Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aloxi (palonosetron hydrochloride) – Alkalmazási előírás - A04AA05

Updated on site: 05-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveAloxi
ATC-kódA04AA05
Hatóanyagpalonosetron hydrochloride
GyártóHelsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.

Cikkek tartalma

1.A GYÓGYSZER NEVE

Aloxi 250 mikrogramm oldatos injekció.

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldat 50 mikrogramm palonozetront tartalmaz milliliterenként (hidroklorid formájában). Az injekciós üvegben lévő 5 ml oldat 250 mikrogramm palonozetront tartalmaz (hidroklorid formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció.

Tiszta, színtelen oldat.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Az Aloxi felnőttek számára javallott:

erősen emetogén kemoterápiához társuló akut hányinger és hányás megelőzése,

közepesen emetogén kemoterápiához társuló hányinger és hányás megelőzése.

Az Aloxi 1 hónapos és idősebb gyermekek számára javallott:

erősen emetogén kemoterápiához társuló akut hányinger és hányás megelőzése és közepesen emetogén kemoterápiához társuló hányinger és hányás megelőzése.

4.2Adagolás és alkalmazás

Az Aloxi kizárólag a kemoterápiás gyógyszerek beadása előtt alkalmazható. Ezt a gyógyszert egészségügyi dolgozónak kell beadnia, megfelelő orvosi felügyelet mellett.

Adagolás

Felnőttek

A 250 mikrogramm palonozetront a kemoterápia megkezdése előtt körülbelül 30 perccel, egyszeri intravénás bolus injekcióban, 30 másodperc alatt kell beadni.

Az erősen emetogén kemoterápiához társuló hányinger és hányás hatékonyabban előzhető meg Aloxi- val, ha a kemoterápiát megelőzően kortikoszteroidot is alkalmazunk.

Idős betegek

Idős betegek esetén nem szükséges a dózis módosítása.

Gyermekek

Gyermekek és serdülők (1 hónapostól 17 éves korig):

20 mikrogramm/kg (a maximális összdózis nem haladhatja meg az 1500 mikrogrammot) palonozetron egyszeri, 15 perces intravénás infúzió formájában, melynek beadását a kemoterápia kezdete előtt körülbelül 30 perccel kell megkezdeni.

Az Aloxi biztonságosságát és hatásosságát 1 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az Aloxi 2 év alatti gyermekeknél hányinger és hányás megelőzésére történő alkalmazására vonatkozóan korlátozott adatok állnak rendelkezésre.

Májkárosodás

Májfunkció-zavar esetén nem szükséges a dózis módosítása.

Vesekárosodás

Vesefunkció-zavar esetén nem szükséges a dózis módosítása.

Nem állnak rendelkezésre adatok a végstádiumú vesebetegségben hemodialízist kapó betegek esetén.

Az alkalmazás módja

Intravénás alkalmazásra.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Mivel a palonozetron megnövelheti a vastagbél tranzitidejét, az obstipációs kórelőzményű vagy szubakut bélelzáródás jeleit mutató betegeket az Aloxi alkalmazását követően monitorozni kell. A

750 mikrogrammos palonozetronnal összefüggésben két esetben számoltak be kórházi kezelést igénylő, székletimpactatióval járó obstipációról.

A palonozetron egyetlen vizsgált dózisszinten sem indukált klinikailag szignifikáns QTc intervallum megnyúlást. Azért, hogy a palonozetron QT/QTc intervallumra gyakorolt hatását igazoló döntő adatokat nyerjenek, egészséges önkéntesek körében speciális, részletes QT/QTc-vizsgálatot végeztek (lásd 5.1 pont).

Azonban a többi 5-HT3 antagonistához hasonlóan, óvatosan kell eljárni a palonozetron alkalmazásakor olyan betegeknél, akiknél megnyúlt a QT-intervallum, vagy valószínű ennek kialakulása. Azok a betegek tartoznak ebbe a csoportba, akiknek a személyes vagy családi kórelőzményében a QT-intervallum megnyúlása, az elektrolitháztartás zavara, pangásos szívelégtelenség, bradyarrhytmiák, ingerületvezetési zavarok fordulnak elő, valamint akik antiarritmiás szereket, illetve a QT-intervallum megnyúlását vagy elektrolitzavarokat okozó egyéb gyógyszereket szednek. A hypokalaemiát és hypomagnesaemiát az 5-HT3 antagonista alkalmazása előtt rendezni kell.

Az 5-HT3 antagonisták alkalmazása mellett – akár önmagukban, akár egyéb szerotonerg gyógyszerekkel (köztük szelektív szerotonin visszavétel-gátlókkal (SSRI) és szerotonin-noradrenalin visszavétel-gátlókkal (SNRI)) kombinálva – szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be. Javasolt a betegeknél kellően odafigyelni a szerotonin-szindróma-szerű tünetekre.

Az Aloxi a kemoterápiát követő napokban a hányinger és a hányás megelőzésére, illetve kezelésére csak abban az esetben alkalmazható, ha másik kemoterápiás szert nem kap a beteg.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A palonozetron elsősorban a CYP2D6 révén metabolizálódik, melyhez kis mértékben a CYP3A4 és a CYP1A2 izoenzimek is hozzájárulnak. In vitro vizsgálatok alapján elmondható, hogy a palonozetron a klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja és nem is indukálja a citokróm P450 izoenzimet.

Kemoterápiás szerek

Preklinikai vizsgálatokban a palonozetron nem gátolta a tesztelt öt kemoterápiás szer (ciszplatin, ciklofoszfamid, citarabin, doxorubicin és mitomicin C) tumorellenes hatását.

Metoklopramid

Egy klinikai vizsgálat során nem volt kimutatható jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás a palonozetron egyszeri intravénás dózisa és az orálisan adott CYP2D6 inhibitor metoklopramid egyensúlyi koncentrációja között.

CYP2D6 indukáló szerek és inhibitorok

Egy populációs farmakokinetikai elemzés során kimutatták, hogy a palonozetron clearance-ére nem volt jelentős hatással a palonozetron CYP2D6 indukáló szerekkel (dexametazon és rifampicin) vagy inhibitorokkal (amiodaron, celekoxib, klorpromazin, cimetidin, doxorubicin, fluoxetin, haloperidol, paroxetin, kinidin, ranitidin, ritonavir, szertralin és terbinafin) való együttadása.

Kortikoszteroidok

A palonozetront kortikoszteroidokkal együtt biztonságosan alkalmazták.

Szerotonerg gyógyszerek (például SSRI-k és SNRI-k)

5-HT3 antagonisták és egyéb szerotonerg gyógyszerek (köztük SSRI-k és SNRI-k) egyidejű alkalmazása után szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be.

Egyéb gyógyszerek

A palonozetront analgetikumokkal, antiemetikumokkal/hányinger elleni szerekkel, görcsoldókkal és antikolinerg szerekkel együtt biztonságosan alkalmazták.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A palonozetronnal kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Állatkísérletek nem igazoltak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, a szülést vagy a szülés utáni fejlődést befolyásoló direkt vagy indirekt káros hatásokat. A placentán történő átjutással kapcsolatban (lásd 5.3 pont) csak kevés számú állatkísérletekből származó adat áll rendelkezésre.

Nincs tapasztalat a palonozetron humán terhesség során történő alkalmazására. Ezért a palonozetron terhes nők esetén ellenjavallt, kivéve, ha azt a kezelőorvos feltétlenül szükségesnek tartja.

Szoptatás

Mivel nem állnak rendelkezésre adatok a palonozetron anyatejbe történő kiválasztódásáról, a szoptatást a kezelés alatt abba kell hagyni.

Termékenység

A palonozetron termékenységre gyakorolt hatásaira vonatkozóan nincs adat.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

Mivel a palonozetron szédülést, álmosságot vagy fáradékonyságot eredményezhet, azokat a betegeket, akik gépjárművet vezetnek vagy gépeket üzemeltetnek, erre figyelmeztetni kell.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban 250 mikrogrammos dózis mellett (összesen 633 betegnél) a leggyakrabban észlelt mellékhatások, melyeket legalább valószínűsíthetően az Aloxi okozott, a fejfájás (9%) és az obstipáció (5%) voltak.

A klinikai vizsgálatokban az alábbi, esetlegesen vagy feltehetően az Aloxi-val járó nemkívánatos mellékhatásokat figyelték meg. Ezeket gyakori (≥1/100 – <1/10), illetve nem gyakori (≥1/1000 –

<1/100) mellékhatásokként kategorizálták. Nagyon ritka (<1/10 000) mellékhatásokról a forgalomba hozatalt követően számoltak be.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszerenkénti

Gyakori

Nem gyakori

Nagyon ritka°

csoportosítás

mellékhatások

mellékhatások (1/1000 –

mellékhatások

 

(1/100 – <1/10)

<1/100)

(<1/10 000)

 

 

 

 

Immunrendszeri betegségek és

 

 

Túlérzékenység,

tünetek

 

 

anaphylaxia,

 

 

 

anaphylaxiás/anaph

 

 

 

ylactoid reakciók és

 

 

 

shock

Anyagcsere- és táplálkozási

 

Hyperkalaemia,

 

betegségek és tünetek

 

anyagcserezavarok,

 

 

 

hypocalcaemia,

 

 

 

hypokalaemia, anorexia,

 

 

 

hyperglykaemia, csökkent

 

 

 

étvágy

 

Pszichiátriai kórképek

 

Szorongás, eufóriás állapot

 

Idegrendszeri betegségek és

Fejfájás, szédülés

Álmosság, insomnia,

 

tünetek

 

paraesthesia, hypersomnia,

 

 

 

perifériás szenzoros

 

 

 

neuropathia

 

Szembetegségek és szemészeti

 

Szemirritáció, amblyopia

 

tünetek

 

 

 

A fül és az egyensúly-érzékelő

 

Mozgásbetegség, tinnitus

 

szerv betegségei és tünetei

 

 

 

Szívbetegségek és a szívvel

 

Tachycardia, bradycardia,

 

kapcsolatos tünetek

 

extrasystolia, myocardialis

 

 

 

ischaemia, sinus

 

 

 

tachycardia, sinus

 

 

 

arrhythmia,

 

 

 

supraventricularis

 

 

 

extrasystolia

 

Érbetegségek és tünetek

 

Hypotensio, hypertensio,

 

 

 

véna elszíneződés,

 

 

 

vénatágulat

 

Légzőrendszeri, mellkasi és

 

Csuklás

 

mediastinalis betegségek és

 

 

 

tünetek

 

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és

Obstipáció,

Dyspepsia, hasi fájdalom,

 

tünetek

diarrhoea

felhasi fájdalom,

 

 

 

szájszárazság, flatulencia

 

Máj-, és epebetegségek, illetve

 

Hyperbilirubinaemia

 

tünetek

 

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet

 

Allergiás dermatitis,

 

betegségei és tünetei

 

viszkető kiütés

 

A csont- és izomrendszer,

 

Arthralgia

 

valamint a kötőszövet

 

 

 

betegségei és tünetei

 

 

 

Vese- és húgyúti betegségek és

 

Vizeletretenció, glycosuria

 

tünetek

 

 

 

Általános tünetek, az

 

Asthenia, láz,

Az injekció beadási

alkalmazás helyén fellépő

 

fáradékonyság,

helyén fellépő

reakciók

 

forróságérzet, influenzaszerű

reakció*

 

 

betegség

 

Laboratóriumi és egyéb

 

Transzamináz emelkedés,

 

vizsgálatok eredményei

 

elektrokardiogramm:

 

 

 

 

megnyúlt QT-intervallum

°A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján

* Beleértve a következőket: égő érzés, induratio, diszkomfort és fájdalom

Gyermekek

A közepesen vagy erősen emetogén kemoterápia által előidézett hányinger és hányás megelőzésére gyermekek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban 402 beteg kapott palonozetront egyszeri adagban (3, 10 vagy 20 µg/kg). A palonozetron alkalmazása mellett a következő gyakori és nem gyakori mellékhatásokat jelentették; a gyakoriság egyik mellékhatás esetében sem haladta meg az 1%-ot.

Szervrendszerenkénti

Gyakori mellékhatások (≥1/100

Nem gyakori mellékhatások

csoportosítás

– <1/10)

(≥1/1000 – <1/100)

Idegrendszeri betegségek és

Fejfájás

Szédülés, dyskinesia

tünetek

 

 

Szívbetegségek és a szívvel

 

Megnyúlt QT-intervallum az

kapcsolatos tünetek

 

elektrokardiogramon,

 

 

ingervezetési zavarok, sinus

 

 

tachycardia

Légzőrendszeri, mellkasi és

 

Köhögés, dyspnoe, epistaxis

mediastinalis betegségek és

 

 

tünetek

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet

 

Allergiás dermatitis, pruritus,

betegségei és tünetei

 

bőrproblémák, urticaria

Általános tünetek, az alkalmazás

 

Láz, fájdalom az infúzió

helyén fellépő reakciók

 

beadásának helyén,

 

 

az infúzió beadásának helyén

 

 

jelentkező reakció, fájdalom

A mellékhatásokat olyan gyermekkorú betegeknél vizsgálták, akik palonozetront kaptak legfeljebb

4 kemoterápiás ciklusban.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Túladagolásról nem számoltak be.

A felnőttek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban 6 mg-ig terjedő adagokat alkalmaztak. A legmagasabb dózissal kezelt csoportnál jelentkezett mellékhatások előfordulási gyakorisága hasonló volt a többi dózis-csoportnál jelentett adatokhoz, és semmilyen dózis-válasz összefüggést sem figyeltek meg. Az Aloxi túladagolásának előfordulása nem valószínű. Ha ez mégis megtörténne, szupportív kezelést kell alkalmazni. Bár dialízisre irányuló vizsgálatokat nem végeztek, a nagyméretű megoszlási volumenre való tekintettel valószínűsíthető, hogy a dialízis-kezelés nem bizonyul hatásosnak az Aloxi túladagolása esetén.

Gyermekek

A gyermekek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során túladagolás esetéről nem számoltak be.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiemetikumok és hányinger elleni szerek, szerotonin (5HT3) antagonisták, ATC kód: A04AA05

A palonozetron az 5HT3 receptor magas affinitású szelektív receptor-antagonistája.

Két randomizált, kettős-vak vizsgálatban, melyekben 1132 olyan beteg vett részt, akik közepesen emetogén, ≤50 mg/m2 ciszplatint, karboplatint, ≤1,500 mg/m2 ciklofoszfamidot és >25 mg/m2 doxorubicint tartalmazó kemoterápiában részesültek, összevetették a 250, ill. 750 mikrogramm dózisú palonozetront az 1. napon intravénásan alkalmazott 32 mg ondanzetron (felezési idő: 4 óra) vagy

100 mg dolazetron (felezési idő: 7,3 óra) kezeléssel, dexametazon nélkül.

Egy randomizált, kettős-vak vizsgálatban, melyben 667 olyan beteg vett részt, akik nagyon emetogén, ≥60 mg/m2 ciszplatint, >1,500 mg/m2 ciklofoszfamidot és dakarbazint tartalmazó kemoterápiában részesültek, összevetették a 250, ill. 750 mikrogramm dózisú palonozetront az 1. napon intravénásan alkalmazott 32 mg ondanzetron kezeléssel. A kemoterápia előtt a betegek 67%-a dexametazont kapott profilaktikus kezelésként.

A döntő fontosságú, ún. „pivotal” vizsgálatok nem tanulmányozták a palonozetron hatékonyságát a később fellépő hányingerrel és hányással kapcsolatban. Az antiemetikus hatást 0-24 órán, 24-120 órán és 0-120 órán keresztül figyelték. A közepesen emetogén kemoterápia és a nagyon emetogén kemoterápia esetén végzett vizsgálatok eredményeit az alábbi táblázatok foglalják össze.

A palonozetron a hányás akut fázisában nem bizonyult az összehasonlítási alapul szolgáló gyógyszereknél kevésbé hatékonynak sem a közepesen, sem a nagyon emetogén terápiában történő alkalmazás során.

Bár a palonozetron komparatív hatékonyságát kontrollált klinikai vizsgálatokban nem igazolták több kezelési ciklusra nézve, a három fázis-III vizsgálatba bevont 875 beteg belépett a folytatólagos nyílt biztonsági vizsgálatba, és 750 mikrogrammos palonozetron kezelést kapott maximum 9 további kemoterápiás ciklusban. A palonozetron általános biztonságossága az összes cikluson át fennmaradt.

1. táblázat:

A válaszreakciót mutató betegeka %-os aránya kezelési csoportonként és

 

 

fázisonként a közepesen emetogén kemoterápiás vizsgálatban, az

 

 

ondanzetronhoz viszonyítva.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aloxi

Ondanzetron

 

 

 

 

250 μg

32 milligramm

 

 

 

 

(n= 189)

(n= 185)

Delta

 

 

 

%

%

%

 

Teljes válaszreakció (nem lépett fel hányás és nem volt szükség kiegészítő

97,5% CIb

gyógyszeres kezelésre)

 

 

 

– 24 óra

81,0

68,6

12,4

[1,8%, 22,8%]

– 120 óra

74,1

55,1

19,0

[7,5%, 30,3%]

0 – 120 óra

69,3

50,3

19,0

[7,4%, 30,7%]

 

 

 

Teljes hatékonyság (teljes válaszreakció és csak enyhe hányinger)

 

p-értékc

 

 

 

 

 

 

– 24 óra

76,2

65,4

10,8

NS

– 120 óra

66,7

50,3

16,4

0,001

0 – 120 óra

63,0

44,9

18,1

0,001

 

 

 

 

Nem lépett fel hányinger (Likert-skála)

 

 

p-értékc

– 24 óra

60,3

56,8

3,5

NS

– 120 óra

51,9

39,5

12,4

NS

0 – 120 óra

45,0

36,2

8,8

NS

aA kezelni szándékozott (intent-to-treat) kohort

bA vizsgálat célja annak kimutatása volt, hogy a szer nem kevésbé hatékony (non-inferiority). A –15%-ot meghaladó alsó határérték igazolja, hogy az Aloxi nem kevésbé hatékony az összehasonlítási alapul szolgáló szernél.

cKhi-négyzet próba. Szignifikanciaszint α=0,05.

2. táblázat: A válaszreakciót mutató betegeka %-os aránya kezelési csoportonként és fázisonként a közepesen emetogén kemoterápiás vizsgálatok során, a dolazetronhoz viszonyítva.

 

 

Aloxi

Dolazetron

 

 

 

 

250 μg

100 milligramm

 

 

 

 

(n= 185)

(n= 191)

Delta

 

 

 

%

%

%

 

Teljes válaszreakció (nem lépett fel hányás és nem volt szükség kiegészítő

97,5% CIb

gyógyszeres kezelésre)

 

 

 

 

– 24 óra

63,0

52,9

10,1

[-1,7%, 21,9%]

– 120 óra

54,0

38,7

15,3

[3,4%, 27,1%]

0 – 120 óra

46,0

34,0

12,0

[0,3%, 23,7%]

 

 

Teljes hatékonyság (teljes válaszreakció és csak enyhe hányinger)

p-érték c

 

 

 

 

 

 

– 24 óra

57,1

47,6

9,5

NS

– 120 óra

48,1

36,1

12,0

0,018

0 – 120 óra

41,8

30,9

10,9

0,027

 

 

 

 

Nem lépett fel hányinger (Likert-skála)

 

 

p-értékc

– 24 óra

48,7

41,4

7,3

NS

– 120 óra

41,8

26,2

15,6

0,001

0 – 120 óra

33,9

22,5

11,4

0,014

aA kezelni szándékozott (intent-to-treat) kohort

bA vizsgálat célja annak kimutatása volt, hogy a szer nem kevésbé hatékony (non-inferiority). A –15%-ot meghaladó alsó határérték igazolja, hogy az Aloxi nem kevésbé hatékony az összehasonlítási alapul szolgáló szernél.

cKhi-négyzet próba. Szignifikanciaszint α=0,05.

3. táblázat: A válaszreakciót mutató betegeka %-os aránya kezelési csoportonként és fázisonként a nagyon emetogén kemoterápiás vizsgálatok során, az ondanzetronhoz viszonyítva.

 

 

Aloxi

Ondanzetron

 

 

 

 

250 μg

32 milligramm

 

 

 

 

(n= 223)

(n= 221)

Delta

 

 

 

%

%

%

 

Teljes válaszreakció (nem lépett fel hányás és nem volt szükség kiegészítő

97,5% CIb

gyógyszeres kezelésre)

 

 

 

 

– 24 óra

59,2

57,0

2,2

[-8,8%, 13,1%]

– 120 óra

45,3

38,9

6,4

[-4,6%, 17,3%]

0 – 120 óra

40,8

33,0

7,8

[-2,9%, 18,5%]

 

 

Teljes hatékonyság (teljes válaszreakció és csak enyhe hányinger)

p-értékc

 

 

 

 

 

 

– 24 óra

56,5

51,6

4,9

NS

– 120 óra

40,8

35,3

5,5

NS

0 – 120 óra

37,7

29,0

8,7

NS

 

 

 

 

Nem lépett fel hányinger (Likert-skála)

 

 

p-értékc

– 24 óra

53,8

49,3

4,5

NS

– 120 óra

35,4

32,1

3,3

NS

0 – 120 óra

33,6

32,1

1,5

NS

aA kezelni szándékozott (intent-to-treat) kohort

bA vizsgálat célja annak kimutatása volt, hogy a szer nem kevésbé hatékony (non-inferiority). A –15%-ot meghaladó alsó határérték igazolja, hogy az Aloxi nem kevésbé hatékony az összehasonlítási alapul szolgáló szernél.

cKhi-négyzet próba. Szignifikanciaszint α=0,05.

A palonozetron vérnyomásra, pulzuszámra, valamint EKG-paraméterekre, köztük a QTc-intervallumra gyakorolt hatásai hasonlóak, mint az ondanzetroné és a dolazetroné a CINV klinikai vizsgálatban. Nem klinikai vizsgálatokban a palonozetron azzal a képességgel rendelkezik, hogy blokkolja a kamarai depolarizációban és repolarizácóban szerepet játszó ioncsatornákat, valamint növelje az akciós potenciál időtartamát.

A palonozteron QTc-intervallumra gyakorolt hatását egy kettős-vak, randomizált, párhuzamos csoportú, placebo- és pozitív-kontrollos (moxifloxacin), felnőtt nők és férfiak körében végzett vizsgálat során értékelték. Az volt a cél, hogy 221 egészséges önkéntesnél értékeljék az egyetlen 0,25; 0,75 és 2,25 mg-os dózisban, intravénásan adott palonozetron EKG-görbére gyakorolt hatásait. A vizsgálat igazolta, hogy a készítmény legfeljebb 2,25 mg-os dózisig nincs hatással sem a QT/QTc-, sem egyéb EKG-intervallumok időtartamára. A pulzusszámra, a pitvar-kamrai (AV) átvezetésre és a

szív repolarizációjára gyakorolt, klinikailag jelentős hatást nem észleltek.

Gyermekek

Kemoterápia-indukált hányinger és hányás (Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting – CINV) megelőzése:

A palonozetron egyszeri, 3 µg/kg-os és 10 µg/kg-os iv. adagjainak biztonságosságát és hatásosságát az első klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe 72, erősen vagy közepesen emetogén kemoterápiában részesülő beteget vontak be a következő korcsoportokból: >28 nap-23 hónap (12 beteg), 2-11 év

(31 beteg) és 12-17 év (29 beteg). A dózisszintek egyikével kapcsolatban sem merült fel biztonságossági aggály. Az elsődleges hatásossági változó a kemoterápia beadásának megkezdésétől számított első 24 órában teljes választ (complete response – CR: a definíció szerint nincs hányás, és

kiegészítő gyógyszer adása nem szükséges) mutató betegek aránya volt. A palonozetron 10 µg/kg-os adagjának hatásossága 54,1% volt, a 3 µg/kg-os adag 37,1%-os hatásosságához képest.

Gyermekkorú rákos betegek esetében az Aloxi hatásosságát kemoterápia által előidézett hányinger és hányás megelőzésében egy második, non-inferioritási pivotális vizsgálatban igazolták, melynek során a palonozetron egyszeri intravénás infúzióját hasonlították össze iv. ondanzetron kezelési renddel.

Összesen 493, 64 nap és 16,9 év közötti életkorú, közepesen (69,2%) vagy erősen (30,8%) emetogén kemoterápiában részesülő gyermeket kezeltek az 1. ciklus során, az emetogén kemoterápia megkezdése előtt 30 perccel adott 10 µg/kg (maximum 0,75 mg) palonozetronnal, 20 µg/kg (maximum 1,5 mg) palonozetronnal vagy ondanzetronnal (3 × 0,15 mg/kg, maximális összdózis:

32 mg). Mindegyik kezelési csoportban olyan betegek voltak többségben (78,5%), akik korábban már részesültek kemoterápiában. Az alkalmazott emetogén kemoterápiák a doxorubicint, ciklofoszfamidot (<1500 mg/m2), ifoszfamidot, ciszplatint, daktinomicint, karboplatint és daunorubicint foglalták magukba. A betegek 55%-ánál adjuváns kortikoszteroidokat, köztük dexametazont adtak a kemoterápia mellé. Az elsődleges hatásossági végpont a kemoterápia első ciklusának akut fázisában tapasztalható teljes válasz volt, amely definíció szerint az öklendezés hiányát és mentő gyógyszerek alkalmazásának mellőzését jelentette a kemoterápia megkezdése utáni első 24 órában. A hatásosság az intravénás palonozetron intravénás ondanzetronéhoz viszonyított non-inferioritásának igazolásán alapult. A non-inferioritási kritériumok akkor teljesültek, ha az intravénás palonozetron, illetve az intravénás ondanzetron mellett tapasztalt teljes válasz arányok különbségére vonatkozó 97,5%-os konfidencia-intervallum alsó határa meghaladta a 15%-ot. A CR0-24h a 10 µg/kg palonozetron-csoportban 54,2%, a 20 µg/kg palonozetron-csoportban 59,4% , az ondanzetron-csoportban pedig 58,6% volt. Mivel a CR0-24h 20 µg/kg palonozetron és az ondanzetron közötti különbségének 97,5%-os konfidencia-intervalluma (rétegre korrigált Mantel-Haenszel-próba) [-11,7%, 12,4%] volt, a 20 µg/kg-os palonozetron-adagra vonatkozóan igazolódott az ondanzetronhoz viszonyított non-inferioritiás.

Bár ez a vizsgálat azt igazolta, hogy a gyermekkorú betegek a felnőttekhez képest nagyobb adagokat igényelnek a palonozetronból a kemoterápia által előidézett hányinger és hányás megelőzésére, a mellékhatásprofil ugyanakkor megfelel a felnőtteknél megállapított profilnak (lásd 4.8 pont). A farmakokinetikai adatok az 5.2 pontban vannak megadva.

Posztoperatív hányinger és hányás (Post Operative Nausea and Vomiting – PONV) megelőzése:

Gyermekek bevonásával két vizsgálatot végeztek. A palonozetron egyszeri, 1 µg/kg-os és 3 µg/kg-os iv. adagjainak biztonságosságát és hatásosságát az első klinikai vizsgálatban hasonlították össze, amelybe 150, elektív műtéten áteső beteget vontak be a következő korcsoportokból: >28 nap-23 hónap (7 beteg), 2-11 év (96 beteg) és 12-16 év (47 beteg). A dózisszintek egyikével kapcsolatban sem merült fel biztonságossági aggály. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a műtét utáni 0-72 órában a palonozetron 1 µg/kg-os vagy 3 µg/kg-os adagja után nem lépett fel hányás, hasonló volt (88% vs.

84%).

A második gyermekgyógyászati vizsgálat egy multicentrikus, kettős-vak, a gyógyszerformára nézve is kettős vak („double-dummy”), randomizált, párhuzamos csoportos, aktív kontrollos, egyszeri dózissal végzett non-inferioritási vizsgálat volt, melynek során az iv. palonozetront (1 µg/kg, legfeljebb

0,075 mg) hasonlították össze iv. ondanzetronnal. Összesen 670, 30 nap és 16,9 év közötti életkorú, sebészeti beavatkozáson áteső gyermek vett részt a vizsgálatban. Az elsődleges hatásossági végpontot, vagyis a teljes választ (CR: hányás és öklendezés hiánya, valamint antiemetikus mentő gyógyszerek alkalmazásának mellőzése) a palonozetron-csoport betegeinek 78,2%-ánál, míg az ondanzetron-csoport betegeinek 82,7%-ánál sikerült elérni a műtét utáni első 24 órában. Az előre meghatározott -10%-os non-inferioritási küszöbből kiindulva az elsődleges végpontban, vagyis a teljes válaszban (CR) tapasztalt különbség rétegre korrigált Mantel-Haenszel statisztikai próbával kapott non-inferioritási konfidencia-intervalluma [-10,5, 1,7%] volt, ezért a non-inferioritás nem igazolódott. Új biztonságossági problémák egyik kezelési csoportban sem merültek fel.

A gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat illetően lásd 4.2 pont.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az intravénás alkalmazás után a plazma-koncentráció kezdeti csökkenését a szervezetből való lassú elimináció követi, melynek terminális eliminációs felezési ideje (középérték) körülbelül 40 óra. Az

átlagos maximális plazma-koncentráció (Cmax) és a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC0-∞) a

0,3-90 μg/kg dózistartományban egészséges alanyoknál és rákbetegeknél is általában dózisarányos.

Másnaponta, naponta egyszer intravénásan adott 0,25 mg palonozetronból 3 adag alkalmazását követően a vizsgált 11 testicularis carcinomában szenvedő beteg esetében a plazmakoncentráció

átlagos (± SD) növekedése az 1. és az 5. nap között 42 ± 34% volt. Három napon keresztül, naponta egyszer 0,25 mg palonozetron intravénás adagolását követően a vizsgált 12 egészséges alany esetében

a plazmakoncentráció átlagos (± SD) növekedése az 1. és a 3. nap között 110 ± 45% volt.

Farmakokinetikai szimulációs vizsgálatok alapján három egymást követő napon naponta egyszer, intravénásan adott 0,25 mg palonozetron mellett a teljes expozíció (AUC0-∞) hasonló volt, mint egyszeri 0,75 mg-os adag intravénás beadása esetén, a Cmax azonban magasabb volt az egyszeri 0,75 mg-os dózis mellett.

Eloszlás

A palonozetron az ajánlott dózis esetén nagymértékben eloszlik a szervezetben, körülbelül 6,9 – 7,9 l/kg eloszlási értéket mutatva. A palonozetron megközelítőleg 62%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A palonozetron két módon eliminálódik: 40%-ban a vesén keresztül, és körülbelül 50%-ban két elsődleges metabolitot képezve, melyek a palonozetron 5HT3 receptor-antagonista aktivitásának kevesebb mint 1%-ával rendelkeznek. Az in vitro metabolizmus-vizsgálatok kimutatták, hogy a CYP2D6 és kisebb mértékben a CYP3A4 és a CYP1A2 izoenzimek vesznek részt a palonozetron metabolizmusában. A klinikai farmakokinetikai paraméterek azonban nem különböznek jelentősen a CYP2D6 szubsztrátumok gyenge és erős metabolizálói között. A palonozetron klinikailag releváns koncentrációk mellett se nem gátolja, se nem indukálja a citokróm P450 izoenzimeket.

Elimináció

Az egyszeri 10 mikrogramm/kg [14C]-palonozetron-dózis intravénás beadását követően a dózis körülbelül 80%-a volt fellelhető a vizeletben 144 órán belül, és a beadott palonozetron dózis körülbelül 40%-a volt jelen változatlan hatóanyagként. Az egyszeri intravénás bolus injekció beadását

követően egészséges alanyokban a palonozetron szisztémás clearance-e 173 ± 73 ml/perc, vese- clearance pedig 53 ± 29 ml/perc volt. Az alacsony szisztémás clearance és a nagyfokú eloszlás eredményeként a terminális eliminációs plazmafelezési idő körülbelül 40 óra volt. A betegek tíz százalékánál a terminális eliminációs felezési idő átlaga meghaladta a 100 órát.

Farmakokinetika a speciális populációkban

Idős betegek

Az életkor nem befolyásolja a palonozetron farmakokinetikáját. Idős betegek esetén nem szükséges a dózis módosítása.

A beteg neme

A beteg neme nem befolyásolja a palonozetron farmakokinetikáját. A beteg neme alapján nem szükséges a dózis módosítása.

Gyermekek

Az egyszeri adagban, iv. alkalmazott Aloxi farmakokinetikai adatait a gyermekkorú rákos betegek azon alcsoportjában (n=280) határozták meg, akik 10 µg/kg-os vagy 20 µg/kg-os adagot kaptak. Az

adag 10 µg/kg-ról 20 µg/kg-ra történt növelésekor dózisarányos emelkedést figyeltek meg az átlagos

AUC-értékben. Az Aloxi 20 µg/kg-os egyszeri adagjának intravénás infúzióját követően a 15 perces infúzió végén jelentett plazma csúcskoncentrációk (CT) nagymértékű változatosságot mutattak az összes korcsoportban, és 6 év alatti betegeknél gyakrabban fordultak elő alacsonyabb értékek, mint idősebb gyermekeknél. A felezési idő mediánja 29,5 óra volt a korcsoportokban összesítve, és

20 µg/kg beadása után körülbelül 20 és 30 óra között mozgott a korcsoportokban.

A teljestest-clearance (l/h/kg) 12-17 éves betegeknél hasonló volt az egészséges felnőtteknél tapasztalthoz. A l/kg-ban kifejezett eloszlási térfogatban nem voltak nyilvánvaló különbségek.

4. táblázat: Farmakokinetikai paraméterek gyermekkorú rákos betegeknél Aloxi 20 µg /kg-os adagjának 15 perces intravénás infúzióban történő beadása után, valamint intravénás bólusban beadott 3 és 10 µg/kg-os palonozetron-adagokkal kezelt felnőtt rákos betegeknél

 

Gyermekkorú rákos betegeka

Felnőtt rákos

 

 

 

 

 

betegekb

 

<2 év

2-<6 év

6-<12 év

12-<17 é

3,0 g/k

10 g/kg

 

 

 

 

v

g

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=3

N=5

N=7

N=10

N=6

N=5

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-∞, h·µg/l

69,0

103,5

98,7

124,5

35,8

81,8

 

(49,5)

(40,4)

(47,7)

(19,1)

(20,9)

(23,9)

 

 

 

 

 

 

 

t½, óra

24,0

23,3

30,5

56,4

49,8

 

(5,81)

(14,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=6

N=14

N=13

N=19

N=6

N=5

 

 

 

 

 

 

 

Clearance c, l/h/kg

0,31

0,23

0,19

0,16

0,10

0,13

 

(34,7)

(51,3)

(46,8)

(27,8)

(0,04)

(0,05)

 

 

 

 

 

 

 

Eloszlási térfogat c, d, l/kg

6,08

5,29

6,26

6,20

7,91

9,56

 

(36,5)

(57,8)

(40,0)

(29,0)

(2,53)

(4,21)

aMértani átlag (CV) formájában kifejezett farmakokinetikai paraméterek, kivéve a T½ esetében, ami medián.

bMértani átlag (SD) formájában kifejezett farmakokinetikai paraméterek

cGyermekkorú betegeknél a clearance és az eloszlási térfogat mind a 10 g/kg-os, mind a 20 g/kg-os dóziscsoport összevont adataiból, a testtömegre korrigálva került kiszámításra. Felnőttek esetében a különböző dózisszintek az oszlopfejlécben vannak feltüntetve.

dA Vss-értékeket gyermekkorú rákos betegeknél, míg a Vz-értékeket felnőtt rákos betegeknél jelentették.

Vesekárosodás

Az enyhe, ill. mérsékelt vesekárosodás nem befolyásolja lényegesen a palonozetron farmakokinetikai paramétereit. A súlyos vesekárosodás csökkenti a vese-clearance-t, azonban a szisztémás clearance értéke az egészséges alanyokéhoz hasonló. Veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén nem szükséges a dózis módosítása. Hemodializált betegekről nincsenek adatok.

Májkárosodás

Egészséges egyénekhez viszonyítva a májkárosodás nem befolyásolja jelentősen a palonozetron szisztémás clearance-ét. Bár a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a palonozetron terminális eliminációs felezési ideje és az átlagos szisztémás expozíció hosszabb, ez nem indokolja a dózis csökkentését.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.

Nem-klinikai vizsgálatok eredményei szerint nagyon magas koncentrációk mellett előfordulhat, hogy a palonozetron blokkolja a kamrai depolarizációban és repolarizációban szerepet játszó ioncsatornákat, és meghosszabbítja az akciós potenciál tartamát.

Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, a szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra. A placentán való átjutással kapcsolatban (lásd 4.6) csak kevés számú állatkísérletből származó adat áll rendelkezésre.

A palonozetron nem mutagén. A palonozetron két éven át naponta nagy dózisban (minden dózis a humán terápiás expozíció legalább 30-szorosát eredményezte) alkalmazva patkányokban növelte a májtumor, az endokrin tumorok (a pajzsmirigyben, a hipofízisben, a pajzsmirigyben, a mellékvesevelőben) és a bőrrák előfordulási arányát, egerek esetében azonban nem. A kiváltó mechanizmusok még nem értelmezhetők teljesen, de mivel az itt alkalmazott dózisok nagyon magasak voltak, és mert az Aloxi humán alanyok esetén csakis egyszeri alkalmazásra szánt, ezek az adatok a klinikai gyakorlatban nem tekinthetők relevánsnak.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Mannit, dinátrium-edetát, nátrium-citrát, citromsav monohidrát,

nátrium-hidroxid (a pH beállításához), sósav (a pH beállításához), injekcióhoz való víz.

6.2Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3Felhasználhatósági időtartam

5 év.

Az injekciós üveg felnyitása után azonnal fel kell használni, és a fel nem használt oldatot el kell dobni.

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

1-es típusú injekciós üveg, szilikonizált klórbutil gumidugóval és alumínium kupakkal.

1 darab 5 ml oldatot tartalmazó injekciós üveget tartalmazó kiszerelésben kerül forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Egyszer használatos készítmény. A fel nem használt oldatot el kell dobni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown

Mulhuddart

Dublin 15

Írország

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/04/306/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. március 22

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. március 23.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Aloxi 500 mikrogramm lágy kapszula.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Kapszulánként 500 mikrogramm palonozetront tartalmaz (hidroklorid formájában).

Segédanyag(ok):

Kapszulánként 14,21 milligramm szorbitot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Lágy kapszula.

Világosbézs, átlátszatlan, ovális, egyik oldalán nyomtatott, fekete „AlO” logóval ellátott, tiszta, sárgás színű oldattal töltött lágy zselatin kapszula.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Aloxi közepesen emetogén kemoterápiához társuló hányinger és hányás megelőzésére javallott felnőttek számára.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Aloxi kizárólag a kemoterápiás gyógyszer beadása előtt alkalmazható.

Adagolás

Felnőttek

500 mikrogramm palonozetron,a kemoterápia megkezdése előtt körülbelül egy órával, szájon át bevéve.

Idős betegek

Idős betegek esetén nem szükséges az adag módosítása.

Gyermekek

Az Aloxi biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javallat.

Májkárosodás

Májfunkció-zavar esetén nem szükséges a dózis módosítása.

Vesekárosodás

Vesefunkció-zavar esetén nem szükséges a dózis módosítása.

Nem állnak rendelkezésre adatok a végstádiumú vesebetegségben hemodialízist kapó betegek esetén.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Az Aloxi étkezéstől függetlenül bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Mivel a palonozetron megnövelheti a vastagbél tranzitidejét, az obstipációs kórelőzményű vagy szubakut bélelzáródás jeleit mutató betegeket az Aloxi alkalmazását követően monitorozni kell. A

750 mikrogrammos palonozetronnal összefüggésben két esetben számoltak be kórházi kezelést igénylő, székletimpactatióval járó obstipációról.

A palonozetron egyetlen vizsgált dózisszinten sem indukált klinikailag szignifikáns korrigált QT (QTc) intervallum megnyúlást. Azért, hogy a palonozetron QT/QTc intervallumra gyakorolt hatását igazoló döntő adatokat nyerjenek, egészséges önkéntesek körében speciális, részletes QT/QTc- vizsgálatot végeztek. (Lásd 5.1 pont).

Azonban a többi 5-HT3 antagonistához hasonlóan, óvatosan kell eljárni a palonozetron alkalmazásakor olyan betegeknél, akiknél megnyúlt a QT-intervallum, vagy valószínű ennek kialakulása. Azok a betegek tartoznak ebbe a csoportba, akiknek a személyes vagy családi kórelőzményében a QT-intervallum megnyúlása, az elektrolitháztartás zavara, pangásos szívelégtelenség, bradyarrhytmiák, ingerületvezetési zavarok fordulnak elő, valamint akik antiarritmiás szereket, illetve a QT-intervallum megnyúlását vagy elektrolitzavarokat okozó egyéb gyógyszereket szednek. A hypokalaemiát és hypomagnesaemiát az 5-HT3 antagonista alkalmazása előtt rendezni kell.

Az 5-HT3 antagonisták alkalmazása mellett – akár önmagukban, akár egyéb szerotonerg gyógyszerekkel (köztük szelektív szerotonin visszavétel-gátlókkal (SSRI) és szerotonin-noradrenalin visszavétel-gátlókkal (SNRI)) kombinálva – szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be. Javasolt a betegeknél kellően odafigyelni a szerotonin-szindróma-szerű tünetekre.

Az Aloxi a kemoterápiát követő napokban a hányinger és a hányás megelőzésére, illetve kezelésére csak abban az esetben alkalmazható, ha másik kemoterápiás szert nem kap a beteg.

Az Aloxi szorbitot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában a készítmény nem szedhető. Az Aloxi kapszulák nyomokban szójából származó lecitint is tartalmazhatnak. Ezért földimogyoróra vagy szójára ismerten túlérzékeny betegeknél gondosan ellenőrizni kell az allergiás reakció jeleit.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A palonozetron elsősorban a CYP2D6 révén metabolizálódik, melyhez kis mértékben a CYP3A4 és a CYP1A2 izoenzimek is hozzájárulnak. In vitro vizsgálatok alapján elmondható, hogy a palonozetron a klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja és nem is indukálja a citokróm P450 izoenzimet.

Kemoterápiás gyógyszerek

Preklinikai vizsgálatokban a palonozetron nem gátolta a tesztelt öt kemoterápiás szer (ciszplatin, ciklofoszfamid, citarabin, doxorubicin és mitomicin C) tumorellenes hatását.

Metoklopramid

Egy klinikai vizsgálat során nem volt kimutatható jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás a palonozetron egyszeri intravénás dózisa és az orálisan adott CYP2D6 inhibitor metoklopramid egyensúlyi koncentrációja között.

CYP2D6 indukáló szerek és inhibitorok

Egy populációs farmakokinetikai elemzés során kimutatták, hogy a palonozetron clearance-ére nem volt jelentős hatással a palonozetron CYP2D6 indukáló szerekkel (dexametazon és rifampicin) vagy inhibitorokkal (amiodaron, celekoxib, klorpromazin, cimetidin, doxorubicin, fluoxetin, haloperidol, paroxetin, kinidin, ranitidin, ritonavir, szertralin és terbinafin) való együttadása.

Kortikoszteroidok

A palonozetront kortikoszteroidokkal együtt biztonságosan alkalmazták.

Szerotonerg gyógyszerek (például SSRI-k és SNRI-k)

5-HT3 antagonisták és egyéb szerotonerg gyógyszerek (köztük SSRI- és SNRI-k) egyidejű alkalmazása után szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be.

Egyéb gyógyszerek

A palonozetront analgetikumokkal, antiemetikumokkal/hányinger elleni szerekkel, görcsoldókkal és antikolinerg szerekkel együtt biztonságosan alkalmazták.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A palonozetronnal kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Állatkísérletek nem igazoltak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, a szülést vagy a szülés utáni fejlődést befolyásoló direkt vagy indirekt káros hatásokat. A placentán történő átjutással kapcsolatban (lásd 5.3 pont) csak kevés számú állatkísérletekből származó adat áll rendelkezésre. Nincs tapasztalat a palonozetron humán terhesség során történő alkalmazására, ezért a palonozetron terhes nők esetén ellenjavallt, kivéve, ha azt a kezelőorvos feltétlenül szükségesnek tartja.

Szoptatás

Mivel nem állnak rendelkezésre adatok a palonozetron anyatejbe történő kiválasztódásáról, a szoptatást a kezelés alatt abba kell hagyni.

Termékenység

Nincsenek a palonozetron termékenységre gyakorolt hatására vonatkozó adatok.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

Mivel a palonozetron szédülést, álmosságot vagy fáradékonyságot eredményezhet, azokat a betegeket, akik gépjárművet vezetnek vagy gépeket üzemeltetnek, erre figyelmeztetni kell.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Klinikai vizsgálatokban 500 mikrogrammos dózis mellett (összesen 161 betegnél) a leggyakrabban

észlelt mellékhatás, melyet legalább valószínűsíthetően az Aloxi okozott, a fejfájás (3,7%) volt.

A klinikai vizsgálatokban az alábbi, esetlegesen vagy feltehetően az Aloxi-val járó nemkívánatos mellékhatásokat figyelték meg. Ezeket gyakori (≥1/100 – <1/10), illetve nem gyakori (≥1/1000 –

<1/100) mellékhatásokként kategorizálták.

Szervrendszerenkénti csoportosítás

Gyakori

Nem gyakori mellékhatások

 

mellékhatások

 

Pszichiátriai kórképek

 

Álmatlanság

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Fejfájás

 

Szembetegségek és szemészeti

 

Szemduzzanat

tünetek

 

 

Szívbetegségek és a szívvel

 

Első- és másodfokú atrioventricularis

kapcsolatos tünetek

 

blokk

Légzőrendszeri, mellkasi és

 

Dyspnoe

mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és

 

Obstipatio, hányinger

tünetek

 

 

A csont- és izomrendszer, valamint

 

Myalgia

a kötőszövet betegségei és tünetei

 

 

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok

 

A vér bilirubinszintjének emelkedése

eredményei

 

 

A forgalomba hozatalt követően nagyon ritka (<1/10 000) esetekben túlérzékenységi reakciók fordultak elő az intravénásan alkalmazandó palonozetron oldatos injekció beadásakor.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolásról nem számoltak be.

A klinikai vizsgálatokban 6 mg-ig terjedő adagokat alkalmaztak. A legmagasabb dózissal kezelt csoportnál a mellékhatások előfordulási gyakorisága hasonló volt a többi dózis-csoportnál jelentett adatokhoz, és semmilyen dózis-válasz összefüggést sem figyeltek meg. Az Aloxi túladagolásának előfordulása nem valószínű. Ha ez mégis megtörténne, szupportív kezelést kell alkalmazni. Bár dialízisre irányuló vizsgálatokat nem végeztek, a nagyméretű megoszlási volumenre való tekintettel valószínűsíthető, hogy a dialízis-kezelés nem bizonyul hatásosnak az Aloxi túladagolása esetén.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiemetikumok és hányinger elleni szerek, szerotonin (5HT3) antagonisták,

ATC kód: A04AA05

A palonozetron az 5HT3 receptor magas affinitású szelektív receptor-antagonistája.

Egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, aktív kontrollos klinikai vizsgálat során 635 beteg részesült közepesen emetogén kemoterápiában rákos megbetegedés miatt. Összehasonlították a közepesen emetogén kemoterápia előtt egy órával, oralisan alkalmazott 250, 500 illetve

700 mikrogrammos palonozetron kapszula egyszeri adagját a közepesen emetogén kemoterápia előtt fél órával alkalmazott 250 mikrogramm intravénás Aloxi egyszeri adagjával. A betegeket a kijelölt kezelésen kívül randomizálták dexametazon- vagy placebo-kezelésre. A vizsgálatba bevont betegek többsége nő volt (73%), fehér bőrszínű (69%), és korábban nem részesült kemoterápiában (59%).

Az antiemetikus hatást 0-24 órán, 24-120 órán és 0-120 órán keresztül figyelték.

A hatásosságot annak kimutatása alapján mondták ki, hogy az oralisan alkalmazott palonozetron adagok nem kevésbé hatásosak az engedélyezett intravénás gyógyszerformánál. A nem rosszabb hatásosság kritériumai akkor teljesültek, ha az oralisan alkalmazott palonozetron és az engedélyezett intravénás gyógyszerforma hatására bekövetkezett teljes válaszarányok különbségére vonatkozó kétoldalú, 98,3%-os konfidencia intervallum alsó határa meghaladta a -15%-ot. A nem rosszabb hatásosság kimondására vonatkozó határérték 15% volt.

Amint az 1. táblázat mutatja, a szájon át adott 500 mikrogrammos Aloxi kapszula a 0-24 órás és a 0– 120 órás időtartam során nem bizonyult rosszabb hatásúnak, mint az aktív komparátor készítmény, a 24–120 órás időtartamra vonatkozóan azonban nem lehetett kimondani a nem rosszabb hatásosságot.

Bár a palonozetron komparatív hatékonyságát kontrollált klinikai vizsgálatokban nem igazolták több kezelési ciklusra nézve, 217 beteget vontak be egy multicentrikus, nyílt biztonsági vizsgálatba, akiket a 750 mikrogrammos palonozetron kapszulával kezeltek maximum 4, összesen 654 kemoterápiás ciklusban. A betegek körülbelül 74%-a kapott egyszeri dózisban orálisan vagy intravénásan adott dexametazont is a kemoterápia előtt 30 perccel. Az ismételt ciklusokban történő alkalmazás során tapasztalható teljes választ nem értékelték hivatalosan. Mindazonáltal a 0–24 órás időtartam során mutatott antiemetikus hatás általában hasonló volt az egymás után ismételt ciklusok során, és a palonozetron általános biztonságossága az összes cikluson át fennmaradt.

1. táblázat: A válaszreakciót mutató betegeka aránya kezelési csoportonként és fázisonként

 

Oralisan adott Aloxi

 

Intravénásan adott

 

 

 

 

 

Aloxi

 

 

 

 

500 mikrogramm

 

 

Delta

 

 

 

250 mikrogramm

 

 

 

(n=160)

 

 

 

 

 

 

(n=162)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

%

 

%

 

 

 

 

 

 

Teljes válaszreakció (nem lépett fel hányás és nem volt szükség kiegészítő

98,3% CIb

gyógyszeres kezelésre)

 

 

 

 

0-24 óra

76,3

 

70,4

 

5,9

[-6,5%, 18,2%]

 

 

 

 

 

 

 

24-120 óra

62,5

 

65,4

 

-2,9

[-16,3%, 10,5%]

 

 

 

 

 

 

 

0-120 óra

58,8

 

59,3

 

-0,5

[-14,2%, 13,2%]

 

 

 

 

 

 

Teljes hatékonyság (teljes válaszreakció és csak enyhe hányinger)

 

p-értékc

 

 

 

 

 

 

 

0-24 óra

74,4

 

68,5

 

5,9

NS

 

 

 

 

 

 

 

24-120 óra

56,3

 

62,3

 

-6,0

NS

 

 

 

 

 

 

 

0-120 óra

52,5

 

56,2

 

-3,7

NS

 

 

 

 

 

 

 

Nem lépett fel hányinger (Likert-skála)

 

 

 

p-értékc

0-24 óra

58,8

 

57,4

 

1,4

NS

 

 

 

 

 

 

 

24-120 óra

49,4

 

47,5

 

1,9

NS

 

 

 

 

 

 

 

0-120 óra

45,6

 

42,6

 

3,0

NS

aA kezelni szándékozott (intent-to-treat) kohort

bA vizsgálat célja annak kimutatása volt, hogy a szer nem kevésbé hatékony (non-inferiority). A –15%-ot meghaladó alsó határérték igazolja, hogy a szájon át adott Aloxi nem kevésbé hatékony a komparátorként alkalmazott, intravénásan adagolt Aloxinál.

cKhi-négyzet próba. Szignifikanciaszintek α=0,0167 (korrigálva a többszörös összehasonlításhoz).

Nem klinikai vizsgálatokban a palonozetron azzal a képességgel rendelkezik, hogy blokkolja a kamarai depolarizációban és repolarizácóban szerepet játszó ioncsatornákat, valamint növelje az akciós potenciál időtartamát.

A palonozteron QTc-intervallumra gyakorolt hatását egy kettős-vak, randomizált, párhuzamos csoportú, placebo- és pozitív-kontrollos (moxifloxacin), felnőtt nők és férfiak körében végzett vizsgálat során értékelték. Az volt a cél, hogy 221 egészséges önkéntesnél értékeljék az egyetlen 0,25; 0,75 és 2,25 mg-os dózisban, intravénásan adott palonozetron EKG-görbére gyakorolt hatásait. A vizsgálat igazolta, hogy a készítmény legfeljebb 2,25 mg-os dózisig nincs hatással sem a QT/QTc-, sem egyéb EKG-intervallumok időtartamára. A pulzusszámra, a pitvar-kamrai (AV) átvezetésre és a

szív repolarizációjára gyakorolt, klinikailag jelentős hatást nem észleltek.

Gyermekek

Kemoterápia-indukált hányinger és hányás (Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting – CINV) megelőzése:

A palonozetron egyszeri, 3 µg/kg-os és 10 µg/kg-os iv. adagjainak biztonságosságát és hatásosságát az első klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe 72, erősen vagy közepesen emetogén kemoterápiában részesülő beteget vontak be a következő korcsoportokból: >28 nap-23 hónap (12 beteg), 2-11 év

(31 beteg) és 12-17 év (29 beteg). A dózisszintek egyikével kapcsolatban sem merült fel biztonságossági aggály. Az elsődleges hatásossági változó a kemoterápia beadásának megkezdésétől számított első 24 órában teljes választ (complete response – CR: a definíció szerint nincs hányás, és kiegészítő gyógyszer adása nem szükséges) mutató betegek aránya volt. A palonozetron 10 µg/kg-os adagjának hatásossága 54,1% volt a 3 µg/kg-os adag 37,1%-os hatásosságához képest.

Gyermekkorú rákos betegek esetében az Aloxi hatásosságát kemoterápia által előidézett hányinger és hányás megelőzésében egy második, non-inferioritási pivotális vizsgálatban igazolták, melynek során a palonozetron egyszeri intravénás infúzióját hasonlították össze iv. ondanzetron kezelési renddel.

Összesen 493, 64 nap és 16,9 év közötti életkorú, közepesen (69,2%) vagy erősen (30,8%) emetogén kemoterápiában részesülő gyermeket kezeltek az 1. ciklus során, az emetogén kemoterápia megkezdése előtt 30 perccel adott 10 µg/kg (maximum 0,75 mg) palonozetronnal, 20 µg/kg (maximum 1,5 mg) palonozetronnal vagy ondanzetronnal (3 × 0,15 mg/kg, maximális összdózis:

32 mg). Mindegyik kezelési csoportban olyan betegek voltak többségben (78,5%), akik korábban már részesültek kemoterápiában. Az alkalmazott emetogén kemoterápiák a doxorubicint, ciklofoszfamidot (<1500 mg/m2), ifoszfamidot, ciszplatint, daktinomicint, karboplatint és daunorubicint foglalták magukba. A betegek 55%-ánál adjuváns kortikoszteroidokat, köztük dexametazont adtak a kemoterápia mellé. Az elsődleges hatásossági végpont a kemoterápia első ciklusának akut fázisában tapasztalható teljes válasz volt, amely definíció szerint az öklendezés hiányát és mentő gyógyszerek alkalmazásának mellőzését jelentette a kemoterápia megkezdése utáni első 24 órában. A hatásosság az intravénás palonozetron intravénás ondanzetronéhoz viszonyított non-inferioritásának igazolásán alapult. A non-inferioritási kritériumok akkor teljesültek, ha az intravénás palonozetron, illetve az intravénás ondanzetron mellett tapasztalt teljes válasz arányok különbségére vonatkozó 97,5%-os konfidencia-intervallum alsó határa meghaladta a 15%-ot. A CR0-24h a 10 µg/kg palonozetron-csoportban 54,2%, a 20 µg/kg palonozetron-csoportban 59,4% , az ondanzetron-csoportban pedig 58,6% volt. Mivel a CR0-24h 20 µg/kg palonozetron és az ondanzetron közötti különbségének 97,5%-os konfidencia-intervalluma (rétegre korrigált Mantel-Haenszel-próba) [-11,7%, 12,4%] volt, a 20 µg/kg-os palonozetron-adagra vonatkozóan igazolódott az ondanzetronhoz viszonyított non-inferioritiás.

Bár ez a vizsgálat azt igazolta, hogy a gyermekkorú betegek a felnőttekhez képest nagyobb adagokat igényelnek a palonozetronból a kemoterápia által előidézett hányinger és hányás megelőzésére, a mellékhatásprofil ugyanakkor megfelel a felnőtteknél megállapított profilnak (lásd 4.8 pont). A farmakokinetikai adatok az 5.2 pontban vannak megadva.

Posztoperatív hányinger és hányás (Post Operative Nausea and Vomiting – PONV) megelőzése:

Gyermekek bevonásával két vizsgálatot végeztek. A palonozetron egyszeri, 1 µg/kg-os és 3 µg/kg-os iv. adagjainak biztonságosságát és hatásosságát az első klinikai vizsgálatban hasonlították össze, amelybe 150, elektív műtéten áteső beteget vontak be a következő korcsoportokból: >28 nap-23 hónap (7 beteg), 2-11 év (96 beteg) és 12-16 év (47 beteg). A dózisszintek egyikével kapcsolatban sem merült fel biztonságossági aggály. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a műtét utáni 0-72 órában

a palonozetron 1 µg/kg-os vagy 3 µg/kg-os adagja után nem lépett fel hányás, hasonló volt (88% vs.

84%).

A második gyermekgyógyászati vizsgálat egy multicentrikus, kettős-vak, a gyógyszerformára nézve is kettős vak („double-dummy”), randomizált, párhuzamos csoportos, aktív kontrollos, egyszeri dózissal végzett non-inferioritási vizsgálat volt, melynek során az iv. palonozetront (1 µg/kg, legfeljebb

0,075 mg) hasonlították össze iv. ondanzetronnal. Összesen 670, 30 nap és 16,9 év közötti életkorú, sebészeti beavatkozáson áteső gyermek vett részt a vizsgálatban. Az elsődleges hatásossági végpontot, vagyis a teljes választ (CR: hányás és öklendezés hiánya, valamint antiemetikus mentő gyógyszerek alkalmazásának mellőzése) a palonozetron-csoport betegeinek 78,2%-ánál, míg az ondanzetron-csoport betegeinek 82,7%-ánál sikerült elérni a műtét utáni első 24 órában. Az előre meghatározott -10%-os non-inferioritási küszöbből kiindulva az elsődleges végpontban, vagyis a teljes válaszban (CR) tapasztalt különbség rétegre korrigált Mantel-Haenszel statisztikai próbával kapott non-inferioritási konfidencia-intervalluma [-10,5, 1,7%] volt, ezért a non-inferioritás nem igazolódott. Új biztonságossági problémák egyik kezelési csoportban sem merültek fel.

A gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat illetően lásd 4.2 pont.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Szájon át történő alkalmazást követően a palonozetron jól felszívódik, abszolút biohasznosulása eléri a 97%-ot. Egészséges alanyoknál a 3,0-80 μg/kg dózistartományban egyszeri oralis adagok pufferelt oldat alkalmazásával történt beadása után a palonozetron átlagos maximális koncentrációja (Cmax) és a

koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC0-∞) dózisarányos volt.

36 egészséges férfi és női alany esetében szájon át adott 500 mikrogrammos palonozetron kapszula egyszeri adagjának alkalmazása után a palonozetron maximális plazmakoncentrációja (Cmax)

0,81 ± 0,17 ng/ml (átlag ± SD), a maximális koncentráció kialakulásáig eltelt idő (Tmax) pedig

5,1 ± 1,7 óra volt. A női alanyoknál (n=18) az átlagos AUC érték 35%-kal magasabb, az átlagos Cmax

érték pedig 26%-kal magasabb volt, mint a férfi alanyoknál (n=18).

12 rákos beteg esetében, akik a kemoterápia előtt egy órával 500 mikrogrammos palonozetron kapszula egyszeri oralis adagját kapták, a Cmax 0,93 ± 0,34 ng/ml, a Tmax 5,1 ± 5,9 óra volt. Az AUC érték rákos betegek esetében 30%-kal magasabb volt, mint egészséges alanyoknál.

Magas zsírtartalmú étel nem befolyásolta a palonozetron Cmax és AUC értékét. Ezért az Aloxi kapszula étkezéstől függetlenül szedhető.

Eloszlás

A palonozetron az ajánlott dózis esetén nagymértékben eloszlik a szervezetben, körülbelül 6,9 – 7,9 l/kg eloszlási értéket mutatva. A palonozetron megközelítőleg 62%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A palonozetron két módon eliminálódik: 40%-ban a vesén keresztül, és körülbelül 50%-ban két elsődleges metabolitot képezve, melyek a palonozetron 5HT3 receptor-antagonista aktivitásának kevesebb mint 1%-ával rendelkeznek. Az in vitro metabolizmus-vizsgálatok kimutatták, hogy a CYP2D6 és kisebb mértékben a CYP3A4 és a CYP1A2 izoenzimek vesznek részt a palonozetron metabolizmusában. A klinikai farmakokinetikai paraméterek azonban nem különböznek jelentősen a CYP2D6 szubsztrátumok gyenge és erős metabolizálói között. A palonozetron klinikailag releváns koncentrációk mellett se nem gátolja, se nem indukálja a citokróm P450 izoenzimeket.

Elimináció

Hat egészséges alanynál egyszeri 750 mikrogramm [14C]-palonozetron-dózis szájon át történő alkalmazását követően a teljes radioaktivitás körülbelül 85–93%-a választódott ki a vizelettel, és 5– 8%-a a széklettel. A vizeletben változatlan formában jelenlévő palonozetron a beadott dózis körülbelül

40%-át tette ki. Egészséges önkénteseknél 500 mikrogrammos kapszula alkalmazása után a palonozetron terminális eliminációs felezési ideje (t½) 37 ± 12 óra (átlag ± SD), rákos betegeknél pedig 48 ± 19 óra volt. Körülbelül 0,75 mg egyszeri intravénás palonozetron injekció beadását

követően egészséges alanyokban a palonozetron szisztémás clearance-e 160 ± 35 ml/óra/kg (átlag ±

SD), a vese-clearance pedig 66,5 ± 18,2 ml/h/kg volt.

Farmakokinetika a speciális populációkban

Idős betegek

Az életkor nem befolyásolja a palonozetron farmakokinetikáját. Idős betegek esetén nem szükséges a dózis módosítása.

A beteg neme

A beteg neme nem befolyásolja a palonozetron farmakokinetikáját. A beteg neme alapján nem szükséges a dózis módosítása.

Gyermekek

Az egyszeri adagban, iv. alkalmazott Aloxi farmakokinetikai adatait a gyermekkorú rákos betegek azon alcsoportjában (n=280) határozták meg, akik 10 µg/kg-os vagy 20 µg/kg-os adagot kaptak. Az adag 10 µg/kg-ról 20 µg/kg-ra történt növelésekor dózisarányos emelkedést figyeltek meg az átlagos

AUC-értékben. Az Aloxi 20 µg/kg-os egyszeri adagjának intravénás infúzióját követően a 15 perces infúzió végén jelentett plazma csúcskoncentrációk (CT) nagymértékű változatosságot mutattak az összes korcsoportban, és 6 év alatti betegeknél gyakrabban fordultak elő alacsonyabb értékek, mint idősebb gyermekeknél. A felezési idő mediánja 29,5 óra volt a korcsoportokban összesítve, és

20 µg/kg beadása után körülbelül 20 és 30 óra között mozgott a korcsoportokban.

A teljestest-clearance (l/h/kg) 12-17 éves betegeknél hasonló volt az egészséges felnőtteknél tapasztalthoz. A l/kg-ban kifejezett eloszlási térfogatban nem voltak nyilvánvaló különbségek.

2. táblázat: Farmakokinetikai paraméterek gyermekkorú rákos betegeknél Aloxi 20 µg /kg-os adagjának 15 perces intravénás infúzióban történő beadása után, valamint intravénás bólusban beadott 3 és 10 µg/kg-os palonozetron-adagokkal kezelt felnőtt rákos betegeknél

 

Gyermekkorú rákos betegeka

Felnőtt rákos

 

 

 

 

 

betegekb

 

<2 év

2-<6 év

6-<12 év

12-<17 é

3,0 g/k

10 g/kg

 

 

 

 

v

g

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=3

N=5

N=7

N=10

N=6

N=5

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-∞, h·µg/l

69,0

103,5

98,7

124,5

35,8

81,8

 

(49,5)

(40,4)

(47,7)

(19,1)

(20,9)

(23,9)

 

 

 

 

 

 

 

t½, óra

24,0

23,3

30,5

56,4

49,8

 

(5,81)

(14,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=6

N=14

N=13

N=19

N=6

N=5

 

 

 

 

 

 

 

Clearance c, l/h/kg

0,31

0,23

0,19

0,16

0,10

0,13

 

(34,7)

(51,3)

(46,8)

(27,8)

(0,04)

(0,05)

 

 

 

 

 

 

 

Eloszlási térfogat c, d, l/kg

6,08

5,29

6,26

6,20

7,91

9,56

 

(36,5)

(57,8)

(40,0)

(29,0)

(2,53)

(4,21)

aMértani átlag (CV) formájában kifejezett farmakokinetikai paraméterek, kivéve a T½ esetében, ami medián.

bMértani átlag (SD) formájában kifejezett farmakokinetikai paraméterek

cGyermekkorú betegeknél a clearance és az eloszlási térfogat mind a 10 g/kg-os, mind a 20 g/kg-os dóziscsoport összevont adataiból, a testtömegre korrigálva került kiszámításra. Felnőttek esetében a különböző dózisszintek az oszlopfejlécben vannak feltüntetve.

dA Vss-értékeket gyermekkorú rákos betegeknél, míg a Vz-értékeket felnőtt rákos betegeknél jelentették.

Vesekárosodás

Az enyhe, ill. mérsékelt vesekárosodás nem befolyásolja lényegesen a palonozetron farmakokinetikai paramétereit. A súlyos vesekárosodás csökkenti a vese-clearance-t, azonban a szisztémás clearance értéke az egészséges alanyokéhoz hasonló. Veseelégtelenségben szenvedő betegek esetén nem szükséges a dózis módosítása. Hemodializált betegekről nincsenek adatok.

Májkárosodás

Egészséges egyénekhez viszonyítva a májkárosodás nem befolyásolja jelentősen a palonozetron szisztémás clearance-ét. Bár a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a palonozetron terminális eliminációs felezési ideje és az átlagos szisztémás expozíció hosszabb, ez nem indokolja a dózis csökkentését.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.

Nem klinikai vizsgálatok eredményei szerint nagyon magas koncentrációk mellett előfordulhat, hogy a palonozetron blokkolja a kamrai depolarizációban és repolarizációban szerepet játszó ioncsatornákat, és meghosszabbítja az akciós potenciál tartamát.

Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, a szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra. A placentán való átjutással kapcsolatban (lásd 4.6) csak kevés számú állatkísérletből származó adat áll rendelkezésre.

A palonozetron nem mutagén. A palonozetron két éven át naponta nagy dózisban (minden dózis a humán terápiás expozíció legalább 15-szörösét eredményezte) alkalmazva patkányokban növelte a májtumor, az endokrin tumorok (a pajzsmirigyben, a hipofízisben, a pajzsmirigyben, a mellékvesevelőben) és a bőrrák előfordulási arányát, egerek esetében azonban nem.

A kiváltó mechanizmusok még nem értelmezhetők teljesen, de mivel az itt alkalmazott dózisok nagyon magasak voltak, és mert az Aloxi humán alanyok esetén csakis egyszeri alkalmazásra szánt, ezek az adatok a klinikai gyakorlatban nem tekinthetők relevánsnak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Akapszula tartalma:

Kapril-/kaprinsav mono- és digliceridjei

Poliglicerin-oleát

Glicerol

Tisztított víz

Butil-hidroxianizol (BHA)

Kapszulahéj:

Zselatin

Szorbit (E420)

Glicerol

Titán-dioxid (E171)

Jelölőfesték:

Fekete vas-oxid (E172)

Polivinil-acetát-ftalát

Makrogol 400

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Egy vagy öt lágy kapszulát tartalmazó poliamid/alumínium/PVC buborékcsomagolás.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Helsinn Birex Pharmaceuticals Limited. Damastown

Mulhuddart

Dublin 15

Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/04/306/002

EU/1/04/306/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. március 22.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. március 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája