Bemfola (follitropin alfa) – Alkalmazási előírás - G03GA05

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Bemfola 75 NE/0,125 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldat 600 NE alfa-follitropint* tartalmaz milliliterenként (44 mikrogrammal ekvivalens). Minden előretöltött injekciós toll 75 NE-et tartalmaz 0,125 ml-ben (5,5 mikrogrammmal ekvivalens).

* rekombináns humán follikulus-stimuláló hormon (r-hFSH) rekombináns DNS-technológiával kínai aranyhörcsög ovárium (CHO – Chinese Hamster Ovary) sejtvonalon előállítva.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció előretöltött injekciós tollban (injekció).

Tiszta, színtelen oldat.

Az oldat pH-ja 6,7-7,3.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Felnőtt nőknél

•Klomifén-citrát kezelésre nem reagáló anovuláció (beleértve a policisztás ovárium szindrómát) kezelése.

•Egyszerre több tüsző érésének stimulálása szuperovuláción áteső betegeknél asszisztált reprodukciós eljárások (ART), mint pl. in vitro fertilizáció (IVF), gaméta méhkürti beültetése (GIFT) vagy zigóta méhkürti beültetése (ZIFT) során.

•Az alfa-follitropin és luteinizáló hormon (LH) kombináció súlyos LH és FSH hiányban szenvedő nők esetében a tüszőérés serkentésére javasolt. A klinikai vizsgálatok során ezeket a betegeket 1,2 NE/l-nél alacsonyabb szérum-LH szintjük alapján definiálták.

Felnőtt férfiaknál

•Az alfa-follitropin spermatogenezis serkentése céljából veleszületett vagy szerzett hipogonadotrop hipogonadizmusban szenvedő férfiakban javasolt humán koriogonadotropin (hCG) terápia egyidejű alkalmazásával.

4.2Adagolás és alkalmazás

A Bemfola kezelést a meddőségi kórképek kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni.

emelkedésének mérséklése érdekében. Az egyik elterjedt kezelési séma szerint kb. 2 hetes GnRH- agonista kezelés után kezdik el az alfa-follitropin adását, majd amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot, kombinációban adják a két gyógyszert. Ennek megfelelően, pl. kéthetes GnRH- agonista kezelést követően az első 7 napon keresztül 150-225 NE/nap alfa-follitropint adnak; ezután a petefészekre kifejtett hatás függvényében módosítják a gyógyszeradagot.

Az IVF alkalmazásával szerzett tapasztalatok szerint általánosságban az első 4 kezelés nagyjából azonos gyakorisággal bizonyul sikeresnek, ezt követően azonban fokozatosan csökken a sikeres kezelés esélye.

Súlyos LH- és FSH-hiány okozta anovulációs nőbetegek esetében

Az LH és az FSH egyidejű hiánya (hipogonadotrop hipogonadizmus) következtében anovulációs nőbetegek esetében a Bemfola és alfa-lutropin kombinációjával végzett kezelés célja egyetlen Graaf- tüsző beérésének előidézése, melyből humán koriogonadotropin (hCG) alkalmazását követően szabaddá válik a petesejt. Az alfa-follitropin injekciókat naponta, alfa-lutropinnal egyidejűleg kell beadni. Mivel ezek a nőbetegek amenorreásak, és endogén ösztrogén-elválasztásuk csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető.

A javasolt adagolás naponta 75 NE alfa-lutropin és 75-150 NE FSH kombinált adásával kezdődik. A kezelést egyedileg, a beteg válaszreakciója alapján kell meghatározni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és az ösztrogén-elválasztás mértéke alapján.

Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű elvégezni. Esetenként bármelyik ciklusban elfogadható legfeljebb 5 hétre növelni az ovárium-stimulációs kezelés időtartamát.

Optimális hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó alfa-follitropin és alfa-lutropin injekció beadása után 250 mikrogramm r-hCG-t vagy 5000, legfeljebb 10 000 NE hCG-t kell adni egyszeri injekcióként. A fogamzás érdekében a hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek javasolt közösülnie.

Alternatív megoldásként IUI végezhető.

Megfontolandó a luteális fázis támogatása, hiszen az ovuláció bekövetkezése után az endogén luteotróp aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet.

Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hCG injekciót sem szabad beadni. A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb FSH adaggal.

Hipogonadotrop hipogonadizmusban szenvedő férfibetegek kezelése

A Bemfola injekciót hetente háromszor 150 NE dózisban, hCG-vel együtt kell adagolni legalább

4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, folytatható a kezelés, mert a jelenlegi klinikai tapasztalatok szerint legalább 18 hónapos kezelés lehet szükséges a spermatogenezis megindulásához.

Speciális populációk

Idős populáció

Az alfa-follitropinnak idős populációban nincs releváns alkalmazása. Az alfa-follitropin biztonságosságát és hatásosságát idős populáció esetében nem igazolták.

Csökkent vese- vagy májfunkció

Az alfa-follitropin biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját csökkent vese- vagy májfunkciójú betegek esetében nem igazolták.

Gyermekek

Az alfa-follitropinnak gyermeknél nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

A Bemfola szubkután adásra javasolt. Az alfa-follitropin első injekcióját közvetlen orvosi felügyelet mellett kell beadni. A Bemfola öninjekciózással történő alkalmazását kizárólag kellően motivált, megfelelően kioktatott, illetve olyan betegek végezhetik, akik tanácsot tudnak kérni egy szakembertől.

Mivel a Bemfola egyadagos patronnal ellátott előretöltött injekciós toll csak egyetlen injekció beadására szolgál, ezért az egyadagos kiszerelés nem megfelelő használatának megelőzése érdekében a betegnek világos utasításokat kell adni.

Az előretöltött injekciós toll alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban és a betegtájékoztatóban!

4.3Ellenjavallatok

•a készítmény hatóanyagával, az alfa-follitropinnal, FSH-val vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

•a hipotalamusz vagy a hipofízis daganata esetén;

•a petefészek megnagyobbodása vagy nem policisztás ovárium szindróma eredetű petefészek ciszta esetén;

•ismeretlen kóreredetű nőgyógyászati vérzés esetén;

•petefészek-, méh- vagy emlőkarcinóma esetén.

Alfa-follitropint tilos alkalmazni, ha hatásos válasz nem várható, mint például:

•primer ovárium-elégtelenségben;

•a nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen rendellenességei esetén;

•az uterusz terhességgel összeegyeztethetetlen mióma esetén;

•primer tesztikuláris elégtelenség esetén.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az alfa-follitropin erős gonadotropin-hatású anyag, mely enyhe, de akár súlyos mellékhatásokat is előidézhet. Ennek megfelelően, kizárólag a meddőséget okozó kórfolyamatokat jól ismerő és a kezelésükben is jártas orvosok alkalmazhatják.

A gonadotropin-kezelés bizonyos időáldozatot követel az orvosoktól és a munkájukat segítő egészségügyi dolgozóktól, továbbá megfelelő feltételeket a kezelés hatásainak ellenőrzésére. Nőbetegek alfa-follitropin kezelésekor a petefészek reakciójának monitorozásához rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell végezni, önmagában, illetve előnyösebb a szérum ösztradiol szintjének meghatározásával kombinálva. Az FSH-ra adott válasz betegenként különbözhet, egyeseknél elégtelennek, másoknál túlzottnak bizonyulhat. A kezelést, férfiak és nők esetében egyaránt, mindig a terápiás célkitűzésnek megfelelő, legalacsonyabb hatásos dózissal kell végezni.

Porfíria

Porfiriában szenvedő betegek, vagy azok, akiknek családi anamnézisében ez a betegség előfordul, csak szigorú orvosi felügyelet mellett részesülhetnek alfa-follitropin kezelésben. A betegség rosszabbodása vagy első megjelenése a kezelés megszakítását eredményezheti.

Nők kezelése

A kezelés megkezdése előtt tisztázni kell a pár meddőségének okát, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. Elsősorban a hipotireózis, a mellékvesekéreg-elégtelenség, a hiperprolaktinémia lehetőségét kell kizárni, illetve megfelelő kezelést kell alkalmazni.

A tüszőérés anovulációs meddőség kezeléseként vagy ART-ként végzett hormonális serkentése a petefészek megnagyobbodásához és túlstimulálódásához vezethet. Az alfa-follitropint a javasolt adagban, az adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelést gondosan felügyelve, ezeknek a mellékhatásoknak az incidenciája minimálisra csökkenthető. A tüszőfejlődés és –érés mutatóinak pontos értelmezése érdekében az orvosnak az erre a célra alkalmas vizsgálatok eredményeinek értelmezésében jártasnak kell lennie.

A klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján az egyidejűleg adott alfa-lutropin fokozza a petefészek alfa-follitropin iránti érzékenységét. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű megtenni.

Az alfa-follitropin/LH kombináció, illetve a humán menopauzás gonadotropin (hMG) hatásainak közvetlen összehasonlítása érdekében nem végeztek vizsgálatokat. A korábbi adatok összevetése alapján feltételezhető, hogy kombinált alfa-follitropin/LH, illetve hMG kezeléssel hasonló gyakorisággal idézhető elő ovuláció.

Ovárium hiperstimulációs szindróma (OHSS)

Bizonyos mértékű petefészek-megnagyobbodás az ellenőrzött ovárium-stimuláció várható eredménye. Gyakrabban fordul elő policisztás ovárium szindrómás nőknél, és rendszerint kezelés nélkül visszafejlődik.

A petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától eltérően az OHSS olyan állapot, melyre a progresszivitás jellemző. A petefészek jelentős megnagyobbodásán kívül a szérum szexuálszteroid hormonok szintjei is magasak; ezen kívül a kapilláris-permeabilitás fokozódása következtében has- és mellüregi, illetve ritkán perikardiális folyadékgyülem alakulhat ki.

Az OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom és puffadás, a petefészek jelentős megnagyobbodása, súlygyarapodás, diszpnoé, oliguria, gyomor-bélrendszeri panaszok, mint émelygés, hányás és hasmenés. A kivizsgálás hipovolémiára, hemokoncentrációra, elektrolitegyensúly-zavarra, aszciteszre, hemoperitóneumra, pleurális folyadékgyülemre, hidrotóraxra vagy heveny légzési elégtelenségre deríthet fényt. Nagyon ritkán a súlyos OHSS ovárium torzióval vagy tromboembóliás eseményekkel, mint pl. tüdőembóliával, iszkémiás stroke-kal vagy miokardiális infarktussal szövődhet.

A független kockázati tényezők, amelyek OHSS kialakulását eredményezhetik, többek közt a policisztás ovárium szindróma, a magas abszolút vagy gyorsan emelkedő szérum ösztradiolszint (pl. > 900 pg/ml vagy > 3300 pmol/l anovulációban; > 3000 pg/ml vagy > 11 000 pmol/l ART-ban) és a fejlődő ovariális follikulusok nagy száma (pl. > 3 follikulus ≥ 14 mm átmérővel anovuláció esetén; ≥ 20 follikulus ≥ 12 mm átmérővel ART esetén).

Az ajánlott alfa-follitropin adag és alkalmazási séma betartása minimálisra csökkentheti az ovárium hiperstimuláció (lásd 4.2 és 4.8 pont) kockázatát. A kockázati tényezők korai felismerése érdekében a stimulációs ciklusok ultrahangvizsgálattal történő monitorozása, illetve az ösztradiolszint mérése javasolt.

Bizonyítékok mutatnak arra, hogy a hCG kulcsszerepet játszik az OHSS kiváltásában, és arra, hogy a tünetegyüttes súlyosabb és elhúzódóbb lehet, ha terhesség alakul ki. Ennek megfelelően, ha az ovárium hiperstimuláció tünetei, például > 5500 pg/ml vagy > 20 200 pmol/l szérum ösztradiolszint és/vagy összesen ≥ 40 follikulus jelennek meg, javasolt mellőzni a hCG beadását és azt tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a közösüléstől,vagy használjon barrier-elvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 órán belül) vagy néhány nap alatt progrediálhat, és súlyos szövődménnyé válhat. Leggyakrabban a hormonkezelés abbahagyása után fordul elő és a kezelést követő kb. hetedik-tizedik napon éri el maximumát. Ezért a hCG beadása után legalább

2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát.

ART során a tüszők ovuláció előtti aspirációja csökkentheti a hiperstimuláció kialakulását.

Nátriumtartalom

A Bemfola kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az alfa-follitropint más, ovuláció-indukciót fokozó gyógyszerekkel (pl. hCG, klomifén-citrát) együtt adva fokozódhat a follikuláris reakció, jóllehet a hipofízis deszenzibilizálása érdekében egyidejűleg adott GnRH-agonista vagy antagonista miatt a szokásosnál nagyobb alfa-follitropin dózisra lehet szükség a megfelelő ovariális hatás kiváltásához. Az alfa-follitropin kezelés során nem észleltek más, klinikai szempontból számottevő gyógyszerkölcsönhatást.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A terhesség ideje alatt nem javallt a Bemfola adása. Korlátozott számú, a vizsgálati gyógyszernek kitett terhesség (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) azt igazolja, hogy az alfa- follitropinnek nincs malformatív vagy föto / neonatális toxikus hatása.

Az állatkísérletek során nem észleltek teratogén hatást (lásd 5.3. pont). A klinikai adatok alapján nem zárható ki a lehetőség, hogy a terhesség alatt adott alfa-follitropin esetleg teratogén hatást fejt ki.

Szoptatás

A szoptatás ideje alatt nem javallt a Bemfola alkalmazása.

Termékenység

A Bemfola javallott terméketlenség esetén történő alkalmazásra (lásd 4.1 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Bemfola várhatóan nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A leggyakrabban közölt mellékhatások: fejfájás, petefészek ciszta és lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén).

Enyhe vagy közepesen súlyos ovárium hiperstimulációs szindrómát (OHSS) gyakran jeleztek, és ezt a stimulációs eljárás természetéből következő kockázatnak kell tekinteni. A súlyos OHSS nem gyakori (lásd 4.4 pont).

A tromboembólia nagyon ritkán fordulhat elő, általában súlyos OHSS-hez kapcsolódóan (lásd 4.4 pont).

A továbbiakban használt gyakorisági kifejezések meghatározása a következő:

Nagyon gyakori (≥1/10)

Gyakori (≥1/100 - <1/10)

Nem gyakori (≥1/1000 - <1/100)

Ritka (≥1/10 000 - <1/1000)

Nagyon ritka (<1/10 000)

Nőbetegek kezelése esetén

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Férfibetegek kezelése esetén

Immunrendszeri betegségek és tünetek

1. táblázat: A GF 8407 vizsgálat eredményei (randomizált, párhuzamos csoportos vizsgálat az alfa-follitropin és a vizeletből származó FSH hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítására asszisztált reprodukciós eljárásokban)

A két csoport között mindegyik felsorolt szempont tekintetében a különbség statisztikailag szignifikáns volt (p< 0,05).

Klinikai hatásosság és biztonságosság férfiak esetében

FSH hiányos férfiakban az alfa-follitropin és a hCG kombinációja legalább 4 hónapon keresztül alkalmazva spermatogenezist indít el.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Az intravénásan adott alfa-follitropin az extracelluláris térben oszlik el, iniciális felezési ideje kb.

2 óra, eliminációs terminális felezési ideje kb. 1 nap. Az egyensúlyi (steady-state) megoszlási térfogat 10 liter, egésztest-clearance 0,6 liter/óra. Az alkalmazott alfa-follitropin dózis kb. nyolcada a vizelettel ürül ki a szervezetből.

A szubkután adott alfa-follitropin abszolút biohasznosulása kb. 70%-os. Ismételt alkalmazás után háromszoros dúsulás észlelhető; a steady-state kialakulásához 3-4 nap szükséges. Nőkben az endogén gonadotropin-elválasztás szuppressziója esetén az alfa-follitropin a nem mérhető LH szint ellenére is hatékonyan serkenti a tüszőérést és a szteroidogenezist.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – egyszeri és ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény – ezen alkalmazási előírás egyéb pontjaiban említetteken kívül – alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Hosszú időn keresztül farmakológiai dózisban (≥40 NE/kg/nap) adott alfa-follitropinnal kezelt patkányokon a fogamzóképesség csökkenésére visszavezethető fertilitás károsodás alakult ki.

Nagy (≥5 NE/kg/nap) adagban az alfa-follitropin – teratogén hatás nélkül – csökkentette az életképes magzatok számát, illetve a vizeletből kivont menopauzális gonadotropinhoz (hMG) hasonlóan rendellenes szülést idézett elő. Ezeknek csekély a klinikai jelentősége, hiszen terhességben nem javallt a Bemfola alkalmazása.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Poloxamer 188

Szacharóz

Metionin

Dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát

Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát

Foszforsav

Injekcióhoz való víz

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!

Felbontás előtt és a felhasználhatósági időtartamon belül a gyógyszer kivehető a hűtőszekrényből, és ismételt hűtés nélkül maximum 3 hónapig tárolható legfeljebb 25°C-on. Ha nem használták fel, a készítményt 3 hónap után ki kell dobni.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

A 0,125 ml oldatos injekció egyik oldalán dugattyúval (halobutil gumi), másik oldalán gumival bélelt, rollnizott alumínium kupakkal lezárt, 1,5 ml-es patronban (I típusú üveg) kerül forgalomba.

Kiszerelési egységek: 1 db, 5 db vagy 10 db előretöltött injekciós toll. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Egy injekciós tű és egy alkoholos törlő használandó az injekciós tollal együtt az injekció beadásához.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Lásd a betegtájékoztatót!

Nem tiszta, vagy lebegő részecskéket tartalmazó oldatot nem szabad beadni.

ABemfola 75 NE/0,125 ml (5,5 mikrogramm/0,125 ml) injekciót úgy tervezték, hogy a patront ne lehessen eltávolítani.

Ahasznált injekciós tollat és tűt közvetlenül az injekció beadása után el kell dobni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

H-1103 Budapest

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/13/909/001

EU/1/13/909/006

EU/1/13/909/007

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 27/03/2014

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1 GYÓGYSZER NEVE

Bemfola 150 NE/0,25 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldat 600 NE alfa-follitropint* tartalmaz milliliterenként (44 mikrogrammal ekvivalens). Minden előretöltött injekciós toll 150 NE-et tartalmaz 0,25 ml-ben (11 mikrogrammmal ekvivalens).

*a rekombináns humán follikulus-stimuláló hormont (r-hFSH) rekombináns DNS-technológiával kínai aranyhörcsög ovárium (CHO – Chinese Hamster Ovary) sejtvonalon előállítva.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció előretöltött injekciós tollban (injekció).

Tiszta, színtelen oldat.

Az oldat pH-ja 6,7-7,3.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőtt nőknél

•Klomifén-citrát kezelésre nem reagáló anovuláció (beleértve a policisztás ovárium szindrómát) kezelése.

•Egyszerre több tüsző érésének stimulálása szuperovuláción áteső betegeknél asszisztált reprodukciós eljárások (ART), mint pl. in vitro fertilizáció (IVF), gaméta méhkürti beültetése (GIFT) vagy zigóta méhkürti beültetése (ZIFT) során.

•Az alfa-follitropin és luteinizáló hormon (LH) kombináció súlyos LH és FSH hiányban szenvedő nők esetében a tüszőérés serkentésére javasolt. A klinikai vizsgálatok során ezeket a betegeket 1,2 NE/l-nél alacsonyabb szérum-LH szintjük alapján definiálták.

Felnőtt férfiaknál

•Az alfa-follitropin spermatogenezis serkentése céljából veleszületett vagy szerzett hipogonadotrop hipogonadizmusban szenvedő férfiakban javasolt humán koriogonadotropin (hCG) terápia egyidejű alkalmazásával.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Bemfola kezelést a meddőségi kórképek kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni.

emelkedésének mérséklése érdekében. Az egyik elterjedt kezelési séma szerint kb. 2 hetes GnRH- agonista kezelés után kezdik el az alfa-follitropin adását, majd amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot, kombinációban adják a két gyógyszert. Ennek megfelelően, pl. kéthetes GnRH- agonista kezelést követően az első 7 napon keresztül 150-225 NE/nap alfa-follitropint adnak; ezután a petefészekre kifejtett hatás függvényében módosítják a gyógyszeradagot.

Az IVF alkalmazásával szerzett tapasztalatok szerint általánosságban az első 4 kezelés nagyjából azonos gyakorisággal bizonyul sikeresnek, ezt követően azonban fokozatosan csökken a sikeres kezelés esélye.

Súlyos LH- és FSH-hiány okozta anovulációs nőbetegek esetében

Az LH és az FSH egyidejű hiánya (hipogonadotrop hipogonadizmus) következtében anovulációs nőbetegek esetében a Bemfola és alfa-lutropin kombinációjával végzett kezelés célja egyetlen Graaf- tüsző beérésének előidézése, melyből humán koriogonadotropin (hCG) alkalmazását követően szabaddá válik a petesejt. Az alfa-follitropin injekciókat naponta, alfa-lutropinnal egyidejűleg kell beadni. Mivel ezek a nőbetegek amenorreásak, és endogén ösztrogén-elválasztásuk csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető.

A javasolt adagolás naponta 75 NE alfa-lutropin és 75-150 NE FSH kombinált adásával kezdődik. A kezelést egyedileg, a beteg válaszreakciója alapján kell meghatározni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és az ösztrogén-elválasztás mértéke alapján.

Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű elvégezni. Esetenként bármelyik ciklusban elfogadható legfeljebb 5 hétre növelni az ovárium-stimulációs kezelés időtartamát.

Optimális hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó alfa-follitropin és alfa-lutropin injekció beadása után 250 mikrogramm r-hCG-t vagy 5000, legfeljebb 10 000 NE hCG-t kell adni egyszeri injekcióként. A fogamzás érdekében a hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek javasolt közösülnie.

Alternatív megoldásként IUI végezhető.

Megfontolandó a luteális fázis hormonális támogatása, hiszen az ovuláció bekövetkezése után az endogén luteotróp aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet.

Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hCG injekciót sem szabad beadni. A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb FSH adaggal.

Hipogonadotrop hipogonadizmusban szenvedő férfibetegek kezelése

A Bemfola injekciót hetente háromszor 150 NE dózisban, hCG-vel együtt kell adagolni legalább

4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, folytatható a kezelés, mert a jelenlegi klinikai tapasztalatok szerint esetenként legalább 18 hónapos kezelés lehet szükséges a spermatogenezis megindulásához.

Speciális populációk

Idős populáció

Az alfa-follitropinnak idős populációban nincs releváns alkalmazása. Az alfa-follitropin biztonságosságát és hatásosságát idős populáció esetében nem igazolták.

Csökkent vese- vagy májfunkció

Az alfa-follitropin biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját csökkent vese- vagy májfunkciójú betegek esetében nem igazolták.

ART során a tüszők ovuláció előtti aspirációja csökkentheti a hiperstimuláció kialakulását.

Az enyhe vagy közepesen súlyos OHSS rendszerint spontán megoldódik. Súlyos OHSS kialakulásakor javasolt a gonadotropin adásának abbahagyása (ha ez még nem történt meg), a beteg kórházba utalása és a megfelelő kezelés megkezdése.

Többes terhesség

Ovulációindukciós kezelésben részesülő betegeknél a természetes fogamzáshoz képest gyakoribb a többes terhesség, ami az esetek zömében ikerterhesség. Többes terhességben, különösen, ha nagy számú magzat fejlődik, fokozott az anyai és a perinatális szövődmények kockázata.

A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a kezelés petefészekre kifejtett hatásait.

ART alkalmazása esetén a többes terhesség kockázata elsősorban a replantált embriók számától, minőségétől és a beteg életkorától függ.

A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára.

A terhesség elvesztése

A tüszőérés serkentése ovuláció indukció, vagy ART alkalmazása esetén a terhesség a természetes fogamzáshoz képest gyakrabban ér véget koraszüléssel vagy vetéléssel.

Méhen kívüli terhesség

A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhen kívüli terhesség kockázata – akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. Az ART alkalmazását követő méhen kívüli terhesség prevalenciája a megfigyelések szerint magasabb, mint az átlagpopulációban.

A szaporodási szervek daganatai

A többszöri meddőségi kezelésben részesült nőbetegeken a petefészek és más szaporodási szervek jó- és rosszindulatú daganatainak kialakulásáról is beszámoltak. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e, vagy sem az említett daganatok kialakulásának kockázatát meddő nőbetegeknél.

Veleszületett rendellenességek

ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek, mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza.

Tromboembóliás szövődmények

Nőknél a nemrégiben lezajlott vagy éppen zajló tromboembóliás kórképek, vagy a tromboembóliás szövődmények veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok, mint egyéni vagy családi kórelőzmény fennállása esetén a gonadotropin kezelés tovább fokozhatja a súlyosbodás vagy az ilyen események bekövetkezésének kockázatát. Ebben az esetben a gonadotropin kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben és az OHSS-ben egyaránt eleve fokozott a tromboembóliás szövődmények kialakulásának veszélye.

Férfiak kezelése

A megemelkedett endogén FSH szint a primer tesztikuláris elégtelenséget jelzi. Ilyen betegeknél hatástalan az alfa-follitropin/hCG kombinációval végzett kezelés. Az alfa-follitropin nem használható, ha hatásos válasz nem érhető el.

Négy-hat havi kezelés után a terápiás hatás felmérésének részeként ajánlatos ondóvizsgálatot végezni.

Nátriumtartalom

A Bemfola kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az alfa-follitropint más, ovuláció-indukciót fokozó gyógyszerekkel (pl. hCG, klomifén-citrát) együtt adva fokozódhat a follikuláris reakció, jóllehet a hipofízis deszenzibilizálása érdekében egyidejűleg adott GnRH-agonista vagy antagonista miatt a szokásosnál nagyobb alfa-follitropin dózisra lehet szükség a megfelelő ovariális hatás kiváltásához. Az alfa-follitropin kezelés során nem észleltek más, klinikai szempontból számottevő gyógyszerkölcsönhatást.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A terhesség ideje alatt nem javallt a Bemfola adása. Korlátozott számú, a vizsgálati gyógyszernek kitett terhesség (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) azt igazolja, hogy az alfa- follitropinnek nincs malformatív vagy föto / neonatális toxikus hatása.

Az állatkísérletek során nem észleltek teratogén hatást (lásd 5.3. pont). A klinikai adatok alapján nem zárható ki a lehetőség, hogy a terhesség alatt adott alfa-follitropin esetleg teratogén hatást fejt ki.

Szoptatás

A szoptatás ideje alatt nem javallt a Bemfola alkalmazása.

Termékenység

A Bemfola javallott terméketlenség esetén történő alkalmazásra (lásd 4.1 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Bemfola várhatóan nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A leggyakrabban közölt mellékhatások: fejfájás, petefészek ciszta és lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén).

Enyhe vagy közepesen súlyos ovárium hiperstimulációs szindrómát (OHSS) gyakran jeleztek, és ezt a stimulációs eljárás természetéből következő kockázatnak kell tekinteni. A súlyos OHSS nem gyakori (lásd 4.4 pont).

A tromboembólia nagyon ritkán fordulhat elő, általában súlyos OHSS-hez kapcsolódóan (lásd 4.4 pont).

A továbbiakban használt gyakorisági kifejezések meghatározása a következő:

Nagyon gyakori (≥1/10)

Gyakori (≥1/100 - <1/10)

Nem gyakori (≥1/1000 - <1/100)

Ritka (≥1/10 000 - <1/1000)

Nagyon ritka (<1/10 000)

Nőbetegek kezelése esetén

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Férfibetegek kezelése esetén

Immunrendszeri betegségek és tünetek

1. táblázat: A GF 8407 vizsgálat eredményei (randomizált, párhuzamos csoportos vizsgálat az alfa- follitropin és a vizeletből származó FSH hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítására asszisztált reprodukciós eljárásokban)

A két csoport között mindegyik felsorolt szempont tekintetében a különbség statisztikailag szignifikáns volt (p< 0,05).

Klinikai hatásosság és biztonságosság férfiak esetében

FSH hiányos férfiakban az alfa-follitropin és a hCG kombinációja legalább 4 hónapon keresztül alkalmazva spermatogenezist indít el.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az intravénásan adott alfa-follitropin az extracelluláris térben oszlik el, iniciális felezési ideje kb.

2 óra, eliminációs terminális felezési ideje kb. 1 nap. Az egyensúlyi (steady-state) megoszlási térfogat 10 liter, egésztest-clearance 0,6 liter/óra. Az alkalmazott alfa-follitropin dózis kb. nyolcada a vizelettel ürül ki a szervezetből.

A szubkután adott alfa-follitropin abszolút biohasznosulása kb. 70%-os. Ismételt alkalmazás után háromszoros dúsulás észlelhető; a steady-state kialakulásához 3-4 nap szükséges. Nőkben az endogén gonadotropin-elválasztás szuppressziója esetén az alfa-follitropin a nem mérhető LH szint ellenére is hatékonyan serkenti a tüszőérést és a szteroidogenezist.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – egyszeri és ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény – ezen alkalmazási előírás egyéb pontjaiban említetteken kívül – alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Hosszú időn keresztül farmakológiai dózisban (≥40 NE/kg/nap) adott alfa-follitropinnal kezelt patkányokon a fogamzóképesség csökkenésére visszavezethető fertilitás károsodás alakult ki.

Nagy (≥5 NE/kg/nap) adagban az alfa-follitropin – teratogén hatás nélkül – csökkentette az életképes magzatok számát, illetve a vizeletből kivont menopauzális gonadotropinhoz (hMG) hasonlóan rendellenes szülést idézett elő. Ezeknek csekély a klinikai jelentősége, hiszen terhességben nem javallt a Bemfola alkalmazása.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Poloxamer 188

Szacharóz

Metionin

Dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát

Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát

Foszforsav

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!

Felbontás előtt és a felhasználhatósági időtartamon belül a gyógyszer kivehető a hűtőszekrényből, és ismételt hűtés nélkül maximum 3 hónapig tárolható legfeljebb 25°C-on. Ha nem használták fel, a készítményt 3 hónap után ki kell dobni.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A 0,25 ml oldatos injekció egyik oldalán dugattyúval (halobutil gumi), másik oldalán gumival bélelt, rollnizott alumínium kupakkal lezárt, 1,5 ml-es patronban (I típusú üveg) kerül forgalomba.

Kiszerelési egységek: 1 db, 5 db vagy 10 db előretöltött injekciós toll. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Egy injekciós tű és egy alkoholos törlő használandó az injekciós tollal együtt az injekció beadásához.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Lásd a betegtájékoztatót!

Nem tiszta, vagy lebegő részecskéket tartalmazó oldatot nem szabad beadni.

A Bemfola 150 NE/0,25 ml (11 mikrogramm/0,25 ml) injekciót úgy tervezték, hogy a patront ne lehessen eltávolítani.

A használt injekciós tollat és tűt közvetlenül az injekció beadása után el kell dobni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

H-1103 Budapest

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/13/909/002

EU/1/13/909/008

EU/1/13/909/009

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 27/03/2014

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Bemfola 225 NE/0,375 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldat 600 NE alfa-follitropint* tartalmaz milliliterenként (44 mikrogrammal ekvivalens). Minden előretöltött injekciós toll 225 NE-et tartalmaz 0,375 ml-ben (16,5 mikrogrammmal ekvivalens).

*a rekombináns humán follikulus-stimuláló hormont (r-hFSH) rekombináns DNS-technológiával kínai aranyhörcsög ovárium (CHO – Chinese Hamster Ovary) sejtvonalon előállítva.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció, előretöltött injekciós tollban (injekció).

Tiszta, színtelen oldat.

Az oldat pH-ja 6,7-7,3.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőtt nőknél

•Klomifén-citrát kezelésre nem reagáló anovuláció (beleértve a policisztás ovárium szindrómát) kezelése.

•Egyszerre több tüsző érésének stimulálása szuperovuláción áteső betegeknél asszisztált reprodukciós eljárások (ART), mint pl. in vitro fertilizáció (IVF), gaméta méhkürti beültetése (GIFT) vagy zigóta méhkürti beültetése (ZIFT) során.

•Az alfa-follitropin és luteinizáló hormon (LH) kombináció súlyos LH és FSH hiányban szenvedő nők esetében a tüszőérés serkentésére javasolt. A klinikai vizsgálatok során ezeket a betegeket 1,2 NE/l-nél alacsonyabb szérum-LH szintjük alapján definiálták.

Felnőtt férfiaknál

•Az alfa-follitropin spermatogenezis serkentése céljából veleszületett vagy szerzett hipogonadotrop hipogonadizmusban szenvedő férfiakban javasolt humán koriogonadotropin (hCG) terápia egyidejű alkalmazásával.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Bemfola kezelést a meddőségi kórképek kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni.

emelkedésének mérséklése érdekében. Az egyik elterjedt kezelési séma szerint kb. 2 hetes GnRH- agonista kezelés után kezdik el az alfa-follitropin adását, majd amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot, kombinációban adják a két gyógyszert. Ennek megfelelően, pl. kéthetes GnRH- agonista kezelést követően az első 7 napon keresztül 150-225 NE/nap alfa-follitropint adnak; ezután a petefészekre kifejtett hatás függvényében módosítják a gyógyszeradagot.

Az IVF alkalmazásával szerzett tapasztalatok szerint általánosságban az első 4 kezelés nagyjából azonos gyakorisággal bizonyul sikeresnek, ezt követően azonban fokozatosan csökken a sikeres kezelés esélye.

Súlyos LH- és FSH-hiány okozta anovulációs nőbetegek esetében

Az LH és az FSH egyidejű hiánya (hipogonadotrop hipogonadizmus) következtében anovulációs nőbetegek esetében a Bemfola és alfa-lutropin kombinációjával végzett kezelés célja egyetlen Graaf- tüsző beérésének előidézése, melyből humán koriogonadotropin (hCG) alkalmazását követően szabaddá válik a petesejt. Az alfa-follitropin injekciókat naponta, alfa-lutropinnal egyidejűleg kell beadni. Mivel ezek a nőbetegek amenorreásak, és endogén ösztrogén-elválasztásuk csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető.

A javasolt adagolás naponta 75 NE alfa-lutropin és 75-150 NE FSH kombinált adásával kezdődik. A kezelést egyedileg, a beteg válaszreakciója alapján kell meghatározni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és az ösztrogén-elválasztás mértéke alapján.

Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű elvégezni. Esetenként bármelyik ciklusban elfogadható legfeljebb 5 hétre növelni az ovárium-stimulációs kezelés időtartamát.

Optimális hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó alfa-follitropin és alfa-lutropin injekció beadása után 250 mikrogramm r-hCG-t vagy 5000, legfeljebb 10 000 NE hCG-t kell adni egyszeri injekcióként. A fogamzás érdekében a hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek javasolt közösülnie.

Alternatív megoldásként IUI végezhető.

Megfontolandó a luteális fázis támogatása, hiszen az ovuláció bekövetkezése után az endogén luteotróp aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet.

Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hCG injekciót sem szabad beadni. A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb FSH adaggal.

Hipogonadotrop hipogonadizmusban szenvedő férfibetegek kezelése

A Bemfola injekciót hetente háromszor 150 NE dózisban, hCG-vel együtt kell adagolni legalább

4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, folytatható a kezelés, mert a jelenlegi klinikai tapasztalatok szerint esetenként legalább 18 hónapos kezelés lehet szükséges a spermatogenezis megindulásához.

Speciális populációk

Idős populáció

Az alfa-follitropinnak idős populációban nincs releváns alkalmazása. Az alfa-follitropin biztonságosságát és hatásosságát idős populáció esetében nem igazolták.

Csökkent vese- vagy májfunkció

Az alfa-follitropin biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját csökkent vese- vagy májfunkciójú betegek esetében nem igazolták.

Gyermekek

Az alfa-follitropinnak gyermeknél nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

A Bemfola szubkután adásra javasolt. Az alfa-follitropin első injekcióját közvetlen orvosi felügyelet mellett kell beadni. A Bemfola öninjekciózással történő alkalmazását kizárólag kellően motivált, megfelelően kioktatott, illetve olyan betegek végezhetik, akik tanácsot tudnak kérni egy szakembertől.

Mivel a Bemfola egyadagos patronnal ellátott előretöltött injekciós toll csak egyetlen injekció beadására szolgál, ezért az egyadagos kiszerelés nem megfelelő használatának megelőzése érdekében a betegnek világos utasításokat kell adni.

Az előretöltött injekciós toll alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban és a betegtájékoztatóban!

4.3 Ellenjavallatok

•a készítmény hatóanyagával, az alfa-follitropinnal, FSH-val vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

•a hipotalamusz vagy a hipofízis daganata esetén;

•a petefészek megnagyobbodása vagy nem policisztás ovárium szindróma eredetű petefészek ciszta esetén;

•ismeretlen kóreredetű nőgyógyászati vérzés esetén;

•petefészek-, méh- vagy emlőkarcinóma esetén.

Alfa-follitropint tilos alkalmazni, ha hatásos válasz nem várható, mint például:

•primer ovárium-elégtelenségben;

•a nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen rendellenességei esetén;

•az uterusz terhességgel összeegyeztethetetlen mióma esetén;

•primer tesztikuláris elégtelenség esetén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az alfa-follitropin erős gonadotropin-hatású anyag, mely enyhe, de akár súlyos mellékhatásokat is előidézhet. Ennek megfelelően, kizárólag a meddőséget okozó kórfolyamatokat jól ismerő és a kezelésükben is jártas orvosok alkalmazhatják.

A gonadotropin-kezelés bizonyos időáldozatot követel az orvosoktól és a munkájukat segítő egészségügyi dolgozóktól, továbbá megfelelő feltételeket a kezelés hatásainak ellenőrzésére. Nőbetegek alfa-follitropin kezelésekor a petefészek reakciójának monitorozásához rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell végezni, önmagában, illetve előnyösebb a szérum ösztradiol szintjének meghatározásával kombinálva. Az FSH-ra adott válasz betegenként különbözhet, egyeseknél elégtelennek, másoknál túlzottnak bizonyulhat. A kezelést, férfiak és nők esetében egyaránt, mindig a terápiás célkitűzésnek megfelelő, legalacsonyabb hatásos dózissal kell végezni.

Porfíria

Porfiriában szenvedő betegek, vagy azok, akiknek családi anamnézisében ez a betegség előfordul, csak szigorú orvosi felügyelet mellett részesülhetnek alfa-follitropin kezelésben. A betegség rosszabbodása vagy első megjelenése a kezelés megszakítását eredményezheti.

Nők kezelése

A kezelés megkezdése előtt tisztázni kell a pár meddőségének okát, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. Elsősorban a hipotireózis, a mellékvesekéreg-elégtelenség, a hiperprolaktinémia lehetőségét kell kizárni, illetve megfelelő kezelést kell alkalmazni.

A tüszőérés anovulációs meddőség kezeléseként vagy ART-ként végzett hormonális serkentése a petefészek megnagyobbodásához és túlstimulálódásához vezethet. Az alfa-follitropint a javasolt adagban, az adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelést gondosan felügyelve, ezeknek a mellékhatásoknak az incidenciája minimálisra csökkenthető. A tüszőfejlődés és -érés mutatóinak pontos értelmezése érdekében az orvosnak az erre a célra alkalmas vizsgálatok eredményeinek értelmezésében jártasnak kell lennie.

A klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján az egyidejűleg adott alfa-lutropin fokozza a petefészek alfa-follitropin iránti érzékenységét. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű megtenni.

Az alfa-follitropin/LH kombináció, illetve a humán menopauzás gonadotropin (hMG) hatásainak közvetlen összehasonlítása érdekében nem végeztek vizsgálatokat. A korábbi adatok összevetése alapján feltételezhető, hogy kombinált alfa-follitropin/LH, illetve hMG kezeléssel hasonló gyakorisággal idézhető elő ovuláció.

Ovárium hiperstimulációs szindróma (OHSS)

Bizonyos mértékű petefészek-megnagyobbodás az ellenőrzött ovárium-stimuláció várható eredménye. Gyakrabban fordul elő policisztás ovárium szindrómás nőknél, és rendszerint kezelés nélkül visszafejlődik.

A petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától eltérően az OHSS olyan állapot, melyre a progresszivitás jellemző. A petefészek jelentős megnagyobbodásán kívül a szérum szexuálszteroid hormonok szintjei is magasak; ezen kívül a kapilláris-permeabilitás fokozódása következtében has- és mellüregi, illetve ritkán perikardiális folyadékgyülem alakulhat ki.

Az OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom és puffadás, a petefészek jelentős megnagyobbodása, súlygyarapodás, diszpnoé, oliguria, gyomor-bélrendszeri panaszok, mint émelygés, hányás és hasmenés. A kivizsgálás hipovolémiára, hemokoncentrációra, elektrolitegyensúly-zavarra, aszciteszre, hemoperitóneumra, pleurális folyadékgyülemre, hidrotóraxra vagy heveny légzési elégtelenségre deríthet fényt. Nagyon ritkán a súlyos OHSS ovárium torzióval vagy tromboembóliás eseményekkel, mint pl. tüdőembóliával, iszkémiás stroke-kal vagy miokardiális infarktussal szövődhet.

A független kockázati tényezők, amelyek OHSS kialakulását eredményezhetik, többek közt a policisztás ovárium szindróma, a magas abszolút vagy gyorsan emelkedő szérum ösztradiolszint (pl. > 900 pg/ml vagy > 3300 pmol/l anovulációban; > 3000 pg/ml vagy > 11 000 pmol/l ART-ban) és a fejlődő ovariális follikulusok nagy száma (pl. > 3 follikulus ≥ 14 mm átmérővel anovuláció esetén; ≥ 20 follikulus ≥ 12 mm átmérővel ART esetén).

Az ajánlott alfa-follitropin adag és alkalmazási séma betartása minimálisra csökkentheti az ovárium hiperstimuláció (lásd 4.2 és 4.8 pont) kockázatát. A kockázati tényezők korai felismerése érdekében a stimulációs ciklusok ultrahangvizsgálattal történő monitorozása, illetve az ösztradiolszint mérése javasolt.

Bizonyítékok mutatnak arra, hogy a hCG kulcsszerepet játszik az OHSS kiváltásában, és arra, hogy a tünetegyüttes súlyosabb és elhúzódóbb lehet, ha terhesség alakul ki. Ennek megfelelően, ha az ovárium hiperstimuláció tünetei, például > 5500 pg/ml vagy > 20 200 pmol/l szérum ösztradiolszint és/vagy összesen ≥ 40 follikulus jelennek meg, javasolt mellőzni a hCG beadását és azt tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a közösüléstől vagy használjon barrier-elvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 órán belül) vagy néhány nap alatt progrediálhat, és súlyos szövődménnyé válhat. Leggyakrabban a hormonkezelés abbahagyása után fordul elő és a kezelést követő kb. hetedik-tizedik napon éri el maximumát. Ezért a hCG beadása után legalább

2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát.

ART során a tüszők ovuláció előtti aspirációja csökkentheti a hiperstimuláció kialakulását.

Nátriumtartalom

A Bemfola kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az alfa-follitropint más, ovuláció-indukciót fokozó gyógyszerekkel (pl. hCG, klomifén-citrát) együtt adva fokozódhat a follikuláris reakció, jóllehet a hipofízis deszenzibilizálása érdekében egyidejűleg adott GnRH-agonista vagy antagonista miatt a szokásosnál nagyobb alfa-follitropin dózisra lehet szükség a megfelelő ovariális hatás kiváltásához. Az alfa-follitropin kezelés során nem észleltek más, klinikai szempontból számottevő gyógyszerkölcsönhatást.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A terhesség ideje alatt nem javallt a Bemfola adása. Korlátozott számú, a vizsgálati gyógyszernek kitett terhesség (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) azt igazolja, hogy az alfa- follitropinnek nincs malformatív vagy föto / neonatális toxikus hatása.

Az állatkísérletek során nem észleltek teratogén hatást (lásd 5.3. pont). A klinikai adatok alapján nem zárható ki a lehetőség, hogy a terhesség alatt adott alfa-follitropin esetleg teratogén hatást fejt ki.

Szoptatás

A szoptatás ideje alatt nem javallt a Bemfola alkalmazása.

Termékenység

A Bemfola javallott terméketlenség esetén történő alkalmazásra (lásd 4.1 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Bemfola várhatóan nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A leggyakrabban közölt mellékhatások: fejfájás, petefészek ciszta és lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén).

Enyhe vagy közepesen súlyos ovárium hiperstimulációs szindrómát (OHSS) gyakran jeleztek, és ezt a stimulációs eljárás természetéből következő kockázatnak kell tekinteni. A súlyos OHSS nem gyakori (lásd 4.4 pont).

A tromboembólia nagyon ritkán fordulhat elő, általában súlyos OHSS-hez kapcsolódóan (lásd 4.4 pont).

A továbbiakban használt gyakorisági kifejezések meghatározása a következő:

Nagyon gyakori (≥1/10)

Gyakori (≥1/100 - <1/10)

Nem gyakori (≥1/1000 - <1/100)

Ritka (≥1/10 000 - <1/1000)

Nagyon ritka (<1/10 000)

Nőbetegek kezelése esetén

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Férfibetegek kezelése esetén

Immunrendszeri betegségek és tünetek

1. táblázat: A GF 8407 vizsgálat eredményei (randomizált, párhuzamos csoportos vizsgálat az alfa- follitropin és a vizeletből származó FSH hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítására asszisztált reprodukciós eljárásokban)

A két csoport között mindegyik felsorolt szempont tekintetében a különbség statisztikailag szignifikáns volt (p< 0,05).

Klinikai hatásosság és biztonságosság férfiak esetében

FSH hiányos férfiakban az alfa-follitropin és a hCG kombinációja legalább 4 hónapon keresztül alkalmazva spermatogenezist indít el.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az intravénásan adott alfa-follitropin az extracelluláris térben oszlik el, iniciális felezési ideje kb.

2 óra, eliminációs terminális felezési ideje kb. 1 nap. Az egyensúlyi (steady-state) megoszlási térfogat 10 liter, egésztest-clearance 0,6 liter/óra. Az alkalmazott alfa-follitropin dózis kb. nyolcada a vizelettel ürül ki a szervezetből.

A szubkután adott alfa-follitropin abszolút biohasznosulása kb. 70%-os. Ismételt alkalmazás után háromszoros dúsulás észlelhető; a steady-state kialakulásához 3-4 nap szükséges. Nőkben az endogén gonadotropin-elválasztás szuppressziója esetén az alfa-follitropin a nem mérhető LH szint ellenére is hatékonyan serkenti a tüszőérést és a szteroidogenezist.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – egyszeri és ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény – ezen alkalmazási előírás egyéb pontjaiban említetteken kívül – alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Hosszú időn keresztül farmakológiai dózisban (≥40 NE/kg/nap) adott alfa-follitropinnal kezelt patkányokon a fogamzóképesség csökkenésére visszavezethető fertilitás károsodás alakult ki.

Nagy (≥5 NE/kg/nap) adagban az alfa-follitropin – teratogén hatás nélkül – csökkentette az életképes magzatok számát, illetve a vizeletből kivont menopauzális gonadotropinhoz (hMG) hasonlóan rendellenes szülést idézett elő. Ezeknek csekély a klinikai jelentősége, hiszen terhességben nem javallt a Bemfola alkalmazása.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Poloxamer 188

Szacharóz

Metionin

Dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát

Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát

Foszforsav

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!

Felbontás előtt és a felhasználhatósági időtartamon belül a gyógyszer kivehető a hűtőszekrényből, és ismételt hűtés nélkül maximum 3 hónapig tárolható legfeljebb 25°C-on. Ha nem használták fel, a készítményt 3 hónap után ki kell dobni.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A 0,375 ml oldatos injekció egyik oldalán dugattyúval (halobutil gumi), másik oldalán gumival bélelt, rollnizott alumínium kupakkal lezárt, 1,5 ml-es patronban (I típusú üveg) kerül forgalomba.

Kiszerelési egységek: 1 db, 5 db vagy 10 db előretöltött injekciós toll. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Egy injekciós tű és egy alkoholos törlő használandó az injekciós tollal együtt az injekció beadásához.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Lásd a betegtájékoztatót!

Nem tiszta, vagy lebegő részecskéket tartalmazó oldatot nem szabad beadni.

A Bemfola 225 NE/0,375 ml (16,5 mikrogramm/0,375 ml) injekciót úgy tervezték, hogy a patront ne lehessen eltávolítani.

A használt injekciós tollat és tűt közvetlenül az injekció beadása után el kell dobni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

H-1103 Budapest

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/13/909/003

EU/1/13/909/010

EU/1/13/909/011

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 27/03/2014

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Bemfola 300 NE/0,50 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldat 600 NE alfa-follitropint* tartalmaz milliliterenként (44 mikrogrammal ekvivalens). Minden előretöltött injekciós toll 300 NE-et tartalmaz 0,5 ml-ben (22 mikrogrammmal ekvivalens).

*a rekombináns humán follikulus-stimuláló hormont (r-hFSH) rekombináns DNS-technológiával kínai aranyhörcsög ovárium (CHO – Chinese Hamster Ovary) sejtvonalon előállítva.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció előretöltött injekciós tollban (injekció).

Tiszta, színtelen oldat.

Az oldat pH-ja 6,7-7,3.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőtt nőknél

•Klomifén-citrát kezelésre nem reagáló anovuláció (beleértve a policisztás ovárium szindrómát) kezelése.

•Egyszerre több tüsző érésének stimulálása szuperovuláción áteső betegeknél asszisztált reprodukciós eljárások (ART), mint pl. in vitro fertilizáció (IVF), gaméta méhkürti beültetése (GIFT) vagy zigóta méhkürti beültetése (ZIFT) során.

•Az alfa-follitropin és luteinizáló hormon (LH) kombináció súlyos LH és FSH hiányban szenvedő nők esetében a tüszőérés serkentésére javasolt. A klinikai vizsgálatok során ezeket a betegeket 1,2 NE/l-nél alacsonyabb szérum-LH szintjük alapján definiálták.

Felnőtt férfiaknál

•Az alfa-follitropin spermatogenezis serkentése céljából veleszületett vagy szerzett hipogonadotrop hipogonadizmusban szenvedő férfiakban javasolt humán koriogonadotropin (hCG) terápia egyidejű alkalmazásával.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Bemfola kezelést a meddőségi kórképek kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni.

emelkedésének mérséklése érdekében. Az egyik elterjedt kezelési séma szerint kb. 2 hetes GnRH- agonista kezelés után kezdik el az alfa-follitropin adását, majd amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot, kombinációban adják a két gyógyszert. Ennek megfelelően, pl. kéthetes GnRH- agonista kezelést követően az első 7 napon keresztül 150-225 NE/nap alfa-follitropint adnak; ezután a petefészekre kifejtett hatás függvényében módosítják a gyógyszeradagot.

Az IVF alkalmazásával szerzett tapasztalatok szerint általánosságban az első 4 kezelés nagyjából azonos gyakorisággal bizonyul sikeresnek, ezt követően azonban fokozatosan csökken a sikeres kezelés esélye.

Súlyos LH- és FSH-hiány okozta anovulációs nőbetegek esetében

Az LH és az FSH egyidejű hiánya (hipogonadotrop hipogonadizmus) következtében anovulációs nőbetegek esetében a Bemfola és alfa-lutropin kombinációjával végzett kezelés célja egyetlen Graaf- tüsző beérésének előidézése, melyből humán koriogonadotropin (hCG) alkalmazását követően szabaddá válik a petesejt. Az alfa-follitropin injekciókat naponta, alfa-lutropinnal egyidejűleg kell beadni. Mivel ezek a nőbetegek amenorreásak, és endogén ösztrogén-elválasztásuk csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető.

A javasolt adagolás naponta 75 NE alfa-lutropin és 75-150 NE FSH kombinált adásával kezdődik. A kezelést egyedileg, a beteg válaszreakciója alapján kell meghatározni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és az ösztrogén-elválasztás mértéke alapján.

Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű elvégezni. Esetenként bármelyik ciklusban elfogadható legfeljebb 5 hétre növelni az ovárium-stimulációs kezelés időtartamát.

Optimális hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó alfa-follitropin és alfa-lutropin injekció beadása után 250 mikrogramm r-hCG-t vagy 5000, legfeljebb 10 000 NE hCG-t kell adni egyszeri injekcióként. A fogamzás érdekében a hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek javasolt közösülnie.

Alternatív megoldásként IUI végezhető.

Megfontolandó a luteális fázis támogatása, hiszen az ovuláció bekövetkezése után az endogén luteotróp aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet.

Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hCG injekciót sem szabad beadni. A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb FSH adaggal.

Hipogonadotrop hipogonadizmusban szenvedő férfibetegek kezelése

A Bemfola injekciót hetente háromszor 150 NE dózisban, hCG-vel együtt kell adagolni legalább

4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, folytatható a kezelés, mert a jelenlegi klinikai tapasztalatok szerint legalább 18 hónapos kezelés lehet szükséges a spermatogenezis megindulásához.

Speciális populációk

Idős populáció

Az alfa-follitropinnak idős populációban nincs releváns alkalmazása. Az alfa-follitropin biztonságosságát és hatásosságát idős populáció esetében nem igazolták.

Csökkent vese- vagy májfunkció

Az alfa-follitropin biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját csökkent vese- vagy májfunkciójú betegek esetében nem igazolták.

Gyermekek

Az alfa-follitropinnak gyermeknél nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

A Bemfola szubkután adásra javasolt. Az alfa-follitropin első injekcióját közvetlen orvosi felügyelet mellett kell beadni. A Bemfola öninjekciózással történő alkalmazását kizárólag kellően motivált, megfelelően kioktatott, illetve olyan betegek végezhetik, akik tanácsot tudnak kérni egy szakembertől.

Mivel a Bemfola egyadagos patronnal ellátott előretöltött injekciós toll csak egyetlen injekció beadására szolgál, ezért az egyadagos kiszerelés nem megfelelő használatának megelőzése érdekében a betegnek világos utasításokat kell adni.

Az előretöltött injekciós toll alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban és a betegtájékoztatóban!

4.3 Ellenjavallatok

•a készítmény hatóanyagával, az alfa-follitropinnal, FSH-val vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

•a hipotalamusz vagy a hipofízis daganata esetén;

•a petefészek megnagyobbodása vagy nem policisztás ovárium szindróma eredetű petefészek ciszta esetén;

•ismeretlen kóreredetű nőgyógyászati vérzés esetén;

•petefészek-, méh- vagy emlőkarcinóma esetén.

Alfa-follitropint tilos alkalmazni, ha hatásos válasz nem várható, mint például:

•primer ovárium-elégtelenségben;

•a nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen rendellenességei esetén;

•az uterusz terhességgel összeegyeztethetetlen mióma esetén;

•primer tesztikuláris elégtelenség esetén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az alfa-follitropin erős gonadotropin-hatású anyag, mely enyhe, de akár súlyos mellékhatásokat is előidézhet. Ennek megfelelően, kizárólag a meddőséget okozó kórfolyamatokat jól ismerő és a kezelésükben is jártas orvosok alkalmazhatják.

A gonadotropin-kezelés bizonyos időáldozatot követel az orvosoktól és a munkájukat segítő egészségügyi dolgozóktól, továbbá megfelelő feltételeket a kezelés hatásainak ellenőrzésére. Nőbetegek alfa-follitropin kezelésekor a petefészek reakciójának monitorozásához rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell végezni, önmagában, illetve előnyösebb a szérum ösztradiol szintjének meghatározásával kombinálva. Az FSH-ra adott válasz betegenként különbözhet, egyeseknél elégtelennek, másoknál túlzottnak bizonyulhat. A kezelést, férfiak és nők esetében egyaránt, mindig a terápiás célkitűzésnek megfelelő, legalacsonyabb hatásos dózissal kell végezni.

Porfíria

Porfiriában szenvedő betegek, vagy azok, akiknek családi anamnézisében ez a betegség előfordul, csak szigorú orvosi felügyelet mellett részesülhetnek alfa-follitropin kezelésben. A betegség rosszabbodása vagy első megjelenése a kezelés megszakítását eredményezheti.

Nők kezelése

A kezelés megkezdése előtt tisztázni kell a pár meddőségének okát, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. Elsősorban a hipotireózis, a mellékvesekéreg-elégtelenség, a hiperprolaktinémia lehetőségét kell kizárni, illetve megfelelő kezelést kell alkalmazni.

A tüszőérés anovulációs meddőség kezeléseként vagy ART-ként végzett hormonális serkentése a petefészek megnagyobbodásához és túlstimulálódásához vezethet. Az alfa-follitropint a javasolt adagban, az adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelést gondosan felügyelve, ezeknek a mellékhatásoknak az incidenciája minimálisra csökkenthető. A tüszőfejlődés és -érés mutatóinak pontos értelmezése érdekében az orvosnak az erre a célra alkalmas vizsgálatok eredményeinek értelmezésében jártasnak kell lennie.

A klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján az egyidejűleg adott alfa-lutropin fokozza a petefészek alfa-follitropin iránti érzékenységét. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű megtenni.

Az alfa-follitropin/LH kombináció, illetve a humán menopauzás gonadotropin (hMG) hatásainak közvetlen összehasonlítása érdekében nem végeztek vizsgálatokat. A korábbi adatok összevetése alapján feltételezhető, hogy kombinált alfa-follitropin/LH, illetve hMG kezeléssel hasonló gyakorisággal idézhető elő ovuláció.

Ovárium hiperstimulációs szindróma (OHSS)

Bizonyos mértékű petefészek-megnagyobbodás az ellenőrzött ovárium-stimuláció várható eredménye. Gyakrabban fordul elő policisztás ovárium szindrómás nőknél, és rendszerint kezelés nélkül visszafejlődik.

A petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától eltérően az OHSS olyan állapot, melyre a progresszivitás jellemző. A petefészek jelentős megnagyobbodásán kívül a szérum szexuálszteroid hormonok szintjei is magasak; ezen kívül a kapilláris-permeabilitás fokozódása következtében has- és mellüregi, illetve ritkán perikardiális folyadékgyülem alakulhat ki.

Az OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom és puffadás, a petefészek jelentős megnagyobbodása, súlygyarapodás, diszpnoé, oliguria, gyomor-bélrendszeri panaszok, mint émelygés, hányás és hasmenés. A kivizsgálás hipovolémiára, hemokoncentrációra, elektrolitegyensúly-zavarra, aszciteszre, hemoperitóneumra, pleurális folyadékgyülemre, hidrotóraxra vagy heveny légzési elégtelenségre deríthet fényt. Nagyon ritkán a súlyos OHSS ovárium torzióval vagy tromboembóliás eseményekkel, mint pl. tüdőembóliával, iszkémiás stroke-kal vagy miokardiális infarktussal szövődhet.

A független kockázati tényezők, amelyek OHSS kialakulását eredményezhetik, többek közt a policisztás ovárium szindróma, a magas abszolút vagy gyorsan emelkedő szérum ösztradiolszint (pl. > 900 pg/ml vagy > 3300 pmol/l anovulációban; > 3000 pg/ml vagy > 11 000 pmol/l ART-ban) és a fejlődő ovariális follikulusok nagy száma (pl. > 3 follikulus ≥ 14 mm átmérővel anovuláció esetén; ≥ 20 follikulus ≥ 12 mm átmérővel ART esetén).

Az ajánlott alfa-follitropin adag és alkalmazási séma betartása minimálisra csökkentheti az ovárium hiperstimuláció (lásd 4.2 és 4.8 pont) kockázatát. A kockázati tényezők korai felismerése érdekében a stimulációs ciklusok ultrahangvizsgálattal történő monitorozása, illetve az ösztradiolszint mérése javasolt.

Bizonyítékok mutatnak arra, hogy a hCG kulcsszerepet játszik az OHSS kiváltásában, és arra, hogy a tünetegyüttes súlyosabb és elhúzódóbb lehet, ha terhesség alakul ki. Ennek megfelelően, ha az ovárium hiperstimuláció tünetei, például > 5500 pg/ml vagy > 20 200 pmol/l szérum ösztradiolszint és/vagy összesen ≥ 40 follikulus jelennek meg, javasolt mellőzni a hCG beadását és azt tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a a közösüléstől vagy használjon barrier-elvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 órán belül) vagy néhány nap alatt progrediálhat, és súlyos szövődménnyé válhat. Leggyakrabban a hormonkezelés abbahagyása után fordul elő és a kezelést követő kb. hetedik-tizedik napon éri el maximumát. Ezért a hCG beadása után legalább

2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát.

ART során a tüszők ovuláció előtti aspirációja csökkentheti a hiperstimuláció kialakulását.

Nátriumtartalom

A Bemfola kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az alfa-follitropint más, ovuláció-indukciót fokozó gyógyszerekkel (pl. hCG, klomifén-citrát) együtt adva fokozódhat a follikuláris reakció, jóllehet a hipofízis deszenzibilizálása érdekében egyidejűleg adott GnRH-agonista vagy antagonista miatt a szokásosnál nagyobb alfa-follitropin dózisra lehet szükség a megfelelő ovariális hatás kiváltásához. Az alfa-follitropin kezelés során nem észleltek más, klinikai szempontból számottevő gyógyszerkölcsönhatást.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A terhesség ideje alatt nem javallt a Bemfola adása. Korlátozott számú, a vizsgálati gyógyszernek kitett terhesség (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) azt igazolja, hogy az alfa- follitropinnek nincs malformatív vagy föto / neonatális toxikus hatása.

Az állatkísérletek során nem észleltek teratogén hatást (lásd 5.3. pont). A klinikai adatok alapján nem zárható ki a lehetőség, hogy a terhesség alatt adott alfa-follitropin esetleg teratogén hatást fejt ki.

Szoptatás

A szoptatás ideje alatt nem javallt a Bemfola alkalmazása.

Termékenység

A Bemfola javallott terméketlenség esetén történő alkalmazásra (lásd 4.1 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Bemfola várhatóan nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A leggyakrabban közölt mellékhatások: fejfájás, petefészek ciszta és lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén).

Enyhe vagy közepesen súlyos ovárium hiperstimulációs szindrómát (OHSS) gyakran jeleztek, és ezt a stimulációs eljárás természetéből következő kockázatnak kell tekinteni. A súlyos OHSS nem gyakori (lásd 4.4 pont).

A tromboembólia nagyon ritkán fordulhat elő, általában súlyos OHSS-hez kapcsolódóan (lásd 4.4 pont).

A továbbiakban használt gyakorisági kifejezések meghatározása a következő:

Nagyon gyakori (≥1/10)

Gyakori (≥1/100 - <1/10)

Nem gyakori (≥1/1000 - <1/100)

Ritka (≥1/10 000 - <1/1000)

Nagyon ritka (<1/10 000)

Nőbetegek kezelése esetén

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Férfibetegek kezelése esetén

Immunrendszeri betegségek és tünetek

1. táblázat: A GF 8407 vizsgálat eredményei (randomizált, párhuzamos csoportos vizsgálat az alfa- follitropin és a vizeletből származó FSH hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítására asszisztált reprodukciós eljárásokban)

A két csoport között mindegyik felsorolt szempont tekintetében a különbség statisztikailag szignifikáns volt (p< 0,05).

Klinikai hatásosság és biztonságosság férfiak esetében

FSH hiányos férfiakban az alfa-follitropin és a hCG kombinációja legalább 4 hónapon keresztül alkalmazva spermatogenezist indít el.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az intravénásan adott alfa-follitropin az extracelluláris térben oszlik el, iniciális felezési ideje kb.

2 óra, eliminációs terminális felezési ideje kb. 1 nap. Az egyensúlyi (steady-state) megoszlási térfogat 10 liter, egésztest-clearance 0,6 liter/óra. Az alkalmazott alfa-follitropin dózis kb. nyolcada a vizelettel ürül ki a szervezetből.

A szubkután adott alfa-follitropin abszolút biohasznosulása kb. 70%-os. Ismételt alkalmazás után háromszoros dúsulás észlelhető; a steady-state kialakulásához 3-4 nap szükséges. Nőkben az endogén gonadotropin-elválasztás szuppressziója esetén az alfa-follitropin a nem mérhető LH szint ellenére is hatékonyan serkenti a tüszőérést és a szteroidogenezist.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – egyszeri és ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény – ezen alkalmazási előírás egyéb pontjaiban említetteken kívül – alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Hosszú időn keresztül farmakológiai dózisban (≥40 NE/kg/nap) adott alfa-follitropinnal kezelt patkányokon a fogamzóképesség csökkenésére visszavezethető fertilitás károsodás alakult ki.

Nagy (≥5 NE/kg/nap) adagban az alfa-follitropin – teratogén hatás nélkül – csökkentette az életképes magzatok számát, illetve a vizeletből kivont menopauzális gonadotropinhoz (hMG) hasonlóan rendellenes szülést idézett elő. Ezeknek csekély a klinikai jelentősége, hiszen terhességben nem javallt a Bemfola alkalmazása.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Poloxamer 188

Szacharóz

Metionin

Dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát

Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát

Foszforsav

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!

Felbontás előtt és a felhasználhatósági időtartamon belül a gyógyszer kivehető a hűtőszekrényből, és ismételt hűtés nélkül maximum 3 hónapig tárolható legfeljebb 25°C-on. Ha nem használták fel, a készítményt 3 hónap után ki kell dobni.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A 0,5 ml oldatos injekció egyik oldalán dugattyúval (halobutil gumi), másik oldalán gumival bélelt, rollnizott alumínium kupakkal lezárt, 1,5 ml-es patronban (I típusú üveg) kerül forgalomba.

Kiszerelési egységek: 1 db, 5 db vagy 10 db előretöltött injekciós toll. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Egy injekciós tű és egy alkoholos törlő használandó az injekciós tollal együtt az injekció beadásához.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Lásd a betegtájékoztatót!

Nem tiszta, vagy lebegő részecskéket tartalmazó oldatot nem szabad beadni.

A Bemfola 300 NE/0,50 ml (22 mikrogramm/0,5 ml) injekciót úgy tervezték, hogy a patront ne lehessen eltávolítani.

A használt injekciós tollat és tűt közvetlenül az injekció beadása után el kell dobni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

H-1103 Budapest

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/13/909/004

EU/1/13/909/012

EU/1/13/909/013

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 27/03/2014

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Bemfola 450 NE/0,75 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldat 600 NE alfa-follitropint* tartalmaz milliliterenként (44 mikrogrammal ekvivalens). Minden előretöltött injekciós toll 450 NE-et tartalmaz 0,75 ml-ben (33 mikrogrammmal ekvivalens).

*a rekombináns humán follikulus-stimuláló hormont (r-hFSH) rekombináns DNS-technológiával kínai aranyhörcsög ovárium (CHO – Chinese Hamster Ovary) sejtvonalon előállítva.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció előretöltött injekciós tollban (injekció).

Tiszta, színtelen oldat.

Az oldat pH-ja 6,7-7,3.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőtt nőknél

•Klomifén-citrát kezelésre nem reagáló anovuláció (beleértve a policisztás ovárium szindrómát) kezelése.

•Egyszerre több tüsző érésének stimulálása szuperovuláción áteső betegeknél asszisztált reprodukciós eljárások (ART), mint pl. in vitro fertilizáció (IVF), gaméta méhkürti beültetése (GIFT) vagy zigóta méhkürti beültetése (ZIFT) során.

•Az alfa-follitropin és luteinizáló hormon (LH) kombináció súlyos LH és FSH hiányban szenvedő nők esetében a tüszőérés serkentésére javasolt. A klinikai vizsgálatok során ezeket a betegeket 1,2 NE/l-nél alacsonyabb szérum-LH szintjük alapján definiálták.

Felnőtt férfiaknál

•Az alfa-follitropin spermatogenezis serkentése céljából veleszületett vagy szerzett hipogonadotrop hipogonadizmusban szenvedő férfiakban javasolt humán koriogonadotropin (hCG) terápia egyidejű alkalmazásával.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Bemfola kezelést a meddőségi kórképek kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni.

emelkedésének mérséklése érdekében. Az egyik elterjedt kezelési séma szerint kb. 2 hetes GnRH- agonista kezelés után kezdik el az alfa-follitropin adását, majd amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot, kombinációban adják a két gyógyszert. Ennek megfelelően, pl. kéthetes GnRH- agonista kezelést követően az első 7 napon keresztül 150-225 NE/nap alfa-follitropint adnak; ezután a petefészekre kifejtett hatás függvényében módosítják a gyógyszeradagot.

Az IVF alkalmazásával szerzett tapasztalatok szerint általánosságban az első 4 kezelés nagyjából azonos gyakorisággal bizonyul sikeresnek, ezt követően azonban fokozatosan csökken a sikeres kezelés esélye.

Súlyos LH- és FSH-hiány okozta anovulációs nőbetegek esetében

Az LH és az FSH egyidejű hiánya (hipogonadotrop hipogonadizmus) következtében anovulációs nőbetegek esetében a Bemfola és alfa-lutropin kombinációjával végzett kezelés célja egyetlen Graaf- tüsző beérésének előidézése, melyből humán koriogonadotropin (hCG) alkalmazását követően szabaddá válik a petesejt. Az alfa-follitropin injekciókat naponta, alfa-lutropinnal egyidejűleg kell beadni. Mivel ezek a nőbetegek amenorreásak, és endogén ösztrogén-elválasztásuk csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető.

A javasolt adagolás naponta 75 NE alfa-lutropin és 75-150 NE FSH kombinált adásával kezdődik. A kezelést egyedileg, a beteg válaszreakciója alapján kell meghatározni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és az ösztrogén-elválasztás mértéke alapján.

Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű elvégezni. Esetenként bármelyik ciklusban elfogadható legfeljebb 5 hétre növelni az ovárium-stimulációs kezelés időtartamát.

Optimális hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó alfa-follitropin és alfa-lutropin injekció beadása után 250 mikrogramm r-hCG-t vagy 5000, legfeljebb 10 000 NE hCG-t kell adni egyszeri injekcióként. A fogamzás érdekében a hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek javasolt közösülnie.

Alternatív megoldásként IUI végezhető.

Megfontolandó a luteális fázis hormonális támogatása, hiszen az ovuláció bekövetkezése után az endogén luteotróp aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet.

Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hCG injekciót sem szabad beadni. A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb FSH adaggal.

Hipogonadotrop hipogonadizmusban szenvedő férfibetegek kezelése

A Bemfola injekciót hetente háromszor 150 NE dózisban, hCG-vel együtt kell adagolni legalább

4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, folytatható a kezelés, mert a jelenlegi klinikai tapasztalatok szerint esetenként legalább 18 hónapos kezelés lehet szükséges a spermatogenezis megindulásához.

Speciális populációk

Idős populáció

Az alfa-follitropinnak idős populációban nincs releváns alkalmazása. Az alfa-follitropin biztonságosságát és hatásosságát idős populáció esetében nem igazolták.

Csökkent vese- vagy májfunkció

Az alfa-follitropin biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját csökkent vese- vagy májfunkciójú betegek esetében nem igazolták.

ART során a tüszők ovuláció előtti aspirációja csökkentheti a hiperstimuláció kialakulását.

Az enyhe vagy közepesen súlyos OHSS rendszerint spontán megoldódik. Súlyos OHSS kialakulásakor javasolt a gonadotropin adásának abbahagyása (ha ez még nem történt meg), a beteg kórházba utalása és a megfelelő kezelés megkezdése.

Többes terhesség

Ovulációindukciós kezelésben részesülő betegeknél a természetes fogamzáshoz képest gyakoribb a többes terhesség, ami az esetek zömében ikerterhesség. Többes terhességben, különösen, ha nagy számú magzat fejlődik, fokozott az anyai és a perinatális szövődmények kockázata.

A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a kezelés petefészekre kifejtett hatásait.

ART alkalmazása esetén a többes terhesség kockázata elsősorban a replantált embriók számától, minőségétől és a beteg életkorától függ.

A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára.

A terhesség elvesztése

A tüszőérés serkentése ovuláció indukció, vagy ART alkalmazása esetén a terhesség a természetes fogamzáshoz képest gyakrabban ér véget koraszüléssel vagy vetéléssel.

Méhen kívüli terhesség

A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhen kívüli terhesség kockázata – akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. Az ART alkalmazását követő méhen kívüli terhesség prevalenciája a megfigyelések szerint magasabb, mint az átlagpopulációban.

A szaporodási szervek daganatai

A többszöri meddőségi kezelésben részesült nőbetegeken a petefészek és más szaporodási szervek jó- és rosszindulatú daganatainak kialakulásáról is beszámoltak. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e, vagy sem az említett daganatok kialakulásának kockázatát meddő nőbetegeknél.

Veleszületett rendellenességek

ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek, mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza.

Tromboembóliás szövődmények

Nőknél a nemrégiben lezajlott vagy éppen zajló tromboembóliás kórképek, vagy a tromboembóliás szövődmények veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok, mint egyéni vagy családi kórelőzmény fennállása esetén a gonadotropin kezelés tovább fokozhatja a súlyosbodás vagy az ilyen események bekövetkezésének kockázatát. Ebben az esetben a gonadotropin kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben és az OHSS-ben egyaránt eleve fokozott a tromboembóliás szövődmények kialakulásának veszélye.

Férfiak kezelése

A megemelkedett endogén FSH szint a primer tesztikuláris elégtelenséget jelzi. Ilyen betegeknél hatástalan az alfa-follitropin/hCG kombinációval végzett kezelés. Az alfa-follitropin nem használható, ha hatásos válasz nem érhető el.

Négy-hat havi kezelés után a terápiás hatás felmérésének részeként ajánlatos ondóvizsgálatot végezni.

Nátriumtartalom

A Bemfola kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az alfa-follitropint más, ovuláció-indukciót fokozó gyógyszerekkel (pl. hCG, klomifén-citrát) együtt adva fokozódhat a follikuláris reakció, jóllehet a hipofízis deszenzibilizálása érdekében egyidejűleg adott GnRH-agonista vagy antagonista miatt a szokásosnál nagyobb alfa-follitropin dózisra lehet szükség a megfelelő ovariális hatás kiváltásához. Az alfa-follitropin kezelés során nem észleltek más, klinikai szempontból számottevő gyógyszerkölcsönhatást.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A terhesség ideje alatt nem javallt a Bemfola adása. Korlátozott számú, a vizsgálati gyógyszernek kitett terhesség (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) azt igazolja, hogy az alfa- follitropinnek nincs malformatív vagy föto / neonatális toxikus hatása.

Az állatkísérletek során nem észleltek teratogén hatást (lásd 5.3. pont). A klinikai adatok alapján nem zárható ki a lehetőség, hogy a terhesség alatt adott alfa-follitropin esetleg teratogén hatást fejt ki.

Szoptatás

A szoptatás ideje alatt nem javallt a Bemfola alkalmazása.

Termékenység

A Bemfola javallott terméketlenség esetén történő alkalmazásra (lásd 4.1 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Bemfola várhatóan nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A leggyakrabban közölt mellékhatások: fejfájás, petefészek ciszta és lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén).

Enyhe vagy közepesen súlyos ovárium hiperstimulációs szindrómát (OHSS) gyakran jeleztek, és ezt a stimulációs eljárás természetéből következő kockázatnak kell tekinteni. A súlyos OHSS nem gyakori (lásd 4.4 pont).

A tromboembólia nagyon ritkán fordulhat elő, általában súlyos OHSS-hez kapcsolódóan (lásd 4.4 pont).

A továbbiakban használt gyakorisági kifejezések meghatározása a következő:

Nagyon gyakori (≥1/10)

Gyakori (≥1/100 - <1/10)

Nem gyakori (≥1/1000 - <1/100)

Ritka (≥1/10 000 - <1/1000)

Nagyon ritka (<1/10 000)

Nőbetegek kezelése esetén

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Férfibetegek kezelése esetén

Immunrendszeri betegségek és tünetek

1. táblázat: A GF 8407 vizsgálat eredményei (randomizált, párhuzamos csoportos vizsgálat az alfa- follitropin és a vizeletből származó FSH hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítására asszisztált reprodukciós eljárásokban)

A két csoport között mindegyik felsorolt szempont tekintetében a különbség statisztikailag szignifikáns volt (p< 0,05).

Klinikai hatásosság és biztonságosság férfiak esetében

FSH hiányos férfiakban az alfa-follitropin és a hCG kombinációja legalább 4 hónapon keresztül alkalmazva spermatogenezist indít el.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az intravénásan adott alfa-follitropin az extracelluláris térben oszlik el, iniciális felezési ideje kb.

2 óra, eliminációs terminális felezési ideje kb. 1 nap. Az egyensúlyi (steady-state) megoszlási térfogat 10 liter, egésztest-clearance 0,6 liter/óra. Az alkalmazott alfa-follitropin dózis kb. nyolcada a vizelettel ürül ki a szervezetből.

A szubkután adott alfa-follitropin abszolút biohasznosulása kb. 70%-os. Ismételt alkalmazás után háromszoros dúsulás észlelhető; a steady-state kialakulásához 3-4 nap szükséges. Nőkben az endogén gonadotropin-elválasztás szuppressziója esetén az alfa-follitropin a nem mérhető LH szint ellenére is hatékonyan serkenti a tüszőérést és a szteroidogenezist.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – egyszeri és ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény – ezen alkalmazási előírás egyéb pontjaiban említetteken kívül – alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Hosszú időn keresztül farmakológiai dózisban (≥40 NE/kg/nap) adott alfa-follitropinnal kezelt patkányokon a fogamzóképesség csökkenésére visszavezethető fertilitás károsodás alakult ki.

Nagy (≥5 NE/kg/nap) adagban az alfa-follitropin – teratogén hatás nélkül – csökkentette az életképes magzatok számát, illetve a vizeletből kivont menopauzális gonadotropinhoz (hMG) hasonlóan rendellenes szülést idézett elő. Ezeknek csekély a klinikai jelentősége, hiszen terhességben nem javallt a Bemfola alkalmazása.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Poloxamer 188

Szacharóz

Metionin

Dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát

Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát

Foszforsav

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!

Felbontás előtt és a felhasználhatósági időtartamon belül a gyógyszer kivehető a hűtőszekrényből, és ismételt hűtés nélkül maximum 3 hónapig tárolható legfeljebb 25°C-on. Ha nem használták fel, a készítményt 3 hónap után ki kell dobni.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A 0,75 ml oldatos injekció egyik oldalán dugattyúval (halobutil gumi), másik oldalán gumival bélelt, rollnizott alumínium kupakkal lezárt, 1,5 ml-es patronban (I típusú üveg) kerül forgalomba.

Kiszerelési egységek: 1 db, 5 db vagy 10 db előretöltött injekciós toll. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Egy injekciós tű és egy alkoholos törlő használandó az injekciós tollal együtt az injekció beadásához valók.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Lásd a betegtájékoztatót!

Nem tiszta, vagy lebegő részecskéket tartalmazó oldatot nem szabad beadni.

A Bemfola 450 NE/0,75 ml (33 mikrogramm/0,75 ml) injekciót úgy tervezték, hogy a patront ne lehessen eltávolítani.

A használt injekciós tollat és tűt közvetlenül az injekció beadása után el kell dobni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt.

H-1103 Budapest

Gyömrői út 19-21.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/13/909/005

EU/1/13/909/014

EU/1/13/909/015

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 27/03/2014

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.