Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Akynzeo (netupitant / palonosetron hydrochloride) – Alkalmazási előírás - A04AA

Updated on site: 05-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveAkynzeo
ATC-kódA04AA
Hatóanyagnetupitant / palonosetron hydrochloride
GyártóHelsinn Birex Pharmaceuticals Ltd

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Akynzeo 300 mg/0,5 mg kemény kapszula

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

300 milligramm netupitantot és 0,5 mg palonozetronnak megfelelő palonozetron-hidrokloridot tartalmaz kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag(ok):

7 mg szorbitot és 20 mg szacharózt tartalmaz kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

Átlátszatlan, „0”-ás méretű (hosszúság 21,7 mm) zselatin kapszula fehér kapszulatesttel és karamell színű kapszulasapkával, a kapszulatesten rányomtatott „HE1” felirattal ellátva. A kemény kapszula három tablettával és egy lágy kapszulával van töltve.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Az Akynzeo felnőttek számára javallott:

-erősen emetogén, ciszplatin alapú daganatellenes kemoterápiához társuló akut és késői hányinger és hányás megelőzésére;

-közepesen emetogén daganatellenes kemoterápiához társuló akut és késői hányinger és hányás megelőzésére.

4.2Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

Egy db 300 mg/0,5 mg kapszulát kell alkalmazni körülbelül egy órával az egyes kemoterápiás ciklusok megkezdése előtt.

Akynzeo-val együtt történő alkalmazása esetén a dexametazon ajánlott oralis dózisát körülbelül 50%-kal csökkenteni kell (lásd a 4.5 pontot, valamint a klinikai vizsgálatok során alkalmazott adagolási rendet az 5.1 pontban).

Idős betegek

Idős betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. A hatóanyagok hosszú felezési ideje, valamint az ezen populációra vonatkozóan rendelkezésre álló kevés tapasztalat miatt ez a készítmény 75 év feletti betegeknél óvatosan alkalmazandó.

Gyermekek

Az Akynzeo biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Vesekárosodás

Enyhe-súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges. A netupitant renalis excretiója elhanyagolható. Enyhe-közepes fokú vesekárosodás nem befolyásolja jelentős mértékben a palonozetron farmakokinetikai paramétereit. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél intravénás beadást követően a teljes szisztémás palonozetron-expozíció körülbelül 28%-kal volt magasabb, mint egészséges vizsgálati alanyoknál. A palonozetron, illetve a netupitant farmakokinetikáját hemodialízist igénylő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő egyéneknél nem vizsgálták, és ilyen betegeknél az Akynzeo hatásosságáról és biztonságosságáról nem állnak rendelkezésre adatok. Ezért a készítmény alkalmazása ezeknél a betegeknél kerülendő.

Májkárosodás

Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: 5-8) szenvedő betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám: ≥ 9) szenvedő betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre. Mivel súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a készítmény alkalmazása fokozott netupitant-expozícióval járhat, ezeknél a betegeknél az Akynzeo óvatosan alkalmazandó (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Oralis alkalmazásra.

A kemény kapszulát egészben kell lenyelni.

Étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Terhesség (lásd 4.6 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Székrekedés

Obstipációs kórelőzményű vagy szubakut bélelzáródás tüneteit mutató betegeket ellenőrizni kell az alkalmazást követően, mivel a palonozetron megnövelheti a vastagbélen történő áthaladás időtartamát. 0,75 mg palonozetron alkalmazása kapcsán széklet impaktációval járó, hospitalizációt igénylő székrekedés eseteiről számoltak be.

Szerotonin-szindróma

5-HT3 antagonisták alkalmazása mellett – akár önmagukban, akár egyéb szerotonerg gyógyszerekkel (köztük szelektív szerotonin visszavétel-gátlókkal (SSRI) és szerotonin-noradrenalin visszavétel-gátlókkal (SNRI) kombinálva – szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be. Javasolt a betegeknél kellően odafigyelni a szerotonin-szindróma-szerű tünetekre.

A QT-intervallum megnyúlása

Egészséges felnőtt férfi, illetve női önkéntesek bevonásával végeztek egy EKG-vizsgálatot 200 mg oralis netupitant és 0,5 mg oralis palonozetron, illetve 600 mg oralis netupitant és 1,5 mg oralis palonozetron kombinációjának alkalmazásával. A vizsgálat nem igazolt az EKG-paraméterekre gyakorolt, klinikailag jelentős hatásokat: a placebóra és kiindulási értékre korrigált QTc-intervallum

pontbecslésének maximális értéke 7,0 ms volt (egyoldalú 95%-os konfidencia intervallum felső határa: 8,8 ms), amelyet szupraterápiás dózisok (600 mg netupitant és 1,5 mg palonozetron) beadását követő 16 óra elteltével figyeltek meg. A placebóra és a kiindulási értékre korrigált QTc-intervallum pontbecsléseire vonatkozó 95%-os konfidencia-intervallum felső határa a vizsgálati készítmény beadását követő 2 nap során valamennyi időpontban következetesen 10 ms-on belül volt.

Ugyanakkor, mivel az Akynzeo 5-HT3-receptor antagonistát tartalmaz, óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akik a QT-intervallumot megnyújtó gyógyszereket alkalmaznak egyidejűleg, vagy akiknél nagy a QT-intervallum megnyúlás kialakulásának valószínűsége. Közéjük tartoznak azok a betegek, akiknek a személyes vagy családi kórelőzményében a QT-intervallum megnyúlása, az elektrolitháztartás zavara, pangásos szívelégtelenség, bradyarrhytmia, ingerületvezetési zavarok szerepelnek, illetve akik antiarritmiás gyógyszereket vagy a QT-intervallum megnyúlását vagy elektrolitzavarokat előidéző egyéb gyógyszereket szednek. A hypokalaemiát és a hypomagnesaemiát az alkalmazás megkezdése előtt korrigálni kell.

Ez a készítmény a kemoterápiát követő napokban nem alkalmazható hányinger és hányás megelőzésére, amennyiben nem következik kemoterápiás szer újabb alkalmazása.

Nem alkalmazható kemoterápiát követő hányinger és hányás kezelésére.

Óvatosság szükséges súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mivel ilyen betegekre vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre.

A készítmény óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akik elsősorban a CYP3A4-izoenzimen keresztül metabolizálódó, szűk terápiás indexű, oralisan alkalmazott hatóanyagokat kapnak egyidejűleg, például ciklosporint, takrolimuszt, szirolimuszt, everolimuszt, alfentanilt, diergotamint, ergotamint, fentanilt és kinidint (lásd 4.5 pont).

ACYP3A4-izoenzim szubsztrátjaként viselkedő kemoterápiás szerek

Anetupitant a CYP3A4-izoenzim közepesen erős inhibitora, amely fokozhatja a CYP3A4-izoenzim szubsztrátjaként viselkedő kemoterápiás szerek, például a docetaxel expozícióját (lásd 4.5 pont). Ezért ellenőrizni kell a betegeknél a CYP3A4 szubsztrátjaként viselkedő kemoterápiás szerek, köztük az irinotekán esetleges fokozott toxicitásának előfordulását. A netupitant befolyásolhatja továbbá a CYP3A4 általi metabolikus aktivációt igénylő kemoterápiás szerek hatásosságát is.

Segédanyagok

Az Akynzeo szorbitot és szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. Nyomokban szójából származó lecitint is tartalmazhat, ezért a mogyoróval vagy szójával szemben ismerten túlérzékeny betegeknél szorosan ellenőrizni kell az allergiás reakciók tüneteinek előfordulását.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az Akynzeo egyéb CYP3A4-inhibitorral egyidejűleg történő alkalmazásakor megemelkedhet a netupitant plazmakoncentrációja. Az Akynzeo és a CYP3A4-izoenzim aktivitását indukáló gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor alacsonyabb lehet a netupitant plazmakoncentrációja, ami csökkent hatásosságot eredményezhet. A készítmény megemelheti a CYP3A4-izoenzimen keresztül metabolizálódó, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek plazmakoncentrációját.

Emberben a netupitant főként a CYP3A4-izoenzim által mediált májmetabolizmus, míg minimális mértékben renalis excretio útján eliminálódik. Emberben a netupitant 300 mg-os adagban a CYP3A4-izoenzim szubsztrátja és közepesen erős inhibitora. A palonozetron renalis excretio, valamint metabolikus anyagcsereutakon keresztül eliminálódik a szervezetből, ez utóbbit többféle CYP-enzim mediálja. A palonozetront főként a CYP2D6 metabolizálja, melyhez kis mértékben a

CYP3A4- és a CYP1A2-izoenzimek is hozzájárulnak. In vitro vizsgálatok alapján a palonozetron a klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja, és nem is indukálja a citokróm P450 izoenzimet.

Kölcsönhatás az oralis netupitant és az oralis palonozetron között:

Klinikailag lényeges farmakokinetikai kölcsönhatásokat nem figyeltek meg oralis netupitant és az oralis palonozetron között.

Kölcsönhatás CYP3A4-szubsztrátokkal:

Dexametazon

Netupitant egyszeri 300 mg-os adagjának dexametazon adagolási renddel (20 mg az első napon, ezt követően naponta kétszer 8 mg a 2-4. napon) együtt történő alkalmazása jelentős mértékű idő- és dózisfüggő növekedést idézett elő a dexametazon-expozícióban. 300 mg netupitant együttadásakor a

dexametazon AUC0-24 (1. nap), AUC24-36 (2. nap) és AUC84-108, illetve AUC84-∞ értéke (4. nap) 2,4-szeresére emelkedett. Dexametazonnal kombinációban történt alkalmazáskor a netupitant

farmakokinetikai profilja nem változott.

Ennélfogva az oralis dexametazon dózisát Akynzeo-val együtt történő alkalmazáskor körülbelül 50%-kal csökkenteni kell (lásd 4.2 pont).

Kemoterápiás gyógyszerek (docetacxel, etopozid, ciklofoszfamid)

Akynzeo-val együtt történő alkalmazáskor a docetaxel-expozíció 37%-kal, az etopozid-expozíció pedig 21%-kal növekedett. A ciklofoszfamid esetében nem figyeltek meg következetes hatást netupitant együttadása után.

Oralis fogamzásgátlók

Az Akynzeo 60 μg etinilösztradiol és 300 μg levonorgesztrel egyszeri oralis dózisával együtt adva az etinilösztradiol AUC-értékére nem gyakorolt jelentős hatást, míg a levonorgesztrel AUC-értékét 1,4-szeresére növelte, a hormonális fogamzásgátlás hatásosságára gyakorolt klinikai hatás nem valószínű. Nem figyeltek meg lényeges változásokat a netupitant és a palenozotron farmakokinetikájában.

Eritromicin és midazolám

Netupitanttal való együttes alkalmazáskor az eritromicin-expozíció kb. 1,3-szeresére, a midazolám-expozíció pedig 2,4-szeresére növekedett. Ezeket a hatásokat nem tekintették klinikailag jelentősnek. A netupitant farmakokinetikai profilját nem befolyásolta sem a midazolám, sem az eritromicin egyidejű alkalmazása. A midazolám, illetve a CYP3A4-izoenzim által metabolizált egyéb benzodiazepinek (alprazolám, triazolám) emelkedett plazmakoncentrációjának potenciális hatásait figyelembe kell venni, amennyiben ezeket a hatóanyagokat Akynzeo-val együtt alkalmazzák.

Szerotonerg gyógyszerek (pl. SSRI-k és SNRI-k)

5-HT3 antagonisták és egyéb szerotonerg gyógyszerek (köztük SSRI-k és SNRI-k) egyidejű alkalmazását követően szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be (lásd 4.4 pont).

Egyéb gyógyszerek hatása az Akynzeo farmakokinetikájára

A netupitant főként a CYP3A4-izoenzimen metabolizálódik, ezért a CYP3A4-izoenzim aktivitását serkentő vagy gátló gyógyszerekkel történő együttadása befolyásolhatja a netupitant plazmakoncentrációját. Emiatt egyidejű alkalmazása a CYP3A4-izoenzim erős inhibitoraival (pl. ketokonazol) óvatosságot igényel, egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin) pedig kerülendő.

A ketokonazol és a rifampicin hatása

A CYP3A4-inhibitor ketokonazol együttadása az Akynzeo-val a netupitant AUC-értékét 1,8-szeresére, Cmax-értékét pedig 1,3-szeresére növelte az Akynzeo önmagában történő alkalmazásához képest. Ketokonazol együttadása nem befolyásolta a palonozetron farmakokinetikáját.

A CYP3A4-induktor rifampicin együttadása az Akynzeo-val a netupitant AUC-értékét 5,2-szeresére, Cmax-értékét pedig 2,6-szeresére növelte az Akynzeo önmagában történő alkalmazásához képest. Rifampicin együttadása nem befolyásolta a palonozetron farmakokinetikáját. Emiatt egyidejű alkalmazása a CYP3A4-izoenzim erős inhibitoraival (pl. ketokonazol) óvatosságot igényel, egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin) pedig kerülendő.

További interakciók

Az Akynzeo és a P-gp szubsztrát gyógyszerek között interakciók előfordulása nem valószínű. A netupitant nem szubsztrátja a P-gp-nek. A netupitant digoxin 12 napos adagolási rendjének 8. napján történt alkalmazásakor nem figyeltek meg változást a digoxin farmakokinetikájában.

Nem valószínű, hogy a netupitant vagy metabolitjai gátolnák a BCRP efflux transzportert vagy az UGT2B7 glükuronidáz izoenzimet, de amennyiben ez mégis bekövetkezne, klinikai jelentősége csekély.

In vitro adatok azt mutatják, hogy a netupitant gátolja az UGT2B7 enzimet, klinikai körülmények között azonban nem állapították meg ennek a hatásnak a nagyságrendjét. Óvatosság ajánlott, ha a netupitantot ezen enzim oralis szubsztrátjával (például zidovudin, valproinsav, morfin) kombinációban alkalmazzák.

In vitro adatok arra utalnak, hogy a netupitant gátolja a BCRP efflux transzportert. Ennek a hatásnak a klinikai jelentőségét nem állapították meg.

In vitro adatok azt mutatják, hogy a netupitant P-gp inhibitor. Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálat során a netupitant nem befolyásolta a P-gp szubsztrát digoxin expozícióját, míg Cmax-értékét 1,09-szorosára [90%-os CI: 0,9-1,31] emelte. Nem zárható ki, hogy rákos betegeknél ez a hatás kifejezettebb, vagyis klinikailag jelentős lehet, mégpedig azoknál, akiknek kóros a veseműködésük.

Ezért óvatosság szükséges, ha a netupitantot digoxinnal vagy más P-gp szubsztráttal, például dabigatránnal vagy kolhicinnel együtt alkalmazzák.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők / fogamzásgátlás nőknél

Fogamzóképes korban lévő nők nem lehetnek terhesek, és nem eshetnek teherbe az Akynzeo-kezelés alatt. A kezelés megkezdése előtt valamennyi pre-menopausában lévő nőnél terhességi tesztet kell végezni. Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt, valamint a gyógyszerrel végzett kezelés befejezése után egy hónapig.

Terhesség

Netupitant

A netupitant terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során nyulaknál a teratogén hatásokat is magába foglaló reproduktív toxicitást igazoltak biztonsági tartomány nélkül (lásd 5.3 pont).

Palonozetron

A palonozetron terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazolták a palonozetron direkt vagy indirekt káros hatásait reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

Ezért az Akynzeo ellenjavallt terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a palonozetron vagy a netupitant kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az Akynzeo alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt. A szoptatás az utolsó adag alkalmazását követő egy hónapig kerülendő.

Termékenység

Netupitant

Állatkísérletek során nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt hatást.

Palonozetron

Egy patkányokkal végzett vizsgálatban a herecsatornácskák epitheliumának degenerációját figyelték meg (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Akynzeo közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel a készítmény szédülést, álmosságot vagy fáradékonyságot okozhat, figyelmeztetni kell a betegeket, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az Akynzeo alkalmazása kapcsán jelentett gyakori mellékhatások a fejfájás (3,6%), a székrekedés (3,0%) és a fáradékonyság (1,2%). Ezen események egyike sem volt súlyos.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az Akynzeo biztonságossági profilját 1169 rákos beteg bevonásával értékelték, akik három kettős-vak, aktív-kontrollos vizsgálat során legalább egy ciklust kaptak erősen vagy közepesen emetogén daganatellenes kemoterápiákból. Az alábbiakban látható az önmagában adott 0,5 mg oralis palonozetronhoz képest az Akynzeo alkalmazása mellett nagyobb incidenciával jelentett mellékhatások MedDRA szervrendszerek és gyakoriság szerinti felsorolása.

A gyakoriság osztályozásához a következő kategóriákat alkalmazták:

Nagyon gyakori (>1/10)

Gyakori (≥1/100 – <1/10)

Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100)

Ritka (≥1/10 000 – <1/1000)

Nagyon ritka (<1/10 000)

Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat

A mellékhatások szervrendszerek szerint

 

 

 

 

 

 

 

Szervrendszer

 

Gyakori

Nem gyakori

 

Ritka mellékhatások

 

 

mellékhatások

mellékhatások

 

 

Fertőző betegségek és

 

 

 

 

Cystitis

parazitafertőzések

 

 

 

 

 

Vérképzőszervi és

 

 

Neutropenia

 

Leukopenia

nyirokrendszeri

 

 

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

Leukocytosis

 

Lymphocytosis

Anyagcsere- és

 

 

Csökkent étvágy

 

Hypokalaemia

táplálkozási betegségek

 

 

 

 

 

és tünetek

 

 

 

 

 

Pszichiátriai kórképek

 

 

Insomnia

 

Akut psychosis

 

 

 

 

 

Hangulatváltozás

 

 

 

 

 

Alvászavar

 

 

 

 

 

 

Idegrendszeri

 

Fejfájás

Szédülés

 

Hypaesthesia

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Szembetegségek és

 

 

 

 

Conjunctivitis

szemészeti tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Homályos látás

A fül és az

 

 

Vertigo

 

 

egyensúly-érzékelő

 

 

 

 

 

szerv betegségei és

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

Szívbetegségek és a

 

 

Első fokú

 

Arrhythmia

szívvel kapcsolatos

 

 

atrioventricularis

 

 

tünetek

 

 

blokk

 

 

 

 

 

Cardiomyopathia

 

Másodfokú atrioventricularis

 

 

 

 

 

blokk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ingerületvezetési

 

Szárblokk

 

 

 

zavar

 

 

 

 

 

 

 

Mitralis billentyű elégtelenség

 

 

 

 

 

Myocardialis ischaemia

 

 

 

 

 

Kamrai extraszisztolék

Érbetegségek és tünetek

 

 

Hypertonia

 

Hypotonia

Légzőrendszeri,

 

 

Csuklás

 

 

mellkasi és

 

 

 

 

 

mediastinalis

 

 

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Emésztőrendszeri

 

Székrekedés

Hasi fájdalom

 

Dysphagia

betegségek és tünetek

 

 

Hasmenés

 

Bevont nyelv

 

 

 

Dyspepsia

 

 

 

 

 

Flatulencia

 

 

 

 

 

Hányinger

 

 

A bőr és a bőr alatti

 

 

Alopecia

 

 

szövet betegségei és

 

 

Urticaria

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

A csont- és

 

 

 

 

Hátfájás

izomrendszer, valamint

 

 

 

 

 

a kötőszövet betegségei

 

 

 

 

 

és tünetei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Szervrendszer

Gyakori

Nem gyakori

Ritka mellékhatások

 

mellékhatások

mellékhatások

 

Általános tünetek, az

Fáradékonyság

Gyengeség

Melegség érzése

alkalmazás helyén

 

 

 

fellépő reakciók

 

 

Nem cardialis eredetű mellkasi

 

 

 

fájdalom

 

 

 

A készítmény íze szokatlan

Laboratóriumi és egyéb

 

Emelkedett máj

Emelkedett bilirubinszint a

vizsgálatok eredményei

 

transzaminázszintek

vérben

 

 

Emelkedett alkalikus

Emelkedett kreatinin

 

 

foszfatázszint a

foszfokináz MB-szint a vérben

 

 

vérben

 

 

 

Emelkedett

ST-szakasz depresszió az

 

 

kreatininszint a

elektrokardiogramon

 

 

vérben

 

 

 

Megnyúlt

Kóros ST-T elváltozások az

 

 

QT-intervallum az

elektrokardiogrammon

 

 

elektrokardiogrammo

 

 

 

n

 

 

 

 

Emelkedett troponinszint

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

 

 

A fix kombináció új komponensének, a netupitantnak tulajdonítható mellékhatás nincsen, mivel a mellékhatások gyakorisága hasonló volt az oralis palonozetron önmagában történő alkalmazása mellett észleltekhez. Oralis palonozetron alkalmazása mellett ezenkívül beszámoltak szemduzzanatról, dyspnoéról és myalgiáról, amit az Akynzeo fejlesztése során nem figyeltek meg. Valamennyi reakció a „nem gyakori” kategóriába tartozott.

Az intravénás palonozetron forgalomba hozatalt követő alkalmazása során nagyon ritka esetekben beszámoltak anaphylaxiáról, anaphylaxiás/anaphylaktoid reakciókról és sokkról.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Az Akynzeo túladagolásának kezeléséről konkrét információk nem állnak rendelkezésre. Klinikai vizsgálatok során a netupitantot 600 mg-ig, a palonozetront pedig 6 mg-ig terjedő dózisokban alkalmazták biztonságossági problémák nélkül. Túladagolás esetén a készítmény alkalmazását le kell állítani, és általános szupportív kezelést, valamint monitorozást kell biztosítani. A netupitant és a palonozetron antiemetikus hatása miatt egy gyógyszerrel végzett hánytatás nem feltétlenül lesz hatékony. Dialízissel kapcsolatban vizsgálatokat nem végeztek. A palonozetron és a netupitant nagy eloszlási térfogata miatt azonban nem valószínű, hogy a túladagolás dialízissel hatékonyan kezelhető lenne.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiemetikumok és hányinger elleni szerek, szerotonin (5HT3) antagonisták, ATC kód: A04AA55

Hatásmechanizmus

A netupitant a humán P-anyag/neurokinin 1- (NK1) receptorok szelektív antagonistája.

A palonozetron az 5HT3-receptor nagy affinitású szelektív antagonistája, amely más receptorok iránt csekély affinitást mutat, vagy nem mutat affinitást. A kemoterápiás szerek a vékonybél enterokromaffin sejtjeiből a szerotonin-felszabadulás stimulálása útján hányingert és hányást idéznek elő. A szerotonin ezután a vagus afferenseken található 5-HT3-receptorok aktiválásával hányási reflexet vált ki.

A késői emesis összefüggést mutat a tachikinin receptorcsaládba tartozó neurokinin 1- (NK1) receptorok (ezek széles körben megtalálhatók a központi és a perifériás idegrendszerben) P-anyag általi aktivációjával. Amint azt in vitro és in vivo vizsgálatok során igazolták, a netupitant gátolja a P-anyag által mediált válaszokat.

Igazolták, hogy 300 mg netupitant beadása után a netupitant átjut a vér-agy gáton, 6 óra elteltével 92,5%-os, 24 óra elteltével 86,5%-os, 48 óra elteltével 85,0%-os, 72 óra elteltével 78,0%-os, 96 óra elteltével pedig 76,0%-os NK1-receptor foglaltság mellett a striatumban.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Két külön pivotális vizsgálat során igazolták, hogy az Akynzeo dexametazonnal kombinációban történő oralis adásával megelőzhető az erősen és közepesen emetogén daganatellenes kemoterápiával járó akut és késői hányinger és hányás.

Erősen emetogén kemoterápiával (Highly Emetogenic Chemotherapy, HEC) végzett vizsgálat

Egy 694 beteg bevonásával végzett multicentrikus, randomizált, párhuzamos csoportos, kettős-vak, kontrollos klinikai vizsgálat során összehasonlították az oralis palonozetronnal kombinációban alkalmazott oralis netupitant egyszeri adagjainak hatásosságát és biztonságosságát palenozetron egyszeri oralis dózisával olyan rákos betegeknél, akik ciszplatint (medián dózis = 75 mg/m2) tartalmazó kemoterápiát kaptak. Az Akynzeo hatásosságát 135 olyan betegnél értékelték, akik egyszeri oralis dózist (300 mg netupitant és 0,5 mg palonozetron) kaptak, valamint 136 olyan betegnél, akik 0,5 mg palonozetront kaptak önmagában.

Az Akynzeo- és a 0,5 mg palonozetron-karokon alkalmazott kezelési rendeket az alábbi táblázat mutatja be.

Oralis antiemetikumok kezelési rendje – HEC-vizsgálat

Kezelési rend

1. nap

2-4. nap

 

 

 

Akynzeo

Akynzeo (300 mg netupitant +

8 mg dexametazon naponta

 

0,5 mg palonozetron)

egyszer

 

12 mg dexametazon

 

Palonozetron

0,5 mg palonozetron

8 mg dexametazon naponta

 

20 mg dexametazon

kétszer

Az elsődleges hatásossági végpont a teljes válasz (complete response, CR) (definíció szerint teljes válasznak tekintették, ha nem fordult elő hányás, és nem volt szükség mentő gyógyszerre) előfordulási aránya volt az erősen emetogén kemoterápia alkalmazásának megkezdését követő 120 órán belül (teljes időszak).

A vizsgálat főbb eredményeinek összefoglalását az alábbi táblázat mutatja be.

A ciszplatin kemoterápiában részesülő, terápiás választ mutató betegek aránya kezelési csoportok és fázisok szerint

 

 

Palonozetron

 

 

Akynzeo

0,5 mg

 

 

N = 135

N = 136

 

 

%

%

p-érték

Elsődleges végpont

 

 

 

Teljes válasz

 

 

 

Teljes időszak§

 

 

 

89,6

76,5

0,004

Fő másodlagos végpontok

 

 

 

Teljes válasz

 

 

 

Akut fázis

 

 

 

98,5

89,7

0,007

Késői fázis

90,4

80,1

0,018

Hányás nem fordult elő

 

 

 

Akut fázis

 

 

 

98,5

89,7

0,007

Késői fázis

91,9

80,1

0,006

Teljes időszak

 

 

 

91,1

76,5

0,001

Jelentős hányinger nem fordult elő

 

 

 

Akut fázis

 

 

 

98,5

93,4

0,050

Késői fázis

90,4

80,9

0,004

Teljes időszak

89,6

79,4

0,021

Akut fázis: 0-24 órával a ciszplatin-kezelés után.

Késői fázis: 25-120 órával a ciszplatin-kezelés után. §Teljes időszak: 0-120 órával a ciszplatin-kezelés után.

Közepesen emetogén kemoterápiával (Moderately Emetogenic Chemotherapy, MEC) végzett vizsgálat

Egy multicentrikus, randomizált, párhuzamos csoportos, kettős-vak, aktív-kontrollos szuperioritási vizsgálatban az Akynzeo egyszeri oralis dózisának hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze 0,5 mg palonozetron egyszeri oralis dózisáéval olyan rákos betegeknél, akiket solid malignus tumor kezelése céljából antraciklin és ciklofoszfamid protokoll első ciklusára jegyeztek elő. A vizsgálat időpontjában az antraciklin-ciklofoszfamid tartalmú kemoterápiás protokollokat közepesen emetogénnek tekintették. Az újabb iránymutatásokban ezek a protokollok már erősen emetogénként szerepelnek.

Minden beteg megkapta dexametazon egyszeri oralis dózisát.

Oralis antiemetikumok kezelési rendje – MEC-vizsgálat

Kezelési rend

1. nap

2-3. nap

Akynzeo

Akynzeo 300 mg netupitant

Nincs antiemetikus kezelés

 

0,5 mg palonozetron

 

 

12 mg dexametazon

 

Palonozetron

0,5 mg palonozetron

Nincs antiemetikus kezelés

 

20 mg dexametazon

 

Az 1. ciklus befejezése után a betegeknek lehetőségük volt részt venni egy több ciklusból álló meghosszabbított vizsgálatban, melynek során ugyanazt a kezelést kapták, amelyet az 1. ciklusban kijelöltek számukra. Az egymást követő ismételt ciklusok számát illetően egyik betegnél sem volt előre meghatározott küszöbérték. Összesen 1450 beteg (Akynzeo n = 725; palonozetron n = 725) kapott vizsgálati készítményt. Közülük 1438 beteg (98,8%) fejezte be az 1. ciklust, és 1286 beteg (88,4%) folytatta a kezelést a meghosszabbított, több ciklusos fázisban. Összesen 724 beteget (99,9%) kezeltek ciklofoszfamiddal. Ezen kívül az összes beteget vagy doxorubicinnal (68,0%) vagy epirubicinnal (32,0%) kezelték.

Az elsődleges hatásossági végpont a késői fázisban, a kemoterápia beadásának megkezdése után 25-120 órával észlelt CR arány volt.

A vizsgálatból származó főbb eredmények összefoglalását az alábbi táblázat mutatja be.

Az antraciklin és ciklofoszfamid kemoterápiában részesülő, terápiás választ mutató betegek aránya kezelési csoportok és fázisok szerint – 1. ciklus

 

 

Akynzeo

 

Palonozetron

 

 

 

 

0,5 mg

 

 

 

N = 724

 

N = 725

 

 

%

%

p-érték*

 

 

 

 

 

 

Elsődleges végpont

 

 

 

 

 

Teljes válasz

 

 

 

 

 

Késői fázis

76,9

69,5

0,001

Fő másodlagos végpontok

 

 

 

 

 

Teljes válasz

 

 

 

 

 

Akut fázis

88,4

85,0

0,047

Teljes időszak§

74,3

66,6

0,001

Hányás nem fordult elő

 

 

 

 

 

Akut fázis

90,9

87,3

0,025

Késői fázis

81,8

75,6

0,004

Teljes időszak

79,8

72,1

<0,001

Jelentős hányinger nem jelentkezett

 

 

 

 

 

Akut fázis

87,3

87,9

N.S.

Késői fázis

76,9

71,3

0,014

Teljes időszak

74,6

69,1

0,020

* A korcsoport és régió szerinti rétegzéssel végzett Cochran-Mantel-Haenszel próbával meghatározott p-érték.

Akut fázis: 0-24 órával az antraciklin és ciklofoszfamid terápia után

Késői fázis: 25-120 órával az antraciklin és ciklofoszfamid terápia után §Teljes időszak: 0-120 órával az antraciklin és ciklofoszfamid terápia után

A több ciklusos meghosszabbított szakaszban legfeljebb 7 további kemoterápiás ciklusig folytatták a betegek a vizsgálatot. Az Akynzeo antiemetikus hatása az ismételt ciklusok során mindvégig fennmaradt azoknál a betegeknél, akik az ismételt ciklusok mindegyikét megkapták.

A hányingernek és a hányásnak a betegek mindennapi életére gyakorolt hatását a hányinger és hányás mindennapi életre gyakorolt hatását mérő skálával (Functional Living Index–Emesis, FLIE) mérték fel. Azon betegek aránya, akiknél összességében nem volt tapasztalható a mindennapi életre gyakorolt hatás, 6,3%-kal magasabb (p-érték = 0,005) volt az Akynzeo-csoportban (78,5%), mint a palonozetron-csoportban (72,1%).

Erősen vagy közepesen emetogén kemoterápiában részesülő betegek bevonásával, több ciklus alkalmazásával végzett biztonságossági vizsgálat

Egy külön vizsgálat során összesen 413, első és ismételt kemoterápiás ciklusokban (köztük karboplatin, ciszplatin, oxaliplatin és doxorubicin protokollokban) részesülő beteget randomizáltak Akynzeo (n = 309) vagy aprepitant és palonozetron (n = 104) alkalmazására. A biztonságosság és hatásosság az összes ciklus során mindvégig fennmaradt.

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Akynzeo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az erősen emetogén ciszplatin alapú és a közepesen emetogén daganatellenes kemoterápiához társuló akut és kései hányinger és hányás esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Netupitant

A netupitant abszolút biohasznosulásáról emberben nem állnak rendelkezésre adatok; a biohasznosulás becsült értéke két, intravénás netupitanttal végzett vizsgálatból származó adatok alapján emberben meghaladja a 60%-ot.

Egyszeri oralis dózissal végzett vizsgálatokban a netupitant az adag beadása utáni 15 perc-3 óra elteltével volt mérhető a plazmában. A plazmakoncentrációk elsőrendű abszorpciós kinetikát követtek,

és körülbelül 5 óra elteltével érték el a Cmax-t. 10 mg-tól 300 mg-ig terjedő adagok esetén az arányost meghaladó mértékű emelkedést tapasztaltak a Cmax- és az AUC-értékekben.

82 egészséges vizsgálati alany esetében a netupitant 300 mg-os egyszeri oralis dózisának alkalmazása után a netupitant maximális plazmakoncentrációja (Cmax) 486 ± 268 ng/ml (átlag ± SD), a maximális koncentráció kialakulásáig eltelt idő (Tmax) mediánja 5,25 óra, az AUC-érték pedig

15032 ± 6858 h×ng/ml volt. Egy összesített elemzés során nőknél magasabb volt a netupitant-expozíció, mint férfiaknál. A Cmax-értékben 1,31-szoros emelkedést, az AUC-értékben 1,02-szoros emelkedést, a felezési időben pedig 1,36-szoros emelkedést figyeltek meg.

Magas zsírtartalmú táplálék elfogyasztása után a netupitant AUC0-∞-értéke 1,1-szeresére, Cmax-értéke pedig 1,2-szeresére emelkedett.

Palonozetron

Oralis alkalmazást követően a palonozetron jól felszívódik, abszolút biohasznosulása eléri a 97%-ot. Egészséges alanyoknál egyszeri oralis adagok pufferoldat alkalmazásával történt beadása után a palonozetron átlagos maximális koncentrációja (Cmax) és a koncentráció-idő görbe alatti terület

(AUC0-∞) a 3,0-80 μg/kg dózistartományban dózisarányos volt.

36 egészséges férfi és női vizsgálati alany esetében szájon át adott 0,5 mg palonozetron egyszeri adagjának alkalmazása után a palonozetron maximális plazmakoncentrációja (Cmax) 0,81 ± 1,66 ng/ml (átlag ± SD), a maximális koncentráció kialakulásáig eltelt idő (Tmax) pedig 5,1 ± 1,7 óra volt. A női vizsgálati alanyoknál (n = 18) az átlagos AUC-érték 35%-kal magasabb, az átlagos Cmax-érték pedig 26%-kal magasabb volt, mint a férfi alanyoknál (n = 18). 12 rákos beteg esetében, akik a kemoterápia előtt egy órával 0,5 mg palonozetron egyszeri oralis adagját kapták, a Cmax 0,93 ± 0,34 ng/ml, a Tmax

pedig 5,1 ± 5,9 óra volt. Az AUC-érték rákos betegeknél 30%-kal magasabb volt, mint egészséges vizsgálati alanyoknál. Magas zsírtartalmú étel nem befolyásolta az oralisan beadott palonozetron Cmax- és AUC-értékét.

Eloszlás

Netupitant

Rákos betegeknél 300 mg-os egyszeri oralis dózis beadását követően a netupitant diszpozícióját két kompartmentes modell jellemezte 20,5 l/órás becsült medián szisztémás clearance és a centrális kompartmentben nagy eloszlási térfogat (486 l) mellett. A netupitant és két fő – M1 és M3 – metabolitjának humán plazmafehérjékhez való kötődése 10 és 1500 ng/ml közötti koncentráció-tartományban meghaladja a 99%-ot. A harmadik fő metabolit, az M2, több mint 97%-ban kötődik plazmafehérjékhez.

Palonozetron

A palonozetron eloszlási térfogata körülbelül 8,3 ± 2,5 l/kg. A palonozetron körülbelül 62%-ban kötődik plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

Netupitant

A netupitant 30 mg-os és magasabb oralis dózisai mellett három metabolitot mutattak ki a humán plazmában (az M1 dezmetil származékot; az M2 N-oxid származékot; és az M3 OH-metil származékot). Az in vitro metabolizmus-vizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP3A4, és kisebb mértékben a CYP2D6 és a CYP2C9 izoenzimek vesznek részt a netupitant metabolizmusában. Netupitant 300 mg-os egyszeri oralis dózisának beadását követően a netupitant átlagos plazmakoncentráció/plazma radioaktivitás aránya 0,13 és 0,49 között mozgott az adag beadását követő 96 órában. Az arányok az idő függvényében változtak, az adag beadása utáni 24 órán túl az értékek fokozatosan csökkentek, ami a netupitant gyors metabolizmusát jelzi. Az átlagos Cmax az M1 esetében 11%-a, az M2 metabolit esetében 47%-a, az M3 metabolit esetében pedig 16%-a volt az anyavegyületének. Az M2 metabolitnak volt a legalacsonyabb az AUC-értéke (14%) az anyavegyületéhez képest, míg az M1 metabolit esetében az AUC-érték 29%-a, az M3 metabolit esetében pedig 33%-a volt az anyavegyületének. Farmakodinámiás állatmodellben az M1, M2 és M3 metabolit egyaránt farmakológiailag aktívnak bizonyult, az M3 rendelkezett a legerősebb hatással, és az M2 volt a legkevésbé aktív.

Palonozetron

A palonozetron eliminációja többféle úton történik, körülbelül 50%-a két elsődleges metabolittá alakul: N-oxid-palonozetronná és 6-S­hidroxi-palonozetronná. Ezen metabolitok mindegyike a palonozetron 5-HT3 receptor antagonista aktivitásának kevesebb, mint 1%-ával rendelkezik. Az in vitro metabolizmus-vizsgálatok kimutatták, hogy a CYP2D6, és kisebb mértékben a CYP3A4 és a CYP1A2 izoenzimek vesznek részt a palonozetron metabolizmusában. A klinikai farmakokinetikai paraméterek azonban nem különböznek jelentősen a CYP2D6 szubsztrátok gyenge és erős metabolizálói között.

Elimináció

Netupitant

Akynzeo egyszeri dózisának beadását követően a netupitant multiexponenciális módon eliminálódik a szervezetből, rákos betegeknél a látszólagos átlagos eliminációs felezési idő 88 óra.

A renalis clearance a netupitanttal rokon vegyületek eliminációjának nem jelentős útja. A netupitant oralis dózisának a vizeletben változatlan formában kiválasztódó átlagos frakciója kevesebb mint 1%, a radioaktív dózisnak összesen 3,95%-át nyerték vissza vizeletből és 70,7%-át székletből.

A [14C]­netupitant formájában, szájon át beadott radioaktivitásnak körülbelül felét nyerték vissza a vizeletből és a székletből az adag beadását követő 120 órán belül. Mindkét eliminációs út esetén az adag beadása utáni 29-30. napra teszik az elimináció befejeződését.

Palonozetron

Hat egészséges alanynál [14C]-palonozetron 0,75 mg-os egyszeri oralis dózisának alkalmazását követően az össz-radioaktivitás körülbelül 85–93%-a választódott ki a vizelettel, és 5–8%-a a széklettel. A vizelettel változatlan formában kiválasztódott palonozetron-mennyiség a beadott dózis körülbelül 40%-át tette ki. Egészséges önkénteseknél 0,5 mg-os palonozetron kapszula alkalmazása után a palonozetron terminális eliminációs felezési ideje (t½) 37 ± 12 óra (átlag ± SD), rákos betegeknél pedig 48 ± 19 óra volt. Intravénás palonozetron körülbelül 0,75 mg-os egyszeri adagjának

beadása után a palonozetron szisztémás clearance-e egészséges alanyoknál 160 ± 35 ml/óra/kg (átlag ± SD), renalis clearance-e pedig 66,5 ± 18,2 ml/óra/kg volt.

Különleges populációk

Májkárosodás

Netupitant

A netupitant maximális koncentrációja és a teljes netupitant-expozíció enyhe (n = 8), közepes fokú (n = 8) és súlyos fokú (n = 2) májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyok esetében emelkedett volt az azonos jellemzőkkel rendelkező egészséges egyénekhez képest, bár kifejezett egyéni változékonyság volt tapasztalható a beszűkült májműködésű és az egészséges vizsgálati alanyoknál egyaránt. A netupitant-expozíció (Cmax, AUC0-t és AUC0-∞) az azonos jellemzőkkel rendelkező egészséges egyénekhez képest sorrendben 11%-kal, 28%-kal és 19%-kal volt magasabb enyhe fokú, illetve 70%-kal, 88%-kal és 143%-kal volt magasabb közepes fokú májkárosodásban szenvedő egyéneknél. Ebből következően enyhe-közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre (Child-Pugh pontszám ≥ 9) vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre.

Palonozetron

Egészséges egyénekhez viszonyítva a májkárosodás nem befolyásolja jelentősen a palonozetron szisztémás clearance-ét. Bár súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a palonozetron terminális eliminációs felezési ideje hosszabb, és átlagos szisztémás expozíciója fokozottabb, ez nem indokolja a dózis csökkentését.

Vesekárosodás

Netupitant

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek konkrét vizsgálatokat a netupitant értékelésére. Az ADME-vizsgálatban a netupitanttal rokon anyagoknak kevesebb mint 5%-a választódott ki a vizelettel, és a netupitant-adag kevesebb mint 1%-a ürült változatlan formában a vizelettel, ezért egyszeri adag beadása után a netupitant, illetve metabolitjainak bármiféle akkumulációja elhanyagolhatónak tekinthető. Továbbá a populációs farmakokinetikai vizsgálat nem mutatott összefüggést a netupitant farmakokinetikai paraméterei és a veseműködési zavar markerei között.

Palonozetron

Az enyhe, illetve közepes fokú vesekárosodás nem befolyásolja jelentősen a palonozetron farmakokinetikai paramétereit. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az intravénásan adott palonozetron esetében körülbelül 28%-kal nőtt meg a teljes szisztémás expozíció egészséges egyénekhez képest. Egy populációs farmakokinetikai vizsgálatban a csökkent kreatinin-clearance-ű (CLCR) betegeknél a palonozetron clearance-e is csökkent volt, de ez a csökkenés nem eredményezi a palonozetron-expozíció jelentős módosulását.

Ezért az Akynzeo vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nélkül alkalmazható.

Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél sem a netupitantot, sem a palonozetront nem értékelték.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Palonozetron

Nem-klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. Nem-klinikai vizsgálatok eredményei szerint – csak nagyon magas koncentrációk mellett – előfordulhat, hogy a palonozetron blokkolja a kamrai depolarizációban és repolarizációban szerepet játszó ioncsatornákat, és meghosszabbítja az akciós potenciál tartamát. Patkányokkal, ismételt oralis adagok egy hónapon át történő alkalmazásával végzett toxicitási vizsgálat során a palonozetron alkalmazása a herecsatornácskák degenerációjával járt. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a szülés vagy a szülés utáni fejlődés tekintetében. Állatkísérletekből csak kevés adat áll rendelkezésre a placentán való átjutással kapcsolatban (lásd 4.6 pont). A palonozetron nem mutagén hatású. Palonozetron nagy adagjai (mindegyik adag a humán terápiás expozíció legalább 15-szörösét eredményezi) két éven át naponta alkalmazva patkányokban növelte a májtumor, az endokrin tumorok (a pajzsmirigyben, a hypophysisisben, a hasnyálmirigyben, a mellékvesevelőben) és a bőrrák előfordulási arányát, egerek esetében azonban nem. A kiváltó mechanizmusok még nem teljesen ismertek, de mivel az alkalmazott dózisok magasak voltak, és a gyógyszer emberben csak egyszeri alkalmazásra szolgál, ezek az adatok a klinikai alkalmazás szempontjából nem tekinthetők relevánsnak.

Netupitant és netupitant palonozetronnal kombinálva

A nem-klinikai – biztonságossági farmakológiai, valamint egyszeri és ismételt dózisú toxicitási – vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. Patkányoknál és kutyáknál a netupitant ismételt alkalmazása után foszfolipidózist (habos makrofágokat) figyeltek meg. A felépülési időszak leteltével ezek a hatások reverzibilisnek vagy részben reverzibilisnek bizonyultak. Nem ismert, hogy ezeknek az eredményeknek milyen jelentőségük van az emberre nézve.

Nem-klinikai vizsgálatok eredményei szerint – csak nagyon magas koncentrációk mellett – előfordulhat, hogy a netupitant és metabolitjai, valamint a netupitant és palonozetron kombinációja blokkolja a kamrai depolarizációban és repolarizációban szerepet játszó ioncsatornákat, és meghosszabbítja az akciós potenciál tartamát. A netupitanttal végzett reprodukciós állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a fertilitás, az ellés, illetve a postnatalis fejlődés tekintetében. Nyulaknál netupitant napi 10 mg/kg-os és ennél nagyobb adagjainak az organogenezis időszakában, naponta történő alkalmazását követően a magzati végtagok és mancsok rendellenes állásának, valamint a fúzionált sternum szegmentumok és a járulékos tüdőlebeny-agenesis fokozottabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg. Nem ismert, hogy ezeknek az eredményeknek milyen jelentőségük van az emberre nézve. Egy nyulaknál végzett dóziskereső próbavizsgálat során a napi

30 mg/kg-os dózissal kezelt csoportban szájpadhasadékot, microphtalmiát és aphakiát figyeltek meg négy, egy alomból származó foetus esetében. A netupitanttal végzett állatkísérletekből nem állnak rendelkezésre adatok a placentán történő átjutásra és a laktációra vonatkozóan. A netupitant nem mutagén hatású.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

A kemény kapszula tartalma:

Netupitant tabletta

Mikrokristályos cellulóz (E460) Szacharóz laurinsav-észterek Povidon K-30

Kroszkarmellóz-nátrium Víztartalmú, kolloid szilícium-dioxid Nátrium-sztearil-fumarát

Magnézium-sztearát

Palonozetron lágy kapszula

Kapszulatartalom:

Glicerin-monokaprilokaproát (I-es típusú)

Glicerin

Poligliceril-oleát

Tisztított víz

Butil-hidroxianizol (E320)

Kapszulahéj

Zselatin

Glicerin

Szorbit 1,4-szorbitán Titán-dioxid (E171)

A kemény kapszula héja:

Zselatin

Titán-dioxid (E171)

Sárga vas-oxid (E172)

Vörös vas-oxid (E172)

Jelölőfesték:

Sellak máz (részben észterezett)

Fekete vas-oxid (E172)

Propilén-glikol (E1520)

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

1 darab kemény kapszulát tartalmazó alu/alu buborékcsomagolás. Egy kapszulát tartalmazó kiszerelés.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd

Damastown

Mulhuddart

Dublin 15

Írország

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/1001/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. május 27

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája