Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Atripla (efavirenz / emtricitabine / tenofovir...) – Alkalmazási előírás - J05AR06

Updated on site: 05-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveAtripla
ATC-kódJ05AR06
Hatóanyagefavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate
GyártóBristol-Myers Squibb and Gilead Sciences Limited

Cikkek tartalma

1.A GYÓGYSZER NEVE

Atripla 600 mg/200 mg/245 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

600 mg efavirenz, 200 mg emtricitabin és 245 mg tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag

1 mmol (23,6 mg) nátrium filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Rózsaszín, 20 mm × 10,4 mm méretű, kapszula formájú filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású

„123” jelöléssel ellátva, másik oldala sima.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Az Atripla az efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát fixdózisú kombinációja, mely az 1-es humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzött, a jelenlegi kombinált antiretrovirális kezelésük során több mint három hónapon keresztül < 50 kópia/ml HIV-1 RNS szintnek megfelelő vírusszupressziót elért 18 éves és idősebb korú felnőttek kezelésére javallott. Az első antiretrovirális kezelési protokoll megkezdése előtt meg kell győződni arról, hogy a betegnél nem lépett fel virológiai hatástalanság bármilyen előzőleg alkalmazott antiretrovirális kezeléssel szemben és nem hordoz olyan mutációkat tartalmazó vírustörzseket, melyek az Atripla három komponense közül bármelyikkel szemben jelentős rezisztenciát mutatnak (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Az Atripla előnyös hatása elsősorban egy klinikai vizsgálat 48 hetes adatai alapján volt kimutatható, melyben a kombinált antiretrovirális kezelés során stabil vírusszuppressziót elért betegeket állítottak át

Atriplára (lásd 5.1 pont). A kezelés szempontjából naiv vagy előzőleg széleskörűen kezelt betegekkel kapcsolatban Atriplával végzett klinikai vizsgálatokból jelenleg nem áll rendelkezésre adat.

Az Atripla és egyéb antiretrovirális szer együttes alkalmazását támogató adat nem áll rendelkezésre.

4.2Adagolás és alkalmazás

A terápiát a HIV által okozott fertőzés kezelésében gyakorlattal rendelkező orvosnak kell megkezdenie.

Adagolás

Felnőttek

Az Atripla javasolt adagja napi egy tabletta, szájon át szedve.

Ha egy beteg elfelejt bevenni egy Atripla adagot, de a megszokott időpont óta még nem telt el 12 óra, a lehető leghamarabb vegye be az Atriplát, és folytassa a szokásos adagolást. Ha a beteg elfelejt bevenni egy Atripla adagot, több mint 12 óra telt el a megszokott időpont óta, és már majdnem

elérkezett a következő adag bevételének ideje, ne vegye be a kihagyott adagot, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolást.

Ha az Atripla bevételét követő 1 órán belül a beteg hányt, be kell venni egy másik tablettát. Ha a beteg az Atripla bevétele után több mint 1 órával hányt, nem szükséges egy másik adagot bevennie.

Az Atriplát üres gyomorra ajánlott bevenni, mivel az étel megnövelheti az efavirenz-expozíciót, ami a mellékhatások gyakoriságát növelheti (lásd 4.4 és 4.8 pont). Tekintettel az idegrendszeri mellékhatásokra, az efavirenz tolerálhatóságának javítása érdekében a gyógyszer lefekvés előtti bevétele ajánlott (lásd 4.8 pont).

Az Atripla üres gyomorra történő bevétele mellett megfigyelt tenofovir-expozíció (AUC) várhatóan 30%-kal alacsonyabb lesz, mintha a tenofovir-dizoproxil-fumarátot különálló készítményként, étellel együtt vennénk be (lásd 5.2 pont). A farmakokinetikai expozíció csökkenésének klinikai értelmezéséhez nem állnak rendelkezésre adatok. Vírusszuprimált betegeknél ezen csökkenés klinikai relevanciája várhatóan csekély (lásd 5.1 pont).

Abban az esetben, ha a terápiát az Atripla egyik összetevője miatt abba kell hagyni, vagy ha dózismódosításra van szükség, az efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát különálló készítmények formájában is elérhető. E gyógyszerekkel kapcsolatos további tájékoztatás az egyes alkalmazási előírásokban található.

Ha az Atriplával történő kezelést megszakítják, figyelembe kell venni az efavirenz hosszú felezési idejét (lásd 5.2 pont) és a tenofovir valamint az emtricitabin hosszú intracelluláris felezési idejét.

Mivel az egyes betegek esetében ezen paraméterek eltérőek lehetnek, valamint az esetleges rezisztencia kialakulásának esélye miatt be kell tartani a HIV kezelésére vonatkozó irányelveket és mérlegelni kell a kezelés megszakításának indokait.

Dózismódosítás: ha az Atriplát rifampicinnel adják együtt legalább 50 kg testsúlyú betegnek, további 200 mg/nap (összesen 800 mg) efavirenz alkalmazása megfontolható (lásd 4.5 pont).

Speciális populációk

Idősek

Idős betegeknél az Atriplát óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

Az Atripla középsúlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance

(CrCl) < 50 ml/min) betegek számára nem javasolt. A középsúlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil-fumarát adagolási időközét módosítani kell, mely a kombinált tablettával nem teljesíthető (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Az Atripla farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő betegekben nem vizsgálták. Az enyhe májbetegségben szenvedő betegek (Child-Pugh-Turcotte (CPT), A stádium) az Atripla általánosan javasolt dózisával kezelhetők (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). A betegeket gondos ellenőrzés alatt kell tartani a mellékhatások – elsősorban az efavirenzhez köthető idegrendszeri tünetek – észlelése érdekében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Ha az egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél az Atripla-kezelést megszakítják, akkor ezeknél a betegeknél gondosan figyelni kell a hepatitis súlyosbodásának jeleit (lásd 4.4 pont).

Gyermekpopuláció

Az Atripla biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Az Atripla tablettát vízzel egészben kell lenyelni, naponta egyszer.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos májkárosodás (CPT, C stádium) (lásd 5.2 pont).

Terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, midazolámmal, triazolámmal, pimoziddal, bepridillel vagy ergot alkaloidokkal (pl. ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin és metil-ergonovin) való együttes alkalmazás. Az efavirenz P450 citokróm (CYP) 3A4 iránti versengése a metabolizmus gátlását eredményezheti, és súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások (például szívritmuszavarok, hosszantartó szedáció vagy légzésdepresszió) kialakulásának lehetőségéhez vezethet (lásd 4.5 pont).

Vorikonazollal való együttes alkalmazás. Az efavirenz jelentősen csökkenti a vorikonazol plazmakoncentrációját, míg a vorikonazol szintén jelentősen megemeli az efavirenz plazmakoncentrációját. Mivel az Atripla fixdózisú kombinált készítmény, az efavirenz dózisa nem módosítható. (lásd 4.5 pont).

Orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítményekkel való együttes alkalmazás esetén fennáll annak a kockázata, hogy ezáltal csökken az efavirenz plazmakoncentrációja és klinikai hatása (lásd 4.5 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az Atripla együttes alkalmazása más gyógyszerekkel

Mivel az Atripla fixdózisú kombináció, nem alkalmazható együttesen olyan gyógyszerekkel, melyek az Atripla-éval azonos hatóanyagokat (emtricitabint vagy tenofovir-dizoproxil-fumarátot) tartalmaznak. Az Atripla nem alkalmazható együttesen efavirenz tartalmú készítményekkel, kivéve, ha erre dózismódosítás miatt van szükség, pl. rifampicinnel (lásd 4.2 pont). Az emtricitabinnal való hasonlóságuk miatt az Atriplát nem szabad együttesen alkalmazni egyéb citidinanalógokkal, például lamivudinnal (lásd 4.5 pont). Az Atripla nem adható egyidejűleg adefovir-dipivoxillal vagy tenofovir- alafenamidot tartalmazó gyógyszerekkel.

Az Atripla és a didanozin együttes alkalmazása nem ajánlott, mivel a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal történő együttes alkalmazás a didanozin-expozíció jelentős fokozódásához vezet, mely növeli a didanozinhoz kapcsolódó mellékhatások veszélyét (lásd 4.5 pont). Ritkán beszámoltak pancreatitisről és tejsavas acidózisról, ami néha halálos volt.

Az Atripla és a szofoszbuvir/velpatazvir együttes alkalmazása nem ajánlott, mivel efavirenzzel együttes alkalmazás után a velpatazvir plazmakoncentráció csökkenése várható, ami a szofoszbuvir/velpatazvir terápiás hatásának csökkenéséhez vezett (lásd 4.5 pont).

Nincs adat az Atripla biztonságosságáról és hatásosságáról egyéb antiretrovirális készítményekkel történő együttes alkalmazás esetén.

A ginkgo biloba kivonattal történő együttel alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Átállás proteázgátlón alapuló antiretrovirális kezelésről

A jelenleg rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy egy proteázgátlón alapuló antiretrovirális kezelésben részesülő betegeknél az Atriplára történő átállítás a terápiás válasz csökkenéséhez vezethet (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél fokozottan ellenőrizni kell a virális terhelés fokozódását és mivel az efavirenz gyógyszerbiztonsági profilja különbözik a proteázgátlóéktól, ezért a mellékhatásokat.

Opportunista fertőzések

Atripla-kezelésben, vagy bármilyen más antiretrovirális terápiában résztvevő betegeknél továbbra is fennállhat az opportunista fertőzések vagy a HIV-fertőzéssel járó szövődmények kialakulásának veszélye, ezért ezeket a betegeket – a HIV-vel összefüggésbe hozható betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak – szigorú klinikai felügyelet alatt kell tartania.

A HIV átvitele

Miközben az antiretrovirális kezeléssel biztosított hatásos vírus-szuppresszió bizonyítottan jelentősen csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitelt, a vírus átadásának kockázata így sem zárható ki. Az átvitel megelőzésére óvintézkedéseket kell tenni a nemzeti irányelvekkel összhangban.

A táplálék hatása

Az Atripla táplálékkal történő bevétele fokozhatja az efavirenz-expozíciót (lásd 5.2 pont) és a mellékhatások megnövekedett előfordulási gyakoriságához vezethet (lásd 4.8 pont). Ajánlott az Atripla üres gyomorra, lehetőleg lefekvéskor való bevétele.

Májbetegség

Az Atripla farmakokinetikáját, biztonságosságát és hatásosságát jelentős májrendellenességben szenvedő betegekben ezidáig még nem igazolták (lásd 5.2 pont). Az Atripla súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében ellenjavallt (lásd 4.3 pont), és középsúlyos májbetegségben szenvedők számára nem javasolt. Mivel az efavirenz főként a CYP rendszeren keresztül metabolizálódik, enyhe májbetegségben szenvedő betegek esetében az Atripla alkalmazásakor óvatosan kell eljárni. A betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani az efavirenzzel összefüggő mellékhatások – különösen az idegrendszeri tünetek – észlelése érdekében. Májbetegségük bizonyos időközönként történő

értékelése érdekében laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni (lásd 4.2 pont).

A már fennálló májelégtelenségek – beleértve az idült aktív hepatitist – esetén a kombinált antiretrovirális kezelés (CART) során megnövekedett gyakorisággal fordul elő májfunkció- rendellenesség, így ezen betegek gondos megfigyelése javasolt. Azon betegek esetében, akiknek májbetegsége bizonyítottan súlyosbodik vagy akiknél a szérum transzamináz enzimek aktivitása tartósan a normál tartomány felső határának ötszörösét meghaladó szintet mutatnak, az Atripla-terápia folytatásának előnyeit a jelentős mértékű májtoxicitás lehetséges kockázataival összevetve kell mérlegelni. Az ilyen betegek esetében fontolóra kell venni a kezelés megszakítását vagy leállítását (lásd 4.8 pont).

Azon betegek esetében, akik egyéb, májtoxicitással összefüggésbe hozható gyógyszereket szednek, ajánlatos a májenzimeket is monitorozni.

Májat érintő események

A forgalomba hozatalt követően májelégtelenség előfordulásáról számoltak be olyan betegeknél, akiknek nem volt korábbi májbetegségük vagy egyéb, azonosítható rizikótényezőjük (lásd 4.8 pont). A májenzimszintek monitorozását előzetesen fennálló májműködési zavar vagy egyéb rizikótényező jelenlététől függetlenül, minden beteg esetében mérlegelni kell.

Egyidejű HIV és hepatitis B (HBV) vagy C vírus (HCV) fertőzésben szenvedő betegek

Krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegek, akik CART-ot kapnak, fokozottan veszélyeztetettek súlyos és potenciálisan halálos kimenetelű hepatikus mellékhatások kialakulása szempontjából.

A hepatitis B vírussal és HIV-vel egyaránt fertőzött betegek HIV-fertőzésének optimális kezelése

érdekében az orvos kövesse a HIV kezelésére vonatkozó aktuális útmutatásokat.

Amennyiben egyidejűleg hepatitis B és C elleni antivirális kezelés is alkalmazásra kerül, kérjük kövesse az illető gyógyszerek alkalmazási előírásait.

Az Atripla gyógyszerbiztonsági jellemzőit és hatásosságát mindeddig nem vizsgálták krónikus HBV- fertőzés kezelésével kapcsolatban. Farmakodinámiás vizsgálatokban az emtricitabin és a tenofovir,

külön-külön és kombinálva egyaránt, aktívnak mutatkozott a HBV-vel szemben (lásd 5.1 pont). Korlátozott klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil-fumarát, a HIV-fertőzés kezelésére alkalmazott antiretrovirális kombinált terápia részeként, HBV-ellenes aktivitást mutat. Egyidejűleg HIV és HBV-fertőzésben szenvedő betegek Atripla-kezelésének felfüggesztése a hepatitis súlyos, akut fellángolásaival járhat. Az Atripla-kezelést abbahagyó, egyidejű HIV és HBV-fertőzésben is szenvedő betegek állapotát az Atripla-kezelés befejezése után legalább négy hónapon át figyelemmel kell követni klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével.

Megfelelő esetben a hepatitis B terápia újrakezdése indokolt. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrózisban szenvedő betegek esetében a kezelés megszakítása nem ajánlott, mivel a hepatitis kezelést követő fellángolása hepaticus dekompenzációhoz vezethet.

Pszichiátriai tünetek

Afavirenzzel kezelt betegek esetében pszichiátriai jellegű mellékhatásokról számoltak be. Úgy tűnik, hogy a kórtörténetben szereplő pszichiátriai rendellenességek fokozzák a súlyos pszichiátriai mellékhatások kockázatát. Különösen a korábban depresszióban szenvedőknél nőtt meg a súlyos depresszió gyakorisága. A forgalomba hozatalt követően súlyos depressziót, befejezett öngyilkosságot, téveszméket, és pszichózisszerű viselkedést is jelentettek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben olyan tüneteket észlelnek, mint a súlyos depresszió, pszichózis vagy öngyilkossági gondolatok, azonnal orvoshoz kell fordulniuk. Az orvos értékeli, hogy fennáll-e annak a lehetősége, hogy a tünetek az efavirenz alkalmazása miatt léptek fel, és amennyiben igen, eldönti, hogy a terápia folytatásának kockázata meghaladja-e a terápia várható hasznát (lásd 4.8 pont).

Idegrendszeri tünetek

Klinikai vizsgálatok során a napi 600 mg efavirenzzel kezelt betegeknél gyakran jelentették a következő (és egyéb) mellékhatásokat: szédülés, álmatlanság, aluszékonyság, koncentrálóképesség zavara és rossz álmok. Az emtricitabinnal és tenofovir-dizoproxil-fumaráttal végzett klinikai vizsgálatok során szédülést figyeltek meg. Az emtricitabinnal végzett klinikai vizsgálatok során fejfájást is jelentettek (lásd 4.8 pont). Az efavirenzzel összefüggő idegrendszeri tünetek rendszerint a terápia 1-2. napján jelentkeznek és 2-4 héten belül általában megszűnnek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ezek a gyakori tünetek jelentkezésük után a terápia folytatásával valószínűleg javulni fognak és nem vonják magukkal a kevésbé gyakori pszichiátriai tünetek felléptét.

Görcsrohamok

Az efavirenz alkalmazása során ritka esetekben görcsöket figyeltek meg, általában olyan betegeknél, akiknek ismert kórelőzményében görcsroham szerepelt. Az elsősorban a májon keresztül metabolizálódó antikonvulzív gyógyszerek (mint pl. fenitoin, karbamazepin és fenobarbitál) egyidejű adása esetén a plazmaszintek időszakos ellenőrzése válhat szükségessé. Egy gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat során a karbamazepin és az efavirenz együttes alkalmazásakor a karbamazepin plazmakoncentrációja csökkent (lásd 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében görcsroham szerepel, minden esetben óvatosan kell eljárni a kezelés során.

Vesekárosodás

Az Atripla középsúlyos vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) szenvedő betegeknek nem javasolt. A középsúlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát dózismódosítására van szükség, melyet a kombinált tablettával nem lehet elérni (lásd 4.2 és 5.2 pontok). Kerülendő az Atripla nefrotoxikus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Ha az Atripla és a nefrotoxikus hatóanyag (pl. aminoglikozidok, amfotericin B, foszkarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir vagy interleukin-2) egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciós értékeket hetente ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).

Tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kezelt és veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladásgátló gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően ellenőrizni kell, amennyiben az Atriplát valamilyen NSAID-dal együtt alkalmazzák.

A tenofovir-dizoproxil-fumarát klinikai alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatininszintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconi-szindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont).

Az Atripla-kezelés megkezdése előtt minden betegnél javasolt a kreatinin-clearance kiszámítása, valamint a veseműködés (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint) monitorozása a veseműködési zavar kockázati tényezőivel nem rendelkező betegek esetében két-négyhetes kezelés után, három havi kezelés után, ezt követően pedig három-hathavonta. Vesekárosodott vagy vesekárosodás által veszélyeztetett betegeknél a veseműködés ennél gyakoribb ellenőrzése szükséges.

Ha bármelyik, Atriplával kezelt beteg szérum foszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatinin-clearance < 50 ml/min-nél alacsonyabb értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Mivel az Atripla kombinációs készítmény és az egyes hatóanyagok adagolási intervalluma nem módosítható, olyan betegeknél, akiknél a kreatinin clearance értéke < 50 ml/min alá, vagy a szérum foszfátszintje 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) alá csökken, az Atripla-kezelést meg kell szakítani. Az Atripla-kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Ahol az Atripla valamely hatóanyaga miatt indokolttá válik a kezelés megszakítása, vagy ahol dózismódosításra van szükség, az efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát különálló készítmények formájában elérhető.

Csontozatot érő hatások

Egy 144 hetes, kontrollos klinikai vizsgálatban – amit antiretrovirális szerrel korábban nem kezelt betegeken végeztek – a tenofovir-dizoproxil-fumarátot lamivudinnal és efavirenzzel kombinált sztavudinnal hasonlították össze. Mindkét kezelt csoportban a csípő és a gerinc csontsűrűségének kismértékű csökkenését figyelték meg. A gerinc csontsűrűségének csökkenése, illetve a csont biomarkerek kezdeti értékeihez viszonyított változásai a 144. héten szignifikánsan nagyobbak voltak a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kezelt csoportban. A csípő csontsűrűségének csökkenése ebben a csoportban a 96. hétig szignifikánsan nagyobb volt. A 144. hét során azonban a csonttörés veszélye nem bizonyult nagyobbnak, és nem tapasztaltak klinikailag számottevő csontrendellenességeket.

Egyéb (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a BMD-ben bekövetkezett legkifejezettebb csökkenést a megerősített hatású proteáz-inhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kezelt betegeknél tapasztalták. Azoknál az osteoporosisos betegeknél, akiknél magas a törések kockázata, megfontolandó más kezelések alkalmazása.

A csontrendellenességek (ritkán csonttöréseket okoznak) a renális proximális tubulopathiával hozhatók összefüggésbe (lásd 4.8 pont). Amennyiben gyanítható a csontrendellenességek megjelenése, megfelelő szakemberhez kell fordulni.

Bőrkiütés

Az Atripla egyes összetevőivel folytatott klinikai vizsgálatokban enyhe, középsúlyos bőrkiütés jelentkezéséről számoltak be, ami a terápia folytatásakor rendszerint megszűnik. A megfelelő antihisztaminok és/vagy kortikoszteroidok adása javíthatja a kezelés tolerálhatóságát, és gyorsíthatja a kiütés megszűnését. Az efavirenzzel kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál észleltek hólyagképződéssel, váladékozással kísért hámleválással vagy fekélyképződéssel járó súlyos kiütést. Az erythema multiforme vagy a Stevens-Johnson szindróma előfordulási gyakorisága hozzávetőlegesen 0,1%-osnak bizonyult. Az Atripla alkalmazását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél hólyagképződéssel, hámlással, nyálkahártya-elváltozásokkal vagy lázzal együtt súlyos kiütés alakul ki. Az efavirenzzel szerzett tapasztalatok korlátozottak az olyan betegeknél, akiknél abbahagyták a más NNRTI-osztályba tartozó antiretrovirális szerek alkalmazását. Nem javasolt az Atripla alkalmazása az olyan betegeknél, akiknél egy, az NNRTI-csoportba tartozó gyógyszer alkalmazása életveszélyes bőrreakciót (pl. Stevens-Johnson-szindrómát) váltott ki.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően

A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozid analóg-expozíciónak voltak kitéve. Eezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.

Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömegindexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú

CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

HIV-1 mutációkat hordozó betegek

Kerülendő az Atripla alkalmazása olyan betegeknél, akiknél K65R, M184V/I vagy K103N mutációt hordozó HIV-1 jelent meg (lásd 4.1 és 5.1 pontok).

Idősek

Az Atriplát 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Tekintettel arra, hogy idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent máj-, illetve veseműködés, ezért az idős betegek Atriplával való kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 pont).

Segédanyagok

Ez a gyógyszer 1 mmol (23,6 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mivel az Atripla efavirenzt, emtricitabint és tenofovir-dizoproxil-fumarátot tartalmaz, ezen összetevők bármelyikénél megfigyelt interakció az Atripla alkalmazása során is előfordulhat. Interakciós vizsgálatokat ezen hatóanyagokkal csak felnőttek körében végeztek.

Mivel az Atripla fixdózisú kombináció ezért nem alkalmazható együttesen olyan gyógyszerekkel, melyek az Atripla-éval azonos hatóanyagokat (emtricitabint vagy tenofovir-dizoproxil-fumarátot) tartalmaznak. Az Atripla nem alkalmazható együttesen efavirenz tartalmú készítményekkel, kivéve, ha erre dózismódosítás miatt van szükség, pl. rifampicinnel (lásd 4.2 pont). Az emtricitabinnal való hasonlóságuk miatt az Atriplát nem szabad együttesen alkalmazni egyéb citidinanalógokkal, például lamivudinnal. Az Atripla nem adható egyidejűleg adefovir-dipivoxillal vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerekkel.

Az efavirenz egy in vivo CYP3A4-, CYP2B6- és UGT1A1-induktor. Az ezen enzimek szubsztrátumát képező vegyületek csökkent plazmakoncentrációkat mutathatnak, ha efavirenzzel együtt alkalmazzák azokat. Az efavirenz a CYP2C19- és a CYP2C9-induktora lehet, viszont in vitro gátlás is megfigyelhető volt, és az ezen enzimek szubsztrátumaival való együttes alkalmazás nettó hatása nem egyértelmű (lásd 5.2 pont).

Az efavirenz-expozíció fokozódhat olyan gyógyszerekkel (pl.: ritonavirrel) vagy étellel

(pl.: grépfrútlé) együttesen adva, amelyek gátolják a CYP3A4 vagy a CYP2B6 aktivitását. Az ezeket az enzimeket indukáló vegyületek vagy gyógynövénykészítmények (például: ginkgo biloba kivonatok

és lyukaslevelű orbáncfű) az efavirenz csökkent plazmakoncentrációit idézhetik elő. A lyukaslevelű orbáncfűvel történő együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A ginkgo biloba kivonatokkal történő együttes alkalmazás nem javallott (lásd 4.4 pont).

A kannabinoidteszttel való kölcsönhatás

Az efavirenz nem kötődik a kannabinoidreceptorokhoz. Az efavirenzt kapó, nem fertőzött és HIV- fertőzött betegeknél a vizeletből végzett kannabinoidteszt esetében álpozitív eredményekről számoltak be bizonyos szűrővizsgálatoknál. Ezekben az esetekben javasolt egy sokkal specifikusabb módszerrel, például gázkromatográfiás/tömegspektrometriás módszerrel, megerősítő vizsgálatot végezni.

Az együttes alkalmazás ellenjavallatai

Az Atriplát nem szabad együtt adni terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, midazolámmal, triazolámmal, pimoziddal, bepridillel vagy anyarozs alkaloidokkal (pl. ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin és metil-ergonivin), mivel metabolizmusuk gátlása súlyos, életveszélyes eseményekhez vezethet (lásd 4.3 pont).

Vorikonazol: Az efavirenz szokásos adagjainak vorikonazollal történő együttes alkalmazása ellenjavallt. Mivel az Atripla fixdózisú kombinált készítmény, az efavirenz dózisa nem módosítható, ennélfogva a vorikonazolt és az Atriplát együttesen nem szabad alkalmazni (lásd 4.3 pont és

1. táblázat).

Orbáncfű (Hypericum perforatum): Az Atripla orbáncfűvel vagy orbáncfüvet tartalmazó gyógynövénykészítményekkel történő együttes alkalmazása ellenjavallt. Az efavirenz plazmaszintje csökkenthető az orbáncfű egyidejű használatával, a gyógyszert metabolizáló enzimek és/vagy transzportfehérjék orbáncfű általi indukciója miatt. Ha a beteg orbáncfüvet szed, hagyja abba az alkalmazását, majd ellenőrizzék a vírus szintjét, valamint lehetőség szerint az efavirenz szintjét is. Az efavirenz szintje emelkedhet az orbáncfű használatának megszakítása után. Az orbáncfű indukciós hatása a kezelés félbeszakítása után még legalább 2 hétig fennállhat (lásd 4.3 pont).

Az együttes alkalmazás nem javasolt

Atazanavir/ritonavir: Nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat az Atriplával kombinációban alkalmazott atazanavir/ritonavir adagolására vonatkozó ajánlások megállapításához. Emiatt az atazanavir/ritonavir és az Atripla együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 1. táblázat).

Didanozin: Az Atripla didanozinnal történő együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és

1. táblázat).

Szofoszbuvir/velpatazvir: Az Atripla és a szofoszbuvir/velpatazvir együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont és 1. táblázat).

A vesén keresztül kiválasztódó gyógyszerek: Mivel az emtricitabin és tenofovir elsősorban a vesén keresztül választódik ki, az Atripla együttes alkalmazása a vesefunkció csökkenését előidéző gyógyszerekkel, illetve az aktív tubuláris szekréció útján történő kiválasztódásért versengő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), az emtricitabin, a tenofovir vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedéséhez vezethet.

Az Atripla nefrotoxikus gyógyszerekkel történő együttes vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása kerülendő. Néhány példa – a teljesség igénye nélkül –: aminoglikozidok, amfotericin B, foszkarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir vagy interleukin-2 (lásd 4.4 pont).

Egyéb interakciók

Az Atripla,illetve egyes összetevői és egyéb gyógyszerek közötti interakciókat a lenti 1. táblázat sorolja fel. (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi; a napi kétszeri adagot „b.i.d.”, a napi egyszeri adagot „q.d.” és a 8 óránkénti egyszeri adagot „q8h” jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90 vagy 95%-os konfidencia-intervallum zárójelben került feltüntetésre.

1. táblázat: Interakciók az Atripla egyes összetevői és egyéb gyógyszerek között

Gyógyszerek kezelési terület

 

A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások

Az Atriplával történő

szerinti felsorolása

 

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és

együttes alkalmazásra

 

 

Cmin változás, 90%-os konfidencia-

vonatkozó ajánlás

 

 

intervallum megadásával, amennyiben

(efavirenz 600 mg,

 

 

rendelkezésre áll

emtricitabin 200 mg,

 

 

(mechanizmus)

tenofovir-dizoproxil-

 

 

 

fumarát 300 mg)

FERTŐZÉSELLENES SZEREK

 

 

Antivirális szerek HIV-fertőzés kezelésére

 

Proteázinhibitorok

 

 

Atazanavir/ritonavir/Tenofovir-

 

Atazanavir:

Az atazanavir/ritonavir és az

dizoproxil-fumarát

 

AUC: ↓ 25% (↓ 42 – ↓ 3)

Atripla együttes alkalmazása

( 300 mg q.d./100 mg

 

Cmax: ↓ 28% (↓ 50 – ↑ 5)

nem javasolt.

q.d./300 mg q.d.)

 

Cmin: ↓ 26% (↓ 46 – ↑ 10)

 

 

 

A tenofovir atazanavirral/ritonavirral való

 

 

 

együttes alkalmazása megnövekedett

 

 

 

tenofovir-expozícióhoz vezetett. A

 

 

 

magasabb tenofovir-expozíció elősegítheti

 

 

 

a tenofovirrel összefüggésbe hozható

 

 

 

nemkívánatos események, többek között

 

 

 

vesebetegségek kialakulását.

 

Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása

Atazanavir/ritonavir/Efavirenz (400 mg q.d./100 mg q.d./600 m g q.d., valamennyit táplálékkal együtt kell bevenni)

Atazanavir/ritonavir/Efavirenz (400 mg q.d./200 mg q.d./600 m g q.d., valamennyit táplálékkal együtt kell bevenni)

Atazanavir/ritonavir/Emtricitabi n

Darunavir/ritonavir/Efavirenz (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./60 0 mg q.d.)

*az ajánlott dózisoknál kevesebb; hasonló eredmények várhatók az ajánlott dózisoknál

Darunavir/ritonavir/Tenofovir- dizoproxil-fumarát

(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./30

0 mg q.d.)

*az ajánlott dózisnál kevesebb. Darunavir/ritonavir/Emtricitabi n

Fozamprenavir/ritonavir/Efavire nz

(700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg q.d.) Fozamprenavir/ritonavir/Emtric itabin Fozamprenavir/ritonavir/Tenofo vir-dizoproxil-fumarát

A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és Cmin változás, 90%-os konfidencia- intervallum megadásával, amennyiben rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Atanazavir (pm):

AUC: ↔* (↓ 9% – ↑ 10%)

Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 – ↑ 27)

Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 – ↓ 51)

Atazanavir (pm):

AUC: ↔*/** (↓ 10% – ↑ 26%)

Cmax: ↔*/** (↓ 5% – ↑ 26%) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 – ↑ 49) (CYP3A4 indukció).

*Az esti atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg q.d.-vel összehasonlítva, efavirenz nélkül. Az atazanavir Cmin csökkenése negatívan befolyásolhatja az atazanavir hatásosságát.

**korábbi összehasonlításon alapul. Az efavirenz atazanavir/ritonavirral történő együttes adása nem javasolt.

Az interakciót nem vizsgálták.

Darunavir:

AUC: ↓ 13%

Cmin: ↓ 31%

Cmax: ↓ 15% (CYP3A4 indukció)

Efavirenz:

AUC: ↑ 21%

Cmin: ↑ 17%

Cmax: ↑ 15% (CYP3A4 gátlás)

Darunavir:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 22%

Cmin: ↑ 37%

Az interakciót nem vizsgálták. Az eltérő eliminációs utak alapján nem várható interakció.

Nincs klinikailag jelentős farmakokinetikai interakció.

Az interakciót nem vizsgálták.

Az interakciót nem vizsgálták.

Az Atriplával történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovir-dizoproxil- fumarát 300 mg)

Atripla 800/100 mg darunavirral/ritonavirral kombinálva naponta egyszer szuboptimális darunavir Cmin- hez vezethet. Ha az Atripla kombináltan alkalmazható darunavirral/ritonavirral, a darunavir/ritonavir

600/100 mg napi kétszeri adagolást kell alkalmazni. A darunavir/ritonavir óvatosan alkalmazandó az Atriplával kombinálva. Lásd a ritonavir sort alább. A vesefunkció monitorozása szükséges lehet, különösen társult szisztémás vagy vesebetegségben szenvedő vagy nephrotoxikus szereket szedő betegek esetén.

Az Atripla és a Fozamprenavir/ritonavir együttesen adható dózismódosítás nélkül. Lásd a ritonavir sort alább.

Gyógyszerek kezelési terület

A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások

Az Atriplával történő

szerinti felsorolása

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és

együttes alkalmazásra

 

Cmin változás, 90%-os konfidencia-

vonatkozó ajánlás

 

intervallum megadásával, amennyiben

(efavirenz 600 mg,

 

rendelkezésre áll

emtricitabin 200 mg,

 

(mechanizmus)

tenofovir-dizoproxil-

 

 

fumarát 300 mg)

Indinavir/Efavirenz

Efavirenz:

Nem áll rendelkezésre

(800 mg q8h/200 mg q.d.)

AUC: ↔

elegendő mennyiségű adat az

 

Cmax: ↔

Atriplával kombinációban

 

Cmin: ↔

alkalmazott indinavir

 

Indinavir:

adagolására vonatkozó

 

AUC: ↓ 31% (↓ 8 – ↓ 47)

ajánlások megállapításához.

 

Cmin: ↓ 40%

A csökkent indinavir-

 

Az indinavir-expozíció hasonló

expozíció klinikai

 

csökkenése volt megfigyelhető az

jelentősége nem ismert,

 

indinavir 1000 mg q8h és az efavirenz

azonban efavirenzt és

 

600 mg q.d. együttes adása esetén.

indinavirt tartalmazó

 

(CYP3A4 indukció)

adagolási séma

 

Az efavirenz és alacsony dózisú ritonavir

kiválasztásakor mindig

 

proteázgátlóval történő együttadását lásd a

figyelembe kell venni a

 

lenti, ritonavirról szóló pontban.

megfigyelt farmakokinetikai

Indinavir/Emtricitabin

Indinavir:

kölcsönhatás mértékét.

(800 mg q8h/200 mg q.d.)

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Indinavir/Tenofovir-dizoproxil-

Indinavir:

 

fumarát

AUC: ↔

 

(800 mg q8h/300 mg q.d.)

Cmax: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Lopinavir/ritonavir/Tenofovir-

Lopinavir/Ritonavir:

Nem áll rendelkezésre

dizoproxil-fumarát

AUC: ↔

elegendő mennyiségű adat az

(400 mg b.i.d./100 mg

Cmax: ↔

Atriplával kombinációban

b.i.d./300 mg q.d.)

Cmin: ↔

alkalmazott

 

Tenofovir:

lopinavir/ritonavir

 

AUC: ↑ 32% (↑ 25 – ↑ 38)

adagolására vonatkozó

 

Cmax: ↔

ajánlások megállapításához.

 

Cmin: ↑ 51% (↑ 37 – ↑ 66)

A lopinavir/ritonavir

 

A magasabb tenofovir-expozíció

Atriplával történő együttes

 

elősegítheti a tenofovirrel összefüggésbe

adása nem javasolt.

 

hozható nemkívánatos események, többek

 

 

közt vesebetegségek kialakulását.

 

Gyógyszerek kezelési terület

A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások

Az Atriplával történő

szerinti felsorolása

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és

együttes alkalmazásra

 

Cmin változás, 90%-os konfidencia-

vonatkozó ajánlás

 

intervallum megadásával, amennyiben

(efavirenz 600 mg,

 

rendelkezésre áll

emtricitabin 200 mg,

 

(mechanizmus)

tenofovir-dizoproxil-

 

 

fumarát 300 mg)

Lopinavir/ritonavir lágy

A lopinavir-expozíció jelentős

 

kapszulák vagy belsőleges

csökkenése, ami szükségessé teszi a

 

oldat/Efavirenz

lopinavir/ritonavir dózisának módosítását.

 

 

Efavirenzzel és két nukleozid reverz

 

 

transzkriptáz-gátlóval kombinációban

 

 

adva a napi kétszeri 533/133 mg

 

 

lopinavir/ritonavir (lágy kapszula)

 

 

hasonló lopinavir plazmakoncentrációt

 

 

eredményezett, mint az efavirenz nélkül

 

 

naponta kétszer adott 400/100 mg

 

 

lopinavir/indinavir (korábbi adat).

 

 

Lopinavir koncentráció: ↓ 30-40%

 

Lopinavir/ritonavir

 

 

tabletták/Efavirenz

 

 

(400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Lopinavir koncentráció: hasonló, mint a

 

 

naponta kétszer, efavirenz nélkül

 

(500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.)

szedendő lopinavir/ritonavir 400/100 mg

 

 

esetében. A lopinavir/ritonavir dózis

 

 

módosítása szükséges efavirenzzel való

 

 

együttes adás esetén.

 

 

Az efavirenz és alacsony dózisú ritonavir

 

 

proteázgátlóval kombinációban történő

 

 

együttadását lásd a lenti, ritonavirról szóló

 

 

pontban.

 

Lopinavir/ritonavir/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

 

 

Gyógyszerek kezelési terület

 

A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások

Az Atriplával történő

 

szerinti felsorolása

 

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és

együttes alkalmazásra

 

 

 

Cmin változás, 90%-os konfidencia-

vonatkozó ajánlás

 

 

 

intervallum megadásával, amennyiben

(efavirenz 600 mg,

 

 

 

rendelkezésre áll

emtricitabin 200 mg,

 

 

 

(mechanizmus)

tenofovir-dizoproxil-

 

 

 

 

fumarát 300 mg)

 

Ritonavir/Efavirenz

 

Ritonavir:

A 600 mg-os dózisban

 

( 500 mg b.i.d./600 mg q.d.)

 

AUC reggel: ↑ 18% (↑ 6 – ↑ 33)

alkalmazott ritonavir és az

 

 

 

AUC este: ↔

Atripla együttadása nem

 

 

 

Cmax reggel: ↑ 24% (↑ 12 – ↑ 38)

javallt. Az Atripla alacsony

 

 

 

Cmax este: ↔

dózisú ritonavirral történő

 

 

 

Cmin reggel: ↑ 42% (↑ 9 – ↑ 86)

alkalmazása esetén,

 

 

 

Cmin este: ↑ 24% (↑ 3 – ↑ 50)

figyelembe kell venni annak

 

 

 

Efavirenz:

a lehetőségét, hogy az

 

 

 

AUC: ↑ 21% (↑ 10 – ↑ 34)

efavirenzzel kapcsolatos

 

 

 

Cmax: ↑ 14% (↑ 4 – ↑ 26)

nemkívánatos események

 

 

 

Cmin: ↑ 25% (↑ 7 – ↑ 46)

incidenciája növekedhet a

 

 

 

(a CYP közvetítette oxidatív

lehetséges farmakodinámiás

 

 

 

metabolizmus gátlása)

interakció miatt.

 

 

 

Amikor 500 mg-os vagy 600 mg-os

 

 

 

 

dózisban, naponta kétszer adott ritonavirt

 

 

 

 

efavirenzzel alkalmazták, a kombináció

 

 

 

 

nem volt jól tolerálható (például szédülés,

 

 

 

 

hányinger, paraesthesia, valamint a

 

 

 

 

májenzimszintek emelkedése fordult elő).

 

 

 

 

Nincs elegendő adat az efavirenz kis

 

 

 

 

adagú ritonavirral (100 mg, napi egyszer

 

 

 

 

vagy kétszer) történő alkalmazásának

 

 

 

 

tolerálhatóságára vonatkozóan.

 

 

Ritonavir/Emtricitabin

 

Az interakciót nem vizsgálták.

 

 

Ritonavir/Tenofovir-dizoproxil-

 

Az interakciót nem vizsgálták.

 

 

 

 

 

fumarát

 

 

 

 

Szakvinavir/ritonavir/Efavirenz

 

Az interakciót nem vizsgálták. Az

Atriplával együtt adott

 

 

 

efavirenz és alacsony dózisú ritonavir

szakvinavir/ritonavir

 

 

 

proteázgátlóval kombinációban történő

adagolásával kapcsolatban

 

 

 

együttadását lásd a fenti, ritonavirról szóló

nem áll rendelkezésre

 

 

 

pontban.

elegendő mennyiségű adat. A

 

Szakvinavir/ritonavir/Tenofovir

 

Nem jelentkezett klinikailag jelentős

szakvinavir/ritonavir és az

 

-dizoproxil-fumarát

 

farmakokinetikai interakció a tenofovir-

Atripla együttadása nem

 

 

 

dizoproxil-fumarát és a ritonavirral

javasolt. Az Atripla

 

 

 

erősített szakvinavir együttes adásakor.

szakvinavirral, mint egyedüli

 

Szakvinavir/ritonavir/Emtricitab

 

Az interakciót nem vizsgálták.

proteázinhibitorral történő

 

in

 

 

együttes alkalmazása nem

 

 

 

 

javasolt.

 

CCR5 antagonista

 

 

 

 

Maravirok/Efavirenz

 

Maravirok:

Lásd a maravirokot

 

(100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

 

AUC12h: ↓ 45% (↓ 38 – ↓ 51)

tartalmazó

 

 

 

Cmax: ↓ 51% (↓ 37 – ↓ 62)

gyógyszerkészítmény

 

 

 

Az efavirenz koncentrációját nem mérték,

alkalmazási előírását.

 

 

 

hatás nem várható.

 

 

Maravirok/Tenofovir-

 

Maravirok:

 

 

dizoproxil-fumarát

 

AUC12h: ↔

 

 

(300 mg b.i.d./300 mg q.d.)

 

Cmax: ↔

 

 

 

 

A tenefovir koncentrációját nem mérték,

 

 

 

 

hatás nem várható.

 

 

 

 

Gyógyszerek kezelési terület

A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások

Az Atriplával történő

szerinti felsorolása

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és

együttes alkalmazásra

 

Cmin változás, 90%-os konfidencia-

vonatkozó ajánlás

 

intervallum megadásával, amennyiben

(efavirenz 600 mg,

 

rendelkezésre áll

emtricitabin 200 mg,

 

(mechanizmus)

tenofovir-dizoproxil-

 

 

fumarát 300 mg)

Maravirok/Emtricitabin

Az interakciót nem vzsgálták.

 

Integráz strand transzfer inhibitor

 

Raltegravir/Efavirenz

Raltegravir:

Az Atripla és a raltegravir

(400 mg egyszeri adag/-)

AUC: ↓ 36%

együttesen alkalmazható

 

C12h: ↓ 21%

dózismódosítás nélkül.

 

Cmax: ↓ 36%

 

 

(UGT1A1 indukció)

 

Raltegravir/Tenofovir-

Raltegravir:

 

dizoproxil-fumarát

AUC: ↑ 49%

 

(400 mg b.i.d./-)

C12h: ↑ 3%

 

 

Cmax: ↑ 64%

 

 

(az interakció mechanizmusa ismeretlen)

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↓ 10%

 

 

C12h: ↓ 13%

 

 

Cmax: ↓ 23%

 

Raltegravir/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

 

NRTI-k és NNRTI-k

 

 

NRTI-k/Efavirenz

Az efavirenz és más NRTI-k közötti

A lamivudin és az Atripla

 

specifikus kölcsönhatásokat – a

egyik összetevője, az

 

lamivudin, zidovudin és tenofovir-

emtricitabin, közötti

 

dizoproxil-fumarát kivételével – nem

hasonlóság miatt az Atripla

 

vizsgálták. Klinikailag jelentős

nem alkalmazható

 

kölcsönhatásokat nem találtak, és ilyenek

egyidejűleg a lamivudinnal

 

nem várhatók, mivel az NRTI-k más

(lásd 4.4 pont).

 

reakcióúton metabolizálódnak, mint az

 

 

efavirenz, ezért nem valószínű, hogy

 

 

ugyanazokért a metabolikus enzimekért és

 

 

eliminációs reakcióutakért versengenének,

 

 

mint az efavirenz.

 

NNRTI-k/Efavirenz

Az interakciót nem tanulmányozták.

Mivel hatásosság és

 

 

biztonságosság

 

 

szempontjából két NNRTI

 

 

használata sem bizonyult

 

 

előnyösnek, az Atripla és

 

 

egyéb NNRTI együttadása

 

 

nem javasolt.

Gyógyszerek kezelési terület

A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások

Az Atriplával történő

szerinti felsorolása

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és

együttes alkalmazásra

 

Cmin változás, 90%-os konfidencia-

vonatkozó ajánlás

 

intervallum megadásával, amennyiben

(efavirenz 600 mg,

 

rendelkezésre áll

emtricitabin 200 mg,

 

(mechanizmus)

tenofovir-dizoproxil-

 

 

fumarát 300 mg)

Didanozin/Tenofovir-

Tenofovir-dizoproxil-fumarát és

Az Atripla és a didanozin

dizoproxil-fumarát

didanozin együttes alkalmazása 40-60%-

együttes alkalmazása nem

 

os szisztémás didanozin-expozíció

javasolt (lásd 4.4 pont).

 

fokozódásához vezet, mely növelheti a

 

 

didanozinnal összefüggésbe hozható

 

 

mellékhatások veszélyét. Ritkán

 

 

beszámoltak pancreatitisről és tejsavas

 

 

acidózisról, ami néha halálos volt.

 

 

Tenofovir-dizoproxil-fumarát és napi

 

 

400 mg didanozin együttes

 

 

alkalmazásakor a CD4 sejtszám jelentős

 

 

csökkenéséről számoltak be, mely

 

 

lehetséges, hogy egy intracelluláris

 

 

kölcsönhatás miatt megemelkedő

 

 

foszforilált (azaz aktív) didanozin-szint

 

 

miatt jön létre. A csökkentett, 250 mg-os

 

 

dózisú didanozin és tenofovir-dizoproxil-

 

 

fumarát-kezelés együttes alkalmazásakor,

 

 

számos tesztelt kombináció esetén

 

 

nagyarányú virológiai hatástalanságról

 

 

számoltak be.

 

Didanozin/Efavirenz

Az interakciót nem vizsgálták.

 

Didanozin/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

 

Antivirális szerek hepatitis C kezelésére

 

 

 

 

Boceprevir/Efavirenz

Boceprevir:

A boceprevir mélyponti

(800 mg q8h/600 mg q.d.)

AUC: ↔ 19%*

plazmakoncentrációi

 

Cmax: ↔ 8%

csökkentek az efavirenzzel,

 

Cmin: ↓ 44%

az Atripla összetevőjével

 

Efavirenz:

történő együttes

 

AUC: ↔ 20%

alkalmazáskor. A boceprevir

 

Cmax: ↔ 11%

mélyponti koncentrációjának

 

(CYP3A indukció – boceprevirre

ezen megfigyelt

 

gyakorolt hatás)

csökkenésének klinikai

 

*0-8 óra

eredményét közvetlenül nem

 

Nincs hatás (↔) megfelel a becsült

vizsgálták.

 

középérték aránya ≤20%-os

 

 

növekedésének vagy becsült középérték

 

 

aránya ≤25%-os csökkenésének

 

Gyógyszerek kezelési terület

A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások

Az Atriplával történő

szerinti felsorolása

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és

együttes alkalmazásra

 

Cmin változás, 90%-os konfidencia-

vonatkozó ajánlás

 

intervallum megadásával, amennyiben

(efavirenz 600 mg,

 

rendelkezésre áll

emtricitabin 200 mg,

 

(mechanizmus)

tenofovir-dizoproxil-

 

 

fumarát 300 mg)

Ledipaszvir/Szofoszbuvir

Ledipasvir:

Dózismódosítás nem javasolt. A

(90 mg/400 mg q.d.) +

AUC: ↓ 34% (↓ 41 – ↓ 25)

megnövekedett tenofovir

Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir

Cmax: ↓ 34% (↓ 41 – ↑ 25)

expozíció elősegítheti a

dizoproxil fumarát

Cmin: ↓ 34% (↓ 43 – ↑ 24)

tenofovir dizoproxil fumaráttal

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

összefüggésbe hozható

 

AUC: ↔

mellékhatások, többek közt a

 

Cmax: ↔

vesebetegségek kialakulását. A

 

GS-3310071:

veseműködést gondosan

 

AUC: ↔

monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 98% (↑ 77 – ↑ 123)

 

 

Cmax: ↑ 79% (↑ 56 – ↑ 104)

 

 

Cmin: ↑ 163% (↑ 137 – ↑ 197)

 

Szofoszbuvir/Velpataszvir

Szofoszbuvir:

Az Atripla és a

(400 mg/100 mg q.d.) +

AUC: ↔

szofosbuvir/velapatazvir

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir-

Cmax: ↑ 38% (↑ 14 – ↑ 67)

együttes alkalmazása várhatóan

dizoproxil-fumarát

GS-3310071:

csökkenti a velpatazvir

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

AUC: ↔

plazmakoncentrációt. Az Atripla

 

Cmax: ↔

szofoszbuvirral/velpatazvirral

 

Cmin: ↔

együttes adása nem ajánlott

 

Velpataszvir:

(lásd 4.4 pont).

 

AUC: ↓ 53% (↓ 61 – ↓ 43)

 

 

Cmax: ↓ 47% (↓ 57 – ↓ 36)

 

 

Cmin: ↓ 57% (↓ 64 – ↓ 48)

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 81% (↑ 68 – ↑ 94)

 

 

Cmax: ↑ 77% (↑ 53 – ↑ 104)

 

 

Cmin: ↑ 121% (↑ 100 – ↑ 143)

 

Gyógyszerek kezelési terület

A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások

Az Atriplával történő

szerinti felsorolása

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és

együttes alkalmazásra

 

Cmin változás, 90%-os konfidencia-

vonatkozó ajánlás

 

intervallum megadásával, amennyiben

(efavirenz 600 mg,

 

rendelkezésre áll

emtricitabin 200 mg,

 

(mechanizmus)

tenofovir-dizoproxil-

 

 

fumarát 300 mg)

Sofosbuvir

Sofosbuvir:

Az Atripla és a sofosbuvir

(400 mg q.d.) +

AUC: ↔

dózismódosítás nélkül együtt

Efavirenz/Emtricitabin/

Cmax: ↓ 19% (↓ 40 – ↑ 10)

adható.

Tenofovir-dizoproxil-fumarát

GS-3310071:

 

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↓ 23% (↓ 30 – ↑ 16)

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 25% (↑ 8 – ↑ 45)

 

 

Cmin: ↔

 

Telaprevir/Efavirenz

Telaprevir (750 mg q8h-hoz képest):

Az Atripla és a telaprevir

(1125 mg q8h/600 mg q.d.)

AUC: ↓ 18% (↓ 8 – ↓ 27)

együttes alkalmazása esetén,

 

Cmax: ↓ 14% (↓ 3 – ↓ 24)

q8h 1125 mg telaprevirt kell

 

Cmin: ↓ 25% (↓ 14 – ↓ 34)

alkalmazni.

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↓ 18% (↓ 10 – ↓ 26)

 

 

Cmax: ↓ 24% (↓ 15 – ↓ 32)

 

 

Cmin: ↓ 10% (↑ 1 – ↓ 19)

 

 

(CYP3A efavirenz általi indukció)

 

Szimeprevir/Efavirenz

Szimeprevir:

Szimeprevir és az efavirenz,

(150 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 71% (↓ 67 – ↓ 74)

az Atripla összetevőjének

 

Cmax: ↓ 51% (↓ 46 – ↓ 56)

együttes alkalmazása a

 

Cmin: ↓ 91% (↓ 88 – ↓ 92)

CYP3A4 efavirenz általi

 

Efavirenz:

indukciója miatt a

 

AUC: ↔

szimeprevir

 

Cmax: ↔

plazmakoncentrációinak

 

Cmin: ↔

jelentős csökkenéséhez

 

A „nincs hatás” (↔) jelentése: ≤20%

vezetett, mely a szimeprevir

 

becsült átlagarány csökkenés vagy

terápiás hatásának

 

≤25% becsült átlagarány növekedés.

megszűnését

 

(CYP3A4 indukció)

eredményezheti. A

 

 

szimeprevir és Atripla

 

 

együttes alkalmazása nem

 

 

javasolt.

Szimeprevir/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

 

 

Nem várhatók klinikailag jelentős

 

 

interakciók, mivel a szimeprevir és az

 

 

emtricitabin különböző útvonalakon

 

 

eliminálódnak.

 

 

 

Gyógyszerek kezelési terület

A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások

Az Atriplával történő

szerinti felsorolása

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és

együttes alkalmazásra

 

Cmin változás, 90%-os konfidencia-

vonatkozó ajánlás

 

intervallum megadásával, amennyiben

(efavirenz 600 mg,

 

rendelkezésre áll

emtricitabin 200 mg,

 

(mechanizmus)

tenofovir-dizoproxil-

 

 

fumarát 300 mg)

Szimeprevir/Tenofovir-

Szimeprevir:

 

dizoproxil-fumarát

AUC: ↔

 

(150 mg q.d./300 mg q.d.)

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

A „nincs hatás” (↔) jelentése: ≤20%

 

 

becsült átlagarány csökkenés vagy

 

 

≤25% becsült átlagarány növekedés.

 

Antibiotikumok

 

 

 

 

 

Klaritromicin/Efavirenz

Klaritromicin:

A klaritromicin

(500 mg b.i.d./400 mg q.d.)

AUC: ↓ 39% (↓ 30 – ↓ 46)

plazmaszintjeiben

 

Cmax: ↓ 26% (↓ 15 – ↓ 35)

bekövetkezett jelen

 

Klaritromicin 14-hidroximetabolit:

változások klinikai

 

AUC: ↑ 34% (↑ 18 – ↑ 53)

jelentősége nem ismert. A

 

Cmax: ↑ 49% (↑ 32 – ↑ 69)

klaritromicin helyett

 

Efavirenz:

alternatív készítmények

 

AUC: ↔

alkalmazását (pl.:

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 3 – ↑ 19)

azitromicin) lehet fontolóra

 

(CYP3A4 indukció)

venni. Egyéb makrolid

 

Az efavirenz és klaritromicin

antibiotikumok, például

 

kombinációjával kezelt nem fertőzött

eritromicin Atriplával történő

 

önkéntesek 46%-ánál alakult ki bőrkiütés.

együttadását nem vizsgálták.

Klaritromicin/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

 

Klaritromicin/Tenofovir-

Az interakciót nem vizsgálták.

 

dizoproxil-fumarát

 

 

Mycobaktérium-ellenes készítmények

 

Rifabutin/Efavirenz

Rifabutin:

Az Atriplával történő

(300 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 38% (↓ 28 – ↓ 47)

együttes adás esetén a

 

Cmax: ↓ 32% (↓ 15 – ↓ 46)

rifabutin napi adagját 50%-

 

Cmin: ↓ 45% (↓ 31 – ↓ 56)

kal emelni kell, illetve

 

Efavirenz:

azokban az esetekben,

 

AUC: ↔

amikor az adagolási séma

 

Cmax: ↔

 

Cmin: ↓ 12% (↓ 24 – ↑ 1)

alkalommal adják Atriplával

 

(CYP3A4 indukció)

kombinációban, a rifabutin

Rifabutin/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

adagját meg lehet

Rifabutin/Tenofovir-dizoproxil-

Az interakciót nem vizsgálták.

kétszerezni. Ezen

fumarát

 

dózismódosítás klinikai

 

 

hatását nem vizsgálták

 

 

kielégítő mértékben.

 

 

Dózismódosításkor

 

 

figyelembe kell venni az

 

 

egyéni tolerabilitást és

 

 

virológiai választ (lásd 5. 2

 

 

pont).

 

 

Gyógyszerek kezelési terület

A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások

Az Atriplával történő

szerinti felsorolása

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és

együttes alkalmazásra

 

Cmin változás, 90%-os konfidencia-

vonatkozó ajánlás

 

intervallum megadásával, amennyiben

(efavirenz 600 mg,

 

rendelkezésre áll

emtricitabin 200 mg,

 

(mechanizmus)

tenofovir-dizoproxil-

 

 

fumarát 300 mg)

Rifampicin/Efavirenz

Efavirenz:

Az Atripla és a rifampicin

(600 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 26% (↓ 15 – ↓ 36)

legalább 50 kg testsúlyú

 

Cmax: ↓ 20% (↓ 11 – ↓ 28)

betegeknél történő együttes

 

Cmin: ↓ 32% (↓ 15 – ↓ 46)

szedése esetén további

 

(CYP3A4 és CYP2B6 indukció)

200 mg/napi (összesen

Rifampicin/Tenofovir-

Rifampicin:

800 mg) efavirenz

dizoproxil-fumarát

AUC: ↔

biztosíthatja a rifampicin

(600 mg q.d./300 mg q.d.)

Cmax: ↔

nélkül szedett napi 600 mg

 

Tenofovir:

efavirenz adaghoz hasonló

 

AUC: ↔

expozíciót. Ennek a

 

Cmax: ↔

dózismódosításnak a klinikai

Rifampicin/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

hatását nem határozták meg

 

 

megfelelően.

 

 

Dózismódosításkor

 

 

figyelembe kell venni az

 

 

egyéni toleranciát és a

 

 

virológiai választ (lásd

 

 

5.2 pont). Az Atriplával

 

 

történő együttes adáskor a

 

 

rifampicin adagjának

 

 

korrekcióját nem javasolják.

Gombaellenes készítmények

 

 

Itrakonazol/Efavirenz

Itrakonazol:

Mivel az Atriplával

(200 mg b.i.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 39% (↓ 21 – ↓ 53)

kombinációban alkalmazott

 

Cmax: ↓ 37% (↓ 20 – ↓ 51)

itrakonazol esetében nem

 

Cmin: ↓ 44% (↓ 27 – ↓ 58)

adható meg javasolt adag,

 

(az itrakonazol-expozíció csökkenése:

megfontolandó az egyéb

 

CYP3A4 indukció)

gombaellenes kezelés

 

Hidroxi-itrakonazol:

alkalmazása.

 

AUC: ↓ 37% (↓ 14 – ↓ 55)

 

 

Cmax: ↓ 35% (↓ 12 – ↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 43% (↓ 18 – ↓ 60)

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Itrakonazol/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

 

Itrakonazol/Tenofovir-

Az interakciót nem vizsgálták.

 

 

dizoproxil-fumarát

 

 

Pozakonazol/Efavirenz

Pozakonazol:

A pozakonazol és az Atripla

(-/400 mg q.d.)

AUC: ↓ 50%

együttes alkalmazása

 

Cmax: ↓ 45%

kerülendő, kivéve, ha a beteg

 

(UDP-G indukció)

számára várható előny

Pozakonazol/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

meghaladja a kockázatot.

Pozakonazol/Tenofovir-

Az interakciót nem vizsgálták.

 

dizoproxil-fumarát

 

 

 

 

Gyógyszerek kezelési terület

A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások

Az Atriplával történő

szerinti felsorolása

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és

együttes alkalmazásra

 

Cmin változás, 90%-os konfidencia-

vonatkozó ajánlás

 

intervallum megadásával, amennyiben

(efavirenz 600 mg,

 

rendelkezésre áll

emtricitabin 200 mg,

 

(mechanizmus)

tenofovir-dizoproxil-

 

 

fumarát 300 mg)

Vorikonazol/Efavirenz

Vorikonazol:

Mivel az Atripla fixdózisú

(200 mg b.i.d./400 mg q.d.)

AUC: ↓ 77%

kombinált készítmény, az

 

Cmax: ↓ 61%

efavirenz dózisa nem

 

Efavirenz:

módosítható, ennélfogva a

 

AUC: ↑ 44%

vorikonazol és az Atripla

 

Cmax: ↑ 38%

együttesen nem

 

(az oxidatív metabolizmus kompetitív

alkalmazható.

 

gátlása)

 

 

Az efavirenz szokásos adagjainak

 

 

vorikonazollal történő együttes

 

 

alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

 

Vorikonazol/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

 

Vorikonazol/Tenofovir-

Az interakciót nem vizsgálták.

 

dizoproxil-fumarát

 

 

Malária elleni szerek

 

 

 

 

 

Artemeter/Lumefantrin/Efavire

Artemeter:

Mivel az artemeter, dihidro-

nz

AUC: ↓ 51%

artemizinin vagy lumefantrin

(20/120 mg tabletta, egyenként

Cmax: ↓ 21%

csökkent koncentrációja a

4 tablettából álló 6 dózis

Dihidro-artemizinin (aktív metabolit):

malária elleni hatékonyság

3 napon keresztül/600 mg q.d.)

AUC: ↓ 46%

csökkenését eredményezheti,

 

Cmax: ↓ 38%

óvatosan kell eljárni az

 

Lumefantrin:

Atripla és az

 

AUC: ↓ 21%

artemeter/lumefantrin

 

Cmax: ↔

tabletták együttes

 

Efavirenz:

alkalmazásakor.

 

AUC: ↓ 17%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(CYP3A4 indukció)

 

Artemeter/Lumefantrin/Emtricit

Az interakciót nem vizsgálták.

 

abin

 

 

Artemeter/Lumefantrine/Tenofo

Az interakciót nem vizsgálták.

 

vir-dizoproxil fumarát

 

 

Atovakon és proguanil

Atovakon:

Atovakon/proguanil

hidroklorid/Efavirenz

AUC: ↓ 75% (↓ 62 – ↓ 84)

Atriplával történő egyidejű

(250/100 mg egyszeri

Cmax: ↓ 44% (↓ 20 – ↓ 61)

alkalmazása, amikor csak

dózis/600 mg q.d.)

Proguanil:

lehet, kerülendő.

 

AUC: ↓ 43% (↓ 7 – ↓ 65)

 

 

Cmax: ↔

 

Atovakon és proguanil

Az interakciót nem vizsgálták.

 

hidroklorid/Emtricitabin

 

 

Atovakon és proguanil

Az interakciót nem vizsgálták.

 

hidroklorid/Tenofovir

 

 

dizoproxil fumarát

 

 

Gyógyszerek kezelési terület

A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások

Az Atriplával történő

szerinti felsorolása

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és

együttes alkalmazásra

 

Cmin változás, 90%-os konfidencia-

vonatkozó ajánlás

 

intervallum megadásával, amennyiben

(efavirenz 600 mg,

 

rendelkezésre áll

emtricitabin 200 mg,

 

(mechanizmus)

tenofovir-dizoproxil-

 

 

fumarát 300 mg)

ANTIKONVULZÍV KÉSZÍTMÉNYEK

 

Karbamazepin/Efavirenz

Karbamazepin:

Az Atripla karbamazepinnel

(400 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 27% (↓ 20 – ↓ 33)

történő együttes

 

Cmax: ↓ 20% (↓ 15 – ↓ 24)

alkalmazására vonatkozó

 

Cmin: ↓ 35% (↓ 24 – ↓ 44)

adagolási ajánlást nem lehet

 

Efavirenz:

megállapítani. Mérlegelni

 

AUC: ↓ 36% (↓ 32 – ↓ 40)

kell egy alternatív

 

Cmax: ↓ 21% (↓ 15 – ↓ 26)

antikonvulzív kezelés

 

Cmin: ↓ 47% (↓ 41 – ↓ 53)

alkalmazását. A

 

(a karbamazepin-expozíció csökkenése:

karbamazepin plazmaszintet

 

CYP3A4 indukció; az efavirenz-expozíció

időszakosan monitorozni

 

csökkenése: CYP3A4 és CYP2B6

kell.

 

indukció)

 

 

Az efavirenz vagy a karbamazepin

 

 

nagyobb dózisainak együttes alkalmazását

 

 

nem vizsgálták.

 

Karbamazepin/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

 

 

Karbamazepin/Tenofovir-

Az interakciót nem vizsgálták.

 

dizoproxil-fumarát

 

 

Fenitoin, Fenobarbitál, és egyéb

Az interakciót efavirenzzel,

Az Atripla olyan

olyan antikonvulzív

emtricitabinnal vagy tenofovir-dizoproxil-

antikonvulzív készítménnyel

készítmények, melyek a CYP

fumaráttal nem vizsgálták. Efavirenzzel

történő együttadásakor, mely

izozimek szubsztrátjai

együtt adva a fenitoin, fenobarbitál és más

a CYP izozim szubsztrátja,

 

olyan antikonvulzív készítmények,

az antikonvulzív készítmény

 

melyek a CYP izozimek szubsztrátjai

rendszeres monitorozása

 

esetében fennáll a plazmakoncentráció

szükséges.

 

csökkenésének vagy növekedésének

 

 

lehetősége.

 

Valproinsav/Efavirenz

Nincs klinikailag jelentős hatás az

Az Atripla és a valproinsav

(250 mg b.i.d./600 mg q.d.)

efavirenz farmakokinetikájára. A

együttesen alkalmazható

 

korlátozott mennyiségű adat alapján nincs

dózismódosítás nélkül. A

 

klinikailag jelentős hatás a valproinsav

betegeket a rohamok

 

farmakokinetikájára.

korlátozása érdekében

Valproinsav/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

monitorozni kell.

Valproinsav/Tenofovir-

Az interakciót nem vizsgálták.

 

dizoproxil-fumarát

 

 

Vigabatrin/Efavirenz

Az interakciót nem vizsgálták. Klinikailag

Az Atripla és a vigabatrin

Gabapentin/Efavirenz

jelentős kölcsönhatások nem várhatók,

vagy gabapentin

 

mivel a vigabatrin és a gabapentin

dózismódosítás nélkül együtt

 

kizárólagosan a vizelettel, változatlan

adható.

 

formában választódnak ki, és nem

 

 

valószínű, hogy ugyanazokért a

 

 

metabolikus enzimekért és eliminációs

 

 

reakcióutakért versengenének, mint az

 

 

efavirenz.

 

Vigabatrin/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

 

Gabapentin/Emtricitabin

 

 

 

 

Gyógyszerek kezelési terület

A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások

Az Atriplával történő

szerinti felsorolása

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és

együttes alkalmazásra

 

Cmin változás, 90%-os konfidencia-

vonatkozó ajánlás

 

intervallum megadásával, amennyiben

(efavirenz 600 mg,

 

rendelkezésre áll

emtricitabin 200 mg,

 

(mechanizmus)

tenofovir-dizoproxil-

 

 

fumarát 300 mg)

Vigabatrin/Tenofovir-

Az interakciót nem vizsgálták.

 

dizoproxil-fumarát

 

 

Gabapentin/Tenofovir-

 

 

dizoproxil-fumarát

 

 

ANTIKOAGULÁNSOK

 

 

Warfarin/Efavirenz

Az interakciót nem vizsgálták. A warfarin

Szükséges lehet a warfarin

Acenokumarol/Efavirenz

vagy acenokumarol

vagy acenokumarol dózis

 

plazmakoncentrációját és hatásait az

módosítása az Atriplával

 

efavirenz potenciálisan növelheti vagy

való együttes alkalmazás

 

csökkentheti.

esetén.

ANTIDEPRESSZÁNSOK

 

 

Szelektív szerotonin reuptake inhibitorok (SSRI-k)

 

Szertralin/Efavirenz

Szertralin:

Atriplával történő

(50 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 39% (↓ 27 – ↓ 50)

együttadáskor a szertralin

 

Cmax: ↓ 29% (↓ 15 – ↓ 40)

dózisát a klinikai hatás

 

Cmin: ↓ 46% (↓ 31 – ↓ 58)

függvényében kell emelni.

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 6 – ↑ 16)

 

 

Cmin: ↔

 

 

(CYP3A4 indukció)

 

Szertralin/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

 

Szertralin/Tenofovir-dizoproxil-

Az interakciót nem vizsgálták.

 

fumarát

 

 

Paroxetin/Efavirenz

Paroxetin:

Az Atripla és a paroxetin

(20 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↔

dózismódosítás nélkül együtt

 

Cmax: ↔

adható.

 

Cmin: ↔

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Paroxetin/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

 

Paroxetin/Tenofovir-dizoproxil-

Az interakciót nem vizsgálták.

 

fumarát

 

 

Fluoxetin/Efavirenz

Az interakciót nem vizsgálták. Mivel a

Az Atripla és a fluoxetin

 

fluoxetin a paroxetinéhez hasonló

dózismódosítás nélkül együtt

 

metabolikus profillal – vagyis erős

adható.

 

CYP2D6-gátló hatással – rendelkezik, a

 

 

fluoxetin esetében sem várható interakció.

 

Fluoxetin/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

 

Fluoxetin/Tenofovir-dizoproxil-

Az interakciót nem vizsgálták.

 

fumarát

 

 

Gyógyszerek kezelési terület

A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások

Az Atriplával történő

szerinti felsorolása

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és

együttes alkalmazásra

 

Cmin változás, 90%-os konfidencia-

vonatkozó ajánlás

 

intervallum megadásával, amennyiben

(efavirenz 600 mg,

 

rendelkezésre áll

emtricitabin 200 mg,

 

(mechanizmus)

tenofovir-dizoproxil-

 

 

fumarát 300 mg)

Norepinephrine és dopamin reuptake inhibitor

 

Bupropion/Efavirenz

Bupropion:

A bupropion dózis

[150 mg egyszeri dózis

AUC: ↓ 55% (↓ 48 – ↓ 62)

növekedését a klinikai

(fenntartott

Cmax: ↓ 34% (↓ 21 – ↓ 47)

reakcióval kell irányítani, de

kibocsátás)/600 mg q.d.]

Hidroxibupropion:

a bupropion maximálisan

 

AUC: ↔

ajánlott dózisát túllépni tilos.

 

Cmax: ↑ 50% (↑ 20 – ↑ 80)

Dózismódosítás nem

 

(CYP2B6 indukálás)

szükséges az efavirenzhez.

Bupropion/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

 

Bupropion/Tenofovir dizoproxil

Az interakciót nem vizsgálták.

 

fumarát

 

 

KARDIOVASZKULÁRIS KÉSZÍTMÉNYEK

 

Kalciumcsatorna-blokkolók

 

 

Diltiazem/Efavirenz

Diltiazem:

Atriplával történő

(240 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 69% (↓ 55 – ↓ 79)

együttadáskor a diltiazem

 

Cmax: ↓ 60% (↓ 50 – ↓ 68)

dózisának módosítását a

 

Cmin: ↓ 63% (↓ 44 – ↓ 75)

klinikai válaszhoz kell

 

Dezacetil-diltiazem:

igazítani (lásd a diltiazem

 

AUC: ↓ 75% (↓ 59 – ↓ 84)

alkalmazási előírását).

 

Cmax: ↓ 64% (↓ 57 – ↓ 69)

 

 

Cmin: ↓ 62% (↓ 44 – ↓ 75)

 

 

N-monodezmetil-diltiazem:

 

 

AUC: ↓ 37% (↓ 17 – ↓ 52)

 

 

Cmax: ↓ 28% (↓ 7 – ↓ 44)

 

 

Cmin: ↓ 37% (↓ 17 – ↓ 52)

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↑ 11% (↑ 5 – ↑ 18)

 

 

Cmax: ↑ 16% (↑ 6 – ↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 13% (↑ 1 – ↑ 26)

 

 

(CYP3A4 indukció)

 

 

Az efavirenz farmakokinetikai

 

 

jellemzőinek enyhe emelkedése nem

 

 

tekinthető klinikailag jelentősnek.

 

Diltiazem/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

 

 

Diltiazem/Tenofovir-dizoproxil-

Az interakciót nem vizsgálták.

 

 

fumarát

 

 

Verapamil, Felodipin, Nifedipin

Az interakciót efavirenzzel,

Atriplával történő

és Nikardipin

emtricitabinnal vagy tenofovir-dizoproxil-

együttadáskor a

 

fumaráttal nem vizsgálták. Amikor az

kalciumcsatorna-blokkoló

 

efavirenzt olyan kalciumcsatorna-

dózisának módosítását a

 

blokkolóval alkalmazzák együtt, mely a

klinikai válaszhoz kell

 

CYP3A4 enzim szubsztrátja, fennáll

igazítani (lásd a

 

annak a lehetősége, hogy a

kalciumcsatorna-blokkoló

 

kalciumcsatorna-blokkoló

alkalmazási előírását).

 

plazmakoncentrációja lecsökken.

 

Gyógyszerek kezelési terület

A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások

Az Atriplával történő

szerinti felsorolása

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és

együttes alkalmazásra

 

Cmin változás, 90%-os konfidencia-

vonatkozó ajánlás

 

intervallum megadásával, amennyiben

(efavirenz 600 mg,

 

rendelkezésre áll

emtricitabin 200 mg,

 

(mechanizmus)

tenofovir-dizoproxil-

 

 

fumarát 300 mg)

LIPIDSZINTCSÖKKENTŐ GYÓGYSZEREK

 

 

 

 

HMG Co-A reduktáz inhibitorok

 

Atorvasztatin/Efavirenz

Atorvasztatin:

A koleszterin szintjét

(10 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 43% (↓ 34 – ↓ 50)

rendszeresen ellenőrizni kell.

 

Cmax: ↓ 12% (↓ 1 – ↓ 26)

Szükséges lehet az

 

2-hidroxi-atorvasztatin:

atorvasztatin dózis

 

AUC: ↓ 35% (↓ 13 – ↓ 40)

módosítása az Atriplával

 

Cmax: ↓ 13% (↓ 0 – ↓ 23)

való együttes alkalmazása

 

4-hidroxi-atorvasztatin:

esetén (lásd az atorvasztatin

 

AUC: ↓ 4% (↓ 0 – ↓ 31)

alkalmazási előírását).

 

Cmax: ↓ 47% (↓ 9 – ↓ 51)

 

 

Összes aktív HMG Co-A reduktáz

 

 

inhibitor:

 

 

AUC: ↓ 34% (↓ 21 – ↓ 41)

 

 

Cmax: ↓ 20% (↓ 2 – ↓ 26)

 

Atorvasztatin/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

 

Atorvasztatin/Tenofovir-

Az interakciót nem vizsgálták.

 

dizoproxil-fumarát

 

 

Pravasztatin/Efavirenz

Pravasztatin:

A koleszterin szintjét

(40 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 40% (↓ 26 – ↓ 57)

rendszeresen ellenőrizni kell.

 

Cmax: ↓ 18% (↓ 59 – ↑ 12)

Szükséges lehet a

Pravasztatin/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

pravasztatin dózis

Pravasztatin/Tenofovir-

Az interakciót nem vizsgálták.

módosítása az Atriplával

dizoproxil-fumarát

 

való együttes alkalmazása

 

 

esetén (lásd a pravasztatin

 

 

alkalmazási előírását).

Szimvasztatin/Efavirenz

Szimvasztatin:

A koleszterin szintjét

(40 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 69% (↓ 62 – ↓ 73)

rendszeresen ellenőrizni kell.

 

Cmax: ↓ 76% (↓ 63 – ↓ 79)

Szükséges lehet a

 

Szimvasztatinsav:

szimvasztatin dózis

 

AUC: ↓ 58% (↓ 39 – ↓ 68)

módosítása az Atriplával

 

Cmax: ↓ 51% (↓ 32 – ↓ 58)

való együttes alkalmazása

 

Összes aktív HMG Co-A reduktáz

esetén (lásd a szimvasztatin

 

inhibitor:

alkalmazási előírását).

 

AUC: ↓ 60% (↓ 52 – ↓ 68)

 

 

Cmax: ↓ 62% (↓ 55 – ↓ 78)

 

 

(CYP3A4 indukció)

 

 

Az efavirenz atorvasztatinnal,

 

 

pravasztatinnal vagy szimvasztatinnal

 

 

történő együttadása nem befolyásolta az

 

 

efavirenz AUC vagy Cmax értékeit.

 

Szimvasztatin/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

 

Szimvasztatin/Tenofovir-

Az interakciót nem vizsgálták.

 

dizoproxil-fumarát

 

 

Roszuvasztatin/Efavirenz

Az interakciót nem vizsgálták. A

Az Atripla és a

 

roszuvasztatin főleg a széklettel kerül

roszuvasztatin együttesen

 

kiválasztásra változatlan formában, így az

alkalmazható dózismódosítás

 

efavirenzzel interakció nem várható.

nélkül.

Roszuvasztatin/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

 

 

 

 

Gyógyszerek kezelési terület

A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások

Az Atriplával történő

szerinti felsorolása

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és

együttes alkalmazásra

 

Cmin változás, 90%-os konfidencia-

vonatkozó ajánlás

 

intervallum megadásával, amennyiben

(efavirenz 600 mg,

 

rendelkezésre áll

emtricitabin 200 mg,

 

(mechanizmus)

tenofovir-dizoproxil-

 

 

fumarát 300 mg)

Roszuvasztatin/Tenofovir-

Az interakciót nem vizsgálták.

 

dizoproxil-fumarát

 

 

HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

 

Orális:

Etinilösztradiol:

A hormonális

Etinilösztradiol+Norgesztimát/E

AUC: ↔

fogamzásgátlók mellett a

favirenz

Cmax: ↔

fizikai fogamzásgátlás

(0,035 mg

Cmin: ↓ 8% (↑ 14 – ↓ 25)

valamely megbízható módját

+0,25 mg q.d./600 mg q.d.)

Norelgesztromin (aktív metabolit):

is alkalmazni kell (lásd 4.6

 

AUC: ↓ 64% (↓ 62 – ↓ 67)

pont).

 

Cmax: ↓ 46% (↓ 39 – ↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 82% (↓ 79 – ↓ 85)

 

 

Levonorgesztrel (aktív metabolit):

 

 

AUC: ↓ 83% (↓ 79 – ↓ 87)

 

 

Cmax: ↓ 80% (↓ 77 – ↓ 83)

 

 

Cmin: ↓ 86% (↓ 80 – ↓ 90)

 

 

(metabolizmus indukciója)

 

 

Efavirenz: nincs klinikailag jelentős

 

 

interakció

 

 

Ezen hatások klinikai jelentősége nem

 

 

ismert.

 

Etinilösztradiol/Tenofovir-

Etinilösztradiol:

 

dizoproxil-fumarát

AUC: ↔

 

(-/300 mg q.d.)

Cmax: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Norgesztimát/Etinilösztradiol/

Az interakciót nem vizsgálták.

 

Emtricitabin

 

 

Injekció:

Egy 3 hónapos gyógyszerkölcsönhatási

A rendelkezésre álló

Depo-medroxiprogeszteron-

vizsgálat során nem találtak szignifikáns

korlátozott mennyiségű adat

acetát (DMPA)/Efavirenz

különbséget az MPA

miatt, a hormonális

(150 mg im. egyszeri adag

farmakokinetikájának paramétereiben az

fogamzásgátlók mellett a

DMPA)

efavirenzt tartalmazó antiretrovirális

fizikai fogamzásgátlás

 

kezelésben részesülő és az antiretrovirális

valamely megbízható módját

 

kezelésben nem részesülő betegek

is alkalmazni kell (lásd 4.6

 

körében. Hasonló eredményeket találtak

pont).

 

más kutatók is, habár a második vizsgálat

 

 

során a plazma MPA szintek nagyobb

 

 

különbségeket mutattak. Mindkét

 

 

vizsgálat során az efavirenzt és DMPA-t

 

 

kapó betegek plazma progeszteron szintje

 

 

alacsony maradt, ami konzisztens az

 

 

ovuláció szuppressziójával.

 

DMPA/Tenofovir-dizoproxil-

Az interakciót nem vizsgálták.

 

fumarát

 

 

DMPA/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

 

Gyógyszerek kezelési terület

A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások

Az Atriplával történő

szerinti felsorolása

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és

együttes alkalmazásra

 

Cmin változás, 90%-os konfidencia-

vonatkozó ajánlás

 

intervallum megadásával, amennyiben

(efavirenz 600 mg,

 

rendelkezésre áll

emtricitabin 200 mg,

 

(mechanizmus)

tenofovir-dizoproxil-

 

 

fumarát 300 mg)

Implantátum:

Az interakciót nem vizsgálták. Az

A hormonális

Etonogesztrel/Efavirenz

etonogesztrel csökkent expozíciója

fogamzásgátlók mellett a

 

várható (CYP3A4 indukció). A

fizikai fogamzásgátlás

 

forgalomba hozatalt követően esetenként

valamely megbízható módját

 

az etonogesztrellel történő fogamzásgátlás

is alkalmazni kell (lásd 4.6

 

hatástalanságát jelentették efavirenzt

pont).

 

szedő betegek esetén.

 

Etonogesztrel/Tenofovir-

Az interakciót nem vizsgálták.

 

dizoproxil-fumarát

 

 

Etonogesztrel/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

 

 

IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK

 

 

A CYP3A4 által metabolizált

Az interakciót nem tanulmányozták.

Szükségessé válhat az

immunszuppresszánsok (például

 

immunszuppresszáns-expozíció várható

immunszuppresszánsok

ciklosporin, takrolimusz,

(CYP3A4 indukció).

dózismódosítása. Az Atripla-

szirolimusz)/Efavirenz

Ezeknek az immunszuppresszánsoknak

kezelés megkezdése vagy

 

 

leállítása után legalább két

 

várhatóan nincs hatása az efavirenz

 

héten át javasolt gondosan

 

expozíciójára.

 

monitorozni az

 

 

Takrolimusz/Emtricitabin/Tenof

Takrolimusz:

immunszuppresszáns

koncentrációját (a stabil

ovir-dizoproxil-fumarát

AUC: ↔

koncentráció eléréséig).

(0,1 mg/kg q.d./200 mg/300 mg

Cmax: ↔

 

q.d.)

C24h: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C24h: ↔

 

 

Tenofovir-dizoproxil-fumarát:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C24h: ↔

 

 

 

 

ÓPIÁTOK

 

 

Metadon/Efavirenz

Metadon:

A metadont és Atriplát

(35- 100 mg q.d./600 mg q.d.)

AUC: ↓ 52% (↓ 33 – ↓ 66)

együttesen szedő betegeket

 

Cmax: ↓ 45% (↓ 25 – ↓ 59)

megfigyelés alatt kell tartani

 

(CYP3A4 indukció)

az elvonási tünetek

 

Egy HIV-fertőzött, iv. drogokat fogyasztó

jelentkezésének észlelése

 

betegeken végzett vizsgálat során az

érdekében, és az elvonási

 

efavirenz metadonnal történő együttes

tünetek csillapításához a

 

adása a metadon plazmaszintjének

metadon dózisait szükség

 

csökkenését, és ópiát-elvonási tünetek

szerint emelni kell.

 

megjelenését idézte elő. Az elvonási

 

 

tünetek enyhítése érdekében a metadon

 

 

dózisát átlagosan 22%-kal növelték.

 

 

 

Gyógyszerek kezelési terület

A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások

Az Atriplával történő

szerinti felsorolása

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és

együttes alkalmazásra

 

Cmin változás, 90%-os konfidencia-

vonatkozó ajánlás

 

intervallum megadásával, amennyiben

(efavirenz 600 mg,

 

rendelkezésre áll

emtricitabin 200 mg,

 

(mechanizmus)

tenofovir-dizoproxil-

 

 

fumarát 300 mg)

Metadon/Tenofovir-dizoproxil-

Metadon:

 

fumarát

AUC: ↔

 

(40-110 mg q.d./300 mg q.d.)

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Metadon/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

 

Buprenorfin/naloxon/Efavirenz

Buprenorfin:

A buprenorfin-expozíció

 

AUC: ↓ 50%

csökkenésének ellenére egy

 

Norbuprenorfin:

betegnél sem jelentkeztek

 

AUC: ↓ 71%

megvonási tünetek. A

 

Efavirenz:

buprenorfin dózis módosítása

 

Nincs klinikailag jelentős

nem feltétlenül szükséges az

 

farmakokinetikai interakció.

Atriplával való együttes

Buprenorfin/naloxon/Emtricitab

Az interakciót nem vizsgálták.

alkalmazás esetén.

in

 

 

Buprenorfin/naloxon/Tenofovir-

Az interakciót nem vizsgálták.

 

dizoproxil-fumarát

 

 

1 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben.

Egyéb gyógyszerekkel végzett vizsgálatok

Nem tapasztaltak klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokat efavirenz és azitromicin, cetirizin, fozamprenavir/ritonavir, lorazepam, nelfinavir, zidovudin, alumínium/magnézium-hidroxidot tartalmazó gyomorsavlekötők, famotidin vagy flukonazol együttes alkalmazásakor. Az efavirenz és egyéb azol gombaellenes szerek (pl.: ketokonazol) esetleges interakcióit nem vizsgálták.

Emtricitabin és sztavudin, zidovudin vagy famciklovir együttes alkalmazásakor nem tapasztaltak klinikailag jelentős kölcsönhatást. A tenofovir-dizoproxil-fumarát és az emtricitabin, nelfinavir vagy ribavirin együttes alkalmazása esetén klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatást nem tapasztaltak.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők (lásd alább és 5.3 pont.)

Az Atriplát szedő nőknek el kell kerülniük a teherbe esést. A fogamzóképes nőkön terhességi tesztet kell elvégezni az Atripla-kezelés megkezdése előtt.

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

Az Atripla szedése mellett minden esetben mechanikus fogamzásgátlást is kell alkalmazni az egyéb fogamzásgátló módszerek (pl. a szájon át szedett vagy más hormonális fogamzásgátlók, lásd 4.5 pont) mellett. Az efavirenz hosszú felezési ideje miatt az Atripla szedésének abbahagyását követő 12 hét során ajánlatos megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni.

Terhesség

Efavirenz: Egy nyilvántartás, amely a terhesség során végzett antiretrovirális kezeléseket összesíti, 2010. júliusáig 718 olyan terhesség kimeneteléről tartalmaz prospektív jelentést, melyek során az efavirenzt az első trimeszterben alkalmazták egy antiretrovirális kezelés részeként, az említett számú

terhesség során összesen 604 csecsemő született élve. Egy csecsemőnél számoltak be velőcsőzáródási rendellenességről, az egyéb születési rendellenességek gyakorisága és előfordulása hasonló volt a nem efavirenz-kezelést kapó és a HIV-negatív kontroll-csoportban lévő gyermekeknél tapasztaltakhoz. A velőcsőzáródási rendellenességek az átlagpopulációban 1000 élve született csecsemőből 0,5-1 esetben fordulnak elő. A retrospektív bejelentésekben 6 esetben volt a velőcsőzáródási rendellenességnek megfelelő lelet, beleértve a meningomyelokelét is, ezeknél az eseteknél az anyák minden esetben efavirenz-kezelést kaptak a terhesség első trimesztere alatt. Okozati összefüggést azonban nem mutattak ki az efavirenz szedése és az említett esetek előfordulása között, és az efavirenz-kezelést kapó terhes nők pontos száma valójában nem ismert. Mivel a velőcsőzáródási rendellenességek a magzati fejlődés első 4 hetében alakulnak ki (ugyanis ez idő alatt záródik a velőcső), így azoknál a nőknél áll fenn potenciális kockázat, akik a terhesség első trimesztere alatt kapnak efavirenzt.

Fejlődési rendellenességeket észleltek az efavirenzzel kezelt majmok magzatainál (lásd 5.3 pont).

Emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát: Terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló közepes mennyiségű adat (300-1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil-fumarát alkalmazásával összefüggő malformatív vagy fötális/neonatális toxicitást. Az emtricitabinnel és tenofovir-dizoproxil-fumaráttal végzett állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont).

Az Atripla alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi az efavirenz + emitricitabin + tenofovir-dizoproxil-fumaráttal történő kezelést.

Szoptatás

Kimutatták, hogy az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovir kiválasztódik a humán anyatejbe. Az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovir újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért az Atripla alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt.

Általában véve javallt, hogy a HIV fertőzött nők ne szoptassák csecsemőiket, annak érdekében, hogy elkerüljék a HIV vírus továbbadását csecsemőiknek.

Termékenység

Az Atripla humán alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazolták az efavirenz, emtricitabin vagy tenofovir-dizoproxil-fumarát termékenységre gyakorolt káros hatását.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták, azonban mind az efavirenz, mind az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil- fumarát kezelés során szédülés lépett fel. Az efavirenz ezenkívül ronthatja az összpontosítási képességet, és/vagy aluszékonyságot eredményezhet. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha e tüneteket észlelik, kerülniük kell a potenciálisan veszélyes tevékenységeket (például a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését).

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonsági profil összefoglalása

Az efavirenz, emtricitabin és tenovofir-dizoproxil-fumarát kombinációját 460 betegen tanulmányozták egyrészt a fix kombinációjú Atripla tabletta formájában (AI266073 sz. vizsgálat), másrészt mint alkotórészterméket (GS-01-934 sz. vizsgálat). A mellékhatások általában megegyeztek azokkal, amelyeket a korábbi vizsgálatokban az egyes hatóanyagok esetében észleltek. A leggyakrabban jelentett mellékhatások lehetséges módon vagy valószínűleg összefüggésbe hozhatók az Atriplával az AI266073 sz. vizsgálat során, ahol a max. 48 héten át kezelt betegek között előfordultak pszichiátriai kórképek (16%), idegrendszeri betegségek (13%) és emésztőrendszeri tünetek (7%).

Súlyos bőrreakciókról, pl. Stevens-Johnson szindrómáról és erythema multiforméról; neuropszichiátriai mellékhatásokról (közöttük súlyos depresszió, öngyilkosság eredetű halál, pszichózisszerű magatartás, görcsrohamok); súlyos, a májat érintő eseményekről, pancreatitisről és tejsavas acidózisról (ami néha halálos volt) számoltak be.

Ritkán beszámoltak vesekárosodásról, veseelégtelenségről vagy nem gyakran előforduló proximalis renalis tubulopathia eseményekről is (közöttük Fanconi-szindrómáról), melyek néha csont rendellenességekhez vezettek (ritkán törésekhez hozzájáruló módon). Ajánlatos figyelemmel kísérni a vese funkciót azoknál a betegeknél, akik Atriplát kapnak (lásd 4.4 pont).

HIV-vel HBV-vel is feltőzött betegeknél az Atripla-kezelés abbahagyása a hepatitis akut súlyosbodásával járhat együtt (lásd 4.4 pont).

Az Atripla étellel együtt történő bevétele növelheti az efavirenz-expozíciót és a mellékhatások gyakoriságának növekedését okozhatják (lásd 4.4 és 5.2 pont).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A mellékhatások az Atriplával kapcsolatos és az Atripla alkotórészeinek antiretrovirális kombinációs kezelésekkel összefüggő klinikai vizsgálatok eredményeiből és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján ismertek, s ezeket foglalja össze a lenti 2. Táblázat szervrendszerek, abszolút gyakoriság és a mellékhatásokat kiváltó Atripla-összetevők szerint. Az egyes gyakorisági csoportokon belül a nemkívánatos hatások a súlyosság csökkenésének sorrendjében szerepelnek. A gyakoriság meghatározásai: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 –

< 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000).

Az Atripla alkalmazásával összefüggő mellékhatások: Az AI266073 sz. vizsgálat során (48 hét; n = 203) észlelt, a kezelés során megjelent mellékhatások, amelyek lehetséges vagy valószínű

összefüggésben álltak az Atriplával, és amelyeket nem hoztak összefüggésbe az Atripla egyes hatóanyagaival, a következők voltak:

Gyakori:- anorexia

Nem gyakori:

- szájszárazság

-inkoherens beszéd

-fokozott étvágy

-csökkent libidó

-myalgia

2.Táblázat: Az Atriplával társított mellékhatások azon Atripla-összetevők szerint, melyeknek a mellékhatások tulajdoníthatók

 

 

 

Atripla

 

 

Efavirenz

 

Emtricitabin

Tenofovir-dizoproxil-

 

 

 

 

fumarát

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

 

Gyakori

 

 

Neutropenia

 

Nem gyakori

 

 

anaemia1

 

 

 

 

 

 

 

 

Atripla

 

 

 

Efavirenz

 

 

Emtricitabin

 

Tenofovir-dizoproxil-

 

 

 

 

 

 

fumarát

Immunrendszeri betegségek és tünetek:

 

 

 

 

 

Gyakori

 

 

 

allergiás reakciók

 

 

Nem gyakori

túlérzékenység

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:

 

 

Nagyon gyakori

 

 

 

 

 

hypophosphataemia2

Gyakori

hypertriglyceridaemia

 

 

hyperglykaemia,

 

 

 

 

 

hypertriglyceridae-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mia

 

 

Nem gyakori

hypercholesterinaemi

 

 

 

 

hypokalaemia2

 

a3

 

 

 

 

 

Ritka

 

 

 

 

 

tejsavas acidózis

Pszichiátriai kórképek:

 

 

 

 

 

Gyakori

depresszió (1,6%-a

 

 

szokatlan álmok,

 

 

 

súlyos)3, szorongás3,

 

 

álmatlanság

 

 

 

szokatlan álmok3,

 

 

 

 

 

 

álmatlanság3

 

 

 

 

 

Nem gyakori

öngyilkossági

 

 

 

 

 

 

kísérlet3,

 

 

 

 

 

 

öngyilkossági

 

 

 

 

 

 

gondolatok3,

 

 

 

 

 

 

pszichózis3, mánia3,

 

 

 

 

 

 

paranoia3,

 

 

 

 

 

 

hallucináció3,

 

 

 

 

 

 

eufória3, érzelmi

 

 

 

 

 

 

labilitás3,

 

 

 

 

 

 

zavarodottság3,

 

 

 

 

 

 

agresszió3

 

 

 

 

 

Ritka

befejezett

 

 

 

 

 

 

öngyilkosság3,4,

 

 

 

 

 

 

téveszmék3,4,

 

 

 

 

 

 

neurózis3,4

 

 

 

 

 

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

 

 

 

 

 

Nagyon gyakori

 

 

 

Fejfájás

 

szédülés

Gyakori

cerebellaris

 

 

Szédülés

 

fejfájás

 

koordinációs és

 

 

 

 

 

 

egyensúlyi zavarok3,

 

 

 

 

 

 

aluszékonyság

 

 

 

 

 

 

(2,0%)3,

 

 

 

 

 

 

fejfájás (5,7%)3,

 

 

 

 

 

 

figyelemzavar

 

 

 

 

 

 

(3,6%)3,

 

 

 

 

 

 

szédülés (8,5%)3

 

 

 

 

 

Nem gyakori

konvulzió3, amnézia3,

 

 

 

 

 

 

rendellenes

 

 

 

 

 

 

gondolkodás3,

 

 

 

 

 

 

ataxia3,

 

 

 

 

 

 

egyensúlyzavar3,

 

 

 

 

 

 

agitáció3, reszketés

 

 

 

 

 

Szembetegségek és szemészeti tünetek:

 

 

 

 

 

Nem gyakori

homályos látás

 

 

 

 

 

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és

 

 

tünetei:

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori

tinnitus, vertigo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atripla

 

 

Efavirenz

Emtricitabin

Tenofovir-dizoproxil-

 

 

 

fumarát

Érbetegségek és tünetek:

 

 

Nem gyakori

kipirulás

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

 

 

Nagyon gyakori

 

hasmenés, hányinger

hasmenés, hányás, hányinger

Gyakori

hasmenés, hányás,

emelkedett

hasi fájdalom, hasi distensio,

 

hasi fájdalom,

amilázszint,

flatulencia

 

hányinger

beleértve a pancreas-

 

 

 

amilázt is,

 

 

 

emelkedett szérum

 

 

 

lipázszint, hányás,

 

 

 

hasi fájdalom,

 

 

 

dyspepsia

 

Nem gyakori

pancreatitis

 

pancreatitis

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:

 

 

Gyakori

emelkedett aszpartát-

emelkedett

emelkedett

 

aminotranszferáz

szérumAST szint

transzaminázszintek

 

(AST), emelkedett

és/vagy emelkedett

 

 

alanin-

szérum ALT szint,

 

 

aminotranszferáz

hyperbilirubinaemia

 

 

(ALT), emelkedett

 

 

 

gamma-glutamil-

 

 

 

transzferáz (GGT)

 

 

Nem gyakori

akut hepatitis

 

 

Ritka

májelégtelenség3,4

 

steatosis hepatis, hepatitis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:

 

Nagyon gyakori

kiütés (középsúlyos-

 

kiütés

 

súlyos, 11,6%;

 

 

 

minden fokozat,

 

 

 

18%)3

 

 

Gyakori

pruritus

vesiculobullusos

 

 

 

kiütés, pustularis

 

 

 

kiütés,

 

 

 

maculopapulosus

 

 

 

kiütés, kiütés,

 

 

 

viszketés,

 

 

 

csalánkiütés,

 

 

 

bőrelszíneződés

 

 

 

(fokozott

 

 

 

pigmentáció)1

 

Nem gyakori

Stevens-Johnson-

angiooedema4

 

 

szindróma, erythema

 

 

 

multiforme3, súlyos

 

 

 

kiütés (< 1%)

 

 

Ritka

fotoallergiás

 

angiooedema

 

dermatitis

 

 

 

 

Atripla

 

 

Efavirenz

Emtricitabin

 

Tenofovir-dizoproxil-

 

 

 

 

fumarát

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:

Nagyon gyakori

 

emelkedett

 

 

 

 

kreatinkinázszint

 

 

Nem gyakori

 

 

 

rhabdomyolysis2,

 

 

 

 

izomgyengeség2

Ritka

 

 

 

osteomalacia

 

 

 

 

(csontfájdalommal és ritkán

 

 

 

 

csonttöréssel jelentkezhet)2,4,

 

 

 

 

myopathia2

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:

 

 

 

Nem gyakori

 

 

 

emelkedett kreatininszint,

 

 

 

 

proteinuria, proximalis renalis

 

 

 

 

tubulopathia (beleértve a

 

 

 

 

Fanconi-szindrómát is)

Ritka

 

 

 

veseelégtelenség (akut és

 

 

 

 

krónikus), akut tubularis

 

 

 

 

necrosis, nephritis (beleértve

 

 

 

 

az akut interstitialis nephritist

 

 

 

 

is)4, nefrogén diabetes

 

 

 

 

insipidus

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek:

 

Nem gyakori

gynaecomastia

 

 

 

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:

 

Nagyon gyakori

 

 

 

fáradtság

Gyakori

kimerültség

fájdalom, fáradtság

 

1Az anaemia gyakori, a bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) pedig nagyon gyakori volt, amikor az emtricitabint gyermekgyógyászati betegeknél alkalmazták.

2Ez a mellék hatás a proximalis renalis tubulopathia következményeként fordulhat elő. Amennyiben ez az állapot nem áll fenn, akkor ez a mellékhatás nincs ok-okozati összefüggésben a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal.

3A további részleteket lásd a 4.8 pontban, a Kiválasztott mellékhatások leírása c. részben

4Ezt a mellékhatást az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil-fumarát esetében is a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során figyelték meg. A gyakorisági kategóriát a klinikai vizsgálatokban efavirenzzel kezelt (n = 3969), vagy a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban emtricitabint kapó (n = 1563), illetve a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a kiterjesztett hozzáférésű programban részt vett tenofovir-dizoproxil-fumarátot kapó (n = 7319) betegek létszáma alapján elvégzett statisztikai számítással határozták meg.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Kiütés: Az efavirenz klinikai vizsgálataiban a kiütések rendszerint enyhe-középsúlyos maculopapulosus bőrkiütések voltak, melyek az efavirenz-kezelés megkezdését követő két héten belül jelentkeztek. A legtöbb betegnél a kiütés az efavirenz-kezelés folytatása esetén egy hónapon belül megszűnt. Az Atripla adása folytatható azoknál a betegeknél, akiknél a terápiát kiütés miatt szakították félbe. Az Atripla alkalmazásának újrakezdésekor megfelelő antihisztaminok és/vagy kortikoszteroidok adása javasolt.

Pszichiátriai tünetek: Fokozott a 2. táblázat efavirenzre vonatkozó oszlopában feltüntetett, súlyos pszichiátriai mellékhatások kockázata azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében pszichiátriai kórképek szerepelnek.

Idegrendszeri tünetek: Idegrendszeri tünetek gyakoriak az Atripla egyik összetevőjével, az efavirenzzel kapcsolatosan. Az efavirenz klinikai kontrollos vizsgálataiban a betegek 19%-a észlelt középsúlyos-súlyos (2% súlyos) idegrendszeri tüneteket, és a betegek 2%-a hagyta abba a kezelést ilyen tünetek miatt. Ezek rendszerint az efavirenz-terápia első 1-2 napjában kezdődtek, és az első 2-4 hét után rendszerint megszűntek. Gyakrabban léphetnek fel, ha az Atriplát étellel együtt veszik be, ami valószínűleg az efavirenz megnövekedett plazmaszintjeinek tulajdonítható (lásd 5.2 pont). Úgy tűnik, hogy a gyógyszer lefekvés előtti bevétele javítja a tünetek tolerálhatóságát (lásd 4.2 pont).

Efavirenz által okozott májelégtelenség: A forgalomba hozatalt követően bejelentett májelégtelenséget (olyan eseteket is beleértve, amikor a betegeknek nem volt korábbi májbetegségük vagy egyéb azonosítható rizikótényezőjük) olykor fulmináns lefolyás jellemezte, és néhány esetben májátültetésig vagy a beteg haláláig progrediált.

Vesekárosodás: Mivel az Atripla vesekárosodást okozhat, a veseműködés monitorozása javasolt (lásd

4.4 és 4.8 pont, A biztonságossági profil összefoglalása). A proximalis renalis tubulopathia a tenofovir-dizoproxil-fumarát elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány betegnél azonban a tenofovir-dizoproxil-fumarát-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a kreatinin-clearance csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél

(például a kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszerekkel kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxil-fumarát-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4 pont).

Gyógyszerkölcsönhatás didanozinnal: A didanozin és az Atripla együttes alkalmazása nem ajánlott, mert a szisztémás didanozin-expozíció 40-60%-os fokozódásához vezet, amely növelheti a didanozinnal összefüggésbe hozható mellékhatások veszélyét (lásd 4.5 pont). Ritkán beszámoltak pancreatitisről és tejsavas acidózisról, ami néha halálos volt.

Anyagcsere-paraméterek: Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

Immunreaktivációs szindróma: Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

Osteonecrosis: Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

Gyermekek

Tizennyolc évesnél fiatalabb gyermekek esetén nem állnak rendelkezésre megfelelő biztonságossági adatok. Az Atripla alkalmazása ebben a betegpopulációban nem javasolt (lásd 4.2 pont).

Egyéb speciális populációk

Idősek: Az Atriplát 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Tekintettel arra, hogy idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent máj-, illetve veseműködés, ezért az idős betegek Atriplával való kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek: Mivel a tenofovir-dizoproxil-fumarát nephrotoxicitást okozhat, a veseműködés szoros monitorozása javasolt minden, enyhe vesekárosodásban szenvedő, Atriplával kezelt betegnél (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont).

HIV/HBV vagy HCV vírussal is fertőzött betegek: A GS-01-934 sz. vizsgálatban csak korlátozott számban voltak HBV (n = 13), illetve HCV (n = 26) vírussal is fertőzött betegek. Az efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát mellékhatásprofilja HIV és HBV vírussal, illetve HIV és

HCV vírussal egyaránt fertőzött betegek esetében hasonló volt ahhoz, amit a kizárólag HIV-fertőzött betegeknél figyeltek meg. Ugyanakkor, amint az ebben a betegcsoportban várható volt, az AST és ALT növekedés sokkal gyakoribb volt, mint általában a HIV-fertőzött betegek esetében.

A hepatitis súlyosbodása a kezelés megszakítását követően: HBV vírussal is fertőzött HIV-betegek esetében a kezelés megszakítását követően klinikailag és laboratóriumi vizsgálatokkal igazolható hepatitis alakulhat ki (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Egyes betegek, akik véletlenül naponta kétszer 600 mg dózisban vették be az efavirenzt, az idegrendszeri tünetek fokozott jelentkezéséről számoltak be. Egy beteg önkéntelen izomösszehúzódásokat tapasztalt.

Túladagolás esetén a beteget figyelemmel kell követni a toxicitás tüneteinek megjelenésére (lásd 4.8 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni.

Az aktív szén esetleges alkalmazása elősegíti a fel nem szívódott efavirenz szervezetből való eltávolítását. Az efavirenz túladagolásának specifikus ellenszere nincs. Mivel az efavirenz erősen kötődik a fehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízissel jelentősebb mennyiséget el lehetne távolítani a vérből.

Az emtricitabin dózis maximum 30%-a és a tenofovir dózis körülbelül 10%-a távolítható el hemodialízis útján. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vírusellenes szerek szisztémás alkalmazásra, vírusellenes szerek HIV- fertőzés kezelésére, kombinációk, ATC kód: J05AR06

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

Az efavirenz a HIV-1 nem-nukleozid reverz transzkriptáz gátlója (NNRTI). Az efavirenz a HIV-1 reverz transzkriptáz (RT) nem-kompetitív inhibitora, és nem gátolja jelentős mértékben a HIV-2 RT-t, illetve a celluláris DNS-polimerázokat ( , , vagy ). Az emtricitabin citidin nukleozidanalóg. A tenofovir-dizoproxil-fumarát in vivo tenofovirrá alakul, amely az adenozin-monofoszfát nukleozid monofoszfát (nukleotid) analógja.

Az emtricitabint és tenofovirt a sejt enzimjei foszforilálják, amelynek során emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát keletkezik. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir a sejtben kombinálódva teljes mértékben foszforilálódhat. Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir- difoszfát kompetitíven gátolja a HIV-1 reverz transzkriptázt, ami a DNS-lánc terminációjához vezet.

Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát az emlős DNS-polimerázok gyenge inhibitora, és mitokondriumokra kifejtett toxikus hatásuk sem in vitro, sem in vivo nem volt kimutatható.

In vitro vírusellenes aktivitás

Az efavirenz a legtöbb olyan izolátum ellen, amely nem a B kládba tartozik (A, AE, AG, C, D, F, G, J és N altípus) vírusellenes aktivitást mutatott, de az O-csoportba tartozó vírusok ellen csak csökkent vírusellenes aktivitással bírt. Az emtricitabin a HIV-1 A, B, C, D, E, F és G kládjai ellen mutatott

vírusellenes aktivitást. A tenofovir a HIV-1 A, B, C, D, E, F, G és O kládjai ellen mutatott vírusellenes aktivitást. Mind az emtricitabin, mint a tenofovir vírustörzs-specifikus aktivitást mutatott a HIV-2-vel szemben és vírusellenes aktivitást fejtett ki a HBV-vel szemben.

In vitro antivirális aktivitást vizsgáló kombinált vizsgálatokban additív, illetve szinergista antivirális hatást figyeltek meg az efavirenz és az emtricitabin, az efavirenz és a tenofovir, illetve az emtricitabin és a tenofovir együttes adásakor.

Rezisztencia

Az efavirenz-rezisztencia sejttenyészetben meghatározható és egyszeres vagy többszörös HIV-1 RT aminosav-szubsztitúciót eredményez, beleértve az L100I, V108I, V179D és Y181C szubsztitúciókat. A K103N volt a leggyakrabban észlelt RT-szubsztitúció azokból a betegekből származó vírusizolátumok esetén, akiknél az efavirenz klinikai vizsgálatai során a vírusterhelés jelentős mértékű

újbóli fokozódását tapasztalták. Az RT 98-as, 100-as, 101-es, 108-as, 138-as, 188-as, 190-es vagy 225-ös pozícióiban bekövetkezett szubsztitúciókat szintén megfigyeltek, de csekélyebb gyakorisággal, és gyakran csak a K103N-nel kombináltan. Az efavirenz, a nevirapin és a delavirdin sejttenyészetben meghatározott keresztrezisztencia-profilja azt mutatta, hogy a K103N-szubsztitúció fogékonyság- csökkenést eredményez mindhárom NNRTI-vel szemben.

Az efavirenz és az NRTI-k közötti keresztrezisztencia lehetősége az eltérő kötőhelyek és a különböző hatásmechanizmus miatt csekély. Az efavirenz és a proteázgátlók közötti keresztrezisztencia lehetősége – a célenzimek különbözősége miatt – csekély.

Rezisztencia jelent meg in vitro és egyes HIV-1 fertőzött betegekben az M184V vagy M184I mutáció kialakulása miatt emtricitabinra és a K65R mutáció kialakulása miatt tenofovirra. Az emtricitabin rezisztens M184V/I mutációt hordozó vírusok keresztrezisztensnek bizonyultak a lamivudinnal szemben, viszont érzékenyek maradtak a didanozinra, a sztavudinra, a tenofovirra és a zidovudinra. A K65R mutáció az abakavirral vagy didanozinnal kezelt törzseknél is megjelenik, és az ezekkel a hatóanyagokkal, valamint lamivudinnal, emtricitabinnal és tenofovirral szembeni érzékenység csökkenéséhez vezet. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil-fumarát alkalmazása olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeken, akiknél K65R mutációt hordozó HIV-1 jelent meg. Mind a K65R, mint az M184V/I mutáció maradéktalanul érzékeny maradt az efavirenzre. Ezenkívül a HIV-1 reverz transzkriptázban a tenofovir hatására K70E-szubsztitúció szelekciója következett be, ami az abakavirral, emtricitabinnal, lamivudinnal és tenofovirral szemben csökkent érzékenységet eredményez.

Az olyan betegek, akiknél három vagy több, az M41L vagy az L210W reverz transzkriptáz mutációt tartalmazó, timidinanalóggal összefüggésbe hozható HIV-1-mutáció (thymidine analogue associated mutation, TAM) jelent meg, csökkent érzékenységet mutattak a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal szemben.

In vivo rezisztencia (korábban antiretrovirálisan nem kezelt betegek): Egy 144 hetes nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934), melynek során antiretrovirális kezelésben korábban nem részesült betegeknél efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát különálló készítményeit (vagy a 96. héttől a 144. hétig efavirenz mellett emtricitabin és tenofovir-dizoproxil- fumarát fix kombinációját (Truvada)) alkalmazták, az összes olyan beteg plazma HIV-1 izolátumain elvégezték a genotipizálást a vizsgálat 144. hetében vagy a vizsgálatból történő korai kieséskor, akiknek a HIV RNS értéke bizonyítottan > 400 kópia/ml volt (lásd a Klinikai tapasztalat részt). A 144. héten kapott eredmények:

M184V/I mutáció az efavirenz + emtricitabin + tenofovir-dizoproxil-fumarát csoportba tartozó betegek analizált izolátumainak 2/19 részében (10,5%), illetve az efavirenz + lamivudin/zidovudin csoportba tartozó betegek analizált izolátumainak 10/29 részében (34,5%) fejlődött ki (p-érték < 0,05, Fisher-próba, mely az emtricitabin + tenofovir-dizoproxil-fumarát csoportot hasonlítja össze a lamivudin/zidovudin csoporttal az összes beteg vonatkozásában).

Az analizált vírus nem tartalmazott K65R vagy a K70E mutációt.

Az efavirenzzel szemben mutatott genotípusos rezisztencia, főként a K103N mutáció a vírusban az efavirenz + emtricitabin + tenofovir-dizoproxil-fumarát csoportba tartozó betegek 13/19 részénél (68%), illetve az efavirenz + lamivudin/zidovudin csoportba tartozó betegek 21/29

(72%) részénél fejlődött ki. A rezisztens mutációk kifejlődésének összegzése a 3. táblázatban látható.

3. táblázat: A GS-01-934-es számú, 144 hetes vizsgálat során kialakult rezisztencia

 

 

Efavirenz+

 

Efavirenz+

 

emtricitabin+

lamivudin/zidovudin

 

tenofovir-dizoproxil-

 

(N=243)

 

 

fumarát

 

 

 

 

(N=244)

 

 

Rezisztenciaanalízis a 144. héten

 

 

 

 

 

 

 

A kezelés során vizsgált genotípusok

(100%)

(100%)

 

 

 

 

 

Efavirenz-rezisztencia1

(68%)

(72%)

K103N

(42%)

18*

(62%)

K101E

(16%)

(10%)

G190A/S

(10,5%)

(14%)

Y188C/H

(5%)

(7%)

V108I

(5%)

(3%)

P225H

 

(7%)

 

 

 

 

 

M184V/I

(10,5%)

10*

(34,5%)

 

 

 

 

 

K65R

 

 

 

 

 

 

 

K70E

 

 

 

 

 

 

 

TAM-ok2

 

(7%)

*p-érték < 0,05, Fisher-próba, mely az efavirenz + emtricitabin + tenofovir-dizoproxil- fumarát csoportot hasonlítja össze az efavirenz + lamivudin/zidovudin csoporttal az összes beteg vonatkozásában

1Az egyéb efavirenzzel szemben rezisztens mutációk közé tartoznak az A98G (n=1),

K103E (n=1), V179D (n=1) és az M230L (n=1) jelűek.

2A timidinanalógokkal kapcsolatos mutációk közé tartoznak a D67N (n=1) és a K70R

(n=1) jelűek.

A GS-01-934 nyílt elrendezésű, kiterjesztett fázisú vizsgálatban, ahol a betegek éhgyomorra kaptak

Atriplát, 3 további rezisztancia eset fordult elő. Mind a 3 beteg fix dózisban kapta a kombinált lamivudint és zidovudint (Combivir) és efavirenzet 144 hétig, majd Atriplára állították át őket. Két megerősített virológiai rebounddal bíró betegnél NNRTI rezisztanciához kapcsolódó, efavirenz szubsztitúciók alakultak ki, többek között K103N, V106V/I/M és Y188Y/C reverz transzkriptáz szubsztitúciók a 240. héten (96. hete kapott Atriplát) és 204. héten (60. hete kapott Atriplát). A harmadik betegnél előzetes NNRTI rezisztanciához kapcsolódó efavirenz szubsztitúciók és M184V reverz transzkriptáz rezisztanciához kapcsolódó emtricitabin szubsztitúciók alakultak ki az Atripla kiterjesztési fázisba való belépéskor, és szuboptimális virológiai válaszreakciót tapasztaltak, és K65K/R, S68N és K70K/E NRTI rezisztanciához kapcsolódó szubsztitúciók alakultak ki a 180. héten (36. hete kapott Atriplát).

A gyógyszerekkel kapcsolatos in vivo rezisztenciát illető további információért kérjük, olvassa el az egyes hatóanyagok alkalmazási előírásait.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy 144 hetes, nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934) korábban antiretrovirálisan nem kezelt HIV-1 fertőzöttek vagy napi egyszeri efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát kezelést, vagy napi kétszeri lamivudin és zidovudin fix kombinációt (Combivir) és napi egyszeri efavirenzt kaptak (kérjük, olvassa el a Truvada alkalmazási előírását). Azon betegek, akik a GS-01-934-es számú, 144 hetes klinikai vizsgálat bármelyik kezelési karját befejezték, lehetőséget kaptak rá, hogy belépjenek a vizsgálat éhgyomorra szedett Atriplával végzett, nyílt elrendezésű, kiterjesztett szakaszába. Az összesen 286, Atriplára átállított betegről rendelkezésre

álló adatok: 160 beteg kapott előzetesen efavirenzt, emtricitabint és tenofovir-dizoproxil-fumarátot, és 126 kapott előzőleg Combivirt és efavirenzt. A két kezdeti kezelési csoportból érkező betegek esetében magas maradt a virológiai szuppresszió aránya azoknál, akik ezután Atriplát kaptak a vizsgálat nyílt elrendezésű, kiterjesztett fázisában. 96 hetes Atripla-kezelés után a HIV-1 RNS plazma koncentráció maradt < 50 kópia/ml a betegek 82%-ánál és < 400 kópia/ml a betegek 85%-ánál („intention to treat” analízis (kezelni szándékozott populáció szerinti elemzés), hiányzó = sikertelen).

Az AI266073 jelzésű, 48 hetes, nyílt elrendezésű, randomizált, HIV-fertőzött betegeken végzett, klinikai vizsgálat az Atripla hatásosságát hasonlította össze egy proteázgátlóval vagy nem nukleozid reverz transzkriptázgátlóval kombinált legalább két nukleozid vagy nukleotid reverz transzkriptázgátlóból (NRTI) álló antiretrovirális terápiával, azonban nem egy olyan adagolási renddel, amely az Atripla összes összetevőjét tartalmazta (efavirenz, emtricitabin, tenofovir- dizoproxil-fumarát) Az Atriplát éhgyomorra adták (lásd 4.2 pont). A vizsgálatba történő belépést megelőző legalább három hónapban a betegeknél nem lépett fel az előzetesen alkalmazott antiretrovirális kezelés során virológiai hatástalanság, a betegek nem rendelkeztek olyan ismert HIV-1 mutációval, amely az Atripla három hatóanyaga közül bármelyikre rezisztens, illetve már fennálló vírusszupresszióval bírtak. A betegek vagy Atriplára váltottak (N=203) vagy folytatták az eredeti antiretrovirális kezelésüket (N=97). A 48-hetes adatok azt mutatták, hogy a randomizáció során az Atripla-csoportba beosztott betegek körében az eredeti kezelési terv mellett elérhető vírusszupresszió magas szintje fennmaradt (lásd a 4. táblázatot).

4. táblázat: 48 hetes hatásossági adatok az AI266073 jelzésű vizsgálatból, melynek során az

Atriplát kombinált antiretrovirális kezelés során vírusszupressziót elért betegeknél alkalmazták

 

Kezelési csoport

 

 

 

 

 

Végpont

Atripla (N=203)

Az eredeti kezelési

Az Atripla és az eredeti

 

n/N (%)

tervet követő betegek

kezelési terv közti

 

(N=97)

különbség(95%-os CI)

 

 

 

 

n/N (%)

 

 

 

 

 

 

A HIV-1 RNS < 50 kópia/ml értékkel rendelkező betegek

 

 

 

 

PVR (KM)

94,5%

85,5%

8,9% (-7,7% – 25,6%

 

 

 

 

H=Kizárt beteg

179/181 (98,9%)

85/87 (97,7%)

1,2% (-2,3% – 6,7%)

 

 

 

 

H= Sikertelen

179/203 (88,2%)

85/97 (87,67%)

0,5% (-7,0% – 9,3%)

 

 

 

 

Módosított

190/203 (93,6%)

94/97 (96,9%)

-3,3 (-8,3% – 2,7%)

LOCF

 

 

 

 

 

 

 

 

A HIV-1 RNS < 200 kópia/ml értékkel rendelkező betegek

 

 

 

 

PVR (KM)

98,4%

98,9%

-0,5% (-3,2% – 2,2%)

 

 

 

 

H=Kizárt beteg

181/181 (100%)

87/87 (100%)

0% (-2,4% – 4,2%)

 

 

 

 

H=Sikertelen

181/203 (89,21%)

87/97 (89,7%)

-0,5% (-7,6% – 7,9%)

 

 

 

 

PVR (KM): A Kaplan Meier (KM) módszerrel felmért tiszta virológiai válasz (pure virologic response: PVR)

H: Hiányzik

Módosított LOCF: post-hoc analízis, amelyben a virológiai hatástalanság, illetve mellékhatások miatt a kezelést abbahagyó betegeket sikertelennek tekintették, más okból kiesőknél az LOCF (last observation carried forward – kezelés alatti utolsó megfigyelés alapján végzett értékelés) módszert alkalmazták.

Amikor a két réteget külön-külön értékelték, az Atriplára váltott betegeknél a válaszarányok számszerűleg alacsonyabbak voltak az előzetesen proteázgátló kezelésben részesült csoportban [92,4% a PVR-t (érzékenységi analízis) elért Atriplát szedő betegeknél, illetve 94,0% az SBR terápiát folytató betegeknél; a különbség (95%-os CI) -1,6%-os ( -10,0% – 6,7%) Az előzetesen NNRTI-kezelésben részesült csoportban a válaszarányok 98,9%, illetve 97,4% voltak az Atriplát szedő betegeknél és az

SBR terápiát kapó betegeknél külön-külön; a különbség (95%-os CI) 1,4%-os (-4,0% – 6,9%)].

Hasonló tendenciát figyeltek meg egy alcsoport-analízisben azoknál, a korábban már kezelésben részesült betegeknél, akiknek a kiindulási HIV-1-RNS-értéke < 75 kópia/ml volt egy retrospektív kohorsz vizsgálat során. (20 hónapon keresztül gyűjtött adatok, lásd: 5. táblázat).

5. táblázat: A tiszta virológiai válasz fennmaradása (Kaplan Meier % [Standard hiba] [95%-os CI]) a 48. héten a < 75 kópia/ml kiindulási HIV-1-RNS-értékkel rendelkező, korábban már kezelésben részesült betegek esetén, akiknél a megelőző antiretrovirális kezelés típusának megfelelően Atripla-kezelésre váltottak (Kaiser Permanente betegadatbázis)

Előzetesen valamelyik

 

 

Atripla-hatóanyaggal

 

 

történt kezelés

Előzetesen NNRTI-alapú kezelés

Előzetesen PI-alapú kezelés

(N=299)

(N=104)

(N=34)

 

 

 

98,9% (0,6%)

98,0% (1,4%)

93,4% (4,5%)

[96,8%, 99,7%]

[92,3%, 99,5%]

[76,2%, 98,3%]

 

 

 

Az Atriplával korábban antiretrovirálisan nem kezelt vagy előzőleg széleskörűen kezelt betegeken végzett vizsgálatokból jelenleg nem áll rendelkezésre klinikai adat. Nem áll rendelkezésre Atriplával kapcsolatos klinikai tapasztalat olyan betegek köréből, akik az előzetesen végzett antiretrovirális kezelésre nem reagáltak, illetve akiknél az Atripla egyéb antiretrovirális készítményekkel együttesen került alkalmazásra.

HIV-vel és HBV-vel egyaránt fertőzött betegek

HIV-vel és HBV-vel egyaránt fertőzött betegekkel kapcsolatos korlátozott klinikai tapasztalat azt mutatja, hogy a HIV-fertőzés kezelésére alkalmazott antiretrovirális kombinált terápia keretében adott emtricitabin vagy tenofovir-dizoproxil-fumarát a HBV DNS mennyiségének csökkenését is eredményezte (emtricitabin: 3 log10 csökkenés, tenofovir-dizoproxil-fumarát: 4-5 log10 csökkenés) (lásd 4.4 pont).

Gyermekek

Az Atripla biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Az efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát különálló gyógyszerformáit használták fel arra, hogy HIV-fertőzésben szenvedő betegeknek egyesével beadva őket megfigyelhessék az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil-fumarát farmakokinetikáját. Az Atripla filmtabletta bioekvivalenciáját egy 600 mg-os efavirenz filmtabletta, egy 200 mg-os emtricitabin kemény kapszula és egy (300 mg tenofovir-dizoproxil-fumaráttal egyenértékű) 245 mg-os tenofovir-dizoproxil filmtabletta együttes adásával állapították meg a GS-US-177-0105 jelzésű vizsgálatban, melynek során az egyszeri dózist egészséges önkénteseknek, éhgyomorra adták be (lásd 6. táblázat).

6. táblázat: A GS-US-177-0105 jelzésű vizsgálatból származó összesített farmakokinetikai adatok

 

 

 

 

 

 

 

Tenofovir-dizoproxil-

 

 

Efavirenz

 

Emtricitabin

 

fumarát

 

 

 

(n=45)

 

 

(n=45)

 

 

(n=45)

 

 

 

 

GMR

 

 

GMR

 

 

GMR

 

 

 

(%)

 

 

(%)

 

 

(%)

Paraméterek

Teszt

Referencia

(90%CI)

Teszt

Referencia

(90%CI)

Teszt

Referencia

(90%CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2264,3

2308,6

98,79

2130,6

2384,4

88,84

325,1

352,9

91,46

Cmax (ng/ml)

(92,28,

(84,02,

(84,64,

(26,8)

(30,3)

(25,3)

(20,4)

(34,2)

(29,6)

 

 

 

105,76)

 

 

93,94)

 

 

98,83)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-utolsó

125.623,6

132.795,7

95,84

10.682,6

10.874,4

97,98

1948,8

1969,0

99,29

(90,73

(94,90,

(91,02,

(ng∙h/ml)

(25,7)

(27,0)

101,23)

(18,1)

(14,9)

101,16)

(32,9)

(32,8)

108,32)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUCinf

146.074,9

155.518,6

95,87

10.854,9

11.054,3

97,96

2314,0

2319,4

100,45

(89,63,

(94,86,

(93,22,

(ng∙h/ml)

(33,1)

(34,6)

102,55)

(17,9)

(14,9)

101,16)

(29,2)

(30,3)

108,23)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

180,6

182,5

 

14,5

14,6

 

18,9

17,8

 

(h)

(45,3)

(38,3)

 

(53,8)

(47,8)

 

(20,8)

(22,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Teszt: egyszeri, fix dózisú, éhgyomorra bevett kombinált tabletta

Referencia: egyszeri adag 600 mg efavirenz tabletta, 200 mg emtricitabin kapszula és 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarát tabletta, éhgyomorra bevéve

A Teszt és Referencia oszlopokban megadott értékek középértékek (% variációs koefficiens)

GMR: a teszt/referencia arány legkisebb négyzetek módszerével kapott geometriai átlaga, CI=konfidencia-intervallum

Felszívódás

Az efavirenz plazmaszintjei a fertőzött betegeknél a dózis beadása után 5 órával érték el a csúcskoncentrációt és a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 6 – 7 nap alatt alakult ki. A naponta egyszer 600 mg efavirenzzel kezelt 35 betegekben dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos

Cmax 12,9 3,7 M (29%) átlag S.D. (% C.V.), a Cmin 5,6 3,2 M (57%), az AUC pedig 184 73 M·h (40%) volt.

Az emtricitabin gyorsan felszívódik és plazmaszintjei a dózis beadása után 1 – 2 órával érték el a csúcskoncentrációt. 20 HIV-fertőzött betegben a szájon át, többszörös dózisban szedett emtricitabin alkalmazásakor dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos Cmax 1,8 0,7 μg/ml (átlag S.D.) (39% C.V.), a Cmin 0,09 0,07 μg/ml (80%), az AUC pedig 10,0 3,1 μg•h/ml (31%) volt egy 24 órás adagolási intervallum alatt.

Napi egyszer, 300 mg-os dózisban, szájon át szedett tenofovir-dizoproxil-fumarát HIV-1 fertőzött betegeknek éhgyomorra történő beadását követően a tenofovir csúcskoncentrációit a beadás után egy

órán belül érte el, a Cmax és az AUC (átlag S.D.) (% C.V.) értékei pedig 296 90 ng/ml (30%), illetve 2287 685 ng•h/ml (30%) voltak külön-külön. Éhgyomorra történő orális alkalmazást követően a tenofovir biohasznosulása tenofovir-dizoproxil-fumarátból hozzávetőleg 25%-os volt.

A táplálék hatása

Az Atriplát nem értékelték táplálékkal együtt történő bevételkor.

Az efavirenz kapszula zsírban gazdag táplálékkal együtt történő bevételekor az efavirenz átlagos AUC-értéke 28%-kal, a Cmax értéke pedig 79%-kal nőtt a szokásos összetételű táplálékkal együtt történő bevételhez képest. Ha a tenofovir-dizoproxil-fumarátot és az emtricitabint zsírban gazdag vagy

könnyű ételekkel együtt vették be, az éhgyomorra történő beadáshoz képest a tenofovir átlagos AUC- értéke 43,6 és 40,5%-kal, a Cmax értéke pedig 16 és 13,5%-kal nőtt, míg az emtricitabin-expozíció változatlan maradt.

Ajánlott az Atripla üres gyomorra való bevétele, mivel az étel megnövelheti az efavirenz-expozíciót, ami a mellékhatások előfordulásának megnövekedett gyakoriságához vezethet (lásd 4.4 és 4.8 pont). A tenofovir-expozíció (AUC) várhatóan 30%-kal alacsonyabb lesz az Atripla üres gyomorra történő bevételekor a tenofovir-dizoproxil-fumarát önmagában, étellel együttesen történő bevételéhez képest

(lásd 5.1 pont). Eloszlás

Az efavirenz erősen (több, mint 99%-ban) kötődik az emberi vérplazma fehérjéihez, elsősorban az albuminhoz.

In vitro körülmények között az emtricitabin kötődése az emberi plazmafehérjékhez 4% alatt van és a

0,02-200 µg/ml-es intervallumban nem függ az expozíciótól. Intravénás alkalmazást követően az emtricitabin megoszlási térfogata körülbelül 1,4 l/kg volt. Az emtricitabin orális alkalmazását követően nagymértékben eloszlik a szervezetben. Az átlagos plazma-vérkoncentráció aránya megközelítőleg 1.0, míg az átlagos sperma-plazmakoncentráció aránya hozzávetőleg 4,0 volt.

In vitro körülmények között a tenofovir kötődése a plazma- vagy szérumfehérjékhez a tenofovir- expozíció 0,01-25 µg/ml-es tartományában kevesebb mint 0,7%, illetve 7,2%. Intravénás alkalmazást követően a tenofovir megoszlási térfogata körülbelül 800 ml/kg volt. A tenofovir orális alkalmazását követően nagymértékben eloszlik a szervezetben.

Biotranszformáció

Embereken folytatott vizsgálatok, valamint az emberi májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az efavirenzt elsősorban a CYP rendszer metabolizálja hidroxilált metabolitokká, majd később e hidroxi-metabolitok glükuronidokká alakulnak. E metabolitok jórészt hatástalanok a HIV-1 vírussal szemben. Az in vitro vizsgálatok eredményei szerint a CYP3A4 és a CYP2B6 az efavirenz metabolizmusáért felelős legfontosabb izozimek, és hogy az efavirenz gátolja a 2C9, 2C19

és 3A4 CYP izozimeket. In vitro vizsgálatokban az efavirenz nem gátolta a CYP2E1-et, míg a CYP2D6-ot és a CYP1A2-t csak a klinikai körülmények között elérhető szinteknél jóval magasabb koncentrációkban gátolta.

Az efavirenz plazmaexpozíció nagyobb mértékű lehet azokban a betegekben, akik a CYP2B6 izozim homozigóta G516T genetikai variánsát hordozzák. Ezen összefüggés klinikai hatásai ismeretlenek, mindazonáltal az efavirenzzel kapcsolatos nemkívánatos események gyakoriságának és súlyosságának lehetséges növekedése nem zárható ki.

Az efavirenzről kimutatták, hogy indukálja a CYP3A4-et és a CYP2B6-ot, és ezáltal megindítja saját metabolizmusát, ami klinikailag releváns lehet egyes betegek esetében. Fertőzésmentes önkéntesekben a 10 napon át naponta több dózisban adott 200 – 400 mg efavirenz az előrejelzettnél (22 – 42%-kal) kisebb mértékű felhalmozódást és rövidebb terminális felezési időt (40 – 55 óra) mutatott (az egy dózist követő felezési idő 52 – 76 óra). Az efavirenzről azt is kimutatták, hogy indukálja az UGT1A1- et. A raltegravir (UGT1A1 szubsztrátum) expozíciói efavirenz jelenlétében csökkentek (lásd 4.5 pont, 1. táblázat). Bár az in vitro adatok arra utalnak, hogy az efavirenz gátolja a CYP2C9-t és a CYP2C19- t, voltak ellentmondásos jelentések, melyek szerint mind a kettő növelte is és csökkentette is ezen enzimek szubsztrátumainak expozícióit, amikor in vivo efavirenzzel együtt alkalmazták. Az együttes alkalmazás nettó hatása nem ismert.

Az emtricitabin metabolizmusa kis mértékű. Az emtricitabin biotranszformációja során a tiolcsoport oxidálódik és 3’’-szulfoxid diasztereomerekké alakul (a dózis körülbelül 9%-a), illetve glükuronsavval konjugálva 2’’-O-glükuronid keletkezik (a dózis körülbelül 4%-a). In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy sem a tenofovir-dizoproxil-fumarát, sem a tenofovir nem szubsztrátja a CYP enzimeknek. Sem az emtricitabin sem pedig a tenofovir nem gátolja a gyógyszerek biotranszformációjában szerepet játszó legfontosabb humán CYP izoformák bármelyike által mediált in vitro gyógyszeranyagcserét. Az

emtricitabin a glükuronidációért felelős enzimet, az uridin-5’’-difoszfoglükuronil transzferázt sem gátolja.

Eliminináció

Az efavirenz viszonylag hosszú terminális felezési idővel rendelkezik: ez az idő egy dózis után legalább 52 óra (lásd a fent ismertetett bioekvivalencia-vizsgálatokból származó adatokat), több dózis után 40 – 55 óra. A radioaktív izotóppal jelölt efavirenz-adag mintegy 14 – 34%-a volt a vizeletből, és a dózis kevesebb mint 1%-a ürült a vizelettel változatlan efavirenz formájában.

Orális alkalmazás esetén az emtricitabin eliminációs felezési ideje körülbelül 10 óra. Az emtricitabin elsősorban a vese útján távozik a szervezetből. A vizeletben (körülbelül 86%), valamint a székletben

(körülbelül 14%) a teljes dózis kimutatható. A vizeletben az emtricitabin dózis 13%-át három metabolit formájában nyerték vissza. Az emtricitabin szisztémás clearance átlagban 307 ml/min volt.

Orális alkalmazás esetén a tenofovir eliminációs felezési ideje körülbelül 12-18 óra. A tenofovir elsősorban a vese útján távozik a szervezetből, filtráció és aktív tubuláris transzporter rendszer révén intravénás alkalmazást követően a dózis körülbelül 70-80%-a változatlan formában a vizelettel távozik. A tenofovir látszólagos clearance átlagosan 307 ml/min volt. A renális clearance-et körülbelül 210 ml/min-re becsülték, ami több mint a glomeruláris filtrációs ráta. Ez arra utal, hogy az aktív tubuláris szekréció jelentős szerepet játszik a tenofovir kiürítésében.

Kor

Idős betegeknél (65 éves kor felett) nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat efavirenzzel, emtricitabinnal és tenofovirral.

Nem

Az emtricitabin és a tenofovir farmakokinetikája női és férfi betegekben hasonló. Noha korlátozott számú adat arra utal, hogy nők esetében nagyobb mértékű lehet az efavirenz-expozíció, nem tűnik

úgy, hogy e betegek kevésbé tolerálnák az efavirenzt.

Etnikai csoport

Noha korlátozott számú adat arra utal, hogy az ázsiai és a csendes-óceáni szigetvilágban élő betegek esetében nagyobb mértékű lehet az efavirenz-expozíció, nem tűnik úgy, hogy e betegek kevésbé tolerálnák az efavirenzt.

Gyermekek

Csecsemőkön és 18 évesnél fiatalabb gyermekeken nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat Atriplával (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

Az efavirenz, emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil-fumarát együttes adagolásakor, vagy az Atripla alkalmazásakor nem vizsgálták a készítmények farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő HIV- fertőzött betegekben.

A farmakokinetikai tulajdonságokat különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, nem HIV- fertőzött betegek esetében 200 mg-os emtricitabin vagy 245 mg-os tenofovir-dizoproxil egyszeri dózisait követően határozták meg. A vesekárosodás mértékét a kreatinin clearance (CrCl) alapszintje szerint csoportosították (normális vesefunkció: CrCl > 80 ml/min; enyhe fokú vesekárosodás:

CrCl = 50-79 ml/min középsúlyos vesekárosodás: CrCl = 30-49 ml/min súlyos vesekárosodás: CrCl = 10-29 ml/min).

Az átlagos emtricitabin-expozíció (%CV) a normális vesefunkcióval rendelkező személyeknél mért 12 (25%) µg•h/ml-ről az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedőknél 20 (6%) µg•h/ml-re, középsúlyos vesekárosodásban szenvedőknél 25 (23%) µg•h/ml-re, súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 34 (6%) µg•h/ml-re emelkedett.

Az átlagos tenofovirterhelés (%CV) a normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél mért 2185 (12%) ng•h/ml-ről az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedőknél 3064 (30%) ng•h/ml-re, középsúlyos vesekárosodásban szenvedőknél 6009 (42%) ng•h/ml-re, súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 15 985 (45%) ng•h/ml-re emelkedett.

A végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő (VSVE) és hemodialízisre szoruló betegek esetében a gyógyszerexpozíció jelentős növekedését jelezték a dialízisek között, 72 óra alatt az emtricitabin- expozíció 53 (19%) µg•h/ml-re, valamint 48 óra alatt a tenofovir-expozíció 42 857 (29%) ng•h/ml-re emelkedett.

Az efavirenz farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő betegekben nem vizsgálták. Mivel azonban az efavirenz dózisának kevesebb, mint 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel, így a vesekárosodás hatása az efavirenz expozíciójára valószínűleg minimális mértékű.

Az Atripla középsúlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek

(kreatinin clearance < 50 ml/min) nem javasolt. A középsúlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél szükséges az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát dózis-intervallumának módosítása, mely a kombinált tablettával nem érhető el (lásd 4.2 és 4.4 pontok).

Májkárosodás

Az Atripla farmakokinetikáját májkárosodott, HIV-fertőzésben szenvedő betegekben nem vizsgálták. Az Atripla enyhe fokú májkárosodás esetén óvatosan alkalmazandó (lásd 4.3 és

4.4 pont).

Az Atripla nem adható súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.3 pont), és nem javasolt középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára. Egyszeri adag efavirenzzel végzett vizsgálatban, az egyetlen, súlyos májkárosodásban (Child-Pugh-Turcotte, C stádium) szenvedő betegnél az efavirenz felezési ideje megkétszereződött, ami arra utal, hogy ilyen esetben jobban megnövekedhet az akkumuláció mértéke. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh- Turcotte, A stádium) az efavirenz többszöri adagjával végzett vizsgálat a kontrollcsoporthoz képest nem mutatott, az evafirenz farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást. Nem áll rendelkezésre elegendő adat annak meghatározásához, hogy a középsúlyos vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh- Turcotte, B vagy C stádium) befolyásolja-e az evafirenz farmakokinetikáját.

Az emtricitabin farmakokinetikáját eddig nem vizsgálták nem HBV-fertőzött, de különböző mértékű májelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az emtricitabin farmakokinetikája a HBV-fertőzött betegekben általában hasonló volt az egészséges személyekéhez, illetve a HIV-fertőzött betegekéhez.

Nem HIV-fertőzött, a Child-Pugh-Turcotte (CPT) besorolás szerint különböző mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél egyszeri 300 mg dózisú tenofovir-dizoproxil-fumarátot alkalmaztak. A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságai nem változtak meg lényegesen a májkárosodásban szenvedő személyek esetében, ami arra utal, hogy ezeknél a személyeknél nincs szükség a tenofovir-dizoproxil-fumarát dózisának módosítására.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Efavirenz: A nem klinikai farmakológiai biztonságossági vizsgálatok azt igazolták, hogy az efavirenz nem jelent különleges veszélyt az emberre. Ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során epevezeték- hiperpláziát figyeltek meg olyan cynomolgus majmokban, amelyek több mint egy évig kaptak efavirenzt, olyan dózisban, mely 2-szer nagyobb átlag AUC értékeket eredményezett, mint az ajánlott dózisú emberi adagolás során kapott értékek. Az adagolás leállítása után az epevezeték-hiperplázia visszafejlődött. Patkányoknál biliáris fibrózist figyeltek meg. Nem folytonos görcsrohamok voltak megfigyelhetők egyes olyan majmoknál, amelyek több mint egy évig kaptak efavirenzt, olyan dózisban, amely 4-13-szor nagyobb plazma AUC értékeket eredményezett, mint az ajánlott dózisú emberi adagolás során kapott értékek.

Konvencionális genotixicitási vizsgálatokban az efavirenz nem bizonyult mutagénnek vagy clastogénnek. Karcinogenitási vizsgálatok a máj- és tüdődaganatok incidenciájának emelkedését mutatták nőstény egerekben, de a hím egerekben nem. A daganatképződés mechanizmusa és annak lehetséges humán vonatkozásai nem ismertek. A hím egereken, valamint a hím és nőstény patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatok negatívak voltak.

Reproduktív toxicitása vizsgálatok a magzatfelszívódás megnövekedését mutatták patkányokban. Az efavirenzzel kezelt patkányok és nyulak magzataiban nem lehetett fejlődési rendellenességeket megfigyelni. Azonban az emberekben megfigyelthez hasonló efavirenz-plazmakoncentrációkat eredményező dózisokkal kezelt Cynomolgus majmokban 20 magzat/újszülött közül 3-ban fejlődési rendellenességeket figyeltek meg. Egy magzatnál agyhiány, egyoldali szemhiány és a nyelv másodlagos megnagyobbodása, egy másik magzatnál kisszeműség (microphthalmia), egy harmadik magzatnál pedig szájpadhasadék volt megfigyelhető.

Emtricitabin: A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy az emtricitabin nem jelent különleges veszélyt az emberre.

Tenofovir-dizoproxil-fumarát: A nem klinikai farmakológiai biztonságossági vizsgálatok azt igazolták, hogy a tenofovir-dizoproxil-fumarát nem jelent különleges veszélyt az emberre. Patkányokkal, kutyákkal és majmokkal végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok eredményei – amelyeket klinikai expozíciós szintekkel megegyező vagy annál magasabb expozíciós szintekkel végeztek, és amelyek lehetséges, hogy klinikai jelentőséggel bírnak – azt mutatják, hogy a vesére és a csontokra kifejtett toxikus hatást, valamint csökkent szérum foszfátkoncentrációt észleltek. A csontokra kifejtett toxikus hatás osteomalacia (majmoknál) és a csontsűrűség (BMD) csökkenése (patkányoknál és kutyáknál) formájában jelentkezett. A fiatal felnőtt patkányok és kutyák esetében a csontokra kifejtett toxikus hatás a gyerekgyógyászati vagy felnőtt betegek expozíciójának ≥ 5-szörösénél jelentkezett; a csontokra kifejtett toxikus hatás a fiatal, fertőzött majmok esetében nagyon magas expozíció mellett jelentkezett, subcutan adagolást követően (a betegeknél észlelt expozíció ≥ 40-szerese). A patkányokon és majmokon végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a készítmény a foszfát bélből történő felszívódásának csökkenéséhez vezetett, ami a csontok BMD-jének másodlagos csökkenését válthatja ki.

A genotoxicitási vizsgálatok pozitív eredményeket mutattak az in vitro egér lymphoma vizsgálatban, bizonytalan eredményre vezettek az Ames-tesztben használt egyik törzs esetében, és enyhén pozitív eredményeket mutattak patkány primer hepatocitákon végzett UDS (unscheduled DNA synthesis)-teszt során. Azonban negatívnak bizonyultak egy in vivo egér csontvelő micronucleus vizsgálatban.

Patkányokon és egereken végzett orális karcinogenitási vizsgálatok mindössze a duodenális tumorok alacsony előfordulási gyakoriságát mutatták ki, az egerek esetében nagyon magas dózisoknál. Nem valószínű, hogy ezeknek a tumoroknak humán jelentősége lenne.

Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós vizsgálatok nem mutattak semmilyen hatást a párzási, fertilitási, terhességi vagy magzati paraméterekre. Azonban perinatális és posztnatális toxicitási vizsgálatokban, az anyára nézve toxikus dózisok mellett, a tenofovir-dizoproxil-fumarát csökkentette a kölykök életképességi mutatóját és születési súlyát.

Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil-fumarát kombinációja: Az egy hónapig vagy annál kevesebb ideig tartó genotoxicitási és ismételt dózistoxicitási vizsgálatok szerint a két vegyület kombinációja nem jár a toxikológiai hatások súlyosbodásával a két vegyület külön-külön történő alkalmazásához viszonyítva.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Kroszkarmellóz-nátrium

Hiprolóz

Magnézium-sztearát (E572)

Mikrokristályos cellulóz (E460)

Nátrium-lauril-szulfát

Filmbevonat

Fekete vas-oxid

Vörös vas-oxid

Makrogol 3350

Poli(vinil-alkohol)

Talkum

Titán-dioxid (E171)

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

4 év

6.4Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

HDPE műanyagból készült, gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott, 30 db filmtablettát tartalmazó tartály, amely nedvességmegkötő szilikagél betétet tartalmaz.

Az alábbi kiszerelések kaphatók: 30 db filmtablettát tartalmazó tartály és 90 darab (3, egyenként 30 darabot tartalmazó) filmtablettát tartalmazó tartály, kartondobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bristol-Myers Squibb and Gilead Sciences Limited IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork Írország

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/07/430/001

EU/1/07/430/002

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. december 13.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. szeptember 17.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu/) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája