Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aubagio (teriflunomide) – Alkalmazási előírás - L04AA31

Updated on site: 05-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveAubagio
ATC-kódL04AA31
Hatóanyagteriflunomide
GyártóSanofi-aventis Groupe  

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

AUBAGIO 14 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

14 mg teriflunomid filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 72 mg laktóz filmtablettánként (monohidrát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Halvány kékes – pasztell kékes, ötszögű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomással („14”), másik oldalán pedig vésett cégemblémával.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Az AUBAGIO relapszáló remittáló sclerosis multiplexben (RRSM) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott (kérjük, az 5.1 pontban olvassa el az azokra a populációkra vonatkozó fontos információkat, amelyekben a hatásosságát bizonyították).

4.2Adagolás és alkalmazás

Sclerosis multiplex kezelésében jártas orvosnak kell elindítania és felügyelnie a kezelést.

Adagolás

Az AUBAGIO javasolt adagja naponta egyszer 14 mg.

Különleges populációk

Időskorúak

Az AUBAGIO óvatosan alkalmazandó 65 életévüket betöltött betegeknél, mert a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat.

Vesekárosodás

Nincs szükség dózismódosításra enyhe, közepes vagy súlyos vesekárosodásnál (ha a beteg nincs dializálva). Dialízis-kezelésben részesülő, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak. Ezért ebben a populációban a teriflunomid ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Májkárosodás

Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepes fokú májkárosodásnál. A teriflunomid ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Gyermekek

Az AUBAGIO biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek esetében még nem igazolták. A teriflunomid-nak 0-10 éves gyermekeknél nincs releváns alkalmazása.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A filmtabletták oralis alkalmazásra valók. A tablettákat egészben kell lenyelni, egy kis vízzel. Az AUBAGIO étkezéssel együtt vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh „C” stádium).

Terhes nők, továbbá fogamzóképes, a teriflunomid-kezelés alatt és után megbízható fogamzásgátlást nem alkalmazó nők, amennyiben a teriflunomid plazmaszintje 0,02 mg/l fölött van (lásd 4.6 pont). A kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a terhességet (lásd 4.6 pont).

Szoptató nők (lásd 4.6 pont).

Súlyosan immunhiányos állapotban lévő (pl. AIDS-ben szenvedő) betegek.

Jelentősen csökkent csontvelő-funkciójú betegek, vagy jelentős anaemia, leukopenia, neutropenia vagy thrombocytopenia esetén.

Súlyos, aktív fertőzésben szenvedő betegek, a fertőzés gyógyulásáig (lásd 4.4 pont).

Dialízis-kezelésben részesülő, súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek, mert ezzel a betegcsoporttal nincs elegendő klinikai tapasztalat.

Súlyos hypoproteinaemiában (pl. nephrosis szindrómában) szenvedő betegek.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Monitorozás

Kezelés előtt

Ateriflunomid-kezelés megkezdése előtt a következőket szükséges értékelni

Vérnyomás

Alanin aminotranszferáz szint (ALT/SGPT)

Teljes vérkép, beleértve a minőségi vérképet és a thrombocyta-számot is

A kezelés alatt

Ateriflunomiddal történő kezelés alatt a következőket szükséges monitorozni:

Vérnyomás

Alanin aminotranszferáz (ALT/SGPT)

Teljes vérkép vizsgálata szükséges, a kezelés alatt jelentkező panaszok és tünetek alapján (pl. fertőzés).

Gyorsított eliminációs eljárás

A teriflunomid lassan eliminálódik a plazmából. Gyorsított eliminációs eljárás nélkül átlagosan 8 hónapig tart, amíg a plazma-koncentráció 0,02 mg/l szintre csökken, de a hatóanyag clearance egyénenkénti eltérései miatt akár 2 évig is eltarthat. A teriflunomid abbahagyása után bármikor alkalmazható a gyorsított eliminációs eljárás (lásd 4.6 és 5.2 pontot az eljárással kapcsolatos részletekért).

Hepatikus hatások

Az AUBAGIO-val kezelt betegeknél a májenzimek emelkedését figyelték meg (lásd 4.8 pont). Ezek az emelkedett értékek főként a kezelés első 6 hónapjában jelentkeztek.

A májenzimek szintjét meg kell vizsgálni a teriflunomid-terápia megkezdése előtt, majd a kezelés első hat hónapjában kéthetente, azután pedig 8 hetente, illetve minden olyan esetben, ha klinikai jelek és tünetek – pl. mással nem magyarázható hányinger, hányás, hasi fájdalom, kimerültség, anorexia, sárgaság és/vagy sötét színű vizelet – ezt indokolják. Az ALT (SGPT) értékének a normálérték felső határának két és háromszorosa közötti szintre történő emelkedésekor heti monitorozás szükséges. A teriflunomid-terápiát le kell állítani, ha felmerül a májkárosodás gyanúja. A teriflunomid-terápia leállítását akkor kell fontolóra venni, ha beigazolódik, hogy emelkedett értékűek a májenzimek (meghaladják a normálérték felső határának 3-szorosát). Azoknál a betegeknél, akiknél már előzetesen fennáll májbetegség, a teriflunomid szedésekor fokozott a májenzimek emelkedésének kockázata. Náluk gondosan ellenőrizni kell a májbetegség jeleit.

Ez a gyógyszer óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak.

Mivel a teriflunomid erősen kötődik a proteinekhez, és a kötődés az albumin-koncentrációtól függ, a nem kötött teriflunomid plazma-koncentrációja várhatóan meg fog nőni hypoproteinaemiás – pl. nephrosis szindrómás – betegeknél. A teriflunomid nem alkalmazható súlyos hypoproteinaemiás állapotú betegeknél.

Vérnyomás

Az AUBAGIO-kezelés során vérnyomás-emelkedés fordulhat elő (lásd 4.8 pont). A vérnyomást a teriflunomid-kezelés kezdetén és a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell. Az AUBAGIO-kezelés előtt és alatt a vérnyomás-emelkedést megfelelően kezelni kell.

Fertőzések

Az AUBAGIO-kezelés megkezdését súlyos, aktív fertőzésben szenvedő betegekben a fertőzés gyógyulásáig el kell halasztani.

Placebo-kontrollos vizsgálatokban nem figyelték meg a súlyos fertőzések gyakoribbá válását a teriflunomid mellett (lásd 4.8 pont). Ha egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, az AUBAGIO immunmoduláns hatása miatt fontolóra kell venni az AUBAGIO-kezelés szüneteltetését, és a kezelés ismételt elkezdése előtt újból mérlegelni kell a várható előnyöket és kockázatokat. A prolongált felezési idő miatt fontolóra kell venni az elimináció kolesztiraminos vagy orvosi szenes gyorsítását.

Az AUBAGIO-kezelésben részesülő betegeket fel kell szólítani arra, hogy ha fertőzésre utaló tüneteket észlelnek, tájékoztassák orvosukat. Az aktív akut vagy krónikus fertőzésben szenvedő betegek a fertőzés gyógyulásáig nem kezdhetik el az AUBAGIO-kezelést.

A latens tuberculosis fertőzést hordozó betegekben az AUBAGIO biztonságossága nem ismert, mert a klinikai vizsgálatokban nem végeztek szisztematikus tuberculosis-szűrést. A tuberculosis-szűrésen pozitív betegeket az AUBAGIO-terápia megkezdése előtt a standard orvosi gyakorlat szerint kezelni kell.

Respiratorikus reakciók

A forgalomba hozatalt követő időszakban a teriflunomiddal kapcsolatban interstitialis tüdőbetegségről (interstitial lung disease = ILD) számoltak be. Az ILD-ről és a már korábban fennálló ILD romlásáról számoltak be a leflunomiddal, a teriflunomid anyavegyületével kapcsolatban. Nagyobb a kockázat azoknál a betegeknél, akiknél a leflunomiddal történt kezelés alatt jelentkezett ILD.

Az ILD akut módon, változatos klinikai formában a kezelés alatt bármikor előfordulhat. Az ILD halálos kimenetelű lehet.

Az újonnan jelentkező vagy a súlyosbodó pulmonalis tünetek – pl. perzisztáló köhögés vagy nehézlégzés – okot adhatnak a terápia felfüggesztésére és a megfelelő további kivizsgálásokra. Amennyiben a gyógyszer adásának megszakítása válik szükségessé, megfontolandó a gyorsított eliminációs eljárás megindítása.

Haematológiai hatások

A fehérvérsejtszám csökkenése (átlagosan <15% a kiindulási szinthez képest) volt megfigyelhető (lásd 4.8 pont) Óvintézkedésként az AUBAGIO-kezelés megkezdése előtt rendelkezésre kell állnia egy friss teljes vérképnek beleértve a minőségi vérképet és thrombocyta-számot, és az AUBAGIO-kezelés alatt esetleges klinikai jelek és tünetek megjelenésekor (pl. fertőzések) vizsgálni kell teljes vérképet.

Az előzetesen fennálló anaemia, leukopenia és/vagy thrombocytopenia, valamint a csökkent csontvelőfunkció, illetve a csontvelő-károsodás fennálló kockázata mind olyan tényezők, amelyek mellett fokozott a haematológiai rendellenességek kockázata. Ha ilyen hatások jelentkeznek, a teriflunomid plazmaszintjének csökkentése érdekében fontolóra kell venni a gyorsított eliminációs eljárást (lásd fent). Súlyos haematológiai reakciók – köztük pancytopenia – esetében az AUBAGIO-t és minden más, egyidejű myelosuppressiv kezelést le kell állítani, és fontolóra kell venni a teriflunomid gyorsított eliminációs eljárásának megkezdését.

Bőrreakciók

A teriflunomiddal kapcsolatban súlyos bőrreakciókról számoltak be a forgalomba hozatalt követően (beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát vagy toxikus epidermalis necrolysist).

Az anyavegyülettel, leflunomiddal kezelt betegekben nagyon ritka esetekben eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS) is beszámoltak.

Stomatitis ulcerosa esetében a teriflunomid-kezelést le kell állítani. Ha olyan bőr- és/vagy nyálkahártya- reakciók észlelhetők, amelyek felvetik egy súlyos, generalizált bőrreakció (Stevens–Johnson-szindróma vagy toxikus epidermalis necrolysis – Lyell-szindróma) gyanúját, a teriflunomid-kezelést és minden egyéb, feltételezhetően ezzel összefüggő kezelést le kell állítani, és azonnal meg kell kezdeni a gyorsított eliminációs eljárást. Ilyen esetekben a beteget soha nem szabad újból teriflunomiddal kezelni (lásd 4.3 pont).

Peripheriás neuropathia

AUBAGIO-val kezelt betegeknél peripheriás neuropathia eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). A legtöbb beteg állapota javult az AUBAGIO leállítása után. Jóllehet a végső kimenetel tekintetében nagy volt a variabilitás, azaz néhány beteg neuropathiája meggyógyult és néhány betegnek tartós tünetei maradtak. Ha egy AUBAGIO-t szedő betegnél bizonyított peripheriás neuropathia alakul ki, fontolóra kell venni az AUBAGIO-kezelés leállítását és a gyorsított eliminációs eljárás végrehajtását.

Vakcináció

Két klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy az inaktivált új antigénekkel történő védőoltás (alapimmunizáció) és az antigénekkel való ismételt találkozás (emlékeztető oltás) biztonságos és hatékony az AUBAGIO kezelés alatt. Az élő, attenuált vírust tartalmazó vakcinák fertőzésveszélyt jelenthetnek, ezért kerülendők.

Immunszuppresszív vagy immunmoduláns terápiák

A teriflunomid anyavegyülete a leflunomid, ezért a teriflunomid és a leflunomid együttes alkalmazása nem javasolt.

Az SM kezelését szolgáló antineoplasztikus, ill. immunszuppresszív terápiákkal történő együttes alkalmazást nem értékelték. Azok a biztonságossági vizsgálatok, melyekben a teriflunomidot béta-interferonnal vagy glatiramer-acetáttal együtt alkalmazták legfeljebb egy évig, nem tártak fel semmilyen különleges biztonságossági kockázatot, de a mellékhatások előfordulási gyakorisága magasabb volt a teriflunomid monoterápiához képest. A sclerosis multiplex kezelését célzó ilyen kombinációk hosszú távú biztonságosságát nem igazolták.

Áttérés más gyógyszerről az AUBAGIO-ra, illetve fordítva

A teriflunomid és interferon béta vagy glatiramer-acetát együttes alkalmazására vonatkozó klinikai adatok alapján nincs szükség várakozási periódusra, amikor megkezdik a teriflunomid-kezelést az interferon béta vagy a glatiramer-acetát után, illetve amikor interferon bétát vagy glatiramer-acetátot kezdenek alkalmazni a teriflunomid után.

A natalizumab hosszú felezési ideje miatt egyidejű expozíció és így egyidejű immunológiai hatások fordulhatnak elő akár 2-3 hónapig a natalizumab leállítása után, ha az AUBAGIO-kezelést azonnal megkezdik. Ezért a betegek natalizumabról AUBAGIO-ra történő átállításakor elővigyázatosság szükséges.

A fingolimod felezési ideje alapján 6 hetes kezelés nélküli időszak szükséges a keringésből való kiürülés érdekében, és 1-2 hónap szükséges ahhoz, hogy a lymphocyiták száma visszatérjen a normál tartományba a fingolimod leállítása után. Ha az AUBAGIO-kezelést ez alatt az időszak alatt kezdik el, akkor az egyidejű

fingolimod-expozíciót eredményez. Ez additív hatással lehet az immunrendszerre, ezért körültekintően kell eljárni.

SM-es betegeknél a t1/2z medián értéke kb. 19 nap volt 14 mg-os ismételt dózisok után. Ha olyan döntés születik, hogy leállítják az AUBAGIO-kezelést, akkor 5 felezési időn (kb. 3 és fél hónapon, néhány betegnél még hosszabb időn) belül megkezdett más terápia egyidejű AUBAGIO-expozíciót okoz. Ez additív hatással lehet az immunrendszerre, ezért körültekintően kell eljárni.

Laktóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más hatóanyagok teriflunomidra gyakorolt farmakokinetikai kölcsönhatásai

A teriflunomid elsődleges biotranszformációs útja a hidrolízis. Az oxidáció csak kisebb szerepet játszik. Potens citokróm P450 (CYP) és transzporter induktorok: Rifampicin (amely CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A induktor, valamint a P-glikoprotein [P-gp] és emlőrák-rezisztens protein [BCRP] efflux transzporterek egyik induktora) ismételt dózisainak (600 mg naponta egyszer, 22 napig) teriflunomiddal (70 mg egyszeri dózis) történő együttes adása kb. 40%-os csökkenést okozott a teriflunomid-expozícióban. A rifampicin és más, ismert potens CYP és transzporter induktorok (pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin és lyukaslevelű orbáncfű) óvatosan alkalmazandók a teriflunomid-kezelés alatt.

Kolesztiramin vagy orosi szén

Nem javasolt, hogy a teriflunomid-kezelésben részesülő betegek kolesztiramint vagy aktív szenet kapjanak (kivéve azokat az eseteket, amikor a gyors elimináció a cél), mert ezek a szerek a plazma-koncentráció gyors és jelentős csökkenéséhez vezetnek. Feltételezhető, hogy a mechanizmus a teriflunomid enterohepaticus körforgásának megszakítása és/vagy gastrointestinalis dialysise.

A teriflunomid farmakokinetikai kölcsönhatásai más anyagokra

A teriflunomid CYP2C8 szubsztrátra gyakorolt hatása: repaglinid

Növekedés mutatkozott a repaglinid átlagos Cmax- és AUC-értékében (1,7-szeres, illetve 2,4-szeres) a teriflunomid ismételt dózisai után, azt valószínűsítve, hogy a teriflunomid egy in vivo CYP2C8-inhibitor. Ezért a CYP2C8 által metabolizált gyógyszerek – pl. repaglinid, paklitaxel, pioglitazon vagy roziglitazon – körültekintéssel alkalmazandók a teriflunomid-kezelés alatt.

A teriflunomid oralis fogamzásgátlókra gyakorolt hatása: 0,03 mg etinilösztradiol és 0,15 mg levonorgesztrel

A teriflunomid ismételt dózisai után növekedés mutatkozott az etinilösztradiol átlagos Cmax és AUC0-24 értékeiben (1,58-szoros, illetve 1,54-szoros), valamint a levonorgesztrel átlagos Cmax és AUC0-24 értékeiben (1,33-szoros, illetve 1,41-szoros). Habár nem várható, hogy a teriflunomid ilyen hatása hátrányosan befolyásolná az oralis fogamzásgátlók hatásosságát, ezt figyelembe kell venni, amikor a teriflunomid-kezelés alatt alkalmazott oralis fogamzásgátló kezelést kiválasztják vagy módosítják.

A teriflunomid CYP1A2 szubsztrátra gyakorolt hatása: koffein

A teriflunomid ismételt dózisai után a koffein (CYP1A2 szubsztrát) átlagos Cmax-a 18%-kal és AUC-je 55%-kal csökkent, azt valószínűsítve, hogy a teriflunomid egy gyenge in vivo CYP1A2-induktor. Ezért a CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek – pl. duloxetin, aloszetron, teofillin és tizanidin – körültekintéssel alkalmazandók a teriflunomid-kezelés alatt, mert csökkenhet ezeknek a gyógyszereknek a hatásossága.

A teriflunomid warfarinra gyakorolt hatása

A teriflunomid ismételt dózisai nem voltak hatással az S-warfarin farmakokinetikájára, azt jelezve, hogy a teriflunomid se nem CYP2C9-inhibitor, se nem CYP2C9-induktor. De a warfarin és a teriflunomid együttes alkalmazásakor 25%-os csökkenés volt megfigyelhető a nemzetközi normalizált arányban (INR) ahhoz képest, mint amit warfarin önálló alkalmazása esetén mértek. Ezért amikor warfarint teriflunomiddal egy időben alkalmaznak, szorosan követni és monitorozni kell az INR értékét.

A teriflunomid szerves anion transzporter 3 (OAT3) szubsztrátokra gyakorolt hatása:

Növekedés mutatkozott a cefaklór átlagos Cmax és AUC értékében (1,43-szoros, illetve 1,54-szoros), a teriflunomid ismételt dózisai után, azt valószínűsítve, hogy a teriflunomid egy in vivo OAT3-inhibitor. Ezért körültekintéssel kell eljárni, amikor a teriflunomidot egy időben alkalmazzák OAT3-szubsztrátokkal – pl. cefaklór, benzilpenicillin, ciprofloxacin, indometacin, ketoprofen, furoszemid, cimetidin, metotrexát, zidovudin.

A teriflunomid BCRP- és/vagy szerves anion transzporter B1 és B3 polipeptid (OATP1B1/B3) szubsztrátokra gyakorolt hatása:

Növekedés mutatkozott az rozuvasztatin átlagos Cmax és AUC értékeiben (2,65-szoros, illetve 2,51-szoros) a teriflunomid ismételt dózisai után. De ennek a plazma rozuvasztatin-expozíció növekedésnek nem volt nyilvánvaló hatása a HMG-CoA reduktáz aktivitásra. Teriflunomiddal való egyidejű alkalmazáskor a rozuvasztatin dózisának 50%-os csökkentése javasolt. Más BCRP-szubsztrátok (pl. metotrexát, topotekán, szulfaszalazin, daunorubicin, doxorubicin) és az OATP család más szubsztrátjainak esetében – különösen a HMG-Co reduktáz-inhibitoroknál – (pl. szimvasztatin, atorvasztatin, pravasztatin, metotrexát, nateglinid, repaglinid, rifampicin) a teriflunomid egyidejű alkalmazását körültekintően kell végezni. A betegeknél szorosan monitorozni kell a túlzott gyógyszer-expozíció jeleit és tüneteit, és fontolóra kell venni ezen gyógyszerek dózisának csökkentését.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Alkalmazása férfiaknál

A teriflunomid-kezeléséből származó, férfiak által mediált embryo-foetalis toxicitás kockázata alacsonynak tekinthető (lásd 5.3 pont).

Terhesség

A teriflunomid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A terhesség alatt alkalmazott teriflunomid súlyos születési rendellenességeket okozhat. A teriflunomid ellenjavallt a terhesség alatt (lásd 4.3 pont).

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a teriflunomid-kezelés alatt és utána is, amíg a teriflunomid plazmaszintje 0,02 mg/l fölött van. Ebben az időszakban a nő betegeknek kezelőorvosukkal meg kell beszélniük a fogamzásgátlás abbahagyására vagy módosítására vonatkozó, minden tervüket.

A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha késik a menstruációja vagy bármilyen egyéb okból terhességre gyanakszik, haladéktalanul értesítse kezelőorvosát terhességi vizsgálatot kérve, és amennyiben az pozitív, akkor a betegnek és a kezelőorvosnak meg kell beszélnie a terhesség kockázatait. Lehetséges, hogy ha a menstruáció késésekor azonnal megkezdik az alább leírt gyorsított eliminációs eljárást és ezzel gyorsan csökkentik a vérben lévő teriflunomid-szintet, akkor azzal csökkenthető a magzatot fenyegető kockázat.

Ha a teriflunomid-kezelésben részesülő nő teherbe szeretne esni, a kezelést le kell állítani, és gyorsított eliminációs eljárás javasolt, hogy minél hamarabb 0,02 mg/l alá sikerüljön vinni a plazma-koncentrációt (lásd alább):

Ha nem alkalmaznak gyorsított eliminációs eljárást, a teriflunomid plazmaszintje várhatóan átlagosan 8 hónapig 0,02 mg/l fölött marad, és néhány betegben akár 2 év is eltelhet, mire a plazma-koncentráció 0,02 mg/l alá csökken. Ezért mielőtt egy nő megpróbálna teherbe esni, mindenképpen meg kell mérni a

teriflunomid plazma-koncentrációját. Ha már megállapították, hogy a teriflunomid plazma-koncentrációja 0,02 mg/l alatt van, a plazma-koncentrációt 14 nap (vagy több) elteltével újból meg kell mérni. Ha a plazma- koncentráció mindkét alkalommal 0,02 mg/l alatt van, akkor nem várható magzati kockázat.

A minta tesztelésére vonatkozó további információkért forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjához, illetve annak helyi képviseletéhez (lásd 7. pont).

Gyorsított eliminációs eljárás

A teriflunomid-kezelés leállítása után:

a beteg 8 g kolesztiramint kap naponta 3-szor, 11 napon keresztül; vagy naponta 3-szor 4 g kolesztiramin is alkalmazható, ha a napi 3-szori 8 g-os dózist a beteg nem tolerálja jól,

alternatív módszer: szájon át adott 50 g orvosi szénpor 12 óránként, 11 napon keresztül.

A gyorsított eliminációs eljárások bármelyikét alkalmazzák is, legalább 14 nap különbséggel elvégzett 2 külön teszttel kell ellenőrizni a teriflunomid eliminációját, és a 0,02 mg/l alatti plazma-koncentráció első észlelésétől számított legalább másfél hónapos várakozási időt kell tartani a fogamzás előtt.

Mind a kolesztiramin, mind az orvosi szén befolyásolhatja az ösztrogének és progesztogének felszívódását, ezért a kolesztiraminnal vagy orvosi szénnel végzett gyorsított eliminációs eljárás alatt az oralis fogamzásgátló szerek nem garantálnak megbízható fogamzásgátlást. Egyéb fogamzásgátló módszerek alkalmazása javasolt.

Szoptatás

Állatkísérletek azt igazolták, hogy a teriflunomid kiválasztódik az anyatejbe. Ezért szoptató anyák nem kaphatnak teriflunomidot.

Termékenység

Állatkísérletek eredményei nem igazoltak a termékenységre kifejtett hatást (lásd 5.3 pont). Habár nem állnak rendelkezésre humán adatok, nem várható, hogy a gyógyszer hatással lenne a férfiak vagy nők termékenységére.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az AUBAGIO nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Az anyavegyülettel, a leflunomiddal kapcsolatban jelentett néhány mellékhatás – pl. a szédülés – ronthatja a koncentráló- és reagálóképességet. Ilyekor a betegnek tartózkodnia kell a gépjárművezetéstől és a gépek kezelésétől.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Összesen 2267, a sclerosis multiplex (RSM) relapszáló formájában szenvedő beteget kezeltek teriflunomiddal (1155 beteg kapott napi 7 mg-ot, 1112 beteg pedig napi 14 mg-ot), a kezelések időtartamának mediánértéke kb. 672 nap volt, négy placebo-kontrollos vizsgálatban (1045, ill. 1002 beteg a teriflunomid 7 mg, ill. 14 mg dóziscsoportban) és egy aktív komparátoros vizsgálatban (110 beteg minden egyes teriflunomid-kezelési csoportban).

A teriflunomid a leflunomid fő metabolitja. A rheumatoid arthritisben vagy arthritis psoriaticában szenvedő betegekben alkalmazott leflunomid biztonságossági profilja iránymutató lehet, amikor teriflunomidot írnak fel SM-betegek számára.

A placebo-kontrollos összesített elemzés 2047 a sclerosis multiplex relapszáló formájában szenvedő beteg adatain alapul, akik teriflunomidot kaptak napi egyszeri adagban. Ebben a biztonságossági populációban a teriflunomiddal kezelt betegek körében a leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: fejfájás, diarrhoea, emelkedett ALT, nausea és alopecia. Általában a fejfájás, a diarrhoea, a nausea és az alopecia enyhe vagy közepes súlyosságú és átmeneti volt, és ritkán vezetett a kezelés megszakításához.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A placebo-kontrollos vizsgálatokban az AUBAGIO-val kapcsolatban jelentett mellékhatások láthatók alább, amelyeket a teriflunomid 7 mg vagy 14 mg esetén legalább 1%-kal gyakrabban jelentettek, mint a placebo esetén. Az előfordulási gyakoriságok az alábbiak szerint vannak meghatározva: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszer

Nagyon

Gyakori

Nem

Ritka

Nagyon

Nem ismert

 

gyakori

 

gyakori

 

ritka

 

Fertőző

 

Influenza,

 

 

 

Súlyos fertőzések

betegségek és

 

Felső légúti

 

 

 

beleértve a sepsist

parazitafertőzése

 

fertőzés,

 

 

 

isa

k (lásd 4.4 pont)

 

Húgyúti fertőzés

 

 

 

 

 

 

Bronchitis,

 

 

 

 

 

 

Sinusitis,

 

 

 

 

 

 

Pharyngitis,

 

 

 

 

 

 

Cystitis,

 

 

 

 

 

 

Vírusos

 

 

 

 

 

 

gastroenteritis,

 

 

 

 

 

 

Oralis herpes,

 

 

 

 

 

 

Fogfertőzés,

 

 

 

 

 

 

Laryngitis,

 

 

 

 

 

 

Tinea pedis

 

 

 

 

Vérképzőszervi

 

Neutropenia

Enyhe

 

 

 

és

 

(lásd 4.4 pont)

thrombocyt

 

 

 

nyirokrendszeri

 

Anaemia

openia

 

 

 

betegségek és

 

 

(thrombocy

 

 

 

tünetek

 

 

taszám

 

 

 

 

 

 

<100G/l)

 

 

 

Immunrendszeri

 

Enyhe allergiás

 

 

 

Túlérzékenységi

betegségek és

 

reakciók

 

 

 

reakciók

tünetek

 

 

 

 

 

(azonnali vagy

 

 

 

 

 

 

késői típusú)

 

 

 

 

 

 

beleértve az

 

 

 

 

 

 

anaphylaxiát és

 

 

 

 

 

 

angiooedemát is

Pszichiátriai

 

Szorongás

 

 

 

 

kórképek

 

 

 

 

 

 

Idegrendszeri

Fejfájás

Paraesthesia,

Hyper-

 

 

 

betegségek és

 

Ischias,

aesthesia,

 

 

 

tünetek

 

Carpalis alagút

Neuralgia,

 

 

 

 

 

szindróma

Peripheriás

 

 

 

 

 

 

neuropathia

 

 

 

Szívbetegségek

 

Palpitáció

 

 

 

 

és tünetek

 

 

 

 

 

 

Érbetegségek és

 

Hypertonia (lásd

 

 

 

 

tünetek

 

4.4 pont)

 

 

 

 

Légzőrendszeri,

 

 

 

 

 

Interstitialis

mellkasi és

 

 

 

 

 

tüdőbetegség

mediastinalis

 

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

Emésztőrendszer

Diarrhoea,

Felhasi

 

 

 

Pancreatitis,

i betegségek és

Nausea

fájdalom,

 

 

 

Stomatitis

tünetek

 

Hányás,

 

 

 

 

 

 

Fogfájás

 

 

 

 

Szervrendszer

Nagyon

 

Gyakori

Nem

Ritka

Nagyon

Nem ismert

 

gyakori

 

 

gyakori

 

ritka

 

Máj- és

Emelkedett

 

Emelkedett

 

 

 

Akut hepatitis

epebetegségek,

alanin-amino-

 

gamma-

 

 

 

 

illetve tünetek

transzferáz

 

glutamil-

 

 

 

 

 

(ALT) (lásd

 

transzferáz

 

 

 

 

 

4.4 pont)

 

(GGT) (lásd

 

 

 

 

 

 

 

4.4 pont),

 

 

 

 

 

 

 

Emelkedett

 

 

 

 

 

 

 

aszpartát-amino-

 

 

 

 

 

 

 

transzferáz (lásd

 

 

 

 

 

 

 

4.4 pont),

 

 

 

 

A bőr és a bőr

Alopecia

 

Kiütés,

 

 

 

Súlyos

alatti szövet

 

 

Acne

 

 

 

bőrreakcióa

betegségei és

 

 

 

 

 

 

Köröm

tünetei

 

 

 

 

 

 

rendellenességek

A csont- és

 

 

Musculoskeletal

 

 

 

 

izomrendszer,

 

 

is fájdalom,

 

 

 

 

valamint a

 

 

Myalgia,

 

 

 

 

kötőszövet

 

 

Arthralgia

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

 

 

Vese- és húgyúti

 

 

Pollakiuria

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

A nemi

 

 

Menorrhagia

 

 

 

 

szervekkel és az

 

 

 

 

 

 

 

emlőkkel

 

 

 

 

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

Általános

 

 

Fájdalom

 

 

 

Asthenia

tünetek, az

 

 

 

 

 

 

 

alkalmazás

 

 

 

 

 

 

 

helyén fellépő

 

 

 

 

 

 

 

reakciók

 

 

 

 

 

 

 

Laboratóriumi és

 

 

Testsúly

 

 

 

 

egyéb

 

 

 

 

 

 

vizsgálatok

 

 

csökkenése,

 

 

 

 

eredményei

 

 

Csökkent

 

 

 

 

 

 

 

neutrofilszám

 

 

 

 

 

 

 

(lásd 4.4 pont),

 

 

 

 

 

 

 

Csökkent

 

 

 

 

 

 

 

fehérvérsejt-

 

 

 

 

 

 

 

szám (lásd

 

 

 

 

 

 

 

4.4 pont),

 

 

 

 

 

 

 

Emelkedett

 

 

 

 

 

 

 

kreatin

 

 

 

 

 

 

 

foszfokinázszint

 

 

 

 

Sérülés,

 

 

 

Poszt-

 

 

 

mérgezés és a

 

 

 

traumás

 

 

 

beavatkozással

 

 

 

fájdalom

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

 

 

 

 

szövődmények

 

 

 

 

 

 

 

a: Bővebb információ

a részletezett fejezetben

 

 

 

 

Kiválasztott mellékhatások leírása

Alopecia

Alopeciáról számoltak be (a következő formákban: hajszálvékonyodás, hajsűrűség-csökkenés, hajhullás, a haj textúrájának megváltozásával vagy anélkül) a 14 mg teriflunomiddal kezelt betegek 13,9%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 5,1%-ánál jelentkezett ilyen. A legtöbb leírt eset diffúz vagy generalizált jelenség volt a hajas fejbőrön (nem érkezett jelentés teljes mértékű hajhullásról), leggyakrabban az első 6 hónapban jelentkezett, és a 139 betegből 121 betegnél (87,1%) a kezelés alatt rendeződött. A kezelés alopecia miatti leállításának aránya 1,3% volt a 14 mg-os teriflunomid-csoportban, míg 0,1% volt a placebo-csoportban.

Hepatikus hatások

Placebo-kontrollos vizsgálatok során a következőket észlelték:

ALT növekedése (laboratóriumi adatok alapján) a kiindulási állapothoz képest – Biztonságossági populáció placebo-kontrollos vizsgálatokban

(ULN: normálérték felső határa)

 

placebo

teriflunomid 14 mg

 

(N = 997)

(N = 1002)

>3 ULN

66/994 (6,6%)

80/999 (8,0%)

>5 ULN

37/994 (3,7%)

31/999 (3,1%)

>10 ULN

16/994 (1,6%)

9/999 (0,9%)

>20 ULN

4/994 (0,4%)

3/999 (0,3%)

ALT >3 ULN és összbilirubin a normálérték

 

 

felső határának több mint 2-szerese

5/994 (0,5%)

3/999 (0,3%)

A transzamináz enyhe emelkedése, ALT ≤ 3 ULN, gyakrabban volt észlelhető a teriflunomiddal kezelt csoportokban, mint a placebo-csoportban. Az ULN 3-szorosát meghaladó emelkedések előfordulási gyakorisága azonos volt a kezelési csoportokban. Az transzamináz fent leírt emelkedése legtöbbször a kezelés első 6 hónapjában jelentkezett, és a kezelés beszüntetése után reverzibilisnek bizonyult. A helyreállási idő változó volt, hónapoktól évekig tartott.

Vérnyomásra kifejtett hatások

Placebo-kontrollos vizsgálatok során a következőket állapították meg:

-140 Hgmm fölötti szisztolés vérnyomást mértek a napi 14 mg teriflunomidot kapó betegek 19,9%-ánál, és a placebót kapó betegek 15,5%-ánál;

-160 Hgmm fölötti szisztolés vérnyomást mértek a napi 14 mg teriflunomidot kapó betegek 3,8%-ánál, és a placebót kapó betegek 2,0%-ánál;

-90 Hgmm fölötti diasztolés vérnyomást mértek a napi 14 mg teriflunomidot kapó betegek 21,4%-ánál, és a placebót kapó betegek 13,6%-ánál.

Fertőzések

A placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések nem fordultak elő gyakrabban a 14 mg teriflunomidot szedő betegek csoportjában (2,7%) a placebóhoz (2,2%) hasonlítva. Súlyos opportunista fertőzések 0,2%-ban jelentek meg mindkét csoportban.

A forgalomba hozatalt követően súlyos fertőzésekről, köztük sepsisről számoltak be, néhány esetben fatális kimenettel.

Haematológiai hatások

A fehérvérsejtszám (WBC) átlagos csökkenése (<15% a kiindulási szinthez képest, főként neutrofilek és lymphocyták csökkenése) volt megfigyelhető az AUBAGIO placebo-kontrollos vizsgálataiban, és néhány beteg esetében nagyobb csökkenés mutatkozott. Az átlagos szám kiindulási értékhez viszonyított csökkenése az első 6 hétben következett be, majd a kezelés alatt a szám idővel stabilizálódott, de egy csökkent szinten (15%-nál kisebb csökkentés a kiinduláshoz képest). A vörösvértestekre (RBC) (<2%) és a thrombocyta-számra (<10%) kifejtett hatás kevésbé volt jelentős.

Peripheriás neuropathia

Placebo-kontrollos vizsgálatokban peripheriás neuropathiáról – beleértve a polyneuropathiát és a mononeuropathiát (pl. carpalis alagút szindrómát) – gyakrabban számoltak be a teriflunomiddal kezelt

betegekben, mint a placebóval kezeltekben. Pivotális, placebo-kontrollos vizsgálatokban az idegvezetési vizsgálatokkal igazolt peripheriás neuropathiák incidenciája 1,9% volt (898-ból 17 beteg) a 14 mg-os teriflunomid-kezelésben részesülő betegeknél, míg a placebo-csoportban az incidencia 0,4%-os volt (898-ból 4 beteg). Peripheriás neuropathia miatt 5, napi 14 mg teriflunomidot kapott betegnél kellett leállítani a kezelést. A kezelés leállítása után közülük 4 betegnél számoltak be a neuropathia rendeződéséről.

Benignus, malignus és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

A klinikai vizsgálati tapasztalatokból úgy tűnik, hogy a teriflunomiddal nem nő a malignitás kockázata. Az immunrendszerre ható más szerek használatakor megnő a malignitás – különösen a lymphoproliferativ betegségek – kockázata (osztály hatás).

Súlyos bőrreakciók

Súlyos bőrreakció esetekről számoltak be a teriflunomiddal kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Tünetek

Nincsenek humán adatok a teriflunomid túladagolásáról vagy intoxicatióról. Egészséges alanyoknak napi 70 mg teriflunomidot adtak legfeljebb 14 napig. A nemkívánatos események megfeleltek az SM-betegek kezelésére alkalmazott teriflunomid biztonságossági profiljában leírtaknak.

Kezelés

Számottevő túladagolás vagy toxicitás esetén az elimináció meggyorsítása érdekében kolesztiramin vagy orvosi szén alkalmazása javasolt. A javasolt eliminációs eljárás: 8 g kolesztiramin 3-szor naponta, 11 napon keresztül. Ha a beteg ezt nem tolerálja jól, helyette napi háromszori 4 g kolesztiramin is alkalmazható

11 napon keresztül. Másik megoldásként – ha kolesztiramin nem áll rendelkezésre – 50 g orvosi szén is alkalmazható naponta kétszer, 11 napon keresztül. Ha a tolerálhatósággal problémák merülnek fel, a dózisokat nem feltétlenül kell egymást követő napokon bevenni (ez a kolesztiramin, ill. az orvosi szén alkalmazására is igaz, lásd 5.2 pont).

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szelektív immunszupresszáns, ATC kód: L04AA31.

Hatásmechanizmus

A teriflunomid egy immunmoduláns szer, gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal, amely szelektíven és reverzibilisen gátolja a dihidroorotát dehidrogenáz (DHO-DH) mitokondriális enzimet, amely a de novo pirimidin-szintézishez szükséges. Ennek következményeként a teriflunomid csökkenti a proliferációját azoknak az osztódó sejteknek, amelyek de novo pirimidin-szintézist igényelnek a fejlődéshez. Még nem teljesen tisztázott a pontos mechanizmus, amellyel a teriflunomid terápiás hatást fejt ki SM-ben, de a lymphocyták számának csökkentésével fejt ki hatást.

Farmakodinámiás hatások

Immunrendszer

A vérben lévő immunsejtszámokra kifejtett hatás: Placebo-kontrollos vizsgálatokban a napi egyszeri 14 mg teriflunomid a lymphocyta-szám enyhe, kevesebb mint 0,3 x 109/l-es átlagos csökkenését okozta, ami a kezelés első 3 hónapjában következett be, és az új szintek a kezelés végéig fennmaradtak.

A QT-távolság megnyúlásának lehetősége

Egészséges alanyok körében végzett, placebo-kontrollos, részletes QT-vizsgálat során az átlagos dinamikus egyensúlyi koncentrációban jelen lévő teriflunomid a placebóhoz képest nem mutatott potenciált a QTcF intervallum megnyújtására: a legnagyobb időkorrigált átlagos különbség a teriflunomid és a placebo között 3,45 ms volt, a 90%-os CI felső határa 6,45 ms volt.

A renalis tubularis funkciókra kifejtett hatás

Placebo-kontrollos vizsgálatokban a szérum húgysav átlagosan 20–30%-os csökkenését figyelték meg teriflunomiddal kezelt betegekben, a placebóhoz hasonlítva. A szérum foszforszint átlagosan 10%-kal csökkent a teriflunomid-csoportban a placebóhoz viszonyítva. Valószínűsíthető, hogy ezek a hatások a renalis tubularis excretio növekedésével, nem pedig a glomerularis funkciók változásaival vannak összefüggésben.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az AUBAGIO hatásosságát két placebo-kontrollos vizsgálatban, a TEMSO- és a TOWER-vizsgálatokban igazolták, amelyekben a napi egyszeri 7 mg, ill. napi egyszeri 14 mg teriflunomid alkalmazását értékelték RSM-betegek körében.

Összesen 1088 RSM-beteget randomizáltak a TEMSO vizsgálatban, akik 108 héten keresztül 7 mg (n = 366) vagy 14 mg (n = 359) teriflunomidot vagy placebót (n = 363) kaptak. Minden betegnek bizonyított SM- diagnózisa volt (2001-es McDonald kritériumoknak megfelelően), relapszáló klinikai lefolyást mutatott, progresszióval vagy anélkül, és legalább 1 relapsusa volt a vizsgálat előtti évben, vagy legalább 2 relapsusa volt a vizsgálat előtti 2 évben. A vizsgálat kezdetekor a betegek EDSS pontszáma ≤5,5 volt (kibővített rokkantsági status skála). A vizsgálati populáció átlagos életkora 37,9 év volt. A betegek nagy része RRSM beteg volt (91,5%), de másodlagosan progresszív betegek (4,7%) és progresszív relapszáló SM betegek (3,9%) is bevonásra kerültek. A vizsgálatot megelőző egy év során az átlag relapszus szám 1,4 volt, és a vizsgálat megkezdésekor a betegek 36,2%-ának volt gadolíniumot halmozó léziója. A vizsgálat megkezdésekor az EDSS-pontszámok mediánértéke 2,50 volt és 249 betegnek (22,9%) volt 3,5 feletti az EDSS-pontszáma. Az átlag betegségtartam az első tünettől számítva 8,7 év volt. A vizsgálatot megelőző két évben a betegek nagy része (73%) nem részesült immunmoduláns terápiában. A vizsgálat eredményei az 1. táblázatban láthatók.

Összesen 1169 RSM-beteget randomizáltak a TOWER vizsgálatban, akik 7 mg (n = 408) vagy 14 mg

(n = 372) teriflunomidot vagy placebót (n = 389) kaptak, a kezelés időtartama változó volt, és az utolsó beteg randomizálása után 48 héttel befejeződött. Minden betegnek igazolt SM-diagnózisa volt (a 2005-ös McDonald kritériumoknak megfelelően), relapszáló klinikai lefolyást mutatott, progresszióval vagy anélkül, és legalább 1 relapsusa volt a vizsgálat előtti évben, vagy legalább 2 relapsusa volt a vizsgálat előtti 2 évben. A vizsgálat kezdetekor a betegek EDSS pontszáma ≤5,5 volt (kibővített rokkantsági status skála). A vizsgálati populáció átlagos életkora 37,9 év volt. A betegek nagy része RRSM beteg volt (97,5%), de másodlagosan progresszív betegek (0,8%) és progresszív relapszáló SM betegek (1,7%) is bevonásra kerültek. A relapszusok átlag száma a vizsgálatot megelőző 1 évben 1,4 volt. A gadolíniumot halmozó léziók kiindulási értékét illetően nem áll rendelkezésre adat. A vizsgálat megkezdésekor az EDSS-pontszámok mediánértéke 2,50 volt, és 298 betegnek (25,5%) volt 3,5 feletti az EDSS-pontszáma. Az átlag betegségtartam az első tünettől számítva 8,0 év volt. A vizsgálatot megelőző két évben a betegek nagy része (67,2%) nem részesült immunmoduláns terápiában. A vizsgálat eredményei az 1. táblázatban láthatók.

1. táblázat Legfontosabb eredmények (az engedélyezett dózisra vonatkozóan, ITT populáció)

 

TEMSO vizsgálat

TOWER vizsgálat

 

Teriflunomid

Placebo

Teriflunomid

 

Placebo

 

14 mg

 

14 mg

 

 

N

 

Klinikai végpontok

 

 

 

 

 

 

Éves relapszus-ráta

0,37

 

0,54

0,32

0,50

Kockázati különbség (95%-os CI)

-0,17 (-0,26, -0,08)***

-0,18 (-0,27, -0,09)****

Azon betegek aránya, akik relapszus-mentesek

56,5%

 

45,6%

57,1%

 

46,8%

maradtak 108 hét elteltével

 

 

 

 

 

 

Relatív hazárd (95%-os CI)

0,72 (0,58, 0,89)**

0,63 (0,50, 0,79) ****

3 hónapos tartós rokkantsági progresszió 108

20,2%

 

27,3%

15,8%

 

19,7%

hét elteltével

0,70 (0,51, 0,97)*

 

 

 

Relatív hazárd (95%-os CI)

0,68 (0,47, 1,00)*

6 hónapos tartós rokkantsági progresszió 108

13,8%

 

18,7%

11,7%

 

11,9%

 

 

hét elteltével

 

 

 

 

 

 

Relatív hazárd (95%-os CI)

0,75 (0,50, 1,11)

0,84 (0,53, 1,33)

MRI végpontok

 

 

 

 

 

 

Változás a betegségteher (BOD)1 tekintetében

0,72

 

2,21

 

 

 

108 hét elteltével

67%***

 

 

Nem volt mérve

Változás a placebóhoz képest

 

 

Gd-halmozó T1-léziók átlagos száma 108 hét

0,38

 

1,18

 

 

 

elteltével

 

 

 

 

 

 

Változás a placebóhoz képest (95%-os CI)

-0,80 (-1,20, -0,39)****

 

 

 

Önálló aktív léziók száma felvételenként

0,75

 

2,46

 

 

 

Változás a placebóhoz képest (95%-os CI)

69% (59%; 77%)****

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

**** p<0,0001 *** p<0,001 ** p<0,01 * p<0,05 a placebóhoz képest

(1) betegségteher (BOD): teljes lézió-térfogat (T2 és T1 hipointenz) ml-ben kifejezve

Hatásosság magas betegségaktivitású betegekben:

A relapszusra és a 3 hónapos tartós rokkantsági progresszióra kifejtett konzisztens hatás volt megfigyelhető a TEMSO vizsgálat magas betegségaktivitású betegek alcsoportjában (n = 127). A vizsgálati tervnek megfelelően magas betegségaktivitásként volt definiálva, ha 2 vagy több relapszus volt egy év alatt, és egy vagy több gadolínium (Gd) halmozó lézió volt az agyi MRI felvételen. Hasonló alcsoport elemzést nem végeztek a TOWER-vizsgálatban, mivel MRI adatokat nem kaptak.

Nincs adat azokról a betegekről, akik nem reagáltak a teljes és megfelelő ideig tartó béta-interferon terápiára (normál esetben ez legalább 1 év kezelés), akiknek a terápia ellenére volt legalább 1 relapszusuk a megelőző évben, és legalább 9 T2-hiperintenz léziójuk volt a koponya MRI-n, és legalább 1 Gd halmozó léziójuk volt vagy változatlan, vagy növekvő relapszus rátájuk volt a megelőző évben az azt megelőző 2 évhez képest.

A TOPIC egy kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt, amely a legfeljebb 108 hétig alkalmazott teriflunomid 7 mg-os és 14 mg-os napi egyszeri adagját értékelte olyan betegeknél, akiknél első alkalommal jelentkezett demielinizációs esemény (átlagéletkor: 32,1 év). Az elsődleges végpont a második klinikai epizódig (relapszusig) eltelt idő volt. Összesen 618 beteget randomizáltak a 7 mg (n = 205) vagy 14 mg

(n = 216) teriflunomiddal vagy placebóval (n = 197) kezelt csoportba. Két év alatt a második klinikai epizód kockázata a placebocsoportban 35,9%, míg a 14 mg teriflunomiddal kezelt csoportban 24,0% volt (relatív hazárd: 0,57, 95%-os konfidencia-intervallum: 0,38–0,87, p = 0,0087). A TOPIC-vizsgálat eredményei igazolták a teriflunomid RRMS kezelésében mutatott hatásosságát (beleértve az első klinikai demielinizációs eseménnyel jellemezhető, korai RRMS-t és az időben és térben elkülönült MRI léziókat is).

Egy TENERE nevű vizsgálatban a teriflunomid hatásosságát egy szubkután interferon béta-1a hatásosságával hasonlították össze (annak javasolt – hetente háromszori 44 µg – adagját alkalmazva) 324, randomizált beteg körében, a kezelések minimális időtartama 48 hét volt (maximális időtartam: 114 hét). A kezelés sikertelensége (igazolt relapsus vagy a kezelés tartós leállítása, amelyik előbb bekövetkezett) volt az elsődleges végpont. A kezelés tartós leállítására a teriflunomid 14 mg-ot szedő csoportban a 111 betegből 22 esetében (19,8%) került sor, az okok: mellékhatás miatt (10,8%), a hatásosság hiánya (3,6%), más ok miatt (4,5%), a követésből kiesett (0,9%). A kezelés tartós leállítására a szubkután béta-1a interferont alkalmazó csoportban a 104 betegből 30-nál (28,8%) került sor, az okok: mellékhatás miatt (21,2%), a hatásosság hiánya (1,9%), más ok miatt (4,8%), compliance hiánya (1%). A 14 mg/nap teriflunomid nem volt statisztikailag hatásosabb az interferon béta-1a-hoz hasonlítva az elsődleges végpontot tekintve: 96 hét elteltével a sikertelen kezelésű betegek aránya a Kaplan-Meier-módszer szerint 41,1% vs. 44,4% volt (teriflunomid 14 mg vs. interferon beta-1a, p = 0,595).

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a 10 év alatti gyermekek esetén eltekint az AUBAGIO vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől sclerosis multiplex javallatban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez az AUBAGIO vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően sclerosis multiplex javallatban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A teriflunomid ismételt orális alkalmazásakor a maximális plazma-koncentráció elérési idejének mediánértéke 1–4 óra volt (a dózis beadásától számítva), magas biohasznosulással (megközelítőleg 100%).

A tápláléknak nincs klinikailag számottevő hatása a teriflunomid farmakokinetikájára.

SM-betegek és egészséges önkéntesek adatait tartalmazó populációs farmakokinetikai elemzésekből (PopPK) számított, várt átlagos farmakokinetikai paraméterek alapján lassan alakul ki az egyensúlyi koncentráció (azaz megközelítőleg 100 nap (3,5 hónap) szükséges a dinamikus egyensúlyi állapotú koncentráció 95%-ának eléréséhez), és a becsült AUC akkumulációs arány kb. 34-szeres.

Eloszlás

A teriflunomid erősen kötődik a plazmaproteinekhez (>99%), valószínűleg az albuminhoz, és főként a plazmában oszlik el. A disztribúciós térfogat 11 l egyetlen intravénás (iv.) alkalmazás után. Ez azonban valószínűleg alulbecsli a tényleges adatot, mert patkányoknál széles körű szervi eloszlást figyeltek meg.

Biotranszformáció

A teriflunomid mérsékelten metabolizálódik, és ez a plazmában észlelhető egyetlen komponens. A teriflunomid elsődleges biotranszformációs útja a hidrolízis. Az oxidáció csak kisebb szerepet játszik. A másodlagos útvonalak közé tartozik az oxidáció, az N-acetiláció és a szulfát konjugáció.

Elimináció

A teriflunomid a gastrointestinalis traktusban választódik ki, főként az epén keresztül, változatlan gyógyszer formájában, és az a legvalószínűbb, hogy közvetlen szekrécióval. A teriflunomid a BCRP efflux transzporter szubsztrátja, amely szerepet játszhat a közvetlen szekrécióban. 21 nap alatt az alkalmazott dózis 60,1%-a választódik ki a székleten (37,5%) és a vizeleten (22,6%) keresztül. A kolesztiraminos gyorsított eliminációs eljáráskor további 23,1% kiválasztódását észlelték (főként a székletben). SM-betegek és egészséges önkéntesek adatait tartalmazó populációs farmakokinetikai modellből számított, előrevetített (várt) egyéni farmakokinetikai paraméterek alapján t1/2z mediánértéke megközelítőleg 19 nap 14 mg teriflunomid ismételt alkalmazása után. Egyetlen iv. alkalmazás után a teriflunomid teljestest-clearance értéke 30,5 ml/óra.

Gyorsított eliminációs eljárás: Kolesztiramin és orvosi szén

A teriflunomid keringésből való eliminációja gyorsítható kolesztiramin vagy orvosi szén alkalmazásával, ami valószínűleg a reabszorpciós folyamatokat szakítja meg intestinalis szinten. A teriflunomid eliminációjának

gyorsítását célzó 11 napos eljárás (a teriflunomid kezelés leállítása után 8 g kolesztiramin naponta háromszor vagy 4 g kolesztiramin naponta háromszor vagy 50 g orvosi szén naponta kétszer) során mért teriflunomid- koncentrációk azt mutatták, hogy ezek az eljárások hatásosak a teriflunomid eliminációjának gyorsításában: 98%-ot meghaladó csökkenést eredményeztek a teriflunomid plazma-koncentrációjában; a kolesztiramin ezt a hatást gyorsabban érte el, mint az orvosi szén. A teriflunomid leállítása, és napi háromszor 8 g kolesztiramin alkalmazásának megkezdésétől számítva a teriflunomid plazma-koncentrációja 52%-kal csökkent az 1. nap végére, 91%-kal a 3. nap végére, 99,2%-kal a 7. nap végére és 99,9%-kal a 11. nap végére. A háromféle eliminációs eljárás közül azt kell választani, amelyiket a beteg a legjobban tolerálja. Ha a beteg nem tolerálja jól a napi háromszori 8 g kolesztiramint, helyette napi háromszori 4 g kolesztiramin is alkalmazható. Másik megoldásként orvosi szén is alkalmazható (a 11 napnak nem feltétlenül kell egymást követő napnak lennie, csak akkor, ha indokolt a teriflunomid plazma-koncentrációjának ilyen gyors csökkentése).

Linearitás/nem-linearitás

A szisztémás expozíció dózisarányosan növekszik, ha a teriflunomid orális dózisát 7 mg-ról 14 mg-ra növelik.

Jellemzők specifikus betegcsoportokban

Nemek, idősek, gyermekgyógyászati betegek

A PopPK elemzés alapján egészséges alanyoknál és SM-betegeknél azonosítottak néhány tényezőt, amelyek természetüknél fogva variabilitást okoznak: életkor, testtömeg, nem, rassz, valamint albumin- és

bilirubinszint. Ezeknek a tényezőknek a hatása azonban korlátozott ( 31%).

Májkárosodás

Enyhe vagy közepes fokú májkárosodás nem volt hatással a teriflunomid farmakokinetikájára. Ezért enyhe vagy közepes fokú májkárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra. Viszont a teriflunomid ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben (lásd 4.2 és 4.3 pont).

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodás nem volt hatással a teriflunomid farmakokinetikájára. Ezért enyhe, közepes fokú vagy súlyos vesekárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egereknek 3, patkányoknak 6 és kutyáknak 12 hónapig ismételten adott orális teriflunomid esetében megállapították, hogy a toxicitás fő célpontjai a következők voltak: csontvelő, nyirokszervek, szájüreg/ gastrointestinalis traktus, reproduktív szervek és a pancreas . Vörösvértestekre kifejtett oxidatív hatást is megfigyeltek. A csontvelőre és/vagy a nyirokszervekre kifejtett hatásokkal voltak kapcsolatosak a következő hatások: anaemia, csökkent thrombocyta-szám és az immunrendszerre kifejtett hatások, köztük leukopenia, lymphopenia és másodlagos fertőzések. A hatások többsége a vegyület alapvető hatásmechanizmusát (a sejtosztódás gátlását) tükrözi. Az emberekkel összehasonlítva az állatok érzékenyebbek a teriflunomid farmakológiájára és ezért a toxicitására is. Ennek következtében állatokban a humán terápiás szinttel vagy annál alacsonyabb szinttel ekvivalens expozíció esetén is megfigyeltek toxicitást.

A teriflunomide nem volt mutagén in vitro vagy klasztogén in vivo. Az in vitro észlelt klasztogenitást feltehetőleg a DHO-DH gátlás farmakológiájából adódó nukleotid pool kiegyensúlyozatlansággal kapcsolatos közvetett hatás magyarázza. A TFMA (4-trifluormetilanilin) minor metabolit mutagenitást és klasztogenitást okozott in vitro, de in vivo nem.

Patkányokban és egerekben nem észleltek karcinogenitásra utaló jeleket.

Patkányok termékenysége változatlan maradt, annak ellenére, hogy a teriflunomid nemkívánatos hatásokat (pl. csökkent spermiumszámot) váltott ki a hímek reproduktív szerveire. Nem jelent meg külső malformatio olyan hímnemű patkányok utódain, akiknek teriflunomidot adtak nem kezelt nőstény patkányokkal való párzás előtt. A teriflunomid embryotoxicus és teratogén volt patkányoknál és nyulaknál a humán terápiás tartományba eső dózisokban. Az utódokon jelentkező nemkívánatos hatásokat olyankor is megfigyeltek, amikor teriflunomidot adtak patkányoknak a vemhesség, illetve a szoptatás alatt. A teriflunomid-kezeléséből

származó, férfiak által mediált embryo-foetalis toxicitás kockázata alacsonynak tekinthető. Kezelt férfi beteg ondójától származó becsült plazmaexpozíció a nőben várhatóan 100-szor alacsonyabb, mint 14 mg oralis teriflunomid plazmaexpozíciója.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag: laktóz-monohidrát kukoricakeményítő mikrokristályos cellulóz

nátrium-keményítő-glikolát („A” típus) hidroxipropilcellulóz magnézium-sztearát

Tabletta bevonat: hipromellóz titán-dioxid (E171) talkum

makrogol 8000

indigókármin alumínium lakk (E132)

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Alumínium-alumínium buborékcsomagolás levelekben (14 és 28 filmtabletta), a levelek pedig 14, 28, 84 (3 db 28 tablettát tartalmazó levél) és 98 (7 db 14 tablettát tartalmazó levél) filmtablettát tartalmazó dobozokban.

Minden egyes levél külön védőtasakban van.

Alumínium-alumínium adagonként perforált buborékcsomagolás csomagok, 10 x 1 filmtablettát tartalmazó dobozokban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie F-75008 Párizs Franciaország

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/838/001

EU/1/13/838/002

EU/1/13/838/003

EU/1/13/838/004

EU/1/13/838/005

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. augusztus 26.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája