Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aldurazyme (laronidase) – Alkalmazási előírás - A16AB05

Updated on site: 05-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveAldurazyme
ATC-kódA16AB05
Hatóanyaglaronidase
GyártóGenzyme Europe B.V.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Aldurazyme, 100 E/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz.

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 E (megközelítőleg 0,58 mg) laronidáz 1 ml-enként. Minden 5 ml-es injekciós üveg 500 E laronidázt tartalmaz.

Az aktivitási egységet (E) egy mikromol szubsztrátum (4-MUI) percenkénti hidrolízisével definiálják.

A laronidáz a humán -L-iduronidáz rekombináns formája, amelyet rekombináns DNS technológiával állítanak elő az emlős kínai hörcsög petefészek (CHO) sejtkultúra felhasználásával.

Ismert hatású segédanyag(ok):

Minden 5 ml-es injekciós üveg 1,29 mmol nátriumot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy halványsárga színű oldat.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Az Aldurazyme tartós enzimpótló kezelésre javallott a bizonyítottan diagnosztizált I. típusú mucopolysaccharidosis (MPS I; α-L-iduronidáz-hiány) nem neurológiai megnyilvánulásának kezelésére (lásd 5.1 pont).

4.2Adagolás és alkalmazás

Az Aldurazyme-kezelést az MPS I vagy más örökletes anyagcsere-betegségben jártas orvosnak felügyelnie kell. Az Aldurazyme alkalmazása megfelelő klinikai környezetben kell történjen, ahol a sürgősségi ellátáshoz szükséges újraélesztési eszközök azonnal rendelkezésre állnak.

Adagolás

Az Aldurazyme javasolt adagolási rendje 100 E/testtömeg-kg hetente egyszer.

Gyermekpopuláció

Gyermekpopulációban nincs szükség az adagolás módosítására.

Idősek

Az Aldurazyme biztonságosságát és hatásosságát 65 évnél idősebb betegek esetében nem igazolták, ezért ilyen esetekben semmilyen adagolási forma nem javasolt.

Vese- és májkárosodás

Az Aldurazyme biztonságosságát és hatásosságát a vese- vagy májelégtelenségben szenvedő betegek esetében nem igazolták, ezért ilyenkor semmilyen adagolási forma nem javasolt.

Az alkalmazás módja

Az Aldurazyme-ot intravénás infúzió formájában kell beadni.

A kezdeti, 2 E/kg/h infúziós sebesség tizenöt percenként növelhető, maximálisan 43 E/kg/h sebességre, amennyiben a beteg ezt jól viseli. A teljes mennyiséget kb. 3-4 óra alatt kell beadni. A kezelést megelőző teendőkre vonatkozó információt lásd a 4.4 pontban.

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni súlyos túlérzékenység (pl. anaphylaxiás reakció) (lásd a 4.4 és 4.8 pontot).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az infúzióval kapcsolatos reakciók

Az Aldurazyme-mal kezelt betegeknél infúzióval kapcsolatos reakciók (IKR) alakulhatnak ki; így nevezzük az összes kedvezőtlen eseményt, amely a beadás során, illetve az infúzió beadásának napja végéig alakul ki (lásd 4.8 pont). Ezek közül néhány reakció súlyos lehet (ld. alább).

Az Aldurazyme-mal kezelt betegeket szigorúan ellenőrizni kell, és az összes, infúzióval kapcsolatba hozható reakciót, késleltetett reakciót és az esetleges immunreakciókat jelenteni kell. Az antitest státust rendszeresen ellenőrizni és jelenteni kell.

Súlyos, infúzióval kapcsolatos reakciók kialakulásáról tettek jelentést azoknál a betegeknél, akiknél korábban súlyos, kifejezett felső légúti megbetegedést észleltek; ezért ezeket a betegeket továbbra is szigorúan kell monitorozni, valamint ezek a betegek kizárólag olyan klinikai környezetben kaphatnak Aldurazyme infúziót, ahol a sürgősségi orvosi ellátás céljára készenlétben áll az újraélesztéshez szükséges berendezés.

Az Aldurazyme infúzió alkalmazásának idején akut alapbetegségben szenvedő betegeknél az infúzióval kapcsolatos reakciók kialakulásának kockázata nagyobbnak tűnik. Az Aldurazyme beadása előtt alaposan mérlegelni kell a beteg klinikai állapotát.

A III. fázisú klinikai vizsgálat alapján csaknem minden betegnél kialakulnak a laronidáz ellen termelt IgG antitestek, legtöbbször a kezelés megkezdését követő három hónapon belül.

Azokat a betegeket, akiknél kialakultak az antitestek vagy az infúzióval kapcsolatos reakciók (IKR), az Aldurazyme beadásakor fokozott óvatossággal kell kezelni (lásd 4.3 és 4.8 pont).

A klinikai vizsgálatok során az infúzióval kapcsolatos reakciókat az infúzió lassításával és a beteg antihisztaminokkal és/vagy lázcsillapítókkal (paracetamol vagy ibuprofen) történő (elő)kezelésével rendszerint kezelni lehetett, ami lehetővé tette a betegnél a kezelés folytatását.

Mivel hosszabb megszakítás után kevés a tapasztalat a kezelés újraindítására, a túlérzékenységi reakció elméletileg megnövekedett kockázata miatt fokozott óvatosság szükséges a kezelés megszakítását követően.

Az Aldurazyme első beadásánál, vagy a kezelés megszakítását követő folytatáskor a betegek gyógyszeres előkezelése (antihisztaminokkal és/vagy lázcsillapítókkal) javasolt kb. 60 perccel az infúzió elindítása előtt, az infúzióval kapcsolatos reakciók lehetséges előfordulásának minimalizálása érdekében. Amennyiben klinikailag javallt, az előkezeléshez alkalmazott gyógyszerek adását a későbbi infúzióknál mérlegelni kell.

Enyhe vagy mérsékelt IKR fellépése esetén meg kell fontolni az antihisztaminok és a paracetamol/ibuprofen kezelést és/vagy annak az infúziós rátának a felére csökkentését, amelynél a reakció kialakult.

Egyetlen, súlyos IKR fellépésekor a tünetek megszűnéséig az infúziót le kell állítani, és mérlegelni kell az antihisztaminok és a paracetamol/ibuprofen kezelést. Az infúziót újra lehet indítani annak az infúziós rátának a felére, negyedére csökkentésével, amelynél a reakció kialakult.

Visszatérő mérsékelt IKR fellépése vagy egyetlen súlyos IKR ismételt előidézése esetén az előkezelést (antihisztaminok és paracetamol/ibuprofen és/vagy kortikoszteroidok), és annak az infúziós rátának a felére ill. a negyedére csökkentését, amelynél a korábbi reakció kialakult, mérlegelni kell.

Mint minden intravénás fehérje készítmény esetén, súlyos, allergiás típusú túlérzékenységi reakciók előfordulhatnak.

Amennyiben ilyen jellegű reakciók jelentkeznek, az Aldurazyme azonnali leállítása, ill. a megfelelő orvosi kezelés elkezdése szükséges. A sürgősségi ellátásra vonatkozó érvényes orvosi előírásokat be kell tartani.

Segédanyagok

A gyógyszer nátriumot tartalmaz és 0,9%-os intravénás nátrium-klorid oldatban kerül beadásra (lásd 6.6 pont). Ezt kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Anyagcseréje alapján nem valószínű, hogy a laronidáz részt venne a citokróm P450 által közvetített interakciókban.

A laronidáz intracelluláris felvételére gyakorolt kölcsönhatás potenciális kockázata miatt az Aldurazyme nem adható egyidejűleg klorokinnal vagy prokainnal.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A terhes nőkön történő alkalmazásra vonatkozó adatok nem megfelelőek az Aldurazyme tekintetében. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Ezért az Aldurazyme-ot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.

Szoptatás

A laronidáz tejbe kiválasztódhat. Mivel nincsenek adatok az anyatejen keresztül laronidáznak kitett csecsemőkről, az Aldurazyme kezelés alatt a szoptatás leállítása javasolt.

Termékenység

Nincsenek klinikai adatok arról, hogy a laronidáz hatással van-e a termékenységre. Preklinikai adatok nem mutattak érdemi káros hatást (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A klinikai vizsgálat során a jelentett mellékhatások többségét infúzióval kapcsolatos reakcióként (IKR) minősítették, melyeket a III. fázisú vizsgálatban a (legfeljebb 4 évig kezelt) betegek 53%-a, az 5 évesnél fiatalabbak körében végzett vizsgálatban, a (legfeljebb 1 évig kezelt) betegek 35%-a tapasztalt. Idővel ezeknek a reakcióknak a száma csökkent. Néhány IKR súlyos intenzitású volt. A leggyakoribb gyógyszermellékhatások az alábbiak voltak: fejfájás, hányinger, hasi fájdalom, kiütés, ízületi fájdalom, hátfájás, végtagfájdalom, bőrpír, láz, reakciók az infúzió beadásának helyén, emelkedett vérnyomás, csökkent oxigén-szaturáció, tachycardia és hidegrázás. Az infúzióval kapcsolatos reakciókra vonatkozó, a készítmény forgalomba hozatalát követően szerzett tapasztalat cyanosisról, hypoxiáról, tachypnoéról, lázról, hányásról, hidegrázásról és erythemáról szóló beszámolókat tárt fel, melyek közül a reakciók egy része súlyos volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az Aldurazyme III. fázisú vizsgálata és annak kiterjesztése során a legfeljebb 4 évig kezelt, 5 éves és idősebb, összesen 45 beteg esetében jelentett gyógyszermellékhatásokat az alábbi felsorolás tartalmazza, a következő gyakorisági kategóriák felhasználásával: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A kisszámú beteganyag miatt az egyetlen betegben jelentett gyógyszermellékhatás is gyakori besorolást kap.

MedDRA

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem ismert

Szervrendszer

 

 

 

Immunrendszeri

 

Anaphylaxiás reakció

 

betegségek és tünetek

 

 

 

Pszichiátriai kórképek

 

Nyugtalanság

 

és tünetek

 

 

 

Idegrendszeri

Fejfájás

Paraesthesia, szédülés

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

Szívbetegségek és a

 

Tachycardia

 

szívvel kapcsolatos

 

 

 

tünetek

 

 

 

Érbetegségek és

Bőrpír

Alacsony vérnyomás,

 

tünetek

 

sápadtság, peripheriás

 

 

 

hűvösség

 

Légzőrendszeri,

 

Respiratorikus distress,

Cyanosis, hypoxia,

mellkasi és

 

dyspnoe, köhögés

tachypnoe,

mediastinalis

 

 

bronchospasmus,

betegségek és tünetek

 

 

légzésleállás

Emésztőrendszeri

Hányinger, hasi

Hányás, hasmenés

 

betegségek és tünetek

fájdalom

 

 

 

 

 

 

A bőr és a bőr alatti

Kiütés

Angioneuroticus

Bőrpír, arcödéma,

szövet betegségei és

 

oedema, az arc

gégeödéma, perifériás

tünetei

 

feldagadása,

ödéma

 

 

csalánkiütés, viszketés,

 

 

 

hideg verejtékezés,

 

 

 

alopecia, hyperhidrosis

 

A csont- és

Arthropathia, ízületi

Mozgásszervi fájdalmak

 

izomrendszer, valamint

fájdalom, hátfájás,

 

 

a kötőszövet betegségei

végtagfájdalom

 

 

és tünetei

 

 

 

Általános tünetek, az

Láz, reakció az infúzió

Hidegrázás,

Extravasatio

alkalmazás helyén

beadásának helyén

melegségérzés,

 

fellépő reakciók

 

hidegérzés, fáradtság,

 

 

 

influenzaszerű betegség

 

Laboratóriumi és egyéb

 

Emelkedett

 

vizsgálatok eredményei

 

testhőmérséklet,

 

 

 

csökkent

 

 

 

oxigénszaturáció

 

Egy betegnél, akinél korábban már voltak légúti problémák, súlyos reakció alakult ki 3 órával az infúzió elindítása után (a kezelés 62. hetében), amely csalánkiütést és tracheostomiát igénylő légúti elzáródást okozott. Ennél a betegnél az IgE-teszt eredménye pozitív volt.

Továbbá azoknál a betegeknél, akik kórtörténetében súlyos, MPS I-gyel kapcsolatos felső légúti és pulmonáris rendellenességet tapasztaltak, súlyos reakciók léptek fel, pl. bronchospasmus, a légzés leállása, az arcon keletkezett ödéma (lásd 4.4 pont).

Gyermekek

Egy összesen 20, 5 évnél fiatalabb és súlyos fenotípusú, 12 hónapon át kezelt betegen végzett

II. fázisú vizsgálat alatt az Aldurazyme mellékhatásait az alábbiak foglalják össze. A mellékhatások mindegyike enyhe és közepes súlyosságú volt.

MedDRA

MedDRA

Gyakoriság

Szervrendszer

Javasolt kifejezés

 

Szívbetegségek és a szívvel

Tachycardia

Nagyon gyakori

kapcsolatos tünetek

 

 

Általános tünetek, az

Láz

Nagyon gyakori

alkalmazás helyén fellépő

Hidegrázás

Nagyon gyakori

reakciók

 

 

Laboratóriumi vizsgálatok

emelkedett vérnyomás

Nagyon gyakori

eredményei

csökkent oxigén-szaturáció

Nagyon gyakori

Egy IV. fázisú vizsgálatban 33 MPS I beteg kapta a következő 4 adagolási séma egyikét: 100 E/kg iv. hetente egyszer (ajánlott dózis), 200 E/kg iv. hetente egyszer, 200 E/kg iv. kéthetente egyszer vagy 300 E/kg kéthetente egyszer. Az ajánlott dózist kapó csoportban volt a legalacsonyabb azon betegek száma, akiknél gyógyszerrel összefüggő mellékhatások és infúzióval kapcsolatos reakciók jelentkeztek. Az infúzióval kapcsolatos reakciók típusa az egyéb klinikai vizsgálatokban megfigyeltekhez hasonló volt.

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

Immunogenitás

Majdnem minden betegnél kialakultak laronidáz-ellenes IgG-antitestek. A betegek többségénél a kezelés megkezdésétől számított 3 hónapon belül szerokonverzió jelentkezett. Bár a szerokonverzió a súlyosabb fenotípusú, 5 év alatti betegeknél többnyire 1 hónapon belül jelentkezett (átlagban 26 nap, szemben az 5 éves és ennél idősebb betegek 45 napos átlagával). A III. fázisú vizsgálat végére (vagy a vizsgálatból való korai kilépéskor) 13/45 betegnek nem volt RIP (radioimmunprecipitálás) módszerrel kimutatható antitestje, beleértve azt a 3 beteget, akiknél sosem történt szerokonverzió. Azok a betegek, akikben nem, vagy alacsony volt az antitest-szint kifejezett vizelet GAG-szint csökkenést mutattak, míg a magas antitest-titerrel rendelkező betegek változó vizelet-GAG csökkenést mutattak. Mivel nincs egyértelmű összefüggés az IgG antitestszint és a klinikai hatásosság végpontjai között, ezért ennek a felismerésnek a klinikai jelentősége nem ismert.

Ezen túlmenően 60 betegben vizsgálták II. és III. fázisú vizsgálatok során az in vitro neutralizáló hatásokat. Négy beteg (három a III. fázisú vizsgálat és egy a II. fázisú vizsgálat során) mutatott igen csekély vagy alacsony szintű in vitro laronidáz enzim-gátló aktivitást, amely úgy tűnt, nem befolyásolta a készítmény klinikai hatásosságát és/vagy a vizeleti GAG-szint csökkenését.

Az antitestek jelenléte úgy tűnt, nem mutatott összefüggést az infúzióval kapcsolatos reakciók incidenciájával, habár az IKR-ek megjelenése rendszerint egybeesett az IgG antitestek kialakulásával. Az IgE antitestek előfordulását nem vizsgálták teljes mértékben.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Túladagolásról nem számoltak be.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Enzimek.

ATC kód: A16AB05.

Az MPS I betegség

A mukopoliszacharid tárolás rendellenességeit specifikus lizoszómális enzimek hiánya okozza, amelyek a glükózaminoglikánok (GAG) lebontásához szükségesek. Az MPS I heterogén és

multiszisztémás rendellenesség, amelyet az -L-iduronidáz lizoszómális hidroláz hiánya jellemez, mely a dermatán-szulfát és heparin-szulfát végső -L-iduronikus maradványainak hidrolízisét katalizálja. A csökkent vagy hiányzó -L-iduronidáz aktivitás a glükozaminoglikánok, a dermatán- szulfát és a heparin-szulfát felgyülemlését okozza sok sejttípusban és szövetben.

Hatásmechanizmus

Az enzimpótló terápia lényege olyan enzimatikus aktivitás helyreállítása, amely elegendőnek bizonyul a felhalmozódott szubsztrátum hidrolíziséhez és a további felhalmozódás megakadályozásához. Az intravénás infúziót követően a laronidáz gyorsan eltűnik a keringésből, és a sejtek a lizoszómákba veszik fel, valószínűleg a mannóz-6-foszfát receptorok útján.

A tisztított laronidáz kb. 83 kDa molekulasúlyú glikoprotein. A laronidáz 628 aminosavból áll az N-terminus hasítása után. A molekulának 6, N-hez kapcsolódó oligoszacharid módosító helye van.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az Aldurazyme biztonságosságát és hatásosságát három klinikai vizsgálat során tanulmányozták.

Az egyik klinikai vizsgálat elsősorban az Aldurazyme MPS I szisztémás megnyilvánulásaira gyakorolt hatására fektette a hangsúlyt, ilyenek a csökkent állóképesség, a restriktív tüdőbetegség, a felső légúti obstructio, beszűkült ízületi mozgások, hepatomegalia és látásromlás. Egy öt évnél fiatalabb betegeken végzett vizsgálat főként az Aldurazyme biztonságosságára és farmakokinetikájára irányult, de néhány hatásosság-mérésre is kiterjedt. A harmadik vizsgálat célja a különböző adagolási rend szerint adott Aldurazyme farmakodinámiás tulajdonságainak és biztonságosságának értékelése volt.

A betegség neurológiai manifesztációjának bármiféle javulására utaló klinikai adatok jelenleg nem állnak rendelkezésre.

Az Aldurazyme biztonságosságát és hatásosságátt 6–43 év közötti 45 betegen végzett, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos fázis III. vizsgálat során mérték fel. Habár olyan betegeket vontak be a vizsgálatba, akik a betegség teljes spektrumát képviselték, mégis többségük fenotípusa átmeneti volt és csupán egy beteg tartozott a súlyos fenotípusba. A betegeket a várhatónál 80%-kal kisebb forszírozott vitálkapacitással (FVC), ill. 6 perces állóképességgel és 5 méteres járóképességgel válogatták be a vizsgálatba.

A betegek összesen 26 héten át hetente egy alkalommal kaptak 100 E/kg Aldurazyme készítményt vagy placebot. Az elsődleges hatásossági végpontok a várható normális FVC százalékénak változásai, valamint a 6 perces sétáló-teszt (6MWT) során megtett teljes távolság voltak. Ezt követően az összes beteg nyílt meghosszabbított vizsgálatban vett részt, ahol mindannyian hetente megkapták a 100 E/kg Aldurazyme-ot további 3,5 éven (182 héten) keresztül.

26 hetes kezelést követően az Aldurazyme-mal kezelt betegeknek a placebóhoz képest javult a légzésfunkciójuk és a járáskészségük, ahogy az alábbiakban látható.

 

A fázis III., 26 hetes kezelés

 

 

a placebo kezeléssel összevetve

 

 

 

p érték

Konfidencia intervallum

 

 

 

 

(95%)

Az FVC várható

átlag

5,6

-

 

százalékos értéke

közép

3,0

0,009

0,9 – 8,6

(százalék-pont)

 

 

 

 

6 perces járás-

átlag

38,1

-

 

teszt

közép

38,5

0,066

-2,0 – 79,0

(méter)

 

 

 

 

A nyílt, meghosszabbított vizsgálat kimutatta ezeknek a hatásoknak a javulását és/vagy fennmaradását akár 208 héten keresztül az Aldurazyme/Aldurazyme–csoportban és 182 héten keresztül a Placebo/Aldurazyme-csoportban, ahogy az alábbi táblázatban látható.

 

Aldurazyme/Aldurazyme

Placebo/Aldurazyme

 

208. héten

182. héten

Átlag változás a kezelés előtti

 

 

kiindulási szinthez képest

 

 

Az FVC várható százalékos értéke (%)1

-1,2

-3,3

6 perces járásteszt (méter)

+39,2

+19,4

Apnoe/Hypopnoe Index (AHI)

-4,0

-4,8

A váll flexiós mozgástartománya

+13,1

+18,3

(fokban)

 

 

CHAQ/HAQ korlátozottsági index2

-0,43

-0,26

1Ebben az időszakban klinikailag nem szignifikáns a várt FVC százalék csökkenése, és az abszolút tüdőtérfogatok a magasság változásával arányosan tovább emelkedtek a növésben levő pediátriai betegekben.

2Mindkét csoport túllépte a minimális, klinikailag jelentős különbséget (-0,24).

A kezelés előtt kóros májtérfogattal rendelkező 26 beteg közül 22 (85%) ért el normális májméretet a vizsgálat végére. Az első 4 hétben gyorsan csökkent a vizelettel ürített GAG mennyisége (µg/mg kreatinin), amely a vizsgálat hátralevő részében szinten fennmaradt. A vizelet GAG-szintek 77%-kal csökkentek a placebo/Aldurazyme-, illetve 66%-kal az Aldurazyme/Aldurazyme-csoportokban. A vizsgálat végén a betegek egyharmada (15 a 45-ből) ért el normális vizelet GAG-szintet.

A betegség manifesztációjának betegek közötti heterogenitásának vizsgálatára összetett végpontot használtak, mely összegzi öt hatásossági változó klinikailag jelentős változását (várt normál FVC százalék, 6 perces járásteszt távolság, váll flexiós mozgástartománya, AHI és látásélesség), az összesített reakció 26 betegnél javulás (58%), 10 betegnél (22%) változatlan állapot, illetve 9 betegnél (20%) pedig állapotromlás volt.

Egy fázis II., nyílt, 1 éves vizsgálat során elsősorban az Aldurazyme biztonságosságát és farmakokinetikáját tanulmányozták 20, a beválogatás időpontjában 5 évnél fiatalabb betegen (16 beteg súlyos fenotípusú, 4 pedig intermedier fenotípusú volt). A betegek rendszeres, hetenkénti infúzióban 100 E/ttkg Aldurazyme-ot kaptak, összesen 52 héten keresztül. Négy beteg a 22. heti emelkedett GAG-szint miatt egészen 200 E/ttkg-ot elérő dózisemelésen esett át az utolsó 26 hét során.

Tizennyolc beteg fejezte be a vizsgálatot. Az Aldurazyme-ot mindkét dózisban jól tolerálták. Az átlagos vizelet GAG–szint 50%-kal csökkent a 13. hétre, majd 61%-kal a vizsgálat végére. A vizsgálat befejezésekor minden betegnél csökkent a májméret, és 50%-uk (9/18) normális májméretet ért el. A balkamra-hipertrófiás betegek aránya 53%-ról (10/19) 17%-ra (3/18) csökkent és a testfelszínre normalizált átlagos balkamra tömeg 0,9 Z-értékkel csökkent (n=17). Számos beteg mutatott magasság– (n=7) és súlynövekedést (n=3) az életkor Z-értékével kifejezve. A súlyos fenotípusú fiatalabb betegek (<2,5 évesek) és mind a négy intermedier fenotípusú beteg normális mértékű szellemi fejlődést mutatott, miközben a súlyos fenotípusú idősebb betegeknél korlátozottan javult vagy stagnált a kognitív funkció.

Az Aldurazyme különböző adagolási rendeknek a vizelet GAG-szintre, a máj térfogatára és a 6MWT-re gyakorolt farmakodinámiás hatásainak értékelésére egy IV. fázisú vizsgálatot végeztek. Ebben a 26-hetes nyílt vizsgálatban 33 MPS I beteg kapott Aldurazyme-ot a következő négy adagolási séma egyike szerint: 100 E/kg iv. hetente egyszer (ajánlott dózis), 200 E/kg iv. hetente egyszer,

200 E/kg iv. kéthetente egyszer vagy 300 E/kg kéthetente egyszer. Az ajánlott dózisnál magasabb adagok esetén nem mutatkozott egyértelmű előny. A kéthetente 200 E/kg iv. adagolás elfogadható alternatíva lehet olyan betegeknél, ahol a heti egyszeri infúzió beadása nehézségekbe ütközik. Arra azonban nincs bizonyíték, hogy e két adagolási séma hosszú távú klinikai hatásossága megegyezik.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

A laronidáz 240 perces időtartamú, 100 E/ttkg adagolású intravénás alkalmazása után az 1., a 12. és a 26. héten mérték a farmakokinetikai tulajdonságokat.

Paraméter

1. infúzió

12. infúzió

26. infúzió

 

Átlag ± SD

Átlag ± SD

Átlag ± SD

Cmax (E/ml)

0,197 ± 0,052

0,210 ± 0,079

0,302 ± 0,089

AUC (h•E/ml)

0,930 ± 0,214

0,913 ± 0,445

1,191 ± 0,451

CL (ml/min/kg)

1,96 ± 0,495

2,31 ± 1,13

1,68 ± 0,763

Vz (l/kg)*

0,604 ± 0,172

0,307 ± 0,143

0,239 ± 0,128

Vss (l/kg)**

0,440 ± 0,125

0,252 ± 0,079

0,217 ± 0,081

t1/2 (h)

3,61 ± 0,894

2,02 ± 1,26

1,94 ± 1,09

*Eloszlási térfogat

 

 

 

**Eloszlási térfogat steady state állapotban

A Cmax folyamatos növekedést mutatott. Az eloszlási térfogat a kezelés folytatásával csökkent, amely valószínűleg az antitestképződéssel és/vagy a máj volumenének csökkenésével van összefüggésben. Az 5 évnél fiatalabb betegek farmakokinetikai profilja hasonló volt az idősebb, kevésbé súlyos betegekéhez.

A laronidáz fehérje, és metabolikus lebomlása peptid hidrolízissel történik.

Következésképpen a károsodott májműködés nem befolyásolja klinikailag szignifikáns módon a laronidáz farmakokinetikáját. A renalis elimináció a clearance kis részét képzi (lásd 4.2 pont).

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Nátrium-klorid

Nátrium-dihidrogén-foszfát monohidrát

Dinátrium-hidrogén-foszfát heptahidrát

Poliszorbát 80

Injekcióhoz való víz

6.2Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, kivéve a 6.6 pontban felsorolt gyógyszereket.

6.3Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üvegek: 3 év.

Hígított oldatok:

Mikrobiológiai biztonsági okokból a terméket azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, legfeljebb 24 órán át tárolható 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten, feltéve, hogy a hígítás ellenőrzött és igazoltan aszeptikus körülmények között történt.

6.4Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

5 ml koncentrátum oldatos infúzió (szilikonizált klórbutil gumi) dugóval, (alumínium) kupakkal, valamint lepattintható (polipropilén) koronggal lezárt (I. típusú) injekciós üvegben.

Kiszerelés: 1, 10, 25 injekciós üveg.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Mindegyik Aldurazyme-ot tartalmazó üveg egyszeri használatra készült. Az infúziós oldathoz szükséges koncentrátumot aszeptikus körülmények között fel kell hígítani 9 mg/ml (0,9%) nátrium

klorid infúziós oldattal. A hígított Aldurazyme oldat beadásakor ajánlott 0,2 m-es, beépített szűrővel ellátott infúziós szereléket használni.

Az Aldurazyme infúzió elkészítése (Aszeptikus körülmények között kell elvégezni)

Határozzuk meg a hígítandó injekciós üvegek számát a beteg súlya alapján. Kb. 20 perccel korábban vegyük ki a szükséges számú injekciós üveget a hűtőszekrényből, hogy szobahőmérsékletre felmelegedjenek (30°C alatt).

Hígítás előtt vizsgáljuk meg az üveget, hogy látunk-e benne szemcsés anyagot, vagy elszíneződést. A tiszta, legfeljebb enyhén opálos, színtelen esetleg halványsárga színű oldatban nem lehetnek látható részecskék. Részecskéket tartalmazó vagy elszíneződést mutató üvegeket nem szabad felhasználni.

Határozzuk meg az infúzió teljes mennyiségét a beteg egyéni testsúlya alapján, vagy 100 ml (ha a beteg testsúlya nem haladja meg a 20 kg-ot), vagy 250 ml (ha a testsúly 20 kg felett van)

9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid infúziós oldatot.

A beadandó Aldurazyme teljes mennyiségének megfelelő mennyiségű 9 mg/ml (0,9%) nátrium- klorid oldatot az infúziós zsákból ki kell szívni, ez nem kerül felhasználásra.

Az Aldurazyme üvegekből a szükséges mennyiséget ki kell szívni, és a kiszívott mennyiségeket elegyíteni kell.

Az egyesített Aldurazyme mennyiségeket a 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid infúziós oldathoz adjuk.

Az infúziós oldatot óvatosan megkeverjük.

Használat előtt ellenőrizzük az üvegeket, hogy látunk-e benne szemcsés anyagot. Kizárólag tiszta és színtelen, szilárd részecskét nem tartalmazó oldatot szabad felhasználni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Hollandia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/03/253/001-003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. június 10.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. június 10.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

12/2015

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája