Afinitor (everolimus) – Alkalmazási előírás - L01XE10

1.A GYÓGYSZER NEVE

Afinitor 2,5 mg tabletta

Afinitor 5 mg tabletta

Afinitor 10 mg tabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Afinitor 2,5 mg tabletta

2,5 mg everolimusz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 74 mg laktóz tablettánként.

Afinitor 5 mg tabletta

5 mg everolimusz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 149 mg laktóz tablettánként.

Afinitor 10 mg tabletta

10 mg everolimusz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 297 mg laktóz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Afinitor 2,5 mg tabletta

Fehér vagy kissé sárga, hosszúkás, metszett élű tabletta, törővonal nélkül, egyik oldalán „LCL”, a másik oldalán „NVR” bevéséssel.

Afinitor 5 mg tabletta

Fehér vagy kissé sárga, hosszúkás, metszett élű tabletta, törővonal nélkül, egyik oldalán „5”, a másik oldalán „NVR” bevéséssel.

Afinitor 10 mg tabletta

Fehér vagy kissé sárga, hosszúkás, metszett élű tabletta, törővonal nélkül, egyik oldalán „UHE”, a másik oldalán „NVR” bevéséssel.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Hormonreceptor-pozitív, előrehaladott emlőrák

Az Afinitor a hormonreceptor-pozitív, HER2/neu-negatív, előrehaladott emlőrák kezelésére javallott, exemesztánnal kombinációban, olyan, postmenopausában lévő nőknél, akiknek egy nem szteroid aromatáz-inhibitorral történt kezelés utáni recidívát vagy progressziót követően nincs tünetekkel járó visceralis betegsége.

Pancreas eredetű neuroendokrin tumorok

Az Afinitor az inoperábilis vagy metasztatikus, jól vagy közepesen differenciált, pancreas eredetű neuroendokrin tumorok kezelésére javallott, progresszív betegségben szenvedő felnőttekben.

Gastrointestinalis vagy pulmonalis eredetű neuroendokrin tumorok

Az Afinitor az inoperábilis vagy metasztatikus, jól differenciált (1. fokozat vagy 2. fokozat), gastrointestinalis vagy pulmonalis eredetű, nem funkcionáló neuroendokrin tumorok kezelésére javallott, progresszív betegségben szenvedő felnőttekben (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Vesesejtes carcinoma

Az Afinitor az olyan, előrehaladott vesesejtes carcinomában szenvedő betegek kezelésére javallott, akiknek a betegsége a VEGF (vascularis endothelialis növekedési faktor - vascular endothelial growth factor) -ellenes kezelés mellett vagy azt követően progrediált.

4.2Adagolás és alkalmazás

Az Afinitor-kezelést a daganatellenes kezelések alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdeni és felügyelni.

Adagolás

A különböző adagolási rendek miatt az Afinitor 2,5 mg-os, 5 mg-os és 10 mg-os tabletta formájában is hozzáférhető.

A javasolt adag naponta egyszer 10 mg everolimusz. A kezelést addig kell folytatni, amíg klinikailag kedvező hatás észlelhető, vagy amíg elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezik.

Ha egy adag kimaradt, a betegnek nem kell egy pótlólagos adagot bevennie, de a következő előírt adagot a szokásos módon vegye be.

Mellékhatások miatti dózismódosítás

A súlyos és/vagy intolerábilis, feltételezett mellékhatások kezelése a dózis csökkentését és/vagy az Afinitor-kezelés időleges felfüggesztését teheti szükségessé. Az 1. fokozatú mellékhatások esetén dózismódosítás általában nem szükséges. Ha a dózis csökkentésére van szükség, akkor az ajánlott adag napi 5 mg, és nem lehet napi 5 mg-nál kevesebb.

Az 1. táblázat összefoglalja a speciális mellékhatások esetében a dózis módosítására vonatkozó ajánlásokat (lásd még 4.4 pont).

1. táblázat Az Afinitor dózisának módosítására vonatkozó ajánlások

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nem fertőzéses eredetű pneumonitis

A nem fertőzéses eredetű pneumonitis a rapamicin-származékok, köztük az everolimusz csoporthatása. Nem fertőzéses eredetű pneumonitisről (beleértve az intersticialis tüdőbetegséget is) gyakran számoltak be az Afinitor-t szedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Az esetek némelyike súlyos volt,

és ritkán végzetes kimenetelt észleltek. A nem fertőzéses eredetű pneumonitis diagnózisára kell gondolni azoknál a betegeknél, akiknél nem specifikus légzőszervi panaszok és tünetek jelentkeznek, mint például a hypoxia, pleuralis folyadékgyülem, köhögés vagy dyspnoe, és akiknél a fertőzéses, neoplasticus és egyéb, nem gyógyszer előidézte okokat a megfelelő vizsgálatok segítségével kizárták. A nem fertőzéses eredetű pneumonitis differenciáldiagnózisa esetén az opportunista fertőzéseket, például a pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoniát (PJP, PCP) ki kell zárni (lásd „Fertőzések” alább). A betegeknek el kell mondani, hogy azonnal számoljanak be minden új vagy súlyosbodó légúti tünetről.

Azoknál a betegeknél, akiknél nem fertőzéses eredetű pneumonitisre gyanús radiológiai elváltozások alakulnak ki, és csak kevés tünetük van vagy tünetmentesek, az Afinitor-kezelést dózismódosítás nélkül folytatni lehet. Amennyiben a tünetek közepesen súlyosak (2. fokozat) vagy súlyosak

(3. fokozat), kortikoszteroidok alkalmazása lehet javallt, amíg a klinikai tünetek enyhülnek.

Azoknál a betegeknél, akiknél a nem fertőzéses eredetű pneumonitis kezelésére kortikoszteroidok alkalmazására van szükség, a pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonia (PJP, PCP) profilaxisa mérlegelhető.

Fertőzések

Az everolimusz immunszuppresszív tulajdonságokkal rendelkezik, és a betegeket fogékonnyá teheti a bakteriális, gomba- vírus- vagy protozoonok okozta fertőzésekkel, köztük az opportunista patogének okozta fertőzésekkel szemben (lásd 4.8 pont). Lokális és szisztémás fertőzéseket, köztük pneumoniát, más bakteriális fertőzéseket, invazív gombafertőzéseket, például aspergillosist, candidiasist vagy pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoniát (PJP, PCP), valamint vírusfertőzéseket, köztük a hepatitis

B vírus reaktiválódását írták le az Afinitor-t szedő betegeknél. Ezeknek a fertőzéseknek egy része súlyos (pl. sepsishez, légzési- vagy májelégtelenséghez vezető) és alkalmanként halálos volt.

Az orvosoknak és a betegeknek tisztában kell lenniük azzal, hogy az Afinitor szedése mellett fokozott a fertőzések kockázata. A már meglévő fertőzéseket megfelelően kezelni kell, és azoknak teljesen meg kell gyógyulniuk az Afinitor-kezelés megkezdése előtt. Az Afinitor szedése alatt figyelni kell a fertőzések okozta panaszokat és tüneteket. Ha fertőzést diagnosztizáltak, akkor azonnal megfelelő kezelést kell elkezdeni, és mérlegelni kell az Afinitor-kezelés szüneteltetését vagy abbahagyását.

Ha invazív szisztémás gombafertőzést diagnosztizálnak, akkor az Afinitor-kezelést azonnal és véglegesen abba kell hagyni, és a beteget megfelelő gombaellenes kezelésben kell részesíteni.

Pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonia (PJP, PCP) eseteiről számoltak be az everolimuszt kapó betegeknél, melyek némelyike végzetes kimenetelű volt. A PJP/PCP kortikoszteroidok vagy egyéb immunszuppresszív szerek egyidejű alkalmazásához társulhat. Ha kortikoszteroidok vagy egyéb immunszuppresszív szerek egyidejű alkalmazása szükséges, a PJP/PCP profilaxisa mérlegelendő.

Túlérzékenységi reakciók

Az everolimusz mellett a következő, de nem csak ezekkel a tünetekkel manifesztálódó túlérzékenységi reakciókat észlelték: anaphylaxia, dyspnoe, kipirulás, mellkasi fájdalom vagy angiooedema (pl. a légutak vagy a nyelv feldagadása, légzésromlással vagy anélkül) (lásd 4.3 pont).

Angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlók egyidejű alkalmazása

Az egyidejűleg ACE-gátlót (pl. ramipril) szedő betegeknél az angioödéma (pl. a nyelv vagy a légutak duzzanata légzési nehézséggel vagy anélkül) veszélye nőhet (lásd 4.5 pont).

Szájfekélyek

Az Afinitor-ral kezelt betegeknél szájfekélyeket, stomatitist és oralis mucositist észleltek (lásd

4.8 pont). Ilyen esetekben lokális kezelés javasolt, de az alkohol-, peroxid-, jód- és thymus tartalmú szájöblítőket kerülni kell, mert azok ronthatják az állapotot. Gombaellenes szerek a gombafertőzés diagnosztizálásáig nem alkalmazhatók (lásd 4.5 pont).

Veseelégtelenség esetei

Veseelégtelenség eseteit (beleeértve az akut veseelégtelenséget) észlelték Afinitor-ral kezelt betegekben, néha halálos kimenettel (lásd 4.8 pont). A vesefunkciót rendszeresen ellenőrizni kell, főként egyéb rizikófaktorok jelenléte esetén, melyek tovább ronthatják azt.

Laboratóriumi vizsgálatok és ellenőrzés

Veseműködés

A szérum kreatininszint rendszerint enyhe emelkedéséről, valamint proteiuriáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Az Afinitor-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként a veseműködés, ezen belül a vér karbamidnitrogénszint, a vizeletben lévő fehérje, vagy a szérum kreatininszint ellenőrzése javasolt.

Vércukor

A klinikai vizsgálatokban hyperglykaemiáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Az Afinitor-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként az éhomi vércukorszint ellenőrzése javasolt. Gyakoribb ellenőrzés szükséges abban az esetben, ha az Afinitor-t olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek hyperglykaemiát okozhatnak. Amikor lehetséges, az Afinitor-kezelés elkezdése előtt a betegeknél optimálisan beállított vércukorszintet kell elérni.

Vérzsír

Dyslipidaemiáról (ide tartozik a hyperlipidaemia és hypertriglyceridaemia) számoltak be. Az Afinitor-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként a vér koleszterin- és triglicerid-szintjének ellenőrzése, valamint megfelelő gyógyszeres kezelés bevezetése javasolt.

Haematologiai paraméterek

A haemoglobinszint, a lymphocyta-, neutrophil- és thrombocytaszám csökkenéséről számoltak be

(lásd 4.8 pont). Az Afinitor-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően rendszeres időközönként a teljes vérkép ellenőrzése javasolt.

Funkcionáló carcinoid tumorok

Egy randomizált, kettős-vak, multicentrikus vizsgálatban funkcionáló carcinoid tumoros betegben az Afinitor plusz depó oktreotid kezelést hasonlították össze placebo plusz depó oktreotid kezeléssel. A vizsgálat nem érte el az elődleges hatásossági végpontot (progresszió-mentes túlélés [PFS]), és a teljes túlélés (OS) időközi elemzés számszakilag a placebo plusz depó oktreotid kart helyezte előnybe. Ezért az Afinitor biztonságossága és hatásossága funkcionáló carcinoid tumorban szenvedő betegekben nem nyert bizonyítást.

Gastrointestinalis vagy pulmonalis eredetű neuroendokrin tumorok prognosztikai faktorai

A nem funkcionáló gastrointestinalis vagy pulmonalis neuroendokrin tumorokban szenvedő, és jó kiindulási prognosztikai faktorú betegeknél, például akiknél az ileum a primer tumor kiindulási helye, és normálisak a chromogranin A-értékeik, vagy nincs csontérintettségük, az Afinitor-kezelés elkezdése előtt individuális haszon-kockázat értékelést kell végezni. A betegek azon alcsoportjában, akol a tumor elsődleges kiindolópontja az ileum volt, korlátozott mértékű PFS előnyt jelentettek (lásd 5.1 pont).

Gyógyszerkölcsönhatások

CYP3A4 és/vagy a multidrug efflux pumpa P-glikoprotein (PgP) -inhibitorok és induktorok egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha a közepesen erős CYP3A4 és/vagy PgP-inhibitorokkal vagy induktorokkal történő egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, mérlegelni lehet az Afinitor dózisának módosítását a becsült AUC-érték alapján (lásd 4.5 pont).

Az erős CYP3A4-inhibitorokkal történő együttadás az everolimusz plazmakoncentrációjának nagymértékű emelkeldését eredményezi (lásd 4.5 pont). Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat adagolási ajánlások kidolgozására ebben a helyzetben. Ezért az Afinitor és az erős inhibitorok együttes alkalmazása nem javasolt.

Gyógyszerinterakció lehetősége miatt az Afinitor óvatossággal adandó együtt szűk terápiás indexű orális CYP3A4 szubsztrátokkal. Amennyiben az Afinitor adása szűk terápiás indexű orális CYP3A4 szubsztrátokkal (pl. pimozid, terfenadin, asztemizol, ciszaprid, kinidin vagy ergot alkaloida származékok) együtt történik, a beteget figyelni kell az orális CYP3A4 szubsztrátok termékinformációjában leírt mellékhatások irányában (lásd 4.5 pont).

Májkárosodás

Az everolimusz-expozíció enyhe (Child-Pugh A), közepesen súlyos (Child-Pugh B) és súlyos (Child-Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegekben nőtt (lásd 5.2 pont).

Az Afinitor alkalmazása súlyosan májkárosodott (Child-Pugh C) betegekben csak akkor javasolt, ha a lehetséges előny felülmúlja a kockázatot (lásd 4.2 és 5.2 pont).

A májkárosodásban szenvedő betegeknél tapasztalt mellékhatások kezelésére vonatkozó dózismódosítások alátámasztására klinikai biztonságossági és hatásossági adatok még nincsenek.

Vakcinációk

Az Afinitor-kezelés alatt az élő vakcinák alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont).

Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Sebgyógyulási zavarok

A csökkent sebgyógyulási képesség a rapamicin származékok, köztük az everolimusz csoporthatása.

Ezért az Afinitor perioperatív időszakban történő alkalmazásakor óvatosság ajánlott.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az everolimusz egy CYP3A4-szubsztrát, és ugyanakkor szubsztrátja és közepesen erős inhibitora a PgP-nek is. Következésképpen az everolimusz felszívódását és azt követő eliminációját befolyásolhatják azok a készítmények, amelyek hatnak a CYP3A4-re és/vagy a PgP-re. In vitro az everolimusz a CYP3A4 kompetitív inhibitora és a CYP2D6 kevert inhibitora.

Egyes kiválasztott CYP3A4- és PgP-inhibitorokkal és -induktorokkal való ismert és elméleti kölcsönhatások az alábbi, 2. táblázatban vannak felsorolva.

Az everolimusz koncentrációkat emelő CYP3A4- és PgP-inhibitorok

A CYP3A4- és PgP-inhibitor vegyületek emelhetik az everolimusz koncentrációját a vérben azáltal, hogy csökkentik az everolimusz metabolizmusát vagy az intestinalis sejtekből történő effluxát.

Az everolimusz-koncentrációt csökkentő CYP3A4- PgP-induktorok

A CYP3A4-et vagy a PgP-t indukáló hatóanyagok az everolimusz metabolizmusának vagy az intestinalis sejtekből történő effluxának a fokozásával csökkenthetik az everolimusz koncentrációját a vérben.

2. táblázat Egyéb hatóanyagok hatása az everolimuszra

Szerek, melyeknek a plazmakoncentrációját az everolimusz megváltoztathatja

In vitro eredmények alapján a napi 10 mg-os per os adag után elért szisztémás koncentráció nem valószínű, hogy gátolná a PgP-t, CYP3A4-et és a CYP2D6-ot. Azonban a CYP3A4 és a PgP bélfalban történő gátlása nem zárható ki. Egy egészséges önkénteseken végzett interakciós vizsgálat azt mutatta, hogy a midazolám, egy szenzitív CYP3A-szubsztrát szonda everolimusszal történő orális együttadása a midazolám Cmax értékének 25%-os, valamint AUC(0-inf) értékének 30%-os emelkedését erdményezte.

Ennélfogva az everolimusz befolyásolhatja az orálisan egyidejűleg adott CYP3A4-szubsztrátok biohasznosulását. Mindazonáltal, a szisztémásan adott CYP3A4-szubsztrátok expozíciójára kifejtett klinikailag releváns hatás nem várható (lásd 4.4 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Afinitor kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy legyenek óvatosak, ha az Afinitor-kezelés alatt fáradtságot észlelnek.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A biztonságossági profilt összesen 2672, Afinitor-ral kezelt beteggel az elfogadott indikációkban végzett tíz vizsgálatból származó összesített adatok alapozzák meg, melyekből öt randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, fázis-III vizsgálat, és öt nyílt elrendezésű, fázis-I és fázis-II vizsgálat volt.

Az összesített biztonságossági adatokból származó leggyakoribb mellékhatások (incidencia ≥1/10), csökkenő sorrendben: stomatitis, bőrkiütés, fáradtság, hasmenés, fertőzések, hányinger,

étvágytalanság, anaemia, dysgeusia, pneumonitis, perifériás oedema, hyperglykaemia, aszténia, pruritus, testsúlycsökkenés, hypercholesterinaemia, epistaxis, köhögés és fejfájás.

A leggyakoribb 3-4. fokozatú mellékhatások (incidencia ≥1/100-tól <1/10-ig) a stomatitis, anaemia, hyperglykaemia, fertőzések, fáradtság, hasmenés, pneumonitis, gyengeség, thrombocytopenia, neutropenia, dyspnoe, proteinuria,lymphopenia, vérzés, hypophosphataemia, bőrkiütés, hypertonia, pneumonia, emelkedett alanin-aminotranszferázszint (ALT), emelkedett aszpartát-aminotranszferázszint (AST) és diabetes mellitus voltak. A fokozatok a 3.0-s és 4.03-as verziószámú CTCAE-t követik.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 3. táblázat az összesített analízisből származó, összesített biztonságossági adatok alapján mutatja a mellékhatások előfordulási gyakoriságát. A mellékhatások MedDRA szervrendszeri csoportok és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása az alábbi megállapodás szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori

(≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

3. táblázat A klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Szembetegségek és szemészeti tünetek

*Lásd még „Kiválasztott mellékhatások leírása” alpont

aMinden, a „fertőző betegségek és parazitafertőzések” szervrendszeri csoportba tartozó reakciót, beleértve (gyakori) a pneumoniát, a húgyúti fertőzést, (nem gyakori) a bronchitist, a herpes zostert, sepsist, abscessust és az opportunista fertőzések egyedülálló eseteit [pl. aspergillosis, candidiasis, pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonia (PJP, PCP) és hepatitis B (lásd a

4.4 pontot is)], valamint (ritka) vírusos myocarditist is magában foglal

bBeleértve az egyesével nem felsorolt, különböző lokalizációkből eredő, különböző vérzéses eseményeket

cMagában foglalja (gyakori) a pneumonitist, az intersticialis tüdőbetegséget, a tüdőbeszűrődést

és (ritka) a pulmonalis alveolaris haemorrhagiát, a pulmonalis toxicitást és az alveolitist

dMagában foglalja (nagyon gyakori) a stomatitist, (gyakori) a stomatitis aphthosát, a szájnyálkahártya és a nyelv fekélyeit és (nem gyakori) a glossodyniát, glossitist

eA gyakoriság az összesített adatokban szereplő, 10-55 éves nők számán alapul.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekben az everolimuszt összefüggésbe hozták a hepatitis B reaktiválódásának súlyos, köztük halálos kimenetelű eseteivel. A fertőzés immunszuppressziós időszakok alatti reaktiválódása előre várható esemény.

Klinikai vizsgálatokban és poszt-marketing spontán bejelentésekben az everolimusz veseelégtelenség eseteivel (beleértve a halálos kimenetelűt) és proteinuriával került összefüggésbe. A vesefunkció folyamatos ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont).

Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekben az everolimuszt amenorrhoea (másodlagos amenorrhoea és más menstruációs rendellenességek) eseteivel hozták összefüggésbe.

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán bejelentésekben az everolimusz pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonia (PJP, PCP) eseteive járt, melyek némelyike végzetes kimenetelű volt (lásd 4.4 pont).

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő spontán bejelentésekben az ACE-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás során vagy anélkül angiooedemáról számoltak be.

Idős betegek

Az összesített biztonságossági adatgyűjtés során az Afinitor-ral kezelt betegek 37%-a 65 éves vagy idősebb volt. Azon betegek száma, akiknél a gyógyszeres kezelést a mellékhatások miatt le kellett állítani, magasabb volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél (20% vs. 13%). A leállításhoz vezető leggyakoribb mellékhatások a pneumonitis (beleértve az interstitialis tüdőbetegséget is), stomatitis, fáradtság és dyspnoea voltak.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Az embereken túladagolással kapcsolatban szerzett tapasztalatokról szóló beszámoló nagyon korlátozott. Legfeljebb 70 mg-os egyszeri adagokat adtak, elfogadható akut tolerabilitással. Minden túladagolás esetén általános szupportív intézkedéseket kell kezdeni.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb cytostaticumok, protein kináz inhibitorok, ATC kód: L01XE10

Hatásmechanizmus

Az everolimusz egy szelektív mTOR (emlős rapamicin-célpont – mammalian target of rapamycin) -inhibitor. Az mTOR egy kulcsfontosságú szerin-treonin-kináz, amelynek aktivitása számos humán daganat esetén közismerten fokozott. Az everolimusz az intracelluláris FKBP-12 fehérjéhez kötődik komplexet képezve, ami gátolja az mTOR komplex-1 (mTORC1) aktivitását. Az mTORC1 jelátviteli út gátlása megakadályozza a fehérjék transzlációját és szintézisét az S6 riboszomális protein-kináz és a sejtciklusban, az angiogenesisben és a glikolízisben résztvevő fehérjéket szabályozó eukarióta elongációs faktor 4E-kötő fehérje (4EBP-1) aktivitásának csökkentése révén. A S6K1 feltételezhetően foszforilálja az ösztrogén-receptor aktivációs funkció domain 1-et, ami a ligandtól független receptor-aktivációért felelős. Az everolimusz csökkenti a vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) szintjét, ami a daganatban zajló angiogenezis folyamatát potenciálja. Az everolimusz a daganatsejt, az endothelsejtek, fibroblastok és az érfal simaizomsetjek növekedésének és proliferációjának erős inhibitora, valamint kimutatták, hogy in vivo és in vitro a szolid tumorokban csökkenti a glikolízist.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Hormonreceptor-pozitív előrehaladott emlőrák

A BOLERO-2 (CRAD001Y2301-vizsgálat) az Afinitor + exemesztán, illetve a placebo + exemesztán egy randomizált, kettős-vak, multicentrikus, fázis-III vizsgálata, amit olyan, postmenopausában lévő nőkkel végeztek, akiknél egy korábbi letrozol- vagy anasztrozol-kezelés után az ösztrogénreceptor-pozitív, HER2/neu-negatív, előrehaladott emlőrák recidívája vagy progressziója alakult ki. A randomizációt a hormonkezelés előtti dokumentált szenzitivitás és a visceralis metasztázis megléte szerint stratifikálták. A hormonkezelés előtti szenzitivitást vagy (1) az előrehaladott állapotú betegség legalább egy, korábbi hormonkezeléstől kialakult, dokumentált kedvező klinikai hatásával (teljes remisszió [CR], részleges remisszió [PR], állapotstabilizálódás ≥24 hétig) vagy (2) a recidíva előtti legalább 24 hónapos adjuváns hormonkezeléssel definiálták.

A vizsgálat elsődleges végpontja a vizsgálatot végző értékelésén (helyi radiológiai vizsgálat) alapuló, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) szerinti progresszió-mentes túlélés (PFS) volt. A szupportív PFS-analízisek egy független, központi radiológiai felülvizsgálaton alapultak.

A másodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés (OS), az objektív válaszadási arány, a klinikailag kedvező hatás aránya, a biztonságosság, az életminőségben bekövetkező változás (QoL), valamint az ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group teljesítmény státusz) romlásáig eltelt idő.

Összesen 724 beteget randomizáltak 2:1 arányban a kombinált everolimusz (napi 10 mg) + exemesztán- (napi 25 mg) (n=485) vagy a placebo + exemesztán-karra (napi 25 mg) (n=239). A végső

OS analíziskor az everolimusz-kezelés medián időtartama 24,0 hét volt (szélsőértékek 1,0 –

199,1 hét). Az exemesztán-kezelés medián időtartama az everolimusz + exemesztánt kapó betegeknél hosszabb volt, 29,5 hét (1,0 – 199,1), mint a placebo + exemesztánt kapóknál, 14,1 hét (1,0 – 156,0).

Az elsődleges végpontra vonatkozó hatásossági eredményeket a végső PFS-analízisből nyerték (lásd 4. táblázat és 1. ábra). A placebo + exemesztán karon lévő betegek a progresszió időpontjában nem léptek át az everolimusz-karra.

4. táblázat BOLERO-2 – Hatásossági eredmények

A QLQ-C30 életminőségi kérdőív funkcionális domén pontszámok romlásáig (≥5%) eltelt medián időtartamban nem volt különbség a két terápiás kar esetén.

Előrehaladott, pancreas eredetű neuroendokrin tumorok (pNET)

A RADIANT-3 (CRAD001C2324-vizsgálat) egy fázis III, multicentrikus, randomizált, kettős-vak vizsgálat, amelyben az előrehaladott pNET-ben szenvedő betegeknél az Afinitor plusz legjobb szupportív kezelést hasonlították össze a placebo plusz legjobb szupportív kezeléssel. A progresszió- mentes túlélés (PFS) medián időtartamának 2,4-szeres megnyúlásával (11,04 hónap, versus 4,6 hónap) igazolta az Afinitor placebóval szembeni, statisztikailag szignifikáns klinikailag kedvező hatását (HR

0,35; 95%-os CI: 0,27, 0,45; p<0,0001) (lásd 5. táblázat és 2. ábra).

A RADIANT-3 vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akinek jól és közepesen differenciált, előrehaladott pNET-jük volt, és akiknek a betegsége az előző 12 hónapban progrediált. A legjobb szupportív kezelés részeként a szomatosztatin analógokkal végzett kezelés megengedett volt.

A vizsgálat elsődleges végpontja a progresszió-mentes túlélés RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - válaszadást értékeló kritériumok szolid tumoros betegeknél) által történő értékelése volt. Az igazolt radiológiai progressziót követően a vizsgálatot végző nyílttá tehette a betegek kezelését. Azok, akiket placebóra randomizáltak, ezután nyílt elrendezésben kaphattak Afinitor-t.

A másodlagos végpontok közé tartozott az objektív válaszadási arány, a remisszió időtartama és a teljes túlélés (OS).

Összesen 410 beteget randomizáltak 1:1 arányban vagy napi 10 mg Afinitor-ra (n=207) vagy placebóra (n=203). A demográfiai jellemzők kellő egyensúlyban voltak (medián életkor 58 év, 55% férfi, 78,5% fehér). Mindkét karon a betegek 58%-a kapott korábban szisztémás kezelést. A vak vizsgálati kezelés medián időtartama 37,8 hét volt (szélsőértékek 1,1-129,9 hét) az everolimuszt kapó, és 16,1 hét (szélsőértékek 0,4-147,0 hét) a placebót kapó betegek esetében.

A betegség progresszióját, vagy a vizsgálat nyílttá tételét követően a 203, kezdetben placebóra randomizált betegből 172 (84,7%) átkerült a nyílt Afinitor-kezelésbe. A nyílt kezelés medián időtartama 47,7 hét volt az összes beteg esetén. Az 53, everolimuszra randomizált, majd nyílt elrendezésű everolimusz-kezelésre váltott beteg esetében 67,1 hét, a 172, placebóra randomizált, majd nyílt elrendezésű everolimusz-kezelésre váltott beteg esetén 44,1 hét volt.

5. táblázat RADIANT-3 – hatásossági eredmények

A továbbra is kockázatnak kitett betegek száma

Gastrointestinalis vagy pulmonalis eredetű, előrehaladott neuroendokrin tumorok

A RADIANT-4 (CRAD001T2302-vizsgálat), az Afinitor plusz legjobb szupportív kezelést (best supportive care - BSC), illetve a placebo plusz legjobb szupportív kezelést összehasonlító randomizált, kettős-vak, multicentrikus, fázis-III vizsgálatot olyan jól differenciált (1. fokozat vagy 2. fokozat), gastrointestinalis vagy pulmonalis eredetű, előrehaladott, nem funkcionáló neuroendokrin tumorokban szenvedő betegeknél végezték, akiknek az anamnézisében nem szerepelt carcinoid szindróma, és nem voltak carcinoid szindrómával összefüggő, aktív tüneteik sem.

A vizsgálat elsődleges végpontja a független radiológiai vizsgálaton alapuló, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) szerinti progresszió-mentes túlélés (PFS) volt. A szupportív progressziómentes túlélés analízis a helyi, vizsgálatot végző személy által végzett felülvizsgálaton alapult. A másodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés (overall survival - OS), a teljes válaszadási arány, a legalább stabil betegséget elérők aránya, a biztonságosság, az életminőségben bekövetkezett változás (FACT-G), valamint a World Health Organisation teljesítmény státuszban (WHO PS) bekövetkezett romlásig eltelt idő.

Összesen 302 beteget randomizáltak 2:1 arányban vagy everolimuszra (napi 10 mg) (n = 205) vagy placebóra (n = 97). A demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai általában egyensúlyban voltak (medián életkor 63 év [szélső értékek 22 - 86], 76% fehér bőrű, a kórelőzményben szomatosztatin analógok [SSA] alkalmazása szerepel). A vak elrendezésű kezelés medián időtartama 40,4 hét volt az Afinitor-t kapó betegeknél és 19,6 hét volt a placebót kapóknál. A placebo karon lévő betegek a progresszió időpontjában nem léptek át az everolimusz-karra.

Az elsődleges végpont esetén a hatásossági eredményeket a progressziómentes túlélés végső analíziséből nyerték (lásd 6. táblázat és 3. ábra).

6. táblázat RADIANT-4 – Progressziómentes túlélés eredményei

a Az 1-oldalas p-érték egy stratifikált lograng-próbából származik.

A még mindig veszélyeztetett betegek száma

A szupportív analízisekben pozitív terápiás hatást figyeltek meg minden alcsoportban, kivéve azoknak a betegeknek az alcsoportját, akiknél az ileum a primer tumor kiindulási helye (Ileum: HR = 1,22 [95%-os CI: 0,56 - 2,65]; Nem ileum: HR = 0,34 [95%-os CI: 0,22 - 0,54]; Tüdő: HR = 0,43 [95%-os CI: 0,24 - 0,79]) (lásd 4. ábra).

*Nem ileum: gyomor, colon, rectum, appendix, coecum, duodenum, jejunum, ismeretlen primer eredetű carcinoma és egyéb gastrointestinalis eredet

ULN: a normálérték felső határa

CgA: Chromogranin A

NSE: Neuron specifikus enoláz

A relatív hazárd a stratifikált Cox-modellből került számításra.

A 101 haláleset (a végső analízishez szükséges 191 közül) és a 33 hónapos követés utáni, előre tervezett teljes túlélés időközi analízis az everolimusz-karnak kedvezett. Ugyanakkor nem észleltek a teljes túlélésben mutatkozó statisztikailag szignifikáns különbséget (HR = 0,73 [95%-os CI: 0,48 - 1,11; p = 0,071]).

A két kar között nem észleltek különbséget a WHO teljesítmény státuszban bekövetkezett definitív romlásig (≥1 pont) eltelt időben, valamint az életminőség definitív romlásáig (FACT-G összpontszám ≥7 pont) eltelt időben.

Előrehaladott vesesejtes carcinoma

A RECORD-1 (CRAD001C2240-vizsgálat), egy fázis-III nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős-vak vizsgálatban a legjobb szupportív kezeléssel kiegészített napi 10 mg everolimuszt és placebót hasonlították össze olyan, metasztatizáló vesesejtes carcinomában szenvedő betegeknél, akiknél a betegség a VEGFR-TKI-kezelés (vascularis endothelialis növekedési faktor-receptor tirozin-kináz inhibitor) (szunitinib, szorafenib vagy a szunitinib és a szorafenib együtt) során vagy azt követően progrediált. Korábbi bevacizumab- és α-interferon-kezelés is megengedett volt. A betegeket a Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) prognosztikai pontrendszere (kedvező vs. intermedier vs. rossz prognózisú csoport) és a korábbi daganatellenes kezelés alapján (1 vs. 2 korábbi VEGFR-TKI) osztályozták.

Az elsődleges végpont a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours – szolid tumorok válaszreakciójának értékelési kritériumai) segítségével dokumentált, valamint egy vakon végzett, független, központi értékelés által megállapított progresszió-mentes túlélés volt. A másodlagos végpontok közé tartozott a biztonságosság, a daganat objektív válaszadási aránya, a teljes túlélés, a betegséggel összefüggő tünetek és az életminőség. Radiológiailag igazolt progresszió után a vizsgálatot végző befejezhette a vak fázist: azok a betegek, akiket placebóra randomizáltak, innentől nyíltan napi 10 mg everolimuszt kaphattak. A Független adatellenőrző bizottság (Independent Data Monitoring Committee) az elsődleges végpont teljesülése miatt a második időközi analízis elvégzésekor a vizsgálat befejezését javasolta.

Összesen 416 beteget randomizáltak 2:1 arányban Afinitor- (n=277) vagy placebo-kezelésre (n=139).

A demográfiai jellemzők kellő mértékben hasonlóak voltak (összesített medián életkor [61 év; szélsőértékek 27-85], 78% férfi, 88% fehér bőrű, korábbi VEGFR-TKI-kezelések száma [1-74%, 2-26%]). A vak vizsgálati kezelés medián időtartama 141 nap volt (szélsőértékek 19-451 nap) az everolimuszt kapó, és 60 nap (szélsőértékek 21-295 nap) a placebót kapó betegek esetében.

A progresszió-mentes túlélés, mint elsődleges végpont tekintetében az Afinitor felülmúlta a placebót,

és statisztikailag szignifikánsan, 67%-kal csökkentette a progresszió vagy a halálozás kockázatát (lásd 7. táblázat és 5. ábra).

7. táblázat RECORD-1 – Progresszió-mentes túlélési eredmények

MSKCC-prognosztikai pontrendszer (vakon végzett független központi értékelés - blinded independent central review)

A hathónapos progresszió-mentes túlélési arány 36% volt az Afinitor-kezelés esetén, míg placebo mellett csak 9%.

A daganat igazolt objektív válaszreakcióját 5 Afinitor-t kapó betegnél észlelték (2%), miközben ezt egyetlen placebót kapó betegnél sem tapasztalták. Tehát a progresszió-mentes túlélésben bekövetkező javulás főként abból a betegpopulációból ered, amelyben a betegség stabilizálódik (ez az Afinitor-kezelést kapó csoport 67%-ának felel meg).

Nem észlelték a teljes túlélés kezeléssel összefüggő, statisztikailag szignifikáns javulását (relatív hazárd: 0,87; confidencia intervallum: 0,65-1,17; p=0,177). A placebóra randomizált betegeknek a betegség progresszióját követően a nyílt Afinitor-kezelési karra történő átirányítása meghiúsította, hogy a teljes túlélésben megmutatkozó, a kezeléssel összefüggő bármilyen különbséget ki lehessen mutatni.

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Afinitor vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a pancreas eredetű neuroendokrin tumorok, a mellkasi eredetű neuroendokrin tumorok és a vesesejtes carcinoma indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az előrehaladott szolid tumoros betegeknél az 5 mg vagy 10 mg everolimusz éhgyomorra vagy egy könnyű, zsírmentes étkezést követően történő naponkénti bevétele után az everolimusz csúcskoncentráció (Cmax) kialakulásának medián időtartama 1 óra volt. A Cmax az 5 és 10 mg között a dózissal arányos. Az everolimusz a PgP szubsztrátja és közepes fokú inhibitora.

A táplálék hatása

Egészséges egyéneknél a magas zsírtartalmú étkezés a 10 mg everolimusz szisztémás expozícióját (az AUC alapján mérve) 22%-kal és a plazma csúcskoncentrációt, a Cmax-ot 54%-kal csökkentette. A kevés zsírt tartalmazó étkezés az AUC-t 32%-kal, a Cmax-ot pedig 42%-kal csökkentette. A tápláléknak azonban nincs nyilvánvaló hatása a poszt-abszorpciós fázis koncentráció-idő profiljára.

Eloszlás

Az everolimusz vér – plazma aránya, ami az 5-5000 ng/ml-es tartományban koncentrációfüggő, 17%-73%. A teljes vérben lévő everolimusz-koncentráció kb. 20%-a napi 10 mg everolimuszt kapó daganatos betegekben a plazmában különül el. A plazmafehérje-kötődés mind az egészséges egyéneknél, mind a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél kb. 74%. Az előrehaladott szolid tumoros betegeknél a Vd 191 liter volt a látszólagos centrális kompartmentben és 517 liter volt a látszólagos perifériás kompartmentben.

Biotranszformáció

Az everolimusz egy CYP3A4- és PgP-szubsztrát. Szájon át történő adagolást követően az emberi vérben az everolimusz a fő keringő komponens. Az emberi vérben az everolimusz hat fontosabb metabolitját mutatták ki, köztük három monohidroxilált metabolitot, két hidrolízises felnyílt-gyűrűs metabolitot, valamint egy everolimusz foszfatidilkolin-konjugátumot. Ezeket a metabolitokat a toxicitási vizsgálatokhoz használt állatfajokban is kimutatták, és azt is igazolták, hogy magához az everolimuszhoz képest mintegy százszor kevésbé hatékonyak. Ebből következik, hogy az everolimuszt tartják a teljes farmakológiai aktivitás döntő részéért felelős vegyületnek.

Elimináció

Előrehaladott szolid tumoros betegeknél az everolimusz átlagos orális clearance-e (CL/F) napi

10 mg-os dózis adását követően 24,5 l/óra volt. Az everolimusz átlagos eliminációs felezési ideje kb. 30 óra.

Daganatos betegeken specifikus excretiós vizsgálatokat nem végeztek. Azonban vannak transzplantált betegekkel végzett vizsgálatokból rendelkezésre álló adatok. Egyetlen adag izotóppal jelölt everolimusz és ciklosporin együttes alkalmazását követően a radioaktivitás 80%-a a székletből volt visszanyerhető, míg 5%-a a vizeletben választódott ki. Az anyavegyület nem volt kimutatható sem a vizeletben sem a székletben.

Dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetika

Az everolimusz előrehaladott szolid tumoros betegeknek történő adását követően a dinamikus egyensúlyi állapotú AUC0-τ az 5 és 10 mg közötti napi dózistartományban a dózissal arányos volt. A dinamikus egyensúlyi állapot két héten belül kialakult. A Cmax 5 és 10 mg között a dózissal arányos. A tmax az adagolást követően 1-2 órával kialakul. Dinamikus egyensúlyi állapotban jelentős összefüggés volt az AUC0-τ és az adagolás előtti minimális koncentráció között.

Speciális betegcsoportok

Májkárosodás

Az everolimusz biztonságosságát, tolerabilitását és farmakokinetikáját az Afinitor tabletta egyetlen per os adagjával végzett két vizsgálattal értékelték olyan 8, illetve 34 vizsgálati alanynál, akiknek a normális májműködésű alanyokhoz képest beszűkült májfunkciójuk volt.

Az első vizsgálatban a 8, közepes mértékben (Child-Pugh B stádium) károsodott májműködésű betegnél az everolimusz AUC-értéke a 8, normál májfunkciójú betegéhez képest duplája volt.

A második vizsgálatban a 34, különböző mértékben károsodott májműködésű betegnél az egészséges alanyokhoz viszonyítva az expozíció (vagyis az AUC0-inf) az enyhén (Child-Pugh A stádium), a közepes mértékben (Child-Pugh B stádium) és a súlyos mértékben (Child-Pugh C stádium) károsodott májműködésű betegeknél sorrendben az 1,6-szeresére, a 3,3-szeresére és a 3,6-szeresére nőtt.

A májkárosodásban szenvedő betegeknél a többszöri adagolás farmakokinetikai jellemzőinek szimulációja alátámasztja a Child-Pugh stádiumuk alapján történő adagolási ajánlásokat.

A két vizsgálat eredményei alapján a májkárosodásban szenvedő betegek esetén a dózis módosítása javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Vesekárosodás

Százhetven, előrehaladott szolid tumoros beteg populációs farmakokinetikai elemzése során nem észlelték, hogy a kreatinin-clearance (25-178 ml/perc) jelentős hatást gyakorolna az everolimusz oralis clearance-ére (CL/F). A transzplantációt követő vesekárosodás (kreatinin-clearance tartomány 11-107 ml/perc) a transzplantált betegeknél nem befolyásolta az everolimusz farmakokinetikáját.

Idős betegek

Egy daganatos betegeken végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatban nem mutatták ki, hogy az életkor (27-85 év) jelentős hatást gyakorolna az everolimusz oralis clearance-ére.

Etnikai hovatartozás

Az oralis clearance (CL/F) a hasonló májműködésű japán és a fehér daganatos betegeknél hasonló.

Populációs farmakokinetikai elemzések alapján a CL/F a fekete bőrű transzplantált betegeknél átlagosan 20%-kal magasabb.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az everolimusz preklinikai biztonságossági profilját egereken, patkányokon, törpemalacokon, majmokon és nyulakon értékelték. A legfőbb célszervek több fajnál is a hím és a nőstény reproduktív szervek (testicularis tubularis degeneratio, csökkent sperma-tartalom a mellékherékben és atrophia uteri), patkányoknál és egereknél a tüdők (az alveolaris macrophagok számának növekedése), a pancreas (majmoknál az exocrin sejtek degranulációja és törpemalacoknál az exocrin sejtek vacuolizációja, és majmoknál a szigetsejtek degenerációja), valamint kizárólag a patkányoknál a szemek voltak (a lencse elülső varratvonalának opálossá válása). Minor veseelváltozásokat észleltek patkányoknál (időskori lipofuszcin lerakódás a tubularis epitheliumban, a hydronephrosis gyakoribbá válása) és egereknél (háttér-laesiók kialakulása). Majmoknál és törpemalacoknál nem észleltek vesetoxicitásra utaló jeleket.

Úgy tűnik, az everolimusz spontán módon súlyosbítja a kísérőbetegségeket (patkányoknál krónikus myocarditist, majmoknál plazma és szív coxsackie vírus fertőzéseket, törpemalacoknál a tápcsatorna coccidiasisát, egereknél és majmoknál a bőrlaesiókat). Ezeket az eltéréseket rendszerint a terápiás tartományon belüli vagy annál magasabb szisztémás expozíciós szintek mellett észlelték, kivéve a patkányokat, ahol a magas szöveti megoszlás miatt a terápiás expozíció alatt kialakultak.

Hím patkányokon végzett fertilitási vizsgálatokban a testicularis morfológiát 0,5 mg/kg és azt meghaladó dózisokban érintette, a spermiumok motilitását, a spermiumszámot és a plazma tesztoszteronszintet 5 mg/kg-os dózisban csökkentette, ami a hím fertilitás csökkenését eredményezi. Volt bizonyíték a reverzibilitásra.

Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a nőstény fertilitást nem befolyásolta. Azonban az everolimusz legalább 0,1 mg/kg-os, nőstény patkányoknak adott orális adagjai (a napi 10 mg-os

adagot kapó betegeknél észlelt AUC0-24óra körölbelül 4%-a) az implantáció előtti veszteség növekedését eredményezték.

Az everolimusz átjutott a placentán, és a foetusra toxikus volt. Patkányoknál az everolimusz a terápiás szint alatti szisztémás expozícióban embryo/foetotoxicitást idézett elő. Ez mortalitásban és csökkent foetalis tömegben nyilvánult meg. A csontvázeltérések és malformációk (sternum hasadék) incidenciája 0,3 és 0,9 mg/kg-nál növekedett. Nyulaknál az embryotoxicitás a késői resorptiók gyakoribbá válásában nyilvánult meg.

A releváns genotoxicitási végpontokra irányuló genotoxicitási vizsgálatok nem jeleztek klasztogén vagy mutagén aktivitásra utaló bizonyítékot. Az everolimusz legmagasabb dózisokig (ami egereknél a számított klinikai expozíció 3,9-szerese, patkányoknál annak 0,2-szerese volt) és legfeljebb 2 évig történő alkalmazása sem egereknél, sem patkányoknál nem jelzett semmilyen onkogén potenciált.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Butil-hidroxitoluol (E321)

Magnézium-sztearát

Laktóz-monohidrát

Hipromellóz

A-típusú kroszpovidon

Vízmentes laktóz

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Alumínium/poliamid/alumínium/PVC buborékcsomagolás, amely 10 tablettát tartalmaz.

Afinitor 2,5 mg tabletta

A csomagolás 30 vagy 90 tablettát tartalmaz.

Afinitor 5 mg tabletta

A csomagolás 10, 30 vagy 90 tablettát tartalmaz.

Afinitor 10 mg tabletta

A csomagolás 10, 30 vagy 90 tablettát tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Afinitor 2,5 mg tabletta

EU/1/09/538/009

EU/1/09/538/010

Afinitor 5 mg tabletta

EU/1/09/538/001

EU/1/09/538/003

EU/1/09/538/007

Afinitor 10 mg tabletta

EU/1/09/538/004

EU/1/09/538/006

EU/1/09/538/008

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. augusztus 03.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. augusztus 03.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.