

A 060201. számú vizsgálatban 53, korábban kezelt betegnél kétféle hosszú távú megelőző kezelési sémát hasonlítottak össze: az egyik séma egy személyre szabott, farmakokinetikailag irányított adagolási rend volt (testtömegkilogrammonként 20–80 NE VIII-as faktor, 72 ± 6 órás időközökkel, n = 23), a másik séma pedig standard megelőzési adagolási rend volt (testtömegkilogrammonként

20–40 NE VIII-as faktor, 48 ± 6 órás időközökkel, n = 30). A farmakokinetikailag irányított adagolási

rend (egy konkrét képlet alapján) azt célozta, hogy a VIII-as faktor minimumszintje legalább 1%-os maradjon az adagok közötti 72 órás időszakokban. Az ebből a vizsgálatból származó adatok azt mutatják, hogy a kétféle megelőzési adagolási rend összehasonlítható volt a vérzési arányok csökkenésének tekintetében.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az ADVATE vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a következő indikációkban: haemophilia A (veleszületett VIII-as faktor deficiencia), „immuntolerancia indukció (ITI) olyan haemophilia A-ban (veleszületett VIII-as faktor deficienciában) szenvedő betegeknél, akiknél VIII-as faktor elleni antitestek alakultak ki”, valamint „vérzések kezelése és megelőzése haemophilia A-ban (veleszületett VIII-as faktor deficienciában) szenvedő betegeknél” (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ADVATE-tel kapcsolatos farmakokinetikai vizsgálatokat korábban kezelt súlyos és mérsékelten súlyos haemophilia A-ban (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 2% vagy annál kevesebb) szenvedő betegeken végezték. A plazmavizsgálatokat, melyekben egyfázisos véralvadási próbát alkalmaztak, egy központi laboratóriumban végezték.

Összesen 195, súlyos haemophilia A-ban (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 1%-nál alacsonyabb) szenvedő betegektől származnak a farmakokinetikai paraméterek, amelyek bekerültek a protokoll szerinti farmakokinetikai analízis készletbe. A farmakokinetikai paraméterek összegzésére elemzési kategóriákat használtak: kisgyermek (1 hónapostól 2 éves korig), gyermek (2 -től 5 éves korig), idősebb gyermek (5 -től 12 éves korig), serdülő (12-től 18 éves korig), felnőtt (18 éves és idősebb), az életkort a farmakokinetikai infúzió beadásának időpontjában vették fel.

3.sz. táblázat: Az ADVATE farmakokinetikai paramétereinek összefoglalása életkori csoportonként, súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek körében (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 1%-nál alacsonyabb)

Paraméter (átlag

Kisgyermekek

Gyermekek

Idősebb

Serdülők

Felnőttek

± szórás [SD])

(n=5)

(n=30)

gyermekek

(n=33)

(n=109)

 

 

 

(n=18)

 

 

Teljes AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(NE*h/dl)

 

 

 

 

 

Korrigált

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

növekményes

 

 

 

 

 

faktorszint-emelkedés

 

 

 

 

 

Cmax-nál (NE/dl per

 

 

 

 

 

NE/kg)a

 

 

 

 

 

Felezési idő (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Maximális

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plazmakoncentráció

 

 

 

 

 

az infúzió után

 

 

 

 

 

(NE/dl)

 

 

 

 

 

Átlagos tartózkodási

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

idő (h)

 

 

 

 

 

Eloszlási térfogat

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

dinamikus egyensúlyi

 

 

 

 

 

állapotban (dl/kg)

 

 

 

 

 

Clearance (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a)Kiszámítása: (Cmax – a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint) osztva az adaggal (mely NE/kg-ban van kifejezve), ahol Cmax a VIII-as faktor infúzió után mért maximális szintje.

Az ADVATE biztonságossága és vérzéscsillapítási hatásossága gyermekek esetében hasonló volt a felnőtt betegeknél megfigyeltekhez. A fiatal gyermekekben (6 év alattiak) részben a magasabb

testtömegre (kg) vetített plazmatérfogatuk miatt a korrigált faktorszint-emelkedés (adjusted recovery) és a terminális felezési idő (t½) mintegy 20%-kal alacsonyabb volt, mint felnőtteknél.

A korábban nem kezelt betegek esetében jelenleg nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, akut toxicitási, ismételt dózistoxicitási, helyi toxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por

Mannitol

Nátrium-klorid

Hisztidin

Trehalóz

Kalcium-klorid

Trometamol

Poliszorbát 80

Redukált glutation

Oldószer

Steril, injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel és oldószerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Feloldás után mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Azonban kimutatták, hogy a készítmény 25°C-on tárolva 3 órán át kémiailag és fizikailag stabil marad.

A lejárati idő alatt a készítmény egyszeri alkalommal, legfeljebb 6 hónapon át szobahőmérsékleten (max. 25°C-on) tárolható. A szobahőmérsékleten való 6 hónapos tárolás lejáratának időpontját fel kell jegyezni a gyógyszer dobozán. A készítmény nem tárolható újra hűtőszekrényben.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!

ADVATE, BAXJECT II készülékkel: A fénytől való védelem érdekében a készítmény injekciós üvegét tartsa a dobozában.

ADVATE, BAXJECT III rendszerrel: A fénytől való védelem érdekében a lezárt buborékcsomagolást tartsa a dobozában.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Mind a port tartalmazó, mind az 5 ml oldószert tartalmazó injekciós üveg I. típusú üvegből készült, klórbutil gumidugóval lezárva. A készítmény az alábbi kiszerelések valamelyikében kerül forgalomba:

-ADVATE, BAXJECT II készülékkel: Az egyes csomagok egy darab port tartalmazó injekciós üveget, egy darab 5 ml-es oldószeres injekciós üveget és egy, az injekció feloldásához szükséges készüléket (BAXJECT II) tartalmaznak.

-ADVATE, BAXJECT III rendszerrel: Az egyes csomagok egy felhasználásra kész BAXJECT III rendszert tartalmaznak légmentesen lezárt buborékcsomagolásban (a port tartalmazó és az 5 ml oldószert tartalmazó injekciós üveg gyárilag rá van csatlakoztatva a feloldórendszerre).

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az ADVATE-et a termék feloldása után intravénásan kell alkalmazni.

Az elkészített oldatot meg kell nézni, hogy nem tartalmaz-e idegen részecskéket, és/vagy nincs-e elszíneződve.

A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen és nem tartalmaz idegen részecskéket. Nem szabad felhasználni az oldatot, ha az zavaros, vagy ha üledék látható benne.

-Az injekció beadásához Luer-lock csatlakozóvéggel ellátott fecskendő szükséges.

-A készítményt a feloldás után három órán belül fel kell használni.

-Feloldás után a készítményt nem szabad visszahűteni.

-Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Feloldás a BAXJECT II készülékkel

-A készítmény feloldásához kizárólag a csomagban található steril injekcióhoz való vizet és a feloldáshoz szükséges készüléket szabad használni.

-Ne használja a készítményt, ha a BAXJECT II készülék steril védőborítása vagy csomagolása sérült, illetve bármilyen károsodásra utaló jel látható rajta.

-Az aszepszis szabályait be kell tartani.

1.Amennyiben a készítményt hűtőszekrényben tárolja, vegye ki az ADVATE port és az oldószeres injekciós üveget a hűtőszekrényből és engedje 15–25 °C-ra melegedni.

2.Szappannal és meleg vízzel alaposan mosson kezet!

3.Vegye le a port tartalmazó és az oldószeres injekciós üvegről a zárókupakot.

4.Az alkoholos tamponnal tisztítsa meg a dugókat. Helyezze az injekciós üvegeket egy sima tiszta felületre.

5.Bontsa fel a BAXJECT II készülék csomagolását. Úgy húzza le a papírfedelet, hogy ne nyúljon a belsejébe (a. Ábra). Ne vegye ki a készüléket a csomagból. Ne használja a készítményt,

ha a BAXJECT II készülék steril védőborítása vagy csomagolása sérült, illetve bármilyen károsodásra utaló jel látható rajta.

6.Fordítsa meg a csomagot és szúrja be a tiszta műanyag tűt az oldószeres injekciós üveg dugójába. A pereménél fogva húzza le a csomagolást a BAXJECT II készülékről (b. Ábra). Ne vegye le a BAXJET II készülék kék zárókupakját.

7.Feloldás céljából csak az injekcióhoz való sterilizált víz és a csomagolásban található feloldásra szánt eszköz használható. Fordítsa meg az összeillesztett BAXJECT II készüléket és oldószeres injekciós üveget úgy, hogy az oldószeres injekciós üveg felülre kerüljön. Szúrja be a fehér műanyag tűt az ADVATE por injekciós üvegének dugójába. A kialakult vakuum miatt

az oldószer átfolyik az ADVATE por injekciós üvegébe (c. ábra).

8.Finom mozdulatokkal mozgassa körbe-körbe az injekciós üveget, amíg a por feloldódik. Ellenőrizze, hogy az ADVATE por teljesen feloldódott, máskülönben a készülék szűrője nem engedi át az elkészített oldat teljes mennyiségét. A por gyorsan – általában egy percen belül – feloldódik. A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, és nem tartalmaz idegen részecskéket.

a. ábra

b. ábra

c. ábra

Feloldás a BAXJECT III rendszerrel

-Ne használja fel, ha a fedél nem zárja légmentesen a buborékcsomagolást.

1.Amennyiben a készítményt hűtőszekrényben tárolja, vegye ki a hűtőszekrényből a lezárt buborékcsomagolást (amely tartalmazza a por és az oldószer injekciós üvegét, a feloldórendszerhez gyárilag csatlakoztatva), és hagyja szobahőmérsékletűre melegedni (15– 25 °C).

2.Szappannal és meleg vízzel alaposan mosson kezet.

3.A fedél lehúzásával nyissa ki az ADVATE csomagolását. Vegye ki a BAXJECT III rendszert a buborékcsomagolásból.

4.Helyezze az ADVATE készítményt sima felületre oly módon, hogy az oldószert tartalmazó injekciós üveg legyen felül (1. ábra). Az oldószert tartalmazó injekciós üveg kék csíkkal van megjelölve. Ne vegye le a kék zárókupakot mindaddig, amíg egy későbbi lépésben erre utasítást nem kap.

5.Az egyik kezével tartsa meg a BAXJECT III rendszerben lévő ADVATE készítményt, a másik kezével pedig határozottan nyomja le az oldószert tartalmazó injekciós üveget, amíg mindkét injekciós üveg teljesen betolódik a rendszerbe, és az oldószer lefolyik az ADVATE injekciós üvegébe (2. ábra). Ne döntse meg a rendszert, amíg az oldószer teljesen át nem folyt.

6.Ellenőrizze, hogy az összes oldószer átfolyt-e. Finom mozdulatokkal mozgassa körbe-körbe az injekciós üveget, amíg a por feloldódik Ellenőrizze, hogy az ADVATE por teljesen feloldódott, máskülönben a készülék szűrője nem engedi át az elkészített oldat teljes mennyiségét. A por gyorsan – általában egy percen belül – feloldódik. A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, és nem tartalmaz idegen részecskéket.

1. ábra

2. ábra

3. ábra

Alkalmazás

Az aszepszis szabályait betartva

A parenteralisan alkalmazott gyógyszerek alkalmazása előtt – amennyiben az oldat és a csomagolás lehetővé teszi, – meg kell nézni, hogy tartalmaznak-e szemcsés anyagot. Kizárólag tiszta és színtelen oldatot szabad felhasználni.

1.Vegye le a BAXJECT II készülék / BAXJECT III rendszer kék zárókupakját. Ne szívjon fel levegőt a fecskendőbe. Csatlakoztassa a fecskendőt a BAXJECT II készülékhez / BAXJECT III rendszerhez.

2.Fordítsa meg a készüléket (az oldószeres üveg kerüljön felülre). Lassan húzza vissza a dugattyút, így felszívja a a feloldott készítményt a fecskendőbe.

3.Távolítsa el a fecskendőt.

4.Illessze össze a fecskendőt és a szárnyas tűt. Az oldatot lassan, a beteg által meghatározott kényelmes infúziós sebességet nem túllépve, intravénásan kell beadni.Az ADVATE beadása előtt illetve annak ideje alatt ellenőrizni kell a pulzust. Amennyiben a pulzusszám lényegesen szaporábbá válik, az infúziós sebesség csökkentésével vagy az infúzió átmeneti megszakításával a tünetek általában gyorsan megszűnnek (lásd a 4.4 és 4.8 pontot).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Bécs

Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/03/271/002

EU/1/03/271/012

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. március 2.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. március 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

ADVATE 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A készítmény 1000 NE oktokog alfát (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után az ADVATE milliliterenként hozzávetőlegesen 200 NE oktokog alfát (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) tartalmaz.

A készítmény aktivitását (NE) az Európai Gyógyszerkönyv által előírt kromogén assay-vel határozzák meg. Az ADVATE specifikus aktivitásának értéke körülbelül 4000–10 000 NE/mg protein.

Az oktokog alfa (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) egy tisztított fehérje, amely

2332 aminosavat tartalmaz. Kínai hörcsög ovárium sejtekben rekombináns technológiával állítják elő. A készítmény előállításakor – a sejttenyészeti folyamat, a tisztítás vagy végső elkészítés során – nem adnak hozzá semmilyen emberi vagy állati eredetű (exogén) fehérjéket.

Ismert hatású segédanyagok:

0,45 mmol nátrium (10 mg) injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz.

Por: Fehér vagy törtfehér színű, könnyen porladó anyag.

Oldószer: Átlátszó, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Haemophilia A-ban (öröklött VIII-as faktor hiány) szenvedő betegeknél fellépő vérzés kezelésére és megelőzésére. Az ADVATE alkalmazása minden korcsoportban javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a haemophilia kezelésében gyakorlott orvos felügyeletével kell végezni, olyan helyen, ahol anaphylaxia esetén azonnal rendelkezésre állnak az újraélesztés feltételei.

Adagolás

A faktor-pótló kezelés adagját és időtartamát a VIII-as faktor hiány súlyosságának, a vérzés helyének és mértékének, illetve a beteg állapotának függvényében kell meghatározni.

A VIII-as faktor egységeinek számát a WHO (Egészségügyi Világszervezet) által a VIII-as faktor termékekre kidolgozott standard szerint Nemzetközi Egységben (NE) határozzák meg.

A VIII-as faktor plazmában kifejtett hatását százalékban (a normális humán plazmához viszonyítva) vagy Nemzetközi Egységben (a plazma VIII-as faktor tartalmára megadott nemzetközi standard szerint) fejezik ki.

Egy Nemzetközi Egységnyi (NE) VIII-as faktor aktivitása megfelel 1 ml normális emberi plazmában található VIII-as faktor mennyiségének.

Szükség szerinti kezelés

A szükséges adagot azon az empirikus alapon számítják ki, hogy 1 NE/testtömegkilogramm VIII-as faktor a plazma VIII-as faktor aktivitását 2 NE/dl-rel növeli. A szükséges adagolást a következő képlet alapján számítják ki:

Szükséges egységek (NE) = testtömeg (kg) x a VIII-as faktor szint kívánt emelkedése (%) x 0,5.

A következő vérzések esetén a VIII-as faktor aktivitása nem eshet a megadott plazma aktivitási szintek alá a kezelési időszakban (a normális szinthez viszonyítva százalékos formában vagy NE/dl-ben kifejezve). Az alábbi 1. sz. táblázat a vérzések és műtétek esetében szolgál útmutatással az adagolás meghatározásához:

1. sz. táblázat: vérzéses események és műtéti beavatkozások során alkalmazandó adagolás

A vérzés mértéke / A

Szükséges VIII-as faktor

Az adagolás gyakorisága (órákban)

sebészeti eljárás típusa

szint (% vagy NE/dl)

/ A kezelés időtartama (napokban)

Vérzés

 

 

Korai haemarthros, izom-

20–40

Az injekciót legalább egy

vagy szájüregi vérzés.

 

napig 12-24 óránként (6 év alatti

 

 

betegek esetében 8-24 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg (a fájdalom

 

 

alapján ítélve) a vérzés eláll vagy

 

 

a beteg meggyógyul.

Kiterjedtebb haemarthros,

30–60

Az injekciót 3-4 vagy több

izomvérzés vagy haematoma.

 

napig 12-24 óránként (6 év alatti

 

 

betegek esetében 8-24 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg a fájdalom

 

 

és az akut betegség megszűnik.

Életveszélyes vérzések.

60–100

Az injekciót 8-24 óránként (6 év

 

 

alatti betegek esetében 6-12 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg a veszély

 

 

elmúlik.

Műtéti beavatkozások

 

 

Kisebb beavatkozások

30–60

24 óránként (6 év alatti betegek

(beleértve a foghúzásokat is)

 

esetében 12-24 óránként) (legalább

 

 

egy napig), amíg a beteg

Jelentősebb beavatkozások

80–100

meggyógyul.

Az injekciót 8-24 óránként (6 év

 

(pre- és posztoperatív)

 

 

alatti betegek esetében 6-24 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg a seb

 

 

kellőképpen begyógyul ezután

 

 

legalább 7 napig kell folytatni

 

 

a terápiát annak érdekében, hogy

 

 

a VIII-as faktor aktivitást 30-60%-os

 

 

(NE/dl) szinten tartsák.

Az adagolás mennyiségét és gyakoriságát az egyes eseteknél tapasztalt klinikai hatás függvényében kell beállítani. Bizonyos körülmények között (pl. mérsékelt inhibitortiter mellett) a képlet alapján kiszámítottaknál nagyobb adagok alkalmazása válhat szükségessé.

A kezelés folyamán az adagok, továbbá az injekciók gyakoriságának meghatározásához ajánlott a VIII-as faktor plazmaszintet pontosan megállapítani. A szubsztitúciós terápia hatását a plazma VIII-as faktor aktivitásának vizsgálatával pontosan ellenőrizni kell, mely különösen a jelentősebb

műtéti beavatkozások esetében elengedhetetlen. A különböző betegek másképpen reagálnak a VIII-as faktorra, így in vivo körülmények között eltérő VIII-as faktor szint alakulhat ki és más lehet a felezési idő.

Megelőzés

A súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegeknél a vérzés hosszú távú megelőzéséhez szükséges szokásos adag 2-3 naponta testtömegkilogrammonként 20–40 NE VIII-as faktor.

Gyermekek

A gyermekgyógyászati betegek (0 és 18 éves kor között) szükség szerinti kezelésének adagolása nem tér el a felnőttekétől. 6 évesnél fiatalabb betegeknél hetente 3-4 alkalommal testtömegkilogrammonként 20–50 NE VIII-as faktor alkalmazása javasolt megelőző kezelésként.

Az alkalmazás módja

Az ADVATE injekciót intravénásan kell alkalmazni. Amennyiben a készítmény alkalmazását nem egészségügyi szakember végzi, megfelelő tréning elvégzése szükséges.

Az adagolást úgy kell beállítani, hogy a beteg számára kényelmes legyen az infúzió sebessége maximum 10 ml/min lehet.

Feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, idegen részecskéktől mentes és pH-ja 6,7–7,3 közötti.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy az egér- vagy hörcsögfehérjékkel szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység

Az ADVATE esetében beszámoltak allergiás típusú túlérzékenységi reakciókról, többek között anaphylaxiáról is. A készítmény nyomokban egérből és hörcsögből származó fehérjéket tartalmaz. Túlérzékenységi tünetek jelentkezése esetén a betegeknek haladéktalanul meg kell szakítaniuk

a kezelést, és orvoshoz kell fordulniuk. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai tüneteiről: urticaria, generalizált urticaria, mellkasi szorítás, sípoló légzés, hypotensio, anaphylaxia.

Sokk esetén a standard sokk-ellenes terápiás eljárásokat kell alkalmazni.

Inhibitorok

A haemophilia A-ban szenvedő betegek kezelésének ismert szövődménye a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. Ezek az inhibitorok általában a VIII-as faktor véralvadást serkentő hatását gátló IgG immunoglobulinok, melyek mennyiségét – a módosított Assay alapján – az egy milliliter plazmában található Bethesda Egységben (BE/ml) fejeznek ki. Azoknál

a betegeknél, akiknél megjelennek a VIII-as faktort neutralizáló antitestek (inhibitorok), ez a klinikai hatás elégtelenségében nyilvánul meg. Ilyenkor ajánlott haemophilia kezelésében jártas centrumhoz fordulni. Az inhibitorok kialakulásának veszélye a VIII-as faktor terhelés mértékével, illetve más genetikai és környezeti tényezők hatásával arányos. A kockázat a VIII-as faktor-kezelés

első 20 napjában a legnagyobb. Ritkán a kezelés első 100 napja után is megjelenhetnek inhibitorok.

Az inhibitorok ismétlődő megjelenését figyelték meg (alacsony titer) az egyik VIII-as faktorkészítményről a másikra való áttérés után azoknál a korábban már több mint 100 napig kezelt betegeknél, akiknek az anamnézisében inhibitor kialakulása szerepel. Ezért minden gyógyszerváltáskor az összes betegnél javasolt gondosan monitorozni az inhibitorok megjelenését.

Általában, a rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktorral kezelt összes betegnél megfelelő klinikai és laboratóriumi vizsgálatok alapján gondosan kell követni, hogy megjelennek-e inhibitorok. Ha a plazmában a várt VIII-as faktor aktivitási szintet nem sikerült elérni, vagy ha a vérzés nem állítható el a megfelelő dózissal, akkor vizsgálni kell a VIII-as faktor elleni inhibitorok jelenlétét. A magas inhibitorszintű betegeknél a VIII-as faktor kezelés hatástalan lehet, és egyéb terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Az ilyen betegek kezelését a haemophiliás betegek kezelésében jártas és a VIII-as faktor inhibitorokkal tapasztalatot szerzett orvosnak kell irányítania.

A katéter használatával kapcsolatos fertőzés a kezelés során

Ha centrális vénás kanül behelyezése szükséges, mérlegelni kell a centrális vénás kanüllel kapcsolatos szövődmények, többek között a helyi fertőzések, a bacteriaemia és a kanül helyén fellépő thrombosis kockázatát.

A segédanyaggal kapcsolatos megfontolások

Feloldás után ez a gyógyszer injekciós üvegenként 0,45 mmol nátriumot (10 mg) tartalmaz. Ezt figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akik ellenőrzött nátrium diétán vannak.

Határozottan javasolt, hogy minden esetben, amikor ADVATE alkalmazására kerül sor, jegyezzék fel a nevet és a készítmény gyártási számát, hogy dokumentálva legyen a beteg és a készítmény gyártási száma közötti kapcsolat.

Gyermekek

A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek az ADVATE-tel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A VIII-as faktorral nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat állatokon. Figyelembe véve, hogy

a haemophilia A ritkán fordul elő nőknél, nincs tapasztalat a VIII-as faktor terhesség ideje alatt való alkalmazására vonatkozóan. Ezért a VIII-as faktort csak abban az esetben szabad alkalmazni terhesség és szoptatás alatt, ha az egyértelműen indokolt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az ADVATE nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az ADVATE-tel végzett klinikai vizsgálatokban összesen 418 beteg vett részt (legalább egyszeri ADVATE-expozícióval), és összesen93 mellékhatást jeleztek. A leggyakrabban fellépett mellékhatás a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) megjelenése, a fejfájás és a láz volt.

Ritkán túlérzékenységi, illetve allergiás reakciókat (köztük angiooedemát, égő-, csípő érzést az infúzió beadási helyén, hidegrázást, bőrpírt, generalizált urticariát, fejfájást, csalánkiütést, hypotensiót, lethargiát, hányingert, nyugtalanságot, tachycardiát, mellkasi szorítást, bizsergést, hányást, sípoló légzést) figyeltek meg, ami egyes esetekben súlyos anaphylaxiáig (beleértve a sokkot is) progrediált.

Egér- és/vagy hörcsögfehérjék elleni antitestek alakulhatnak ki, hozzájuk kapcsolódó túlérzékenységi reakciókkal.

Haemophilia A-ban szenvedő betegekben a VIII-as faktort neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg. Ha ilyen inhibitorok jelennek meg, ez az állapot elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánulhat meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy haemophiliás betegek kezelésére specializálódott központtal.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi 2. számú táblázat azoknak a vizsgált személyeknek az előfordulási gyakoriságát ismerteti, akiknél a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban gyógyszermellékhatást figyeltek meg. A táblázat a MedDRA rendszer szerinti szervrendszer-csoportosítást és a preferált megnevezések szintjét követi.

A gyakorisági kategóriákat a következő megállapodás szerint határozták meg: nagyon gyakori

(≥ 1/10), gyakori ( 1/100 – < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100), ritka ( 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

2. sz. táblázat: Gyógyszermellékhatás gyakorisága a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban

 

 

 

Szervrendszerenkénti csoportosítás

Mellékhatás

Gyakorisága

(MedDRA rendszer)

 

 

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Influenza

Nem gyakori

 

Laryngitis

Nem gyakori

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

VIII-as faktorok gátlása (inhibitorok)c

Gyakori

betegségek és tünetek

Lymphangitis

Nem gyakori

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Anaphylaxiás reakció

Nem ismert

 

Túlérzékenységc

Nem ismert

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Fejfájás

Gyakori

 

Szédülés

Nem gyakori

 

Emlékezetzavar

Nem gyakori

 

Syncope

Nem gyakori

 

Tremor

Nem gyakori

 

Migrén

Nem gyakori

 

Dysgeusia

Nem gyakori

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Szemgyulladás

Nem gyakori

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos

Szívdobogásérzés

Nem gyakori

tünetek

 

 

Érbetegségek és tünetek

Vérzés

Nem gyakori

 

Hőhullám

Nem gyakori

 

Sápadtság

Nem gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és

Dyspnoe

Nem gyakori

mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hasmenés

Nem gyakori

 

Felhasi fájdalom

Nem gyakori

 

Hányinger

Nem gyakori

 

Hányás

Nem gyakori

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és

Pruritus

Nem gyakori

tünetei

Kiütés

Nem gyakori

 

Hyperhidrosis

Nem gyakori

 

Urticaria

Nem gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén

Pyrexia

Gyakori

fellépő reakciók

Perifériás oedema

Nem gyakori

 

Mellkasi fájdalom

Nem gyakori

 

Mellkasi diszkomfort

Nem gyakori

 

Hidegrázás

Nem gyakori

 

Rossz közérzet

Nem gyakori

 

Haematoma az ér megszúrásának helyén

Nem gyakori

 

Fáradtság

Nem ismert

 

Reakció az injekció helyén

Nem ismert

 

Gyengélkedés

Nem ismert

2. sz. táblázat: Gyógyszermellékhatás gyakorisága a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban

 

 

 

Szervrendszerenkénti csoportosítás

Mellékhatás

Gyakorisága

(MedDRA rendszer)

 

 

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok

Monocytaszám növekedése

Nem gyakori

eredményei

VIII-as alvadási faktor szintje csökkentb

Nem gyakori

 

Hematokrit csökkenése

Nem gyakori

 

Kóros laboratóriumi lelet

Nem gyakori

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással

A beavatkozás utáni szövődmény

Nem gyakori

kapcsolatos szövődmények

A beavatkozás utáni vérzés

Nem gyakori

 

A beavatkozás helyén fellépő reakció

Nem gyakori

a)Az ADVATE készítményt kapó betegek teljes számából (418) számítva.

b)A VIII-as véralvadási faktor szintjének váratlan csökkenése egy betegnél fordult elő a műtétet követően folyamatosan adott ADVATE infúzió ideje alatt (a 10–14. posztoperatív napon). A haemostasis mindvégig megtartott volt, illetve a 15. posztoperatív napra a VIII-as faktor plazmaszintje és clearance (kiürülési) rátája egyaránt a megfelelő szintre tért vissza. A folyamatos infúzió, illetve a vizsgálat befejezését követően a VIII-as faktorral szemben kialakuló inhibitorok kimutatására irányuló vizsgálatok eredményei negatívak voltak.

c)E gyógyszermellékhatás magyarázatát lásd az alábbi pontban.

Kiválasztott mellékhatások leírása Inhibitorok megjelenése

Beszámoltak inhibitorok megjelenéséről korábban már kezelt betegek és korábban még nem kezelt betegek esetében is. A részleteket lásd az 5.1 pontban (Farmakológiai tulajdonságok) és a 4.4 pontban (Különlegese figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések).

A gyártási eljárásból eredő maradványanyagok specifikus mellékhatásai

A 229 beteg közül, akiknél vizsgálták a kínai hörcsög ovárium sejtek fehérjéivel szembeni antitesteket, 3 esetben a titer statisztikailag szignifikáns emelkedő tendenciáját állapították meg, 4 esetben tartós vagy átmeneti csúcsértékeket tapasztaltak, és egy betegnél volt jelen mindkettő, klinikai tüneteket azonban nem mutatott. A 229 beteg közül, akiknél vizsgálták az egér IgG-vel

szembeni antitesteket, 10 esetben a titer statisztikailag szignifikáns emelkedő tendenciáját állapították meg, 2 esetben tartós vagy átmeneti csúcsértéket tapasztaltak, és egy betegnél volt jelen mindkettő. Ezek közül négynél előfordult a vizsgálati gyógyszer több alkalommal történt adása közül néhány egyedi esetben urticaria, viszketés, kiütés és enyhén emelkedett eosinophilszám.

Túlérzékenység

Az allergiás típusú reakciók, többek között az anaphylaxia, szédülés, paraesthesia, kiütés, bőrpír, arcduzzanat, urticaria és pruritus formájában nyilvánultak meg.

Gyermekek

A korábban nem kezelt gyermekeknél az inhibitorok kialakulásán és a kanülök használatával kapcsolatos szövődményeken kívül a klinikai vizsgálatokban nem mutattak ki életkorra jellemző, a mellékhatásokban mutatkozó eltéréseket.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktorral történő kezelés során túladagolás tüneteiről nem számoltak be.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vérzéscsillapítók: VIII-as véralvadási faktor. ATC kód: B02BD02.

A VIII-as faktor/von Willebrand faktor komplex két, különböző fiziológiai funkciót ellátó molekulából áll (a VIII-as faktor és a von Willebrand faktor). Az ADVATE rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktort (oktokog alfát), egy olyan glikoproteint tartalmaz, amely biológiailag egyenértékű a humán plazmában található VIII-as faktor glikoproteinnel.

Az oktokog alfa egy glikoprotein, amely 2332 aminosavat tartalmaz, molekulatömege megközelítőleg 280 kD. Vérzékenységben szenvedő betegnél infúzióban alkalmazva az oktokog alfa a vérkeringésben található endogén von Willebrand faktorhoz kötődik. Az aktivált VIII-as faktor

az aktivált IX-es faktor kofaktoraként viselkedik, és felgyorsítja a X-es faktor aktivált faktorrá való átalakítását. Az aktivált X-es faktor a prothrombint thrombinná alakítja át. Ezután a thrombin

a fibrinogént fibrinné alakítja át, ami lehetővé teszi a véralvadást. A haemophilia A nemhez kötődő örökletes véralvadási zavar, amely a VIII-as faktor csökkent aktivitásában nyilvánul meg, amely

az ízületek, izmok és belső szervek súlyos vérzéséhez vezet a vérzés spontán vagy balesetek és műtéti beavatkozások következtében léphet fel. A faktorpótló kezelés hatására emelkedik a VIII-as faktor plazmaszintje, ami lehetővé teszi a VIII-as faktorhiány ideiglenes pótlását és a vérzékenység csökkentését.

Inhibitorok kialakulása

Az ADVATE immunogenitását korábban már kezelt betegeknél értékelték. Az ADVATE-tel kezelt, súlyos haemophilia A-ban (FVIII < 1%) szenvedő 233 gyermek (0–16 éves) és felnőtt (16 évesnél idősebb) beteg (akik közül a felnőttek és az idősebb gyermekek korábban ≥ 150 napon keresztül,

a 6 évesnél fiatalabb gyermekek pedig ≥ 50 napon keresztül kaptak VIII-as faktor-koncentrátumot) körében végzett klinikai vizsgálatok során egyetlen vizsgált személyben alakult ki alacsony titerű inhibitor (2,4 Bethesda Egység a módosított Bethesda Assay szerint) az ADVATE-tel történő 26 napos kezelés után. A vizsgálatból való kivonás után végzett inhibitor-ellenőrző kontrollvizsgálatok eredményei negatívnak bizonyultak ennél a betegnél. Az összes vizsgálatot tekintve, az ADVATE-expozíció mediánértéke 97,0 expozíciós nap/alany volt (tartomány: 1–709) a korábban már kezelt betegek esetében. A bármilyen mértékű (alacsony vagy magas titerű) VIII-as faktor inhibitor kialakulás teljes incidenciája 0,4% volt (1 a 233-ból).

A 060103. számú, nem kontrollos, befejezett vizsgálatban a 45 korábban még nem kezelt, súlyos haemophilia A-ban (FVIII < 1%) szenvedő, legalább 25 FVIII-expozíciós nappal rendelkező beteg közül 16 betegnél (35,6%) jelentek meg FVIII inhibitorok: 7 betegnél (15,6%) jelent meg magas inhibitor titer, 9 betegnél (20%) pedig alacsony inhibitor titer, amelyek közül 1 esetet átmeneti inhibitoroknak minősítettek.

Az inhibitorok kialakulásával összefüggő kockázati tényezők ebben a vizsgálatban a következők voltak: nem fehérbőrű etnikum, inhibitorok a családi anamnézisben, intenzív kezelés magas dózissal az első 20 expozíciós napon belül. Annál a 20 betegnél, akiknél ezek közül a kockázati tényezők közül egyik sem állt fenn, nem fejlődtek ki inhibitorok.

Az inhibitorokkal rendelkező betegek esetén immuntolerancia indukcióra vonatkozó adatokat gyűjtöttek. A korábban nem kezelt betegeket tanulmányozó 060103. számú vizsgálat egyik alvizsgálatában 11, korábban nem kezelt betegnél dokumentáltak immuntolerancia indukció kezelést. Immuntolerancia indukció miatt kezelt 30 beteg adatainak retrospektív áttekintése történt meg (060703. számú vizsgálat), és folyamatban van a nyilvántartásban szereplő adatok összegyűjtése.

A 060201. számú vizsgálatban 53, korábban kezelt betegnél kétféle hosszú távú megelőző kezelési sémát hasonlítottak össze: az egyik séma egy személyre szabott, farmakokinetikailag irányított adagolási rend volt (testtömegkilogrammonként 20–80 NE VIII-as faktor, 72 ± 6 órás időközökkel, n = 23), a másik séma pedig standard megelőzési adagolási rend volt (testtömegkilogrammonként

20–40 NE VIII-as faktor, 48 ± 6 órás időközökkel, n = 30). A farmakokinetikailag irányított adagolási

rend (egy konkrét képlet alapján) azt célozta, hogy a VIII-as faktor minimumszintje legalább 1%-os maradjon az adagok közötti 72 órás időszakokban. Az ebből a vizsgálatból származó adatok azt mutatják, hogy a kétféle megelőzési adagolási rend összehasonlítható volt a vérzési arányok csökkenésének tekintetében.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az ADVATE vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a következő indikációkban: haemophilia A (veleszületett VIII-as faktor deficiencia), „immuntolerancia indukció (ITI) olyan haemophilia A-ban (veleszületett VIII-as faktor deficienciában) szenvedő betegeknél, akiknél VIII-as faktor elleni antitestek alakultak ki”, valamint „vérzések kezelése és megelőzése haemophilia A-ban (veleszületett VIII-as faktor deficienciában) szenvedő betegeknél” (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ADVATE-tel kapcsolatos farmakokinetikai vizsgálatokat korábban kezelt súlyos és mérsékelten súlyos haemophilia A-ban (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 2% vagy annál kevesebb) szenvedő betegeken végezték. A plazmavizsgálatokat, melyekben egyfázisos véralvadási próbát alkalmaztak, egy központi laboratóriumban végezték.

Összesen 195, súlyos haemophilia A-ban (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 1%-nál alacsonyabb) szenvedő betegektől származnak a farmakokinetikai paraméterek, amelyek bekerültek a protokoll szerinti farmakokinetikai analízis készletbe. A farmakokinetikai paraméterek összegzésére elemzési kategóriákat használtak: kisgyermek (1 hónapostól 2 éves korig), gyermek (2 -től 5 éves korig), idősebb gyermek (5 -től 12 éves korig), serdülő (12-től 18 éves korig), felnőtt (18 éves és idősebb), az életkort a farmakokinetikai infúzió beadásának időpontjában vették fel.

3.sz. táblázat: Az ADVATE farmakokinetikai paramétereinek összefoglalása életkori csoportonként, súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek körében (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 1%-nál alacsonyabb)

Paraméter (átlag

Kisgyermekek

Gyermekek

Idősebb

Serdülők

Felnőttek

± szórás [SD])

(n=5)

(n=30)

gyermekek

(n=33)

(n=109)

 

 

 

(n=18)

 

 

Teljes AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(NE*h/dl)

 

 

 

 

 

Korrigált

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

növekményes

 

 

 

 

 

faktorszint-emelkedés

 

 

 

 

 

Cmax-nál (NE/dl per

 

 

 

 

 

NE/kg)a

 

 

 

 

 

Felezési idő (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Maximális

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plazmakoncentráció

 

 

 

 

 

az infúzió után

 

 

 

 

 

(NE/dl)

 

 

 

 

 

Átlagos tartózkodási

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

idő (h)

 

 

 

 

 

Eloszlási térfogat

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

dinamikus egyensúlyi

 

 

 

 

 

állapotban (dl/kg)

 

 

 

 

 

Clearance (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a)Kiszámítása: (Cmax – a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint) osztva az adaggal (mely NE/kg-ban van kifejezve), ahol Cmax a VIII-as faktor infúzió után mért maximális szintje.

Az ADVATE biztonságossága és vérzéscsillapítási hatásossága gyermekek esetében hasonló volt a felnőtt betegeknél megfigyeltekhez. A fiatal gyermekekben (6 év alattiak) részben a magasabb

testtömegre (kg) vetített plazmatérfogatuk miatt a korrigált faktorszint-emelkedés (adjusted recovery) és a terminális felezési idő (t½) mintegy 20%-kal alacsonyabb volt, mint felnőtteknél.

A korábban nem kezelt betegek esetében jelenleg nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, akut toxicitási, ismételt dózistoxicitási, helyi toxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por

Mannitol

Nátrium-klorid

Hisztidin

Trehalóz

Kalcium-klorid

Trometamol

Poliszorbát 80

Redukált glutation

Oldószer

Steril, injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel és oldószerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Feloldás után mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Azonban kimutatták, hogy a készítmény 25°C-on tárolva 3 órán át kémiailag és fizikailag stabil marad.

A lejárati idő alatt a készítmény egyszeri alkalommal, legfeljebb 6 hónapon át szobahőmérsékleten (max. 25°C-on) tárolható. A szobahőmérsékleten való 6 hónapos tárolás lejáratának időpontját fel kell jegyezni a gyógyszer dobozán. A készítmény nem tárolható újra hűtőszekrényben.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!

ADVATE, BAXJECT II készülékkel: A fénytől való védelem érdekében a készítmény injekciós üvegét tartsa a dobozában.

ADVATE, BAXJECT III rendszerrel: A fénytől való védelem érdekében a lezárt buborékcsomagolást tartsa a dobozában.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Mind a port tartalmazó, mind az 5 ml oldószert tartalmazó injekciós üveg I. típusú üvegből készült, klórbutil gumidugóval lezárva. A készítmény az alábbi kiszerelések valamelyikében kerül forgalomba:

-ADVATE, BAXJECT II készülékkel: Az egyes csomagok egy darab port tartalmazó injekciós üveget, egy darab 5 ml-es oldószeres injekciós üveget és egy, az injekció feloldásához szükséges készüléket (BAXJECT II) tartalmaznak.

-ADVATE, BAXJECT III rendszerrel: Az egyes csomagok egy felhasználásra kész BAXJECT III rendszert tartalmaznak légmentesen lezárt buborékcsomagolásban (a port tartalmazó és az 5 ml oldószert tartalmazó injekciós üveg gyárilag rá van csatlakoztatva a feloldórendszerre).

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az ADVATE-et a készítmény feloldása után intravénásan kell alkalmazni.

Az elkészített oldatot meg kell nézni, hogy nem tartalmaz-e idegen részecskéket, és/vagy nincs-e elszíneződve.

A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen és nem tartalmaz idegen részecskéket. Nem szabad felhasználni az oldatot, ha az zavaros, vagy ha üledék látható benne.

-Az injekció beadásához Luer-lock csatlakozóvéggel ellátott fecskendő szükséges.

-A készítményt a feloldás után három órán belül fel kell használni.

-Feloldás után a készítményt nem szabad visszahűteni.

-Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Feloldás a BAXJECT II készülékkel

-A készítmény feloldásához kizárólag a csomagban található steril injekcióhoz való vizet és a feloldáshoz szükséges készüléket szabad használni.

-Ne használja a készítményt, ha a BAXJECT II készülék steril védőborítása vagy csomagolása sérült, illetve bármilyen károsodásra utaló jel látható rajta.

-Az aszepszis szabályait be kell tartani.

1.Amennyiben a készítményt hűtőszekrényben tárolja, vegye ki az ADVATE port és az oldószeres injekciós üveget a hűtőszekrényből és engedje 15–25 °C-ra melegedni.

2.Szappannal és meleg vízzel alaposan mosson kezet!

3.Vegye le a port tartalmazó és az oldószeres injekciós üvegről a zárókupakot.

4.Az alkoholos tamponnal tisztítsa meg a dugókat. Helyezze az injekciós üvegeket egy sima tiszta felületre.

5.Bontsa fel a BAXJECT II készülék csomagolását. Úgy húzza le a papírfedelet, hogy ne nyúljon a belsejébe (a. Ábra). Ne vegye ki a készüléket a csomagból. Ne használja a készítményt,

ha a BAXJECT II készülék steril védőborítása vagy csomagolása sérült, illetve bármilyen károsodásra utaló jel látható rajta.

6.Fordítsa meg a csomagot és szúrja be a tiszta műanyag tűt az oldószeres injekciós üveg dugójába. A pereménél fogva húzza le a csomagolást a BAXJECT II készülékről (b. Ábra). Ne vegye le a BAXJET II készülék kék zárókupakját.

7.Feloldás céljából csak az injekcióhoz való sterilizált víz és a csomagolásban található feloldásra szánt eszköz használható. Fordítsa meg az összeillesztett BAXJECT II készüléket és oldószeres injekciós üveget úgy, hogy az oldószeres injekciós üveg felülre kerüljön. Szúrja be a fehér műanyag tűt az ADVATE por injekciós üvegének dugójába. A kialakult vakuum miatt

az oldószer átfolyik az ADVATE por injekciós üvegébe (c. ábra).

8.Finom mozdulatokkal mozgassa körbe-körbe az injekciós üveget, amíg a por feloldódik. Ellenőrizze, hogy az ADVATE por teljesen feloldódott, máskülönben a készülék szűrője nem engedi át az elkészített oldat teljes mennyiségét. A por gyorsan – általában egy percen belül – feloldódik. A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, és nem tartalmaz idegen részecskéket.

a. ábra

b. ábra

c. ábra

Feloldás a BAXJECT III rendszerrel

-Ne használja fel, ha a fedél nem zárja légmentesen a buborékcsomagolást.

1.Amennyiben a készítményt hűtőszekrényben tárolja, vegye ki a hűtőszekrényből a lezárt buborékcsomagolást (amely tartalmazza a por és az oldószer injekciós üvegét, a feloldórendszerhez gyárilag csatlakoztatva), és hagyja szobahőmérsékletűre melegedni (15–25 °C).

2.Szappannal és meleg vízzel alaposan mosson kezet.

3.A fedél lehúzásával nyissa ki az ADVATE csomagolását. Vegye ki a BAXJECT III rendszert a buborékcsomagolásból.

4.Helyezze az ADVATE készítményt sima felületre oly módon, hogy az oldószert tartalmazó injekciós üveg legyen felül (1. ábra). Az oldószert tartalmazó injekciós üveg kék csíkkal van megjelölve. Ne vegye le a kék zárókupakot mindaddig, amíg egy későbbi lépésben erre utasítást nem kap.

5.Az egyik kezével tartsa meg a BAXJECT III rendszerben lévő ADVATE készítményt, a másik kezével pedig határozottan nyomja le az oldószert tartalmazó injekciós üveget, amíg mindkét injekciós üveg teljesen betolódik a rendszerbe, és az oldószer lefolyik az ADVATE injekciós üvegébe (2. ábra). Ne döntse meg a rendszert, amíg az oldószer teljesen át nem folyt.

6.Ellenőrizze, hogy az összes oldószer átfolyt-e. Finom mozdulatokkal mozgassa körbe-körbe az injekciós üveget, amíg a por feloldódik Ellenőrizze, hogy az ADVATE por teljesen feloldódott, máskülönben a készülék szűrője nem engedi át az elkészített oldat teljes mennyiségét. A por gyorsan – általában egy percen belül – feloldódik. A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, és nem tartalmaz idegen részecskéket.

1. ábra

2. ábra

3. ábra

Alkalmazás

Az aszepszis szabályait betartva

A parenteralisan alkalmazott gyógyszerek alkalmazása előtt – amennyiben az oldat és a csomagolás lehetővé teszi, – meg kell nézni, hogy tartalmaznak-e szemcsés anyagot. Kizárólag tiszta és színtelen oldatot szabad felhasználni.

1.Vegye le a BAXJECT II készülék / BAXJECT III rendszer kék zárókupakját. Ne szívjon fel levegőt a fecskendőbe. Csatlakoztassa a fecskendőt a BAXJECT II készülékhez / BAXJECT III rendszerhez.

2.Fordítsa meg a készüléket (az oldószeres üveg kerüljön felülre). Lassan húzza vissza a dugattyút, így felszívja a a feloldott készítményt a fecskendőbe.

3.Távolítsa el a fecskendőt.

4.Illessze össze a fecskendőt és a szárnyas tűt. Az oldatot lassan, a beteg által meghatározott kényelmes infúziós sebességet nem túllépve, intravénásan kell beadni.Az ADVATE beadása előtt illetve annak ideje alatt ellenőrizni kell a pulzust. Amennyiben a pulzusszám lényegesen szaporábbá válik, az infúziós sebesség csökkentésével vagy az infúzió átmeneti megszakításával a tünetek általában gyorsan megszűnnek (lásd a 4.4 és 4.8 pontot).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Bécs

Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/03/271/003

EU/1/03/271/013

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. március 2.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. március 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

ADVATE 1500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A készítmény 1500 NE oktokog alfát (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után az ADVATE milliliterenként hozzávetőlegesen 300 NE oktokog alfát (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) tartalmaz.

A készítmény aktivitását (NE) az Európai Gyógyszerkönyv által előírt kromogén assay-vel határozzák meg. Az ADVATE specifikus aktivitásának értéke körülbelül 4000–10 000 NE/mg protein.

Az oktokog alfa (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) egy tisztított fehérje, amely

2332 aminosavat tartalmaz. Kínai hörcsög ovárium sejtekben rekombináns technológiával állítják elő. A készítmény előállításakor – a sejttenyészeti folyamat, a tisztítás vagy végső elkészítés során – nem adnak hozzá semmilyen emberi vagy állati eredetű (exogén) fehérjéket.

Ismert hatású segédanyagok:

0,45 mmol nátrium (10 mg) injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz.

Por: Fehér vagy törtfehér színű, könnyen porladó anyag.

Oldószer: Átlátszó, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Haemophilia A-ban (öröklött VIII-as faktor hiány) szenvedő betegeknél fellépő vérzés kezelésére és megelőzésére. Az ADVATE alkalmazása minden korcsoportban javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a haemophilia kezelésében gyakorlott orvos felügyeletével kell végezni, olyan helyen, ahol anaphylaxia esetén azonnal rendelkezésre állnak az újraélesztés feltételei.

Adagolás

A faktor-pótló kezelés adagját és időtartamát a VIII-as faktor hiány súlyosságának, a vérzés helyének és mértékének, illetve a beteg állapotának függvényében kell meghatározni.

A VIII-as faktor egységeinek számát a WHO (Egészségügyi Világszervezet) által a VIII-as faktor termékekre kidolgozott standard szerint Nemzetközi Egységben (NE) határozzák meg.

A VIII-as faktor plazmában kifejtett hatását százalékban (a normális humán plazmához viszonyítva) vagy Nemzetközi Egységben (a plazma VIII-as faktor tartalmára megadott nemzetközi standard szerint) fejezik ki.

Egy Nemzetközi Egységnyi (NE) VIII-as faktor aktivitása megfelel 1 ml normális emberi plazmában található VIII-as faktor mennyiségének.

Szükség szerinti kezelés

A szükséges adagot azon az empirikus alapon számítják ki, hogy 1 NE/testtömegkilogramm VIII-as faktor a plazma VIII-as faktor aktivitását 2 NE/dl-rel növeli. A szükséges adagolást a következő képlet alapján számítják ki:

Szükséges egységek (NE) = testtömeg (kg) x a VIII-as faktor szint kívánt emelkedése (%) x 0,5.

A következő vérzések esetén a VIII-as faktor aktivitása nem eshet a megadott plazma aktivitási szintek alá a kezelési időszakban (a normális szinthez viszonyítva százalékos formában vagy NE/dl-ben kifejezve). Az alábbi 1. sz. táblázat a vérzések és műtétek esetében szolgál útmutatással az adagolás meghatározásához:

1. sz. táblázat: vérzéses események és műtéti beavatkozások során alkalmazandó adagolás

A vérzés mértéke / A

Szükséges

Az adagolás gyakorisága (órákban)

sebészeti eljárás típusa

VIII-as faktor szint

/ A kezelés időtartama (napokban)

 

(% vagy NE/dl)

 

Vérzés

 

 

Korai haemarthros, izom- vagy

20–40

Az injekciót legalább egy

szájüregi vérzés.

 

napig 12-24 óránként (6 év alatti

 

 

betegek esetében 8-24 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg (a fájdalom

 

 

alapján ítélve) a vérzés eláll vagy

 

 

a beteg meggyógyul.

Kiterjedtebb haemarthros,

30–60

Az injekciót 3-4 vagy több

izomvérzés vagy haematoma.

 

napig 12-24 óránként (6 év alatti

 

 

betegek esetében 8-24 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg a fájdalom

 

 

és az akut betegség megszűnik.

Életveszélyes vérzések.

60–100

Az injekciót 8-24 óránként (6 év

 

 

alatti betegek esetében 6-12 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg a veszély

 

 

elmúlik.

Műtéti beavatkozások

 

 

Kisebb beavatkozások

30–60

24 óránként (6 év alatti betegek

(beleértve a foghúzásokat is)

 

esetében 12-24 óránként) (legalább

 

 

egy napig), amíg a beteg

Jelentősebb beavatkozások

80–100

meggyógyul.

Az injekciót 8-24 óránként (6 év

 

(pre- és posztoperatív)

 

 

alatti betegek esetében 6-24 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg a seb

 

 

kellőképpen begyógyul ezután

 

 

legalább 7 napig kell folytatni

 

 

a terápiát annak érdekében, hogy

 

 

a VIII-as faktor aktivitást 30-60%-os

 

 

(NE/dl) szinten tartsák.

Az adagolás mennyiségét és gyakoriságát az egyes eseteknél tapasztalt klinikai hatás függvényében kell beállítani. Bizonyos körülmények között (pl. mérsékelt inhibitortiter mellett) a képlet alapján kiszámítottaknál nagyobb adagok alkalmazása válhat szükségessé.

A kezelés folyamán az adagok, továbbá az injekciók gyakoriságának meghatározásához ajánlott a VIII-as faktor plazmaszintet pontosan megállapítani. A szubsztitúciós terápia hatását a plazma

VIII-as faktor aktivitásának vizsgálatával pontosan ellenőrizni kell, mely különösen a jelentősebb műtéti beavatkozások esetében elengedhetetlen. A különböző betegek másképpen reagálnak

a VIII-as faktorra, így in vivo körülmények között eltérő VIII-as faktor szint alakulhat ki és más lehet a felezési idő.

Megelőzés

A súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegeknél a vérzés hosszú távú megelőzéséhez szükséges szokásos adag 2-3 naponta testtömegkilogrammonként 20–40 NE VIII-as faktor.

Gyermekek

A gyermekgyógyászati betegek (0 és 18 éves kor között) szükség szerinti kezelésének adagolása nem tér el a felnőttekétől. 6 évesnél fiatalabb betegeknél hetente 3-4 alkalommal testtömegkilogrammonként 20–50 NE VIII-as faktor alkalmazása javasolt megelőző kezelésként.

Az alkalmazás módja

Az ADVATE injekciót intravénásan kell alkalmazni. Amennyiben a készítmény alkalmazását nem egészségügyi szakember végzi, megfelelő tréning elvégzése szükséges.

Az adagolást úgy kell beállítani, hogy a beteg számára kényelmes legyen az infúzió sebessége maximum 10 ml/min lehet.

Feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, idegen részecskéktől mentes és pH-ja 6,7–7,3 közötti.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy az egér- vagy hörcsögfehérjékkel szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység

Az ADVATE esetében beszámoltak allergiás típusú túlérzékenységi reakciókról, többek között anaphylaxiáról is. A készítmény nyomokban egérből és hörcsögből származó fehérjéket tartalmaz. Túlérzékenységi tünetek jelentkezése esetén a betegeknek haladéktalanul meg kell szakítaniuk

a kezelést, és orvoshoz kell fordulniuk. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai tüneteiről: urticaria, generalizált urticaria, mellkasi szorítás, sípoló légzés, hypotensio, anaphylaxia.

Sokk esetén a standard sokk-ellenes terápiás eljárásokat kell alkalmazni.

Inhibitorok

A haemophilia A-ban szenvedő betegek kezelésének ismert szövődménye a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. Ezek az inhibitorok általában a VIII-as faktor véralvadást serkentő hatását gátló IgG immunoglobulinok, melyek mennyiségét – a módosított Assay alapján – az egy milliliter plazmában található Bethesda Egységben (BE/ml) fejeznek ki. Azoknál

a betegeknél, akiknél megjelennek a VIII-as faktort neutralizáló antitestek (inhibitorok), ez a klinikai hatás elégtelenségében nyilvánul meg. Ilyenkor ajánlott haemophilia kezelésében jártas centrumhoz fordulni. Az inhibitorok kialakulásának veszélye a VIII-as faktor terhelés mértékével, illetve más genetikai és környezeti tényezők hatásával arányos. A kockázat a VIII-as faktor-kezelés

első 20 napjában a legnagyobb. Ritkán a kezelés első 100 napja után is megjelenhetnek inhibitorok.

Az inhibitorok ismétlődő megjelenését figyelték meg (alacsony titer) az egyik VIII-as faktorkészítményről a másikra való áttérés után azoknál a korábban már több mint 100 napig kezelt betegeknél, akiknek az anamnézisében inhibitor kialakulása szerepel. Ezért minden gyógyszerváltáskor az összes betegnél javasolt gondosan monitorozni az inhibitorok megjelenését.

Általában, a rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktorral kezelt összes betegnél megfelelő klinikai és laboratóriumi vizsgálatok alapján gondosan kell követni, hogy megjelennek-e inhibitorok. Ha a plazmában a várt VIII-as faktor aktivitási szintet nem sikerült elérni, vagy ha a vérzés nem állítható el a megfelelő dózissal, akkor vizsgálni kell a VIII-as faktor elleni inhibitorok jelenlétét. A magas inhibitorszintű betegeknél a VIII-as faktor kezelés hatástalan lehet, és egyéb terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Az ilyen betegek kezelését a haemophiliás betegek kezelésében jártas és a VIII-as faktor inhibitorokkal tapasztalatot szerzett orvosnak kell irányítania.

A katéter használatával kapcsolatos fertőzés a kezelés során

Ha centrális vénás kanül behelyezése szükséges, mérlegelni kell a centrális vénás kanüllel kapcsolatos szövődmények, többek között a helyi fertőzések, a bacteriaemia és a kanül helyén fellépő thrombosis kockázatát.

A segédanyaggal kapcsolatos megfontolások

Feloldás után ez a gyógyszer injekciós üvegenként 0,45 mmol nátriumot (10 mg) tartalmaz. Ezt figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akik ellenőrzött nátrium diétán vannak.

Határozottan javasolt, hogy minden esetben, amikor ADVATE alkalmazására kerül sor, jegyezzék fel a nevet és a készítmény gyártási számát, hogy dokumentálva legyen a beteg és a készítmény gyártási száma közötti kapcsolat.

Gyermekek

A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek az ADVATE-tel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A VIII-as faktorral nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat állatokon. Figyelembe véve, hogy

a haemophilia A ritkán fordul elő nőknél, nincs tapasztalat a VIII-as faktor terhesség ideje alatt való alkalmazására vonatkozóan. Ezért a VIII-as faktort csak abban az esetben szabad alkalmazni terhesség és szoptatás alatt, ha az egyértelműen indokolt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az ADVATE nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az ADVATE-tel végzett klinikai vizsgálatokban összesen 418 beteg vett részt (legalább egyszeri ADVATE-expozícióval), és összesen93 mellékhatást jeleztek. A leggyakrabban fellépett mellékhatás a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) megjelenése, a fejfájás és a láz volt.

Ritkán túlérzékenységi, illetve allergiás reakciókat (köztük angiooedemát, égő-, csípő érzést az infúzió beadási helyén, hidegrázást, bőrpírt, generalizált urticariát, fejfájást, csalánkiütést, hypotensiót, lethargiát, hányingert, nyugtalanságot, tachycardiát, mellkasi szorítást, bizsergést, hányást, sípoló légzést) figyeltek meg, ami egyes esetekben súlyos anaphylaxiáig (beleértve a sokkot is) progrediált.

Egér- és/vagy hörcsögfehérjék elleni antitestek alakulhatnak ki, hozzájuk kapcsolódó túlérzékenységi reakciókkal.

Haemophilia A-ban szenvedő betegekben a VIII-as faktort neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg. Ha ilyen inhibitorok jelennek meg, ez az állapot elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánulhat meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy haemophiliás betegek kezelésére specializálódott központtal.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi 2. számú táblázat azoknak a vizsgált személyeknek az előfordulási gyakoriságát ismerteti, akiknél a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban gyógyszermellékhatást figyeltek meg. A táblázat a MedDRA rendszer szerinti szervrendszer-csoportosítást és a preferált megnevezések szintjét követi.

A gyakorisági kategóriákat a következő megállapodás szerint határozták meg: nagyon gyakori

(≥ 1/10), gyakori ( 1/100 – < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100), ritka ( 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

2. sz. táblázat: Gyógyszermellékhatás gyakorisága a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban

 

 

 

Szervrendszerenkénti csoportosítás

Mellékhatás

Gyakorisága

(MedDRA rendszer)

 

 

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Influenza

Nem gyakori

 

Laryngitis

Nem gyakori

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

VIII-as faktorok gátlása (inhibitorok)c

Gyakori

betegségek és tünetek

Lymphangitis

Nem gyakori

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Anaphylaxiás reakció

Nem ismert

 

Túlérzékenységc

Nem ismert

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Fejfájás

Gyakori

 

Szédülés

Nem gyakori

 

Emlékezetzavar

Nem gyakori

 

Syncope

Nem gyakori

 

Tremor

Nem gyakori

 

Migrén

Nem gyakori

 

Dysgeusia

Nem gyakori

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Szemgyulladás

Nem gyakori

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos

Szívdobogásérzés

Nem gyakori

tünetek

 

 

Érbetegségek és tünetek

Vérzés

Nem gyakori

 

Hőhullám

Nem gyakori

 

Sápadtság

Nem gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és

Dyspnoe

Nem gyakori

mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hasmenés

Nem gyakori

 

Felhasi fájdalom

Nem gyakori

 

Hányinger

Nem gyakori

 

Hányás

Nem gyakori

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és

Pruritus

Nem gyakori

tünetei

Kiütés

Nem gyakori

 

Hyperhidrosis

Nem gyakori

 

Urticaria

Nem gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén

Pyrexia

Gyakori

fellépő reakciók

Perifériás oedema

Nem gyakori

 

Mellkasi fájdalom

Nem gyakori

 

Mellkasi diszkomfort

Nem gyakori

 

Hidegrázás

Nem gyakori

 

Rossz közérzet

Nem gyakori

 

Haematoma az ér megszúrásának helyén

Nem gyakori

 

Fáradtság

Nem ismert

 

Reakció az injekció helyén

Nem ismert

 

Gyengélkedés

Nem ismert

2. sz. táblázat: Gyógyszermellékhatás gyakorisága a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban

 

 

 

Szervrendszerenkénti csoportosítás

Mellékhatás

Gyakorisága

(MedDRA rendszer)

 

 

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok

Monocytaszám növekedése

Nem gyakori

eredményei

VIII-as alvadási faktor szintje csökkentb

Nem gyakori

 

Hematokrit csökkenése

Nem gyakori

 

Kóros laboratóriumi lelet

Nem gyakori

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással

A beavatkozás utáni szövődmény

Nem gyakori

kapcsolatos szövődmények

A beavatkozás utáni vérzés

Nem gyakori

 

A beavatkozás helyén fellépő reakció

Nem gyakori

a)Az ADVATE készítményt kapó betegek teljes számából (418) számítva.

b)A VIII-as véralvadási faktor szintjének váratlan csökkenése egy betegnél fordult elő a műtétet követően folyamatosan adott ADVATE infúzió ideje alatt (a 10–14. posztoperatív napon). A haemostasis mindvégig megtartott volt, illetve a 15. posztoperatív napra a VIII-as faktor plazmaszintje és clearance (kiürülési) rátája egyaránt a megfelelő szintre tért vissza. A folyamatos infúzió, illetve a vizsgálat befejezését követően a VIII-as faktorral szemben kialakuló inhibitorok kimutatására irányuló vizsgálatok eredményei negatívak voltak.

c)E gyógyszermellékhatás magyarázatát lásd az alábbi pontban.

Kiválasztott mellékhatások leírása Inhibitorok megjelenése

Beszámoltak inhibitorok megjelenéséről korábban már kezelt betegek és korábban még nem kezelt betegek esetében is. A részleteket lásd az 5.1 pontban (Farmakológiai tulajdonságok) és a 4.4 pontban (Különlegese figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések).

A gyártási eljárásból eredő maradványanyagok specifikus mellékhatásai

A 229 beteg közül, akiknél vizsgálták a kínai hörcsög ovárium sejtek fehérjéivel szembeni antitesteket, 3 esetben a titer statisztikailag szignifikáns emelkedő tendenciáját állapították meg, 4 esetben tartós vagy átmeneti csúcsértékeket tapasztaltak, és egy betegnél volt jelen mindkettő, klinikai tüneteket azonban nem mutatott. A 229 beteg közül, akiknél vizsgálták az egér IgG-vel

szembeni antitesteket, 10 esetben a titer statisztikailag szignifikáns emelkedő tendenciáját állapították meg, 2 esetben tartós vagy átmeneti csúcsértéket tapasztaltak, és egy betegnél volt jelen mindkettő. Ezek közül négynél előfordult a vizsgálati gyógyszer több alkalommal történt adása közül néhány egyedi esetben urticaria, viszketés, kiütés és enyhén emelkedett eosinophilszám.

Túlérzékenység

Az allergiás típusú reakciók, többek között az anaphylaxia, szédülés, paraesthesia, kiütés, bőrpír, arcduzzanat, urticaria és pruritus formájában nyilvánultak meg.

Gyermekek

A korábban nem kezelt gyermekeknél az inhibitorok kialakulásán és a kanülök használatával kapcsolatos szövődményeken kívül a klinikai vizsgálatokban nem mutattak ki életkorra jellemző, a mellékhatásokban mutatkozó eltéréseket.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktorral történő kezelés során túladagolás tüneteiről nem számoltak be.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vérzéscsillapítók: VIII-as véralvadási faktor. ATC kód: B02BD02.

A VIII-as faktor/von Willebrand faktor komplex két, különböző fiziológiai funkciót ellátó molekulából áll (a VIII-as faktor és a von Willebrand faktor). Az ADVATE rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktort (oktokog alfát), egy olyan glikoproteint tartalmaz, amely biológiailag egyenértékű a humán plazmában található VIII-as faktor glikoproteinnel.

Az oktokog alfa egy glikoprotein, amely 2332 aminosavat tartalmaz, molekulatömege megközelítőleg 280 kD. Vérzékenységben szenvedő betegnél infúzióban alkalmazva az oktokog alfa a vérkeringésben található endogén von Willebrand faktorhoz kötődik. Az aktivált VIII-as faktor

az aktivált IX-es faktor kofaktoraként viselkedik, és felgyorsítja a X-es faktor aktivált faktorrá való átalakítását. Az aktivált X-es faktor a prothrombint thrombinná alakítja át. Ezután a thrombin

a fibrinogént fibrinné alakítja át, ami lehetővé teszi a véralvadást. A haemophilia A nemhez kötődő örökletes véralvadási zavar, amely a VIII-as faktor csökkent aktivitásában nyilvánul meg, amely

az ízületek, izmok és belső szervek súlyos vérzéséhez vezet a vérzés spontán vagy balesetek és műtéti beavatkozások következtében léphet fel. A faktorpótló kezelés hatására emelkedik a VIII-as faktor plazmaszintje, ami lehetővé teszi a VIII-as faktorhiány ideiglenes pótlását és a vérzékenység csökkentését.

Inhibitorok kialakulása

Az ADVATE immunogenitását korábban már kezelt betegeknél értékelték. Az ADVATE-tel kezelt, súlyos haemophilia A-ban (FVIII < 1%) szenvedő 233 gyermek (0–16 éves) és felnőtt (16 évesnél idősebb) beteg (akik közül a felnőttek és az idősebb gyermekek korábban ≥ 150 napon keresztül,

a 6 évesnél fiatalabb gyermekek pedig ≥ 50 napon keresztül kaptak VIII-as faktor-koncentrátumot) körében végzett klinikai vizsgálatok során egyetlen vizsgált személyben alakult ki alacsony titerű inhibitor (2,4 Bethesda Egység a módosított Bethesda Assay szerint) az ADVATE-tel történő 26 napos kezelés után. A vizsgálatból való kivonás után végzett inhibitor-ellenőrző kontrollvizsgálatok eredményei negatívnak bizonyultak ennél a betegnél. Az összes vizsgálatot tekintve, az ADVATE-expozíció mediánértéke 97,0 expozíciós nap/alany volt (tartomány: 1–709) a korábban már kezelt betegek esetében. A bármilyen mértékű (alacsony vagy magas titerű) VIII-as faktor inhibitor kialakulás teljes incidenciája 0,4% volt (1 a 233-ból).

A 060103. számú, nem kontrollos, befejezett vizsgálatban a 45 korábban még nem kezelt, súlyos haemophilia A-ban (FVIII < 1%) szenvedő, legalább 25 FVIII-expozíciós nappal rendelkező beteg közül 16 betegnél (35,6%) jelentek meg FVIII inhibitorok: 7 betegnél (15,6%) jelent meg magas inhibitor titer, 9 betegnél (20%) pedig alacsony inhibitor titer, amelyek közül 1 esetet átmeneti inhibitoroknak minősítettek.

Az inhibitorok kialakulásával összefüggő kockázati tényezők ebben a vizsgálatban a következők voltak: nem fehérbőrű etnikum, inhibitorok a családi anamnézisben, intenzív kezelés magas dózissal az első 20 expozíciós napon belül. Annál a 20 betegnél, akiknél ezek közül a kockázati tényezők közül egyik sem állt fenn, nem fejlődtek ki inhibitorok.

Az inhibitorokkal rendelkező betegek esetén immuntolerancia indukcióra vonatkozó adatokat gyűjtöttek. A korábban nem kezelt betegeket tanulmányozó 060103. számú vizsgálat egyik alvizsgálatában 11, korábban nem kezelt betegnél dokumentáltak immuntolerancia indukció kezelést. Immuntolerancia indukció miatt kezelt 30 beteg adatainak retrospektív áttekintése történt meg (060703. számú vizsgálat), és folyamatban van a nyilvántartásban szereplő adatok összegyűjtése.

A 060201. számú vizsgálatban 53, korábban kezelt betegnél kétféle hosszú távú megelőző kezelési sémát hasonlítottak össze: az egyik séma egy személyre szabott, farmakokinetikailag irányított adagolási rend volt (testtömegkilogrammonként 20–80 NE VIII-as faktor, 72 ± 6 órás időközökkel, n = 23), a másik séma pedig standard megelőzési adagolási rend volt (testtömegkilogrammonként

20–40 NE VIII-as faktor, 48 ± 6 órás időközökkel, n = 30). A farmakokinetikailag irányított adagolási

rend (egy konkrét képlet alapján) azt célozta, hogy a VIII-as faktor minimumszintje legalább 1%-os maradjon az adagok közötti 72 órás időszakokban. Az ebből a vizsgálatból származó adatok azt mutatják, hogy a kétféle megelőzési adagolási rend összehasonlítható volt a vérzési arányok csökkenésének tekintetében.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az ADVATE vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a következő indikációkban: haemophilia A (veleszületett VIII-as faktor deficiencia), „immuntolerancia indukció (ITI) olyan haemophilia A-ban (veleszületett VIII-as faktor deficienciában) szenvedő betegeknél, akiknél VIII-as faktor elleni antitestek alakultak ki”, valamint „vérzések kezelése és megelőzése haemophilia A-ban (veleszületett VIII-as faktor deficienciában) szenvedő betegeknél” (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ADVATE-tel kapcsolatos farmakokinetikai vizsgálatokat korábban kezelt súlyos és mérsékelten súlyos haemophilia A-ban (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 2% vagy annál kevesebb) szenvedő betegeken végezték. A plazmavizsgálatokat, melyekben egyfázisos véralvadási próbát alkalmaztak, egy központi laboratóriumban végezték.

Összesen 195, súlyos haemophilia A-ban (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 1%-nál alacsonyabb) szenvedő betegektől származnak a farmakokinetikai paraméterek, amelyek bekerültek a protokoll szerinti farmakokinetikai analízis készletbe. A farmakokinetikai paraméterek összegzésére elemzési kategóriákat használtak: kisgyermek (1 hónapostól 2 éves korig), gyermek (2 -től 5 éves korig), idősebb gyermek (5 -től 12 éves korig), serdülő (12-től 18 éves korig), felnőtt (18 éves és idősebb), az életkort a farmakokinetikai infúzió beadásának időpontjában vették fel.

3.sz. táblázat: Az ADVATE farmakokinetikai paramétereinek összefoglalása életkori csoportonként, súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek körében (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 1%-nál alacsonyabb)

Paraméter (átlag

Kisgyermekek

Gyermekek

Idősebb

Serdülők

Felnőttek

± szórás [SD])

(n=5)

(n=30)

gyermekek

(n=33)

(n=109)

 

 

 

(n=18)

 

 

Teljes AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(NE*h/dl)

 

 

 

 

 

Korrigált

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

növekményes

 

 

 

 

 

faktorszint-emelkedés

 

 

 

 

 

Cmax-nál (NE/dl per

 

 

 

 

 

NE/kg)a

 

 

 

 

 

Felezési idő (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Maximális

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plazmakoncentráció

 

 

 

 

 

az infúzió után

 

 

 

 

 

(NE/dl)

 

 

 

 

 

Átlagos tartózkodási

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

idő (h)

 

 

 

 

 

Eloszlási térfogat

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

dinamikus egyensúlyi

 

 

 

 

 

állapotban (dl/kg)

 

 

 

 

 

Clearance (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a)Kiszámítása: (Cmax – a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint) osztva az adaggal (mely NE/kg-ban van kifejezve), ahol Cmax a VIII-as faktor infúzió után mért maximális szintje.

Az ADVATE biztonságossága és vérzéscsillapítási hatásossága gyermekek esetében hasonló volt a felnőtt betegeknél megfigyeltekhez. A fiatal gyermekekben (6 év alattiak) részben a magasabb

testtömegre (kg) vetített plazmatérfogatuk miatt a korrigált faktorszint-emelkedés (adjusted recovery) és a terminális felezési idő (t½) mintegy 20%-kal alacsonyabb volt, mint felnőtteknél.

A korábban nem kezelt betegek esetében jelenleg nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, akut toxicitási, ismételt dózistoxicitási, helyi toxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por

Mannitol

Nátrium-klorid

Hisztidin

Trehalóz

Kalcium-klorid

Trometamol

Poliszorbát 80

Redukált glutation

Oldószer

Steril, injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel és oldószerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Feloldás után mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Azonban kimutatták, hogy a készítmény 25°C-on tárolva 3 órán át kémiailag és fizikailag stabil marad.

A lejárati idő alatt a készítmény egyszeri alkalommal, legfeljebb 6 hónapon át szobahőmérsékleten (max. 25°C-on) tárolható. A szobahőmérsékleten való 6 hónapos tárolás lejáratának időpontját fel kell jegyezni a gyógyszer dobozán. A készítmény nem tárolható újra hűtőszekrényben.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!

ADVATE, BAXJECT II készülékkel: A fénytől való védelem érdekében a készítmény injekciós üvegét tartsa a dobozában.

ADVATE, BAXJECT III rendszerrel: A fénytől való védelem érdekében a lezárt buborékcsomagolást tartsa a dobozában.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Mind a port tartalmazó, mind az 5 ml oldószert tartalmazó injekciós üveg I. típusú üvegből készült, klórbutil gumidugóval lezárva. A készítmény az alábbi kiszerelések valamelyikében kerül forgalomba:

-ADVATE, BAXJECT II készülékkel: Az egyes csomagok egy darab port tartalmazó injekciós üveget, egy darab 5 ml-es oldószeres injekciós üveget és egy, az injekció feloldásához szükséges készüléket (BAXJECT II) tartalmaznak.

-ADVATE, BAXJECT III rendszerrel: Az egyes csomagok egy felhasználásra kész BAXJECT III rendszert tartalmaznak légmentesen lezárt buborékcsomagolásban (a port tartalmazó és az 5 ml oldószert tartalmazó injekciós üveg gyárilag rá van csatlakoztatva a feloldórendszerre).

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az ADVATE-et a készítmény feloldása után intravénásan kell alkalmazni.

Az elkészített oldatot meg kell nézni, hogy nem tartalmaz-e idegen részecskéket, és/vagy nincs- e elszíneződve.

A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen és nem tartalmaz idegen részecskéket. Nem szabad felhasználni az oldatot, ha az zavaros, vagy ha üledék látható benne.

-Az injekció beadásához Luer-lock csatlakozóvéggel ellátott fecskendő szükséges.

-A készítményt a feloldás után három órán belül fel kell használni.

-Feloldás után a készítményt nem szabad visszahűteni.

-Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Feloldás a BAXJECT II készülékkel

-A készítmény feloldásához kizárólag a csomagban található steril injekcióhoz való vizet és a feloldáshoz szükséges készüléket szabad használni.

-Ne használja a készítményt, ha a BAXJECT II készülék steril védőborítása vagy csomagolása sérült, illetve bármilyen károsodásra utaló jel látható rajta.

-Az aszepszis szabályait be kell tartani.

1.Amennyiben a készítményt hűtőszekrényben tárolja, vegye ki az ADVATE port és az oldószeres injekciós üveget a hűtőszekrényből és engedje 15–25 °C-ra melegedni.

2.Szappannal és meleg vízzel alaposan mosson kezet!

3.Vegye le a port tartalmazó és az oldószeres injekciós üvegről a zárókupakot.

4.Az alkoholos tamponnal tisztítsa meg a dugókat. Helyezze az injekciós üvegeket egy sima tiszta felületre.

5.Bontsa fel a BAXJECT II készülék csomagolását. Úgy húzza le a papírfedelet, hogy ne nyúljon a belsejébe (a. Ábra). Ne vegye ki a készüléket a csomagból. Ne használja a készítményt,

ha a BAXJECT II készülék steril védőborítása vagy csomagolása sérült, illetve bármilyen károsodásra utaló jel látható rajta.

6.Fordítsa meg a csomagot és szúrja be a tiszta műanyag tűt az oldószeres injekciós üveg dugójába. A pereménél fogva húzza le a csomagolást a BAXJECT II készülékről (b. Ábra). Ne vegye le a BAXJET II készülék kék zárókupakját.

7.Feloldás céljából csak az injekcióhoz való sterilizált víz és a csomagolásban található feloldásra szánt eszköz használható. Fordítsa meg az összeillesztett BAXJECT II készüléket és oldószeres injekciós üveget úgy, hogy az oldószeres injekciós üveg felülre kerüljön. Szúrja be a fehér műanyag tűt az ADVATE por injekciós üvegének dugójába. A kialakult vakuum miatt

az oldószer átfolyik az ADVATE por injekciós üvegébe (c. ábra).

8.Finom mozdulatokkal mozgassa körbe-körbe az injekciós üveget, amíg a por feloldódik. Ellenőrizze, hogy az ADVATE por teljesen feloldódott, máskülönben a készülék szűrője nem engedi át az elkészített oldat teljes mennyiségét. A por gyorsan – általában egy percen belül – feloldódik. A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, és nem tartalmaz idegen részecskéket.

a. ábra

b. ábra

c. ábra

Feloldás a BAXJECT III rendszerrel

-Ne használja fel, ha a fedél nem zárja légmentesen a buborékcsomagolást.

1.Amennyiben a készítményt hűtőszekrényben tárolja, vegye ki a hűtőszekrényből a lezárt buborékcsomagolást (amely tartalmazza a por és az oldószer injekciós üvegét, a feloldórendszerhez gyárilag csatlakoztatva), és hagyja szobahőmérsékletűre melegedni (15–25 °C).

2.Szappannal és meleg vízzel alaposan mosson kezet.

3.A fedél lehúzásával nyissa ki az ADVATE csomagolását. Vegye ki a BAXJECT III rendszert a buborékcsomagolásból.

4.Helyezze az ADVATE készítményt sima felületre oly módon, hogy az oldószert tartalmazó injekciós üveg legyen felül (1. ábra). Az oldószert tartalmazó injekciós üveg kék csíkkal van megjelölve. Ne vegye le a kék zárókupakot mindaddig, amíg egy későbbi lépésben erre utasítást nem kap.

5.Az egyik kezével tartsa meg a BAXJECT III rendszerben lévő ADVATE készítményt, a másik kezével pedig határozottan nyomja le az oldószert tartalmazó injekciós üveget, amíg mindkét injekciós üveg teljesen betolódik a rendszerbe, és az oldószer lefolyik az ADVATE injekciós üvegébe (2. ábra). Ne döntse meg a rendszert, amíg az oldószer teljesen át nem folyt.

6.Ellenőrizze, hogy az összes oldószer átfolyt-e. Finom mozdulatokkal mozgassa körbe-körbe az injekciós üveget, amíg a por feloldódik Ellenőrizze, hogy az ADVATE por teljesen feloldódott, máskülönben a készülék szűrője nem engedi át az elkészített oldat teljes mennyiségét. A por gyorsan – általában egy percen belül – feloldódik. A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, és nem tartalmaz idegen részecskéket.

1. ábra

2. ábra

3. ábra

Alkalmazás

Az aszepszis szabályait betartva

A parenteralisan alkalmazott gyógyszerek alkalmazása előtt – amennyiben az oldat és a csomagolás lehetővé teszi, – meg kell nézni, hogy tartalmaznak-e szemcsés anyagot. Kizárólag tiszta és színtelen oldatot szabad felhasználni.

1.Vegye le a BAXJECT II készülék / BAXJECT III rendszer kék zárókupakját. Ne szívjon fel levegőt a fecskendőbe. Csatlakoztassa a fecskendőt a BAXJECT II készülékhez / BAXJECT III rendszerhez.

2.Fordítsa meg a készüléket (az oldószeres üveg kerüljön felülre). Lassan húzza vissza a dugattyút, így felszívja a a feloldott készítményt a fecskendőbe.

3.Távolítsa el a fecskendőt.

4.Illessze össze a fecskendőt és a szárnyas tűt. Az oldatot lassan, a beteg által meghatározott kényelmes infúziós sebességet nem túllépve, intravénásan kell beadni.Az ADVATE beadása előtt illetve annak ideje alatt ellenőrizni kell a pulzust. Amennyiben a pulzusszám lényegesen szaporábbá válik, az infúziós sebesség csökkentésével vagy az infúzió átmeneti megszakításával a tünetek általában gyorsan megszűnnek (lásd a 4.4 és 4.8 pontot).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Bécs

Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/03/271/004

EU/1/03/271/014

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. március 2.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. március 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

ADVATE 2000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A készítmény 2000 NE oktokog alfát (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után az ADVATE milliliterenként hozzávetőlegesen 400 NE oktokog alfát (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) tartalmaz.

A készítmény aktivitását (NE) az Európai Gyógyszerkönyv által előírt kromogén assay-vel határozzák meg. Az ADVATE specifikus aktivitásának értéke körülbelül 4000–10 000 NE/mg protein.

Az oktokog alfa (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) egy tisztított fehérje, amely

2332 aminosavat tartalmaz. Kínai hörcsög ovárium sejtekben rekombináns technológiával állítják elő. A készítmény előállításakor – a sejttenyészeti folyamat, a tisztítás vagy végső elkészítés során – nem adnak hozzá semmilyen emberi vagy állati eredetű (exogén) fehérjéket.

Ismert hatású segédanyagok:

0,45 mmol nátrium (10 mg) injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz.

Por: Fehér vagy törtfehér színű, könnyen porladó anyag.

Oldószer: Átlátszó, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Haemophilia A-ban (öröklött VIII-as faktor hiány) szenvedő betegeknél fellépő vérzés kezelésére és megelőzésére. Az ADVATE alkalmazása minden korcsoportban javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a haemophilia kezelésében gyakorlott orvos felügyeletével kell végezni, olyan helyen, ahol anaphylaxia esetén azonnal rendelkezésre állnak az újraélesztés feltételei.

Adagolás

A faktor-pótló kezelés adagját és időtartamát a VIII-as faktor hiány súlyosságának, a vérzés helyének és mértékének, illetve a beteg állapotának függvényében kell meghatározni.

A VIII-as faktor egységeinek számát a WHO (Egészségügyi Világszervezet) által a VIII-as faktor termékekre kidolgozott standard szerint Nemzetközi Egységben (NE) határozzák meg.

A VIII-as faktor plazmában kifejtett hatását százalékban (a normális humán plazmához viszonyítva) vagy Nemzetközi Egységben (a plazma VIII-as faktor tartalmára megadott nemzetközi standard szerint) fejezik ki.

Egy Nemzetközi Egységnyi (NE) VIII-as faktor aktivitása megfelel 1 ml normális emberi plazmában található VIII-as faktor mennyiségének.

Szükség szerinti kezelés

A szükséges adagot azon az empirikus alapon számítják ki, hogy 1 NE/testtömegkilogramm VIII-as faktor a plazma VIII-as faktor aktivitását 2 NE/dl-rel növeli. A szükséges adagolást a következő képlet alapján számítják ki:

Szükséges egységek (NE) = testtömeg (kg) x a VIII-as faktor szint kívánt emelkedése (%) x 0,5.

A következő vérzések esetén a VIII-as faktor aktivitása nem eshet a megadott plazma aktivitási szintek alá a kezelési időszakban (a normális szinthez viszonyítva százalékos formában vagy NE/dl-ben kifejezve). Az alábbi 1. sz. táblázat a vérzések és műtétek esetében szolgál útmutatással az adagolás meghatározásához:

1. sz. táblázat: vérzéses események és műtéti beavatkozások során alkalmazandó adagolás

A vérzés mértéke / A

Szükséges

Az adagolás gyakorisága (órákban)

sebészeti eljárás típusa

VIII-as faktor szint

/ A kezelés időtartama (napokban)

 

(% vagy NE/dl)

 

Vérzés

 

 

Korai haemarthros, izom- vagy

20–40

Az injekciót legalább egy

szájüregi vérzés.

 

napig 12-24 óránként (6 év alatti

 

 

betegek esetében 8-24 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg (a fájdalom

 

 

alapján ítélve) a vérzés eláll vagy

 

 

a beteg meggyógyul.

Kiterjedtebb haemarthros,

30–60

Az injekciót 3-4 vagy több

izomvérzés vagy haematoma.

 

napig 12-24 óránként (6 év alatti

 

 

betegek esetében 8-24 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg a fájdalom

 

 

és az akut betegség megszűnik.

Életveszélyes vérzések.

60–100

Az injekciót 8-24 óránként (6 év

 

 

alatti betegek esetében 6-12 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg a veszély

 

 

elmúlik.

Műtéti beavatkozások

 

 

Kisebb beavatkozások

30–60

24 óránként (6 év alatti betegek

(beleértve a foghúzásokat is)

 

esetében 12-24 óránként) (legalább

 

 

egy napig), amíg a beteg

Jelentősebb beavatkozások

80–100

meggyógyul.

Az injekciót 8-24 óránként (6 év

 

(pre- és posztoperatív)

 

 

alatti betegek esetében 6-24 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg a seb

 

 

kellőképpen begyógyul ezután

 

 

legalább 7 napig kell folytatni

 

 

a terápiát annak érdekében, hogy

 

 

a VIII-as faktor aktivitást 30-60%-os

 

 

(NE/dl) szinten tartsák.

Az adagolás mennyiségét és gyakoriságát az egyes eseteknél tapasztalt klinikai hatás függvényében kell beállítani. Bizonyos körülmények között (pl. mérsékelt inhibitortiter mellett) a képlet alapján kiszámítottaknál nagyobb adagok alkalmazása válhat szükségessé.

A kezelés folyamán az adagok, továbbá az injekciók gyakoriságának meghatározásához ajánlott a VIII-as faktor plazmaszintet pontosan megállapítani. A szubsztitúciós terápia hatását a plazma

VIII-as faktor aktivitásának vizsgálatával pontosan ellenőrizni kell, mely különösen a jelentősebb műtéti beavatkozások esetében elengedhetetlen. A különböző betegek másképpen reagálnak

a VIII-as faktorra, így in vivo körülmények között eltérő VIII-as faktor szint alakulhat ki és más lehet a felezési idő.

Megelőzés

A súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegeknél a vérzés hosszú távú megelőzéséhez szükséges szokásos adag 2-3 naponta testtömegkilogrammonként 20–40 NE VIII-as faktor.

Gyermekek

A gyermekgyógyászati betegek (0 és 18 éves kor között) szükség szerinti kezelésének adagolása nem tér el a felnőttekétől. 6 évesnél fiatalabb betegeknél hetente 3-4 alkalommal testtömegkilogrammonként 20–50 NE VIII-as faktor alkalmazása javasolt megelőző kezelésként.

Az alkalmazás módja

Az ADVATE injekciót intravénásan kell alkalmazni. Amennyiben a készítmény alkalmazását nem egészségügyi szakember végzi, megfelelő tréning elvégzése szükséges.

Az adagolást úgy kell beállítani, hogy a beteg számára kényelmes legyen az infúzió sebessége maximum 10 ml/min lehet.

Feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, idegen részecskéktől mentes és pH-ja 6,7–7,3 közötti.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy az egér- vagy hörcsögfehérjékkel szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység

Az ADVATE esetében beszámoltak allergiás típusú túlérzékenységi reakciókról, többek között anaphylaxiáról is. A készítmény nyomokban egérből és hörcsögből származó fehérjéket tartalmaz. Túlérzékenységi tünetek jelentkezése esetén a betegeknek haladéktalanul meg kell szakítaniuk

a kezelést, és orvoshoz kell fordulniuk. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai tüneteiről: urticaria, generalizált urticaria, mellkasi szorítás, sípoló légzés, hypotensio, anaphylaxia.

Sokk esetén a standard sokk-ellenes terápiás eljárásokat kell alkalmazni.

Inhibitorok

A haemophilia A-ban szenvedő betegek kezelésének ismert szövődménye a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. Ezek az inhibitorok általában a VIII-as faktor véralvadást serkentő hatását gátló IgG immunoglobulinok, melyek mennyiségét – a módosított Assay alapján – az egy milliliter plazmában található Bethesda Egységben (BE/ml) fejeznek ki. Azoknál

a betegeknél, akiknél megjelennek a VIII-as faktort neutralizáló antitestek (inhibitorok), ez a klinikai hatás elégtelenségében nyilvánul meg. Ilyenkor ajánlott haemophilia kezelésében jártas centrumhoz fordulni. Az inhibitorok kialakulásának veszélye a VIII-as faktor terhelés mértékével, illetve más genetikai és környezeti tényezők hatásával arányos. A kockázat a VIII-as faktor-kezelés

első 20 napjában a legnagyobb. Ritkán a kezelés első 100 napja után is megjelenhetnek inhibitorok.

Az inhibitorok ismétlődő megjelenését figyelték meg (alacsony titer) az egyik VIII-as faktorkészítményről a másikra való áttérés után azoknál a korábban már több mint 100 napig kezelt betegeknél, akiknek az anamnézisében inhibitor kialakulása szerepel. Ezért minden gyógyszerváltáskor az összes betegnél javasolt gondosan monitorozni az inhibitorok megjelenését.

Általában, a rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktorral kezelt összes betegnél megfelelő klinikai és laboratóriumi vizsgálatok alapján gondosan kell követni, hogy megjelennek-e inhibitorok. Ha a plazmában a várt VIII-as faktor aktivitási szintet nem sikerült elérni, vagy ha a vérzés nem állítható el a megfelelő dózissal, akkor vizsgálni kell a VIII-as faktor elleni inhibitorok jelenlétét. A magas inhibitorszintű betegeknél a VIII-as faktor kezelés hatástalan lehet, és egyéb terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Az ilyen betegek kezelését a haemophiliás betegek kezelésében jártas és a VIII-as faktor inhibitorokkal tapasztalatot szerzett orvosnak kell irányítania.

A katéter használatával kapcsolatos fertőzés a kezelés során

Ha centrális vénás kanül behelyezése szükséges, mérlegelni kell a centrális vénás kanüllel kapcsolatos szövődmények, többek között a helyi fertőzések, a bacteriaemia és a kanül helyén fellépő thrombosis kockázatát.

A segédanyaggal kapcsolatos megfontolások

Feloldás után ez a gyógyszer injekciós üvegenként 0,45 mmol nátriumot (10 mg) tartalmaz. Ezt figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akik ellenőrzött nátrium diétán vannak.

Határozottan javasolt, hogy minden esetben, amikor ADVATE alkalmazására kerül sor, jegyezzék fel a nevet és a készítmény gyártási számát, hogy dokumentálva legyen a beteg és a készítmény gyártási száma közötti kapcsolat.

Gyermekek

A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek az ADVATE-tel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A VIII-as faktorral nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat állatokon. Figyelembe véve, hogy

a haemophilia A ritkán fordul elő nőknél, nincs tapasztalat a VIII-as faktor terhesség ideje alatt való alkalmazására vonatkozóan. Ezért a VIII-as faktort csak abban az esetben szabad alkalmazni terhesség és szoptatás alatt, ha az egyértelműen indokolt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az ADVATE nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az ADVATE-tel végzett klinikai vizsgálatokban összesen 418 beteg vett részt (legalább egyszeri ADVATE-expozícióval), és összesen93 mellékhatást jeleztek. A leggyakrabban fellépett mellékhatás a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) megjelenése, a fejfájás és a láz volt.

Ritkán túlérzékenységi, illetve allergiás reakciókat (köztük angiooedemát, égő-, csípő érzést az infúzió beadási helyén, hidegrázást, bőrpírt, generalizált urticariát, fejfájást, csalánkiütést, hypotensiót, lethargiát, hányingert, nyugtalanságot, tachycardiát, mellkasi szorítást, bizsergést, hányást, sípoló légzést) figyeltek meg, ami egyes esetekben súlyos anaphylaxiáig (beleértve a sokkot is) progrediált.

Egér- és/vagy hörcsögfehérjék elleni antitestek alakulhatnak ki, hozzájuk kapcsolódó túlérzékenységi reakciókkal.

Haemophilia A-ban szenvedő betegekben a VIII-as faktort neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg. Ha ilyen inhibitorok jelennek meg, ez az állapot elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánulhat meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy haemophiliás betegek kezelésére specializálódott központtal.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi 2. számú táblázat azoknak a vizsgált személyeknek az előfordulási gyakoriságát ismerteti, akiknél a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban gyógyszermellékhatást figyeltek meg. A táblázat a MedDRA rendszer szerinti szervrendszer-csoportosítást és a preferált megnevezések szintjét követi.

A gyakorisági kategóriákat a következő megállapodás szerint határozták meg: nagyon gyakori

(≥ 1/10), gyakori ( 1/100 – < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100), ritka ( 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

2. sz. táblázat: Gyógyszermellékhatás gyakorisága a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban

 

 

 

Szervrendszerenkénti csoportosítás

Mellékhatás

Gyakorisága

(MedDRA rendszer)

 

 

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Influenza

Nem gyakori

 

Laryngitis

Nem gyakori

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

VIII-as faktorok gátlása (inhibitorok)c

Gyakori

betegségek és tünetek

Lymphangitis

Nem gyakori

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Anaphylaxiás reakció

Nem ismert

 

Túlérzékenységc

Nem ismert

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Fejfájás

Gyakori

 

Szédülés

Nem gyakori

 

Emlékezetzavar

Nem gyakori

 

Syncope

Nem gyakori

 

Tremor

Nem gyakori

 

Migrén

Nem gyakori

 

Dysgeusia

Nem gyakori

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Szemgyulladás

Nem gyakori

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos

Szívdobogásérzés

Nem gyakori

tünetek

 

 

Érbetegségek és tünetek

Vérzés

Nem gyakori

 

Hőhullám

Nem gyakori

 

Sápadtság

Nem gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és

Dyspnoe

Nem gyakori

mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hasmenés

Nem gyakori

 

Felhasi fájdalom

Nem gyakori

 

Hányinger

Nem gyakori

 

Hányás

Nem gyakori

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és

Pruritus

Nem gyakori

tünetei

Kiütés

Nem gyakori

 

Hyperhidrosis

Nem gyakori

 

Urticaria

Nem gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén

Pyrexia

Gyakori

fellépő reakciók

Perifériás oedema

Nem gyakori

 

Mellkasi fájdalom

Nem gyakori

 

Mellkasi diszkomfort

Nem gyakori

 

Hidegrázás

Nem gyakori

 

Rossz közérzet

Nem gyakori

 

Haematoma az ér megszúrásának helyén

Nem gyakori

 

Fáradtság

Nem ismert

 

Reakció az injekció helyén

Nem ismert

 

Gyengélkedés

Nem ismert

2. sz. táblázat: Gyógyszermellékhatás gyakorisága a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban

 

 

 

Szervrendszerenkénti csoportosítás

Mellékhatás

Gyakorisága

(MedDRA rendszer)

 

 

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok

Monocytaszám növekedése

Nem gyakori

eredményei

VIII-as alvadási faktor szintje csökkentb

Nem gyakori

 

Hematokrit csökkenése

Nem gyakori

 

Kóros laboratóriumi lelet

Nem gyakori

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással

A beavatkozás utáni szövődmény

Nem gyakori

kapcsolatos szövődmények

A beavatkozás utáni vérzés

Nem gyakori

 

A beavatkozás helyén fellépő reakció

Nem gyakori

a)Az ADVATE készítményt kapó betegek teljes számából (418) számítva.

b)A VIII-as véralvadási faktor szintjének váratlan csökkenése egy betegnél fordult elő a műtétet követően folyamatosan adott ADVATE infúzió ideje alatt (a 10–14. posztoperatív napon). A haemostasis mindvégig megtartott volt, illetve a 15. posztoperatív napra a VIII-as faktor plazmaszintje és clearance (kiürülési) rátája egyaránt a megfelelő szintre tért vissza. A folyamatos infúzió, illetve a vizsgálat befejezését követően a VIII-as faktorral szemben kialakuló inhibitorok kimutatására irányuló vizsgálatok eredményei negatívak voltak.

c)E gyógyszermellékhatás magyarázatát lásd az alábbi pontban.

Kiválasztott mellékhatások leírása Inhibitorok megjelenése

Beszámoltak inhibitorok megjelenéséről korábban már kezelt betegek és korábban még nem kezelt betegek esetében is. A részleteket lásd az 5.1 pontban (Farmakológiai tulajdonságok) és a 4.4 pontban (Különlegese figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések).

A gyártási eljárásból eredő maradványanyagok specifikus mellékhatásai

A 229 beteg közül, akiknél vizsgálták a kínai hörcsög ovárium sejtek fehérjéivel szembeni antitesteket, 3 esetben a titer statisztikailag szignifikáns emelkedő tendenciáját állapították meg, 4 esetben tartós vagy átmeneti csúcsértékeket tapasztaltak, és egy betegnél volt jelen mindkettő, klinikai tüneteket azonban nem mutatott. A 229 beteg közül, akiknél vizsgálták az egér IgG-vel

szembeni antitesteket, 10 esetben a titer statisztikailag szignifikáns emelkedő tendenciáját állapították meg, 2 esetben tartós vagy átmeneti csúcsértéket tapasztaltak, és egy betegnél volt jelen mindkettő. Ezek közül négynél előfordult a vizsgálati gyógyszer több alkalommal történt adása közül néhány egyedi esetben urticaria, viszketés, kiütés és enyhén emelkedett eosinophilszám.

Túlérzékenység

Az allergiás típusú reakciók, többek között az anaphylaxia, szédülés, paraesthesia, kiütés, bőrpír, arcduzzanat, urticaria és pruritus formájában nyilvánultak meg.

Gyermekek

A korábban nem kezelt gyermekeknél az inhibitorok kialakulásán és a kanülök használatával kapcsolatos szövődményeken kívül a klinikai vizsgálatokban nem mutattak ki életkorra jellemző, a mellékhatásokban mutatkozó eltéréseket.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktorral történő kezelés során túladagolás tüneteiről nem számoltak be.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vérzéscsillapítók: VIII-as véralvadási faktor. ATC kód: B02BD02.

A VIII-as faktor/von Willebrand faktor komplex két, különböző fiziológiai funkciót ellátó molekulából áll (a VIII-as faktor és a von Willebrand faktor). Az ADVATE rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktort (oktokog alfát), egy olyan glikoproteint tartalmaz, amely biológiailag egyenértékű a humán plazmában található VIII-as faktor glikoproteinnel.

Az oktokog alfa egy glikoprotein, amely 2332 aminosavat tartalmaz, molekulatömege megközelítőleg 280 kD. Vérzékenységben szenvedő betegnél infúzióban alkalmazva az oktokog alfa a vérkeringésben található endogén von Willebrand faktorhoz kötődik. Az aktivált VIII-as faktor

az aktivált IX-es faktor kofaktoraként viselkedik, és felgyorsítja a X-es faktor aktivált faktorrá való átalakítását. Az aktivált X-es faktor a prothrombint thrombinná alakítja át. Ezután a thrombin

a fibrinogént fibrinné alakítja át, ami lehetővé teszi a véralvadást. A haemophilia A nemhez kötődő örökletes véralvadási zavar, amely a VIII-as faktor csökkent aktivitásában nyilvánul meg, amely

az ízületek, izmok és belső szervek súlyos vérzéséhez vezet a vérzés spontán vagy balesetek és műtéti beavatkozások következtében léphet fel. A faktorpótló kezelés hatására emelkedik a VIII-as faktor plazmaszintje, ami lehetővé teszi a VIII-as faktorhiány ideiglenes pótlását és a vérzékenység csökkentését.

Inhibitorok kialakulása

Az ADVATE immunogenitását korábban már kezelt betegeknél értékelték. Az ADVATE-tel kezelt, súlyos haemophilia A-ban (FVIII < 1%) szenvedő 233 gyermek (0–16 éves) és felnőtt (16 évesnél idősebb) beteg (akik közül a felnőttek és az idősebb gyermekek korábban ≥ 150 napon keresztül,

a 6 évesnél fiatalabb gyermekek pedig ≥ 50 napon keresztül kaptak VIII-as faktor-koncentrátumot) körében végzett klinikai vizsgálatok során egyetlen vizsgált személyben alakult ki alacsony titerű inhibitor (2,4 Bethesda Egység a módosított Bethesda Assay szerint) az ADVATE-tel történő 26 napos kezelés után. A vizsgálatból való kivonás után végzett inhibitor-ellenőrző kontrollvizsgálatok eredményei negatívnak bizonyultak ennél a betegnél. Az összes vizsgálatot tekintve, az ADVATE-expozíció mediánértéke 97,0 expozíciós nap/alany volt (tartomány: 1–709) a korábban már kezelt betegek esetében. A bármilyen mértékű (alacsony vagy magas titerű) VIII-as faktor inhibitor kialakulás teljes incidenciája 0,4% volt (1 a 233-ból).

A 060103. számú, nem kontrollos, befejezett vizsgálatban a 45 korábban még nem kezelt, súlyos haemophilia A-ban (FVIII < 1%) szenvedő, legalább 25 FVIII-expozíciós nappal rendelkező beteg közül 16 betegnél (35,6%) jelentek meg FVIII inhibitorok: 7 betegnél (15,6%) jelent meg magas inhibitor titer, 9 betegnél (20%) pedig alacsony inhibitor titer, amelyek közül 1 esetet átmeneti inhibitoroknak minősítettek.

Az inhibitorok kialakulásával összefüggő kockázati tényezők ebben a vizsgálatban a következők voltak: nem fehérbőrű etnikum, inhibitorok a családi anamnézisben, intenzív kezelés magas dózissal az első 20 expozíciós napon belül. Annál a 20 betegnél, akiknél ezek közül a kockázati tényezők közül egyik sem állt fenn, nem fejlődtek ki inhibitorok.

Az inhibitorokkal rendelkező betegek esetén immuntolerancia indukcióra vonatkozó adatokat gyűjtöttek. A korábban nem kezelt betegeket tanulmányozó 060103. számú vizsgálat egyik alvizsgálatában 11, korábban nem kezelt betegnél dokumentáltak immuntolerancia indukció kezelést. Immuntolerancia indukció miatt kezelt 30 beteg adatainak retrospektív áttekintése történt meg (060703. számú vizsgálat), és folyamatban van a nyilvántartásban szereplő adatok összegyűjtése.

A 060201. számú vizsgálatban 53, korábban kezelt betegnél kétféle hosszú távú megelőző kezelési sémát hasonlítottak össze: az egyik séma egy személyre szabott, farmakokinetikailag irányított adagolási rend volt (testtömegkilogrammonként 20–80 NE VIII-as faktor, 72 ± 6 órás időközökkel, n = 23), a másik séma pedig standard megelőzési adagolási rend volt (testtömegkilogrammonként

20–40 NE VIII-as faktor, 48 ± 6 órás időközökkel, n = 30). A farmakokinetikailag irányított adagolási

rend (egy konkrét képlet alapján) azt célozta, hogy a VIII-as faktor minimumszintje legalább 1%-os maradjon az adagok közötti 72 órás időszakokban. Az ebből a vizsgálatból származó adatok azt mutatják, hogy a kétféle megelőzési adagolási rend összehasonlítható volt a vérzési arányok csökkenésének tekintetében.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az ADVATE vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a következő indikációkban: haemophilia A (veleszületett VIII-as faktor deficiencia), „immuntolerancia indukció (ITI) olyan haemophilia A-ban (veleszületett VIII-as faktor deficienciában) szenvedő betegeknél, akiknél VIII-as faktor elleni antitestek alakultak ki”, valamint „vérzések kezelése és megelőzése haemophilia A-ban (veleszületett VIII-as faktor deficienciában) szenvedő betegeknél” (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ADVATE-tel kapcsolatos farmakokinetikai vizsgálatokat korábban kezelt súlyos és mérsékelten súlyos haemophilia A-ban (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 2% vagy annál kevesebb) szenvedő betegeken végezték. A plazmavizsgálatokat, melyekben egyfázisos véralvadási próbát alkalmaztak, egy központi laboratóriumban végezték.

Összesen 195, súlyos haemophilia A-ban (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 1%-nál alacsonyabb) szenvedő betegektől származnak a farmakokinetikai paraméterek, amelyek bekerültek a protokoll szerinti farmakokinetikai analízis készletbe. A farmakokinetikai paraméterek összegzésére elemzési kategóriákat használtak: kisgyermek (1 hónapostól 2 éves korig), gyermek (2 -től 5 éves korig), idősebb gyermek (5 -től 12 éves korig), serdülő (12-től 18 éves korig), felnőtt (18 éves és idősebb), az életkort a farmakokinetikai infúzió beadásának időpontjában vették fel.

3.sz. táblázat: Az ADVATE farmakokinetikai paramétereinek összefoglalása életkori csoportonként, súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek körében (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 1%-nál alacsonyabb)

Paraméter (átlag

Kisgyermekek

Gyermekek

Idősebb

Serdülők

Felnőttek

± szórás [SD])

(n=5)

(n=30)

gyermekek

(n=33)

(n=109)

 

 

 

(n=18)

 

 

Teljes AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(NE*h/dl)

 

 

 

 

 

Korrigált

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

növekményes

 

 

 

 

 

faktorszint-emelkedés

 

 

 

 

 

Cmax-nál (NE/dl per

 

 

 

 

 

NE/kg)a

 

 

 

 

 

Felezési idő (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Maximális

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plazmakoncentráció

 

 

 

 

 

az infúzió után

 

 

 

 

 

(NE/dl)

 

 

 

 

 

Átlagos tartózkodási

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

idő (h)

 

 

 

 

 

Eloszlási térfogat

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

dinamikus egyensúlyi

 

 

 

 

 

állapotban (dl/kg)

 

 

 

 

 

Clearance (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a)Kiszámítása: (Cmax – a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint) osztva az adaggal (mely NE/kg-ban van kifejezve), ahol Cmax a VIII-as faktor infúzió után mért maximális szintje.

Az ADVATE biztonságossága és vérzéscsillapítási hatásossága gyermekek esetében hasonló volt a felnőtt betegeknél megfigyeltekhez. A fiatal gyermekekben (6 év alattiak) részben a magasabb

testtömegre (kg) vetített plazmatérfogatuk miatt a korrigált faktorszint-emelkedés (adjusted recovery) és a terminális felezési idő (t½) mintegy 20%-kal alacsonyabb volt, mint felnőtteknél.

A korábban nem kezelt betegek esetében jelenleg nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, akut toxicitási, ismételt dózistoxicitási, helyi toxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por

Mannitol

Nátrium-klorid

Hisztidin

Trehalóz

Kalcium-klorid

Trometamol

Poliszorbát 80

Redukált glutation

Oldószer

Steril, injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel és oldószerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Feloldás után mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Azonban kimutatták, hogy a készítmény 25°C-on tárolva 3 órán át kémiailag és fizikailag stabil marad.

A lejárati idő alatt a készítmény egyszeri alkalommal, legfeljebb 6 hónapon át szobahőmérsékleten (max. 25°C-on) tárolható. A szobahőmérsékleten való 6 hónapos tárolás lejáratának időpontját fel kell jegyezni a gyógyszer dobozán. A készítmény nem tárolható újra hűtőszekrényben.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!

ADVATE, BAXJECT II készülékkel: A fénytől való védelem érdekében a készítmény injekciós üvegét tartsa a dobozában.

ADVATE, BAXJECT III rendszerrel: A fénytől való védelem érdekében a lezárt buborékcsomagolást tartsa a dobozában.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Mind a port tartalmazó, mind az 5 ml oldószert tartalmazó injekciós üveg I. típusú üvegből készült, klórbutil gumidugóval lezárva. A készítmény az alábbi kiszerelések valamelyikében kerül forgalomba:

-ADVATE, BAXJECT II készülékkel: Az egyes csomagok egy darab port tartalmazó injekciós üveget, egy darab 5 ml-es oldószeres injekciós üveget és egy, az injekció feloldásához szükséges készüléket (BAXJECT II) tartalmaznak.

-ADVATE, BAXJECT III rendszerrel: Az egyes csomagok egy felhasználásra kész BAXJECT III rendszert tartalmaznak légmentesen lezárt buborékcsomagolásban (a port tartalmazó és az 5 ml oldószert tartalmazó injekciós üveg gyárilag rá van csatlakoztatva a feloldórendszerre).

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az ADVATE-et a készítmény feloldása után intravénásan kell alkalmazni.

Az elkészített oldatot meg kell nézni, hogy nem tartalmaz-e idegen részecskéket, és/vagy nincs-e elszíneződve.

A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen és nem tartalmaz idegen részecskéket. Nem szabad felhasználni az oldatot, ha az zavaros, vagy ha üledék látható benne.

-Az injekció beadásához Luer-lock csatlakozóvéggel ellátott fecskendő szükséges.

-A készítményt a feloldás után három órán belül fel kell használni.

-Feloldás után a készítményt nem szabad visszahűteni.

-Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Feloldás a BAXJECT II készülékkel

-A készítmény feloldásához kizárólag a csomagban található steril injekcióhoz való vizet és a feloldáshoz szükséges készüléket szabad használni.

-Ne használja a készítményt, ha a BAXJECT II készülék steril védőborítása vagy csomagolása sérült, illetve bármilyen károsodásra utaló jel látható rajta.

-Az aszepszis szabályait be kell tartani.

1.Amennyiben a készítményt hűtőszekrényben tárolja, vegye ki az ADVATE port és az oldószeres injekciós üveget a hűtőszekrényből és engedje 15–25 °C-ra melegedni.

2.Szappannal és meleg vízzel alaposan mosson kezet!

3.Vegye le a port tartalmazó és az oldószeres injekciós üvegről a zárókupakot.

4.Az alkoholos tamponnal tisztítsa meg a dugókat. Helyezze az injekciós üvegeket egy sima tiszta felületre.

5.Bontsa fel a BAXJECT II készülék csomagolását. Úgy húzza le a papírfedelet, hogy ne nyúljon a belsejébe (a. Ábra). Ne vegye ki a készüléket a csomagból. Ne használja a készítményt,

ha a BAXJECT II készülék steril védőborítása vagy csomagolása sérült, illetve bármilyen károsodásra utaló jel látható rajta.

6.Fordítsa meg a csomagot és szúrja be a tiszta műanyag tűt az oldószeres injekciós üveg dugójába. A pereménél fogva húzza le a csomagolást a BAXJECT II készülékről (b. Ábra). Ne vegye le a BAXJET II készülék kék zárókupakját.

7.Feloldás céljából csak az injekcióhoz való sterilizált víz és a csomagolásban található feloldásra szánt eszköz használható. Fordítsa meg az összeillesztett BAXJECT II készüléket és oldószeres injekciós üveget úgy, hogy az oldószeres injekciós üveg felülre kerüljön. Szúrja be a fehér műanyag tűt az ADVATE por injekciós üvegének dugójába. A kialakult vakuum miatt

az oldószer átfolyik az ADVATE por injekciós üvegébe (c. ábra).

8.Finom mozdulatokkal mozgassa körbe-körbe az injekciós üveget, amíg a por feloldódik. Ellenőrizze, hogy az ADVATE por teljesen feloldódott, máskülönben a készülék szűrője nem engedi át az elkészített oldat teljes mennyiségét. A por gyorsan – általában egy percen belül – feloldódik. A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, és nem tartalmaz idegen részecskéket.

a. ábra

b. ábra

c. ábra

Feloldás a BAXJECT III rendszerrel

-Ne használja fel, ha a fedél nem zárja légmentesen a buborékcsomagolást.

1.Amennyiben a készítményt hűtőszekrényben tárolja, vegye ki a hűtőszekrényből a lezárt buborékcsomagolást (amely tartalmazza a por és az oldószer injekciós üvegét, a feloldórendszerhez gyárilag csatlakoztatva), és hagyja szobahőmérsékletűre melegedni (15–25 °C).

2.Szappannal és meleg vízzel alaposan mosson kezet.

3.A fedél lehúzásával nyissa ki az ADVATE csomagolását. Vegye ki a BAXJECT III rendszert a buborékcsomagolásból.

4.Helyezze az ADVATE készítményt sima felületre oly módon, hogy az oldószert tartalmazó injekciós üveg legyen felül (1. ábra). Az oldószert tartalmazó injekciós üveg kék csíkkal van megjelölve. Ne vegye le a kék zárókupakot mindaddig, amíg egy későbbi lépésben erre utasítást nem kap.

5.Az egyik kezével tartsa meg a BAXJECT III rendszerben lévő ADVATE készítményt, a másik kezével pedig határozottan nyomja le az oldószert tartalmazó injekciós üveget, amíg mindkét injekciós üveg teljesen betolódik a rendszerbe, és az oldószer lefolyik az ADVATE injekciós üvegébe (2. ábra). Ne döntse meg a rendszert, amíg az oldószer teljesen át nem folyt.

6.Ellenőrizze, hogy az összes oldószer átfolyt-e. Finom mozdulatokkal mozgassa körbe-körbe az injekciós üveget, amíg a por feloldódik Ellenőrizze, hogy az ADVATE por teljesen feloldódott, máskülönben a készülék szűrője nem engedi át az elkészített oldat teljes mennyiségét. A por gyorsan – általában egy percen belül – feloldódik. A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, és nem tartalmaz idegen részecskéket.

1. ábra

2. ábra

3. ábra

Alkalmazás

Az aszepszis szabályait betartva

A parenteralisan alkalmazott gyógyszerek alkalmazása előtt – amennyiben az oldat és a csomagolás lehetővé teszi, – meg kell nézni, hogy tartalmaznak-e szemcsés anyagot. Kizárólag tiszta és színtelen oldatot szabad felhasználni.

1.Vegye le a BAXJECT II készülék / BAXJECT III rendszer kék zárókupakját. Ne szívjon fel levegőt a fecskendőbe. Csatlakoztassa a fecskendőt a BAXJECT II készülékhez / BAXJECT III rendszerhez.

2.Fordítsa meg a készüléket (az oldószeres üveg kerüljön felülre). Lassan húzza vissza a dugattyút, így felszívja a a feloldott készítményt a fecskendőbe.

3.Távolítsa el a fecskendőt.

4.Illessze össze a fecskendőt és a szárnyas tűt. Az oldatot lassan, a beteg által meghatározott kényelmes infúziós sebességet nem túllépve, intravénásan kell beadni.Az ADVATE beadása előtt illetve annak ideje alatt ellenőrizni kell a pulzust. Amennyiben a pulzusszám lényegesen szaporábbá válik, az infúziós sebesség csökkentésével vagy az infúzió átmeneti megszakításával a tünetek általában gyorsan megszűnnek (lásd a 4.4 és 4.8 pontot).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Bécs

Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/03/271/005

EU/1/03/271/015

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. március 2.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. március 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

ADVATE 3000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A készítmény 3000 NE oktokog alfát (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után az ADVATE milliliterenként hozzávetőlegesen 600 NE oktokog alfát (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) tartalmaz.

A készítmény aktivitását (NE) az Európai Gyógyszerkönyv által előírt kromogén assay-vel határozzák meg. Az ADVATE specifikus aktivitásának értéke körülbelül 4000–10 000 NE/mg protein.

Az oktokog alfa (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) egy tisztított fehérje, amely

2332 aminosavat tartalmaz. Kínai hörcsög ovárium sejtekben rekombináns technológiával állítják elő. A készítmény előállításakor – a sejttenyészeti folyamat, a tisztítás vagy végső elkészítés során – nem adnak hozzá semmilyen emberi vagy állati eredetű (exogén) fehérjéket.

Ismert hatású segédanyagok:

0,45 mmol nátrium (10 mg) injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz.

Por: Fehér vagy törtfehér színű, könnyen porladó anyag.

Oldószer: Átlátszó, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Haemophilia A-ban (öröklött VIII-as faktor hiány) szenvedő betegeknél fellépő vérzés kezelésére és megelőzésére. Az ADVATE alkalmazása minden korcsoportban javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a haemophilia kezelésében gyakorlott orvos felügyeletével kell végezni, olyan helyen, ahol anaphylaxia esetén azonnal rendelkezésre állnak az újraélesztés feltételei.

Adagolás

A faktor-pótló kezelés adagját és időtartamát a VIII-as faktor hiány súlyosságának, a vérzés helyének és mértékének, illetve a beteg állapotának függvényében kell meghatározni.

A VIII-as faktor egységeinek számát a WHO (Egészségügyi Világszervezet) által a VIII-as faktor termékekre kidolgozott standard szerint Nemzetközi Egységben (NE) határozzák meg.

A VIII-as faktor plazmában kifejtett hatását százalékban (a normális humán plazmához viszonyítva) vagy Nemzetközi Egységben (a plazma VIII-as faktor tartalmára megadott nemzetközi standard szerint) fejezik ki.

Egy Nemzetközi Egységnyi (NE) VIII-as faktor aktivitása megfelel 1 ml normális emberi plazmában található VIII-as faktor mennyiségének.

Szükség szerinti kezelés

A szükséges adagot azon az empirikus alapon számítják ki, hogy 1 NE/testtömegkilogramm VIII-as faktor a plazma VIII-as faktor aktivitását 2 NE/dl-rel növeli. A szükséges adagolást a következő képlet alapján számítják ki:

Szükséges egységek (NE) = testtömeg (kg) x a VIII-as faktor szint kívánt emelkedése (%) x 0,5.

A következő vérzések esetén a VIII-as faktor aktivitása nem eshet a megadott plazma aktivitási szintek alá a kezelési időszakban (a normális szinthez viszonyítva százalékos formában vagy NE/dl-ben kifejezve). Az alábbi 1. sz. táblázat a vérzések és műtétek esetében szolgál útmutatással az adagolás meghatározásához:

1. sz. táblázat: vérzéses események és műtéti beavatkozások során alkalmazandó adagolás

A vérzés mértéke / A

Szükséges

Az adagolás gyakorisága (órákban)

sebészeti eljárás típusa

VIII-as faktor szint

/ A kezelés időtartama (napokban)

 

(% vagy NE/dl)

 

Vérzés

 

 

Korai haemarthros, izom- vagy

20–40

Az injekciót legalább egy

szájüregi vérzés.

 

napig 12-24 óránként (6 év alatti

 

 

betegek esetében 8-24 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg (a fájdalom

 

 

alapján ítélve) a vérzés eláll vagy

 

 

a beteg meggyógyul.

Kiterjedtebb haemarthros,

30–60

Az injekciót 3-4 vagy több

izomvérzés vagy haematoma.

 

napig 12-24 óránként (6 év alatti

 

 

betegek esetében 8-24 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg a fájdalom

 

 

és az akut betegség megszűnik.

Életveszélyes vérzések.

60–100

Az injekciót 8-24 óránként (6 év

 

 

alatti betegek esetében 6-12 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg a veszély

 

 

elmúlik.

Műtéti beavatkozások

 

 

Kisebb beavatkozások

30–60

24 óránként (6 év alatti betegek

(beleértve a foghúzásokat is)

 

esetében 12-24 óránként) (legalább

 

 

egy napig), amíg a beteg

Jelentősebb beavatkozások

80–100

meggyógyul.

Az injekciót 8-24 óránként (6 év

 

(pre- és posztoperatív)

 

 

alatti betegek esetében 6-24 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg a seb

 

 

kellőképpen begyógyul ezután

 

 

legalább 7 napig kell folytatni

 

 

a terápiát annak érdekében, hogy

 

 

a VIII-as faktor aktivitást 30-60%-os

 

 

(NE/dl) szinten tartsák.

Az adagolás mennyiségét és gyakoriságát az egyes eseteknél tapasztalt klinikai hatás függvényében kell beállítani. Bizonyos körülmények között (pl. mérsékelt inhibitortiter mellett) a képlet alapján kiszámítottaknál nagyobb adagok alkalmazása válhat szükségessé.

A kezelés folyamán az adagok, továbbá az injekciók gyakoriságának meghatározásához ajánlott a VIII-as faktor plazmaszintet pontosan megállapítani. A szubsztitúciós terápia hatását a plazma

VIII-as faktor aktivitásának vizsgálatával pontosan ellenőrizni kell, mely különösen a jelentősebb műtéti beavatkozások esetében elengedhetetlen. A különböző betegek másképpen reagálnak

a VIII-as faktorra, így in vivo körülmények között eltérő VIII-as faktor szint alakulhat ki és más lehet a felezési idő.

Megelőzés

A súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegeknél a vérzés hosszú távú megelőzéséhez szükséges szokásos adag 2-3 naponta testtömegkilogrammonként 20–40 NE VIII-as faktor.

Gyermekek

A gyermekgyógyászati betegek (0 és 18 éves kor között) szükség szerinti kezelésének adagolása nem tér el a felnőttekétől. 6 évesnél fiatalabb betegeknél hetente 3-4 alkalommal testtömegkilogrammonként 20–50 NE VIII-as faktor alkalmazása javasolt megelőző kezelésként.

Az alkalmazás módja

Az ADVATE injekciót intravénásan kell alkalmazni. Amennyiben a készítmény alkalmazását nem egészségügyi szakember végzi, megfelelő tréning elvégzése szükséges.

Az adagolást úgy kell beállítani, hogy a beteg számára kényelmes legyen az infúzió sebessége maximum 10 ml/min lehet.

Feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, idegen részecskéktől mentes és pH-ja 6,7–7,3 közötti.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy az egér- vagy hörcsögfehérjékkel szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység

Az ADVATE esetében beszámoltak allergiás típusú túlérzékenységi reakciókról, többek között anaphylaxiáról is. A készítmény nyomokban egérből és hörcsögből származó fehérjéket tartalmaz. Túlérzékenységi tünetek jelentkezése esetén a betegeknek haladéktalanul meg kell szakítaniuk

a kezelést, és orvoshoz kell fordulniuk. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai tüneteiről: urticaria, generalizált urticaria, mellkasi szorítás, sípoló légzés, hypotensio, anaphylaxia.

Sokk esetén a standard sokk-ellenes terápiás eljárásokat kell alkalmazni.

Inhibitorok

A haemophilia A-ban szenvedő betegek kezelésének ismert szövődménye a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. Ezek az inhibitorok általában a VIII-as faktor véralvadást serkentő hatását gátló IgG immunoglobulinok, melyek mennyiségét – a módosított Assay alapján – az egy milliliter plazmában található Bethesda Egységben (BE/ml) fejeznek ki. Azoknál

a betegeknél, akiknél megjelennek a VIII-as faktort neutralizáló antitestek (inhibitorok), ez a klinikai hatás elégtelenségében nyilvánul meg. Ilyenkor ajánlott haemophilia kezelésében jártas centrumhoz fordulni. Az inhibitorok kialakulásának veszélye a VIII-as faktor terhelés mértékével, illetve más genetikai és környezeti tényezők hatásával arányos. A kockázat a VIII-as faktor-kezelés

első 20 napjában a legnagyobb. Ritkán a kezelés első 100 napja után is megjelenhetnek inhibitorok.

Az inhibitorok ismétlődő megjelenését figyelték meg (alacsony titer) az egyik VIII-as faktorkészítményről a másikra való áttérés után azoknál a korábban már több mint 100 napig kezelt betegeknél, akiknek az anamnézisében inhibitor kialakulása szerepel. Ezért minden gyógyszerváltáskor az összes betegnél javasolt gondosan monitorozni az inhibitorok megjelenését.

Általában, a rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktorral kezelt összes betegnél megfelelő klinikai és laboratóriumi vizsgálatok alapján gondosan kell követni, hogy megjelennek-e inhibitorok. Ha a plazmában a várt VIII-as faktor aktivitási szintet nem sikerült elérni, vagy ha a vérzés nem állítható el a megfelelő dózissal, akkor vizsgálni kell a VIII-as faktor elleni inhibitorok jelenlétét. A magas inhibitorszintű betegeknél a VIII-as faktor kezelés hatástalan lehet, és egyéb terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Az ilyen betegek kezelését a haemophiliás betegek kezelésében jártas és a VIII-as faktor inhibitorokkal tapasztalatot szerzett orvosnak kell irányítania.

A katéter használatával kapcsolatos fertőzés a kezelés során

Ha centrális vénás kanül behelyezése szükséges, mérlegelni kell a centrális vénás kanüllel kapcsolatos szövődmények, többek között a helyi fertőzések, a bacteriaemia és a kanül helyén fellépő thrombosis kockázatát.

A segédanyaggal kapcsolatos megfontolások

Feloldás után ez a gyógyszer injekciós üvegenként 0,45 mmol nátriumot (10 mg) tartalmaz. Ezt figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akik ellenőrzött nátrium diétán vannak.

Határozottan javasolt, hogy minden esetben, amikor ADVATE alkalmazására kerül sor, jegyezzék fel a nevet és a készítmény gyártási számát, hogy dokumentálva legyen a beteg és a készítmény gyártási száma közötti kapcsolat.

Gyermekek

A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek az ADVATE-tel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A VIII-as faktorral nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat állatokon. Figyelembe véve, hogy

a haemophilia A ritkán fordul elő nőknél, nincs tapasztalat a VIII-as faktor terhesség ideje alatt való alkalmazására vonatkozóan. Ezért a VIII-as faktort csak abban az esetben szabad alkalmazni terhesség és szoptatás alatt, ha az egyértelműen indokolt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az ADVATE nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az ADVATE-tel végzett klinikai vizsgálatokban összesen 418 beteg vett részt (legalább egyszeri ADVATE-expozícióval), és összesen93 mellékhatást jeleztek. A leggyakrabban fellépett mellékhatás a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) megjelenése, a fejfájás és a láz volt.

Ritkán túlérzékenységi, illetve allergiás reakciókat (köztük angiooedemát, égő-, csípő érzést az infúzió beadási helyén, hidegrázást, bőrpírt, generalizált urticariát, fejfájást, csalánkiütést, hypotensiót, lethargiát, hányingert, nyugtalanságot, tachycardiát, mellkasi szorítást, bizsergést, hányást, sípoló légzést) figyeltek meg, ami egyes esetekben súlyos anaphylaxiáig (beleértve a sokkot is) progrediált.

Egér- és/vagy hörcsögfehérjék elleni antitestek alakulhatnak ki, hozzájuk kapcsolódó túlérzékenységi reakciókkal.

Haemophilia A-ban szenvedő betegekben a VIII-as faktort neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg. Ha ilyen inhibitorok jelennek meg, ez az állapot elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánulhat meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy haemophiliás betegek kezelésére specializálódott központtal.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi 2. számú táblázat azoknak a vizsgált személyeknek az előfordulási gyakoriságát ismerteti, akiknél a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban gyógyszermellékhatást figyeltek meg. A táblázat a MedDRA rendszer szerinti szervrendszer-csoportosítást és a preferált megnevezések szintjét követi.

A gyakorisági kategóriákat a következő megállapodás szerint határozták meg: nagyon gyakori

(≥ 1/10), gyakori ( 1/100 – < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100), ritka ( 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

2. sz. táblázat: Gyógyszermellékhatás gyakorisága a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban

 

 

 

Szervrendszerenkénti csoportosítás

Mellékhatás

Gyakorisága

(MedDRA rendszer)

 

 

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Influenza

Nem gyakori

 

Laryngitis

Nem gyakori

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

VIII-as faktorok gátlása (inhibitorok)c

Gyakori

betegségek és tünetek

Lymphangitis

Nem gyakori

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Anaphylaxiás reakció

Nem ismert

 

Túlérzékenységc

Nem ismert

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Fejfájás

Gyakori

 

Szédülés

Nem gyakori

 

Emlékezetzavar

Nem gyakori

 

Syncope

Nem gyakori

 

Tremor

Nem gyakori

 

Migrén

Nem gyakori

 

Dysgeusia

Nem gyakori

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Szemgyulladás

Nem gyakori

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos

Szívdobogásérzés

Nem gyakori

tünetek

 

 

Érbetegségek és tünetek

Vérzés

Nem gyakori

 

Hőhullám

Nem gyakori

 

Sápadtság

Nem gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és

Dyspnoe

Nem gyakori

mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hasmenés

Nem gyakori

 

Felhasi fájdalom

Nem gyakori

 

Hányinger

Nem gyakori

 

Hányás

Nem gyakori

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és

Pruritus

Nem gyakori

tünetei

Kiütés

Nem gyakori

 

Hyperhidrosis

Nem gyakori

 

Urticaria

Nem gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén

Pyrexia

Gyakori

fellépő reakciók

Perifériás oedema

Nem gyakori

 

Mellkasi fájdalom

Nem gyakori

 

Mellkasi diszkomfort

Nem gyakori

 

Hidegrázás

Nem gyakori

 

Rossz közérzet

Nem gyakori

 

Haematoma az ér megszúrásának helyén

Nem gyakori

 

Fáradtság

Nem ismert

 

Reakció az injekció helyén

Nem ismert

 

Gyengélkedés

Nem ismert

2. sz. táblázat: Gyógyszermellékhatás gyakorisága a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban

 

 

 

Szervrendszerenkénti csoportosítás

Mellékhatás

Gyakorisága

(MedDRA rendszer)

 

 

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok

Monocytaszám növekedése

Nem gyakori

eredményei

VIII-as alvadási faktor szintje csökkentb

Nem gyakori

 

Hematokrit csökkenése

Nem gyakori

 

Kóros laboratóriumi lelet

Nem gyakori

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással

A beavatkozás utáni szövődmény

Nem gyakori

kapcsolatos szövődmények

A beavatkozás utáni vérzés

Nem gyakori

 

A beavatkozás helyén fellépő reakció

Nem gyakori

a)Az ADVATE készítményt kapó betegek teljes számából (418) számítva.

b)A VIII-as véralvadási faktor szintjének váratlan csökkenése egy betegnél fordult elő a műtétet követően folyamatosan adott ADVATE infúzió ideje alatt (a 10–14. posztoperatív napon). A haemostasis mindvégig megtartott volt, illetve a 15. posztoperatív napra a VIII-as faktor plazmaszintje és clearance (kiürülési) rátája egyaránt a megfelelő szintre tért vissza. A folyamatos infúzió, illetve a vizsgálat befejezését követően a VIII-as faktorral szemben kialakuló inhibitorok kimutatására irányuló vizsgálatok eredményei negatívak voltak.

c)E gyógyszermellékhatás magyarázatát lásd az alábbi pontban.

Kiválasztott mellékhatások leírása Inhibitorok megjelenése

Beszámoltak inhibitorok megjelenéséről korábban már kezelt betegek és korábban még nem kezelt betegek esetében is. A részleteket lásd az 5.1 pontban (Farmakológiai tulajdonságok) és a 4.4 pontban (Különlegese figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések).

A gyártási eljárásból eredő maradványanyagok specifikus mellékhatásai

A 229 beteg közül, akiknél vizsgálták a kínai hörcsög ovárium sejtek fehérjéivel szembeni antitesteket, 3 esetben a titer statisztikailag szignifikáns emelkedő tendenciáját állapították meg, 4 esetben tartós vagy átmeneti csúcsértékeket tapasztaltak, és egy betegnél volt jelen mindkettő, klinikai tüneteket azonban nem mutatott. A 229 beteg közül, akiknél vizsgálták az egér IgG-vel

szembeni antitesteket, 10 esetben a titer statisztikailag szignifikáns emelkedő tendenciáját állapították meg, 2 esetben tartós vagy átmeneti csúcsértéket tapasztaltak, és egy betegnél volt jelen mindkettő. Ezek közül négynél előfordult a vizsgálati gyógyszer több alkalommal történt adása közül néhány egyedi esetben urticaria, viszketés, kiütés és enyhén emelkedett eosinophilszám.

Túlérzékenység

Az allergiás típusú reakciók, többek között az anaphylaxia, szédülés, paraesthesia, kiütés, bőrpír, arcduzzanat, urticaria és pruritus formájában nyilvánultak meg.

Gyermekek

A korábban nem kezelt gyermekeknél az inhibitorok kialakulásán és a kanülök használatával kapcsolatos szövődményeken kívül a klinikai vizsgálatokban nem mutattak ki életkorra jellemző, a mellékhatásokban mutatkozó eltéréseket.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktorral történő kezelés során túladagolás tüneteiről nem számoltak be.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vérzéscsillapítók: VIII-as véralvadási faktor. ATC kód: B02BD02.

A VIII-as faktor/von Willebrand faktor komplex két, különböző fiziológiai funkciót ellátó molekulából áll (a VIII-as faktor és a von Willebrand faktor). Az ADVATE rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktort (oktokog alfát), egy olyan glikoproteint tartalmaz, amely biológiailag egyenértékű a humán plazmában található VIII-as faktor glikoproteinnel.

Az oktokog alfa egy glikoprotein, amely 2332 aminosavat tartalmaz, molekulatömege megközelítőleg 280 kD. Vérzékenységben szenvedő betegnél infúzióban alkalmazva az oktokog alfa a vérkeringésben található endogén von Willebrand faktorhoz kötődik. Az aktivált VIII-as faktor

az aktivált IX-es faktor kofaktoraként viselkedik, és felgyorsítja a X-es faktor aktivált faktorrá való átalakítását. Az aktivált X-es faktor a prothrombint thrombinná alakítja át. Ezután a thrombin

a fibrinogént fibrinné alakítja át, ami lehetővé teszi a véralvadást. A haemophilia A nemhez kötődő örökletes véralvadási zavar, amely a VIII-as faktor csökkent aktivitásában nyilvánul meg, amely

az ízületek, izmok és belső szervek súlyos vérzéséhez vezet a vérzés spontán vagy balesetek és műtéti beavatkozások következtében léphet fel. A faktorpótló kezelés hatására emelkedik a VIII-as faktor plazmaszintje, ami lehetővé teszi a VIII-as faktorhiány ideiglenes pótlását és a vérzékenység csökkentését.

Inhibitorok kialakulása

Az ADVATE immunogenitását korábban már kezelt betegeknél értékelték. Az ADVATE-tel kezelt, súlyos haemophilia A-ban (FVIII < 1%) szenvedő 233 gyermek (0–16 éves) és felnőtt (16 évesnél idősebb) beteg (akik közül a felnőttek és az idősebb gyermekek korábban ≥ 150 napon keresztül,

a 6 évesnél fiatalabb gyermekek pedig ≥ 50 napon keresztül kaptak VIII-as faktor-koncentrátumot) körében végzett klinikai vizsgálatok során egyetlen vizsgált személyben alakult ki alacsony titerű inhibitor (2,4 Bethesda Egység a módosított Bethesda Assay szerint) az ADVATE-tel történő 26 napos kezelés után. A vizsgálatból való kivonás után végzett inhibitor-ellenőrző kontrollvizsgálatok eredményei negatívnak bizonyultak ennél a betegnél. Az összes vizsgálatot tekintve, az ADVATE-expozíció mediánértéke 97,0 expozíciós nap/alany volt (tartomány: 1–709) a korábban már kezelt betegek esetében. A bármilyen mértékű (alacsony vagy magas titerű) VIII-as faktor inhibitor kialakulás teljes incidenciája 0,4% volt (1 a 233-ból).

A 060103. számú, nem kontrollos, befejezett vizsgálatban a 45 korábban még nem kezelt, súlyos haemophilia A-ban (FVIII < 1%) szenvedő, legalább 25 FVIII-expozíciós nappal rendelkező beteg közül 16 betegnél (35,6%) jelentek meg FVIII inhibitorok: 7 betegnél (15,6%) jelent meg magas inhibitor titer, 9 betegnél (20%) pedig alacsony inhibitor titer, amelyek közül 1 esetet átmeneti inhibitoroknak minősítettek.

Az inhibitorok kialakulásával összefüggő kockázati tényezők ebben a vizsgálatban a következők voltak: nem fehérbőrű etnikum, inhibitorok a családi anamnézisben, intenzív kezelés magas dózissal az első 20 expozíciós napon belül. Annál a 20 betegnél, akiknél ezek közül a kockázati tényezők közül egyik sem állt fenn, nem fejlődtek ki inhibitorok.

Az inhibitorokkal rendelkező betegek esetén immuntolerancia indukcióra vonatkozó adatokat gyűjtöttek. A korábban nem kezelt betegeket tanulmányozó 060103. számú vizsgálat egyik alvizsgálatában 11, korábban nem kezelt betegnél dokumentáltak immuntolerancia indukció kezelést. Immuntolerancia indukció miatt kezelt 30 beteg adatainak retrospektív áttekintése történt meg (060703. számú vizsgálat), és folyamatban van a nyilvántartásban szereplő adatok összegyűjtése.

A 060201. számú vizsgálatban 53, korábban kezelt betegnél kétféle hosszú távú megelőző kezelési sémát hasonlítottak össze: az egyik séma egy személyre szabott, farmakokinetikailag irányított adagolási rend volt (testtömegkilogrammonként 20–80 NE VIII-as faktor, 72 ± 6 órás időközökkel, n = 23), a másik séma pedig standard megelőzési adagolási rend volt (testtömegkilogrammonként

20–40 NE VIII-as faktor, 48 ± 6 órás időközökkel, n = 30). A farmakokinetikailag irányított adagolási

rend (egy konkrét képlet alapján) azt célozta, hogy a VIII-as faktor minimumszintje legalább 1%-os maradjon az adagok közötti 72 órás időszakokban. Az ebből a vizsgálatból származó adatok azt mutatják, hogy a kétféle megelőzési adagolási rend összehasonlítható volt a vérzési arányok csökkenésének tekintetében.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az ADVATE vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a következő indikációkban: haemophilia A (veleszületett VIII-as faktor deficiencia), „immuntolerancia indukció (ITI) olyan haemophilia A-ban (veleszületett VIII-as faktor deficienciában) szenvedő betegeknél, akiknél VIII-as faktor elleni antitestek alakultak ki”, valamint „vérzések kezelése és megelőzése haemophilia A-ban (veleszületett VIII-as faktor deficienciában) szenvedő betegeknél” (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ADVATE-tel kapcsolatos farmakokinetikai vizsgálatokat korábban kezelt súlyos és mérsékelten súlyos haemophilia A-ban (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 2% vagy annál kevesebb) szenvedő betegeken végezték. A plazmavizsgálatokat, melyekben egyfázisos véralvadási próbát alkalmaztak, egy központi laboratóriumban végezték.

Összesen 195, súlyos haemophilia A-ban (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 1%-nál alacsonyabb) szenvedő betegektől származnak a farmakokinetikai paraméterek, amelyek bekerültek a protokoll szerinti farmakokinetikai analízis készletbe. A farmakokinetikai paraméterek összegzésére elemzési kategóriákat használtak: kisgyermek (1 hónapostól 2 éves korig), gyermek (2 -től 5 éves korig), idősebb gyermek (5 -től 12 éves korig), serdülő (12-től 18 éves korig), felnőtt (18 éves és idősebb), az életkort a farmakokinetikai infúzió beadásának időpontjában vették fel.

3.sz. táblázat: Az ADVATE farmakokinetikai paramétereinek összefoglalása életkori csoportonként, súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek körében (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 1%-nál alacsonyabb)

Paraméter (átlag

Kisgyermekek

Gyermekek

Idősebb

Serdülők

Felnőttek

± szórás [SD])

(n=5)

(n=30)

gyermekek

(n=33)

(n=109)

 

 

 

(n=18)

 

 

Teljes AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(NE*h/dl)

 

 

 

 

 

Korrigált

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

növekményes

 

 

 

 

 

faktorszint-emelkedés

 

 

 

 

 

Cmax-nál (NE/dl per

 

 

 

 

 

NE/kg)a

 

 

 

 

 

Felezési idő (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Maximális

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plazmakoncentráció

 

 

 

 

 

az infúzió után

 

 

 

 

 

(NE/dl)

 

 

 

 

 

Átlagos tartózkodási

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

idő (h)

 

 

 

 

 

Eloszlási térfogat

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

dinamikus egyensúlyi

 

 

 

 

 

állapotban (dl/kg)

 

 

 

 

 

Clearance (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a)Kiszámítása: (Cmax – a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint) osztva az adaggal (mely NE/kg-ban van kifejezve), ahol Cmax a VIII-as faktor infúzió után mért maximális szintje.

Az ADVATE biztonságossága és vérzéscsillapítási hatásossága gyermekek esetében hasonló volt a felnőtt betegeknél megfigyeltekhez. A fiatal gyermekekben (6 év alattiak) részben a magasabb

testtömegre (kg) vetített plazmatérfogatuk miatt a korrigált faktorszint-emelkedés (adjusted recovery) és a terminális felezési idő (t½) mintegy 20%-kal alacsonyabb volt, mint felnőtteknél.

A korábban nem kezelt betegek esetében jelenleg nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, akut toxicitási, ismételt dózistoxicitási, helyi toxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por

Mannitol

Nátrium-klorid

Hisztidin

Trehalóz

Kalcium-klorid

Trometamol

Poliszorbát 80

Redukált glutation

Oldószer

Steril, injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel és oldószerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Feloldás után mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Azonban kimutatták, hogy a készítmény 25°C-on tárolva 3 órán át kémiailag és fizikailag stabil marad.

A lejárati idő alatt a készítmény egyszeri alkalommal, legfeljebb 6 hónapon át szobahőmérsékleten (max. 25°C-on) tárolható. A szobahőmérsékleten való 6 hónapos tárolás lejáratának időpontját fel kell jegyezni a gyógyszer dobozán. A készítmény nem tárolható újra hűtőszekrényben.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!

ADVATE, BAXJECT II készülékkel: A fénytől való védelem érdekében a készítmény injekciós üvegét tartsa a dobozában.

ADVATE, BAXJECT III rendszerrel: A fénytől való védelem érdekében a lezárt buborékcsomagolást tartsa a dobozában.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Mind a port tartalmazó, mind az 5 ml oldószert tartalmazó injekciós üveg I. típusú üvegből készült, klórbutil gumidugóval lezárva. A készítmény az alábbi kiszerelések valamelyikében kerül forgalomba:

-ADVATE, BAXJECT II készülékkel: Az egyes csomagok egy darab port tartalmazó injekciós üveget, egy darab 5 ml-es oldószeres injekciós üveget és egy, az injekció feloldásához szükséges készüléket (BAXJECT II) tartalmaznak.

-ADVATE, BAXJECT III rendszerrel: Az egyes csomagok egy felhasználásra kész BAXJECT III rendszert tartalmaznak légmentesen lezárt buborékcsomagolásban (a port tartalmazó és az 5 ml oldószert tartalmazó injekciós üveg gyárilag rá van csatlakoztatva a feloldórendszerre).

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az ADVATE-et a készítmény feloldása után intravénásan kell alkalmazni.

Az elkészített oldatot meg kell nézni, hogy nem tartalmaz-e idegen részecskéket, és/vagy nincs-e elszíneződve.

A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen és nem tartalmaz idegen részecskéket. Nem szabad felhasználni az oldatot, ha az zavaros, vagy ha üledék látható benne.

-Az injekció beadásához Luer-lock csatlakozóvéggel ellátott fecskendő szükséges.

-A készítményt a feloldás után három órán belül fel kell használni.

-Feloldás után a készítményt nem szabad visszahűteni.

-Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Feloldás a BAXJECT II készülékkel

-A készítmény feloldásához kizárólag a csomagban található steril injekcióhoz való vizet és a feloldáshoz szükséges készüléket szabad használni.

-Ne használja a készítményt, ha a BAXJECT II készülék steril védőborítása vagy csomagolása sérült, illetve bármilyen károsodásra utaló jel látható rajta.

-Az aszepszis szabályait be kell tartani.

1.Amennyiben a készítményt hűtőszekrényben tárolja, vegye ki az ADVATE port és az oldószeres injekciós üveget a hűtőszekrényből és engedje 15–25 °C-ra melegedni.

2.Szappannal és meleg vízzel alaposan mosson kezet!

3.Vegye le a port tartalmazó és az oldószeres injekciós üvegről a zárókupakot.

4.Az alkoholos tamponnal tisztítsa meg a dugókat. Helyezze az injekciós üvegeket egy sima tiszta felületre.

5.Bontsa fel a BAXJECT II készülék csomagolását. Úgy húzza le a papírfedelet, hogy ne nyúljon a belsejébe (a. Ábra). Ne vegye ki a készüléket a csomagból. Ne használja a készítményt,

ha a BAXJECT II készülék steril védőborítása vagy csomagolása sérült, illetve bármilyen károsodásra utaló jel látható rajta.

6.Fordítsa meg a csomagot és szúrja be a tiszta műanyag tűt az oldószeres injekciós üveg dugójába. A pereménél fogva húzza le a csomagolást a BAXJECT II készülékről (b. Ábra). Ne vegye le a BAXJET II készülék kék zárókupakját.

7.Feloldás céljából csak az injekcióhoz való sterilizált víz és a csomagolásban található feloldásra szánt eszköz használható. Fordítsa meg az összeillesztett BAXJECT II készüléket és oldószeres injekciós üveget úgy, hogy az oldószeres injekciós üveg felülre kerüljön. Szúrja be a fehér műanyag tűt az ADVATE por injekciós üvegének dugójába. A kialakult vakuum miatt

az oldószer átfolyik az ADVATE por injekciós üvegébe (c. ábra).

8.Finom mozdulatokkal mozgassa körbe-körbe az injekciós üveget, amíg a por feloldódik. Ellenőrizze, hogy az ADVATE por teljesen feloldódott, máskülönben a készülék szűrője nem engedi át az elkészített oldat teljes mennyiségét. A por gyorsan – általában egy percen belül – feloldódik. A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, és nem tartalmaz idegen részecskéket.

a. ábra

b. ábra

c. ábra

Feloldás a BAXJECT III rendszerrel

-Ne használja fel, ha a fedél nem zárja légmentesen a buborékcsomagolást.

1.Amennyiben a készítményt hűtőszekrényben tárolja, vegye ki a hűtőszekrényből a lezárt buborékcsomagolást (amely tartalmazza a por és az oldószer injekciós üvegét, a feloldórendszerhez gyárilag csatlakoztatva), és hagyja szobahőmérsékletűre melegedni (15–25 °C).

2.Szappannal és meleg vízzel alaposan mosson kezet.

3.A fedél lehúzásával nyissa ki az ADVATE csomagolását. Vegye ki a BAXJECT III rendszert a buborékcsomagolásból.

4.Helyezze az ADVATE készítményt sima felületre oly módon, hogy az oldószert tartalmazó injekciós üveg legyen felül (1. ábra). Az oldószert tartalmazó injekciós üveg kék csíkkal van megjelölve. Ne vegye le a kék zárókupakot mindaddig, amíg egy későbbi lépésben erre utasítást nem kap.

5.Az egyik kezével tartsa meg a BAXJECT III rendszerben lévő ADVATE készítményt, a másik kezével pedig határozottan nyomja le az oldószert tartalmazó injekciós üveget, amíg mindkét injekciós üveg teljesen betolódik a rendszerbe, és az oldószer lefolyik az ADVATE injekciós üvegébe (2. ábra). Ne döntse meg a rendszert, amíg az oldószer teljesen át nem folyt.

6.Ellenőrizze, hogy az összes oldószer átfolyt-e. Finom mozdulatokkal mozgassa körbe-körbe az injekciós üveget, amíg a por feloldódik Ellenőrizze, hogy az ADVATE por teljesen feloldódott, máskülönben a készülék szűrője nem engedi át az elkészített oldat teljes mennyiségét. A por gyorsan – általában egy percen belül – feloldódik. A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, és nem tartalmaz idegen részecskéket.

1. ábra

2. ábra

3. ábra

Alkalmazás

Az aszepszis szabályait betartva

A parenteralisan alkalmazott gyógyszerek alkalmazása előtt – amennyiben az oldat és a csomagolás lehetővé teszi, – meg kell nézni, hogy tartalmaznak-e szemcsés anyagot. Kizárólag tiszta és színtelen oldatot szabad felhasználni.

1.Vegye le a BAXJECT II készülék / BAXJECT III rendszer kék zárókupakját. Ne szívjon fel levegőt a fecskendőbe. Csatlakoztassa a fecskendőt a BAXJECT II készülékhez / BAXJECT III rendszerhez.

2.Fordítsa meg a készüléket (az oldószeres üveg kerüljön felülre). Lassan húzza vissza a dugattyút, így felszívja a a feloldott készítményt a fecskendőbe.

3.Távolítsa el a fecskendőt.

4.Illessze össze a fecskendőt és a szárnyas tűt. Az oldatot lassan, a beteg által meghatározott kényelmes infúziós sebességet nem túllépve, intravénásan kell beadni.Az ADVATE beadása előtt illetve annak ideje alatt ellenőrizni kell a pulzust. Amennyiben a pulzusszám lényegesen szaporábbá válik, az infúziós sebesség csökkentésével vagy az infúzió átmeneti megszakításával a tünetek általában gyorsan megszűnnek (lásd a 4.4 és 4.8 pontot).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Bécs

Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/03/271/006

EU/1/03/271/016

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. március 2.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. március 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

ADVATE 250 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A készítmény 250 NE oktokog alfát (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után az ADVATE milliliterenként hozzávetőlegesen 125 NE oktokog alfát (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) tartalmaz.

A készítmény aktivitását (NE) az Európai Gyógyszerkönyv által előírt kromogén assay-vel határozzák meg. Az ADVATE specifikus aktivitásának értéke körülbelül 4000–10 000 NE/mg protein.

Az oktokog alfa (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) egy tisztított fehérje, amely

2332 aminosavat tartalmaz. Kínai hörcsög ovárium sejtekben rekombináns technológiával állítják elő. A készítmény előállításakor – a sejttenyészeti folyamat, a tisztítás vagy végső elkészítés során – nem adnak hozzá semmilyen emberi vagy állati eredetű (exogén) fehérjéket.

Ismert hatású segédanyagok:

0,45 mmol nátrium (10 mg) injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz.

Por: Fehér vagy törtfehér színű, könnyen porladó anyag.

Oldószer: Átlátszó, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Haemophilia A-ban (öröklött VIII-as faktor hiány) szenvedő betegeknél fellépő vérzés kezelésére és megelőzésére. Az ADVATE alkalmazása minden korcsoportban javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a haemophilia kezelésében gyakorlott orvos felügyeletével kell végezni, olyan helyen, ahol anaphylaxia esetén azonnal rendelkezésre állnak az újraélesztés feltételei.

Adagolás

A faktor-pótló kezelés adagját és időtartamát a VIII-as faktor hiány súlyosságának, a vérzés helyének és mértékének, illetve a beteg állapotának függvényében kell meghatározni.

A VIII-as faktor egységeinek számát a WHO (Egészségügyi Világszervezet) által a VIII-as faktor termékekre kidolgozott standard szerint Nemzetközi Egységben (NE) határozzák meg.

A VIII-as faktor plazmában kifejtett hatását százalékban (a normális humán plazmához viszonyítva) vagy Nemzetközi Egységben (a plazma VIII-as faktor tartalmára megadott nemzetközi standard szerint) fejezik ki.

Egy Nemzetközi Egységnyi (NE) VIII-as faktor aktivitása megfelel 1 ml normális emberi plazmában található VIII-as faktor mennyiségének.

Szükség szerinti kezelés

A szükséges adagot azon az empirikus alapon számítják ki, hogy 1 NE/testtömegkilogramm VIII-as faktor a plazma VIII-as faktor aktivitását 2 NE/dl-rel növeli. A szükséges adagolást a következő képlet alapján számítják ki:

Szükséges egységek (NE) = testtömeg (kg) x a VIII-as faktor szint kívánt emelkedése (%) x 0,5.

A következő vérzések esetén a VIII-as faktor aktivitása nem eshet a megadott plazma aktivitási szintek alá a kezelési időszakban (a normális szinthez viszonyítva százalékos formában vagy NE/dl-ben kifejezve). Az alábbi 1. sz. táblázat a vérzések és műtétek esetében szolgál útmutatással az adagolás meghatározásához:

1. sz. táblázat: vérzéses események és műtéti beavatkozások során alkalmazandó adagolás

A vérzés mértéke / A

Szükséges

Az adagolás gyakorisága (órákban)

sebészeti eljárás típusa

VIII-as faktor szint

/ A kezelés időtartama (napokban)

 

(% vagy NE/dl)

 

Vérzés

 

 

Korai haemarthros, izom- vagy

20–40

Az injekciót legalább egy

szájüregi vérzés.

 

napig 12-24 óránként (6 év alatti

 

 

betegek esetében 8-24 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg (a fájdalom

 

 

alapján ítélve) a vérzés eláll vagy

 

 

a beteg meggyógyul.

Kiterjedtebb haemarthros,

30–60

Az injekciót 3-4 vagy több

izomvérzés vagy haematoma.

 

napig 12-24 óránként (6 év alatti

 

 

betegek esetében 8-24 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg a fájdalom

 

 

és az akut betegség megszűnik.

Életveszélyes vérzések.

60–100

Az injekciót 8-24 óránként (6 év

 

 

alatti betegek esetében 6-12 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg a veszély

 

 

elmúlik.

Műtéti beavatkozások

 

 

Kisebb beavatkozások

30–60

24 óránként (6 év alatti betegek

(beleértve a foghúzásokat is)

 

esetében 12-24 óránként) (legalább

 

 

egy napig), amíg a beteg

Jelentősebb beavatkozások

80–100

meggyógyul.

Az injekciót 8-24 óránként (6 év

 

(pre- és posztoperatív)

 

 

alatti betegek esetében 6-24 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg a seb

 

 

kellőképpen begyógyul ezután

 

 

legalább 7 napig kell folytatni

 

 

a terápiát annak érdekében, hogy

 

 

a VIII-as faktor aktivitást 30-60%-os

 

 

(NE/dl) szinten tartsák.

Az adagolás mennyiségét és gyakoriságát az egyes eseteknél tapasztalt klinikai hatás függvényében kell beállítani. Bizonyos körülmények között (pl. mérsékelt inhibitortiter mellett) a képlet alapján kiszámítottaknál nagyobb adagok alkalmazása válhat szükségessé.

A kezelés folyamán az adagok, továbbá az injekciók gyakoriságának meghatározásához ajánlott a VIII-as faktor plazmaszintet pontosan megállapítani. A szubsztitúciós terápia hatását a plazma

VIII-as faktor aktivitásának vizsgálatával pontosan ellenőrizni kell, mely különösen a jelentősebb műtéti beavatkozások esetében elengedhetetlen. A különböző betegek másképpen reagálnak

a VIII-as faktorra, így in vivo körülmények között eltérő VIII-as faktor szint alakulhat ki és más lehet a felezési idő.

Megelőzés

A súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegeknél a vérzés hosszú távú megelőzéséhez szükséges szokásos adag 2-3 naponta testtömegkilogrammonként 20–40 NE VIII-as faktor.

Gyermekek

A gyermekgyógyászati betegek (0 és 18 éves kor között) szükség szerinti kezelésének adagolása nem tér el a felnőttekétől. 6 évesnél fiatalabb betegeknél hetente 3-4 alkalommal testtömegkilogrammonként 20–50 NE VIII-as faktor alkalmazása javasolt megelőző kezelésként.

A 2 ml-es kiszerelés 2 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél történő alkalmazásáról nincsenek feljegyzések.

Az alkalmazás módja

Az ADVATE injekciót intravénásan kell alkalmazni. Amennyiben a készítmény alkalmazását nem egészségügyi szakember végzi, megfelelő tréning elvégzése szükséges.

Az adagolást úgy kell beállítani, hogy a beteg számára kényelmes legyen az infúzió sebessége maximum 10 ml/min lehet.

Feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, idegen részecskéktől mentes és pH-ja 6,7–7,3 közötti. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy az egér- vagy hörcsögfehérjékkel szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység

Az ADVATE esetében beszámoltak allergiás típusú túlérzékenységi reakciókról, többek között anaphylaxiáról is. A készítmény nyomokban egérből és hörcsögből származó fehérjéket tartalmaz. Túlérzékenységi tünetek jelentkezése esetén a betegeknek haladéktalanul meg kell szakítaniuk

a kezelést, és orvoshoz kell fordulniuk. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai tüneteiről: urticaria, generalizált urticaria, mellkasi szorítás, sípoló légzés, hypotensio, anaphylaxia.

Sokk esetén a standard sokk-ellenes terápiás eljárásokat kell alkalmazni.

A 2 ml steril, injekcióhoz való vízben feloldott ADVATE esetén az injektálandó térfogat lecsökkenése miatt, ha túlérzékenységi reakciók lépnek fel, akkor az injekció abbahagyására rövidebb idő áll rendelkezésre. Ezért a 2 ml steril, injekcióhoz való vízben feloldott ADVATE injektálásakor elővigyázatosság szükséges, különösen gyermekek esetén.

Inhibitorok

A haemophilia A-ban szenvedő betegek kezelésének ismert szövődménye a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. Ezek az inhibitorok általában a VIII-as faktor véralvadást serkentő hatását gátló IgG immunoglobulinok, melyek mennyiségét – a módosított Assay alapján – az egy milliliter plazmában található Bethesda Egységben (BE/ml) fejeznek ki. Azoknál

a betegeknél, akiknél megjelennek a VIII-as faktort neutralizáló antitestek (inhibitorok), ez a klinikai hatás elégtelenségében nyilvánul meg. Ilyenkor ajánlott haemophilia kezelésében jártas centrumhoz fordulni. Az inhibitorok kialakulásának veszélye a VIII-as faktor terhelés mértékével, illetve más genetikai és környezeti tényezők hatásával arányos. A kockázat a VIII-as faktor-kezelés

első 20 napjában a legnagyobb. Ritkán a kezelés első 100 napja után is megjelenhetnek inhibitorok.

Az inhibitorok ismétlődő megjelenését figyelték meg (alacsony titer) az egyik VIII-as faktorkészítményről a másikra való áttérés után azoknál a korábban már több mint 100 napig kezelt betegeknél, akiknek az anamnézisében inhibitor kialakulása szerepel. Ezért minden gyógyszerváltáskor az összes betegnél javasolt gondosan monitorozni az inhibitorok megjelenését.

Általában, a rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktorral kezelt összes betegnél megfelelő klinikai és laboratóriumi vizsgálatok alapján gondosan kell követni, hogy megjelennek-e inhibitorok. Ha a plazmában a várt VIII-as faktor aktivitási szintet nem sikerült elérni, vagy ha a vérzés nem állítható el a megfelelő dózissal, akkor vizsgálni kell a VIII-as faktor elleni inhibitorok jelenlétét. A magas inhibitorszintű betegeknél a VIII-as faktor kezelés hatástalan lehet, és egyéb terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Az ilyen betegek kezelését a haemophiliás betegek kezelésében jártas és a VIII-as faktor inhibitorokkal tapasztalatot szerzett orvosnak kell irányítania.

Az ADVATE helytelen beadása

A 2 ml steril, injekcióhoz való vízben feloldott ADVATE helytelen (intraarteriális vagy paravénás) beadása az injekció beadása helyén jelentkező enyhe, rövid ideig tartó reakciókat, pl. bevérzést és erythemát okozhat.

A katéter használatával kapcsolatos fertőzés a kezelés során

Ha centrális vénás kanül behelyezése szükséges, mérlegelni kell a centrális vénás kanüllel kapcsolatos szövődmények, többek között a helyi fertőzések, a bacteriaemia és a kanül helyén fellépő thrombosis kockázatát.

A segédanyaggal kapcsolatos megfontolások

Feloldás után ez a gyógyszer injekciós üvegenként 0,45 mmol nátriumot (10 mg) tartalmaz. Ezt figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akik ellenőrzött nátrium diétán vannak.

Határozottan javasolt, hogy minden esetben, amikor ADVATE alkalmazására kerül sor, jegyezzék fel a nevet és a készítmény gyártási számát, hogy dokumentálva legyen a beteg és a készítmény gyártási száma közötti kapcsolat.

Gyermekek

A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek az ADVATE-tel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A VIII-as faktorral nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat állatokon. Figyelembe véve, hogy

a haemophilia A ritkán fordul elő nőknél, nincs tapasztalat a VIII-as faktor terhesség ideje alatt való alkalmazására vonatkozóan. Ezért a VIII-as faktort csak abban az esetben szabad alkalmazni terhesség és szoptatás alatt, ha az egyértelműen indokolt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az ADVATE nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az ADVATE-tel végzett klinikai vizsgálatokban összesen 418 beteg vett részt (legalább egyszeri ADVATE-expozícióval), és összesen93 mellékhatást jeleztek. A leggyakrabban fellépett mellékhatás a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) megjelenése, a fejfájás és a láz volt.

Ritkán túlérzékenységi, illetve allergiás reakciókat (köztük angiooedemát, égő-, csípő érzést az infúzió beadási helyén, hidegrázást, bőrpírt, generalizált urticariát, fejfájást, csalánkiütést, hypotensiót, lethargiát, hányingert, nyugtalanságot, tachycardiát, mellkasi szorítást, bizsergést, hányást, sípoló légzést) figyeltek meg, ami egyes esetekben súlyos anaphylaxiáig (beleértve a sokkot is) progrediált.

Egér- és/vagy hörcsögfehérjék elleni antitestek alakulhatnak ki, hozzájuk kapcsolódó túlérzékenységi reakciókkal.

Haemophilia A-ban szenvedő betegekben a VIII-as faktort neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg. Ha ilyen inhibitorok jelennek meg, ez az állapot elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánulhat meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy haemophiliás betegek kezelésére specializálódott központtal.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi 2. számú táblázat azoknak a vizsgált személyeknek az előfordulási gyakoriságát ismerteti, akiknél a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban gyógyszermellékhatást figyeltek meg. A táblázat a MedDRA rendszer szerinti szervrendszer-csoportosítást és a preferált megnevezések szintjét követi.

A gyakorisági kategóriákat a következő megállapodás szerint határozták meg: nagyon gyakori

(≥ 1/10), gyakori ( 1/100 – < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100), ritka ( 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

2. sz. táblázat: Gyógyszermellékhatás gyakorisága a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban

Szervrendszerenkénti csoportosítás

Mellékhatás

Gyakorisága

(MedDRA rendszer)

 

 

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Influenza

Nem gyakori

 

Laryngitis

Nem gyakori

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

VIII-as faktorok gátlása (inhibitorok)c

Gyakori

betegségek és tünetek

Lymphangitis

Nem gyakori

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Anaphylaxiás reakció

Nem ismert

 

Túlérzékenységc

Nem ismert

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Fejfájás

Gyakori

 

Szédülés

Nem gyakori

 

Emlékezetzavar

Nem gyakori

 

Syncope

Nem gyakori

 

Tremor

Nem gyakori

 

Migrén

Nem gyakori

 

Dysgeusia

Nem gyakori

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Szemgyulladás

Nem gyakori

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos

Szívdobogásérzés

Nem gyakori

tünetek

 

 

Érbetegségek és tünetek

Vérzés

Nem gyakori

 

Hőhullám

Nem gyakori

 

Sápadtság

Nem gyakori

2. sz. táblázat: Gyógyszermellékhatás gyakorisága a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban

 

 

 

Szervrendszerenkénti csoportosítás

Mellékhatás

Gyakorisága

(MedDRA rendszer)

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és

Dyspnoe

Nem gyakori

mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hasmenés

Nem gyakori

 

Felhasi fájdalom

Nem gyakori

 

Hányinger

Nem gyakori

 

Hányás

Nem gyakori

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és

Pruritus

Nem gyakori

tünetei

Kiütés

Nem gyakori

 

Hyperhidrosis

Nem gyakori

 

Urticaria

Nem gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén

Pyrexia

Gyakori

fellépő reakciók

Perifériás oedema

Nem gyakori

 

Mellkasi fájdalom

Nem gyakori

 

Mellkasi diszkomfort

Nem gyakori

 

Hidegrázás

Nem gyakori

 

Rossz közérzet

Nem gyakori

 

Haematoma az ér megszúrásának helyén

Nem gyakori

 

Fáradtság

Nem ismert

 

Reakció az injekció helyén

Nem ismert

 

Gyengélkedés

Nem ismert

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok

Monocytaszám növekedése

Nem gyakori

eredményei

VIII-as alvadási faktor szintje csökkentb

Nem gyakori

 

Hematokrit csökkenése

Nem gyakori

 

Kóros laboratóriumi lelet

Nem gyakori

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással

A beavatkozás utáni szövődmény

Nem gyakori

kapcsolatos szövődmények

A beavatkozás utáni vérzés

Nem gyakori

 

A beavatkozás helyén fellépő reakció

Nem gyakori

a)Az ADVATE készítményt kapó betegek teljes számából (418) számítva.

b)A VIII-as véralvadási faktor szintjének váratlan csökkenése egy betegnél fordult elő a műtétet követően folyamatosan adott ADVATE infúzió ideje alatt (a 10–14. posztoperatív napon). A haemostasis mindvégig megtartott volt, illetve a 15. posztoperatív napra a VIII-as faktor plazmaszintje és clearance (kiürülési) rátája egyaránt a megfelelő szintre tért vissza. A folyamatos infúzió, illetve a vizsgálat befejezését követően a VIII-as faktorral szemben kialakuló inhibitorok kimutatására irányuló vizsgálatok eredményei negatívak voltak.

c)E gyógyszermellékhatás magyarázatát lásd az alábbi pontban.

Kiválasztott mellékhatások leírása Inhibitorok megjelenése

Beszámoltak inhibitorok megjelenéséről korábban már kezelt betegek és korábban még nem kezelt betegek esetében is. A részleteket lásd az 5.1 pontban (Farmakológiai tulajdonságok) és a 4.4 pontban (Különlegese figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések).

A gyártási eljárásból eredő maradványanyagok specifikus mellékhatásai

A 229 beteg közül, akiknél vizsgálták a kínai hörcsög ovárium sejtek fehérjéivel szembeni antitesteket, 3 esetben a titer statisztikailag szignifikáns emelkedő tendenciáját állapították meg, 4 esetben tartós vagy átmeneti csúcsértékeket tapasztaltak, és egy betegnél volt jelen mindkettő, klinikai tüneteket azonban nem mutatott. A 229 beteg közül, akiknél vizsgálták az egér IgG-vel

szembeni antitesteket, 10 esetben a titer statisztikailag szignifikáns emelkedő tendenciáját állapították meg, 2 esetben tartós vagy átmeneti csúcsértéket tapasztaltak, és egy betegnél volt jelen mindkettő. Ezek közül négynél előfordult a vizsgálati gyógyszer több alkalommal történt adása közül néhány egyedi esetben urticaria, viszketés, kiütés és enyhén emelkedett eosinophilszám.

Túlérzékenység

Az allergiás típusú reakciók, többek között az anaphylaxia, szédülés, paraesthesia, kiütés, bőrpír, arcduzzanat, urticaria és pruritus formájában nyilvánultak meg.

Gyermekek

A korábban nem kezelt gyermekeknél az inhibitorok kialakulásán és a kanülök használatával kapcsolatos szövődményeken kívül a klinikai vizsgálatokban nem mutattak ki életkorra jellemző, a mellékhatásokban mutatkozó eltéréseket.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktorral történő kezelés során túladagolás tüneteiről nem számoltak be.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vérzéscsillapítók: VIII-as véralvadási faktor. ATC kód: B02BD02.

A VIII-as faktor/von Willebrand faktor komplex két, különböző fiziológiai funkciót ellátó molekulából áll (a VIII-as faktor és a von Willebrand faktor). Az ADVATE rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktort (oktokog alfát), egy olyan glikoproteint tartalmaz, amely biológiailag egyenértékű a humán plazmában található VIII-as faktor glikoproteinnel.

Az oktokog alfa egy glikoprotein, amely 2332 aminosavat tartalmaz, molekulatömege megközelítőleg 280 kD. Vérzékenységben szenvedő betegnél infúzióban alkalmazva az oktokog alfa a vérkeringésben található endogén von Willebrand faktorhoz kötődik. Az aktivált VIII-as faktor

az aktivált IX-es faktor kofaktoraként viselkedik, és felgyorsítja a X-es faktor aktivált faktorrá való átalakítását. Az aktivált X-es faktor a prothrombint thrombinná alakítja át. Ezután a thrombin

a fibrinogént fibrinné alakítja át, ami lehetővé teszi a véralvadást. A haemophilia A nemhez kötődő örökletes véralvadási zavar, amely a VIII-as faktor csökkent aktivitásában nyilvánul meg, amely

az ízületek, izmok és belső szervek súlyos vérzéséhez vezet a vérzés spontán vagy balesetek és műtéti beavatkozások következtében léphet fel. A faktorpótló kezelés hatására emelkedik a VIII-as faktor plazmaszintje, ami lehetővé teszi a VIII-as faktorhiány ideiglenes pótlását és a vérzékenység csökkentését.

Inhibitorok kialakulása

Az ADVATE immunogenitását korábban már kezelt betegeknél értékelték. Az ADVATE-tel kezelt, súlyos haemophilia A-ban (FVIII < 1%) szenvedő 233 gyermek (0–16 éves) és felnőtt (16 évesnél idősebb) beteg (akik közül a felnőttek és az idősebb gyermekek korábban ≥ 150 napon keresztül,

a 6 évesnél fiatalabb gyermekek pedig ≥ 50 napon keresztül kaptak VIII-as faktor-koncentrátumot) körében végzett klinikai vizsgálatok során egyetlen vizsgált személyben alakult ki alacsony titerű inhibitor (2,4 Bethesda Egység a módosított Bethesda Assay szerint) az ADVATE-tel történő 26 napos kezelés után. A vizsgálatból való kivonás után végzett inhibitor-ellenőrző kontrollvizsgálatok eredményei negatívnak bizonyultak ennél a betegnél. Az összes vizsgálatot tekintve, az ADVATE-expozíció mediánértéke 97,0 expozíciós nap/alany volt (tartomány: 1–709) a korábban már kezelt betegek esetében. A bármilyen mértékű (alacsony vagy magas titerű) VIII-as faktor inhibitor kialakulás teljes incidenciája 0,4% volt (1 a 233-ból).

A 060103. számú, nem kontrollos, befejezett vizsgálatban a 45 korábban még nem kezelt, súlyos haemophilia A-ban (FVIII < 1%) szenvedő, legalább 25 FVIII-expozíciós nappal rendelkező beteg közül 16 betegnél (35,6%) jelentek meg FVIII inhibitorok: 7 betegnél (15,6%) jelent meg magas inhibitor titer, 9 betegnél (20%) pedig alacsony inhibitor titer, amelyek közül 1 esetet átmeneti inhibitoroknak minősítettek.

Az inhibitorok kialakulásával összefüggő kockázati tényezők ebben a vizsgálatban a következők voltak: nem fehérbőrű etnikum, inhibitorok a családi anamnézisben, intenzív kezelés magas dózissal az első 20 expozíciós napon belül. Annál a 20 betegnél, akiknél ezek közül a kockázati tényezők közül egyik sem állt fenn, nem fejlődtek ki inhibitorok.

Az inhibitorokkal rendelkező betegek esetén immuntolerancia indukcióra vonatkozó adatokat gyűjtöttek. A korábban nem kezelt betegeket tanulmányozó 060103. számú vizsgálat egyik alvizsgálatában 11, korábban nem kezelt betegnél dokumentáltak immuntolerancia indukció kezelést. Immuntolerancia indukció miatt kezelt 30 beteg adatainak retrospektív áttekintése történt meg (060703. számú vizsgálat), és folyamatban van a nyilvántartásban szereplő adatok összegyűjtése.

A 060201. számú vizsgálatban 53, korábban kezelt betegnél kétféle hosszú távú megelőző kezelési sémát hasonlítottak össze: az egyik séma egy személyre szabott, farmakokinetikailag irányított adagolási rend volt (testtömegkilogrammonként 20–80 NE VIII-as faktor, 72 ± 6 órás időközökkel, n = 23), a másik séma pedig standard megelőzési adagolási rend volt (testtömegkilogrammonként

20–40 NE VIII-as faktor, 48 ± 6 órás időközökkel, n = 30). A farmakokinetikailag irányított adagolási rend (egy konkrét képlet alapján) azt célozta, hogy a VIII-as faktor minimumszintje legalább 1%-os maradjon az adagok közötti 72 órás időszakokban. Az ebből a vizsgálatból származó adatok azt mutatják, hogy a kétféle megelőzési adagolási rend összehasonlítható volt a vérzési arányok csökkenésének tekintetében.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az ADVATE vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a következő indikációkban: haemophilia A (veleszületett VIII-as faktor deficiencia), „immuntolerancia indukció (ITI) olyan haemophilia A-ban (veleszületett VIII-as faktor deficienciában) szenvedő betegeknél, akiknél VIII-as faktor elleni antitestek alakultak ki”, valamint „vérzések kezelése és megelőzése haemophilia A-ban (veleszületett VIII-as faktor deficienciában) szenvedő betegeknél” (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ADVATE-tel kapcsolatos farmakokinetikai vizsgálatokat korábban kezelt súlyos és mérsékelten súlyos haemophilia A-ban (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 2% vagy annál kevesebb) szenvedő betegeken végezték. A plazmavizsgálatokat, melyekben egyfázisos véralvadási próbát alkalmaztak, egy központi laboratóriumban végezték.

Összesen 195, súlyos haemophilia A-ban (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 1%-nál alacsonyabb) szenvedő betegektől származnak a farmakokinetikai paraméterek, amelyek bekerültek a protokoll szerinti farmakokinetikai analízis készletbe. A farmakokinetikai paraméterek összegzésére elemzési kategóriákat használtak: kisgyermek (1 hónapostól 2 éves korig), gyermek (2 -től 5 éves korig), idősebb gyermek (5 -től 12 éves korig), serdülő (12-től 18 éves korig), felnőtt (18 éves és idősebb), az életkort a farmakokinetikai infúzió beadásának időpontjában vették fel.

3.sz. táblázat: Az ADVATE farmakokinetikai paramétereinek összefoglalása életkori csoportonként, súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek körében (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 1%-nál alacsonyabb)

Paraméter (átlag

Kisgyermekek

Gyermekek

Idősebb

Serdülők

Felnőttek

± szórás [SD])

(n=5)

(n=30)

gyermekek

(n=33)

(n=109)

 

 

 

(n=18)

 

 

Teljes AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(NE*h/dl)

 

 

 

 

 

3.sz. táblázat: Az ADVATE farmakokinetikai paramétereinek összefoglalása életkori csoportonként, súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek körében (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 1%-nál alacsonyabb)

Paraméter (átlag

Kisgyermekek

Gyermekek

Idősebb

Serdülők

Felnőttek

± szórás [SD])

(n=5)

(n=30)

gyermekek

(n=33)

(n=109)

 

 

 

 

(n=18)

 

 

Korrigált

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

növekményes

 

 

 

 

 

 

faktorszint-emelkedés

 

 

 

 

 

 

Cmax-nál (NE/dl per

 

 

 

 

 

 

NE/kg)a

 

 

 

 

 

 

Felezési idő (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Maximális

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plazmakoncentráció

 

 

 

 

 

 

az infúzió után

 

 

 

 

 

 

(NE/dl)

 

 

 

 

 

 

Átlagos tartózkodási

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

idő (h)

 

 

 

 

 

 

Eloszlási térfogat

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

dinamikus egyensúlyi

 

 

 

 

 

 

állapotban (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Clearance (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a)Kiszámítása: (Cmax – a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint) osztva az adaggal (mely NE/kg-ban van kifejezve), ahol Cmax a VIII-as faktor infúzió után mért maximális szintje.

Az ADVATE biztonságossága és vérzéscsillapítási hatásossága gyermekek esetében hasonló volt a felnőtt betegeknél megfigyeltekhez. A fiatal gyermekekben (6 év alattiak) részben a magasabb

testtömegre (kg) vetített plazmatérfogatuk miatt a korrigált faktorszint-emelkedés (adjusted recovery) és a terminális felezési idő (t½) mintegy 20%-kal alacsonyabb volt, mint felnőtteknél.

A korábban nem kezelt betegek esetében jelenleg nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, akut toxicitási, ismételt dózistoxicitási, helyi toxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Egy nyulakon végzett, lokális toleranciára irányuló vizsgálat azt mutatta, hogy a 2 ml steril, injekcióhoz való vízben feldoldott ADVATE jól tolerálható intravénás beadás után. Intraarteriális, illetve paravénás beadás után enyhe, múló pírt figyeltek meg az alkalmazás helyén. Ezzel összefüggő nemkívánt hisztopatológiai elváltozás nem volt megfigyelhető, ami azt jelzi, hogy a fellépő reakció átmeneti jellegű volt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por

Mannitol

Nátrium-klorid

Hisztidin

Trehalóz

Kalcium-klorid

Trometamol

Poliszorbát 80

Redukált glutation

Oldószer

Steril, injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel és oldószerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Feloldás után mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Azonban kimutatták, hogy a készítmény 25°C-on tárolva 3 órán át kémiailag és fizikailag stabil marad.

A lejárati idő alatt a készítmény egyszeri alkalommal, legfeljebb 6 hónapon át szobahőmérsékleten (max. 25°C-on) tárolható. A szobahőmérsékleten való 6 hónapos tárolás lejáratának időpontját fel kell jegyezni a gyógyszer dobozán. A készítmény nem tárolható újra hűtőszekrényben.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!

ADVATE, BAXJECT II készülékkel: A fénytől való védelem érdekében a készítmény injekciós üvegét tartsa a dobozában.

ADVATE, BAXJECT III rendszerrel: A fénytől való védelem érdekében a lezárt buborékcsomagolást tartsa a dobozában.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Mind a port tartalmazó, mind a 2 ml oldószert tartalmazó injekciós üveg I. típusú üvegből készült, klórbutil gumidugóval lezárva. A készítmény az alábbi kiszerelések valamelyikében kerül forgalomba:

-ADVATE, BAXJECT II készülékkel: Az egyes csomagok egy darab port tartalmazó injekciós üveget, egy darab 2 ml-es oldószeres injekciós üveget és egy, az injekció feloldásához szükséges készüléket (BAXJECT II) tartalmaznak.

-ADVATE, BAXJECT III rendszerrel: Az egyes csomagok egy felhasználásra kész BAXJECT III rendszert tartalmaznak légmentesen lezárt buborékcsomagolásban (a port tartalmazó és a 2 ml oldószert tartalmazó injekciós üveg gyárilag rá van csatlakoztatva a feloldórendszerre).

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az ADVATE-et a készítmény feloldása után intravénásan kell alkalmazni.

Az elkészített oldatot meg kell nézni, hogy nem tartalmaz-e idegen részecskéket, és/vagy nincs-e elszíneződve.

A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen és nem tartalmaz idegen részecskéket. Nem szabad felhasználni az oldatot, ha az zavaros, vagy ha üledék látható benne.

-Az injekció beadásához Luer-lock csatlakozóvéggel ellátott fecskendő szükséges.

-A készítményt a feloldás után három órán belül fel kell használni.

-Feloldás után a készítményt nem szabad visszahűteni.

-Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Feloldás a BAXJECT II készülékkel

-A készítmény feloldásához kizárólag a csomagban található steril injekcióhoz való vizet és a feloldáshoz szükséges készüléket szabad használni.

-Ne használja a készítményt, ha a BAXJECT II készülék steril védőborítása vagy csomagolása sérült, illetve bármilyen károsodásra utaló jel látható rajta.

-Az aszepszis szabályait be kell tartani.

1.Amennyiben a készítményt hűtőszekrényben tárolja, vegye ki az ADVATE port és az oldószeres injekciós üveget a hűtőszekrényből és engedje 15–25 °C-ra melegedni.

2.Szappannal és meleg vízzel alaposan mosson kezet!

3.Vegye le a port tartalmazó és az oldószeres injekciós üvegről a zárókupakot.

4.Az alkoholos tamponnal tisztítsa meg a dugókat. Helyezze az injekciós üvegeket egy sima tiszta felületre.

5.Bontsa fel a BAXJECT II készülék csomagolását. Úgy húzza le a papírfedelet, hogy ne nyúljon a belsejébe (a. Ábra). Ne vegye ki a készüléket a csomagból. Ne használja a készítményt,

ha a BAXJECT II készülék steril védőborítása vagy csomagolása sérült, illetve bármilyen károsodásra utaló jel látható rajta.

6.Fordítsa meg a csomagot és szúrja be a tiszta műanyag tűt az oldószeres injekciós üveg dugójába. A pereménél fogva húzza le a csomagolást a BAXJECT II készülékről (b. Ábra). Ne vegye le a BAXJET II készülék kék zárókupakját.

7.Feloldás céljából csak az injekcióhoz való sterilizált víz és a csomagolásban található feloldásra szánt eszköz használható. Fordítsa meg az összeillesztett BAXJECT II készüléket és oldószeres injekciós üveget úgy, hogy az oldószeres injekciós üveg felülre kerüljön. Szúrja be a fehér műanyag tűt az ADVATE por injekciós üvegének dugójába. A kialakult vakuum miatt

az oldószer átfolyik az ADVATE por injekciós üvegébe (c. ábra).

8.Finom mozdulatokkal mozgassa körbe-körbe az injekciós üveget, amíg a por feloldódik. Ellenőrizze, hogy az ADVATE por teljesen feloldódott, máskülönben a készülék szűrője nem engedi át az elkészített oldat teljes mennyiségét. A por gyorsan – általában egy percen belül – feloldódik. A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, és nem tartalmaz idegen részecskéket.

a. ábra

b. ábra

c. ábra

Feloldás a BAXJECT III rendszerrel

-Ne használja fel, ha a fedél nem zárja légmentesen a buborékcsomagolást.

1.Amennyiben a készítményt hűtőszekrényben tárolja, vegye ki a hűtőszekrényből a lezárt buborékcsomagolást (amely tartalmazza a por és az oldószer injekciós üvegét, a feloldórendszerhez gyárilag csatlakoztatva), és hagyja szobahőmérsékletűre melegedni (15–25 °C).

2.Szappannal és meleg vízzel alaposan mosson kezet.

3.A fedél lehúzásával nyissa ki az ADVATE csomagolását. Vegye ki a BAXJECT III rendszert a buborékcsomagolásból.

4.Helyezze az ADVATE készítményt sima felületre oly módon, hogy az oldószert tartalmazó injekciós üveg legyen felül (1. ábra). Az oldószert tartalmazó injekciós üveg kék csíkkal van megjelölve. Ne vegye le a kék zárókupakot mindaddig, amíg egy későbbi lépésben erre utasítást nem kap.

5.Az egyik kezével tartsa meg a BAXJECT III rendszerben lévő ADVATE készítményt, a másik kezével pedig határozottan nyomja le az oldószert tartalmazó injekciós üveget, amíg mindkét injekciós üveg teljesen betolódik a rendszerbe, és az oldószer lefolyik az ADVATE injekciós üvegébe (2. ábra). Ne döntse meg a rendszert, amíg az oldószer teljesen át nem folyt.

6.Ellenőrizze, hogy az összes oldószer átfolyt-e. Finom mozdulatokkal mozgassa körbe-körbe az injekciós üveget, amíg a por feloldódik Ellenőrizze, hogy az ADVATE por teljesen feloldódott, máskülönben a készülék szűrője nem engedi át az elkészített oldat teljes mennyiségét. A por gyorsan – általában egy percen belül – feloldódik. A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, és nem tartalmaz idegen részecskéket.

1. ábra

2. ábra

3. ábra

Alkalmazás

Az aszepszis szabályait betartva

A parenteralisan alkalmazott gyógyszerek alkalmazása előtt – amennyiben az oldat és a csomagolás lehetővé teszi, – meg kell nézni, hogy tartalmaznak-e szemcsés anyagot. Kizárólag tiszta és színtelen oldatot szabad felhasználni.

1.Vegye le a BAXJECT II készülék / BAXJECT III rendszer kék zárókupakját. Ne szívjon fel levegőt a fecskendőbe. Csatlakoztassa a fecskendőt a BAXJECT II készülékhez / BAXJECT III rendszerhez.

2.Fordítsa meg a készüléket (az oldószeres üveg kerüljön felülre). Lassan húzza vissza a dugattyút, így felszívja a a feloldott készítményt a fecskendőbe.

3.Távolítsa el a fecskendőt.

4.Illessze össze a fecskendőt és a szárnyas tűt. Az oldatot lassan, a beteg által meghatározott kényelmes infúziós sebességet nem túllépve, intravénásan kell beadni.Az ADVATE beadása előtt illetve annak ideje alatt ellenőrizni kell a pulzust. Amennyiben a pulzusszám lényegesen szaporábbá válik, az infúziós sebesség csökkentésével vagy az infúzió átmeneti megszakításával a tünetek általában gyorsan megszűnnek (lásd a 4.4 és 4.8 pontot).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Bécs

Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/03/271/007

EU/1/03/271/017

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. március 2.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. március 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

ADVATE 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A készítmény 500 NE oktokog alfát (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után az ADVATE milliliterenként hozzávetőlegesen 250 NE oktokog alfát (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) tartalmaz.

A készítmény aktivitását (NE) az Európai Gyógyszerkönyv által előírt kromogén assay-vel határozzák meg. Az ADVATE specifikus aktivitásának értéke körülbelül 4000–10 000 NE/mg protein.

Az oktokog alfa (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) egy tisztított fehérje, amely

2332 aminosavat tartalmaz. Kínai hörcsög ovárium sejtekben rekombináns technológiával állítják elő. A készítmény előállításakor – a sejttenyészeti folyamat, a tisztítás vagy végső elkészítés során – nem adnak hozzá semmilyen emberi vagy állati eredetű (exogén) fehérjéket.

Ismert hatású segédanyagok:

0,45 mmol nátrium (10 mg) injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz.

Por: Fehér vagy törtfehér színű, könnyen porladó anyag.

Oldószer: Átlátszó, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Haemophilia A-ban (öröklött VIII-as faktor hiány) szenvedő betegeknél fellépő vérzés kezelésére és megelőzésére. Az ADVATE alkalmazása minden korcsoportban javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a haemophilia kezelésében gyakorlott orvos felügyeletével kell végezni, olyan helyen, ahol anaphylaxia esetén azonnal rendelkezésre állnak az újraélesztés feltételei.

Adagolás

A faktor-pótló kezelés adagját és időtartamát a VIII-as faktor hiány súlyosságának, a vérzés helyének és mértékének, illetve a beteg állapotának függvényében kell meghatározni.

A VIII-as faktor egységeinek számát a WHO (Egészségügyi Világszervezet) által a VIII-as faktor termékekre kidolgozott standard szerint Nemzetközi Egységben (NE) határozzák meg.

A VIII-as faktor plazmában kifejtett hatását százalékban (a normális humán plazmához viszonyítva) vagy Nemzetközi Egységben (a plazma VIII-as faktor tartalmára megadott nemzetközi standard szerint) fejezik ki.

Egy Nemzetközi Egységnyi (NE) VIII-as faktor aktivitása megfelel 1 ml normális emberi plazmában található VIII-as faktor mennyiségének.

Szükség szerinti kezelés

A szükséges adagot azon az empirikus alapon számítják ki, hogy 1 NE/testtömegkilogramm VIII-as faktor a plazma VIII-as faktor aktivitását 2 NE/dl-rel növeli. A szükséges adagolást a következő képlet alapján számítják ki:

Szükséges egységek (NE) = testtömeg (kg) x a VIII-as faktor szint kívánt emelkedése (%) x 0,5.

A következő vérzések esetén a VIII-as faktor aktivitása nem eshet a megadott plazma aktivitási szintek alá a kezelési időszakban (a normális szinthez viszonyítva százalékos formában vagy NE/dl-ben kifejezve). Az alábbi 1. sz. táblázat a vérzések és műtétek esetében szolgál útmutatással az adagolás meghatározásához:

1. sz. táblázat: vérzéses események és műtéti beavatkozások során alkalmazandó adagolás

A vérzés mértéke / A

Szükséges

Az adagolás gyakorisága (órákban)

sebészeti eljárás típusa

VIII-as faktor szint

/ A kezelés időtartama (napokban)

 

(% vagy NE/dl)

 

Vérzés

 

 

Korai haemarthros, izom- vagy

20–40

Az injekciót legalább egy

szájüregi vérzés.

 

napig 12-24 óránként (6 év alatti

 

 

betegek esetében 8-24 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg (a fájdalom

 

 

alapján ítélve) a vérzés eláll vagy

 

 

a beteg meggyógyul.

Kiterjedtebb haemarthros,

30–60

Az injekciót 3-4 vagy több

izomvérzés vagy haematoma.

 

napig 12-24 óránként (6 év alatti

 

 

betegek esetében 8-24 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg a fájdalom

 

 

és az akut betegség megszűnik.

Életveszélyes vérzések.

60–100

Az injekciót 8-24 óránként (6 év

 

 

alatti betegek esetében 6-12 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg a veszély

 

 

elmúlik.

Műtéti beavatkozások

 

 

Kisebb beavatkozások

30–60

24 óránként (6 év alatti betegek

(beleértve a foghúzásokat is)

 

esetében 12-24 óránként) (legalább

 

 

egy napig), amíg a beteg

Jelentősebb beavatkozások

80–100

meggyógyul.

Az injekciót 8-24 óránként (6 év

 

(pre- és posztoperatív)

 

 

alatti betegek esetében 6-24 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg a seb

 

 

kellőképpen begyógyul ezután

 

 

legalább 7 napig kell folytatni

 

 

a terápiát annak érdekében, hogy

 

 

a VIII-as faktor aktivitást 30-60%-os

 

 

(NE/dl) szinten tartsák.

Az adagolás mennyiségét és gyakoriságát az egyes eseteknél tapasztalt klinikai hatás függvényében kell beállítani. Bizonyos körülmények között (pl. mérsékelt inhibitortiter mellett) a képlet alapján kiszámítottaknál nagyobb adagok alkalmazása válhat szükségessé.

A kezelés folyamán az adagok, továbbá az injekciók gyakoriságának meghatározásához ajánlott a VIII-as faktor plazmaszintet pontosan megállapítani. A szubsztitúciós terápia hatását a plazma VIII-as faktor aktivitásának vizsgálatával pontosan ellenőrizni kell, mely különösen a jelentősebb műtéti beavatkozások esetében elengedhetetlen. A különböző betegek másképpen reagálnak

a VIII-as faktorra, így in vivo körülmények között eltérő VIII-as faktor szint alakulhat ki és más lehet a felezési idő.

Megelőzés

A súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegeknél a vérzés hosszú távú megelőzéséhez szükséges szokásos adag 2-3 naponta testtömegkilogrammonként 20–40 NE VIII-as faktor.

Gyermekek

A gyermekgyógyászati betegek (0 és 18 éves kor között) szükség szerinti kezelésének adagolása nem tér el a felnőttekétől. 6 évesnél fiatalabb betegeknél hetente 3-4 alkalommal testtömegkilogrammonként 20–50 NE VIII-as faktor alkalmazása javasolt megelőző kezelésként.

A 2 ml-es kiszerelés 2 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél történő alkalmazásáról nincsenek feljegyzések.

Az alkalmazás módja

Az ADVATE injekciót intravénásan kell alkalmazni. Amennyiben a készítmény alkalmazását nem egészségügyi szakember végzi, megfelelő tréning elvégzése szükséges.

Az adagolást úgy kell beállítani, hogy a beteg számára kényelmes legyen az infúzió sebessége maximum 10 ml/min lehet.

Feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, idegen részecskéktől mentes és pH-ja 6,7–7,3 közötti. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy az egér- vagy hörcsögfehérjékkel szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység

Az ADVATE esetében beszámoltak allergiás típusú túlérzékenységi reakciókról, többek között anaphylaxiáról is. A készítmény nyomokban egérből és hörcsögből származó fehérjéket tartalmaz. Túlérzékenységi tünetek jelentkezése esetén a betegeknek haladéktalanul meg kell szakítaniuk

a kezelést, és orvoshoz kell fordulniuk. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai tüneteiről: urticaria, generalizált urticaria, mellkasi szorítás, sípoló légzés, hypotensio, anaphylaxia.

Sokk esetén a standard sokk-ellenes terápiás eljárásokat kell alkalmazni.

A 2 ml steril, injekcióhoz való vízben feloldott ADVATE esetén az injektálandó térfogat lecsökkenése miatt, ha túlérzékenységi reakciók lépnek fel, akkor az injekció abbahagyására rövidebb idő áll rendelkezésre. Ezért a 2 ml steril, injekcióhoz való vízben feloldott ADVATE injektálásakor elővigyázatosság szükséges, különösen gyermekek esetén.

Inhibitorok

A haemophilia A-ban szenvedő betegek kezelésének ismert szövődménye a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. Ezek az inhibitorok általában a VIII-as faktor véralvadást serkentő hatását gátló IgG immunoglobulinok, melyek mennyiségét – a módosított Assay alapján – az egy milliliter plazmában található Bethesda Egységben (BE/ml) fejeznek ki. Azoknál

a betegeknél, akiknél megjelennek a VIII-as faktort neutralizáló antitestek (inhibitorok), ez a klinikai hatás elégtelenségében nyilvánul meg. Ilyenkor ajánlott haemophilia kezelésében jártas centrumhoz fordulni. Az inhibitorok kialakulásának veszélye a VIII-as faktor terhelés mértékével, illetve más genetikai és környezeti tényezők hatásával arányos. A kockázat a VIII-as faktor-kezelés

első 20 napjában a legnagyobb. Ritkán a kezelés első 100 napja után is megjelenhetnek inhibitorok.

Az inhibitorok ismétlődő megjelenését figyelték meg (alacsony titer) az egyik VIII-as faktorkészítményről a másikra való áttérés után azoknál a korábban már több mint 100 napig kezelt betegeknél, akiknek az anamnézisében inhibitor kialakulása szerepel. Ezért minden gyógyszerváltáskor az összes betegnél javasolt gondosan monitorozni az inhibitorok megjelenését.

Általában, a rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktorral kezelt összes betegnél megfelelő klinikai és laboratóriumi vizsgálatok alapján gondosan kell követni, hogy megjelennek-e inhibitorok. Ha a plazmában a várt VIII-as faktor aktivitási szintet nem sikerült elérni, vagy ha a vérzés nem állítható el a megfelelő dózissal, akkor vizsgálni kell a VIII-as faktor elleni inhibitorok jelenlétét. A magas inhibitorszintű betegeknél a VIII-as faktor kezelés hatástalan lehet, és egyéb terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Az ilyen betegek kezelését a haemophiliás betegek kezelésében jártas és a VIII-as faktor inhibitorokkal tapasztalatot szerzett orvosnak kell irányítania.

Az ADVATE helytelen beadása

A 2 ml steril, injekcióhoz való vízben feloldott ADVATE helytelen (intraarteriális vagy paravénás) beadása az injekció beadása helyén jelentkező enyhe, rövid ideig tartó reakciókat, pl. bevérzést és erythemát okozhat.

A katéter használatával kapcsolatos fertőzés a kezelés során

Ha centrális vénás kanül behelyezése szükséges, mérlegelni kell a centrális vénás kanüllel kapcsolatos szövődmények, többek között a helyi fertőzések, a bacteriaemia és a kanül helyén fellépő thrombosis kockázatát.

A segédanyaggal kapcsolatos megfontolások

Feloldás után ez a gyógyszer injekciós üvegenként 0,45 mmol nátriumot (10 mg) tartalmaz. Ezt figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akik ellenőrzött nátrium diétán vannak.

Határozottan javasolt, hogy minden esetben, amikor ADVATE alkalmazására kerül sor, jegyezzék fel a nevet és a készítmény gyártási számát, hogy dokumentálva legyen a beteg és a készítmény gyártási száma közötti kapcsolat.

Gyermekek

A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek az ADVATE-tel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A VIII-as faktorral nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat állatokon. Figyelembe véve, hogy

a haemophilia A ritkán fordul elő nőknél, nincs tapasztalat a VIII-as faktor terhesség ideje alatt való alkalmazására vonatkozóan. Ezért a VIII-as faktort csak abban az esetben szabad alkalmazni terhesség és szoptatás alatt, ha az egyértelműen indokolt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az ADVATE nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az ADVATE-tel végzett klinikai vizsgálatokban összesen 418 beteg vett részt (legalább egyszeri ADVATE-expozícióval), és összesen93 mellékhatást jeleztek. A leggyakrabban fellépett mellékhatás a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) megjelenése, a fejfájás és a láz volt.

Ritkán túlérzékenységi, illetve allergiás reakciókat (köztük angiooedemát, égő-, csípő érzést az infúzió beadási helyén, hidegrázást, bőrpírt, generalizált urticariát, fejfájást, csalánkiütést, hypotensiót, lethargiát, hányingert, nyugtalanságot, tachycardiát, mellkasi szorítást, bizsergést, hányást, sípoló légzést) figyeltek meg, ami egyes esetekben súlyos anaphylaxiáig (beleértve a sokkot is) progrediált.

Egér- és/vagy hörcsögfehérjék elleni antitestek alakulhatnak ki, hozzájuk kapcsolódó túlérzékenységi reakciókkal.

Haemophilia A-ban szenvedő betegekben a VIII-as faktort neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg. Ha ilyen inhibitorok jelennek meg, ez az állapot elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánulhat meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy haemophiliás betegek kezelésére specializálódott központtal.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi 2. számú táblázat azoknak a vizsgált személyeknek az előfordulási gyakoriságát ismerteti, akiknél a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban gyógyszermellékhatást figyeltek meg. A táblázat a MedDRA rendszer szerinti szervrendszer-csoportosítást és a preferált megnevezések szintjét követi.

A gyakorisági kategóriákat a következő megállapodás szerint határozták meg: nagyon gyakori

(≥ 1/10), gyakori ( 1/100 – < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100), ritka ( 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

2. sz. táblázat: Gyógyszermellékhatás gyakorisága a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban

Szervrendszerenkénti csoportosítás

Mellékhatás

Gyakorisága

(MedDRA rendszer)

 

 

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Influenza

Nem gyakori

 

Laryngitis

Nem gyakori

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

VIII-as faktorok gátlása (inhibitorok)c

Gyakori

betegségek és tünetek

Lymphangitis

Nem gyakori

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Anaphylaxiás reakció

Nem ismert

 

Túlérzékenységc

Nem ismert

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Fejfájás

Gyakori

 

Szédülés

Nem gyakori

 

Emlékezetzavar

Nem gyakori

 

Syncope

Nem gyakori

 

Tremor

Nem gyakori

 

Migrén

Nem gyakori

 

Dysgeusia

Nem gyakori

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Szemgyulladás

Nem gyakori

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos

Szívdobogásérzés

Nem gyakori

tünetek

 

 

Érbetegségek és tünetek

Vérzés

Nem gyakori

 

Hőhullám

Nem gyakori

 

Sápadtság

Nem gyakori

2. sz. táblázat: Gyógyszermellékhatás gyakorisága a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban

 

 

 

Szervrendszerenkénti csoportosítás

Mellékhatás

Gyakorisága

(MedDRA rendszer)

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és

Dyspnoe

Nem gyakori

mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hasmenés

Nem gyakori

 

Felhasi fájdalom

Nem gyakori

 

Hányinger

Nem gyakori

 

Hányás

Nem gyakori

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és

Pruritus

Nem gyakori

tünetei

Kiütés

Nem gyakori

 

Hyperhidrosis

Nem gyakori

 

Urticaria

Nem gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén

Pyrexia

Gyakori

fellépő reakciók

Perifériás oedema

Nem gyakori

 

Mellkasi fájdalom

Nem gyakori

 

Mellkasi diszkomfort

Nem gyakori

 

Hidegrázás

Nem gyakori

 

Rossz közérzet

Nem gyakori

 

Haematoma az ér megszúrásának helyén

Nem gyakori

 

Fáradtság

Nem ismert

 

Reakció az injekció helyén

Nem ismert

 

Gyengélkedés

Nem ismert

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok

Monocytaszám növekedése

Nem gyakori

eredményei

VIII-as alvadási faktor szintje csökkentb

Nem gyakori

 

Hematokrit csökkenése

Nem gyakori

 

Kóros laboratóriumi lelet

Nem gyakori

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással

A beavatkozás utáni szövődmény

Nem gyakori

kapcsolatos szövődmények

A beavatkozás utáni vérzés

Nem gyakori

 

A beavatkozás helyén fellépő reakció

Nem gyakori

a)Az ADVATE készítményt kapó betegek teljes számából (418) számítva.

b)A VIII-as véralvadási faktor szintjének váratlan csökkenése egy betegnél fordult elő a műtétet követően folyamatosan adott ADVATE infúzió ideje alatt (a 10–14. posztoperatív napon). A haemostasis mindvégig megtartott volt, illetve a 15. posztoperatív napra a VIII-as faktor plazmaszintje és clearance (kiürülési) rátája egyaránt a megfelelő szintre tért vissza. A folyamatos infúzió, illetve a vizsgálat befejezését követően a VIII-as faktorral szemben kialakuló inhibitorok kimutatására irányuló vizsgálatok eredményei negatívak voltak.

c)E gyógyszermellékhatás magyarázatát lásd az alábbi pontban.

Kiválasztott mellékhatások leírása Inhibitorok megjelenése

Beszámoltak inhibitorok megjelenéséről korábban már kezelt betegek és korábban még nem kezelt betegek esetében is. A részleteket lásd az 5.1 pontban (Farmakológiai tulajdonságok) és a 4.4 pontban (Különlegese figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések).

A gyártási eljárásból eredő maradványanyagok specifikus mellékhatásai

A 229 beteg közül, akiknél vizsgálták a kínai hörcsög ovárium sejtek fehérjéivel szembeni antitesteket, 3 esetben a titer statisztikailag szignifikáns emelkedő tendenciáját állapították meg, 4 esetben tartós vagy átmeneti csúcsértékeket tapasztaltak, és egy betegnél volt jelen mindkettő, klinikai tüneteket azonban nem mutatott. A 229 beteg közül, akiknél vizsgálták az egér IgG-vel

szembeni antitesteket, 10 esetben a titer statisztikailag szignifikáns emelkedő tendenciáját állapították meg, 2 esetben tartós vagy átmeneti csúcsértéket tapasztaltak, és egy betegnél volt jelen mindkettő. Ezek közül négynél előfordult a vizsgálati gyógyszer több alkalommal történt adása közül néhány egyedi esetben urticaria, viszketés, kiütés és enyhén emelkedett eosinophilszám.

Túlérzékenység

Az allergiás típusú reakciók, többek között az anaphylaxia, szédülés, paraesthesia, kiütés, bőrpír, arcduzzanat, urticaria és pruritus formájában nyilvánultak meg.

Gyermekek

A korábban nem kezelt gyermekeknél az inhibitorok kialakulásán és a kanülök használatával kapcsolatos szövődményeken kívül a klinikai vizsgálatokban nem mutattak ki életkorra jellemző, a mellékhatásokban mutatkozó eltéréseket.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktorral történő kezelés során túladagolás tüneteiről nem számoltak be.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vérzéscsillapítók: VIII-as véralvadási faktor. ATC kód: B02BD02.

A VIII-as faktor/von Willebrand faktor komplex két, különböző fiziológiai funkciót ellátó molekulából áll (a VIII-as faktor és a von Willebrand faktor). Az ADVATE rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktort (oktokog alfát), egy olyan glikoproteint tartalmaz, amely biológiailag egyenértékű a humán plazmában található VIII-as faktor glikoproteinnel.

Az oktokog alfa egy glikoprotein, amely 2332 aminosavat tartalmaz, molekulatömege megközelítőleg 280 kD. Vérzékenységben szenvedő betegnél infúzióban alkalmazva az oktokog alfa a vérkeringésben található endogén von Willebrand faktorhoz kötődik. Az aktivált VIII-as faktor

az aktivált IX-es faktor kofaktoraként viselkedik, és felgyorsítja a X-es faktor aktivált faktorrá való átalakítását. Az aktivált X-es faktor a prothrombint thrombinná alakítja át. Ezután a thrombin

a fibrinogént fibrinné alakítja át, ami lehetővé teszi a véralvadást. A haemophilia A nemhez kötődő örökletes véralvadási zavar, amely a VIII-as faktor csökkent aktivitásában nyilvánul meg, amely

az ízületek, izmok és belső szervek súlyos vérzéséhez vezet a vérzés spontán vagy balesetek és műtéti beavatkozások következtében léphet fel. A faktorpótló kezelés hatására emelkedik a VIII-as faktor plazmaszintje, ami lehetővé teszi a VIII-as faktorhiány ideiglenes pótlását és a vérzékenység csökkentését.

Inhibitorok kialakulása

Az ADVATE immunogenitását korábban már kezelt betegeknél értékelték. Az ADVATE-tel kezelt, súlyos haemophilia A-ban (FVIII < 1%) szenvedő 233 gyermek (0–16 éves) és felnőtt (16 évesnél idősebb) beteg (akik közül a felnőttek és az idősebb gyermekek korábban ≥ 150 napon keresztül,

a 6 évesnél fiatalabb gyermekek pedig ≥ 50 napon keresztül kaptak VIII-as faktor-koncentrátumot) körében végzett klinikai vizsgálatok során egyetlen vizsgált személyben alakult ki alacsony titerű inhibitor (2,4 Bethesda Egység a módosított Bethesda Assay szerint) az ADVATE-tel történő 26 napos kezelés után. A vizsgálatból való kivonás után végzett inhibitor-ellenőrző kontrollvizsgálatok eredményei negatívnak bizonyultak ennél a betegnél. Az összes vizsgálatot tekintve, az ADVATE-expozíció mediánértéke 97,0 expozíciós nap/alany volt (tartomány: 1–709) a korábban már kezelt betegek esetében. A bármilyen mértékű (alacsony vagy magas titerű) VIII-as faktor inhibitor kialakulás teljes incidenciája 0,4% volt (1 a 233-ból).

A 060103. számú, nem kontrollos, befejezett vizsgálatban a 45 korábban még nem kezelt, súlyos haemophilia A-ban (FVIII < 1%) szenvedő, legalább 25 FVIII-expozíciós nappal rendelkező beteg közül 16 betegnél (35,6%) jelentek meg FVIII inhibitorok: 7 betegnél (15,6%) jelent meg magas inhibitor titer, 9 betegnél (20%) pedig alacsony inhibitor titer, amelyek közül 1 esetet átmeneti inhibitoroknak minősítettek.

Az inhibitorok kialakulásával összefüggő kockázati tényezők ebben a vizsgálatban a következők voltak: nem fehérbőrű etnikum, inhibitorok a családi anamnézisben, intenzív kezelés magas dózissal az első 20 expozíciós napon belül. Annál a 20 betegnél, akiknél ezek közül a kockázati tényezők közül egyik sem állt fenn, nem fejlődtek ki inhibitorok.

Az inhibitorokkal rendelkező betegek esetén immuntolerancia indukcióra vonatkozó adatokat gyűjtöttek. A korábban nem kezelt betegeket tanulmányozó 060103. számú vizsgálat egyik alvizsgálatában 11, korábban nem kezelt betegnél dokumentáltak immuntolerancia indukció kezelést. Immuntolerancia indukció miatt kezelt 30 beteg adatainak retrospektív áttekintése történt meg (060703. számú vizsgálat), és folyamatban van a nyilvántartásban szereplő adatok összegyűjtése.

A 060201. számú vizsgálatban 53, korábban kezelt betegnél kétféle hosszú távú megelőző kezelési sémát hasonlítottak össze: az egyik séma egy személyre szabott, farmakokinetikailag irányított adagolási rend volt (testtömegkilogrammonként 20–80 NE VIII-as faktor, 72 ± 6 órás időközökkel, n = 23), a másik séma pedig standard megelőzési adagolási rend volt (testtömegkilogrammonként

20–40 NE VIII-as faktor, 48 ± 6 órás időközökkel, n = 30). A farmakokinetikailag irányított adagolási rend (egy konkrét képlet alapján) azt célozta, hogy a VIII-as faktor minimumszintje legalább 1%-os maradjon az adagok közötti 72 órás időszakokban. Az ebből a vizsgálatból származó adatok azt mutatják, hogy a kétféle megelőzési adagolási rend összehasonlítható volt a vérzési arányok csökkenésének tekintetében.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az ADVATE vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a következő indikációkban: haemophilia A (veleszületett VIII-as faktor deficiencia), „immuntolerancia indukció (ITI) olyan haemophilia A-ban (veleszületett VIII-as faktor deficienciában) szenvedő betegeknél, akiknél VIII-as faktor elleni antitestek alakultak ki”, valamint „vérzések kezelése és megelőzése haemophilia A-ban (veleszületett VIII-as faktor deficienciában) szenvedő betegeknél” (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ADVATE-tel kapcsolatos farmakokinetikai vizsgálatokat korábban kezelt súlyos és mérsékelten súlyos haemophilia A-ban (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 2% vagy annál kevesebb) szenvedő betegeken végezték. A plazmavizsgálatokat, melyekben egyfázisos véralvadási próbát alkalmaztak, egy központi laboratóriumban végezték.

Összesen 195, súlyos haemophilia A-ban (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 1%-nál alacsonyabb) szenvedő betegektől származnak a farmakokinetikai paraméterek, amelyek bekerültek a protokoll szerinti farmakokinetikai analízis készletbe. A farmakokinetikai paraméterek összegzésére elemzési kategóriákat használtak: kisgyermek (1 hónapostól 2 éves korig), gyermek (2 -től 5 éves korig), idősebb gyermek (5 -től 12 éves korig), serdülő (12-től 18 éves korig), felnőtt (18 éves és idősebb), az életkort a farmakokinetikai infúzió beadásának időpontjában vették fel.

3.sz. táblázat: Az ADVATE farmakokinetikai paramétereinek összefoglalása életkori csoportonként, súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek körében (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 1%-nál alacsonyabb)

Paraméter (átlag

Kisgyermekek

Gyermekek

Idősebb

Serdülők

Felnőttek

± szórás [SD])

(n=5)

(n=30)

gyermekek

(n=33)

(n=109)

 

 

 

(n=18)

 

 

Teljes AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(NE*h/dl)

 

 

 

 

 

3.sz. táblázat: Az ADVATE farmakokinetikai paramétereinek összefoglalása életkori csoportonként, súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek körében (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 1%-nál alacsonyabb)

Paraméter (átlag

Kisgyermekek

Gyermekek

Idősebb

Serdülők

Felnőttek

± szórás [SD])

(n=5)

(n=30)

gyermekek

(n=33)

(n=109)

 

 

 

 

(n=18)

 

 

Korrigált

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

növekményes

 

 

 

 

 

 

faktorszint-emelkedés

 

 

 

 

 

 

Cmax-nál (NE/dl per

 

 

 

 

 

 

NE/kg)a

 

 

 

 

 

 

Felezési idő (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Maximális

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plazmakoncentráció

 

 

 

 

 

 

az infúzió után

 

 

 

 

 

 

(NE/dl)

 

 

 

 

 

 

Átlagos tartózkodási

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

idő (h)

 

 

 

 

 

 

Eloszlási térfogat

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

dinamikus egyensúlyi

 

 

 

 

 

 

állapotban (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Clearance (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a)Kiszámítása: (Cmax – a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint) osztva az adaggal (mely NE/kg-ban van kifejezve), ahol Cmax a VIII-as faktor infúzió után mért maximális szintje.

Az ADVATE biztonságossága és vérzéscsillapítási hatásossága gyermekek esetében hasonló volt a felnőtt betegeknél megfigyeltekhez. A fiatal gyermekekben (6 év alattiak) részben a magasabb

testtömegre (kg) vetített plazmatérfogatuk miatt a korrigált faktorszint-emelkedés (adjusted recovery) és a terminális felezési idő (t½) mintegy 20%-kal alacsonyabb volt, mint felnőtteknél.

A korábban nem kezelt betegek esetében jelenleg nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, akut toxicitási, ismételt dózistoxicitási, helyi toxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Egy nyulakon végzett, lokális toleranciára irányuló vizsgálat azt mutatta, hogy a 2 ml steril, injekcióhoz való vízben feldoldott ADVATE jól tolerálható intravénás beadás után. Intraarteriális, illetve paravénás beadás után enyhe, múló pírt figyeltek meg az alkalmazás helyén. Ezzel összefüggő nemkívánt hisztopatológiai elváltozás nem volt megfigyelhető, ami azt jelzi, hogy a fellépő reakció átmeneti jellegű volt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por

Mannitol

Nátrium-klorid

Hisztidin

Trehalóz

Kalcium-klorid

Trometamol

Poliszorbát 80

Redukált glutation

Oldószer

Steril, injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel és oldószerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Feloldás után mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Azonban kimutatták, hogy a készítmény 25°C-on tárolva 3 órán át kémiailag és fizikailag stabil marad.

A lejárati idő alatt a készítmény egyszeri alkalommal, legfeljebb 6 hónapon át szobahőmérsékleten (max. 25°C-on) tárolható. A szobahőmérsékleten való 6 hónapos tárolás lejáratának időpontját fel kell jegyezni a gyógyszer dobozán. A készítmény nem tárolható újra hűtőszekrényben.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!

ADVATE, BAXJECT II készülékkel: A fénytől való védelem érdekében a készítmény injekciós üvegét tartsa a dobozában.

ADVATE, BAXJECT III rendszerrel: A fénytől való védelem érdekében a lezárt buborékcsomagolást tartsa a dobozában.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Mind a port tartalmazó, mind a 2 ml oldószert tartalmazó injekciós üveg I. típusú üvegből készült, klórbutil gumidugóval lezárva. A készítmény az alábbi kiszerelések valamelyikében kerül forgalomba:

-ADVATE, BAXJECT II készülékkel: Az egyes csomagok egy darab port tartalmazó injekciós üveget, egy darab 2 ml-es oldószeres injekciós üveget és egy, az injekció feloldásához szükséges készüléket (BAXJECT II) tartalmaznak.

-ADVATE, BAXJECT III rendszerrel: Az egyes csomagok egy felhasználásra kész BAXJECT III rendszert tartalmaznak légmentesen lezárt buborékcsomagolásban (a port tartalmazó és a 2 ml oldószert tartalmazó injekciós üveg gyárilag rá van csatlakoztatva a feloldórendszerre).

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az ADVATE-et a készítmény feloldása után intravénásan kell alkalmazni.

Az elkészített oldatot meg kell nézni, hogy nem tartalmaz-e idegen részecskéket, és/vagy nincs-e elszíneződve.

A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen és nem tartalmaz idegen részecskéket. Nem szabad felhasználni az oldatot, ha az zavaros, vagy ha üledék látható benne.

-Az injekció beadásához Luer-lock csatlakozóvéggel ellátott fecskendő szükséges.

-A készítményt a feloldás után három órán belül fel kell használni.

-Feloldás után a készítményt nem szabad visszahűteni.

-Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Feloldás a BAXJECT II készülékkel

-A készítmény feloldásához kizárólag a csomagban található steril injekcióhoz való vizet és a feloldáshoz szükséges készüléket szabad használni.

-Ne használja a készítményt, ha a BAXJECT II készülék steril védőborítása vagy csomagolása sérült, illetve bármilyen károsodásra utaló jel látható rajta.

-Az aszepszis szabályait be kell tartani.

1.Amennyiben a készítményt hűtőszekrényben tárolja, vegye ki az ADVATE port és az oldószeres injekciós üveget a hűtőszekrényből és engedje 15–25 °C-ra melegedni.

2.Szappannal és meleg vízzel alaposan mosson kezet!

3.Vegye le a port tartalmazó és az oldószeres injekciós üvegről a zárókupakot.

4.Az alkoholos tamponnal tisztítsa meg a dugókat. Helyezze az injekciós üvegeket egy sima tiszta felületre.

5.Bontsa fel a BAXJECT II készülék csomagolását. Úgy húzza le a papírfedelet, hogy ne nyúljon a belsejébe (a. Ábra). Ne vegye ki a készüléket a csomagból. Ne használja a készítményt,

ha a BAXJECT II készülék steril védőborítása vagy csomagolása sérült, illetve bármilyen károsodásra utaló jel látható rajta.

6.Fordítsa meg a csomagot és szúrja be a tiszta műanyag tűt az oldószeres injekciós üveg dugójába. A pereménél fogva húzza le a csomagolást a BAXJECT II készülékről (b. Ábra). Ne vegye le a BAXJET II készülék kék zárókupakját.

7.Feloldás céljából csak az injekcióhoz való sterilizált víz és a csomagolásban található feloldásra szánt eszköz használható. Fordítsa meg az összeillesztett BAXJECT II készüléket és oldószeres injekciós üveget úgy, hogy az oldószeres injekciós üveg felülre kerüljön. Szúrja be a fehér műanyag tűt az ADVATE por injekciós üvegének dugójába. A kialakult vakuum miatt

az oldószer átfolyik az ADVATE por injekciós üvegébe (c. ábra).

8.Finom mozdulatokkal mozgassa körbe-körbe az injekciós üveget, amíg a por feloldódik. Ellenőrizze, hogy az ADVATE por teljesen feloldódott, máskülönben a készülék szűrője nem engedi át az elkészített oldat teljes mennyiségét. A por gyorsan – általában egy percen belül – feloldódik. A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, és nem tartalmaz idegen részecskéket.

a. ábra

b. ábra

c. ábra

Feloldás a BAXJECT III rendszerrel

-Ne használja fel, ha a fedél nem zárja légmentesen a buborékcsomagolást.

1.Amennyiben a készítményt hűtőszekrényben tárolja, vegye ki a hűtőszekrényből a lezárt buborékcsomagolást (amely tartalmazza a por és az oldószer injekciós üvegét, a feloldórendszerhez gyárilag csatlakoztatva), és hagyja szobahőmérsékletűre melegedni (15–25 °C).

2.Szappannal és meleg vízzel alaposan mosson kezet.

3.A fedél lehúzásával nyissa ki az ADVATE csomagolását. Vegye ki a BAXJECT III rendszert a buborékcsomagolásból.

4.Helyezze az ADVATE készítményt sima felületre oly módon, hogy az oldószert tartalmazó injekciós üveg legyen felül (1. ábra). Az oldószert tartalmazó injekciós üveg kék csíkkal van megjelölve. Ne vegye le a kék zárókupakot mindaddig, amíg egy későbbi lépésben erre utasítást nem kap.

5.Az egyik kezével tartsa meg a BAXJECT III rendszerben lévő ADVATE készítményt, a másik kezével pedig határozottan nyomja le az oldószert tartalmazó injekciós üveget, amíg mindkét injekciós üveg teljesen betolódik a rendszerbe, és az oldószer lefolyik az ADVATE injekciós üvegébe (2. ábra). Ne döntse meg a rendszert, amíg az oldószer teljesen át nem folyt.

6.Ellenőrizze, hogy az összes oldószer átfolyt-e. Finom mozdulatokkal mozgassa körbe-körbe az injekciós üveget, amíg a por feloldódik Ellenőrizze, hogy az ADVATE por teljesen feloldódott, máskülönben a készülék szűrője nem engedi át az elkészített oldat teljes mennyiségét. A por gyorsan – általában egy percen belül – feloldódik. A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, és nem tartalmaz idegen részecskéket.

1. ábra

2. ábra

3. ábra

Alkalmazás

Az aszepszis szabályait betartva

A parenteralisan alkalmazott gyógyszerek alkalmazása előtt – amennyiben az oldat és a csomagolás lehetővé teszi, – meg kell nézni, hogy tartalmaznak-e szemcsés anyagot. Kizárólag tiszta és színtelen oldatot szabad felhasználni.

1.Vegye le a BAXJECT II készülék / BAXJECT III rendszer kék zárókupakját. Ne szívjon fel levegőt a fecskendőbe. Csatlakoztassa a fecskendőt a BAXJECT II készülékhez / BAXJECT III rendszerhez.

2.Fordítsa meg a készüléket (az oldószeres üveg kerüljön felülre). Lassan húzza vissza a dugattyút, így felszívja a a feloldott készítményt a fecskendőbe.

3.Távolítsa el a fecskendőt.

4.Illessze össze a fecskendőt és a szárnyas tűt. Az oldatot lassan, a beteg által meghatározott kényelmes infúziós sebességet nem túllépve, intravénásan kell beadni.Az ADVATE beadása előtt illetve annak ideje alatt ellenőrizni kell a pulzust. Amennyiben a pulzusszám lényegesen szaporábbá válik, az infúziós sebesség csökkentésével vagy az infúzió átmeneti megszakításával a tünetek általában gyorsan megszűnnek (lásd a 4.4 és 4.8 pontot).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Bécs

Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/03/271/008

EU/1/03/271/018

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. március 2.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. március 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

ADVATE 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A készítmény 1000 NE oktokog alfát (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után az ADVATE milliliterenként hozzávetőlegesen 500 NE oktokog alfát (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) tartalmaz.

A készítmény aktivitását (NE) az Európai Gyógyszerkönyv által előírt kromogén assay-vel határozzák meg. Az ADVATE specifikus aktivitásának értéke körülbelül 4000–10 000 NE/mg protein.

Az oktokog alfa (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) egy tisztított fehérje, amely

2332 aminosavat tartalmaz. Kínai hörcsög ovárium sejtekben rekombináns technológiával állítják elő. A készítmény előállításakor – a sejttenyészeti folyamat, a tisztítás vagy végső elkészítés során – nem adnak hozzá semmilyen emberi vagy állati eredetű (exogén) fehérjéket.

Ismert hatású segédanyagok:

0,45 mmol nátrium (10 mg) injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz.

Por: Fehér vagy törtfehér színű, könnyen porladó anyag.

Oldószer: Átlátszó, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Haemophilia A-ban (öröklött VIII-as faktor hiány) szenvedő betegeknél fellépő vérzés kezelésére és megelőzésére. Az ADVATE alkalmazása minden korcsoportban javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a haemophilia kezelésében gyakorlott orvos felügyeletével kell végezni, olyan helyen, ahol anaphylaxia esetén azonnal rendelkezésre állnak az újraélesztés feltételei.

Adagolás

A faktor-pótló kezelés adagját és időtartamát a VIII-as faktor hiány súlyosságának, a vérzés helyének és mértékének, illetve a beteg állapotának függvényében kell meghatározni.

A VIII-as faktor egységeinek számát a WHO (Egészségügyi Világszervezet) által a VIII-as faktor termékekre kidolgozott standard szerint Nemzetközi Egységben (NE) határozzák meg.

A VIII-as faktor plazmában kifejtett hatását százalékban (a normális humán plazmához viszonyítva) vagy Nemzetközi Egységben (a plazma VIII-as faktor tartalmára megadott nemzetközi standard szerint) fejezik ki.

Egy Nemzetközi Egységnyi (NE) VIII-as faktor aktivitása megfelel 1 ml normális emberi plazmában található VIII-as faktor mennyiségének.

Szükség szerinti kezelés

A szükséges adagot azon az empirikus alapon számítják ki, hogy 1 NE/testtömegkilogramm VIII-as faktor a plazma VIII-as faktor aktivitását 2 NE/dl-rel növeli. A szükséges adagolást a következő képlet alapján számítják ki:

Szükséges egységek (NE) = testtömeg (kg) x a VIII-as faktor szint kívánt emelkedése (%) x 0,5.

A következő vérzések esetén a VIII-as faktor aktivitása nem eshet a megadott plazma aktivitási szintek alá a kezelési időszakban (a normális szinthez viszonyítva százalékos formában vagy NE/dl-ben kifejezve). Az alábbi 1. sz. táblázat a vérzések és műtétek esetében szolgál útmutatással az adagolás meghatározásához:

1. sz. táblázat: vérzéses események és műtéti beavatkozások során alkalmazandó adagolás

A vérzés mértéke / A

Szükséges VIII-as faktor

Az adagolás gyakorisága (órákban)

sebészeti eljárás típusa

szint (% vagy NE/dl)

/ A kezelés időtartama (napokban)

Vérzés

 

 

Korai haemarthros, izom-

20–40

Az injekciót legalább egy

vagy szájüregi vérzés.

 

napig 12-24 óránként (6 év alatti

 

 

betegek esetében 8-24 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg (a fájdalom

 

 

alapján ítélve) a vérzés eláll vagy

 

 

a beteg meggyógyul.

Kiterjedtebb haemarthros,

30–60

Az injekciót 3-4 vagy több

izomvérzés vagy haematoma.

 

napig 12-24 óránként (6 év alatti

 

 

betegek esetében 8-24 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg a fájdalom

 

 

és az akut betegség megszűnik.

Életveszélyes vérzések.

60–100

Az injekciót 8-24 óránként (6 év

 

 

alatti betegek esetében 6-12 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg a veszély

 

 

elmúlik.

Műtéti beavatkozások

 

 

Kisebb beavatkozások

30–60

24 óránként (6 év alatti betegek

(beleértve a foghúzásokat is)

 

esetében 12-24 óránként) (legalább

 

 

egy napig), amíg a beteg

Jelentősebb beavatkozások

80–100

meggyógyul.

Az injekciót 8-24 óránként (6 év

 

(pre- és posztoperatív)

 

 

alatti betegek esetében 6-24 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg a seb

 

 

kellőképpen begyógyul ezután

 

 

legalább 7 napig kell folytatni

 

 

a terápiát annak érdekében, hogy

 

 

a VIII-as faktor aktivitást 30-60%-os

 

 

(NE/dl) szinten tartsák.

Az adagolás mennyiségét és gyakoriságát az egyes eseteknél tapasztalt klinikai hatás függvényében kell beállítani. Bizonyos körülmények között (pl. mérsékelt inhibitortiter mellett) a képlet alapján kiszámítottaknál nagyobb adagok alkalmazása válhat szükségessé.

A kezelés folyamán az adagok, továbbá az injekciók gyakoriságának meghatározásához ajánlott a VIII-as faktor plazmaszintet pontosan megállapítani. A szubsztitúciós terápia hatását a plazma VIII-as faktor aktivitásának vizsgálatával pontosan ellenőrizni kell, mely különösen a jelentősebb

műtéti beavatkozások esetében elengedhetetlen. A különböző betegek másképpen reagálnak a VIII-as faktorra, így in vivo körülmények között eltérő VIII-as faktor szint alakulhat ki és más lehet a felezési idő.

Megelőzés

A súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegeknél a vérzés hosszú távú megelőzéséhez szükséges szokásos adag 2-3 naponta testtömegkilogrammonként 20–40 NE VIII-as faktor.

Gyermekek

A gyermekgyógyászati betegek (0 és 18 éves kor között) szükség szerinti kezelésének adagolása nem tér el a felnőttekétől. 6 évesnél fiatalabb betegeknél hetente 3-4 alkalommal testtömegkilogrammonként 20–50 NE VIII-as faktor alkalmazása javasolt megelőző kezelésként.

A 2 ml-es kiszerelés 2 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél történő alkalmazásáról nincsenek feljegyzések.

Az alkalmazás módja

Az ADVATE injekciót intravénásan kell alkalmazni. Amennyiben a készítmény alkalmazását nem egészségügyi szakember végzi, megfelelő tréning elvégzése szükséges.

Az adagolást úgy kell beállítani, hogy a beteg számára kényelmes legyen az infúzió sebessége maximum 10 ml/min lehet.

Feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, idegen részecskéktől mentes és pH-ja 6,7–7,3 közötti. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy az egér- vagy hörcsögfehérjékkel szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység

Az ADVATE esetében beszámoltak allergiás típusú túlérzékenységi reakciókról, többek között anaphylaxiáról is. A készítmény nyomokban egérből és hörcsögből származó fehérjéket tartalmaz. Túlérzékenységi tünetek jelentkezése esetén a betegeknek haladéktalanul meg kell szakítaniuk

a kezelést, és orvoshoz kell fordulniuk. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai tüneteiről: urticaria, generalizált urticaria, mellkasi szorítás, sípoló légzés, hypotensio, anaphylaxia.

Sokk esetén a standard sokk-ellenes terápiás eljárásokat kell alkalmazni.

A 2 ml steril, injekcióhoz való vízben feloldott ADVATE esetén az injektálandó térfogat lecsökkenése miatt, ha túlérzékenységi reakciók lépnek fel, akkor az injekció abbahagyására rövidebb idő áll rendelkezésre. Ezért a 2 ml steril, injekcióhoz való vízben feloldott ADVATE injektálásakor elővigyázatosság szükséges, különösen gyermekek esetén.

Inhibitorok

A haemophilia A-ban szenvedő betegek kezelésének ismert szövődménye a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. Ezek az inhibitorok általában a VIII-as faktor véralvadást serkentő hatását gátló IgG immunoglobulinok, melyek mennyiségét – a módosított Assay alapján – az egy milliliter plazmában található Bethesda Egységben (BE/ml) fejeznek ki. Azoknál

a betegeknél, akiknél megjelennek a VIII-as faktort neutralizáló antitestek (inhibitorok), ez a klinikai hatás elégtelenségében nyilvánul meg. Ilyenkor ajánlott haemophilia kezelésében jártas centrumhoz fordulni. Az inhibitorok kialakulásának veszélye a VIII-as faktor terhelés mértékével, illetve más genetikai és környezeti tényezők hatásával arányos. A kockázat a VIII-as faktor-kezelés

első 20 napjában a legnagyobb. Ritkán a kezelés első 100 napja után is megjelenhetnek inhibitorok.

Az inhibitorok ismétlődő megjelenését figyelték meg (alacsony titer) az egyik VIII-as faktorkészítményről a másikra való áttérés után azoknál a korábban már több mint 100 napig kezelt betegeknél, akiknek az anamnézisében inhibitor kialakulása szerepel. Ezért minden gyógyszerváltáskor az összes betegnél javasolt gondosan monitorozni az inhibitorok megjelenését.

Általában, a rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktorral kezelt összes betegnél megfelelő klinikai és laboratóriumi vizsgálatok alapján gondosan kell követni, hogy megjelennek-e inhibitorok. Ha a plazmában a várt VIII-as faktor aktivitási szintet nem sikerült elérni, vagy ha a vérzés nem állítható el a megfelelő dózissal, akkor vizsgálni kell a VIII-as faktor elleni inhibitorok jelenlétét. A magas inhibitorszintű betegeknél a VIII-as faktor kezelés hatástalan lehet, és egyéb terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Az ilyen betegek kezelését a haemophiliás betegek kezelésében jártas és a VIII-as faktor inhibitorokkal tapasztalatot szerzett orvosnak kell irányítania.

Az ADVATE helytelen beadása

A 2 ml steril, injekcióhoz való vízben feloldott ADVATE helytelen (intraarteriális vagy paravénás) beadása az injekció beadása helyén jelentkező enyhe, rövid ideig tartó reakciókat, pl. bevérzést és erythemát okozhat.

A katéter használatával kapcsolatos fertőzés a kezelés során

Ha centrális vénás kanül behelyezése szükséges, mérlegelni kell a centrális vénás kanüllel kapcsolatos szövődmények, többek között a helyi fertőzések, a bacteriaemia és a kanül helyén fellépő thrombosis kockázatát.

A segédanyaggal kapcsolatos megfontolások

Feloldás után ez a gyógyszer injekciós üvegenként 0,45 mmol nátriumot (10 mg) tartalmaz. Ezt figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akik ellenőrzött nátrium diétán vannak.

Határozottan javasolt, hogy minden esetben, amikor ADVATE alkalmazására kerül sor, jegyezzék fel a nevet és a készítmény gyártási számát, hogy dokumentálva legyen a beteg és a készítmény gyártási száma közötti kapcsolat.

Gyermekek

A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek az ADVATE-tel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A VIII-as faktorral nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat állatokon. Figyelembe véve, hogy

a haemophilia A ritkán fordul elő nőknél, nincs tapasztalat a VIII-as faktor terhesség ideje alatt való alkalmazására vonatkozóan. Ezért a VIII-as faktort csak abban az esetben szabad alkalmazni terhesség és szoptatás alatt, ha az egyértelműen indokolt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az ADVATE nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az ADVATE-tel végzett klinikai vizsgálatokban összesen 418 beteg vett részt (legalább egyszeri ADVATE-expozícióval), és összesen93 mellékhatást jeleztek. A leggyakrabban fellépett mellékhatás a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) megjelenése, a fejfájás és a láz volt.

Ritkán túlérzékenységi, illetve allergiás reakciókat (köztük angiooedemát, égő-, csípő érzést az infúzió beadási helyén, hidegrázást, bőrpírt, generalizált urticariát, fejfájást, csalánkiütést, hypotensiót, lethargiát, hányingert, nyugtalanságot, tachycardiát, mellkasi szorítást, bizsergést, hányást, sípoló légzést) figyeltek meg, ami egyes esetekben súlyos anaphylaxiáig (beleértve a sokkot is) progrediált.

Egér- és/vagy hörcsögfehérjék elleni antitestek alakulhatnak ki, hozzájuk kapcsolódó túlérzékenységi reakciókkal.

Haemophilia A-ban szenvedő betegekben a VIII-as faktort neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg. Ha ilyen inhibitorok jelennek meg, ez az állapot elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánulhat meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy haemophiliás betegek kezelésére specializálódott központtal.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi 2. számú táblázat azoknak a vizsgált személyeknek az előfordulási gyakoriságát ismerteti, akiknél a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban gyógyszermellékhatást figyeltek meg. A táblázat a MedDRA rendszer szerinti szervrendszer-csoportosítást és a preferált megnevezések szintjét követi.

A gyakorisági kategóriákat a következő megállapodás szerint határozták meg: nagyon gyakori

(≥ 1/10), gyakori ( 1/100 – < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100), ritka ( 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

2. sz. táblázat: Gyógyszermellékhatás gyakorisága a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban

 

 

 

Szervrendszerenkénti csoportosítás

Mellékhatás

Gyakorisága

(MedDRA rendszer)

 

 

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Influenza

Nem gyakori

 

Laryngitis

Nem gyakori

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

VIII-as faktorok gátlása (inhibitorok)c

Gyakori

betegségek és tünetek

Lymphangitis

Nem gyakori

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Anaphylaxiás reakció

Nem ismert

 

Túlérzékenységc

Nem ismert

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Fejfájás

Gyakori

 

Szédülés

Nem gyakori

 

Emlékezetzavar

Nem gyakori

 

Syncope

Nem gyakori

 

Tremor

Nem gyakori

 

Migrén

Nem gyakori

 

Dysgeusia

Nem gyakori

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Szemgyulladás

Nem gyakori

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos

Szívdobogásérzés

Nem gyakori

tünetek

 

 

Érbetegségek és tünetek

Vérzés

Nem gyakori

 

Hőhullám

Nem gyakori

 

Sápadtság

Nem gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és

Dyspnoe

Nem gyakori

mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hasmenés

Nem gyakori

 

Felhasi fájdalom

Nem gyakori

 

Hányinger

Nem gyakori

 

Hányás

Nem gyakori

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és

Pruritus

Nem gyakori

tünetei

Kiütés

Nem gyakori

 

Hyperhidrosis

Nem gyakori

 

Urticaria

Nem gyakori

2. sz. táblázat: Gyógyszermellékhatás gyakorisága a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban

 

 

 

Szervrendszerenkénti csoportosítás

Mellékhatás

Gyakorisága

(MedDRA rendszer)

 

 

Általános tünetek, az alkalmazás helyén

Pyrexia

Gyakori

fellépő reakciók

Perifériás oedema

Nem gyakori

 

Mellkasi fájdalom

Nem gyakori

 

Mellkasi diszkomfort

Nem gyakori

 

Hidegrázás

Nem gyakori

 

Rossz közérzet

Nem gyakori

 

Haematoma az ér megszúrásának helyén

Nem gyakori

 

Fáradtság

Nem ismert

 

Reakció az injekció helyén

Nem ismert

 

Gyengélkedés

Nem ismert

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok

Monocytaszám növekedése

Nem gyakori

eredményei

VIII-as alvadási faktor szintje csökkentb

Nem gyakori

 

Hematokrit csökkenése

Nem gyakori

 

Kóros laboratóriumi lelet

Nem gyakori

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással

A beavatkozás utáni szövődmény

Nem gyakori

kapcsolatos szövődmények

A beavatkozás utáni vérzés

Nem gyakori

 

A beavatkozás helyén fellépő reakció

Nem gyakori

a)Az ADVATE készítményt kapó betegek teljes számából (418) számítva.

b)A VIII-as véralvadási faktor szintjének váratlan csökkenése egy betegnél fordult elő a műtétet követően folyamatosan adott ADVATE infúzió ideje alatt (a 10–14. posztoperatív napon). A haemostasis mindvégig megtartott volt, illetve a 15. posztoperatív napra a VIII-as faktor plazmaszintje és clearance (kiürülési) rátája egyaránt a megfelelő szintre tért vissza. A folyamatos infúzió, illetve a vizsgálat befejezését követően a VIII-as faktorral szemben kialakuló inhibitorok kimutatására irányuló vizsgálatok eredményei negatívak voltak.

c)E gyógyszermellékhatás magyarázatát lásd az alábbi pontban.

Kiválasztott mellékhatások leírása Inhibitorok megjelenése

Beszámoltak inhibitorok megjelenéséről korábban már kezelt betegek és korábban még nem kezelt betegek esetében is. A részleteket lásd az 5.1 pontban (Farmakológiai tulajdonságok) és a 4.4 pontban (Különlegese figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések).

A gyártási eljárásból eredő maradványanyagok specifikus mellékhatásai

A 229 beteg közül, akiknél vizsgálták a kínai hörcsög ovárium sejtek fehérjéivel szembeni antitesteket, 3 esetben a titer statisztikailag szignifikáns emelkedő tendenciáját állapították meg, 4 esetben tartós vagy átmeneti csúcsértékeket tapasztaltak, és egy betegnél volt jelen mindkettő, klinikai tüneteket azonban nem mutatott. A 229 beteg közül, akiknél vizsgálták az egér IgG-vel

szembeni antitesteket, 10 esetben a titer statisztikailag szignifikáns emelkedő tendenciáját állapították meg, 2 esetben tartós vagy átmeneti csúcsértéket tapasztaltak, és egy betegnél volt jelen mindkettő. Ezek közül négynél előfordult a vizsgálati gyógyszer több alkalommal történt adása közül néhány egyedi esetben urticaria, viszketés, kiütés és enyhén emelkedett eosinophilszám.

Túlérzékenység

Az allergiás típusú reakciók, többek között az anaphylaxia, szédülés, paraesthesia, kiütés, bőrpír, arcduzzanat, urticaria és pruritus formájában nyilvánultak meg.

Gyermekek

A korábban nem kezelt gyermekeknél az inhibitorok kialakulásán és a kanülök használatával kapcsolatos szövődményeken kívül a klinikai vizsgálatokban nem mutattak ki életkorra jellemző, a mellékhatásokban mutatkozó eltéréseket.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktorral történő kezelés során túladagolás tüneteiről nem számoltak be.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vérzéscsillapítók: VIII-as véralvadási faktor. ATC kód: B02BD02.

A VIII-as faktor/von Willebrand faktor komplex két, különböző fiziológiai funkciót ellátó molekulából áll (a VIII-as faktor és a von Willebrand faktor). Az ADVATE rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktort (oktokog alfát), egy olyan glikoproteint tartalmaz, amely biológiailag egyenértékű a humán plazmában található VIII-as faktor glikoproteinnel.

Az oktokog alfa egy glikoprotein, amely 2332 aminosavat tartalmaz, molekulatömege megközelítőleg 280 kD. Vérzékenységben szenvedő betegnél infúzióban alkalmazva az oktokog alfa a vérkeringésben található endogén von Willebrand faktorhoz kötődik. Az aktivált VIII-as faktor

az aktivált IX-es faktor kofaktoraként viselkedik, és felgyorsítja a X-es faktor aktivált faktorrá való átalakítását. Az aktivált X-es faktor a prothrombint thrombinná alakítja át. Ezután a thrombin

a fibrinogént fibrinné alakítja át, ami lehetővé teszi a véralvadást. A haemophilia A nemhez kötődő örökletes véralvadási zavar, amely a VIII-as faktor csökkent aktivitásában nyilvánul meg, amely

az ízületek, izmok és belső szervek súlyos vérzéséhez vezet a vérzés spontán vagy balesetek és műtéti beavatkozások következtében léphet fel. A faktorpótló kezelés hatására emelkedik a VIII-as faktor plazmaszintje, ami lehetővé teszi a VIII-as faktorhiány ideiglenes pótlását és a vérzékenység csökkentését.

Inhibitorok kialakulása

Az ADVATE immunogenitását korábban már kezelt betegeknél értékelték. Az ADVATE-tel kezelt, súlyos haemophilia A-ban (FVIII < 1%) szenvedő 233 gyermek (0–16 éves) és felnőtt (16 évesnél idősebb) beteg (akik közül a felnőttek és az idősebb gyermekek korábban ≥ 150 napon keresztül,

a 6 évesnél fiatalabb gyermekek pedig ≥ 50 napon keresztül kaptak VIII-as faktor-koncentrátumot) körében végzett klinikai vizsgálatok során egyetlen vizsgált személyben alakult ki alacsony titerű inhibitor (2,4 Bethesda Egység a módosított Bethesda Assay szerint) az ADVATE-tel történő 26 napos kezelés után. A vizsgálatból való kivonás után végzett inhibitor-ellenőrző kontrollvizsgálatok eredményei negatívnak bizonyultak ennél a betegnél. Az összes vizsgálatot tekintve, az ADVATE-expozíció mediánértéke 97,0 expozíciós nap/alany volt (tartomány: 1–709) a korábban már kezelt betegek esetében. A bármilyen mértékű (alacsony vagy magas titerű) VIII-as faktor inhibitor kialakulás teljes incidenciája 0,4% volt (1 a 233-ból).

A 060103. számú, nem kontrollos, befejezett vizsgálatban a 45 korábban még nem kezelt, súlyos haemophilia A-ban (FVIII < 1%) szenvedő, legalább 25 FVIII-expozíciós nappal rendelkező beteg közül 16 betegnél (35,6%) jelentek meg FVIII inhibitorok: 7 betegnél (15,6%) jelent meg magas inhibitor titer, 9 betegnél (20%) pedig alacsony inhibitor titer, amelyek közül 1 esetet átmeneti inhibitoroknak minősítettek.

Az inhibitorok kialakulásával összefüggő kockázati tényezők ebben a vizsgálatban a következők voltak: nem fehérbőrű etnikum, inhibitorok a családi anamnézisben, intenzív kezelés magas dózissal az első 20 expozíciós napon belül. Annál a 20 betegnél, akiknél ezek közül a kockázati tényezők közül egyik sem állt fenn, nem fejlődtek ki inhibitorok.

Az inhibitorokkal rendelkező betegek esetén immuntolerancia indukcióra vonatkozó adatokat gyűjtöttek. A korábban nem kezelt betegeket tanulmányozó 060103. számú vizsgálat egyik alvizsgálatában 11, korábban nem kezelt betegnél dokumentáltak immuntolerancia indukció kezelést. Immuntolerancia indukció miatt kezelt 30 beteg adatainak retrospektív áttekintése történt meg (060703. számú vizsgálat), és folyamatban van a nyilvántartásban szereplő adatok összegyűjtése.

A 060201. számú vizsgálatban 53, korábban kezelt betegnél kétféle hosszú távú megelőző kezelési sémát hasonlítottak össze: az egyik séma egy személyre szabott, farmakokinetikailag irányított adagolási rend volt (testtömegkilogrammonként 20–80 NE VIII-as faktor, 72 ± 6 órás időközökkel, n = 23), a másik séma pedig standard megelőzési adagolási rend volt (testtömegkilogrammonként

20–40 NE VIII-as faktor, 48 ± 6 órás időközökkel, n = 30). A farmakokinetikailag irányított adagolási rend (egy konkrét képlet alapján) azt célozta, hogy a VIII-as faktor minimumszintje legalább 1%-os maradjon az adagok közötti 72 órás időszakokban. Az ebből a vizsgálatból származó adatok azt mutatják, hogy a kétféle megelőzési adagolási rend összehasonlítható volt a vérzési arányok csökkenésének tekintetében.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az ADVATE vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a következő indikációkban: haemophilia A (veleszületett VIII-as faktor deficiencia), „immuntolerancia indukció (ITI) olyan haemophilia A-ban (veleszületett VIII-as faktor deficienciában) szenvedő betegeknél, akiknél VIII-as faktor elleni antitestek alakultak ki”, valamint „vérzések kezelése és megelőzése haemophilia A-ban (veleszületett VIII-as faktor deficienciában) szenvedő betegeknél” (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ADVATE-tel kapcsolatos farmakokinetikai vizsgálatokat korábban kezelt súlyos és mérsékelten súlyos haemophilia A-ban (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 2% vagy annál kevesebb) szenvedő betegeken végezték. A plazmavizsgálatokat, melyekben egyfázisos véralvadási próbát alkalmaztak, egy központi laboratóriumban végezték.

Összesen 195, súlyos haemophilia A-ban (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 1%-nál alacsonyabb) szenvedő betegektől származnak a farmakokinetikai paraméterek, amelyek bekerültek a protokoll szerinti farmakokinetikai analízis készletbe. A farmakokinetikai paraméterek összegzésére elemzési kategóriákat használtak: kisgyermek (1 hónapostól 2 éves korig), gyermek (2 -től 5 éves korig), idősebb gyermek (5 -től 12 éves korig), serdülő (12-től 18 éves korig), felnőtt (18 éves és idősebb), az életkort a farmakokinetikai infúzió beadásának időpontjában vették fel.

3.sz. táblázat: Az ADVATE farmakokinetikai paramétereinek összefoglalása életkori csoportonként, súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek körében (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 1%-nál alacsonyabb)

Paraméter (átlag

Kisgyermekek

Gyermekek

Idősebb

Serdülők

Felnőttek

± szórás [SD])

(n=5)

(n=30)

gyermekek

(n=33)

(n=109)

 

 

 

(n=18)

 

 

Teljes AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(NE*h/dl)

 

 

 

 

 

Korrigált

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

növekményes

 

 

 

 

 

faktorszint-emelkedés

 

 

 

 

 

Cmax-nál (NE/dl per

 

 

 

 

 

NE/kg)a

 

 

 

 

 

Felezési idő (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Maximális

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plazmakoncentráció

 

 

 

 

 

az infúzió után

 

 

 

 

 

(NE/dl)

 

 

 

 

 

3.sz. táblázat: Az ADVATE farmakokinetikai paramétereinek összefoglalása életkori csoportonként, súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek körében (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 1%-nál alacsonyabb)

Paraméter (átlag

Kisgyermekek

Gyermekek

Idősebb

Serdülők

Felnőttek

± szórás [SD])

(n=5)

(n=30)

gyermekek

(n=33)

(n=109)

 

 

 

(n=18)

 

 

Átlagos tartózkodási

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

idő (h)

 

 

 

 

 

Eloszlási térfogat

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

dinamikus egyensúlyi

 

 

 

 

 

állapotban (dl/kg)

 

 

 

 

 

Clearance (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a)Kiszámítása: (Cmax – a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint) osztva az adaggal (mely NE/kg-ban van kifejezve), ahol Cmax a VIII-as faktor infúzió után mért maximális szintje.

Az ADVATE biztonságossága és vérzéscsillapítási hatásossága gyermekek esetében hasonló volt a felnőtt betegeknél megfigyeltekhez. A fiatal gyermekekben (6 év alattiak) részben a magasabb

testtömegre (kg) vetített plazmatérfogatuk miatt a korrigált faktorszint-emelkedés (adjusted recovery) és a terminális felezési idő (t½) mintegy 20%-kal alacsonyabb volt, mint felnőtteknél.

A korábban nem kezelt betegek esetében jelenleg nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, akut toxicitási, ismételt dózistoxicitási, helyi toxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Egy nyulakon végzett, lokális toleranciára irányuló vizsgálat azt mutatta, hogy a 2 ml steril, injekcióhoz való vízben feldoldott ADVATE jól tolerálható intravénás beadás után. Intraarteriális, illetve paravénás beadás után enyhe, múló pírt figyeltek meg az alkalmazás helyén. Ezzel összefüggő nemkívánt hisztopatológiai elváltozás nem volt megfigyelhető, ami azt jelzi, hogy a fellépő reakció átmeneti jellegű volt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por

Mannitol

Nátrium-klorid

Hisztidin

Trehalóz

Kalcium-klorid

Trometamol

Poliszorbát 80

Redukált glutation

Oldószer

Steril, injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel és oldószerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Feloldás után mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Azonban kimutatták, hogy a készítmény 25°C-on tárolva 3 órán át kémiailag és fizikailag stabil marad.

A lejárati idő alatt a készítmény egyszeri alkalommal, legfeljebb 6 hónapon át szobahőmérsékleten (max. 25°C-on) tárolható. A szobahőmérsékleten való 6 hónapos tárolás lejáratának időpontját fel kell jegyezni a gyógyszer dobozán. A készítmény nem tárolható újra hűtőszekrényben.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!

ADVATE, BAXJECT II készülékkel: A fénytől való védelem érdekében a készítmény injekciós üvegét tartsa a dobozában.

ADVATE, BAXJECT III rendszerrel: A fénytől való védelem érdekében a lezárt buborékcsomagolást tartsa a dobozában.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Mind a port tartalmazó, mind a 2 ml oldószert tartalmazó injekciós üveg I. típusú üvegből készült, klórbutil gumidugóval lezárva. A készítmény az alábbi kiszerelések valamelyikében kerül forgalomba:

-ADVATE, BAXJECT II készülékkel: Az egyes csomagok egy darab port tartalmazó injekciós üveget, egy darab 2 ml-es oldószeres injekciós üveget és egy, az injekció feloldásához szükséges készüléket (BAXJECT II) tartalmaznak.

-ADVATE, BAXJECT III rendszerrel: Az egyes csomagok egy felhasználásra kész BAXJECT III rendszert tartalmaznak légmentesen lezárt buborékcsomagolásban (a port tartalmazó és a 2 ml oldószert tartalmazó injekciós üveg gyárilag rá van csatlakoztatva a feloldórendszerre).

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az ADVATE-et a készítmény feloldása után intravénásan kell alkalmazni.

Az elkészített oldatot meg kell nézni, hogy nem tartalmaz-e idegen részecskéket, és/vagy nincs-e elszíneződve.

A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen és nem tartalmaz idegen részecskéket. Nem szabad felhasználni az oldatot, ha az zavaros, vagy ha üledék látható benne.

-Az injekció beadásához Luer-lock csatlakozóvéggel ellátott fecskendő szükséges.

-A készítményt a feloldás után három órán belül fel kell használni.

-Feloldás után a készítményt nem szabad visszahűteni.

-Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Feloldás a BAXJECT II készülékkel

-A készítmény feloldásához kizárólag a csomagban található steril injekcióhoz való vizet és a feloldáshoz szükséges készüléket szabad használni.

-Ne használja a készítményt, ha a BAXJECT II készülék steril védőborítása vagy csomagolása sérült, illetve bármilyen károsodásra utaló jel látható rajta.

-Az aszepszis szabályait be kell tartani.

1.Amennyiben a készítményt hűtőszekrényben tárolja, vegye ki az ADVATE port és az oldószeres injekciós üveget a hűtőszekrényből és engedje 15–25 °C-ra melegedni.

2.Szappannal és meleg vízzel alaposan mosson kezet!

3.Vegye le a port tartalmazó és az oldószeres injekciós üvegről a zárókupakot.

4.Az alkoholos tamponnal tisztítsa meg a dugókat. Helyezze az injekciós üvegeket egy sima tiszta felületre.

5.Bontsa fel a BAXJECT II készülék csomagolását. Úgy húzza le a papírfedelet, hogy ne nyúljon a belsejébe (a. Ábra). Ne vegye ki a készüléket a csomagból. Ne használja a készítményt,

ha a BAXJECT II készülék steril védőborítása vagy csomagolása sérült, illetve bármilyen károsodásra utaló jel látható rajta.

6.Fordítsa meg a csomagot és szúrja be a tiszta műanyag tűt az oldószeres injekciós üveg dugójába. A pereménél fogva húzza le a csomagolást a BAXJECT II készülékről (b. Ábra). Ne vegye le a BAXJET II készülék kék zárókupakját.

7.Feloldás céljából csak az injekcióhoz való sterilizált víz és a csomagolásban található feloldásra szánt eszköz használható. Fordítsa meg az összeillesztett BAXJECT II készüléket és oldószeres injekciós üveget úgy, hogy az oldószeres injekciós üveg felülre kerüljön. Szúrja be a fehér műanyag tűt az ADVATE por injekciós üvegének dugójába. A kialakult vakuum miatt

az oldószer átfolyik az ADVATE por injekciós üvegébe (c. ábra).

8.Finom mozdulatokkal mozgassa körbe-körbe az injekciós üveget, amíg a por feloldódik. Ellenőrizze, hogy az ADVATE por teljesen feloldódott, máskülönben a készülék szűrője nem engedi át az elkészített oldat teljes mennyiségét. A por gyorsan – általában egy percen belül – feloldódik. A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, és nem tartalmaz idegen részecskéket.

a. ábra

b. ábra

c. ábra

Feloldás a BAXJECT III rendszerrel

-Ne használja fel, ha a fedél nem zárja légmentesen a buborékcsomagolást.

1.Amennyiben a készítményt hűtőszekrényben tárolja, vegye ki a hűtőszekrényből a lezárt buborékcsomagolást (amely tartalmazza a por és az oldószer injekciós üvegét, a feloldórendszerhez gyárilag csatlakoztatva), és hagyja szobahőmérsékletűre melegedni (15–25 °C).

2.Szappannal és meleg vízzel alaposan mosson kezet.

3.A fedél lehúzásával nyissa ki az ADVATE csomagolását. Vegye ki a BAXJECT III rendszert a buborékcsomagolásból.

4.Helyezze az ADVATE készítményt sima felületre oly módon, hogy az oldószert tartalmazó injekciós üveg legyen felül (1. ábra). Az oldószert tartalmazó injekciós üveg kék csíkkal van megjelölve. Ne vegye le a kék zárókupakot mindaddig, amíg egy későbbi lépésben erre utasítást nem kap.

5.Az egyik kezével tartsa meg a BAXJECT III rendszerben lévő ADVATE készítményt, a másik kezével pedig határozottan nyomja le az oldószert tartalmazó injekciós üveget, amíg mindkét injekciós üveg teljesen betolódik a rendszerbe, és az oldószer lefolyik az ADVATE injekciós üvegébe (2. ábra). Ne döntse meg a rendszert, amíg az oldószer teljesen át nem folyt.

6.Ellenőrizze, hogy az összes oldószer átfolyt-e. Finom mozdulatokkal mozgassa körbe-körbe az injekciós üveget, amíg a por feloldódik Ellenőrizze, hogy az ADVATE por teljesen feloldódott, máskülönben a készülék szűrője nem engedi át az elkészített oldat teljes mennyiségét. A por gyorsan – általában egy percen belül – feloldódik. A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, és nem tartalmaz idegen részecskéket.

1. ábra

2. ábra

3. ábra

Alkalmazás

Az aszepszis szabályait betartva

A parenteralisan alkalmazott gyógyszerek alkalmazása előtt – amennyiben az oldat és a csomagolás lehetővé teszi, – meg kell nézni, hogy tartalmaznak-e szemcsés anyagot. Kizárólag tiszta és színtelen oldatot szabad felhasználni.

1.Vegye le a BAXJECT II készülék / BAXJECT III rendszer kék zárókupakját. Ne szívjon fel levegőt a fecskendőbe. Csatlakoztassa a fecskendőt a BAXJECT II készülékhez / BAXJECT III rendszerhez.

2.Fordítsa meg a készüléket (az oldószeres üveg kerüljön felülre). Lassan húzza vissza a dugattyút, így felszívja a a feloldott készítményt a fecskendőbe.

3.Távolítsa el a fecskendőt.

4.Illessze össze a fecskendőt és a szárnyas tűt. Az oldatot lassan, a beteg által meghatározott kényelmes infúziós sebességet nem túllépve, intravénásan kell beadni.Az ADVATE beadása előtt illetve annak ideje alatt ellenőrizni kell a pulzust. Amennyiben a pulzusszám lényegesen szaporábbá válik, az infúziós sebesség csökkentésével vagy az infúzió átmeneti megszakításával a tünetek általában gyorsan megszűnnek (lásd a 4.4 és 4.8 pontot).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Bécs

Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/03/271/009

EU/1/03/271/019

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. március 2.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. március 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

ADVATE 1500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A készítmény 1500 NE oktokog alfát (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után az ADVATE milliliterenként hozzávetőlegesen 750 NE oktokog alfát (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) tartalmaz.

A készítmény aktivitását (NE) az Európai Gyógyszerkönyv által előírt kromogén assay-vel határozzák meg. Az ADVATE specifikus aktivitásának értéke körülbelül 4000–10 000 NE/mg protein.

Az oktokog alfa (humán VIII-as véralvadási faktor (rDNA)) egy tisztított fehérje, amely

2332 aminosavat tartalmaz. Kínai hörcsög ovárium sejtekben rekombináns technológiával állítják elő. A készítmény előállításakor – a sejttenyészeti folyamat, a tisztítás vagy végső elkészítés során – nem adnak hozzá semmilyen emberi vagy állati eredetű (exogén) fehérjéket.

Ismert hatású segédanyagok:

0,45 mmol nátrium (10 mg) injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz.

Por: Fehér vagy törtfehér színű, könnyen porladó anyag.

Oldószer: Átlátszó, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Haemophilia A-ban (öröklött VIII-as faktor hiány) szenvedő betegeknél fellépő vérzés kezelésére és megelőzésére. Az ADVATE alkalmazása minden korcsoportban javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a haemophilia kezelésében gyakorlott orvos felügyeletével kell végezni, olyan helyen, ahol anaphylaxia esetén azonnal rendelkezésre állnak az újraélesztés feltételei.

Adagolás

A faktor-pótló kezelés adagját és időtartamát a VIII-as faktor hiány súlyosságának, a vérzés helyének és mértékének, illetve a beteg állapotának függvényében kell meghatározni.

A VIII-as faktor egységeinek számát a WHO (Egészségügyi Világszervezet) által a VIII-as faktor termékekre kidolgozott standard szerint Nemzetközi Egységben (NE) határozzák meg.

A VIII-as faktor plazmában kifejtett hatását százalékban (a normális humán plazmához viszonyítva) vagy Nemzetközi Egységben (a plazma VIII-as faktor tartalmára megadott nemzetközi standard szerint) fejezik ki.

Egy Nemzetközi Egységnyi (NE) VIII-as faktor aktivitása megfelel 1 ml normális emberi plazmában található VIII-as faktor mennyiségének.

Szükség szerinti kezelés

A szükséges adagot azon az empirikus alapon számítják ki, hogy 1 NE/testtömegkilogramm VIII-as faktor a plazma VIII-as faktor aktivitását 2 NE/dl-rel növeli. A szükséges adagolást a következő képlet alapján számítják ki:

Szükséges egységek (NE) = testtömeg (kg) x a VIII-as faktor szint kívánt emelkedése (%) x 0,5.

A következő vérzések esetén a VIII-as faktor aktivitása nem eshet a megadott plazma aktivitási szintek alá a kezelési időszakban (a normális szinthez viszonyítva százalékos formában vagy NE/dl-ben kifejezve). Az alábbi 1. sz. táblázat a vérzések és műtétek esetében szolgál útmutatással az adagolás meghatározásához:

1. sz. táblázat: vérzéses események és műtéti beavatkozások során alkalmazandó adagolás

A vérzés mértéke / A

Szükséges

Az adagolás gyakorisága (órákban)

sebészeti eljárás típusa

VIII-as faktor szint

/ A kezelés időtartama (napokban)

 

(% vagy NE/dl)

 

Vérzés

 

 

Korai haemarthros, izom- vagy

20–40

Az injekciót legalább egy

szájüregi vérzés.

 

napig 12-24 óránként (6 év alatti

 

 

betegek esetében 8-24 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg (a fájdalom

 

 

alapján ítélve) a vérzés eláll vagy

 

 

a beteg meggyógyul.

Kiterjedtebb haemarthros,

30–60

Az injekciót 3-4 vagy több

izomvérzés vagy haematoma.

 

napig 12-24 óránként (6 év alatti

 

 

betegek esetében 8-24 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg a fájdalom

 

 

és az akut betegség megszűnik.

Életveszélyes vérzések.

60–100

Az injekciót 8-24 óránként (6 év

 

 

alatti betegek esetében 6-12 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg a veszély

 

 

elmúlik.

Műtéti beavatkozások

 

 

Kisebb beavatkozások

30–60

24 óránként (6 év alatti betegek

(beleértve a foghúzásokat is)

 

esetében 12-24 óránként) (legalább

 

 

egy napig), amíg a beteg

Jelentősebb beavatkozások

80–100

meggyógyul.

Az injekciót 8-24 óránként (6 év

 

(pre- és posztoperatív)

 

 

alatti betegek esetében 6-24 óránként)

 

 

meg kell ismételni, amíg a seb

 

 

kellőképpen begyógyul ezután

 

 

legalább 7 napig kell folytatni

 

 

a terápiát annak érdekében, hogy

 

 

a VIII-as faktor aktivitást 30-60%-os

 

 

(NE/dl) szinten tartsák.

Az adagolás mennyiségét és gyakoriságát az egyes eseteknél tapasztalt klinikai hatás függvényében kell beállítani. Bizonyos körülmények között (pl. mérsékelt inhibitortiter mellett) a képlet alapján kiszámítottaknál nagyobb adagok alkalmazása válhat szükségessé.

A kezelés folyamán az adagok, továbbá az injekciók gyakoriságának meghatározásához ajánlott a VIII-as faktor plazmaszintet pontosan megállapítani. A szubsztitúciós terápia hatását a plazma VIII-as faktor aktivitásának vizsgálatával pontosan ellenőrizni kell, mely különösen a jelentősebb műtéti beavatkozások esetében elengedhetetlen. A különböző betegek másképpen reagálnak

a VIII-as faktorra, így in vivo körülmények között eltérő VIII-as faktor szint alakulhat ki és más lehet a felezési idő.

Megelőzés

A súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegeknél a vérzés hosszú távú megelőzéséhez szükséges szokásos adag 2-3 naponta testtömegkilogrammonként 20–40 NE VIII-as faktor.

Gyermekek

A gyermekgyógyászati betegek (0 és 18 éves kor között) szükség szerinti kezelésének adagolása nem tér el a felnőttekétől. 6 évesnél fiatalabb betegeknél hetente 3-4 alkalommal testtömegkilogrammonként 20–50 NE VIII-as faktor alkalmazása javasolt megelőző kezelésként.

A 2 ml-es kiszerelés 2 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél történő alkalmazásáról nincsenek feljegyzések.

Az alkalmazás módja

Az ADVATE injekciót intravénásan kell alkalmazni. Amennyiben a készítmény alkalmazását nem egészségügyi szakember végzi, megfelelő tréning elvégzése szükséges.

Az adagolást úgy kell beállítani, hogy a beteg számára kényelmes legyen az infúzió sebessége maximum 10 ml/min lehet.

Feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, idegen részecskéktől mentes és pH-ja 6,7–7,3 közötti. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy az egér- vagy hörcsögfehérjékkel szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység

Az ADVATE esetében beszámoltak allergiás típusú túlérzékenységi reakciókról, többek között anaphylaxiáról is. A készítmény nyomokban egérből és hörcsögből származó fehérjéket tartalmaz. Túlérzékenységi tünetek jelentkezése esetén a betegeknek haladéktalanul meg kell szakítaniuk

a kezelést, és orvoshoz kell fordulniuk. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai tüneteiről: urticaria, generalizált urticaria, mellkasi szorítás, sípoló légzés, hypotensio, anaphylaxia.

Sokk esetén a standard sokk-ellenes terápiás eljárásokat kell alkalmazni.

A 2 ml steril, injekcióhoz való vízben feloldott ADVATE esetén az injektálandó térfogat lecsökkenése miatt, ha túlérzékenységi reakciók lépnek fel, akkor az injekció abbahagyására rövidebb idő áll rendelkezésre. Ezért a 2 ml steril, injekcióhoz való vízben feloldott ADVATE injektálásakor elővigyázatosság szükséges, különösen gyermekek esetén.

Inhibitorok

A haemophilia A-ban szenvedő betegek kezelésének ismert szövődménye a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. Ezek az inhibitorok általában a VIII-as faktor véralvadást serkentő hatását gátló IgG immunoglobulinok, melyek mennyiségét – a módosított Assay alapján – az egy milliliter plazmában található Bethesda Egységben (BE/ml) fejeznek ki. Azoknál

a betegeknél, akiknél megjelennek a VIII-as faktort neutralizáló antitestek (inhibitorok), ez a klinikai hatás elégtelenségében nyilvánul meg. Ilyenkor ajánlott haemophilia kezelésében jártas centrumhoz fordulni. Az inhibitorok kialakulásának veszélye a VIII-as faktor terhelés mértékével, illetve más

genetikai és környezeti tényezők hatásával arányos. A kockázat a VIII-as faktor-kezelés

első 20 napjában a legnagyobb. Ritkán a kezelés első 100 napja után is megjelenhetnek inhibitorok.

Az inhibitorok ismétlődő megjelenését figyelték meg (alacsony titer) az egyik VIII-as faktorkészítményről a másikra való áttérés után azoknál a korábban már több mint 100 napig kezelt betegeknél, akiknek az anamnézisében inhibitor kialakulása szerepel. Ezért minden gyógyszerváltáskor az összes betegnél javasolt gondosan monitorozni az inhibitorok megjelenését.

Általában, a rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktorral kezelt összes betegnél megfelelő klinikai és laboratóriumi vizsgálatok alapján gondosan kell követni, hogy megjelennek-e inhibitorok. Ha a plazmában a várt VIII-as faktor aktivitási szintet nem sikerült elérni, vagy ha a vérzés nem állítható el a megfelelő dózissal, akkor vizsgálni kell a VIII-as faktor elleni inhibitorok jelenlétét. A magas inhibitorszintű betegeknél a VIII-as faktor kezelés hatástalan lehet, és egyéb terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Az ilyen betegek kezelését a haemophiliás betegek kezelésében jártas és a VIII-as faktor inhibitorokkal tapasztalatot szerzett orvosnak kell irányítania.

Az ADVATE helytelen beadása

A 2 ml steril, injekcióhoz való vízben feloldott ADVATE helytelen (intraarteriális vagy paravénás) beadása az injekció beadása helyén jelentkező enyhe, rövid ideig tartó reakciókat, pl. bevérzést és erythemát okozhat.

A katéter használatával kapcsolatos fertőzés a kezelés során

Ha centrális vénás kanül behelyezése szükséges, mérlegelni kell a centrális vénás kanüllel kapcsolatos szövődmények, többek között a helyi fertőzések, a bacteriaemia és a kanül helyén fellépő thrombosis kockázatát.

A segédanyaggal kapcsolatos megfontolások

Feloldás után ez a gyógyszer injekciós üvegenként 0,45 mmol nátriumot (10 mg) tartalmaz. Ezt figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akik ellenőrzött nátrium diétán vannak.

Határozottan javasolt, hogy minden esetben, amikor ADVATE alkalmazására kerül sor, jegyezzék fel a nevet és a készítmény gyártási számát, hogy dokumentálva legyen a beteg és a készítmény gyártási száma közötti kapcsolat.

Gyermekek

A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek az ADVATE-tel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A VIII-as faktorral nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat állatokon. Figyelembe véve, hogy

a haemophilia A ritkán fordul elő nőknél, nincs tapasztalat a VIII-as faktor terhesség ideje alatt való alkalmazására vonatkozóan. Ezért a VIII-as faktort csak abban az esetben szabad alkalmazni terhesség és szoptatás alatt, ha az egyértelműen indokolt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az ADVATE nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az ADVATE-tel végzett klinikai vizsgálatokban összesen 418 beteg vett részt (legalább egyszeri ADVATE-expozícióval), és összesen93 mellékhatást jeleztek. A leggyakrabban fellépett mellékhatás a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) megjelenése, a fejfájás és a láz volt.

Ritkán túlérzékenységi, illetve allergiás reakciókat (köztük angiooedemát, égő-, csípő érzést az infúzió beadási helyén, hidegrázást, bőrpírt, generalizált urticariát, fejfájást, csalánkiütést, hypotensiót, lethargiát, hányingert, nyugtalanságot, tachycardiát, mellkasi szorítást, bizsergést, hányást, sípoló légzést) figyeltek meg, ami egyes esetekben súlyos anaphylaxiáig (beleértve a sokkot is) progrediált.

Egér- és/vagy hörcsögfehérjék elleni antitestek alakulhatnak ki, hozzájuk kapcsolódó túlérzékenységi reakciókkal.

Haemophilia A-ban szenvedő betegekben a VIII-as faktort neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg. Ha ilyen inhibitorok jelennek meg, ez az állapot elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánulhat meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy haemophiliás betegek kezelésére specializálódott központtal.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi 2. számú táblázat azoknak a vizsgált személyeknek az előfordulási gyakoriságát ismerteti, akiknél a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban gyógyszermellékhatást figyeltek meg. A táblázat a MedDRA rendszer szerinti szervrendszer-csoportosítást és a preferált megnevezések szintjét követi.

A gyakorisági kategóriákat a következő megállapodás szerint határozták meg: nagyon gyakori

(≥ 1/10), gyakori ( 1/100 – < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100), ritka ( 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

2. sz. táblázat: Gyógyszermellékhatás gyakorisága a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban

 

 

 

Szervrendszerenkénti csoportosítás

Mellékhatás

Gyakorisága

(MedDRA rendszer)

 

 

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Influenza

Nem gyakori

 

Laryngitis

Nem gyakori

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

VIII-as faktorok gátlása (inhibitorok)c

Gyakori

betegségek és tünetek

Lymphangitis

Nem gyakori

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Anaphylaxiás reakció

Nem ismert

 

Túlérzékenységc

Nem ismert

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Fejfájás

Gyakori

 

Szédülés

Nem gyakori

 

Emlékezetzavar

Nem gyakori

 

Syncope

Nem gyakori

 

Tremor

Nem gyakori

 

Migrén

Nem gyakori

 

Dysgeusia

Nem gyakori

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Szemgyulladás

Nem gyakori

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos

Szívdobogásérzés

Nem gyakori

tünetek

 

 

Érbetegségek és tünetek

Vérzés

Nem gyakori

 

Hőhullám

Nem gyakori

 

Sápadtság

Nem gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és

Dyspnoe

Nem gyakori

mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hasmenés

Nem gyakori

 

Felhasi fájdalom

Nem gyakori

2. sz. táblázat: Gyógyszermellékhatás gyakorisága a klinikai vizsgálatokban és spontán beszámolókban

 

 

 

Szervrendszerenkénti csoportosítás

Mellékhatás

Gyakorisága

(MedDRA rendszer)

 

 

 

Hányinger

Nem gyakori

 

Hányás

Nem gyakori

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és

Pruritus

Nem gyakori

tünetei

Kiütés

Nem gyakori

 

Hyperhidrosis

Nem gyakori

 

Urticaria

Nem gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén

Pyrexia

Gyakori

fellépő reakciók

Perifériás oedema

Nem gyakori

 

Mellkasi fájdalom

Nem gyakori

 

Mellkasi diszkomfort

Nem gyakori

 

Hidegrázás

Nem gyakori

 

Rossz közérzet

Nem gyakori

 

Haematoma az ér megszúrásának helyén

Nem gyakori

 

Fáradtság

Nem ismert

 

Reakció az injekció helyén

Nem ismert

 

Gyengélkedés

Nem ismert

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok

Monocytaszám növekedése

Nem gyakori

eredményei

VIII-as alvadási faktor szintje csökkentb

Nem gyakori

 

Hematokrit csökkenése

Nem gyakori

 

Kóros laboratóriumi lelet

Nem gyakori

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással

A beavatkozás utáni szövődmény

Nem gyakori

kapcsolatos szövődmények

A beavatkozás utáni vérzés

Nem gyakori

 

A beavatkozás helyén fellépő reakció

Nem gyakori

a)Az ADVATE készítményt kapó betegek teljes számából (418) számítva.

b)A VIII-as véralvadási faktor szintjének váratlan csökkenése egy betegnél fordult elő a műtétet követően folyamatosan adott ADVATE infúzió ideje alatt (a 10–14. posztoperatív napon). A haemostasis mindvégig megtartott volt, illetve a 15. posztoperatív napra a VIII-as faktor plazmaszintje és clearance (kiürülési) rátája egyaránt a megfelelő szintre tért vissza. A folyamatos infúzió, illetve a vizsgálat befejezését követően a VIII-as faktorral szemben kialakuló inhibitorok kimutatására irányuló vizsgálatok eredményei negatívak voltak.

c)E gyógyszermellékhatás magyarázatát lásd az alábbi pontban.

Kiválasztott mellékhatások leírása Inhibitorok megjelenése

Beszámoltak inhibitorok megjelenéséről korábban már kezelt betegek és korábban még nem kezelt betegek esetében is. A részleteket lásd az 5.1 pontban (Farmakológiai tulajdonságok) és a 4.4 pontban (Különlegese figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések).

A gyártási eljárásból eredő maradványanyagok specifikus mellékhatásai

A 229 beteg közül, akiknél vizsgálták a kínai hörcsög ovárium sejtek fehérjéivel szembeni antitesteket, 3 esetben a titer statisztikailag szignifikáns emelkedő tendenciáját állapították meg, 4 esetben tartós vagy átmeneti csúcsértékeket tapasztaltak, és egy betegnél volt jelen mindkettő, klinikai tüneteket azonban nem mutatott. A 229 beteg közül, akiknél vizsgálták az egér IgG-vel

szembeni antitesteket, 10 esetben a titer statisztikailag szignifikáns emelkedő tendenciáját állapították meg, 2 esetben tartós vagy átmeneti csúcsértéket tapasztaltak, és egy betegnél volt jelen mindkettő. Ezek közül négynél előfordult a vizsgálati gyógyszer több alkalommal történt adása közül néhány egyedi esetben urticaria, viszketés, kiütés és enyhén emelkedett eosinophilszám.

Túlérzékenység

Az allergiás típusú reakciók, többek között az anaphylaxia, szédülés, paraesthesia, kiütés, bőrpír, arcduzzanat, urticaria és pruritus formájában nyilvánultak meg.

Gyermekek

A korábban nem kezelt gyermekeknél az inhibitorok kialakulásán és a kanülök használatával kapcsolatos szövődményeken kívül a klinikai vizsgálatokban nem mutattak ki életkorra jellemző, a mellékhatásokban mutatkozó eltéréseket.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktorral történő kezelés során túladagolás tüneteiről nem számoltak be.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vérzéscsillapítók: VIII-as véralvadási faktor. ATC kód: B02BD02.

A VIII-as faktor/von Willebrand faktor komplex két, különböző fiziológiai funkciót ellátó molekulából áll (a VIII-as faktor és a von Willebrand faktor). Az ADVATE rekombináns technológiával készült VIII-as véralvadási faktort (oktokog alfát), egy olyan glikoproteint tartalmaz, amely biológiailag egyenértékű a humán plazmában található VIII-as faktor glikoproteinnel.

Az oktokog alfa egy glikoprotein, amely 2332 aminosavat tartalmaz, molekulatömege megközelítőleg 280 kD. Vérzékenységben szenvedő betegnél infúzióban alkalmazva az oktokog alfa a vérkeringésben található endogén von Willebrand faktorhoz kötődik. Az aktivált VIII-as faktor

az aktivált IX-es faktor kofaktoraként viselkedik, és felgyorsítja a X-es faktor aktivált faktorrá való átalakítását. Az aktivált X-es faktor a prothrombint thrombinná alakítja át. Ezután a thrombin

a fibrinogént fibrinné alakítja át, ami lehetővé teszi a véralvadást. A haemophilia A nemhez kötődő örökletes véralvadási zavar, amely a VIII-as faktor csökkent aktivitásában nyilvánul meg, amely

az ízületek, izmok és belső szervek súlyos vérzéséhez vezet a vérzés spontán vagy balesetek és műtéti beavatkozások következtében léphet fel. A faktorpótló kezelés hatására emelkedik a VIII-as faktor plazmaszintje, ami lehetővé teszi a VIII-as faktorhiány ideiglenes pótlását és a vérzékenység csökkentését.

Inhibitorok kialakulása

Az ADVATE immunogenitását korábban már kezelt betegeknél értékelték. Az ADVATE-tel kezelt, súlyos haemophilia A-ban (FVIII < 1%) szenvedő 233 gyermek (0–16 éves) és felnőtt (16 évesnél idősebb) beteg (akik közül a felnőttek és az idősebb gyermekek korábban ≥ 150 napon keresztül,

a 6 évesnél fiatalabb gyermekek pedig ≥ 50 napon keresztül kaptak VIII-as faktor-koncentrátumot) körében végzett klinikai vizsgálatok során egyetlen vizsgált személyben alakult ki alacsony titerű inhibitor (2,4 Bethesda Egység a módosított Bethesda Assay szerint) az ADVATE-tel történő 26 napos kezelés után. A vizsgálatból való kivonás után végzett inhibitor-ellenőrző kontrollvizsgálatok eredményei negatívnak bizonyultak ennél a betegnél. Az összes vizsgálatot tekintve, az ADVATE-expozíció mediánértéke 97,0 expozíciós nap/alany volt (tartomány: 1–709) a korábban már kezelt betegek esetében. A bármilyen mértékű (alacsony vagy magas titerű) VIII-as faktor inhibitor kialakulás teljes incidenciája 0,4% volt (1 a 233-ból).

A 060103. számú, nem kontrollos, befejezett vizsgálatban a 45 korábban még nem kezelt, súlyos haemophilia A-ban (FVIII < 1%) szenvedő, legalább 25 FVIII-expozíciós nappal rendelkező beteg közül 16 betegnél (35,6%) jelentek meg FVIII inhibitorok: 7 betegnél (15,6%) jelent meg magas inhibitor titer, 9 betegnél (20%) pedig alacsony inhibitor titer, amelyek közül 1 esetet átmeneti inhibitoroknak minősítettek.

Az inhibitorok kialakulásával összefüggő kockázati tényezők ebben a vizsgálatban a következők voltak: nem fehérbőrű etnikum, inhibitorok a családi anamnézisben, intenzív kezelés magas dózissal az első 20 expozíciós napon belül. Annál a 20 betegnél, akiknél ezek közül a kockázati tényezők közül egyik sem állt fenn, nem fejlődtek ki inhibitorok.

Az inhibitorokkal rendelkező betegek esetén immuntolerancia indukcióra vonatkozó adatokat gyűjtöttek. A korábban nem kezelt betegeket tanulmányozó 060103. számú vizsgálat egyik alvizsgálatában 11, korábban nem kezelt betegnél dokumentáltak immuntolerancia indukció kezelést. Immuntolerancia indukció miatt kezelt 30 beteg adatainak retrospektív áttekintése történt meg (060703. számú vizsgálat), és folyamatban van a nyilvántartásban szereplő adatok összegyűjtése.

A 060201. számú vizsgálatban 53, korábban kezelt betegnél kétféle hosszú távú megelőző kezelési sémát hasonlítottak össze: az egyik séma egy személyre szabott, farmakokinetikailag irányított adagolási rend volt (testtömegkilogrammonként 20–80 NE VIII-as faktor, 72 ± 6 órás időközökkel, n = 23), a másik séma pedig standard megelőzési adagolási rend volt (testtömegkilogrammonként

20–40 NE VIII-as faktor, 48 ± 6 órás időközökkel, n = 30). A farmakokinetikailag irányított adagolási rend (egy konkrét képlet alapján) azt célozta, hogy a VIII-as faktor minimumszintje legalább 1%-os maradjon az adagok közötti 72 órás időszakokban. Az ebből a vizsgálatból származó adatok azt mutatják, hogy a kétféle megelőzési adagolási rend összehasonlítható volt a vérzési arányok csökkenésének tekintetében.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az ADVATE vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a következő indikációkban: haemophilia A (veleszületett VIII-as faktor deficiencia), „immuntolerancia indukció (ITI) olyan haemophilia A-ban (veleszületett VIII-as faktor deficienciában) szenvedő betegeknél, akiknél VIII-as faktor elleni antitestek alakultak ki”, valamint „vérzések kezelése és megelőzése haemophilia A-ban (veleszületett VIII-as faktor deficienciában) szenvedő betegeknél” (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ADVATE-tel kapcsolatos farmakokinetikai vizsgálatokat korábban kezelt súlyos és mérsékelten súlyos haemophilia A-ban (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 2% vagy annál kevesebb) szenvedő betegeken végezték. A plazmavizsgálatokat, melyekben egyfázisos véralvadási próbát alkalmaztak, egy központi laboratóriumban végezték.

Összesen 195, súlyos haemophilia A-ban (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 1%-nál alacsonyabb) szenvedő betegektől származnak a farmakokinetikai paraméterek, amelyek bekerültek a protokoll szerinti farmakokinetikai analízis készletbe. A farmakokinetikai paraméterek összegzésére elemzési kategóriákat használtak: kisgyermek (1 hónapostól 2 éves korig), gyermek (2 -től 5 éves korig), idősebb gyermek (5 -től 12 éves korig), serdülő (12-től 18 éves korig), felnőtt (18 éves és idősebb), az életkort a farmakokinetikai infúzió beadásának időpontjában vették fel.

3.sz. táblázat: Az ADVATE farmakokinetikai paramétereinek összefoglalása életkori csoportonként, súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek körében (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 1%-nál alacsonyabb)

Paraméter (átlag

Kisgyermekek

Gyermekek

Idősebb

Serdülők

Felnőttek

± szórás [SD])

(n=5)

(n=30)

gyermekek

(n=33)

(n=109)

 

 

 

(n=18)

 

 

Teljes AUC

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(NE*h/dl)

 

 

 

 

 

3.sz. táblázat: Az ADVATE farmakokinetikai paramétereinek összefoglalása életkori csoportonként, súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek körében (a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint 1%-nál alacsonyabb)

Paraméter (átlag

Kisgyermekek

Gyermekek

Idősebb

Serdülők

Felnőttek

± szórás [SD])

(n=5)

(n=30)

gyermekek

(n=33)

(n=109)

 

 

 

 

(n=18)

 

 

Korrigált

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

növekményes

 

 

 

 

 

 

faktorszint-emelkedés

 

 

 

 

 

 

Cmax-nál (NE/dl per

 

 

 

 

 

 

NE/kg)a

 

 

 

 

 

 

Felezési idő (h)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Maximális

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plazmakoncentráció

 

 

 

 

 

 

az infúzió után

 

 

 

 

 

 

(NE/dl)

 

 

 

 

 

 

Átlagos tartózkodási

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

idő (h)

 

 

 

 

 

 

Eloszlási térfogat

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

dinamikus egyensúlyi

 

 

 

 

 

 

állapotban (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Clearance (ml/kg*h)

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

a)Kiszámítása: (Cmax – a vizsgálat kezdetekor mért VIII-as faktor szint) osztva az adaggal (mely NE/kg-ban van kifejezve), ahol Cmax a VIII-as faktor infúzió után mért maximális szintje.

Az ADVATE biztonságossága és vérzéscsillapítási hatásossága gyermekek esetében hasonló volt a felnőtt betegeknél megfigyeltekhez. A fiatal gyermekekben (6 év alattiak) részben a magasabb

testtömegre (kg) vetített plazmatérfogatuk miatt a korrigált faktorszint-emelkedés (adjusted recovery) és a terminális felezési idő (t½) mintegy 20%-kal alacsonyabb volt, mint felnőtteknél.

A korábban nem kezelt betegek esetében jelenleg nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, akut toxicitási, ismételt dózistoxicitási, helyi toxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Egy nyulakon végzett, lokális toleranciára irányuló vizsgálat azt mutatta, hogy a 2 ml steril, injekcióhoz való vízben feldoldott ADVATE jól tolerálható intravénás beadás után. Intraarteriális, illetve paravénás beadás után enyhe, múló pírt figyeltek meg az alkalmazás helyén. Ezzel összefüggő nemkívánt hisztopatológiai elváltozás nem volt megfigyelhető, ami azt jelzi, hogy a fellépő reakció átmeneti jellegű volt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por

Mannitol

Nátrium-klorid

Hisztidin

Trehalóz

Kalcium-klorid

Trometamol

Poliszorbát 80

Redukált glutation

Oldószer

Steril, injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel és oldószerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Feloldás után mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Azonban kimutatták, hogy a készítmény 25°C-on tárolva 3 órán át kémiailag és fizikailag stabil marad.

A lejárati idő alatt a készítmény egyszeri alkalommal, legfeljebb 6 hónapon át szobahőmérsékleten (max. 25°C-on) tárolható. A szobahőmérsékleten való 6 hónapos tárolás lejáratának időpontját fel kell jegyezni a gyógyszer dobozán. A készítmény nem tárolható újra hűtőszekrényben.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!

ADVATE, BAXJECT II készülékkel: A fénytől való védelem érdekében a készítmény injekciós üvegét tartsa a dobozában.

ADVATE, BAXJECT III rendszerrel: A fénytől való védelem érdekében a lezárt buborékcsomagolást tartsa a dobozában.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Mind a port tartalmazó, mind a 2 ml oldószert tartalmazó injekciós üveg I. típusú üvegből készült, klórbutil gumidugóval lezárva. A készítmény az alábbi kiszerelések valamelyikében kerül forgalomba:

-ADVATE, BAXJECT II készülékkel: Az egyes csomagok egy darab port tartalmazó injekciós üveget, egy darab 2 ml-es oldószeres injekciós üveget és egy, az injekció feloldásához szükséges készüléket (BAXJECT II) tartalmaznak.

-ADVATE, BAXJECT III rendszerrel: Az egyes csomagok egy felhasználásra kész BAXJECT III rendszert tartalmaznak légmentesen lezárt buborékcsomagolásban (a port tartalmazó és a 2 ml oldószert tartalmazó injekciós üveg gyárilag rá van csatlakoztatva a feloldórendszerre).

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az ADVATE-et a készítmény feloldása után intravénásan kell alkalmazni.

Az elkészített oldatot meg kell nézni, hogy nem tartalmaz-e idegen részecskéket, és/vagy nincs-e elszíneződve.

A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen és nem tartalmaz idegen részecskéket. Nem szabad felhasználni az oldatot, ha az zavaros, vagy ha üledék látható benne.

-Az injekció beadásához Luer-lock csatlakozóvéggel ellátott fecskendő szükséges.

-A készítményt a feloldás után három órán belül fel kell használni.

-Feloldás után a készítményt nem szabad visszahűteni.

-Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Feloldás a BAXJECT II készülékkel

-A készítmény feloldásához kizárólag a csomagban található steril injekcióhoz való vizet és a feloldáshoz szükséges készüléket szabad használni.

-Ne használja a készítményt, ha a BAXJECT II készülék steril védőborítása vagy csomagolása sérült, illetve bármilyen károsodásra utaló jel látható rajta.

-Az aszepszis szabályait be kell tartani.

1.Amennyiben a készítményt hűtőszekrényben tárolja, vegye ki az ADVATE port és az oldószeres injekciós üveget a hűtőszekrényből és engedje 15–25 °C-ra melegedni.

2.Szappannal és meleg vízzel alaposan mosson kezet!

3.Vegye le a port tartalmazó és az oldószeres injekciós üvegről a zárókupakot.

4.Az alkoholos tamponnal tisztítsa meg a dugókat. Helyezze az injekciós üvegeket egy sima tiszta felületre.

5.Bontsa fel a BAXJECT II készülék csomagolását. Úgy húzza le a papírfedelet, hogy ne nyúljon a belsejébe (a. Ábra). Ne vegye ki a készüléket a csomagból. Ne használja a készítményt,

ha a BAXJECT II készülék steril védőborítása vagy csomagolása sérült, illetve bármilyen károsodásra utaló jel látható rajta.

6.Fordítsa meg a csomagot és szúrja be a tiszta műanyag tűt az oldószeres injekciós üveg dugójába. A pereménél fogva húzza le a csomagolást a BAXJECT II készülékről (b. Ábra). Ne vegye le a BAXJET II készülék kék zárókupakját.

7.Feloldás céljából csak az injekcióhoz való sterilizált víz és a csomagolásban található feloldásra szánt eszköz használható. Fordítsa meg az összeillesztett BAXJECT II készüléket és oldószeres injekciós üveget úgy, hogy az oldószeres injekciós üveg felülre kerüljön. Szúrja be a fehér műanyag tűt az ADVATE por injekciós üvegének dugójába. A kialakult vakuum miatt

az oldószer átfolyik az ADVATE por injekciós üvegébe (c. ábra).

8.Finom mozdulatokkal mozgassa körbe-körbe az injekciós üveget, amíg a por feloldódik. Ellenőrizze, hogy az ADVATE por teljesen feloldódott, máskülönben a készülék szűrője nem engedi át az elkészített oldat teljes mennyiségét. A por gyorsan – általában egy percen belül – feloldódik. A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, és nem tartalmaz idegen részecskéket.

a. ábra

b. ábra

c. ábra

Feloldás a BAXJECT III rendszerrel

-Ne használja fel, ha a fedél nem zárja légmentesen a buborékcsomagolást.

1.Amennyiben a készítményt hűtőszekrényben tárolja, vegye ki a hűtőszekrényből a lezárt buborékcsomagolást (amely tartalmazza a por és az oldószer injekciós üvegét, a feloldórendszerhez gyárilag csatlakoztatva), és hagyja szobahőmérsékletűre melegedni (15–25 °C).

2.Szappannal és meleg vízzel alaposan mosson kezet.

3.A fedél lehúzásával nyissa ki az ADVATE csomagolását. Vegye ki a BAXJECT III rendszert a buborékcsomagolásból.

4.Helyezze az ADVATE készítményt sima felületre oly módon, hogy az oldószert tartalmazó injekciós üveg legyen felül (1. ábra). Az oldószert tartalmazó injekciós üveg kék csíkkal van megjelölve. Ne vegye le a kék zárókupakot mindaddig, amíg egy későbbi lépésben erre utasítást nem kap.

5.Az egyik kezével tartsa meg a BAXJECT III rendszerben lévő ADVATE készítményt, a másik kezével pedig határozottan nyomja le az oldószert tartalmazó injekciós üveget, amíg mindkét injekciós üveg teljesen betolódik a rendszerbe, és az oldószer lefolyik az ADVATE injekciós üvegébe (2. ábra). Ne döntse meg a rendszert, amíg az oldószer teljesen át nem folyt.

6.Ellenőrizze, hogy az összes oldószer átfolyt-e. Finom mozdulatokkal mozgassa körbe-körbe az injekciós üveget, amíg a por feloldódik Ellenőrizze, hogy az ADVATE por teljesen feloldódott, máskülönben a készülék szűrője nem engedi át az elkészített oldat teljes mennyiségét. A por gyorsan – általában egy percen belül – feloldódik. A feloldás után az oldat átlátszó, színtelen, és nem tartalmaz idegen részecskéket.

1. ábra

2. ábra

3. ábra

Alkalmazás

Az aszepszis szabályait betartva

A parenteralisan alkalmazott gyógyszerek alkalmazása előtt – amennyiben az oldat és a csomagolás lehetővé teszi, – meg kell nézni, hogy tartalmaznak-e szemcsés anyagot. Kizárólag tiszta és színtelen oldatot szabad felhasználni.

1.Vegye le a BAXJECT II készülék / BAXJECT III rendszer kék zárókupakját. Ne szívjon fel levegőt a fecskendőbe. Csatlakoztassa a fecskendőt a BAXJECT II készülékhez / BAXJECT III rendszerhez.

2.Fordítsa meg a készüléket (az oldószeres üveg kerüljön felülre). Lassan húzza vissza a dugattyút, így felszívja a a feloldott készítményt a fecskendőbe.

3.Távolítsa el a fecskendőt.

4.Illessze össze a fecskendőt és a szárnyas tűt. Az oldatot lassan, a beteg által meghatározott kényelmes infúziós sebességet nem túllépve, intravénásan kell beadni.Az ADVATE beadása előtt illetve annak ideje alatt ellenőrizni kell a pulzust. Amennyiben a pulzusszám lényegesen szaporábbá válik, az infúziós sebesség csökkentésével vagy az infúzió átmeneti megszakításával a tünetek általában gyorsan megszűnnek (lásd a 4.4 és 4.8 pontot).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Bécs

Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/03/271/010

EU/1/03/271/020

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. március 2.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. március 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája