Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Benepali (etanercept) – Alkalmazási előírás - L04AB01

Updated on site: 05-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveBenepali
ATC-kódL04AB01
Hatóanyagetanercept
GyártóSamsung Bioepis UK Limited 5th Floor Profile West 950 Great West Road Brentford TW8 9ES United Kingdom

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Benepali 25 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben.

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

25 mg etanercept előretöltött fecskendőnként.

Az etanercept egy humán tumor nekrózis faktor receptor (p75) Fc fúziós fehérje, amelyet kínai hörcsög ovarium-sejtek felhasználásával állítanak elő rekombináns DNS technológiával. Az etanercept, a humán tumor nekrózis faktor-2 receptor (TNFR2/p75) extracelluláris ligandkötő doménjéből és a humán IgG1 Fc doménjéből kialakított kiméra dimerizált terméke. Az Fc komponens tartalmazza az emberi IgG1 kapocsrégióját, a CH2 és CH3 régiókat, de nem tartalmazza a CH1 régiót. Az etanercept 934 aminosavból álló 150 kilodalton molekulatömegű fehérje. Az etanercept specifikus aktivitása

l,7 × 106 egység/mg.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció).

Az oldat átlátszó, enyhén opálos és színtelen vagy halványsárga színű, és pH-ja 6,2 ± 0,3 értékre van beállítva. Az oldat ozmolalitása 325 ± 35 mOsm/kg.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Rheumatoid arthritis

A Benepali metotrexáttal kombinálva a közepesen súlyos vagy súlyos rheumatoid arthritis kezelésére javallott felnőtteknél, abban az esetben, ha az egyéb bázisterápiás készítmények (disease- modifying antirheumatic drugs) - beleértve a metotrexátot is (ha nem ellenjavallt) - hatása nem volt megfelelő.

A Benepali önmagában is alkalmazható a metotrexáttal szembeni túlérzékenység esetén, vagy akkor, ha a metotrexáttal való folyamatos kezelés nem alkalmas.

A Benepali olyan, korábbi metotrexát kezelésben nem részesült felnőttek esetében is javallott, akik súlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritisben szenvednek.

A Benepali, önmagában vagy metotrexáttal kombinálva, bizonyítottan lassítja a röntgennel is mérhető ízületi károsodás folyamatának ütemét és javítja a fizikai funkciót.

Juvenilis idiopathiás arthritis

Polyarthritis (rheumatoid faktor pozitív vagy negatív) és kiterjedt oligoarthritis kezelésére 2 éves kortól, olyan gyermekek és serdülők esetén, akiknem reagáltak megfelelően a metotrexát-kezelésre, vagy az intolerancia miatt nem adható.

Arthritis psoriatica kezelésére 12 éves kortól olyan serdülőknél, akik nem reagáltak megfelelően a metotrexát-kezelésre, vagy az intolerancia miatt nem adható.

Enthesitis asszociált arthritis kezelésére 12 éves kortól olyan serdülőknél, akik nem reagáltak megfelelően a szokásos kezelésre, vagy az intolerancia miatt nem adható.

Az etanerceptet 2 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem vizsgálták.

Arthritis psoriatica

Aktív és progresszív arthritis psoriatica kezelésére felnőtteknél, ha az előzetesen alkalmazott bázisterápiás gyógyszerekre nem reagáltak megfelelően. Az etanercept kimutathatóan javítja az arthritis psoriaticában szenvedő betegek fizikai funkcióit, valamint radiológiailag dokumentálhatóan csökkenti a perifériás ízületi károsodás ütemét a betegség poliarticularis szimmetrikus altípusaiban szenvedő betegek esetében.

Axiális spondyloarthritis

Spondylitis ankylopoetica

Olyan súlyos, aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőttek kezelésére, akik nemmegfelelően reagáltak a hagyományos terápiára.

Non-radiológiai axiális spondyloarthritis

Súlyos, non-radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőttek kezelésére, akiknél jelenvannak a gyulladás objektív jelei, például az emelkedett C-reaktív protein szint (CRP) vagy mágneses rezonancia képalkotó vizsgálattal látható evidencia (MR), és nem reagáltak megfelelően a nemszteroid gyulladáscsökkentőkre (NSAID).

Plakkos psoriasis

Közepesen súlyos, ill. súlyos plakkos psoriasisban szenvedő felnőttek kezelésére, ha az egyéb szisztémás terápiára − beleértve a ciklosporint, metotrexátot és pszoralén + UV-A fény (PUVA) alkalmazását − nem reagáltak, azokkal szemben ellenjavallat állt fenn, vagy a beteg nem tolerálta (lásd 5.1 pont).

Gyermekkori plakkos psoriasis

Krónikus, súlyos plakkos psoriasis kezelésére 6 éves kortól, olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknél az egyéb szisztémás terápia vagy fényterápia nem fékezi meg kellőképpen a betegséget, vagy a beteg nem tolerálja azt.

4.2Adagolás és alkalmazás

Csak olyan szakorvos javasolhatja a Benepali-t, illetve gondozhatja a Benepali-terápiában részesülő beteget, aki a rheumatoid arthritis, a juvenilis idiopathiás arthritis, az arthritis psoriatica, a spondylitis ankylopoetica, a non-radiológiai axiális spondyloarthritis és a plakkos psoriasis, illetve a gyermekkori plakkos psoriasis diagnosztizálásában és kezelésében megfelelő tapasztalattal rendelkezik. A Benepalivel kezelt betegeknek egy beteginformációs adatlapot kell kapniuk.

A Benepali 25 mg-os és 50 mg-os hatáserősségben kapható.

Adagolás

Rheumatoid arthritis

A heti két alkalommal adott 25 mg etanercept az ajánlott dózis. Alternatívaként a heti egy alkalommal adott 50 mg biztonságosnak és hatásosnak bizonyult (lásd 5.1 pont).

Arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica és non-radiológiai axiális spondyloarthritis

Az ajánlott dózis heti két alkalommal adott 25 mg etanercept, vagy heti egy alkalommal adott 50 mg etanercept.

A rendelkezésre álló adatok fenti indikációk mindegyikénél arra utalnak, hogy a klinikai válasz általában a kezelés megkezdését követő 12 héten belül jelentkezik. Alaposan meg kell fontolni a kezelés folytatását olyan betegnél, akinél a válasz nem jelenik meg ebben az időintervallumban.

Plakkos psoriasis

Az ajánlott dózis heti két alkalommal adott 25 mg etanercept, vagy heti egy alkalommal adott 50 mg etanercept. Alternatívaként heti két alkalommal 50 mg adható legfeljebb 12 hétig, amelyet követően, ha szükséges, hetente kétszer 25 mg dózis vagy hetente egyszer 50 mg dózis adandó. A Benepali-kezelést a remisszió eléréséig legfeljebb 24 hétig kell folytatni. Néhány felnőtt betegnél 24 hétnél tovább tartó folyamatos kezelés lehet megfelelő (lásd 5.1 pont). A kezelést be kell fejezni azoknál a betegeknél, akik 12 hét után nem mutatnak választ. Ha a Benepali-kezelés újraindítása szükséges, a fenti terápiás útmutatót kell követni. A dózis heti kétszer 25 mg vagy heti egyszer 50 mg legyen.

Speciális populációk

Vese- és májkárosodás

Nem szükséges a dózis változtatása.

Idősek

A dózison nem szükséges változtatni, az alkalmazás módja és az adagolás megegyezik a 18-64 éves betegekével.

Gyermekek és serdülők

A Benepali kizárólag 25 mg-os előretöltött fecskendőben, 50 mg-os előretöltött fecskendőben és 50 mg-os előretöltött injekciós tollban kapható.

Ezért a Benepali nem adható azoknak a gyermekkorú betegeknek, akiknek a kezelése alacsonyabb adagot igényel, mint a teljes 25 mg-os vagy 50 mg-os dózis. A Benepali nem adható azoknak a gyermekkorú betegeknek, akiknek a teljes, 25 mg-os vagy 50 mg-os dózistól eltérő adag szükséges. Ha más dózis szükséges, más etanercept-készítményeket kell alkalmazni, amelyek lehetővé teszik a fentitől eltérő dózis alkalmazását.

Az etanercept adagolása gyermekkorú betegek esetén a testtömegtől függ. A 62,5 kg-nál kisebb testtömegű betegek adagját a por és oldószer oldatos injekcióhoz vagy a por oldatos injekcióhoz készítmény alkalmazásával mg/kg alapján számolva pontosan kell meghatározni (lásd alább, a specifikus indikációk szerinti adagolást). A 62,5 kg-os vagy azt meghaladó testtömegű betegek adagját a fix dózist tartalmazó előretöltött fecskendőből vagy előretöltött injekciós tollból lehet beadni.

Juvenilis idiopathiás arthritis

Az ajánlott adag 0,4 mg/kg (dózisonként legfeljebb 25 mg) heti kétszeri alkalmazása, bőr alá adott injekció formájában, úgy, hogy a dózisok között mindig 3-4 nap teljen el, vagy 0,8 mg/kg (dózisonként legfeljebb 50 mg) hetente egyszer. A kezelés abbahagyása megfontolandó azoknál a betegeknél, akik 4 hónap után nem mutatnak választ.

A 10 mg-os injekciós üveg kiszerelés megfelelőbb lehet juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 25 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél történő alkalmazásra.

Két-három éves gyermekek körében formális klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Ugyanakkor betegregiszterből származó, korlátozott számú biztonságossági adat arra utal, hogy a biztonságossági profil 2-3 éves gyermekeknél hasonló, mint amit felnőtteknél és 4 éves vagy annál idősebb gyermekeknél tapasztaltak, heti 0,8 mg/kg subcutan beadott dózis mellett (lásd 5.1 pont).

Általánosságban véve az etanerceptnek 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében juvenilis idiopathiás arthritis indikációban nincs releváns alkalmazása.

Gyermekkori plakkos psoriasis (6 éves korban és a fölött)

Az ajánlott adag 0,8 mg/kg (dózisonként legfeljebb 50 mg) heti egyszeri alkalmazása legfeljebb 24 héten keresztül. A kezelést be kell fejezni azoknál a betegeknél, akik 12 hét után nem mutatnak választ.

Ha a Benepali-val történő újbóli kezelés javallott, akkor a fenti kezelési időtartamra vonatkozó útmutatást kell követni. A dózisnak 0,8 mg/kg-nak (dózisonként legfeljebb 50 mg) kell lennie, hetente egyszer.

Általánosságban véve az etanerceptnek 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében plakkos psoriasis indikációban nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

A Benepali-t subcutan kell alkalmazni (lásd 6.6 pont).

Az injekció beadására vonatkozó részletes útmutatás megtalálható a betegtájékoztató 7. pontjában, „Használati utasítás”.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6. pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szepszis vagy szepszis kockázata.

Nem kezdhető Benepali-kezelés olyan betegeknél, akiknél aktív fertőzés áll fenn, ideértve a krónikus, illetve helyi fertőzéseket is.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A biológiai gyógyszerek nyomon követhetőségének javítása érdekében a beadott gyógyszerek kereskedelmi nevét és gyártási tételszámát egyértelműen rögzíteni kell a beteg dokumentációjában (vagy fel kell jegyezni abban).

Fertőzések

A betegeknél a Benepali-kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és a kezelés befejezése után vizsgálni kell a fertőzések meglétét, figyelembe véve, hogy az etanercept átlagos eliminációs felezési ideje körülbelül 70 óra (tartomány: 7-300 óra).

Súlyos fertőzéseket, szepszist, tuberkulózist és opportunista fertőzéseket, köztük invazív gombafertőzéseket, listeriosist és legionellosist jelentettek azetanercept alkalmazása kapcsán

(lásd 4.8 pont). Ezeket a fertőzéseket baktériumok, mycobacteriumok, gombák, vírusok és paraziták (köztük protozoonok) okozták. Néhány esetben, különösen a gombafertőzéseket és más opportunista fertőzéseket nem ismerték fel, ami a megfelelő kezelés kései elkezdéséhez, és olykor halálhoz vezetett.A betegeknél fertőzések keresésekor figyelembe kell venni a releváns opportunista fertőzés (pl. az endémiás mycosisok expozíciójának) kockázatát.

Azok a betegek, akiknél a Benepali-kezelés mellett friss fertőzést észlelnek, szoros megfigyelést igényelnek. Súlyos fertőzések esetében a Benepali alkalmazását haladéktalanul meg kell szakítani. Az etanercept hatásosságát és biztonságosságát krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Az orvosnak a Benepali terápiát alaposan mérlegelnie kell olyan betegek esetében, akiknél rekurrens vagy krónikus fertőzések figyelhetők meg, vagy olyan alapbetegség esetén, mely hajlamossá teheti a beteget további fertőzésekre, ilyen például az előrehaladott vagy rosszul beállított diabetes mellitus.

Tuberkulózis

Az etanercepttel kezelt betegeknél aktív tuberkulózisos eseteket jelentettek, beleértve a miliáris tuberkulózist és az extrapulmonális tuberkulózist.

A Benepali-kezelés megkezdése előtt minden betegnél vizsgálni kell mind az aktív, mind az inaktív („látens") tuberkulózis meglétét. A kivizsgálásnak ki kell terjednie arra, hogy a beteg személyes kórtörténetében szerepel-e tuberkulózis, illetve arra, hogy korábban kerülhetett-e kapcsolatba tuberkulózissal a beteg, valamint a korábbi és / vagy jelenlegi immunszuppresszív terápiára. Minden betegnél megfelelő szűrővizsgálatok, mint a tuberkulin bőrteszt és mellkasröntgen, elvégzése szükséges (a helyi ajánlások alkalmazhatók). Javasolt ezen vizsgálati eredmények feltüntetése a beteginformációs adatlapon. A felírást végző orvosokat figyelmeztetni kell az álnegatív tuberkulinbőrteszt-eredmények lehetséges kockázatára, különösen súlyos betegségben szenvedő vagy immunhiányos személyeknél.

Aktív tuberkulózis diagnózis esetén nem kezdhető Benepali-kezelés. Inaktív („látens") tuberkulózis diagnózis esetén a Benepali-kezelés megkezdése előtt a látens tuberkulózis kezelését el kezdeni a megfelelő tuberkulózis-ellenes terápiával, a helyi ajánlásoknak megfelelően. Ebben az esetben a Benepali-terápia előny-kockázat arányát igen körültekintően mérlegelni kell.

Minden beteget tájékoztatni kell arról, hogy amennyiben a Benepali-kezelés során vagy a kezelés után tuberkulózisra utaló jelek / tünetek (pl. tartós köhögés, fogyás / súlyvesztés, hőemelkedés) jelentkeznek, kérjen orvosi segítséget.

Hepatitis B reaktiválódása

A korábban hepatitis B vírussal (HBV) fertőződött, és egyidejűleg TNF-antagonistákat, köztük etanerceptet kapó betegeknél a hepatitis B reaktiválódását jelentették. Ezek között voltak olyan jelentések is, ahol anti-HBc pozitív, de HBsAg negatív betegeknél reaktiválódott a hepatitis B. A Benepali-kezelés megkezdése előtt a betegeknél vizsgálni kell a HBV-fertőzést. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV-fertőzés vizsgálati eredménye pozitív, hepatitis B kezelésében jártas orvossal történő konzultáció javasolt. Óvatosság szükséges olyan betegek Benepalival történő kezelése során, akik korábban HBV-vel fertőződtek. Ezeknél a betegeknél a terápia alatt végig, majd több hétig a terápia befejezése után is figyelemmel kell kísérni az aktív HBV-fertőzés jeleinek és tüneteinek kialakulását. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a HBV-vel fertőződött betegek antivirális kezelésével párhuzamosan folytatott TNF-antagonista terápiáról. Azoknál a betegeknél, akiknél kialakul a HBV-fertőzés, a Benepali-t le kell állítani, és hatékony antivirális terápiát és megfelelő szupportívkezelést kell kezdeni.

Hepatitis C súlyosbodása

Etanercepttel kezelt betegek esetében a hepatitis C súlyosbodásáról számoltak be. A Benepali-t óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hepatitis C szerepel.

Egyidejű kezelés anakinrával

Az etanercepttel és az anakinrával történő egyidejű kezelés fokozza a súlyos fertőzések és a neutropenia kockázatát az etanercept monoterápiához képest. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így a Benepali és az anakinra kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Egyidejű kezelés abatacepttel

Klinikai vizsgálatokban az abatacept és etanercept egyidejű alkalmazása megnövelte a súlyos mellékhatások előfordulásának gyakoriságát. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikaielőnyöket, így alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Allergiás reakciók

Az etanercept adásával kapcsolatosan gyakran jelentenek allergiás reakciókat. Az allergiás reakciók között szerepel angiooedema és csalánkiütés, valamint előfordultak súlyos reakciók. Amennyiben súlyos allergiás vagy anaphylaxiás reakciót észlelnek, a Benepali használatát azonnal fel kell függeszteni, és a megfelelő kezelést kell alkalmazni.

Immunszupresszió

TNF-antagonista terápia során, így etanercept-kezelésnél lehetséges, hogy a TNF gyulladást közvetítő, illetve a cellularis immunválaszt moduláló szerepe miatt a kezelés hatással van a szervezet fertőzésekkel és malignus betegségekkel szembeni védekezőképességére. Rheumatoid arthritisben szenvedő, etanercepttel kezelt 49 felnőtt beteg esetében végzett vizsgálat során nem találtak bizonyítékot a késői típusú túlérzékenység, valamint az immunglobulinok szintjének csökkenésére, továbbá az effektor sejtpopuláció számának változására.

Két juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő beteg esetében varicella fertőzés és asepticus meningitis jelei és tünetei jelentkeztek, amelyek szövődménymentesen meggyógyultak. Varicella fertőzésnek különösen kitett betegek esetében a Benepali-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni, és mérlegelni kell a profilaktikus varicella zoster immunglobulin kezelést.

Az etanercept biztonságosságát és hatásosságát immunszuprimált állapotban lévő betegek esetében nem vizsgálták.

Malignitások és lymphoproliferatív kórképek

Solid és haematopoieticus malignitások (kivéve a bőrrákot)

A forgalomba hozatalt követő időszak során különböző malignitásokról (ideértve az emlő- és a tüdőcarcinomát, valamint a lymphomát) érkeztek jelentések (lásd 4.8 pont).

A TNF-gátlókkal végzett, kontrollos klinikai vizsgálatok során a TNF-gátlóval kezelt betegek körében nagyobb számban észleltek lymphomát, mint a kontroll-csoport betegeinél. Ez azonban ritkán fordult elő, és a placebóval kezelt betegek utánkövetése is rövidebb ideig tartott, mint a TNF-gátló kezelésben részesülő betegeké. TNF-gátlókkal kezelt betegeknél leukaemia kialakulásának eseteit jelentették a forgalomba hozatalt követő időszakban. A kockázat megítélését nehezíti, hogy a lymphoma és leukaemia kialakulásának szempontjából alapvetően veszélyeztetettebbek azok a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek, akiknek régóta fennálló, fokozott aktivitású gyulladásos betegségük van.

Jelenlegi ismereteink szerint a TNF-gátlókkal kezelt betegeknél a lymphoma, leukaemia vagy más haematopoieticus vagy solid malignus betegségek kialakulásának lehetséges kockázata nem zárható ki. Körültekintéssel kell eljárni a TNF-gátlókkal végzett terápia elkezdésének megfontolásakor, ha a beteg kórtörténetében malignus betegség szerepel, illetve malignus betegség fellépését követően a terápia folytatásának megfontolásakor.

A forgalomba hozatalt követő időszakban TNF-gátlókkal, köztük etanercepttel kezelt (a kezelés megkezdése ≤ 18 éves életkorban) gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22éves korig)–olykor halálos kimenetelű – malignus betegségek kialakulásáról számoltak be. Az esetek körülbelül felében lymphoma lépett fel. A többi esetben különböző malignitások alakultak ki, beleértve olyanritka malignus betegségeket is, amik tipikusan az immunszuppresszióval állnak összefüggésben. TNF-gátlókkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél nem zárható ki malignitások kialakulásánakkockázata.

Bőrrák

Melanoticus és amelanoticus bőrrákot (non-melanoma skin cancer - NMSC) jelentettek TNF-antagonistával, köztük etanercepttel kezelt betegeknél. A forgalomba hozatalt követően etanercepttel kezelt betegeknél rendkívül ritka esetekben Merkel-sejtes carcinomát jelentettek. Rendszeres bőrvizsgálat javasolt minden betegnél, különösen a bőrrák kockázati tényezőivel rendelkezőknél.

A klinikai vizsgálatok eredményeit együttesen vizsgálva több esetben forult előmelanoticus bőrrák az etanerceptet kapó betegeknél, mint a kontroll-csoportban, különösen a psoriasis miatt kezelt betegeknél.

Védőoltások

Élő oltóanyag nem adható Benepalival egyidőben. Nem áll rendelkezésre adat etanercepttel kezelt betegeknek adott élő oltóanyag által közvetett módon okozott fertőzéssel kapcsolatban. Egykettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált klinikai vizsgálatban az arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegek

közül 184 a 4. héten egy multivalens pneumococcus poliszacharid vakcinát is kapott. Ebben a vizsgálatban a legtöbb etanercepttel kezelt arthritis psoriaticában szenvedő beteg képes volt a pneumococcus poliszacharid vakcina elleni hatékony B-sejtes immunválasz kifejtésére, de a titerek együttesen kissé alacsonyabbak voltak, és néhány beteg esetében a titer kétszerese volt az etanercepttel nem kezelt betegekéhez viszonyítva. Ennek klinikai jelentősége nem ismert.

Autoantitest képződés

A Benepali-terápia autoimmun autoantitestek képződését eredményezheti (lásd 4.8 pont).

Hematológiai reakciók

Etanercepttel kezelt betegekben ritkán pancytopenia, igen ritkán aplasticus anaemia (esetenként fatális kimenetellel) fordult elő. Ha az anamnézisben vérképeltérés szerepel, a Benepali-kezelést különös körültekintéssel kell folytatni. Fel kell hívni a betegek vagy szülők/gondozók figyelmét arra, hogy a beteg azonnal forduljon orvosához, ha vérképeltérésre vagy fertőzésre utaló jeleket és tüneteket észlel (pl. állandó láz, torokgyulladás, vérzés és sápadtság). Az ilyen beteget sürgősen ki kell vizsgálni,beleértve a teljes vérképet is. Vérképeltérés fennállása esetén az Benepali-kezelést fel kell függeszteni.

Neurológiai megbetegedések

Az etanercepttel kezelt betegeknél ritkán központi idegrendszeri demyelinisatiós elváltozást jeleztek (lásd 4.8 pont). Ezen felül nagyon ritkán perifériás demyelinisatiós polyneuropathiákat jelentettek (köztük Guillain-Barré szindrómát, krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathiát, demyelinisatiós polyneuropathiát és multifocalis motoros neuropathiát). Bár sclerosis multiplexben szenvedő betegek etanercept-kezelésével kapcsolatos klinikai vizsgálatokat nem végeztek, más TNF-antagonistákkal sclerosis multiplexben szenvedő betegeken végzett vizsgálatokban a betegség aktivitásának fokozódását tapasztalták. Amennyiben a Benepali-t eleve fennálló vagy a közelmúltban kialakult demyelinisatiós betegségben szenvedő, illetve a demyelinisatiós betegség kialakulása szempontjából vélhetően fokozott kockázatnak kitett betegnek írják fel, ajánlott az előny/kockázat alapos mérlegelése, neurológiai vizsgálat elvégzését is beleértve.

Kombinációs terápia

Egy rheumatoid arthritises betegek körében végzett, két évig tartó kontrollos klinikai vizsgálatban az etanercept és a metotrexát kombinációja nem eredményezett a biztonságosságot érintő, nem várt eseményt, és az etanercept biztonságossági profilja metotrexáttal kombinációban adva megegyezett az etanercept-, illetve metotrexát-monoterápiával végzett klinikai vizsgálatokban jelentettekkel. A kombináció biztonságosságát bizonyító hosszú távú klinikai vizsgálatok folyamatban vannak. Az etanercept és más bázisterápiás készítmények (DMARD) kombinációjának hosszú távú biztonságossága nem igazolt.

Az etanercept alkalmazását egyéb szisztémás kezeléssel vagy fototerápiával kombinációban nem vizsgálták psoriasisban.

Vese- és májkárosodás

Farmakokinetikai adatok (lásd 5.2 pont) szerint nem szükséges a terápiás dózis megváltoztatása

vese- vagy májkárosodásban szenvedők esetében, ugyanakkor ilyen betegeknél kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre.

Pangásos szívelégtelenség

A pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében az orvosoknak körültekintően kell eljárniuk a Benepali alkalmazásakor. Egyes posztmarketing jelentések az etanerceptet kapó betegeknél a pangásos szívelégtelenség rosszabbodásáról számoltak be, azonosítható kiváltó tényezőkkel vagy azok nélkül. Ritkán (< 0,1%) beszámoltak a pangásos szívelégtelenség új eseteinek kialakulásáról, köztük olyan betegeknél jelentkező pangásos szívelégtelenségről, akiknél nem volt ismert korábbi cardiovascularis megbetegedés. Ezeknek a betegeknek egy része 50 évesnél fiatalabb volt. A hatásosság hiánya miatt idő előtt fejeződött be az a két nagy klinikai vizsgálat, amely azetanerceptnek a pangásos szívelégtelenség kezelésére irányuló alkalmazását értékelte. Bár nem bizonyított, de a két vizsgálat egyikének adatai arra utalnak, hogy az etanercepttel kezelt betegeknél lehetséges tendencia mutatkozik a pangásos

szívelégtelenség romlására.

Alkoholos hepatitis

Egy II. fázisú, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban 48 kórházi kezelés alatt álló, közepesen súlyos vagy súlyos alkoholos hepatitisben szenvedő beteget kezeltek etanercepttel vagy placebóval. Az etanercept nem volt hatásos, és az etanercepttel kezelt betegeknél 6 hónap után jelentősen magasabb volt a halálozási arány. Ezért a Benepali-t nem szabad alkoholos hepatitisben szenvedő betegeknél alkalmazni. A kezelőorvosnak fokozott elővigyázatossággal kell a Benepali-t alkalmaznia olyan betegeknél, akik közepesen súlyos vagy súlyos alkoholos hepatitisben szenvednek.

Wegener-granulomatosis

Egy placebo-kontrollos vizsgálat szerint, melynek során 89 felnőtt beteget az alapkezelés mellett (amely magába foglalta a ciklofoszfamidot vagy metotrexátot és glükokortikoidokat) 25 hónapig (medián időtartam) etanercepttel is kezeltek, az etanercept nem bizonyult hatásosnak a Wegener-granulomatosis kezelésében. Azoknál a betegeknél, akik etanercept-kezelésben részesültek, lényegesen magasabb volt a különböző típusú, nem a bőrt érintő malignitások előfordulása, mint a kontroll-csoport esetében. A Benepali nem javasolt a Wegener-granulomatosis kezelésére.

Hypoglykaemia diabetes miatt kezelt betegeknél

Diabetes miatt kezelt betegeknél az etanercept-terápia megkezdését követően hypoglykaemiáról számoltak be, ami az ilyen betegek egy részénél az antidiabetikum adagjának csökkentését igényelte.

Speciális populációk

Idősek

Rheumatod arthritisben, arthiritis psoriaticaban és spondylitis ankylopoeticaban végzett III. fázisú vizsgálatokban összességében nem volt különbség az etanerceptet kapó 65 évesnél idősebb betegek és a fiatalabb betegek között a nemkívánatos események, a súlyos nemkívánatos események és a súlyos fertőzések tekintetében. Ugyanakkor idős betegek kezelésekor körültekintéssel kell eljárni, és különös figyelmet kell fordítani a fertőzések előfordulására.

Gyermekek és serdülők

Védőoltások

Javasolt, hogy amennyiben lehetséges, a gyermek- és serdülőkorú betegek részére – összhangban az aktuális immunizálási szabályokkal – a szükséges védőoltásokat az etanercept-terápia bevezetése előtt adják be (lásd fentebb a Védőoltások című részt).

Gyulladásos bélbetegség (inflammatory bowel disease - IBD) és uveitis juvenilis idiopathiás arthritis miatt kezelt betegeknél

Juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegek etanercept-kezelése során IBD és uveitis eseteket jelentettek (lásd 4.8 pont).

A Benepali nátriumot tartalmaz

Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, ezért lényegében nátrium-mentes.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyidejű kezelés anakinrával

Az etanercepttel és anakinrával kezelt felnőtt betegek esetében a súlyos fertőző betegségek magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg, mint a csak etanercepttel, illetve csak anakinrával kezelt betegeknél (korábbi adatok).

Ezen túlmenően egy kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, amelyben az etanercepttel és

anakinrával kezelt felnőtt betegek metotrexát alapkezelést is kaptak, a súlyos fertőzések (7%) és a neutropenia magasabb rátáját figyelték meg, mint a csak etanercept terápiát kapó betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az etanercept és anakinra kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott.

Egyidejű kezelés abatacepttel

Klinikai vizsgálatokban az abatacept és etanercept egyidejű alkalmazása megnövelte a súlyos mellékhatások előfordulásának gyakoriságát. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Egyidejű kezelés szulfaszalazinnal

Abban a klinikai vizsgálatban, melyben a felnőtt betegek meghatározott dózisú szulfaszalazint és etanerceptet is kaptak, a kombinációt kapó csoportban az átlagos fehérvérsejtszám statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a csak etanerceptet vagy csak szulfaszalazint kapó csoporthoz viszonyítva. Ezen kölcsönhatás klinikai jelentősége nem ismert. A szulfaszalazinnal kombinált kezelés mérlegelésekor az orvosnak elővigyázatosnak kell lennie.

Nincs interakció

A klinikai vizsgálatok során nem tapasztaltak gyógyszerkölcsönhatást glükokortikoidokkal, szalicilátokkal (kivéve a szulfaszalazint), nemszteroid gyulladáscsökkentőkkel (NSAID), fájdalomcsillapítókkal és metotrexáttal sem. Lásd a 4.4 pont vakcinációval kapcsolatos tanácsait.

Nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai gyógyszer-interakciót a metotrexáttal, digoxinnal vagy warfarinnal végzett vizsgálatokban.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők

Fogamzóképes korú nőknek javasolni kell a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazását annak érdekében, hogy a Benepali-kezelés alatt, valamint a kezelés befejezését követő három hétig elkerüljék a teherbe esést.

Terhesség

A patkányokon és nyulakon végzett fejlődéstoxicitási vizsgálatok nem mutattak etanerceptnek tulajdonítható magzat- vagy újszülött-károsító hatást. Egy obszervációs vizsgálatban nagyobb gyakorisággal fordultak elő jelentős születési rendellenességek azon terhességek esetében, amelyekben az anya az első trimeszter alatt etanerceptet kapott, összehasonlítva mindazon terhességekkel, amelyekben az anya nem kapott sem etanerceptet, sem egyéb TNF-antagonistát (korrigált esélyhányados 2,4, 95%-os CI: 1,0–5,5). A jelentős születési rendellenességek típusai megfeleltek az általános populációban leggyakrabban jelentetteknek, nem azonosítottak konkrét mintázatot a rendellenességek típusai tekintetében. Nem észlelték a spontán vetélés, a halvaszületés, a koraszülés vagy a terhesség során bekövetkező kisfokú malformatio előfordulási gyakoriságának változását. Terhesség alatt a Benepali nem javasolt.

Az etanercept átjut a placentán, és a terhesség alatt etanercepttel kezelt nőbetegek gyermekeinek szérumában kimutatható volt az etanercept. Ennek a klinikai jelentősége nem ismert, de acsecsemők azonban fokozott fertőzésveszélynek lehetnek kitéve. Általában nem javasolt élő vakcinát adni a csecsemőknek az anya utolsó Benepali adagjának beadásától számított 16 héten belül.

Szoptatás

A beszámolók szerint subcutan alkalmazás után az etanercept kiválasztódik a humán anyatejbe. Laktáló patkányokban subcutan beadás után az etanercept kiválasztódott az anyatejbe, és kimutatható volt az újszülött szérumában is. Mivel az immunglobulinok, sok gyógyszerrel egyetemben, kiválasztódhatnak az emberi anyatejbe, ezért a Benepali alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy aszoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve.

Termékenység

Nem áll rendelkezésre preklinikai adat az etanercept peri- és postnatalis toxicitásával, az etanercept fertilitásra és az általános reprodukciós képességre gyakorolt hatásával kapcsolatban.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (mint például a szúrás helyén jelentkező fájdalom, duzzanat, viszketés, kivörösödés és vérzés), fertőzések (mintpéldául a felső légúti fertőzések, bronchitis, húgyhólyag fertőzések és bőrfertőzések), allergiás reakciók, autoantitestek kialakulása, viszketés és láz.

Az etanercept esetén súlyos mellékhatásokat is jelentettek. A TNF-antagonisták, mint az etanercept, befolyásolják az immunrendszert és alkalmazásuk befolyásolhatja a szervezet fertőzésekkel és a daganatokkal szembeni védekezését. Súlyos fertőzés etanercepttel kezelt 100 betegből kevesebb, mint 1-nél jelentkezik. Halálos kimenetelű és az életet veszélyeztető fertőzéseket és szepszist jelentettek. Az etanercept alkalmazása mellett különböző malignus daganatokat is jelentettek, beleértve az emlőrákot, a tüdőrákot, a bőrrákot és a nyirokcsomók daganatait (lymphoma).

Súlyos haematologiai, neurológiai és autoimmun reakciókat is jelentettek. Ezek közé tartoznak a pancytopenia ritka esetei és az aplasticus anaemia nagyon ritka esetei. Ritkán centrális és nagyon ritkán perifériás demyelinisatiós elváltozásokat figyeltek meg az etanercept alkalmazása mellett. Ritkán lupust, lupussal társuló elváltozásokat és vasculitist jelentettek.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások alábbi listája a felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatok eredményein és a forgalomba hozatalt követő időszakban szerzett tapasztalatokon alapul.

A szervrendszer-osztályokon belül a mellékhatások gyakorisági sorrend (az adott mellékhatást tapasztaló betegek várható száma) szerint kerülnek felsorolásra a következő kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 -<1/10); nem gyakori (≥1/1000 -<1/100); ritka (≥1/10 000 -<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések:

Nagyon gyakori:

Fertőzések (köztük felső légúti fertőzés, bronchitis, cystitis és

 

bőrfertőzések)*

Nem gyakori:

Súlyos fertőzések (köztük pneumonia, cellulitis, septicus arthritis,

 

szepszis és parazitafertőzés)*

Ritka:

Tuberkulózis, opportunista fertőzések (beleértve az invazív

 

gomba-, protozoon-, bakteriális, atípusos mycobacterialis, vírusos

 

fertőzéseket és a legionellát)*

Nem ismert:

Listeria, a hepatitis B reaktiválódása

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is):

Nem gyakori:

Amelanoticus bőrrák* (lásd 4.4 pont)

Ritka:

Lymphoma, melanoma (lásd 4.4 pont)

Nem ismert:

Leukaemia, Merkel-sejtes carcinoma (lásd 4.4 pont)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:

Nem gyakori:

Thrombocytopenia

Ritka:

Anaemia, leukopenia, neutropenia, pancytopenia*

Nagyon ritka:

Aplasticus anaemia*

 

Immunrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori:

Allergiás reakciók (lásd „A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei"

 

című részt), autoantitest képződés*

Nem gyakori:

Szisztémás vasculitis (beleértve az antineutrophil

 

cytoplasma-antitest pozitív vasculitist is)

Ritka:

Súlyos allergiás/anaphylaxiás reakciók (többek között

 

angiooedema, bronchospasmus), sarcoidosis

Nem ismert:

Makrofág aktivációs szindróma*, dermatomyositis tüneteinek

 

rosszabbodása

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Görcsök

Ritka:

 

A központi idegrendszer demyelinisatiós esetei, amelyek sclerosis

 

multiplexre vagy helyi demyelinisatióra (pl. látóideg-gyulladás és

 

myelitis transversalis) utalnak (lásd 4.4 pont)

Nagyon ritka:

Perifériás demyelinisatiós események, beleértve a Guillain-Barré

 

szindrómát, a krónikus gyulladásos demyelinisatiós

 

polyneuropathiát, demyelinisatiós polyneuropathiát és multifocalis

 

motoros neuropathiát (lásd 4.4 pont)

Szembetegségek és szemészeti tünetek:

 

Nem gyakori:

Uveitis, scleritis

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek:

Ritka:

Pangásos szívelégtelenség (lásd 4.4 pont)

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:

Nem gyakori:

Interstitialis tüdőbetegség (beleértve a pneumonitist és a

 

tüdőfibrózist)*

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:

Emelkedett májenzimszint*

Nem gyakori:

Ritka:

Autoimmun hepatitis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:

Gyakori:

Viszketés

Nem gyakori:

Angiooedema, csalánkiütés, kiütés, psoriasis-szerű kiütés,

 

psoriasis (beleértve az új előfordulást vagy állapotromlást és a

 

pustularis, elsődlegesen tenyéren és talpon előforduló formát)

Ritka:

Cutan vasculitis (beleértve a leukocytoclastos vasculitist),

 

Stevens-Johnson szindróma, erythema multiforme

Nagyon ritka:

Toxikus epidermális nekrolízis

A csont- és izomrendszer, valamint a kötószövet betegségei és tünetei:

Ritka:

Subacut cutan lupus erythematosus, discoid lupus erythematosus,

 

lupus-szerű szindróma

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:

Nagyon gyakori:

Az injekció beadási helyének reakciói (köztük vérzés, véraláfutás,

 

erythema, viszketés, fájdalom, duzzanat)*

Gyakori:

Láz

* Lásd alább, az Egyes kiválasztott mellékhatások leírása című részt.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Malignitások és lymphoproliferatív kórképek

A megközelítően 6 évig tartó vizsgálatok során a 4114 etanercepttel kezelt, köztük 2 évig aktív kontrollos vizsgálatban 231 etanercept-metotrexát kombinációval kezelt rheumatoid arthritises beteg között

129 esetben észlelték különféle típusú, új malignus betegség kifejlődését. Ez az arány és incidencia megfelel a populációs vizsgálatok adatai alapján várható értékeknek. A 240, etanercepttel kezelt arthritis psoriaticában szenvedő beteg bevonásával készült, és megközelítőleg 2 évig tartató klinikai vizsgálatok eredményei összesen 2 malignitás kialakulásáról számoltak be. A több mint két évig tartó klinikai vizsgálatoknál 351, spondylitis ankylopoeticában szenvedő beteg közül 6, etanercepttel kezelt beteg

esetében számoltak be malignitásról. Az etanercepttel kettős-vak és nyílt elrendezésű vizsgálatokban 2,5 évig terjedő időtartamban kezelt 2711, plakkos psoriasisos betegből álló csoportban 30malignus betegséget és 43 amelanoticus bőrrákot jelentettek.

Klinikai vizsgálatok során összesen 18 lymphomás megbetegedést jelentettek egy 7416, rheumatoid arthritisben, arthritis psoriaticában és spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegből álló csoportban, akiket etanercepttel kezeltek.

A forgalomba hozatalt követő időszak során különböző malignitásokról (ideértve az emlő- és tüdőcarcinomát, valamint a lymphomát) érkeztek jelentések (lásd 4.4 pont).

Az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók

Az etanercepttel kezelt rheumás betegek és a placebo-terápia összehasonlító vizsgálata azt mutatta, hogy az etanercepttel kezelt betegek esetében az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók incidenciája szignifikánsan magasabb volt (36%), mint azoknál, akik placebo-kezelésben (9%) részesültek. Az injekció beadása során észlelt reakciók rendszerint a kezelés első hónapjában jelentkeztek.Az átlagos időtartam hozzávetőlegesen 3-5 nap volt. A beadást követő legtöbb helyi reakció nem igényeltkezelést az etanercept-csoportban, akiket mégis gyógyszeres kezelésnek vetettek alá, többségében lokális készítményeket, például kortikoszteroidot vagy orális antihisztaminokat kaptak. Ezen kívül, néhány beteg esetében bőrreakció-memória jelentkezett, melyet a legutóbbi beadási hely és egy korábbi beadási hely területén szimultán jelentkező beadást követő helyi reakció jellemez. Ezek a reakciók általában átmenetinek bizonyultak, és nem igényeltek gyógyszeres kezelést.

Plakkos psoriasisban szenvedő betegek körében végzett kontrollos vizsgálatokban a kezelés első

12 hetében az etanercepttel kezelt betegek kb. 13,6%-ánál alakult ki helyi reakció az injekció beadásának helyén, szemben a placebóval kezelteknél megfigyelt 3,4%-kal.

Súlyos fertőzések

A placebo-kontrollos vizsgálatok nem mutattak magasabb incidenciát a súlyos fertőzések (halálos, életveszélyes, kórházi ápolást vagy intravénás antibiotikum kezelést igénylőesemények) esetében. Az etanercepttel maximum 48 hónapig kezelt rheumatoid arthritises betegek 6,3%-ánál lépett fel súlyos fertőzés. Ezek közé tartoztak: tályog (különböző helyeken), bacteriaemia,bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarrhoea, diverticulitis, endocarditis (feltételezett), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, lábszárfekély, szájfertőzés, osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonia, pyelonephritis, szepszis, septicus arthritis, sinusitis, bőrfertőzés, bőrfekély, húgyúti fertőzés, vasculitis és sebfertőzés. A kétéves aktív kontrollos vizsgálatban, ahol a betegek csak etanercept, csak metotrexát, vagy etanercept és metotrexát kombinációs kezelésben részesültek, a súlyos fertőzések gyakorisága az egyes csoportokban hasonló volt. Mindazonáltal nem lehet kizárni, hogy az etanercept kombinációja metotrexáttal a fertőzések gyakoriságának emelkedésével járhat együtt.

A plakkos psoriasis miatt etanercepttel és placebóval kezelt betegeknél nem mutattak ki különbséget a fertőzések előfordulási gyakoriságában a maximum 24 hétig tartó placebo-kontrollos vizsgálatokban. Az etanercepttel kezelt betegek esetében megfigyelt súlyos fertőzések között előfordult cellulitis, gastroenteritis, pneumonia, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis, Streptococcus okozta fascitis, myositis, septicus sokk, diverticulitis és tályog. A kettős-vak és nyílt elrendezésű arthritis psoriatica vizsgálatokban egy beteg esetében jelentettek súlyos fertőzést (pneumoniát).

Az etanercept-kezelés kapcsán leírtak súlyos és fatális fertőzéseket. A jelentett patogének baktériumok, mycobaktériumok (tuberculosis is), vírusok és gombák voltak. Ezek közül néhány az etanercept-terápia kezdetét követő néhány héten belül jelentkezett a rheumatoid arthritis mellett fennálló, arra hajlamosító betegségben (pl. diabetes mellitus, pangásos szívelégtelenség, aktív vagy krónikus fertőzések a kórtörténetben) szenvedőkön (lásd 4.4 pont). Igazolt szepszisben a Benepali-kezelés fokozhatja a betegek mortalitását.

Az etanercepttel kapcsolatban opportunista fertőzéseket jelentettek, beleértve az invazív gomba-, parazita- (köztük protozoon-), vírusos (köztük herpes zoster), valamint bakterális (köztük Listeria és

Legionella) és atípusos mycobacterialis fertőzéseket is. Klinikai vizsgálatokból származó összesített adatok szerint az opportunista fertőzések össz-incidenciája 0,09% volt a 15 402, etanerceptet kapó betegnél. Az expozíció-korrigált arány 0,06 esemény/100 betegév volt. A forgalomba hozatalt követő időszakból származó tapasztalatok alapján a világszerte jelentett opportunista fertőzések körülbelül fele invazív gombafertőzés volt. A leggyakrabban jelentett invazív gombafertőzések között aCandida, a Pneumocystis, az Aspergillus és a Histoplasma szerepelt. Azoknál a betegeknél, akiknél opportunista fertőzés alakult ki, a halálos kimenetelért az esetek több mint a felében az invazív gombafertőzések tehetők felelőssé. A halálos kimenetelű jelentett esetek többsége Pneumocystis pneumoniás, aspecifikus szisztémás gombafertőzésben és aspergillosisban szenvedő betegeknél történt (lásd 4.4 pont).

Autoantitestek

A felnőtt betegeken a kezelés során különböző időpontokban szerológiai vizsgálatokat végeztek autoantitestek kimutatására. Azoknak a rheumatoid arthritises betegeknek az aránya, akiknél az antinukleáris antitest titer (ANA) a vizsgált periódus alatt vált pozitívvá (≥1:40), magasabb volt az etanercepttel kezelt (11%), mint a placebo-csoportban (5%). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a vizsgált időtartam alatt a radioimmunassay-vel meghatározott kettősszálú DNS-elleni antitest titer pozitívvá vált, szintén magasabb volt az etanercept-csoportban (15%), mint a placebo-csoportban (4%). A kettősszálú DNS-elleni antitest titer pozitívvá válását Crithidia luciliae assay-ben is gyakrabban észlelték az etanercepttel kezelt csoportban (3%), mint a placebo-csoportban (0%). Az antikardiolipin antitesteket termelő betegek aránya hasonlóan magasabb volt azetanercepttel kezelt, mint a placebo-csoportban. A hosszú távú etanercept-terápia hatása az autoimmun betegségek kialakulására nem ismert.

Ritkán olyan – köztük rheumatoid faktor pozitív – betegekről érkeztek jelentések, akik a klinikai képés biopszia alapján lupus-szerű szindrómával, vagy szubakut cutan lupusszal, illetve discoid lupusszal kompatibilis bőrkiütésekkel összefüggésben egyéb antitesteket termeltek.

Pancytopenia és aplasticus anaemia

A forgalomba hozatalt követő időszakban egyes jelentések pancytopeniáról és aplasticus anaemiáról számoltak be, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont).

Interstitialis tüdőbetegség

A forgalomba hozatalt követő időszakban érkeztek interstitialis tüdőbetegségről (beleértve a pneumonitist és a tüdőfibrózist) szóló jelentések, melyek némelyike halálos kimenetelű volt.

Egyidejű kezelés anakinrával

Azokban a vizsgálatokban, amelyekben a felnőtt betegek párhuzamosan részesülteketanercept és anakinra kezelésben, a súlyos fertőzések előfordulási gyakoriságamagasabb volt, mint a csak etanercepttel kezelt betegek esetében, és a betegek 2%-a (3/139) esetében alakult ki neutropenia (abszolút neutrofilszám < 1000 mm3). A neutropenia idején egy beteg esetében alakult ki cellulitis, amely a hospitalizációt követően rendeződött (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Emelkedett májenzimszintek

Az etanercept kontrollos klinikai vizsgálatainak kettős vak szakaszaiban, valamennyi indikációt figyelembe véve, az emelkedett májenzimszint előfordulási gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,54% volt az etanerceptet kapó olyan betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak metotrexátot („nem gyakori”). A kontrollos klinikai vizsgálatok kettős vak szakaszaiban azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg etanercept és metotrexát kezelésben is részesültek, az emelkedett májenzimszint előfordulási gyakorisága (incidenciájának aránya) 4,18% volt („gyakori”).

Gyermekek és serdülők

Nemkívánatos hatások juvenilis idiopathiás arthritis miatt kezelt gyermekeknél

Általában a nemkívánatos események juvenilis idiopathiás arthritis miatt kezelt gyermekeknél mind azok típusát, mind azok előfordulási gyakoriságát illetően megegyeznek a felnőtteknél leírt mellékhatásokkal.A felnőttektől való eltérések és más speciális megfontolások a következőkben kerülnek összefoglalásra.

A 2-18 éves korú, juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegekkel folytatott klinikai vizsgálatok során jelentett fertőzések általában enyhe vagy közepesen súlyos lefolyásúak, és hasonlóak voltak a járóbeteg-ellátásban a gyermek- és serdülőkorú populációban általában előforduló fertőzésekhez. Súlyos nemkívánatos eseményeket jelentettek, beleértve az asepticus meningitis jeleivel és tüneteivel járó varicella fertőzést, amely maradványtünet nélkül gyógyult (lásd még 4.4 pont), appendicitist, gastroenteritist, depressziót/személyiségzavart, bőrfekélyt, oesophagitist/gastritist, streptococcus A okozta szeptikus sokkot, I-es típusú diabetes mellitust, lágyrész- és posztoperatív sebfertőzést.

Egy, 4 és 17 év közötti korú, juvenilis idiopathiás arthritises betegekkel végzett vizsgálatban 69, etanercepttel kezelt gyermek közül 43 esetén (62%) észleltek fertőzést a vizsgálat három hónapja alatt (1. rész, nyílt vizsgálat), és a fertőzések gyakorisága és súlyossága hasonló volt anyílt kiterjesztéses terápia 12 hónapját befejező 58 betegben. A juvenilis idiopathiás arthritises betegeknél a nemkívánatos események típusa és előfordulási gyakorisága hasonló volt azetanercept terápia mellett rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtteken észlelt nemkívánatos eseményekhez. A nemkívánatos események többsége enyhének bizonyult. Számos nemkívánatos esemény azonban gyakrabban fordult elő a

69 juvenilis idiopathiás arthritises beteg esetében, akik 3 hónapon át kaptak etanerceptet, mint a 349 felnőtt rheumatoid arthritises beteg körében. Ezek közé tartozott a fejfájás (19%, 1,7 esemény/betegév), émelygés (9%, 1,0 esemény/betegév), hasi fájdalom (19%, 0,74 esemény/betegév) és a hányás (13%, 0,74 esemény/betegév).

Juvenilis idiopathiás arthritis klinikai vizsgálatok során 4 esetben jelentettek makrofág aktivációs szindrómát.

Vannak az etanercepttel kezelt, juvenilis idiopathiás arthritises betegekkel kapcsolatos, gyulladásos bélbetegségről és uveitisről szóló, a forgalomba hozatalt követően összegyűjtött adatokon alapuló jelentések, köztük nagyon kis számú olyan eset is, ami a kezelés újraindításakor ismételt előfordulást jelez (lásd 4.4 pont).

Nemkívánatos hatások plakkos psoriasis miatt kezelt gyermekeknél

Egy 48 hetes, 4 és 17 év közötti korú, 211 gyermekkori plakkos psoriasis miatt kezelt beteggel végzett vizsgálatban a jelentett nemkívánatos események hasonlóak voltak azokhoz, melyeket a korábban leírt, plakkos psoriasis miatt kezelt felnőtteknél végzett vizsgálatokban jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A rheumatoid arthritises betegeken végzett klinikai vizsgálatok során dóziskorlátozó toxicitást nem figyeltek meg. A legnagyobb vizsgált dózis az intravénásan adott 32 mg/m2 etanercept telítődózis volt, amelyet heti két alkalommal bőr alá adott 16mg/m2 dózisú kezelés követett. Egy rheumatoid arthritises beteg tévedésből 3 héten keresztül heti 2 alkalommal 62 mg etanerceptet adott önmagának bőr alá, és nem tapasztalt semmilyen mellékhatást. Az etanerceptnek nincs ismert antidotuma.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α) inhibitorok,ATC kód: L04AB01

A Benepali hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el.

A tumor nekrózis faktor (TNF) a rheumatoid arthritis során kialakuló gyulladásos folyamatban meghatározó szerepű citokin. A TNF szintjét egyaránt magasabbnak találták az arthritis psoriaticában szenvedők ízületi folyadékában és psoriasisos plakkjaiban, csakúgy, mint spondylitis ankylopoeticaesetén a betegek szérumában és synovialis szöveteiben. Plakkos psoriasisban a gyulladásos sejtek, köztük a T-sejtek infiltrációja a psoriasisos laesiókban emelkedett TNF-szintekhez vezet a kórfolyamatban nem érintett bőrben mérhető szintekhez képest. Az etanercept kompetitíve gátolja a TNF sejtfelszíni receptorokon való kötődését, és ezáltal gátolja a TNF biológiai aktivitását. A TNF és a lymphotoxin gyulladásos cytokinek, amelyek két különböző sejtfelszíni receptorhoz kötődnek: ezek az 55kilodaltonos (p55) és a 75 kilodaltonos (p75) tumor nekrózis faktor receptorok (TNFR-ok). Mindkét TNFR létezik természetes körülmények között membránhoz kötött és szolubilis formában is. A szolubilis TNFR-okról feltételezik, hogy a TNF biológiai aktivitását szabályozzák.

A tumor nekrózis faktor és a lymphotoxin elsősorban homotrimerként létezik, és biológiai aktivitásuk a sejtfelszíni TNFR-ok keresztkötéseitől függ. A szolubilis receptor dimérek, mint az etanercept TNF kötő affinitása nagyobb, mint a monomer receptoroké, ezért valószínűleg kompetitíve erősebben gátolja a TNF sejtfelszíni receptorokhoz kötődését. Emellett az immunglobulin Fc-régió fúziós elemként való beépítése a dimer receptorba hosszabb szérumfelezési időt biztosít.

Hatásmechanizmus

A rheumatoid arthritises és spondylitis ankylopoeticában szenvedő beteg ízületeiben, valamint a plakkos psoriasisos betegek bőrében zajló patológiás folyamatok zömét a TNF által szabályozott, gyulladást serkentő molekulahálózat közvetíti. Az etanercept hatásmechanizmusának lényegét a TNF sejtfelszíni receptoron (TNFR-en) való kötődésének kompetitív gátlása jelenti. Ennek következtében acelluláris válasz kivédésével a TNF biológiailag inaktív lesz. Az etanercept számos olyan molekula (pl. cytokinek, adhéziós molekulák, proteázok) biológiai hatását is befolyásolhatja, amelyeket a TNF indukál vagy regulál.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Ez a rész négy, randomizált, kontrollos, rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegeken, egy, arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegeken, egy, spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőtt betegeken, egy, non-radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegeken, négy, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegeken, három, juvenilis idiopathiás arthritisben, valamint egy, gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegeken végzett vizsgálat eredményeiről számol be.

Rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek

Az etanercept hatásosságát randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokkal igazolták. A vizsgálatokat 234 rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegen végezték, akiket korábban legalább egy, de legfeljebb 4 bázisterápiás (DMARD: disease modifying antirheumatic drugs) gyógyszerrel kíséreltek meg kezelni - sikertelenül. A betegek egyik része 10 mg, másik része 25 mg etanerceptet, a harmadik része placebo injekciót kapott bőr alá heti két alkalommal, 6 egymást követő hónapon át. A kontrollos vizsgálat eredményeinek, azaz a betegség százalékos javulási rátájának értékelése az ACR (American College of Rheumatology) által javasolt kritériumok felhasználásával történt.

Az ACR 20 és 50 válaszok mind a 3., mind a 6. hónap végén magasabbak voltak az etanercept-, mint a placebo-csoportban (ACR 20: etanercept 62% és 59%, placebo 23% és 11% a 3. és a 6. hónapra; ACR 50: etanercept 41% és 40%, placebo 8% és 5% a 3. és 6. hónapra; p<0,01 etanercept vs. placebo minden időpontban mind az ACR 20, mind az ACR 50 válaszok esetében).

Három és hat hónap után az etanercepttel kezeltek mintegy 15%-ában tapasztaltak ACR 70 választ, míg a placebo-csoportban ez a szám kevesebb, mint 5% volt. Az etanercept-terápia klinikai hatása a kezelés elkezdése után általában 1-2 héten belül megmutatkozott, de szinte mindig jelentkezett 3 hónapon belül. A válasz dózisarányos volt. A 10 mg-os adaggal elért eredmény a 25 mg és a placebo közé esett. Az etanercept az ACR kritériumok összes elemében szignifikáns jobb volt a placebóhoz képest, úgymint a

rheumatoid arthritis aktivitását mérő, az ACR kritériumok között nem szereplő paraméterek, mint pl. a reggeli ízületi merevség esetén. A háromhavonta kitöltött egészségi állapotot értékelő kérdőív (Health Assesment Questionnaire - HAQ) a beteg funkcionális károsodásának mértékét, általános erőnlétét, mentális állapotát, általános egészségi állapotát, továbbá az ízületi gyulladással kapcsolatos egészségi állapotát külön vizsgálja. A kérdőív minden egyes paraméterében javulást észleltek a harmadik és a hatodik hónapra az etanercept-csoport betegeinél a kontrollhoz képest.

Az etanercept-kezelés felfüggesztése után az arthritis tünetei általában egy hónapon belül visszatértek. Egy nyílt vizsgálat eredményei szerint az etanercept-kezelés maximum 24 hónapos szünet utáni újraindítása ugyanolyan válaszokat eredményezett, mint azoknál a betegeknél, akik megszakítás nélküli kezelésben részesültek. Állandó tartós válaszokat észleltek maximum 10 évig tartó nyílt vizsgálatokban megszakítás nélküli etanercept-kezelés mellett.

Az etanercept és a metotrexát hatásosságát egy randomizált, aktív-kontrollos vizsgálat – amelynek elsődleges végpontjaként vak elrendezésű radiológiai kiértékelések szolgáltak – hasonlította össze

632 olyan, aktív rheumatoid arthritisben (< 3 év időtartam) szenvedő felnőtt beteg bevonásával, akik még soha nem részesültek metotrexát kezelésben. A betegek heti két alkalommal, legfeljebb 24 hónapon keresztül kaptak 10 mg vagy 25 mg etanerceptet, subcutan (sc.) injekció formájában. A metotrexát-adagok a vizsgálat első 8 hete alatt heti 7,5 mg-ról heti 20 mg-ra nőttek, majd maximum

24 hónapon keresztül folytatódtak. A 25 mg-os etanercept esetében a két héten belül megfigyelhető klinikai javulás – ideértve a hatás megjelenésének kezdetét is – hasonló volt az előző vizsgálatokban látottakhoz, és 24 hónapon keresztül is fennmaradt. Kiinduláskor a betegek közepes fokú mozgáskorlátozottságot mutattak, ami 1,4-1,5 HAQ átlagpontszámot jelent. A 25 mg-os etanercepttel történő kezelés 12 hónap elteltével jelentős javulást hozott, a betegek kb. 44%-a normál HAQ pontszámot (0,5-nél kisebb) ért el. Ez az előny a vizsgálat 2. évében is megmaradt.

Ennél a vizsgálatnál a strukturális ízületi károsodás mérése radiológiai lelet alapján történt, és a TTS (Total Sharp Score), illetve az azt alkotó eróziós pontszám (Erosions) és ízületi rés szűkülési (Joint Space Narrowing - JSN) pontszám változásaként került megadásra. A kezek/csuklók és lábak röntgenfelvételeinek leolvasására a vizsgálat megkezdésekor, valamint a 6., a 12. és a 24. hónapban került sor. A 10 mg-os etanercept adag következetesen kisebb hatást gyakorolt a strukturális károsodásra, mint a 25 mg-os dózis. Az eróziós pontszámok tekintetében a 25 mg-os etanercept szignifikánsan jobb volt a metotrexátnál mind a 12., mind pedig a 24. hónapban. A TSS és a JSN tekintetében statisztikailag nem volt szignifikáns különbség a metotrexát és a 25 mg-os etanercept között. Az eredményeket az alábbi ábra mutatja.

Radiológiai progresszió: Etanercept vs. metotrexát összehasonlítása < 3 éve fennálló rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében

Egy másik aktív kontrollos, kettős-vak, randomizált vizsgálatban a klinikai hatásosságot, biztonságosságot és radiográfiai progressziót hasonlították össze az egyidejűleg indított, önmagában alkalmazott etanercepttel (hetente kétszer 25 mg), önmagában alkalmazott metotrexáttal (hetente 7,5-20 mg, medián dózis 20 mg) és etanercept-metotrexát kombinációval kezelt rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében. A vizsgálatban 682 olyan legalább 1, nem metotrexát DMARD (disease-modifying antirheumatoid drug) szerre nem kielégítő választ adó felnőtt beteg vett részt, aki minimum 6 hónapja, maximum 20 éve (medián 5 év) aktív rheumatoid arthritisben szenvedett.

Az etanercept-metotrexát kombinációs terápiás csoportba tartozó betegek esetében a bármelyik gyógyszert önmagában kapó csoporttal összehasonlítva szignifikánsan magasabb ACR 20, ACR 50, ACR 70 válaszokat és DAS és HAQ pontszám javulást tapasztaltak, mind a 24., mind az 52. héten (az eredményeket az alábbi táblázat mutatja). Ugyancsak vizsgálták a 24. hónap eltelte után az etanercept-metotrexát kombinációval történő kezelés lényeges előnyeit összehasonlítva az etanercept monoterápiával és a metotrexát monoterápiával.

Klinikai hatásossági eredmények a 12. hónapban: az etanercept vs. metotrexát vs. etanercept+metotrexát kombináció összehasonlítása minimum 6 hónapja, maximum 20 éve rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében

Végpont

 

Metotrexát

Etanercept

Etanercept +

 

metotrexát

 

(n = 228)

(n = 223)

 

 

(n = 231)

 

 

 

 

ACR válaszok

ACR 20

58,8%

65,5%

74,5%†, Φ

 

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2%†, Φ

 

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8%†, Φ

DAS

(Pontszámb)

5,5

5,7

5,5

 

Kiindulási

 

 

 

 

pontszám

 

 

 

 

(Pontszámb) 52. hét

3,0

3,0

2,3†, Φ

 

Remisszióc

14%

18%

37%†, Φ

HAQ

Kiindulási

1,7

1,7

1,8

 

pontszám

 

 

 

 

52. hét

1,1

1,0

0,8†, Φ

a Azokat a betegeket, akik nem vettek részt végig a 12 hónapos vizsgálatban, non-

reszpondernek

tekintették.

 

 

 

 

 

 

 

 

b A DAS-értékek átlagértékek.

c A remisszió definíciója: DAS < 1,6.

Páronkénti összehasonlítás p-értékei: † = p < 0,05 az etanercept + metotrexát vs. metotrexát összehasonlítására és Φ = p < 0,05 az etanercept + metotrexát vs. etanercept összehasonlítására.

A radiológiai progresszió a 12. hónapban az etanercept-csoportban szignifikánsan kisebb mértékű volt, mint a metotrexát csoportban, míg a radiológiai progresszió késleltetésében a kombináció szignifikánsan jobb volt bármely monoterápiánál (lásd az alábbi értékeket).

Radiológiai progresszió: az etanercept vs. metotrexát vs. etanercept+metotrexát kombináció összehasonlítása minimum 6 hónapja, maximum 20 éve rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében (12. havi eredmények)

Páronkénti összehasonlítás p-értékei: * = p < 0,05 az etanercept vs. metotrexát összehasonlítására,

† = p < 0,05 az etanercept + metotrexát vs. metotrexát összehasonlítására és Φ = p < 0,05 az etanercept + metotrexát vs. etanercept összehasonlítására.

A metotrexáttal kombinációban alkalmazott etanercept esetében szintén szignifikáns előnyöket figyeltek meg 24 hónap elteltével az etanercept-monoterápiához és a metotrexát-monoterápiához képest. Az etanercept-monoterápia esetében úgyszintén szignifikáns előnyöket figyeltek meg 24hónap elteltével a metotrexát-monoteráiához képest.

Egy olyan analízis szerint, amelyben a vizsgálatból bármilyen oknál fogva kiesett betegeket úgy tekintették, mint akiknek a betegsége progrediál, a progresszió (TSS változás ≤ 0,5) nélküli betegek százalékos aránya a 24. hónapban az etanercept-metotrexát kombinációs csoportban magasabb volt, mint az etanercept és a metotrexát-csoportokban (sorrendben 62%, 50% és 36%; p < 0,05). Szignifikáns különbség mutatkozott az etanercept- és a metotrexát-csoportok között is (p < 0,05). Azok között a betegek között, akik végig részt vettek a 24 hónapos vizsgálatban, a progresszió nélküli betegek aránya sorrendben 78%, 70% és 61% volt.

A heti egy alkalommal adott 50 mg etanercept (két 25 mg-os s.c. injekció) biztonságosságát és hatásosságát egy 420 aktív RA-ben szenvedő betegen végzett, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték. A vizsgálatban 53 beteg placebót, 214 beteg heti egyszeri alkalommal 50 mg etanerceptet és 153 beteg pedig heti két alkalommal 25 mg etanerceptet kapott. A kétféle etanercept adagolási rend

biztonságossági és hatásossági profilja a RA jeleire és tüneteire kifejtett hatás tekintetében a 8. héten hasonló volt; a 16. héten az adatok nem mutattak hasonlóságot (non-inferioritást) a kétféle adagolási séma között.

Arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegek

Az etanercept hatásosságát egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték 205, arthritis psoriaticában szenvedő beteg részvételével. A betegek életkora 18-70 életév között változott, és aktív arthritis psoriatica (≥ 3 duzzadt és ≥ 3 érzékeny ízület) következő formáinak legalábbegyike állt fenn náluk: (1) distalis interphalangealis (DIP) érintettség; (2) poliarticularis arthritis (a rheumás csomók hiánya és psoriasis fennállása); (3) arthritis mutilans; (4) aszimmetrikus arthritis psoriatica; vagy (5) spondylitis-szerű ankylosis. A betegeknek plakkos psoriasisuk is volt, a vizsgálatban való részvétel feltételeként ≥ 2 cm átmérővel.

A betegeket korábban NSAID (86%), DMARD (80%) és kortikoszteroid (24%) gyógyszerekkel kezelték. Az aktuálisan metotrexát-terápiában részesülő betegek (≥ 2 hónapja változatlan dózison) folytathatták a metotrexát-kezelést ≤ 25 mg/hét állandó dózisban. Az etanerceptet a betegek 25 mg-os adagban kapták (a rheumatoid arthritises betegek körében végzett dóziskereső vizsgálatok eredményei alapján), vagy placebót kaptak hetente kétszer, bőr alá, 6 hónapon át. A kettős-vak vizsgálat végén a betegeknek lehetőségük volt egy hosszú távú, nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban való részvételre, melynek teljes időtartama legfeljebb két évig terjedt.

A klinikai válaszok az ACR 20, 50 és 70 terápiás választ elérő betegek százalékában, valamint az arthritis psoriatica válaszkritériumaiban (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) javulást mutató betegek százalékában kerültek megadásra. Az eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze:

Arthritis psoriaticában szenvedő betegek terápiás válaszai placebo-kontrollos vizsgálatban

Arthritis psoriatica terápiás válasz

Betegek (%)

 

Placebo

Etanercepta

 

 

n = 104

n = 101

ACR 20

3. hónap

59b

 

6. hónap

50b

ACR 50

3. hónap

38b

 

6. hónap

37b

ACR 70

3. hónap

11b

 

6. hónap

9c

PsARC

3. hónap

72b

 

6. hónap

70b

a 25 mg etanercept heti 2 alkalommal, sc. b p < 0,001, etanercept vs. placebo

c p < 0,01, etanercept vs. placebo

Az etanercept-kezelést kapó, arthritis psoriaticában szenvedő betegek körében a klinikai válasz már az első vizsgálat idején (4. hét) nyilvánvaló volt, és a kezelés 6 hónapja alatt fennmaradt. Az etanercept a betegség aktivitásának minden paraméterében szignifikánsan jobb volt, mint a placebo (p < 0,001), és a terápiás válaszok hasonlóak voltak, akár kapott egyidejűleg metotrexát-terápiát a beteg, akár nem. Az arthritis psoriaticában szenvedő betegek életminőségét minden vizsgálat alkalmával a HAQ mozgáskorlátozottsági indexszel mérték. Az etanercepttel kezelt betegek mozgáskorlátozottsági index pontszáma minden vizsgálati időpontban szignifikánsan jobb volt, mint aplacebo-csoportban mért érték (p < 0,001).

Az arthirithis psoriatica vizsgálatban a radiológiai változásokat értékelték. A kezek és a csuklók röntgenvizsgálatát a vizsgálat megkezdésekor, valamint a 6., 12. és 24. hónapban végezték. A 12. hónap módosított TSS-értékeit az alábbi táblázat mutatja. Egy olyan analízis szerint, amelyben a vizsgálatból bármilyen oknál fogva kiesett betegeket úgy tekintették, mint akiknek a betegsége progrediál, az etanercept-csoportban magasabb volt azon betegek aránya, akik nem mutattak progressziót (TSS

változás ≤ 0,5) 12 hónap után, összehasonlítva a placebo-csoporttal (73% vs. 47%, p ≤ 0,001). Azoknál a betegeknél, akik a második évben is folytatták a kezelést, azetanercept radiológiai progresszióra gyakorolt hatása fennmaradt. A periferiális ízületi károsodás lassulását figyelték meg szimmetrikus poliarticularis érintettség esetén.

A vizsgálat megkezdéséhez képest a Total Sharp Score-ban bekövetkezett átlagos (se) évre vetített eltérés

Idő

Placebo

Etanercept

(n = 104)

(n = 101)

 

12. hónap

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SE = standard hiba.

 

 

a p = 0,0001.

 

 

Az etanercept-kezelés javulást eredményezett a fizikai funkciókban a kettős-vak periódusban, és ez a pozitív hatás a legfeljebb 2 évig tartó hosszabb távú kiterjesztés során is fennmaradt.

A vizsgált betegek alacsony száma miatt az etanercept hatásosságát illetően spondylitis ankylopoetica-szerű psoriaticus arthropathiákban és az arthritis psoriatica mutilans formájában szenvedő betegeknél nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték.

Nem végeztek vizsgálatokat arthritis psoriaticában szenvedő betegek heti egyszeri 50 mg-os dózissal történő kezelésével. Ezen betegpopuláció esetében a heti egyszeri adagolás bizonyított hatásosságáta spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegeken végzett vizsgálatok adataira alapozták.

Spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőtt betegek

Az etanercept hatásosságát spondylitis ankylopoeticában 3 randomizált, kettős-vak vizsgálat alapján értékelték, melyekben az etanercept 25 mg hetente kétszer történő adagolását a placebóval hasonlították össze. Összesen 401 beteg került bevonásra, akik közül 203 főt kezeltek etanercepttel. A legnagyobb vizsgálatba (n = 277) olyan 18 és 70 éves kor közötti betegek kerültek bevonásra, akiknek aktív spondylitis ankylopoeticájuk volt, és a vizuális analóg skálával (VAS) meghatározott pontszámuk a reggeli ízületi merevség átlagos időtartama és intenzitása szerint ≥ 30, valamint ≥ 30 VAS pontszám a következő 3 paraméter közül legalább még kettő esetén: a beteg véleménye általános állapotáról; az éjszakai és a teljes hátfájdalom átlagos VAS értéke; és a Bath-féle spondylitis ankylopoetica funkcionális index (Bath Ankylosing Spondylits Functional Index [BASFI]) 10 kérdésének átlaga. A DMARD-ot, NSAID-t vagy kortikoszteroidot kapó betegek változatlan adagban tovább szedhették gyógyszereiket. A gerinc egészére kiterjedő ankylosis esetén a beteget nem válogatták be avizsgálatba. A 138 betegnek

6 hónapon keresztül hetente kétszer adtak 25 mg etanerceptet (a rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken végzett dóziskereső vizsgálatok alapján) vagy placebót bőr alá.

A hatásosság elsődleges fokmérője (ASAS 20) a 4Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) paraméter (a betegnek az állapotáról alkotott általános véleménye, hátfájás, BASFI és gyulladás) közül legalább háromban bekövetkezett ≥ 20%-os javulás volt, miközben a többi paraméter nem romolhatott. Az ASAS 50 és 70 fokmérők az ugyanezen kritériumokban bekövetkezett 50%-os, illetve 70%-os javulást mutatják.

A placebóhoz képest az etanercept-terápia esetén már a kezelés megkezdése után két héttel szignifikánsan javult az ASAS 20, az ASAS 50 és az ASAS 70.

Spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek terápiás válaszarányai egy placebo-kontrollos vizsgálatban

 

Betegek (%)

 

Spondylitis ankylopoetica

Placebo

Etanercept

terápiás válasz

n = 139

n = 138

ASAS 20

 

 

2 hét

46a

3 hónap

60a

6 hónap

58a

ASAS 50

 

 

2 hét

24a

3 hónap

45a

6 hónap

42a

ASAS 70

 

 

2 hét

12b

3 hónap

29b

6 hónap

28b

a p < 0,001, etanercept vs. placebo b p = 0,002, etanercept vs. placebo

Az etanerceptet kapó, spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek között a kezelésre adott klinikai válasz már az első kontroll (2 hét) időpontjában nyilvánvaló volt, és a kezelés 6 hónapja alatt mindvégig fennmaradt. Függetlenül attól, hogy a vizsgálat megkezdésekor a beteg kapott-e egyidejűleg egyéb kezelést vagy sem, a terápiás válasz a betegeknél hasonló volt.

Hasonló eredmények születtek a 2, kisebb betegszámú spondylitis ankylopoetica vizsgálatban is.

Egy negyedik, 356 aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő beteg bevonásával végzett kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban az 50 mg etanercept (két 25 mg-os sc. injekció) hetente egyszer történő adagolásának biztonságosságát és hatásosságát értékelték, összehasonlítva a 25 mg-os etanercept hetente kétszer történő adagolásával. A heti egyszer adott 50 mg, valamint a heti kétszer adott 25 mg biztonságossági és hatásossági profilja hasonló volt.

Non-radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegek

Az etanercept hatásosságát a non-radiológiai axiális spondyloarthritisben (non-radiographic axial spondyloarthritis - nr-AxSpa) szenvedő betegek körében értékelték egy randomizált, 12 hetes, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban. A vizsgálatot 215 felnőtt betegen (18-49 évesek) végezték (módosított, kezelési szándék szerinti populáció), akik aktív nr-AxSpa-ban szenvedtek (definíció: azok a betegek, akik teljesítik az ASAS axiális spondyloarthritisre vonatkozó besorolási feltételeit, de nem felelnek meg az AS módosított New York-i feltételeinek). Továbbá követelmény volt, hogy a betegek nem megfelelő választ mutattak legalább két NSAID gyógyszerre, vagy nem tolerálták azokat. A kettős-vak szakaszban a betegek hetente 50 mg etanerceptet vagy placebót kaptak 12 héten keresztül. Az elsődleges hatásossági végpont (ASAS 40) az ASAS négy paramétere közül legalább háromban mutatott 40%-os javulás és a negyedikben a rosszabbodás hiánya volt. A kettős-vak szakasz után nyílt elrendezésű szakasz következett, amelyben minden beteg kapott hetente 50 mg etanerceptet további legfeljebb 92 hétig. A sacroiliacalis ízületről és a gerincről készített MR-felvételeken értékelték a gyulladást a vizsgálat kezdetekor és a 12., valamint a 104. héten.

A placebóval összehasonlítva az etanercept-kezelés statisztikailag szignifikáns javulással járt az ASAS 40, az ASAS 20 és az ASAS 5/6 pontszámokban. Szignifikáns javulást tapasztaltak az ASAS részleges remissziója és a BASDAI 50 szempontjából is. A 12. hétre elért eredményeket az alábbi táblázat mutatja.

Hatásossági válasz a placebo-kontrollos nr-AxSpa vizsgálatban: a végpontokat elérő betegek százalékos aránya

Klinikai válasz a kettős-vak

Placebo

Etanercept

vizsgálat 12. hetében

n = 106 - 109*

n = 103 - 105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS részleges remisszió

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Egyes betegek nem szolgáltattak teljes körű adatokat mindegyik végpont szempontjából. **ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

a: p < 0,001, b: < 0,01, c: < 0,05, az etanercept és a placebo között

A 12. hétre az etanercepttel kezelt betegek körében szignifikánsan javult a sacroiliacalis ízületre (SIJ) vonatkozó, MR-vizsgálattal mért SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pontszám. A kiinduláshoz képest számított korrigált átlagos változás 3,8 volt az etanercepttel kezelt betegek körében (n = 95), míg 0,8 (n = 105) a placebóval kezelt betegek csoportjában (p < 0,001). A 104. hétre az összes etanercepttel kezelt betegnél az MR-vizsgálattal mért sacroiliacalis SPARCC pontszám átlagos változása 4,64 volt (n = 153), míg a gerinc SPARCC pontszám átlagos változása 1,40 volt (n = 154) a kiindulási értékhez képest.

Az etanercepttel kezelt betegek a kiinduláshoz képest a 12. hétre statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulást mutattak, mint a placebóval kezelt betegek az egészséggel kapcsolatos életminőséget és a fizikai funkciókat felmérő legtöbb pontszám, így a BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), az Euro Életminőség Kérdőív 5D Általános Egészség Pontszám (EuroQol 5D Overall Health State Score) és az SF-36 fizikai részpontszáma esetében.

Az etanercepttel kezelt, nr-AxSpa-ban szenvedő betegek körében az első felülvizsgálat (2. hét) idején észlelhető volt a klinikai válasz, és fennmaradt a kezelés 2 éve alatt. Az egészséggel összefüggő életminőség és a fizikális funkciók javulása is fennmaradt a kezelés 2 éve alatt. A 2 éves adatok nem tártak fel semmilyen új, biztonságossági eredményt. A 104. hétre 8 betegnél volt progresszió észlelhető, az axialis spondylarthropathia módosított New York Radiological Grade kritériumok alapján kétoldali Grade 2 pontszámot állapítottak meg.

Plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek

Az etanercept a 4.1 pontban meghatározott betegek számára ajánlott. A „betegek, akik nem reagáltak” azokat jelenti az adott betegcsoportban, akik nem adtak kielégítő terápiás választ (PASI< 50 vagy PGA nem elég jó), vagy a kezelés alatt romlott az állapotuk, és akiket a három fő, szisztémás kezelés megfelelő dózisával elégséges ideig kezeltek ahhoz, hogy megítélhessék a választ.

Közepes vagy súlyos psoriasisban szenvedő betegeknél (akik reagáltak más szisztémás terápiára) még nem értékelték az etanercept hatásosságát más szisztémás terápiákhoz képest olyan vizsgálatokban, melyek közvetlenül hasonlítanák az etanerceptet egyéb szisztémás kezelésekhez. Vizsgálták viszont az etanercept biztonságosságát és hatásosságát négy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban. Az elsődleges hatásossági végpont mind a négy vizsgálatban, mindegyik kezelési csoportban azon betegek aránya volt, akik 75-ös PASI értéket értek el (azaz, a kiindulási értékhez képest a Psoriasis Area and Severity Index pontszámokban legalább 75%-os javulást mutattak) a 12. héten.

Az első egy II. fázisú vizsgálat volt aktív, de klinikailag stabil plakkos psoriasisos betegeken, akik testfelületének legalább 10%-a érintett volt, és elmúltak 18 évesek. Száztizenkét (112) beteget randomizáltak a 24 héten keresztül hetente kétszer 25 mg etanerceptet (n = 57), illetve hetente kétszer placebót (n = 55) kapó csoportokba.

A második vizsgálatban 652, krónikus plakkos psoriasisos beteget értékeltek, az első vizsgálattal

megegyező beválasztási kritériumokkal, de kiegészítve a kiinduláskor legalább 10-es PASI (psoriasis area and severity index) értékkel. Az etanerceptet hetente egyszer 25 mg-os, hetente kétszer 25 mg-os, ill. hetente kétszer 50 mg-os dózisokban alkalmazták 6 egymást követő hónapon át. A kettős-vak kezelési időszak első 12 hetében a betegek vagy placebo-kezelésben részesültek, vagy a fenti három etanercept-dózis valamelyikét kapták. Tizenkét hetes kezelést követően a placebo-csoport tagjai vak elrendezésben etanercept-kezelést kaptak (hetente kétszer 25 mg-ot). Az aktív kezelésben részesülő betegek 24 héten át kapták azt a dózist, amelyre a randomizálás alkalmával sorolták be őket.

A harmadik vizsgálatban 583 beteg vett részt, akik a második vizsgálattal azonos beválogatási kritériumoknak feleltek meg. Ebben a vizsgálatban a betegek 12 héten át hetente kétszer 25 mg vagy 50 mg etanerceptet, ill. placebo-kezelést kaptak, majd minden beteg nyílt elrendezésben hetente kétszer 25 mg etanercept-kezelésben részesült további 24 hétig.

A negyedik vizsgálat 142 beteget értékelt, és hasonló beválogatási kritériumai voltak, mint a második és harmadik vizsgálatnak. Ebben a vizsgálatban a betegek hetente egyszer 50 mg etanerceptet vagy placebót kaptak 12 héten keresztül, majd ezt követően minden beteg hetente egyszer 50 mg etanerceptet kapott további 12 héten át, nyílt elrendezésben.

Az első vizsgálatban az etanercepttel kezelt csoportban a PASI 75 választ adó betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt a 12. héten (30%) a kontroll-csoporthoz (2%) viszonyítva (p < 0,0001). A 24. héten az etanercepttel kezelt csoportban a betegek 56%-a érte el a PASI 75 értéket összehasonlítva a placebóval kezelt betegek 5%-os arányával. A második, harmadik és negyedik vizsgálat fő eredményeit az alábbi táblázat mutatja.

Psoriasisos betegek terápiás válasza a 2., a 3. és a 4. vizsgálatban

 

 

2. vizsgálat

 

3. vizsgálat

 

4. vizsgálat

 

 

 

 

Etanercept

 

 

Etanercept

 

Etanercept

Terápiás

Placebo

25 mg

 

50 mg

 

Placebo

25 mg

50 mg

Placebo

50 mg

50 mg

 

hetente

hetente

 

hetente

hetente

 

hetente

hetente

válasz

 

kétszer

kétszer

 

kétszer

kétszer

 

egyszer

egyszer

(%)

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n = 196

n = 196

n = 46

n = 96

n = 90

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12. hét

12.

24a.

12.

24a.

12. hét

12. hét

12. hét

12. hét

12. hét

24a. hét

 

 

hét

hét

hét

hét

 

 

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGAb,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tiszta

 

34*

 

49*

 

 

39*

57*

 

39*

 

vagy

csaknem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tiszta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p ≤ 0,0001 a placebóval összehasonlításban

a A 2. és 4. vizsgálatban nem végeztek statisztikai összehasonlítást a placebóval, mert az eredeti placebo-csoport hetente kétszer 25 mg vagy hetente egyszer 50 mg etanerceptet kapott a 13. héttől a 24. hétig.

b Dermatologist Static Global Assessment (Bőrgyógyász Statikus Általános Értékelés). A„tiszta vagy csaknem tiszta" definíciója 0 vagy 1 a 0-tól 5-ig terjedő skálán.

Az etanercept-kezelésben részesült plakkos psoriasisos betegek körében a placebo-kezeléshez képest szignifikáns terápiás válaszok az első felülvizsgálat (2.hét) idején észlelhetőek voltak, és fennmaradtak a kezelés 24 hete alatt.

A második vizsgálatban gyógyszerterápiás szünet is volt, amelynek során a 24. héten a legalább 50%-os PASI javulást mutató betegek kezelését leállították. A leállított kezelésű betegek körében figyelték a

recidiva előfordulását (PASI ≥ 150% a kiindulási értékhez képest) és a relapsus bekövetkeztének időpontját (definíció: a vizsgálat kezdete és a 24. hét között elért javulás legalább felének elvesztése). A gyógyszeres kezelés szüneteltetése idején a psoriasis tünetei fokozatosan kiújultak, és a relapsusig eltelt időtartam mediánja 3 hónap volt. Nem figyelték meg a betegség rebound fellángolását, és nem jelentettek psoriasissal összefüggő súlyos mellékhatást sem. Voltak megfigyelések, melyek alátámasztották az etanercepttel való ismételt kezelés jótékony hatását azokban a betegekben, akik már elsőre is jól reagáltak a kezelésre.

A harmadik vizsgálatban azon betegek többségénél (77%), akiket először a heti kétszer 50 mg-os csoportba randomizáltak, és etanercept-adagjukat a 12. héten 25 mg-ra csökkentették, a 36. hétig fennmaradt a PASI 75 válasz. Azok a betegek, akik heti kétszer 25 mg etanerceptet kaptak a vizsgálat során végig, a PASI 75 válaszban további javulást mutattak a 12. és 36. hét között.

A negyedik vizsgálatban az etanercepttel kezelt csoportban a PASI 75 választ adó betegek aránya magasabb volt a 12. héten (38%) a placebo-csoporthoz viszonyítva (2%) (p<0,0001). Azoknál a betegeknél, akik a vizsgálat teljes ideje alatt heti egyszer 50 mg etanerceptet kaptak, a hatásossági válasz tovább javult, és a 24. hétre a betegek 71%-a ért el PASI 75 választ.

Hosszú távú (34 hónapig terjedő időtartamú) nyílt elrendezésű vizsgálatokban, ahol azetanerceptet megszakítás nélkül adták, a klinikai válaszok fennmaradtak, és a biztonságosság hasonló volt a rövidebb távú vizsgálatokban tapasztaltakhoz.

Egy klinikai vizsgálatok adatai alapján készült analízis nem tárt fel egyetlen olyan, a kezelés megkezdésekor meglévő jellemző tulajdonságot sem, amely segíthetné a klinikusokat a legmegfelelőbb adagolási lehetőség (megszakított vagy folyamatos) kiválasztásában. Ennekkövetkeztében a megszakított vagy folyamatos terápia közötti választásnak az orvos döntésén, valamint a beteg egyéni igényein kell alapulnia.

Etanercept elleni antitestek

Néhány etanercepttel kezelt beteg szérumában etanercept elleni antitesteket találtak. Az antitestek általában nem neutralizálók és átmeneti jellegűek voltak. Úgy tűnik, nincs összefüggés az antitestek kialakulása és a klinikai válasz vagy a mellékhatások között.

Gyermekek és serdülők

Juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermek betegek

Az etanercept hatásosságát és biztonságosságát egy két szakaszból álló vizsgálatban értékelték 69, poliarticularis lefolyású, juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermek esetén, akiknél a juvenilis idiopathiás arthritis különböző megjelenési formákban (polyarthritis, oligoarticularis arthritis, szisztémás megjelenés) jelentkezett. Olyan 4-17 éves, közepesen súlyos vagy nagy aktivitású poliarticularis lefolyású juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegek kerültek beválasztásra, akik terápia-rezisztensek voltak a korábbi metotrexátra, vagy azt nem tolerálták. A betegek napi nem szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) és/vagy prednizolon (< 0,2 mg/kg/nap vagy maximum

10 mg/nap) dózisát nem változtatták. Az első szakasz során minden beteg 0,4 mg/kg (maximum

25 mg/dózis) etanercept injekciót kapott heti két alkalommal, bőr alá. A vizsgálatok második részében, a 90. napon klinikai választ mutató betegeket random módon etanercept és placebo csoportra osztották további négy hónapra, és vizsgálták a betegség fellángolását. A javulás mérésére az

ACR Pedi 30 kritériumot alkalmazták. A javulás meghatározása, hogy az alábbi 6 JRA paraméterből legalább 3 30%-os javulását mutatott, miközben ezen 6 JRA paraméterből egynél több nem

romlott 30%-ot meghaladó mértékben. A vizsgált változók: a gyulladt ízületek száma, a mozgáskorlátozottság mértéke, az orvos, illetve a beteg/szülő véleménye a beteg általános állapotáról, funkcionális értékelés, a vérsejtsüllyedés mértéke. A betegség fellángolásának meghatározása, hogy a 6 JRA változóból 3 30%-os romlást mutatott, miközben ezen 6 JRA paraméterből egynél nem több mutatott 30%-os javulást, és a betegnek legalább két gyulladt ízülete is volt.

A vizsgálat első szakaszában a 69 betegből 51 (74%) esetében mutatkozott klinikai válasz a kezelésre, ők alkották a vizsgálat második szakaszának beteganyagát. A második szakaszban a 25 etanercepttel

kezelt betegből 6 (24%), a 26 főből álló placebo csoportból pedig 20 esetben (77%) észlelték a betegség fellángolását (p = 0,007). A vizsgálat 2. szakaszának kezdetétől az etanercept csoportban a betegség fellángolásáig eltelt medián idő 116 nap, míg a placebo csoportban 28 nap volt. Azon betegek, akik a 90. napon klinikai választ mutattak és a vizsgálat második szakaszába léptek, egy része az etanercept csoportban további javulást mutatott a harmadik és a hetedik hónap között, míg a placebo csoportban ezt a javulást nem tapasztalták.

Egy nyílt, biztonságossági kiterjesztéses vizsgálatban a fenti vizsgálatban részt vett gyermekgyógyászati betegek közül 58 (a bevonás időpontjában a legalacsonyabb életkor 4 év) továbbra is kapott etanerceptet, maximum 10 évig. A hosszútávú expozíció nem növelte a súlyos nemkívánatos események és súlyos infekciók arányát.

Az etanercept monoterápia (n = 103), az etanercept-metotrexát kombináció (n = 294) vagy a metotrexát monoterápia (n = 197) hosszútávú biztonságosságát legfeljebb 3 évig tanulmányozták egy 594, 2-18 éves juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermek adatait tartalmazó regiszter alapján. A gyermekek közül 39 2-3 éves korú volt. Összességében gyakrabban jelentettek infekciókat etanercepttel kezelt betegeknél, mint a metotrexát monoterápiával kezelteknél (3,8% vs. 2%), és az etanercept alkalmazásával társuló infekciók súlyosabb természetűek voltak.

Egy másik nyílt, egykaros vizsgálatban 60, kiterjedt oligoarthritisben szenvedő beteg (15 beteg

2-4 éves volt, 23 beteg 5-11 éves volt és 22 beteg 12-17 éves volt), 38 enthesitis asszociált arthritisben szenvedő beteg (12-17 évesek) és 29 arthritis psoriaticaban szenvedő beteg (12-17 évesek) kapott

0,8 mg/kg etanerceptet (dózisonként legfeljebb 50 mg) hetente egyszer, 12 héten keresztül. A JIA minden altípusában a betegek többsége elérte az ACR Pedi 30 kritériumokat, és klinikai javulást mutatott a másodlagos végpontok (a nyomásérzékeny ízületek száma és az orvos általános értékelése) tekintetében. A biztonságossági profil megegyezett azzal, mint amit más JIA vizsgálatokban figyeltek meg.

Nem történtek vizsgálatok arra vonatkozóan, hogy milyen hatásai lennének a folytatólagos etanercept-kezelésnek azoknál a juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél, akik az etanercept terápia első 3 hónapjában nem reagáltak a kezelésre. Nem végeztek továbbá vizsgálatokat annak tanulmányozására sem, hogy hogyan reagálnának a juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegek a hosszú távú etanercept-kezelés abbahagyására vagy a javasolt dózis csökkentésére.

Plakkos psoriasisban szenvedő gyermekgyógyászati betegek

Az etanercept hatásosságát egy randomizált, kettős-vak, placebo kontrollos vizsgálatban 211, 4 és 17 éves kor közötti, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban (a következők szerint meghatározva: sPGA ≥3, BSA ≥10%, PASI ≥ 12) szenvedő gyermek betegen vizsgálták. A beválasztott betegek korábban fényterápiát vagy szisztémás kezelést kaptak, vagy lokális kezelésre nem megfeleleően reagáltak.

A betegek 0,8 mg/kg (legfeljebb 50 mg) etanerceptet vagy placebót kaptak hetente egyszer, 12 héten keresztül. A 12. héten több, etanerceptre randomizált betegnél volt megfigyelhető pozitív hatékonysági válasz (pl. PASI 75), mint placebóra randomizáltnál.

Gyermekkori plakkos psoriasis eredmények a 12. héten

 

Etanercept

 

 

0,8 mg/kg hetente

 

 

egyszer

Placebo

 

(N = 106)

(N = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

 

 

 

sPGA „nincs bőrtünet” vagy „minimális”, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Rövidítések: sPGA-statikus Physician Global Assessment. a. p < 0,0001 placebóval összehasonlítva.

A 12 hetes kettős-vak kezelési periódus után minden beteg 0,8 mg/kg (legfeljebb 50 mg) etanerceptet kapott további 24 héten át. A nyílt elrendezésű periódusban megfigyelt válaszok hasonlóak voltak ahhoz, mint amit a kettős-vak periódus során figyeltek meg.

A randomizált megvonásos periódusban az újra placebóra randomizált betegek között jelentősen több betegnél tapasztaltak visszaesést (a PASI 75 válasz elvesztése), mint azoknál, akiket etanerceptre randomizáltak újra. A kezelés folytatása esetén a hatás a 48. hétig fennmaradt.

A heti egyszer 0,8 mg/kg (legfeljebb 50 mg) dózisban alkalmazott etanercept hosszú távú biztonságosságát és hatásosságát a fent részletezett 48 hetes vizsgálaton kívül egy 181, plakkos psoriasisos gyermekgyógyászati beteggel, legfeljebb két éven át folytatott nyílt elrendezésű vizsgálat kiterjesztésében értékelték. Az etanerceptre vonatkozó hosszú távú tapasztalatok általában hasonlóak voltak, mint az eredeti, 48 hetes vizsgálatban, és nem tártak fel semmilyen új biztonságossági adatot.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Az etanercept szérumszintet enzimhez kötött immunszorbens vizsgálat (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay - ELISA) módszerrel határozták meg, mely az eredeti molekulák mellett a bomlástermékeket is kimutatja.

Felszívódás

Az etanercept a bőr alá történő beadás helyéről lassan szívódik fel. Legnagyobb koncentrációját a vérben az egyszeri beadást követő 48 óra múlva éri el. A gyógyszer abszolút biohasznosulása 76%-os. Heti kétszeri dózis adásával a dinamikus egyensúlyi szérumkoncentráció várhatóan kb. kétszerese annak, mint ami 1 dózissal érhető el. 25 mg etanercept bőr alá adott injekció egyszeri beadását követően az átlagos maximális szérumkoncentráció egészséges önkéntesek esetében 1,65 ± 0,66 g/ml,a görbealatti terület

235 ± 96,6 g× h/ml volt.A kezelt RA-s betegekben a dinamikus egyensúlyi állapotban mért átlagos szérumkoncentráció profilok a heti egyszer adott 50 mg etanercept esetében (n = 21) 2,4 mg/l Cmax-értéket, 1,2 mg/l Cmin- értéket és 297 mg × h/l részleges AUC-értéket, a heti kétszer adott 25 mg etanercept esetében (n = 16) 2,6 mg/l Cmax-értéket, 1,4 mg/l Cmin-értéket és 316 mg × h/l részleges AUC -értéket mutattak. Egy egészséges önkéntesekkel végzett nyílt, egydózisos, kétféle kezelési rendet alkalmazó, keresztezett elrendezésű vizsgálatban az egyszeri 50 mg/ml etanercept-injekció és a két, egyidejűleg adott 25 mg/ml etanercept-injekció bioekvivalensnek bizonyult.

Spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek esetében a populációs farmakokinetikai analízissel végzett vizsgálat szerint az etanercept dinamikus egyensúlyi AUC-értéke a heti egyszer adott 50 mg etanercept (n = 154) esetén 466 g × h/ml,ésaheti kétszer adott 25 mgesetén(n =148) 474g × h/ml volt.

Eloszlás

Az etanercept koncentráció/idő görbe leírásához biexponenciális görbe szükséges. A centrális eloszlási térfogat 7,6 l, míg a dinamikus egyensúlyi állapotban mért eloszlási térfogat 10,4 l.

Elimináció

Az etanercept lassan ürül ki a szervezetből. Felezési ideje hosszú, hozzávetőlegesen 70 óra. A clearence értéke körülbelül 0,066 l/h rheumatoid arthritises betegek esetében, ami valamivel alacsonyabb, mint az egészséges önkéntesekben mért 0,11 l/h. Ezen kívül az etanercept farmakokinetikája a rheumatoid arthritises, spondylitis ankylopoeticában, valamint plakkos psoriasisban szenvedő betegek esetében hasonló volt.

Nem találtak farmakokinetikai különbséget a férfiak és a nők között.

Linearitás

A dózisarányosságot formálisan nem vizsgáltak, de a clearance a dózistartomány egészében látszólag nem telítődik.

Speciális populációk

Vesekárosodás

Bár radioaktívan jelölt etanercept betegeknek és önkénteseknek történő beadását követően a radioaktivitás a vizelettel eliminálódik, akut veseelégtelenség esetén nem figyeltek meg magasabb etanercept koncentrációkat. Vesekárosodásban a dózis megváltoztatása nem szükséges.

Májkárosodás

Akut májelégtelenségben szenvedő betegeknél nem figyeltek meg magasabb etanercept-koncentrációt. Májkárosodásban a dózis megváltoztatása nem szükséges.

Idősek

Az időskor hatását az etanercept szérum koncentrációk populációs farmakokinetikai analízisével vizsgálták. A 65 és 87 év közötti betegeknél a clearance és az eloszlási térfogat becsült értéke hasonló volt a 65 évesnél fiatalabbak körében mért értékekhez.

Gyermekek és serdülők

Juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermekek

Hatvankilenc, poliarticularis lefolyású juvenilis idiopathiás arthitisben szenvedő, 4-17 év közötti gyermeket vizsgáltak heti kétszer alkalmazott 0,4 mg etanercept/kilogramm dózis mellett 3 hónapon keresztül. A szérumkoncentráció profil mindenben nagyon hasonló volt a rheumatoid arthritisben szenvedő felnőttekéhez. A legfiatalabb (4 éves) gyermeknél csökkent clearence-t (a testtömegre normalizálva emelkedett clearance-t) észleltek az idősebb gyermekek (12 éves), illetve a felnőttek clearence-ével összehasonlítva. A dózisszimuláció azt sugallja, hogy míg az idősebb gyermekek (10-17 év) szérumszintjei a felnőttekéhez közelállók lesznek, addig a fiatalabb gyermekeké jelentősen alacsonyabb lesz.

Plakkos psoriasisban szenvedő gyermekek

Gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegek (4-17 éves korúak) 48 hétig hetente egyszer 0,8 mg/kg (legfeljebb heti 50 mg-os dózis) etanerceptet kaptak. Az átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú szérum maradékkoncentrációk 1,6 és 2,1 µg/ml között voltak a 12., 24. és 48. héten. Ezek a gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél mért átlagkoncentrációk hasonlóak voltak, mint amiket a juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél figyeltek meg (hetente kétszer 0,4 mg/kg, legfeljebb heti 50 mg-os dózisú etanercept-kezelésben részesültek). Ezek az átlagkoncentrációk hasonlóak voltak, mint a plakkos psoriasis miatt kezelt felnőtt betegeknél, akik hetente kétszer 25 mg etanercept-kezelésben részesültek.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az etanercept toxikológiai vizsgálatai során nem találtak nyilvánvaló dózislimitáló vagy célszervi toxikus reakciót. In vitro és in vivo vizsgálatsorozatok szerint az etanercept nem genotoxikus. Az etanercept karcinogenitására, fertilitásra, postnatalis toxicitására vonatkozó standard vizsgálatokat a

neutralizáló antitestek rágcsálókban való termelődése miatt nem végeztek.

Egereknek és patkányoknak bőr alá adott egyszeri 2000mg/kg, illetve intravénásan adott egyszeri 1000 mg/kg dózis nem bizonyult letálisnak, és nem járt jelentős toxikus tünetekkel. A cynomolgus

majmoknak 4 vagy 26 egymást követő héten át folyamatosan heti két alkalommal bőr alá adott15 mg/kg dózisú – ami az AUC-alapú szérumkoncentráció tekintetében 27-szerese volt annak, ami emberben az ajánlott 25 mg-os dózis után mérhető – etanercept-kezelés során nem mutatkozott dóziskorlátozó vagy célszervi toxicitás.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Szacharóz

Nátrium-klorid

Nátrium-dihidrogén-foszfát monohidrát

Dinátrium-hidrogén foszfát heptahidrát

Injekcióhoz való víz

6.2Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3Felhasználhatósági időtartam

30 hónap.

6.4Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó.

Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában.

Miután kivette a fecskendőt a hűtőszekrényből, várjon körülbelül 30 percet, és hagyja, hogy a fecskendőben lévő Benepali-oldat szobahőmérsékletre melegedjen. Semmilyen más módszerrel ne melegítse. Ezt követően azonnali felhasználás javasolt.

A Benepali legfeljebb 25°C-os hőmérsékleten egyetlen alkalommal és legfeljebb 4 hétig tárolható, ami után nem lehet újra hűteni. A Benepali-t meg kell semmisíteni, ha a hűtőszekrényből történő kivétel után 4 héten belül nem kerül felhasználásra.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

0,51 ml oldatot tartalmazó, előretöltött, átlátszó üveg fecskendő (I. típusú) rozsdamentes acél tűvel, tűvédő gumisapkával és gumi dugattyúval.

A Benepali 4 darab előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolásban, 8 darab előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolásban (két darab, egyenként 4 előretöltött fecskendőt tartalmazó kiszerelés), valamint 24 darab előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolásban (hat darab, egyenként 4 előretöltött fecskendőt tartalmazó kiszerelés) kapható. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Beadás előtt meg kell várni, míg aBenepali egyszer használatos, előretöltött fecskendő

szobahőmérsékletre melegszik (körülbelül 30 perc). A tűvédőt nem szabad eltávolítani mindaddig,míg az előretöltött fecskendő el nem éri a szobahőmérsékletet. Az oldatnak átlátszónak vagy enyhén opálosnak, és színtelennek vagy halványsárga színűnek kell lennie, és tartalmazhat kis méretű, áttetsző vagy fehér színű fehérjerészecskéket.

A Benepali-injekció beadására vonatkozó részletes útmutatás megtalálható a betegtájékoztató 7. pontjában, „Használati utasítás”.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Samsung Bioepis UK Limited 5th floor

Profile West

950 Great West Road Brentford Middlesex TW8 9ES Egyesült Királyság

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/1074/005

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. január 14.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Benepali 50 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben.

Benepali 50 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

50 mg etanercept előretöltött fecskendőnként.

50 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

50 mg etanercept előretöltött injekciós tollanként.

Az etanercept egy humán tumor nekrózis faktor receptor (p75) Fc fúziós fehérje, amelyet kínai hörcsög ovarium-sejtek felhasználásával állítanak elő rekombináns DNS technológiával. Az etanercept, a humán tumor nekrózis faktor-2 receptor (TNFR2/p75) extracelluláris ligandkötő doménjéből és a humán IgG1 Fc doménjéből kialakított kiméra dimerizált terméke. Az Fc komponens tartalmazza az emberi IgG1 kapocsrégióját, a CH2 és CH3 régiókat, de nem tartalmazza a CH1 régiót. Az etanercept 934 aminosavból álló 150 kilodalton molekulatömegű fehérje. Az etanercept specifikus aktivitása

l,7 × 106 egység/mg.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció).

Az oldat átlátszó, enyhén opálos és színtelen vagy halványsárga színű, és pH-ja 6,2 ± 0,3 értékre van beállítva. Az oldat ozmolalitása 325 ± 35 mOsm/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Rheumatoid arthritis

A Benepali metotrexáttal kombinálva a közepesen súlyos vagy súlyos rheumatoid arthritis kezelésére javallott felnőtteknél, abban az esetben, ha az egyéb bázisterápiás készítmények (disease- modifying antirheumatic drugs) - beleértve a metotrexátot is (ha nem ellenjavallt) - hatása nem volt megfelelő.

A Benepali önmagában is alkalmazható a metotrexáttal szembeni túlérzékenység esetén, vagy akkor, ha a metotrexáttal való folyamatos kezelés nem alkalmas.

A Benepali olyan, korábbi metotrexát kezelésben nem részesült felnőttek esetében is javallott, akik súlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritisben szenvednek.

A Benepali, önmagában vagy metotrexáttal kombinálva, bizonyítottan lassítja a röntgennel is mérhető ízületi károsodás folyamatának ütemét és javítja a fizikai funkciót.

Juvenilis idiopathiás arthritis

Polyarthritis (rheumatoid faktor pozitív vagy negatív) és kiterjedt oligoarthritis kezelésére 2 éves kortól, olyan gyermekek és serdülők esetén, akiknem reagáltak megfelelően a metotrexát-kezelésre, vagy az intolerancia miatt nem adható.

Arthritis psoriatica kezelésére 12 éves kortól olyan serdülőknél, akik nem reagáltak megfelelően a metotrexát-kezelésre, vagy az intolerancia miatt nem adható.

Enthesitis asszociált arthritis kezelésére 12 éves kortól olyan serdülőknél, akik nem reagáltak megfelelően a szokásos kezelésre, vagy az intolerancia miatt nem adható.

Az etanerceptet 2 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem vizsgálták.

Arthritis psoriatica

Aktív és progresszív arthritis psoriatica kezelésére felnőtteknél, ha az előzetesen alkalmazott bázisterápiás gyógyszerekre nem reagáltak megfelelően. Az etanercept kimutathatóan javítja az arthritis psoriaticában szenvedő betegek fizikai funkcióit, valamint radiológiailag dokumentálhatóan csökkenti a perifériás ízületi károsodás ütemét a betegség poliarticularis szimmetrikus altípusaiban szenvedő betegek esetében.

Axiális spondyloarthritis

Spondylitis ankylopoetica

Olyan súlyos, aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőttek kezelésére, akik nem megfelelően reagáltak a hagyományos terápiára.

Non-radiológiai axiális spondyloarthritis

Súlyos, non-radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőttek kezelésére, akiknél jelenvannak a gyulladás objektív jelei, például az emelkedett C-reaktív protein szint (CRP) vagy mágneses rezonancia képalkotó vizsgálattal látható evidencia (MR), és nem reagáltak megfelelően a nemszteroid gyulladáscsökkentőkre (NSAID).

Plakkos psoriasis

Közepesen súlyos, ill. súlyos plakkos psoriasisban szenvedő felnőttek kezelésére, ha az egyéb szisztémás terápiára − beleértve a ciklosporint, metotrexátot és pszoralén + UV-A fény (PUVA) alkalmazását − nem reagáltak, azokkal szemben ellenjavallat állt fenn, vagy a beteg nem tolerálta (lásd 5.1 pont).

Gyermekkori plakkos psoriasis

Krónikus, súlyos plakkos psoriasis kezelésére 6 éves kortól, olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknél az egyéb szisztémás terápia vagy fényterápia nem fékezi meg kellőképpen a betegséget, vagy a beteg nem tolerálja azt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Csak olyan szakorvos javasolhatja a Benepali-t, illetve gondozhatja a Benepali-terápiában részesülő beteget, aki a rheumatoid arthritis, a juvenilis idiopathiás arthritis, az arthritis psoriatica, a spondylitis ankylopoetica, a non-radiológiai axiális spondyloarthritis és a plakkos psoriasis, illetve a gyermekkori plakkos psoriasis diagnosztizálásában és kezelésében megfelelő tapasztalattal rendelkezik. A Benepalivel kezelt betegeknek egy beteginformációs adatlapot kell kapniuk.

A Benepali 25 mg-os és 50 mg-os hatáserősségben kapható.

Adagolás

Rheumatoid arthritis

Az ajánlott dózis heti egy alkalommal adott 50 mg etanercept (lásd 5.1 pont).

Arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica és non-radiológiai axiális spondyloarthritis

Az ajánlott dózis heti egy alkalommal adott 50 mg etanercept.

A rendelkezésre álló adatok fenti indikációk mindegyikénél arra utalnak, hogy a klinikai válasz általában a kezelés megkezdését követő 12 héten belül jelentkezik. Alaposan meg kell fontolni a kezelés folytatását olyan betegnél, akinél a válasz nem jelenik meg ebben az időintervallumban.

Plakkos psoriasis

Az ajánlott dózis heti egy alkalommal adott 50 mg etanercept. Alternatívaként heti két alkalommal

50 mg adható legfeljebb 12 hétig, amelyet követően, ha szükséges, hetente egyszer 50 mg dózis adandó. A Benepali-kezelést a remisszió eléréséig legfeljebb 24 hétig kell folytatni. Néhány felnőtt betegnél

24 hétnél tovább tartó folyamatos kezelés lehet megfelelő (lásd 5.1 pont). A kezelést be kell fejezni azoknál a betegeknél, akik 12 hét után nem mutatnak választ. Ha a Benepali-kezelés újraindítása szükséges, a fenti terápiás útmutatót kell követni. A dózis heti egyszer 50 mg legyen.

Speciális populációk

Vese- és májkárosodás

Nem szükséges a dózis változtatása.

Idősek

A dózison nem szükséges változtatni, az alkalmazás módja és az adagolás megegyezik a 18-64 éves betegekével.

Gyermekek és serdülők

A Benepali kizárólag 25 mg-os előretöltött fecskendőben, 50 mg-os előretöltött fecskendőben és 50 mg-os előretöltött injekciós tollban kapható.

Ezért a Benepali nem adható azoknak a gyermekkorú betegeknek, akiknek a kezelése alacsonyabb adagot igényel, mint a teljes 25 mg-os vagy 50 mg-os dózis. A Benepali nem adható azoknak a gyermekkorú betegeknek, akiknek a teljes, 25 mg-os vagy 50 mg-os dózistól eltérő adag szükséges. Ha más dózis szükséges, más etanercept-készítményeket kell alkalmazni, amelyek lehetővé teszik a fentitől eltérő dózis alkalmazását.

Az etanercept adagolása gyermekkorú betegek esetén a testtömegtől függ. A 62,5 kg-nál kisebb testtömegű betegek adagját a por és oldószer oldatos injekcióhoz vagy a por oldatos injekcióhoz készítmény alkalmazásával mg/kg alapján számolva pontosan kell meghatározni (lásd alább, a specifikus indikációk szerinti adagolást). A 62,5 kg-os vagy azt meghaladó testtömegű betegek adagját a fix dózist tartalmazó előretöltött fecskendőből vagy előretöltött injekciós tollból lehet beadni.

Juvenilis idiopathiás arthritis

Az ajánlott adag 0,4 mg/kg (dózisonként legfeljebb 25 mg) heti kétszeri alkalmazása, bőr alá adott injekció formájában, úgy, hogy a dózisok között mindig 3-4 nap teljen el, vagy 0,8 mg/kg (dózisonként legfeljebb 50 mg) hetente egyszer. A kezelés abbahagyása megfontolandó azoknál a betegeknél, akik 4 hónap után nem mutatnak választ.

A 10 mg-os injekciós üveg kiszerelés megfelelőbb lehet juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 25 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél történő alkalmazásra.

Két-három éves gyermekek körében formális klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Ugyanakkor betegregiszterből származó, korlátozott számú biztonságossági adat arra utal, hogy a biztonságossági

profil 2-3 éves gyermekeknél hasonló, mint amit felnőtteknél és 4 éves vagy annál idősebb gyermekeknél tapasztaltak, heti 0,8 mg/kg subcutan beadott dózis mellett (lásd 5.1 pont).

Általánosságban véve az etanerceptnek 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében juvenilis idiopathiás arthritis indikációban nincs releváns alkalmazása.

Gyermekkori plakkos psoriasis (6 éves korban és a fölött)

Az ajánlott adag 0,8 mg/kg (dózisonként legfeljebb 50 mg) heti egyszeri alkalmazása legfeljebb 24 héten keresztül. A kezelést be kell fejezni azoknál a betegeknél, akik 12 hét után nem mutatnak választ.

Ha a Benepali-val történő újbóli kezelés javallott, akkor a fenti kezelési időtartamra vonatkozó útmutatást kell követni. A dózisnak 0,8 mg/kg-nak (dózisonként legfeljebb 50 mg) kell lennie, hetente egyszer.

Általánosságban véve az etanerceptnek 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében plakkos psoriasis indikációban nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

A Benepali-t subcutan kell alkalmazni (lásd 6.6 pont).

Az injekció beadására vonatkozó részletes útmutatás megtalálható a betegtájékoztató 7. pontjában, „Használati utasítás”.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6. pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szepszis vagy szepszis kockázata.

Nem kezdhető Benepali-kezelés olyan betegeknél, akiknél aktív fertőzés áll fenn, ideértve a krónikus, illetve helyi fertőzéseket is.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A biológiai gyógyszerek nyomon követhetőségének javítása érdekében a beadott gyógyszerek kereskedelmi nevét és gyártási tételszámát egyértelműen rögzíteni kell a beteg dokumentációjában (vagy fel kell jegyezni abban).

Fertőzések

A betegeknél a Benepali-kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és a kezelés befejezése után vizsgálni kell a fertőzések meglétét, figyelembe véve, hogy az etanercept átlagos eliminációs felezési ideje körülbelül 70 óra (tartomány: 7-300 óra).

Súlyos fertőzéseket, szepszist, tuberkulózist és opportunista fertőzéseket, köztük invazív gombafertőzéseket, listeriosist és legionellosist jelentettek azetanercept alkalmazása kapcsán

(lásd 4.8 pont). Ezeket a fertőzéseket baktériumok, mycobacteriumok, gombák, vírusok és paraziták (köztük protozoonok) okozták. Néhány esetben, különösen a gombafertőzéseket és más opportunista fertőzéseket nem ismerték fel, ami a megfelelő kezelés kései elkezdéséhez, és olykor halálhoz vezetett.A betegeknél fertőzések keresésekor figyelembe kell venni a releváns opportunista fertőzés (pl. az endémiás mycosisok expozíciójának) kockázatát.

Azok a betegek, akiknél a Benepali-kezelés mellett friss fertőzést észlelnek, szoros megfigyelést igényelnek. Súlyos fertőzések esetében a Benepali alkalmazását haladéktalanul meg kell szakítani. Az etanercept hatásosságát és biztonságosságát krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Az

orvosnak a Benepali terápiát alaposan mérlegelnie kell olyan betegek esetében, akiknél rekurrens vagy krónikus fertőzések figyelhetők meg, vagy olyan alapbetegség esetén, mely hajlamossá teheti a beteget további fertőzésekre, ilyen például az előrehaladott vagy rosszul beállított diabetes mellitus.

Tuberkulózis

Az etanercepttel kezelt betegeknél aktív tuberkulózisos eseteket jelentettek, beleértve a miliáris tuberkulózist és az extrapulmonális tuberkulózist.

A Benepali-kezelés megkezdése előtt minden betegnél vizsgálni kell mind az aktív, mind az inaktív („látens") tuberkulózis meglétét. A kivizsgálásnak ki kell terjednie arra, hogy a beteg személyes kórtörténetében szerepel-e tuberkulózis, illetve arra, hogy korábban kerülhetett-e kapcsolatba tuberkulózissal a beteg, valamint a korábbi és / vagy jelenlegi immunszuppresszív terápiára. Minden betegnél megfelelő szűrővizsgálatok, mint a tuberkulin bőrteszt és mellkasröntgen, elvégzése szükséges (a helyi ajánlások alkalmazhatók). Javasolt ezen vizsgálati eredmények feltüntetése a beteginformációs adatlapon. A felírást végző orvosokat figyelmeztetni kell az álnegatív tuberkulinbőrteszt-eredmények lehetséges kockázatára, különösen súlyos betegségben szenvedő vagy immunhiányos személyeknél.

Aktív tuberkulózis diagnózis esetén nem kezdhető Benepali-kezelés. Inatkív („látens") tuberkulózis diagnózis esetén a Benepali-kezelés megkezdése előtt a látens tuberkulózis kezelését el kezdeni a megfelelő tuberkulózis-ellenes terápiával, a helyi ajánlásoknak megfelelően. Ebben az esetben a Benepali-terápia előny-kockázat arányát igen körültekintően mérlegelni kell.

Minden beteget tájékoztatni kell arról, hogy amennyiben a Benepali-kezelés során vagy a kezelés után tuberkulózisra utaló jelek / tünetek (pl. tartós köhögés, fogyás / súlyvesztés, hőemelkedés) jelentkeznek, kérjen orvosi segítséget.

Hepatitis B reaktiválódása

A korábban hepatitis B vírussal (HBV) fertőződött, és egyidejűleg TNF-antagonistákat, köztük etanerceptet kapó betegeknél a hepatitis B reaktiválódását jelentették. Ezek között voltak olyan jelentések is, ahol anti-HBc pozitív, de HBsAg negatív betegeknél reaktiválódott a hepatitis B. A Benepali-kezelés megkezdése előtt a betegeknél vizsgálni kell a HBV-fertőzést. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV-fertőzés vizsgálati eredménye pozitív, hepatitis B kezelésében jártas orvossal történő konzultáció javasolt. Óvatosság szükséges olyan betegek Benepalival történő kezelése során, akik korábban HBV-vel fertőződtek. Ezeknél a betegeknél a terápia alatt végig, majd több hétig a terápia befejezése után is figyelemmel kell kísérni az aktív HBV-fertőzés jeleinek és tüneteinek kialakulását. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a HBV-vel fertőződött betegek antivirális kezelésével párhuzamosan folytatott TNF-antagonista terápiáról. Azoknál a betegeknél, akiknél kialakul a HBV-fertőzés, a Benepali-t le kell állítani, és hatékony antivirális terápiát és megfelelő szupportívkezelést kell kezdeni.

Hepatitis C súlyosbodása

Etanercepttel kezelt betegek esetében a hepatitis C súlyosbodásáról számoltak be. A Benepali-t óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hepatitis C szerepel.

Egyidejű kezelés anakinrával

Az etanercepttel és az anakinrával történő egyidejű kezelés fokozza a súlyos fertőzések és a neutropenia kockázatát az etanercept monoterápiához képest. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így a Benepali és az anakinra kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Egyidejű kezelés abatacepttel

Klinikai vizsgálatokban az abatacept és etanercept egyidejű alkalmazása megnövelte a súlyos mellékhatások előfordulásának gyakoriságát. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikaielőnyöket, így alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Allergiás reakciók

Az etanercept adásával kapcsolatosan gyakran jelentenek allergiás reakciókat. Az allergiás reakciók között szerepel angiooedema és csalánkiütés, valamint előfordultak súlyos reakciók. Amennyiben súlyos allergiás vagy anaphylaxiás reakciót észlelnek, a Benepali használatát azonnal fel kell függeszteni, és a

megfelelő kezelést kell alkalmazni.

Immunszupresszió

TNF-antagonista terápia során, így etanercept-kezelésnél lehetséges, hogy a TNF gyulladást közvetítő, illetve a cellularis immunválaszt moduláló szerepe miatt a kezelés hatással van a szervezet fertőzésekkel és malignus betegségekkel szembeni védekezőképességére. Rheumatoid arthritisben szenvedő, etanercepttel kezelt 49 felnőtt beteg esetében végzett vizsgálat során nem találtak bizonyítékot a késői típusú túlérzékenység, valamint az immunglobulinok szintjének csökkenésére, továbbá az effektor sejtpopuláció számának változására.

Két juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő beteg esetében varicella fertőzés és asepticus meningitis jelei és tünetei jelentkeztek, amelyek szövődménymentesen meggyógyultak. Varicella fertőzésnek különösen kitett betegek esetében a Benepali-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni, és mérlegelni kell a profilaktikus varicella zoster immunglobulin kezelést.

Az etanercept biztonságosságát és hatásosságát immunszuprimált állapotban lévő betegek esetében nem vizsgálták.

Malignitások és lymphoproliferatív kórképek

Solid és haematopoieticus malignitások (kivéve a bőrrákot)

A forgalomba hozatalt követő időszak során különböző malignitásokról (ideértve az emlő- és a tüdőcarcinomát, valamint a lymphomát) érkeztek jelentések (lásd 4.8 pont).

A TNF-gátlókkal végzett, kontrollos klinikai vizsgálatok során a TNF-gátlóval kezelt betegek körében nagyobb számban észleltek lymphomát, mint a kontroll-csoport betegeinél. Ez azonban ritkán fordult elő, és a placebóval kezelt betegek utánkövetése is rövidebb ideig tartott, mint a TNF-gátló kezelésben részesülő betegeké. TNF-gátlókkal kezelt betegeknél leukaemia kialakulásának eseteit jelentették a forgalomba hozatalt követő időszakban. A kockázat megítélését nehezíti, hogy a lymphoma és leukaemia kialakulásának szempontjából alapvetően veszélyeztetettebbek azok a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek, akiknek régóta fennálló, fokozott aktivitású gyulladásos betegségük van.

Jelenlegi ismereteink szerint a TNF-gátlókkal kezelt betegeknél a lymphoma, leukaemia vagy más haematopoieticus vagy solid malignus betegségek kialakulásának lehetséges kockázata nem zárható ki. Körültekintéssel kell eljárni a TNF-gátlókkal végzett terápia elkezdésének megfontolásakor, ha a beteg kórtörténetében malignus betegség szerepel, illetve malignus betegség fellépését követően a terápia folytatásának megfontolásakor.

A forgalomba hozatalt követő időszakban TNF-gátlókkal, köztük etanercepttel kezelt (a kezelés megkezdése ≤ 18 éves életkorban) gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22éves korig)–olykor halálos kimenetelű – malignus betegségek kialakulásáról számoltak be. Az esetek körülbelül felében lymphoma lépett fel. A többi esetben különböző malignitások alakultak ki, beleértve olyanritka malignus betegségeket is, amik tipikusan az immunszuppresszióval állnak összefüggésben. TNF-gátlókkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél nem zárható ki malignitások kialakulásánakkockázata.

Bőrrák

Melanoticus és amelanoticus bőrrákot (non-melanoma skin cancer - NMSC) jelentettek TNF-antagonistával, köztük etanercepttel kezelt betegeknél. A forgalomba hozatalt követően etanercepttel kezelt betegeknél rendkívül ritka esetekben Merkel-sejtes carcinomát jelentettek. Rendszeres bőrvizsgálat javasolt minden betegnél, különösen a bőrrák kockázati tényezőivel rendelkezőknél.

A klinikai vizsgálatok eredményeit együttesen vizsgálva több esetben forult előmelanoticus bőrrák az etanerceptet kapó betegeknél, mint a kontroll-csoportban, különösen a psoriasis miatt kezelt betegeknél.

Védőoltások

Élő oltóanyag nem adható Benepalival egyidőben. Nem áll rendelkezésre adat etanercepttel kezelt

betegeknek adott élő oltóanyag által közvetett módon okozott fertőzéssel kapcsolatban. Egykettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált klinikai vizsgálatban az arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegek közül 184 a 4. héten egy multivalens pneumococcus poliszacharid vakcinát is kapott. Ebben a vizsgálatban a legtöbb etanercepttel kezelt arthritis psoriaticában szenvedő beteg képes volt a pneumococcus poliszacharid vakcina elleni hatékony B-sejtes immunválasz kifejtésére, de a titerek együttesen kissé alacsonyabbak voltak, és néhány beteg esetében a titer kétszerese volt az etanercepttel nem kezelt betegekéhez viszonyítva. Ennek klinikai jelentősége nem ismert.

Autoantitest képződés

A Benepali-terápia autoimmun autoantitestek képződését eredményezheti (lásd 4.8 pont).

Hematológiai reakciók

Etanercepttel kezelt betegekben ritkán pancytopenia, igen ritkán aplasticus anaemia (esetenként fatális kimenetellel) fordult elő. Ha az anamnézisben vérképeltérés szerepel, a Benepali-kezelést különös körültekintéssel kell folytatni. Fel kell hívni a betegek vagy szülők/gondozók figyelmét arra, hogy a beteg azonnal forduljon orvosához, ha vérképeltérésre vagy fertőzésre utaló jeleket és tüneteket észlel (pl. állandó láz, torokgyulladás, vérzés és sápadtság). Az ilyen beteget sürgősen ki kell vizsgálni,beleértve a teljes vérképet is. Vérképeltérés fennállása esetén az Benepali-kezelést fel kell függeszteni.

Neurológiai megbetegedések

Az etanercepttel kezelt betegeknél ritkán központi idegrendszeri demyelinisatiós elváltozást jeleztek (lásd 4.8 pont). Ezen felül nagyon ritkán perifériás demyelinisatiós polyneuropathiákat jelentettek (köztük Guillain-Barré szindrómát, krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathiát, demyelinisatiós polyneuropathiát és multifocalis motoros neuropathiát). Bár sclerosis multiplexben szenvedő betegek etanercept-kezelésével kapcsolatos klinikai vizsgálatokat nem végeztek, más TNF-antagonistákkal sclerosis multiplexben szenvedő betegeken végzett vizsgálatokban a betegség aktivitásának fokozódását tapasztalták. Amennyiben a Benepali-t eleve fennálló vagy a közelmúltban kialakult demyelinisatiós betegségben szenvedő, illetve a demyelinisatiós betegség kialakulása szempontjából vélhetően fokozott kockázatnak kitett betegnek írják fel, ajánlott az előny/kockázat alapos mérlegelése, neurológiai vizsgálat elvégzését is beleértve.

Kombinációs terápia

Egy rheumatoid arthritises betegek körében végzett, két évig tartó kontrollos klinikai vizsgálatban az etanercept és a metotrexát kombinációja nem eredményezett a biztonságosságot érintő, nem várt eseményt, és az etanercept biztonságossági profilja metotrexáttal kombinációban adva megegyezett az etanercept-, illetve metotrexát-monoterápiával végzett klinikai vizsgálatokban jelentettekkel. A kombináció biztonságosságát bizonyító hosszú távú klinikai vizsgálatok folyamatban vannak. Az etanercept és más bázisterápiás készítmények (DMARD) kombinációjának hosszú távú biztonságossága nem igazolt.

Az etanercept alkalmazását egyéb szisztémás kezeléssel vagy fototerápiával kombinációban nem vizsgálták psoriasisban.

Vese- és májkárosodás

Farmakokinetikai adatok (lásd 5.2 pont) szerint nem szükséges a terápiás dózis megváltoztatása

vese- vagy májkárosodásban szenvedők esetében, ugyanakkor ilyen betegeknél kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre.

Pangásos szívelégtelenség

A pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében az orvosoknak körültekintően kell eljárniuk a Benepali alkalmazásakor. Egyes posztmarketing jelentések az etanerceptet kapó betegeknél a pangásos szívelégtelenség rosszabbodásáról számoltak be, azonosítható kiváltó tényezőkkel vagy azok nélkül. Ritkán (< 0,1%) beszámoltak a pangásos szívelégtelenség új eseteinek kialakulásáról, köztük olyan betegeknél jelentkező pangásos szívelégtelenségről, akiknél nem volt ismert korábbi cardiovascularis megbetegedés. Ezeknek a betegeknek egy része 50 évesnél fiatalabb volt. A hatásosság hiánya miatt idő előtt fejeződött be az a két nagy klinikai vizsgálat, amely azetanerceptnek a pangásos szívelégtelenség

kezelésére irányuló alkalmazását értékelte. Bár nem bizonyított, de a két vizsgálat egyikének adatai arra utalnak, hogy az etanercepttel kezelt betegeknél lehetséges tendencia mutatkozik a pangásos szívelégtelenség romlására.

Alkoholos hepatitis

Egy II. fázisú, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban 48 kórházi kezelés alatt álló, közepesen súlyos vagy súlyos alkoholos hepatitisben szenvedő beteget kezeltek etanercepttel vagy placebóval. Az etanercept nem volt hatásos, és az etanercepttel kezelt betegeknél 6 hónap után jelentősen magasabb volt a halálozási arány. Ezért a Benepali-t nem szabad alkoholos hepatitisben szenvedő betegeknél alkalmazni. A kezelőorvosnak fokozott elővigyázatossággal kell a Benepali-t alkalmaznia olyan betegeknél, akik közepesen súlyos vagy súlyos alkoholos hepatitisben szenvednek.

Wegener-granulomatosis

Egy placebo-kontrollos vizsgálat szerint, melynek során 89 felnőtt beteget az alapkezelés mellett (amely magába foglalta a ciklofoszfamidot vagy metotrexátot és glükokortikoidokat) 25 hónapig (medián időtartam) etanercepttel is kezeltek, az etanercept nem bizonyult hatásosnak a Wegener-granulomatosis kezelésében. Azoknál a betegeknél, akik etanercept-kezelésben részesültek, lényegesen magasabb volt a különböző típusú, nem a bőrt érintő malignitások előfordulása, mint a kontroll-csoport esetében. A Benepali nem javasolt a Wegener-granulomatosis kezelésére.

Hypoglykaemia diabetes miatt kezelt betegeknél

Diabetes miatt kezelt betegeknél az etanercept-terápia megkezdését követően hypoglykaemiáról számoltak be, ami az ilyen betegek egy részénél az antidiabetikum adagjának csökkentését igényelte.

Speciális populációk

Idősek

Rheumatod arthritisben, arthiritis psoriaticaban és spondylitis ankylopoeticaban végzett III. fázisú vizsgálatokban összességében nem volt különbség az etanerceptet kapó 65 évesnél idősebb betegek és a fiatalabb betegek között a nemkívánatos események, a súlyos nemkívánatos események és a súlyos fertőzések tekintetében. Ugyanakkor idős betegek kezelésekor körültekintéssel kell eljárni, és különös figyelmet kell fordítani a fertőzések előfordulására.

Gyermekek és serdülők

Védőoltások

Javasolt, hogy amennyiben lehetséges, a gyermek- és serdülőkorú betegek részére – összhangban az aktuális immunizálási szabályokkal – a szükséges védőoltásokat az etanercept-terápia bevezetése előtt adják be (lásd fentebb a Védőoltások című részt).

Gyulladásos bélbetegség (inflammatory bowel disease - IBD) és uveitis juvenilis idiopathiás arthritis miatt kezelt betegeknél

Juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegek etanercept-kezelése során IBD és uveitis eseteket jelentettek (lásd 4.8 pont).

A Benepali nátriumot tartalmaz

Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, ezért lényegében nátrium-mentes.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyidejű kezelés anakinrával

Az etanercepttel és anakinrával kezelt felnőtt betegek esetében a súlyos fertőző betegségek magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg, mint a csak etanercepttel, illetve csak anakinrával kezelt betegeknél (korábbi adatok).

Ezen túlmenően egy kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, amelyben az etanercepttel és anakinrával kezelt felnőtt betegek metotrexát alapkezelést is kaptak, a súlyos fertőzések (7%) és a neutropenia magasabb rátáját figyelték meg, mint a csak etanercept terápiát kapó betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az etanercept és anakinra kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott.

Egyidejű kezelés abatacepttel

Klinikai vizsgálatokban az abatacept és etanercept egyidejű alkalmazása megnövelte a súlyos mellékhatások előfordulásának gyakoriságát. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

Egyidejű kezelés szulfaszalazinnal

Abban a klinikai vizsgálatban, melyben a felnőtt betegek meghatározott dózisú szulfaszalazint és etanerceptet is kaptak, a kombinációt kapó csoportban az átlagos fehérvérsejtszám statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a csak etanerceptet vagy csak szulfaszalazint kapó csoporthoz viszonyítva. Ezen kölcsönhatás klinikai jelentősége nem ismert. A szulfaszalazinnal kombinált kezelés mérlegelésekor az orvosnak elővigyázatosnak kell lennie.

Nincs interakció

A klinikai vizsgálatok során nem tapasztaltak gyógyszerkölcsönhatást glükokortikoidokkal, szalicilátokkal (kivéve a szulfaszalazint), nemszteroid gyulladáscsökkentőkkel (NSAID), fájdalomcsillapítókkal és metotrexáttal sem. Lásd a 4.4 pont vakcinációval kapcsolatos tanácsait.

Nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai gyógyszer-interakciót a metotrexáttal, digoxinnal vagy warfarinnal végzett vizsgálatokban.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők

Fogamzóképes korú nőknek javasolni kell a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazását annak érdekében, hogy a Benepali-kezelés alatt, valamint a kezelés befejezését követő három hétig elkerüljék a teherbe esést.

Terhesség

A patkányokon és nyulakon végzett fejlődéstoxicitási vizsgálatok nem mutattak etanerceptnek tulajdonítható magzat- vagy újszülött-károsító hatást. Egy obszervációs vizsgálatban nagyobb gyakorisággal fordultak elő jelentős születési rendellenességek azon terhességek esetében, amelyekben az anya az első trimeszter alatt etanerceptet kapott, összehasonlítva mindazon terhességekkel, amelyekben az anya nem kapott sem etanerceptet, sem egyéb TNF-antagonistát (korrigált esélyhányados 2,4, 95%-os CI: 1,0–5,5). A jelentős születési rendellenességek típusai megfeleltek az általános populációban leggyakrabban jelentetteknek, nem azonosítottak konkrét mintázatot a rendellenességek típusai tekintetében. Nem észlelték a spontán vetélés, a halvaszületés, a koraszülés vagy a terhesség során bekövetkező kisfokú malformatio előfordulási gyakoriságának változását. Terhesség alatt a Benepali nem javasolt.

Az etanercept átjut a placentán, és a terhesség alatt etanercepttel kezelt nőbetegek gyermekeinek szérumában kimutatható volt az etanercept. Ennek a klinikai jelentősége nem ismert, de acsecsemők azonban fokozott fertőzésveszélynek lehetnek kitéve. Általában nem javasolt élő vakcinát adni a csecsemőknek az anya utolsó Benepali adagjának beadásától számított 16 héten belül.

Szoptatás

A beszámolók szerint subcutan alkalmazás után az etanercept kiválasztódik a humán anyatejbe. Laktáló patkányokban subcutan beadás után az etanercept kiválasztódott az anyatejbe, és kimutatható volt az újszülött szérumában is. Mivel az immunglobulinok, sok gyógyszerrel egyetemben, kiválasztódhatnak az emberi anyatejbe, ezért a Benepali alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy aszoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia

előnyét az anyára nézve.

Termékenység

Nem áll rendelkezésre preklinikai adat az etanercept peri- és postnatalis toxicitásával, az etanercept fertilitásra és az általános reprodukciós képességre gyakorolt hatásával kapcsolatban.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (mint például a szúrás helyén jelentkező fájdalom, duzzanat, viszketés, kivörösödés és vérzés), fertőzések (mintpéldául a felső légúti fertőzések, bronchitis, húgyhólyag fertőzések és bőrfertőzések), allergiás reakciók, autoantitestek kialakulása, viszketés és láz.

Az etanercept esetén súlyos mellékhatásokat is jelentettek. A TNF-antagonisták, mint az etanercept, befolyásolják az immunrendszert és alkalmazásuk befolyásolhatja a szervezet fertőzésekkel és a daganatokkal szembeni védekezését. Súlyos fertőzés etanercepttel kezelt 100 betegből kevesebb, mint 1-nél jelentkezik. Halálos kimenetelű és az életet veszélyeztető fertőzéseket és szepszist jelentettek. Az etanercept alkalmazása mellett különböző malignus daganatokat is jelentettek, beleértve az emlőrákot, a tüdőrákot, a bőrrákot és a nyirokcsomók daganatait (lymphoma).

Súlyos haematologiai, neurológiai és autoimmun reakciókat is jelentettek. Ezek közé tartoznak a pancytopenia ritka esetei és az aplasticus anaemia nagyon ritka esetei. Ritkán centrális és nagyon ritkán perifériás demyelinisatiós elváltozásokat figyeltek meg az etanercept alkalmazása mellett. Ritkán lupust, lupussal társuló elváltozásokat és vasculitist jelentettek.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások alábbi listája a felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatok eredményein és a forgalomba hozatalt követő időszakban szerzett tapasztalatokon alapul.

A szervrendszer-osztályokon belül a mellékhatások gyakorisági sorrend (az adott mellékhatást tapasztaló betegek várható száma) szerint kerülnek felsorolásra a következő kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 -<1/10); nem gyakori (≥1/1000 -<1/100); ritka (≥1/10 000 -<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések:

Nagyon gyakori:

Fertőzések (köztük felső légúti fertőzés, bronchitis, cystitis és

 

bőrfertőzések)*

Nem gyakori:

Súlyos fertőzések (köztük pneumonia, cellulitis, septicus arthritis,

 

szepszis és parazitafertőzés)*

Ritka:

Tuberkulózis, opportunista fertőzések (beleértve az invazív

 

gomba-, protozoon-, bakteriális, atípusos mycobacterialis, vírusos

 

fertőzéseket és a legionellát)*

Nem ismert:

Listeria, a hepatitis B reaktiválódása

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is):

Nem gyakori:

Amelanoticus bőrrák* (lásd 4.4 pont)

Ritka:

Lymphoma, melanoma (lásd 4.4 pont)

Nem ismert:

Leukaemia, Merkel-sejtes carcinoma (lásd 4.4 pont)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:

Nem gyakori:

Thrombocytopenia

Ritka:

Anaemia, leukopenia, neutropenia, pancytopenia*

 

Nagyon ritka:

Aplasticus anaemia*

Immunrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori:

Allergiás reakciók (lásd „A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei"

 

című részt), autoantitest képződés*

Nem gyakori:

Szisztémás vasculitis (beleértve az antineutrophil

 

cytoplasma-antitest pozitív vasculitist is)

Ritka:

Súlyos allergiás/anaphylaxiás reakciók (többek között

 

angiooedema, bronchospasmus), sarcoidosis

Nem ismert:

Makrofág aktivációs szindróma*, dermatomyositis tüneteinek

 

rosszabbodása

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Görcsök

Ritka:

 

A központi idegrendszer demyelinisatiós esetei, amelyek sclerosis

 

multiplexre vagy helyi demyelinisatióra (pl. látóideg-gyulladás és

 

myelitis transversalis) utalnak (lásd 4.4 pont)

Nagyon ritka:

Perifériás demyelinisatiós események, beleértve a Guillain-Barré

 

szindrómát, a krónikus gyulladásos demyelinisatiós

 

polyneuropathiát, demyelinisatiós polyneuropathiát és multifocalis

 

motoros neuropathiát (lásd 4.4 pont)

Szembetegségek és szemészeti tünetek:

 

Nem gyakori:

Uveitis, scleritis

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek:

Ritka:

Pangásos szívelégtelenség (lásd 4.4 pont)

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:

Nem gyakori:

Interstitialis tüdőbetegség (beleértve a pneumonitist és a

 

tüdőfibrózist)*

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:

Emelkedett májenzimszint*

Nem gyakori:

Ritka:

Autoimmun hepatitis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:

Gyakori:

Viszketés

Nem gyakori:

Angiooedema, csalánkiütés, kiütés, psoriasis-szerű kiütés,

 

psoriasis (beleértve az új előfordulást vagy állapotromlást és a

 

pustularis, elsődlegesen tenyéren és talpon előforduló formát)

Ritka:

Cutan vasculitis (beleértve a leukocytoclastos vasculitist),

 

Stevens-Johnson szindróma, erythema multiforme

Nagyon ritka:

Toxikus epidermális nekrolízis

A csont- és izomrendszer, valamint a kötószövet betegségei és tünetei:

Ritka:

Subacut cutan lupus erythematosus, discoid lupus erythematosus,

 

lupus-szerű szindróma

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:

Nagyon gyakori:

Az injekció beadási helyének reakciói (köztük vérzés, véraláfutás,

 

erythema, viszketés, fájdalom, duzzanat)*

Gyakori:

Láz

* Lásd alább, az Egyes kiválasztott mellékhatások leírása című részt.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Malignitások és lymphoproliferatív kórképek

A megközelítően 6 évig tartó vizsgálatok során a 4114 etanercepttel kezelt, köztük 2 évig aktív kontrollos vizsgálatban 231 etanercept-metotrexát kombinációval kezelt rheumatoid arthritises beteg között

129 esetben észlelték különféle típusú, új malignus betegség kifejlődését. Ez az arány és incidencia megfelel a populációs vizsgálatok adatai alapján várható értékeknek. A 240, etanercepttel kezelt arthritis psoriaticában szenvedő beteg bevonásával készült, és megközelítőleg 2 évig tartató klinikai vizsgálatok eredményei összesen 2 malignitás kialakulásáról számoltak be. A több mint két évig tartó klinikai

vizsgálatoknál 351, spondylitis ankylopoeticában szenvedő beteg közül 6, etanercepttel kezelt beteg esetében számoltak be malignitásról. Az etanercepttel kettős-vak és nyílt elrendezésű vizsgálatokban 2,5 évig terjedő időtartamban kezelt 2711, plakkos psoriasisos betegből álló csoportban 30malignus betegséget és 43 amelanoticus bőrrákot jelentettek.

Klinikai vizsgálatok során összesen 18 lymphomás megbetegedést jelentettek egy 7416, rheumatoid arthritisben, arthritis psoriaticában és spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegből álló csoportban, akiket etanercepttel kezeltek.

A forgalomba hozatalt követő időszak során különböző malignitásokról (ideértve az emlő- és tüdőcarcinomát, valamint a lymphomát) érkeztek jelentések (lásd 4.4 pont).

Az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók

Az etanercepttel kezelt rheumás betegek és a placebo-terápia összehasonlító vizsgálata azt mutatta, hogy az etanercepttel kezelt betegek esetében az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók incidenciája szignifikánsan magasabb volt (36%), mint azoknál, akik placebo-kezelésben (9%) részesültek. Az injekció beadása során észlelt reakciók rendszerint a kezelés első hónapjában jelentkeztek.Az átlagos időtartam hozzávetőlegesen 3-5 nap volt. A beadást követő legtöbb helyi reakció nem igényeltkezelést az etanercept-csoportban, akiket mégis gyógyszeres kezelésnek vetettek alá, többségében lokális készítményeket, például kortikoszteroidot vagy orális antihisztaminokat kaptak. Ezen kívül, néhány beteg esetében bőrreakció-memória jelentkezett, melyet a legutóbbi beadási hely és egy korábbi beadási hely területén szimultán jelentkező beadást követő helyi reakció jellemez. Ezek a reakciók általában átmenetinek bizonyultak, és nem igényeltek gyógyszeres kezelést.

Plakkos psoriasisban szenvedő betegek körében végzett kontrollos vizsgálatokban a kezelés első

12 hetében az etanercepttel kezelt betegek kb. 13,6%-ánál alakult ki helyi reakció az injekció beadásának helyén, szemben a placebóval kezelteknél megfigyelt 3,4%-kal.

Súlyos fertőzések

A placebo-kontrollos vizsgálatok nem mutattak magasabb incidenciát a súlyos fertőzések (halálos, életveszélyes, kórházi ápolást vagy intravénás antibiotikum kezelést igénylőesemények) esetében. Az etanercepttel maximum 48 hónapig kezelt rheumatoid arthritises betegek 6,3%-ánál lépett fel súlyos fertőzés. Ezek közé tartoztak: tályog (különböző helyeken), bacteriaemia,bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarrhoea, diverticulitis, endocarditis (feltételezett), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, lábszárfekély, szájfertőzés, osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonia, pyelonephritis, szepszis, septicus arthritis, sinusitis, bőrfertőzés, bőrfekély, húgyúti fertőzés, vasculitis és sebfertőzés. A kétéves aktív kontrollos vizsgálatban, ahol a betegek csak etanercept, csak metotrexát, vagy etanercept és metotrexát kombinációs kezelésben részesültek, a súlyos fertőzések gyakorisága az egyes csoportokban hasonló volt. Mindazonáltal nem lehet kizárni, hogy az etanercept kombinációja metotrexáttal a fertőzések gyakoriságának emelkedésével járhat együtt.

A plakkos psoriasis miatt etanercepttel és placebóval kezelt betegeknél nem mutattak ki különbséget a fertőzések előfordulási gyakoriságában a maximum 24 hétig tartó placebo-kontrollos vizsgálatokban. Az etanercepttel kezelt betegek esetében megfigyelt súlyos fertőzések között előfordult cellulitis, gastroenteritis, pneumonia, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis, Streptococcus okozta fascitis, myositis, septicus sokk, diverticulitis és tályog. A kettős-vak és nyílt elrendezésű arthritis psoriatica vizsgálatokban egy beteg esetében jelentettek súlyos fertőzést (pneumoniát).

Az etanercept-kezelés kapcsán leírtak súlyos és fatális fertőzéseket. A jelentett patogének baktériumok, mycobaktériumok (tuberculosis is), vírusok és gombák voltak. Ezek közül néhány az etanercept-terápia kezdetét követő néhány héten belül jelentkezett a rheumatoid arthritis mellett fennálló, arra hajlamosító betegségben (pl. diabetes mellitus, pangásos szívelégtelenség, aktív vagy krónikus fertőzések a kórtörténetben) szenvedőkön (lásd 4.4 pont). Igazolt szepszisben a Benepali-kezelés fokozhatja a betegek mortalitását.

Az etanercepttel kapcsolatban opportunista fertőzéseket jelentettek, beleértve az invazív gomba-,

parazita- (köztük protozoon-), vírusos (köztük herpes zoster), valamint bakterális (köztük Listeria és Legionella) és atípusos mycobacterialis fertőzéseket is. Klinikai vizsgálatokból származó összesített adatok szerint az opportunista fertőzések össz-incidenciája 0,09% volt a 15 402, etanerceptet kapó betegnél. Az expozíció-korrigált arány 0,06 esemény/100 betegév volt. A forgalomba hozatalt követő időszakból származó tapasztalatok alapján a világszerte jelentett opportunista fertőzések körülbelül fele invazív gombafertőzés volt. A leggyakrabban jelentett invazív gombafertőzések között aCandida, a Pneumocystis, az Aspergillus és a Histoplasma szerepelt. Azoknál a betegeknél, akiknél opportunista fertőzés alakult ki, a halálos kimenetelért az esetek több mint a felében az invazív gombafertőzések tehetők felelőssé. A halálos kimenetelű jelentett esetek többsége Pneumocystis pneumoniás, aspecifikus szisztémás gombafertőzésben és aspergillosisban szenvedő betegeknél történt (lásd 4.4 pont).

Autoantitestek

A felnőtt betegeken a kezelés során különböző időpontokban szerológiai vizsgálatokat végeztek autoantitestek kimutatására. Azoknak a rheumatoid arthritises betegeknek az aránya, akiknél az antinukleáris antitest titer (ANA) a vizsgált periódus alatt vált pozitívvá (≥1:40), magasabb volt az etanercepttel kezelt (11%), mint a placebo-csoportban (5%). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a vizsgált időtartam alatt a radioimmunassay-vel meghatározott kettősszálú DNS-elleni antitest titer pozitívvá vált, szintén magasabb volt az etanercept-csoportban (15%), mint a placebo-csoportban (4%). A kettősszálú DNS-elleni antitest titer pozitívvá válását Crithidia luciliae assay-ben is gyakrabban észlelték az etanercepttel kezelt csoportban (3%), mint a placebo-csoportban (0%). Az antikardiolipin antitesteket termelő betegek aránya hasonlóan magasabb volt azetanercepttel kezelt, mint a placebo-csoportban. A hosszú távú etanercept-terápia hatása az autoimmun betegségek kialakulására nem ismert.

Ritkán olyan – köztük rheumatoid faktor pozitív – betegekről érkeztek jelentések, akik a klinikai képés biopszia alapján lupus-szerű szindrómával, vagy szubakut cutan lupusszal, illetve discoid lupusszal kompatibilis bőrkiütésekkel összefüggésben egyéb antitesteket termeltek.

Pancytopenia és aplasticus anaemia

A forgalomba hozatalt követő időszakban egyes jelentések pancytopeniáról és aplasticus anaemiáról számoltak be, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont).

Interstitialis tüdőbetegség

A forgalomba hozatalt követő időszakban érkeztek interstitialis tüdőbetegségről (beleértve a pneumonitist és a tüdőfibrózist) szóló jelentések, melyek némelyike halálos kimenetelű volt.

Egyidejű kezelés anakinrával

Azokban a vizsgálatokban, amelyekben a felnőtt betegek párhuzamosan részesülteketanercept és anakinra kezelésben, a súlyos fertőzések előfordulási gyakoriságamagasabb volt, mint a csak etanercepttel kezelt betegek esetében, és a betegek 2%-a (3/139) esetében alakult ki neutropenia (abszolút neutrofilszám < 1000 mm3). A neutropenia idején egy beteg esetében alakult ki cellulitis, amely a hospitalizációt követően rendeződött (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Emelkedett májenzimszintek

Az etanercept kontrollos klinikai vizsgálatainak kettős vak szakaszaiban, valamennyi indikációt figyelembe véve, az emelkedett májenzimszint előfordulási gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,54% volt az etanerceptet kapó olyan betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak metotrexátot („nem gyakori”). A kontrollos klinikai vizsgálatok kettős vak szakaszaiban azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg etanercept és metotrexát kezelésben is részesültek, az emelkedett májenzimszint előfordulási gyakorisága (incidenciájának aránya) 4,18% volt („gyakori”).

Gyermekek és serdülők

Nemkívánatos hatások juvenilis idiopathiás arthritis miatt kezelt gyermekeknél

Általában a nemkívánatos események juvenilis idiopathiás arthritis miatt kezelt gyermekeknél mind azok típusát, mind azok előfordulási gyakoriságát illetően megegyeznek a felnőtteknél leírt mellékhatásokkal.A

felnőttektől való eltérések és más speciális megfontolások a következőkben kerülnek összefoglalásra.

A 2-18 éves korú, juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegekkel folytatott klinikai vizsgálatok során jelentett fertőzések általában enyhe vagy közepesen súlyos lefolyásúak, és hasonlóak voltak a járóbeteg-ellátásban a gyermek- és serdülőkorú populációban általában előforduló fertőzésekhez. Súlyos nemkívánatos eseményeket jelentettek, beleértve az asepticus meningitis jeleivel és tüneteivel járó varicella fertőzést, amely maradványtünet nélkül gyógyult (lásd még 4.4 pont), appendicitist, gastroenteritist, depressziót/személyiségzavart, bőrfekélyt, oesophagitist/gastritist, streptococcus A okozta szeptikus sokkot, I-es típusú diabetes mellitust, lágyrész- és posztoperatív sebfertőzést.

Egy, 4 és 17 év közötti korú, juvenilis idiopathiás arthritises betegekkel végzett vizsgálatban 69, etanercepttel kezelt gyermek közül 43 esetén (62%) észleltek fertőzést a vizsgálat három hónapja alatt (1. rész, nyílt vizsgálat), és a fertőzések gyakorisága és súlyossága hasonló volt anyílt kiterjesztéses terápia 12 hónapját befejező 58 betegben. A juvenilis idiopathiás arthritises betegeknél a nemkívánatos események típusa és előfordulási gyakorisága hasonló volt azetanercept terápia mellett rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtteken észlelt nemkívánatos eseményekhez. A nemkívánatos események többsége enyhének bizonyult. Számos nemkívánatos esemény azonban gyakrabban fordult elő a

69 juvenilis idiopathiás arthritises beteg esetében, akik 3 hónapon át kaptak etanerceptet, mint a 349 felnőtt rheumatoid arthritises beteg körében. Ezek közé tartozott a fejfájás (19%, 1,7 esemény/betegév), émelygés (9%, 1,0 esemény/betegév), hasi fájdalom (19%, 0,74 esemény/betegév) és a hányás (13%, 0,74 esemény/betegév).

Juvenilis idiopathiás arthritis klinikai vizsgálatok során 4 esetben jelentettek makrofág aktivációs szindrómát.

Vannak az etanercepttel kezelt, juvenilis idiopathiás arthritises betegekkel kapcsolatos, gyulladásos bélbetegségről és uveitisről szóló, a forgalomba hozatalt követően összegyűjtött adatokon alapuló jelentések, köztük nagyon kis számú olyan eset is, ami a kezelés újraindításakor ismételt előfordulást jelez (lásd 4.4 pont).

Nemkívánatos hatások plakkos psoriasis miatt kezelt gyermekeknél

Egy 48 hetes, 4 és 17 év közötti korú, 211 gyermekkori plakkos psoriasis miatt kezelt beteggel végzett vizsgálatban a jelentett nemkívánatos események hasonlóak voltak azokhoz, melyeket a korábban leírt, plakkos psoriasis miatt kezelt felnőtteknél végzett vizsgálatokban jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A rheumatoid arthritises betegeken végzett klinikai vizsgálatok során dóziskorlátozó toxicitást nem figyeltek meg. A legnagyobb vizsgált dózis az intravénásan adott 32 mg/m2 etanercept telítődózis volt, amelyet heti két alkalommal bőr alá adott 16mg/m2 dózisú kezelés követett. Egy rheumatoid arthritises beteg tévedésből 3 héten keresztül heti 2 alkalommal 62 mg etanerceptet adott önmagának bőr alá, és nem tapasztalt semmilyen mellékhatást. Az etanerceptnek nincs ismert antidotuma.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α) inhibitorok,ATC kód: L04AB01

A Benepali hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el.

A tumor nekrózis faktor (TNF) a rheumatoid arthritis során kialakuló gyulladásos folyamatban meghatározó szerepű citokin. A TNF szintjét egyaránt magasabbnak találták az arthritis psoriaticában szenvedők ízületi folyadékában és psoriasisos plakkjaiban, csakúgy, mint spondylitis ankylopoeticaesetén a betegek szérumában és synovialis szöveteiben. Plakkos psoriasisban a gyulladásos sejtek, köztük a T-sejtek infiltrációja a psoriasisos laesiókban emelkedett TNF-szintekhez vezet a kórfolyamatban nem érintett bőrben mérhető szintekhez képest. Az etanercept kompetitíve gátolja a TNF sejtfelszíni receptorokon való kötődését, és ezáltal gátolja a TNF biológiai aktivitását. A TNF és a lymphotoxin gyulladásos cytokinek, amelyek két különböző sejtfelszíni receptorhoz kötődnek: ezek az 55kilodaltonos (p55) és a 75 kilodaltonos (p75) tumor nekrózis faktor receptorok (TNFR-ok). Mindkét TNFR létezik természetes körülmények között membránhoz kötött és szolubilis formában is. A szolubilis TNFR-okról feltételezik, hogy a TNF biológiai aktivitását szabályozzák.

A tumor nekrózis faktor és a lymphotoxin elsősorban homotrimerként létezik, és biológiai aktivitásuk a sejtfelszíni TNFR-ok keresztkötéseitől függ. A szolubilis receptor dimérek, mint az etanercept TNF kötő affinitása nagyobb, mint a monomer receptoroké, ezért valószínűleg kompetitíve erősebben gátolja a TNF sejtfelszíni receptorokhoz kötődését. Emellett az immunglobulin Fc-régió fúziós elemként való beépítése a dimer receptorba hosszabb szérumfelezési időt biztosít.

Hatásmechanizmus

A rheumatoid arthritises és spondylitis ankylopoeticában szenvedő beteg ízületeiben, valamint a plakkos psoriasisos betegek bőrében zajló patológiás folyamatok zömét a TNF által szabályozott, gyulladást serkentő molekulahálózat közvetíti. Az etanercept hatásmechanizmusának lényegét a TNF sejtfelszíni receptoron (TNFR-en) való kötődésének kompetitív gátlása jelenti. Ennek következtében acelluláris válasz kivédésével a TNF biológiailag inaktív lesz. Az etanercept számos olyan molekula (pl. cytokinek, adhéziós molekulák, proteázok) biológiai hatását is befolyásolhatja, amelyeket a TNF indukál vagy regulál.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Ez a rész négy, randomizált, kontrollos, rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegeken, egy, arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegeken, egy, spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőtt betegeken, egy, non-radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegeken, négy, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegeken, három, juvenilis idiopathiás arthritisben, valamint egy, gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegeken végzett vizsgálat eredményeiről számol be.

Rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek

Az etanercept hatásosságát randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokkal igazolták. A vizsgálatokat 234 rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegen végezték, akiket korábban legalább egy, de legfeljebb 4 bázisterápiás (DMARD: disease modifying antirheumatic drugs) gyógyszerrel kíséreltek meg kezelni - sikertelenül. A betegek egyik része 10 mg, másik része 25 mg etanerceptet, a harmadik része placebo injekciót kapott bőr alá heti két alkalommal, 6 egymást követő hónapon át. A kontrollos vizsgálat eredményeinek, azaz a betegség százalékos javulási rátájának értékelése az ACR (American College of Rheumatology) által javasolt kritériumok felhasználásával történt.

Az ACR 20 és 50 válaszok mind a 3., mind a 6. hónap végén magasabbak voltak az etanercept-, mint a placebo-csoportban (ACR 20: etanercept 62% és 59%, placebo 23% és 11% a 3. és a 6. hónapra; ACR 50: etanercept 41% és 40%, placebo 8% és 5% a 3. és 6. hónapra; p<0,01 etanercept vs. placebo minden időpontban mind az ACR 20, mind az ACR 50 válaszok esetében).

Három és hat hónap után az etanercepttel kezeltek mintegy 15%-ában tapasztaltak ACR 70 választ, míg a placebo-csoportban ez a szám kevesebb, mint 5% volt. Az etanercept-terápia klinikai hatása a kezelés elkezdése után általában 1-2 héten belül megmutatkozott, de szinte mindig jelentkezett 3 hónapon belül. A válasz dózisarányos volt. A 10 mg-os adaggal elért eredmény a 25 mg és a placebo közé esett. Az

etanercept az ACR kritériumok összes elemében szignifikáns jobb volt a placebóhoz képest, úgymint a rheumatoid arthritis aktivitását mérő, az ACR kritériumok között nem szereplő paraméterek, mint pl. a reggeli ízületi merevség esetén. A háromhavonta kitöltött egészségi állapotot értékelő kérdőív (Health Assesment Questionnaire - HAQ) a beteg funkcionális károsodásának mértékét, általános erőnlétét, mentális állapotát, általános egészségi állapotát, továbbá az ízületi gyulladással kapcsolatos egészségi állapotát külön vizsgálja. A kérdőív minden egyes paraméterében javulást észleltek a harmadik és a hatodik hónapra az etanercept-csoport betegeinél a kontrollhoz képest.

Az etanercept-kezelés felfüggesztése után az arthritis tünetei általában egy hónapon belül visszatértek. Egy nyílt vizsgálat eredményei szerint az etanercept-kezelés maximum 24 hónapos szünet utáni újraindítása ugyanolyan válaszokat eredményezett, mint azoknál a betegeknél, akik megszakítás nélküli kezelésben részesültek. Állandó tartós válaszokat észleltek maximum 10 évig tartó nyílt vizsgálatokban megszakítás nélküli etanercept-kezelés mellett.

Az etanercept és a metotrexát hatásosságát egy randomizált, aktív-kontrollos vizsgálat – amelynek elsődleges végpontjaként vak elrendezésű radiológiai kiértékelések szolgáltak – hasonlította össze

632 olyan, aktív rheumatoid arthritisben (< 3 év időtartam) szenvedő felnőtt beteg bevonásával, akik még soha nem részesültek metotrexát kezelésben. A betegek heti két alkalommal, legfeljebb 24 hónapon keresztül kaptak 10 mg vagy 25 mg etanerceptet, subcutan (sc.) injekció formájában. A metotrexát-adagok a vizsgálat első 8 hete alatt heti 7,5 mg-ról heti 20 mg-ra nőttek, majd maximum

24 hónapon keresztül folytatódtak. A 25 mg-os etanercept esetében a két héten belül megfigyelhető klinikai javulás – ideértve a hatás megjelenésének kezdetét is – hasonló volt az előző vizsgálatokban látottakhoz, és 24 hónapon keresztül is fennmaradt. Kiinduláskor a betegek közepes fokú mozgáskorlátozottságot mutattak, ami 1,4-1,5 HAQ átlagpontszámot jelent. A 25 mg-os etanercepttel történő kezelés 12 hónap elteltével jelentős javulást hozott, a betegek kb. 44%-a normál HAQ pontszámot (0,5-nél kisebb) ért el. Ez az előny a vizsgálat 2. évében is megmaradt.

Ennél a vizsgálatnál a strukturális ízületi károsodás mérése radiológiai lelet alapján történt, és a TTS (Total Sharp Score), illetve az azt alkotó eróziós pontszám (Erosions) és ízületi rés szűkülési (Joint Space Narrowing - JSN) pontszám változásaként került megadásra. A kezek/csuklók és lábak röntgenfelvételeinek leolvasására a vizsgálat megkezdésekor, valamint a 6., a 12. és a 24. hónapban került sor. A 10 mg-os etanercept adag következetesen kisebb hatást gyakorolt a strukturális károsodásra, mint a 25 mg-os dózis. Az eróziós pontszámok tekintetében a 25 mg-os etanercept szignifikánsan jobb volt a metotrexátnál mind a 12., mind pedig a 24. hónapban. A TSS és a JSN tekintetében statisztikailag nem volt szignifikáns különbség a metotrexát és a 25 mg-os etanercept között. Az eredményeket az alábbi ábra mutatja.

Radiológiai progresszió: Etanercept vs. metotrexát összehasonlítása < 3 éve fennálló rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében

Egy másik aktív kontrollos, kettős-vak, randomizált vizsgálatban a klinikai hatásosságot, biztonságosságot és radiográfiai progressziót hasonlították össze az egyidejűleg indított, önmagában alkalmazott etanercepttel (hetente kétszer 25 mg), önmagában alkalmazott metotrexáttal (hetente 7,5-20 mg, medián dózis 20 mg) és etanercept-metotrexát kombinációval kezelt rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében. A vizsgálatban 682 olyan legalább 1, nem metotrexát DMARD (disease-modifying antirheumatoid drug) szerre nem kielégítő választ adó felnőtt beteg vett részt, aki minimum 6 hónapja, maximum 20 éve (medián 5 év) aktív rheumatoid arthritisben szenvedett.

Az etanercept-metotrexát kombinációs terápiás csoportba tartozó betegek esetében a bármelyik gyógyszert önmagában kapó csoporttal összehasonlítva szignifikánsan magasabb ACR 20, ACR 50, ACR 70 válaszokat és DAS és HAQ pontszám javulást tapasztaltak, mind a 24., mind az 52. héten (az eredményeket az alábbi táblázat mutatja). Ugyancsak vizsgálták a 24. hónap eltelte után az etanercept-metotrexát kombinációval történő kezelés lényeges előnyeit összehasonlítva az etanercept monoterápiával és a metotrexát monoterápiával.

Klinikai hatásossági eredmények a 12. hónapban: az etanercept vs. metotrexát vs. etanercept+metotrexát kombináció összehasonlítása minimum 6 hónapja, maximum 20 éve rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében

Végpont

 

Metotrexát

Etanercept

Etanercept +

 

metotrexát

 

(n = 228)

(n = 223)

 

 

(n = 231)

 

 

 

 

ACR válaszok

ACR 20

58,8%

65,5%

74,5%†, Φ

 

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2%†, Φ

 

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8%†, Φ

DAS

(Pontszámb)

5,5

5,7

5,5

 

Kiindulási

 

 

 

 

pontszám

 

 

 

 

(Pontszámb) 52. hét

3,0

3,0

2,3†, Φ

 

Remisszióc

14%

18%

37%†, Φ

HAQ

Kiindulási

1,7

1,7

1,8

 

pontszám

 

 

 

 

52. hét

1,1

1,0

0,8†, Φ

a Azokat a betegeket, akik nem vettek részt végig a 12 hónapos vizsgálatban, non-

reszpondernek

tekintették.

 

 

 

 

 

 

 

 

b A DAS-értékek átlagértékek.

c A remisszió definíciója: DAS < 1,6.

Páronkénti összehasonlítás p-értékei: † = p < 0,05 az etanercept + metotrexát vs. metotrexát összehasonlítására és Φ = p < 0,05 az etanercept + metotrexát vs. etanercept összehasonlítására.

A radiológiai progresszió a 12. hónapban az etanercept-csoportban szignifikánsan kisebb mértékű volt, mint a metotrexát csoportban, míg a radiológiai progresszió késleltetésében a kombináció szignifikánsan jobb volt bármely monoterápiánál (lásd az alábbi értékeket).

Radiológiai progresszió: az etanercept vs. metotrexát vs. etanercept+metotrexát kombináció összehasonlítása minimum 6 hónapja, maximum 20 éve rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében (12. havi eredmények)

Páronkénti összehasonlítás p-értékei: * = p < 0,05 az etanercept vs. metotrexát összehasonlítására,

† = p < 0,05 az etanercept + metotrexát vs. metotrexát összehasonlítására és Φ = p < 0,05 az etanercept + metotrexát vs. etanercept összehasonlítására.

A metotrexáttal kombinációban alkalmazott etanercept esetében szintén szignifikáns előnyöket figyeltek meg 24 hónap elteltével az etanercept-monoterápiához és a metotrexát-monoterápiához képest. Az etanercept-monoterápia esetében úgyszintén szignifikáns előnyöket figyeltek meg 24hónap elteltével a metotrexát-monoteráiához képest.

Egy olyan analízis szerint, amelyben a vizsgálatból bármilyen oknál fogva kiesett betegeket úgy tekintették, mint akiknek a betegsége progrediál, a progresszió (TSS változás ≤ 0,5) nélküli betegek százalékos aránya a 24. hónapban az etanercept-metotrexát kombinációs csoportban magasabb volt, mint az etanercept és a metotrexát-csoportokban (sorrendben 62%, 50% és 36%; p < 0,05). Szignifikáns különbség mutatkozott az etanercept- és a metotrexát-csoportok között is (p < 0,05). Azok között a betegek között, akik végig részt vettek a 24 hónapos vizsgálatban, a progresszió nélküli betegek aránya sorrendben 78%, 70% és 61% volt.

A heti egy alkalommal adott 50 mg etanercept (két 25 mg-os s.c. injekció) biztonságosságát és hatásosságát egy 420 aktív RA-ben szenvedő betegen végzett, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték. A vizsgálatban 53 beteg placebót, 214 beteg heti egyszeri alkalommal 50 mg etanerceptet és 153 beteg pedig heti két alkalommal 25 mg etanerceptet kapott. A kétféle etanercept adagolási rend

biztonságossági és hatásossági profilja a RA jeleire és tüneteire kifejtett hatás tekintetében a 8. héten hasonló volt; a 16. héten az adatok nem mutattak hasonlóságot (non-inferioritást) a kétféle adagolási séma között. Az egyszeri 50 mg/ml-es etanercept-injekció és két szimultán adott 25 mg/ml-es injekció bioekvivalensnek tekinthető volt.

Arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegek

Az etanercept hatásosságát egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték 205, arthritis psoriaticában szenvedő beteg részvételével. A betegek életkora 18-70 életév között változott, és aktív arthritis psoriatica (≥ 3 duzzadt és ≥ 3 érzékeny ízület) következő formáinak legalábbegyike állt fenn náluk: (1) distalis interphalangealis (DIP) érintettség; (2) poliarticularis arthritis (a rheumás csomók hiánya és psoriasis fennállása); (3) arthritis mutilans; (4) aszimmetrikus arthritis psoriatica; vagy (5) spondylitis-szerű ankylosis. A betegeknek plakkos psoriasisuk is volt, a vizsgálatban való részvétel feltételeként ≥ 2 cm átmérővel.

A betegeket korábban NSAID (86%), DMARD (80%) és kortikoszteroid (24%) gyógyszerekkel kezelték. Az aktuálisan metotrexát-terápiában részesülő betegek (≥ 2 hónapja változatlan dózison) folytathatták a metotrexát-kezelést ≤ 25 mg/hét állandó dózisban. Az etanerceptet a betegek 25 mg-os adagban kapták (a rheumatoid arthritises betegek körében végzett dóziskereső vizsgálatok eredményei alapján), vagy placebót kaptak hetente kétszer, bőr alá, 6 hónapon át. A kettős-vak vizsgálat végén a betegeknek lehetőségük volt egy hosszú távú, nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban való részvételre, melynek teljes időtartama legfeljebb két évig terjedt.

A klinikai válaszok az ACR 20, 50 és 70 terápiás választ elérő betegek százalékában, valamint az arthritis psoriatica válaszkritériumaiban (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) javulást mutató betegek százalékában kerültek megadásra. Az eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze:

Arthritis psoriaticában szenvedő betegek terápiás válaszai placebo-kontrollos vizsgálatban

Arthritis psoriatica terápiás válasz

Betegek (%)

 

Placebo

Etanercepta

 

 

n = 104

n = 101

ACR 20

3. hónap

59b

 

6. hónap

50b

ACR 50

3. hónap

38b

 

6. hónap

37b

ACR 70

3. hónap

11b

 

6. hónap

9c

PsARC

3. hónap

72b

 

6. hónap

70b

a 25 mg etanercept heti 2 alkalommal, sc. b p < 0,001, etanercept vs. placebo

c p < 0,01, etanercept vs. placebo

Az etanercept-kezelést kapó, arthritis psoriaticában szenvedő betegek körében a klinikai válasz már az első vizsgálat idején (4. hét) nyilvánvaló volt, és a kezelés 6 hónapja alatt fennmaradt. Az etanercept a betegség aktivitásának minden paraméterében szignifikánsan jobb volt, mint a placebo (p < 0,001), és a terápiás válaszok hasonlóak voltak, akár kapott egyidejűleg metotrexát-terápiát a beteg, akár nem. Az arthritis psoriaticában szenvedő betegek életminőségét minden vizsgálat alkalmával a HAQ mozgáskorlátozottsági indexszel mérték. Az etanercepttel kezelt betegek mozgáskorlátozottsági index pontszáma minden vizsgálati időpontban szignifikánsan jobb volt, mint aplacebo-csoportban mért érték (p < 0,001).

Az arthirithis psoriatica vizsgálatban a radiológiai változásokat értékelték. A kezek és a csuklók röntgenvizsgálatát a vizsgálat megkezdésekor, valamint a 6., 12. és 24. hónapban végezték. A 12. hónap módosított TSS-értékeit az alábbi táblázat mutatja. Egy olyan analízis szerint, amelyben a vizsgálatból bármilyen oknál fogva kiesett betegeket úgy tekintették, mint akiknek a betegsége progrediál, az

etanercept-csoportban magasabb volt azon betegek aránya, akik nem mutattak progressziót (TSS változás ≤ 0,5) 12 hónap után, összehasonlítva a placebo-csoporttal (73% vs. 47%, p ≤ 0,001). Azoknál a betegeknél, akik a második évben is folytatták a kezelést, azetanercept radiológiai progresszióra gyakorolt hatása fennmaradt. A periferiális ízületi károsodás lassulását figyelték meg szimmetrikus poliarticularis érintettség esetén.

A vizsgálat megkezdéséhez képest a Total Sharp Score-ban bekövetkezett átlagos (se) évre vetített eltérés

Idő

Placebo

Etanercept

(n = 104)

(n = 101)

 

12. hónap

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SE = standard hiba.

 

 

a p = 0,0001.

 

 

Az etanercept-kezelés javulást eredményezett a fizikai funkciókban a kettős-vak periódusban, és ez a pozitív hatás a legfeljebb 2 évig tartó hosszabb távú kiterjesztés során is fennmaradt.

A vizsgált betegek alacsony száma miatt az etanercept hatásosságát illetően spondylitis ankylopoetica-szerű psoriaticus arthropathiákban és az arthritis psoriatica mutilans formájában szenvedő betegeknél nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték.

Nem végeztek vizsgálatokat arthritis psoriaticában szenvedő betegek heti egyszeri 50 mg-os dózissal történő kezelésével. Ezen betegpopuláció esetében a heti egyszeri adagolás bizonyított hatásosságáta spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegeken végzett vizsgálatok adataira alapozták.

Spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőtt betegek

Az etanercept hatásosságát spondylitis ankylopoeticában 3 randomizált, kettős-vak vizsgálat alapján értékelték, melyekben az etanercept 25 mg hetente kétszer történő adagolását a placebóval hasonlították össze. Összesen 401 beteg került bevonásra, akik közül 203 főt kezeltek etanercepttel. A legnagyobb vizsgálatba (n = 277) olyan 18 és 70 éves kor közötti betegek kerültek bevonásra, akiknek aktív spondylitis ankylopoeticájuk volt, és a vizuális analóg skálával (VAS) meghatározott pontszámuk a reggeli ízületi merevség átlagos időtartama és intenzitása szerint ≥ 30, valamint ≥ 30 VAS pontszám a következő 3 paraméter közül legalább még kettő esetén: a beteg véleménye általános állapotáról; az éjszakai és a teljes hátfájdalom átlagos VAS értéke; és a Bath-féle spondylitis ankylopoetica funkcionális index (Bath Ankylosing Spondylits Functional Index [BASFI]) 10 kérdésének átlaga. A DMARD-ot, NSAID-t vagy kortikoszteroidot kapó betegek változatlan adagban tovább szedhették gyógyszereiket. A gerinc egészére kiterjedő ankylosis esetén a beteget nem válogatták be avizsgálatba. A 138 betegnek

6 hónapon keresztül hetente kétszer adtak 25 mg etanerceptet (a rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken végzett dóziskereső vizsgálatok alapján) vagy placebót bőr alá.

A hatásosság elsődleges fokmérője (ASAS 20) a 4Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) paraméter (a betegnek az állapotáról alkotott általános véleménye, hátfájás, BASFI és gyulladás) közül legalább háromban bekövetkezett ≥ 20%-os javulás volt, miközben a többi paraméter nem romolhatott. Az ASAS 50 és 70 fokmérők az ugyanezen kritériumokban bekövetkezett 50%-os, illetve 70%-os javulást mutatják.

A placebóhoz képest az etanercept-terápia esetén már a kezelés megkezdése után két héttel szignifikánsan javult az ASAS 20, az ASAS 50 és az ASAS 70.

Spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek terápiás válaszarányai egy placebo-kontrollos vizsgálatban

 

Betegek (%)

 

Spondylitis ankylopoetica

Placebo

Etanercept

terápiás válasz

n = 139

n = 138

ASAS 20

 

 

2 hét

46a

3 hónap

60a

6 hónap

58a

ASAS 50

 

 

2 hét

24a

3 hónap

45a

6 hónap

42a

ASAS 70

 

 

2 hét

12b

3 hónap

29b

6 hónap

28b

a p < 0,001, etanercept vs. placebo b p = 0,002, etanercept vs. placebo

Az etanerceptet kapó, spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek között a kezelésre adott klinikai válasz már az első kontroll (2 hét) időpontjában nyilvánvaló volt, és a kezelés 6 hónapja alatt mindvégig fennmaradt. Függetlenül attól, hogy a vizsgálat megkezdésekor a beteg kapott-e egyidejűleg egyéb kezelést vagy sem, a terápiás válasz a betegeknél hasonló volt.

Hasonló eredmények születtek a 2, kisebb betegszámú spondylitis ankylopoetica vizsgálatban is.

Egy negyedik, 356 aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő beteg bevonásával végzett kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban az 50 mg etanercept (két 25 mg-os sc. injekció) hetente egyszer történő adagolásának biztonságosságát és hatásosságát értékelték, összehasonlítva a 25 mg-os etanercept hetente kétszer történő adagolásával. A heti egyszer adott 50 mg, valamint a heti kétszer adott 25 mg biztonságossági és hatásossági profilja hasonló volt.

Non-radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegek

Az etanercept hatásosságát a non-radiológiai axiális spondyloarthritisben (non-radiographic axial spondyloarthritis - nr-AxSpa) szenvedő betegek körében értékelték egy randomizált, 12 hetes, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban. A vizsgálatot 215 felnőtt betegen (18-49 évesek) végezték (módosított, kezelési szándék szerinti populáció), akik aktív nr-AxSpa-ban szenvedtek (definíció: azok a betegek, akik teljesítik az ASAS axiális spondyloarthritisre vonatkozó besorolási feltételeit, de nem felelnek meg az AS módosított New York-i feltételeinek). Továbbá követelmény volt, hogy a betegek nem megfelelő választ mutattak legalább két NSAID gyógyszerre, vagy nem tolerálták azokat. A kettős-vak szakaszban a betegek hetente 50 mg etanerceptet vagy placebót kaptak 12 héten keresztül. Az elsődleges hatásossági végpont (ASAS 40) az ASAS négy paramétere közül legalább háromban mutatott 40%-os javulás és a negyedikben a rosszabbodás hiánya volt. A kettős-vak szakasz után nyílt elrendezésű szakasz következett, amelyben minden beteg kapott hetente 50 mg etanerceptet további legfeljebb 92 hétig. A sacroiliacalis ízületről és a gerincről készített MR-felvételeken értékelték a gyulladást a vizsgálat kezdetekor és a 12., valamint a 104. héten.

A placebóval összehasonlítva az etanercept-kezelés statisztikailag szignifikáns javulással járt az ASAS 40, az ASAS 20 és az ASAS 5/6 pontszámokban. Szignifikáns javulást tapasztaltak az ASAS részleges remissziója és a BASDAI 50 szempontjából is. A 12. hétre elért eredményeket az alábbi táblázat mutatja.

Hatásossági válasz a placebo-kontrollos nr-AxSpa vizsgálatban: a végpontokat elérő betegek százalékos aránya

Klinikai válasz a kettős-vak

Placebo

Etanercept

vizsgálat 12. hetében

n = 106 - 109*

n = 103 - 105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS részleges remisszió

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Egyes betegek nem szolgáltattak teljes körű adatokat mindegyik végpont szempontjából. **ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

a: p < 0,001, b: < 0,01, c: < 0,05, az etanercept és a placebo között

A 12. hétre az etanercepttel kezelt betegek körében szignifikánsan javult a sacroiliacalis ízületre (SIJ) vonatkozó, MR-vizsgálattal mért SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pontszám. A kiinduláshoz képest számított korrigált átlagos változás 3,8 volt az etanercepttel kezelt betegek körében (n = 95), míg 0,8 (n = 105) a placebóval kezelt betegek csoportjában (p < 0,001). A 104. hétre az összes etanercepttel kezelt betegnél az MR-vizsgálattal mért sacroiliacalis SPARCC pontszám átlagos változása 4,64 volt (n = 153), míg a gerinc SPARCC pontszám átlagos változása 1,40 volt (n = 154) a kiindulási értékhez képest.

Az etanercepttel kezelt betegek a kiinduláshoz képest a 12. hétre statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulást mutattak, mint a placebóval kezelt betegek az egészséggel kapcsolatos életminőséget és a fizikai funkciókat felmérő legtöbb pontszám, így a BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), az Euro Életminőség Kérdőív 5D Általános Egészség Pontszám (EuroQol 5D Overall Health State Score) és az SF-36 fizikai részpontszáma esetében.

Az etanercepttel kezelt, nr-AxSpa-ban szenvedő betegek körében az első felülvizsgálat (2. hét) idején észlelhető volt a klinikai válasz, és fennmaradt a kezelés 2 éve alatt. Az egészséggel összefüggő életminőség és a fizikális funkciók javulása is fennmaradt a kezelés 2 éve alatt. A 2 éves adatok nem tártak fel semmilyen új, biztonságossági eredményt. A 104. hétre 8 betegnél volt progresszió észlelhető, az axialis spondylarthropathia módosított New York Radiological Grade kritériumok alapján kétoldali Grade 2 pontszámot állapítottak meg.

Plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek

Az etanercept a 4.1 pontban meghatározott betegek számára ajánlott. A „betegek, akik nem reagáltak” azokat jelenti az adott betegcsoportban, akik nem adtak kielégítő terápiás választ (PASI< 50 vagy PGA nem elég jó), vagy a kezelés alatt romlott az állapotuk, és akiket a három fő, szisztémás kezelés megfelelő dózisával elégséges ideig kezeltek ahhoz, hogy megítélhessék a választ.

Közepes vagy súlyos psoriasisban szenvedő betegeknél (akik reagáltak más szisztémás terápiára) még nem értékelték az etanercept hatásosságát más szisztémás terápiákhoz képest olyan vizsgálatokban, melyek közvetlenül hasonlítanák az etanerceptet egyéb szisztémás kezelésekhez. Vizsgálták viszont az etanercept biztonságosságát és hatásosságát négy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban. Az elsődleges hatásossági végpont mind a négy vizsgálatban, mindegyik kezelési csoportban azon betegek aránya volt, akik 75-ös PASI értéket értek el (azaz, a kiindulási értékhez képest a Psoriasis Area and Severity Index pontszámokban legalább 75%-os javulást mutattak) a 12. héten.

Az első egy II. fázisú vizsgálat volt aktív, de klinikailag stabil plakkos psoriasisos betegeken, akik testfelületének legalább 10%-a érintett volt, és elmúltak 18 évesek. Száztizenkét (112) beteget randomizáltak a 24 héten keresztül hetente kétszer 25 mg etanerceptet (n = 57), illetve hetente kétszer placebót (n = 55) kapó csoportokba.

A második vizsgálatban 652, krónikus plakkos psoriasisos beteget értékeltek, az első vizsgálattal

megegyező beválasztási kritériumokkal, de kiegészítve a kiinduláskor legalább 10-es PASI (psoriasis area and severity index) értékkel. Az etanerceptet hetente egyszer 25 mg-os, hetente kétszer 25 mg-os, ill. hetente kétszer 50 mg-os dózisokban alkalmazták 6 egymást követő hónapon át. A kettős-vak kezelési időszak első 12 hetében a betegek vagy placebo-kezelésben részesültek, vagy a fenti három etanercept-dózis valamelyikét kapták. Tizenkét hetes kezelést követően a placebo-csoport tagjai vak elrendezésben etanercept-kezelést kaptak (hetente kétszer 25 mg-ot). Az aktív kezelésben részesülő betegek 24 héten át kapták azt a dózist, amelyre a randomizálás alkalmával sorolták be őket.

A harmadik vizsgálatban 583 beteg vett részt, akik a második vizsgálattal azonos beválogatási kritériumoknak feleltek meg. Ebben a vizsgálatban a betegek 12 héten át hetente kétszer 25 mg vagy 50 mg etanerceptet, ill. placebo-kezelést kaptak, majd minden beteg nyílt elrendezésben hetente kétszer 25 mg etanercept-kezelésben részesült további 24 hétig.

A negyedik vizsgálat 142 beteget értékelt, és hasonló beválogatási kritériumai voltak, mint a második és harmadik vizsgálatnak. Ebben a vizsgálatban a betegek hetente egyszer 50 mg etanerceptet vagy placebót kaptak 12 héten keresztül, majd ezt követően minden beteg hetente egyszer 50 mg etanerceptet kapott további 12 héten át, nyílt elrendezésben.

Az első vizsgálatban az etanercepttel kezelt csoportban a PASI 75 választ adó betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt a 12. héten (30%) a kontroll-csoporthoz (2%) viszonyítva (p < 0,0001). A 24. héten az etanercepttel kezelt csoportban a betegek 56%-a érte el a PASI 75 értéket összehasonlítva a placebóval kezelt betegek 5%-os arányával. A második, harmadik és negyedik vizsgálat fő eredményeit az alábbi táblázat mutatja.

Psoriasisos betegek terápiás válasza a 2., a 3. és a 4. vizsgálatban

 

 

2. vizsgálat

 

3. vizsgálat

 

4. vizsgálat

 

 

 

 

Etanercept

 

 

Etanercept

 

Etanercept

Terápiás

Placebo

25 mg

 

50 mg

 

Placebo

25 mg

50 mg

Placebo

50 mg

50 mg

 

hetente

hetente

 

hetente

hetente

 

hetente

hetente

válasz

 

kétszer

kétszer

 

kétszer

kétszer

 

egyszer

egyszer

(%)

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n = 196

n = 196

n = 46

n = 96

n = 90

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12. hét

12.

24a.

12.

24a.

12. hét

12. hét

12. hét

12. hét

12. hét

24a. hét

 

 

hét

hét

hét

hét

 

 

 

 

 

 

PASI 50

58*

74*

64*

77*

69*

PASI 75

34*

49*

34*

49*

38*

DSGAb,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tiszta

 

34*

 

49*

 

 

39*

57*

 

39*

 

vagy

csaknem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tiszta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p ≤ 0,0001 a placebóval összehasonlításban

a A 2. és 4. vizsgálatban nem végeztek statisztikai összehasonlítást a placebóval, mert az eredeti placebo-csoport hetente kétszer 25 mg vagy hetente egyszer 50 mg etanerceptet kapott a 13. héttől a 24. hétig.

b Dermatologist Static Global Assessment (Bőrgyógyász Statikus Általános Értékelés). A„tiszta vagy csaknem tiszta" definíciója 0 vagy 1 a 0-tól 5-ig terjedő skálán.

Az etanercept-kezelésben részesült plakkos psoriasisos betegek körében a placebo-kezeléshez képest szignifikáns terápiás válaszok az első felülvizsgálat (2.hét) idején észlelhetőek voltak, és fennmaradtak a kezelés 24 hete alatt.

A második vizsgálatban gyógyszerterápiás szünet is volt, amelynek során a 24. héten a legalább 50%-os PASI javulást mutató betegek kezelését leállították. A leállított kezelésű betegek körében figyelték a

recidiva előfordulását (PASI ≥ 150% a kiindulási értékhez képest) és a relapsus bekövetkeztének időpontját (definíció: a vizsgálat kezdete és a 24. hét között elért javulás legalább felének elvesztése). A gyógyszeres kezelés szüneteltetése idején a psoriasis tünetei fokozatosan kiújultak, és a relapsusig eltelt időtartam mediánja 3 hónap volt. Nem figyelték meg a betegség rebound fellángolását, és nem jelentettek psoriasissal összefüggő súlyos mellékhatást sem. Voltak megfigyelések, melyek alátámasztották az etanercepttel való ismételt kezelés jótékony hatását azokban a betegekben, akik már elsőre is jól reagáltak a kezelésre.

A harmadik vizsgálatban azon betegek többségénél (77%), akiket először a heti kétszer 50 mg-os csoportba randomizáltak, és etanercept-adagjukat a 12. héten 25 mg-ra csökkentették, a 36. hétig fennmaradt a PASI 75 válasz. Azok a betegek, akik heti kétszer 25 mg etanerceptet kaptak a vizsgálat során végig, a PASI 75 válaszban további javulást mutattak a 12. és 36. hét között.

A negyedik vizsgálatban az etanercepttel kezelt csoportban a PASI 75 választ adó betegek aránya magasabb volt a 12. héten (38%) a placebo-csoporthoz viszonyítva (2%) (p<0,0001). Azoknál a betegeknél, akik a vizsgálat teljes ideje alatt heti egyszer 50 mg etanerceptet kaptak, a hatásossági válasz tovább javult, és a 24. hétre a betegek 71%-a ért el PASI 75 választ.

Hosszú távú (34 hónapig terjedő időtartamú) nyílt elrendezésű vizsgálatokban, ahol azetanerceptet megszakítás nélkül adták, a klinikai válaszok fennmaradtak, és a biztonságosság hasonló volt a rövidebb távú vizsgálatokban tapasztaltakhoz.

Egy klinikai vizsgálatok adatai alapján készült analízis nem tárt fel egyetlen olyan, a kezelés megkezdésekor meglévő jellemző tulajdonságot sem, amely segíthetné a klinikusokat a legmegfelelőbb adagolási lehetőség (megszakított vagy folyamatos) kiválasztásában. Ennek következtében a megszakított vagy folyamatos terápia közötti választásnak az orvos döntésén, valamint a beteg egyéni igényein kell alapulnia.

Etanercept elleni antitestek

Néhány etanercepttel kezelt beteg szérumában etanercept elleni antitesteket találtak. Az antitestek általában nem neutralizálók és átmeneti jellegűek voltak. Úgy tűnik, nincs összefüggés az antitestek kialakulása és a klinikai válasz vagy a mellékhatások között.

Gyermekek és serdülők

Juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermek betegek

Az etanercept hatásosságát és biztonságosságát egy két szakaszból álló vizsgálatban értékelték 69, poliarticularis lefolyású, juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermek esetén, akiknél a juvenilis idiopathiás arthritis különböző megjelenési formákban (polyarthritis, oligoarticularis arthritis, szisztémás megjelenés) jelentkezett. Olyan 4-17 éves, közepesen súlyos vagy nagy aktivitású poliarticularis lefolyású juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegek kerültek beválasztásra, akik terápia-rezisztensek voltak a korábbi metotrexátra, vagy azt nem tolerálták. A betegek napi nem szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) és/vagy prednizolon (< 0,2 mg/kg/nap vagy maximum

10 mg/nap) dózisát nem változtatták. Az első szakasz során minden beteg 0,4 mg/kg (maximum

25 mg/dózis) etanercept injekciót kapott heti két alkalommal, bőr alá. A vizsgálatok második részében, a 90. napon klinikai választ mutató betegeket random módon etanercept és placebo csoportra osztották további négy hónapra, és vizsgálták a betegség fellángolását. A javulás mérésére az

ACR Pedi 30 kritériumot alkalmazták. A javulás meghatározása, hogy az alábbi 6 JRA paraméterből legalább 3 30%-os javulását mutatott, miközben ezen 6 JRA paraméterből egynél több nem

romlott 30%-ot meghaladó mértékben. A vizsgált változók: a gyulladt ízületek száma, a mozgáskorlátozottság mértéke, az orvos, illetve a beteg/szülő véleménye a beteg általános állapotáról, funkcionális értékelés, a vérsejtsüllyedés mértéke. A betegség fellángolásának meghatározása, hogy a 6 JRA változóból 3 30%-os romlást mutatott, miközben ezen 6 JRA paraméterből egynél nem több mutatott 30%-os javulást, és a betegnek legalább két gyulladt ízülete is volt.

A vizsgálat első szakaszában a 69 betegből 51 (74%) esetében mutatkozott klinikai válasz a kezelésre, ők alkották a vizsgálat második szakaszának beteganyagát. A második szakaszban a 25 etanercepttel

kezelt betegből 6 (24%), a 26 főből álló placebo csoportból pedig 20 esetben (77%) észlelték a betegség fellángolását (p = 0,007). A vizsgálat 2. szakaszának kezdetétől az etanercept csoportban a betegség fellángolásáig eltelt medián idő 116 nap, míg a placebo csoportban 28 nap volt. Azon betegek, akik a 90. napon klinikai választ mutattak és a vizsgálat második szakaszába léptek, egy része az etanercept csoportban további javulást mutatott a harmadik és a hetedik hónap között, míg a placebo csoportban ezt a javulást nem tapasztalták.

Egy nyílt, biztonságossági kiterjesztéses vizsgálatban a fenti vizsgálatban részt vett gyermekgyógyászati betegek közül 58 (a bevonás időpontjában a legalacsonyabb életkor 4 év) továbbra is kapott etanerceptet, maximum 10 évig. A hosszútávú expozíció nem növelte a súlyos nemkívánatos események és súlyos infekciók arányát.

Az etanercept monoterápia (n = 103), az etanercept-metotrexát kombináció (n = 294) vagy a metotrexát monoterápia (n = 197) hosszútávú biztonságosságát legfeljebb 3 évig tanulmányozták egy 594, 2-18 éves juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermek adatait tartalmazó regiszter alapján. A gyermekek közül 39 2-3 éves korú volt. Összességében gyakrabban jelentettek infekciókat etanercepttel kezelt betegeknél, mint a metotrexát monoterápiával kezelteknél (3,8% vs. 2%), és az etanercept alkalmazásával társuló infekciók súlyosabb természetűek voltak.

Egy másik nyílt, egykaros vizsgálatban 60, kiterjedt oligoarthritisben szenvedő beteg (15 beteg

2-4 éves volt, 23 beteg 5-11 éves volt és 22 beteg 12-17 éves volt), 38 enthesitis asszociált arthritisben szenvedő beteg (12-17 évesek) és 29 arthritis psoriaticaban szenvedő beteg (12-17 évesek) kapott

0,8 mg/kg etanerceptet (dózisonként legfeljebb 50 mg) hetente egyszer, 12 héten keresztül. A JIA minden altípusában a betegek többsége elérte az ACR Pedi 30 kritériumokat, és klinikai javulást mutatott a másodlagos végpontok (a nyomásérzékeny ízületek száma és az orvos általános értékelése) tekintetében. A biztonságossági profil megegyezett azzal, mint amit más JIA vizsgálatokban figyeltek meg.

Nem történtek vizsgálatok arra vonatkozóan, hogy milyen hatásai lennének a folytatólagos etanercept-kezelésnek azoknál a juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél, akik az etanercept terápia első 3 hónapjában nem reagáltak a kezelésre. Nem végeztek továbbá vizsgálatokat annak tanulmányozására sem, hogy hogyan reagálnának a juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegek a hosszú távú etanercept-kezelés abbahagyására vagy a javasolt dózis csökkentésére.

Plakkos psoriasisban szenvedő gyermekgyógyászati betegek

Az etanercept hatásosságát egy randomizált, kettős-vak, placebo kontrollos vizsgálatban 211, 4 és 17 éves kor közötti, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban (a következők szerint meghatározva: sPGA ≥3, BSA ≥10%, PASI ≥ 12) szenvedő gyermek betegen vizsgálták. A beválasztott betegek korábban fényterápiát vagy szisztémás kezelést kaptak, vagy lokális kezelésre nem megfeleleően reagáltak.

A betegek 0,8 mg/kg (legfeljebb 50 mg) etanerceptet vagy placebót kaptak hetente egyszer, 12 héten keresztül. A 12. héten több, etanerceptre randomizált betegnél volt megfigyelhető pozitív hatékonysági válasz (pl. PASI 75), mint placebóra randomizáltnál.

Gyermekkori plakkos psoriasis eredmények a 12. héten

 

Etanercept

 

 

0,8 mg/kg hetente

 

 

egyszer

Placebo

 

(N = 106)

(N = 105)

PASI 75, n (%)

60 (57%)a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%)a

24 (23%)

 

 

 

sPGA „nincs bőrtünet” vagy „minimális”,n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Rövidítések: sPGA-statikus Physician Global Assessment. a. p < 0,0001 placebóval összehasonlítva.

A 12 hetes kettős-vak kezelési periódus után minden beteg 0,8 mg/kg (legfeljebb 50 mg) etanerceptet kapott további 24 héten át. A nyílt elrendezésű periódusban megfigyelt válaszok hasonlóak voltak ahhoz, mint amit a kettős-vak periódus során figyeltek meg.

A randomizált megvonásos periódusban az újra placebóra randomizált betegek között jelentősen több betegnél tapasztaltak visszaesést (a PASI 75 válasz elvesztése), mint azoknál, akiket etanerceptre randomizáltak újra. A kezelés folytatása esetén a hatás a 48. hétig fennmaradt.

A heti egyszer 0,8 mg/kg (legfeljebb 50 mg) dózisban alkalmazott etanercept hosszú távú biztonságosságát és hatásosságát a fent részletezett 48 hetes vizsgálaton kívül egy 181, plakkos psoriasisos gyermekgyógyászati beteggel, legfeljebb két éven át folytatott nyílt elrendezésű vizsgálat kiterjesztésében értékelték. Az etanerceptre vonatkozó hosszú távú tapasztalatok általában hasonlóak voltak, mint az eredeti, 48 hetes vizsgálatban, és nem tártak fel semmilyen új biztonságossági adatot.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az etanercept szérumszintet enzimhez kötött immunszorbens vizsgálat (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay - ELISA) módszerrel határozták meg, mely az eredeti molekulák mellett a bomlástermékeket is kimutatja.

Felszívódás

Az etanercept a bőr alá történő beadás helyéről lassan szívódik fel. Legnagyobb koncentrációját a vérben az egyszeri beadást követő 48 óra múlva éri el. A gyógyszer abszolút biohasznosulása 76%-os. Heti kétszeri dózis adásával a dinamikus egyensúlyi szérumkoncentráció várhatóan kb. kétszerese annak, mint ami 1 dózissal érhető el. 25 mg etanercept bőr alá adott injekció egyszeri beadását követően az átlagos maximális szérumkoncentráció egészséges önkéntesek esetében 1,65 ± 0,66 g/ml,a görbealatti terület

235 ± 96,6 g× h/ml volt. A kezelt RA-s betegekben a dinamikus egyensúlyi állapotban mért átlagos szérumkoncentráció profilok a heti egyszer adott 50 mg etanercept esetében (n = 21) 2,4 mg/l Cmax-értéket, 1,2 mg/l Cmin- értéket és 297 mg × h/l részleges AUC-értéket, a heti kétszer adott 25 mg etanercept esetében (n = 16) 2,6 mg/l Cmax-értéket, 1,4 mg/l Cmin-értéket és 316 mg × h/l részleges AUC -értéket mutattak. Egy egészséges önkéntesekkel végzett nyílt, egydózisos, kétféle kezelési rendet alkalmazó, keresztezett elrendezésű vizsgálatban az egyszeri 50 mg/ml etanercept-injekció és a két, egyidejűleg adott 25 mg/ml etanercept-injekció bioekvivalensnek bizonyult.

Spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek esetében a populációs farmakokinetikai analízissel végzett vizsgálat szerint az etanercept dinamikus egyensúlyi AUC-értéke a heti egyszer adott 50 mg etanercept (n = 154) esetén 466 g × h/ml,ésaheti kétszer adott 25 mgesetén(n =148) 474g × h/ml volt.

Eloszlás

Az etanercept koncentráció/idő görbe leírásához biexponenciális görbe szükséges. A centrális eloszlási térfogat 7,6 l, míg a dinamikus egyensúlyi állapotban mért eloszlási térfogat 10,4 l.

Elimináció

Az etanercept lassan ürül ki a szervezetből. Felezési ideje hosszú, hozzávetőlegesen 70 óra. A clearence értéke körülbelül 0,066 l/h rheumatoid arthritises betegek esetében, ami valamivel alacsonyabb, mint az egészséges önkéntesekben mért 0,11 l/h. Ezen kívül az etanercept farmakokinetikája a rheumatoid arthritises, spondylitis ankylopoeticában, valamint plakkos psoriasisban szenvedő betegek esetében hasonló volt.

Nem találtak farmakokinetikai különbséget a férfiak és a nők között.

Linearitás

A dózisarányosságot formálisan nem vizsgáltak, de a clearance a dózistartomány egészében látszólag nem telítődik.

Speciális populációk

Vesekárosodás

Bár radioaktívan jelölt etanercept betegeknek és önkénteseknek történő beadását követően a radioaktivitás a vizelettel eliminálódik, akut veseelégtelenség esetén nem figyeltek meg magasabb etanercept koncentrációkat. Vesekárosodásban a dózis megváltoztatása nem szükséges.

Májkárosodás

Akut májelégtelenségben szenvedő betegeknél nem figyeltek meg magasabb etanercept-koncentrációt. Májkárosodásban a dózis megváltoztatása nem szükséges.

Idősek

Az időskor hatását az etanercept szérum koncentrációk populációs farmakokinetikai analízisével vizsgálták. A 65 és 87 év közötti betegeknél a clearance és az eloszlási térfogat becsült értéke hasonló volt a 65 évesnél fiatalabbak körében mért értékekhez.

Gyermekek és serdülők

Juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermekek

Hatvankilenc, poliarticularis lefolyású juvenilis idiopathiás arthitisben szenvedő, 4-17 év közötti gyermeket vizsgáltak heti kétszer alkalmazott 0,4 mg etanercept/kilogramm dózis mellett 3 hónapon keresztül. A szérumkoncentráció profil mindenben nagyon hasonló volt a rheumatoid arthritisben szenvedő felnőttekéhez. A legfiatalabb (4 éves) gyermeknél csökkent clearence-t (a testtömegre normalizálva emelkedett clearance-t) észleltek az idősebb gyermekek (12 éves), illetve a felnőttek clearence-ével összehasonlítva. A dózisszimuláció azt sugallja, hogy míg az idősebb gyermekek (10-17 év) szérumszintjei a felnőttekéhez közelállók lesznek, addig a fiatalabb gyermekeké jelentősen alacsonyabb lesz.

Plakkos psoriasisban szenvedő gyermekek

Gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegek (4-17 éves korúak) 48 hétig hetente egyszer 0,8 mg/kg (legfeljebb heti 50 mg-os dózis) etanerceptet kaptak. Az átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú szérum maradékkoncentrációk 1,6 és 2,1 µg/ml között voltak a 12., 24. és 48. héten. Ezek a gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél mért átlagkoncentrációk hasonlóak voltak, mint amiket a juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél figyeltek meg (hetente kétszer 0,4 mg/kg, legfeljebb heti 50 mg-os dózisú etanercept-kezelésben részesültek). Ezek az átlagkoncentrációk hasonlóak voltak, mint a plakkos psoriasis miatt kezelt felnőtt betegeknél, akik hetente kétszer 25 mg etanercept-kezelésben részesültek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az etanercept toxikológiai vizsgálatai során nem találtak nyilvánvaló dózislimitáló vagy célszervi toxikus reakciót. In vitro és in vivo vizsgálatsorozatok szerint az etanercept nem genotoxikus. Az etanercept karcinogenitására, fertilitásra, postnatalis toxicitására vonatkozó standard vizsgálatokat a

neutralizáló antitestek rágcsálókban való termelődése miatt nem végeztek.

Egereknek és patkányoknak bőr alá adott egyszeri 2000mg/kg, illetve intravénásan adott egyszeri 1000 mg/kg dózis nem bizonyult letálisnak, és nem járt jelentős toxikus tünetekkel. A cynomolgus

majmoknak 4 vagy 26 egymást követő héten át folyamatosan heti két alkalommal bőr alá adott15 mg/kg dózisú – ami az AUC-alapú szérumkoncentráció tekintetében 27-szerese volt annak, ami emberben az ajánlott 25 mg-os dózis után mérhető – etanercept-kezelés során nem mutatkozott dóziskorlátozó vagy célszervi toxicitás.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Szacharóz

Nátrium-klorid

Nátrium-dihidrogén-foszfát monohidrát

Dinátrium-hidrogén foszfát heptahidrát

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőtvagy injekciós tollat tartsa a dobozában.

Miután kivette a fecskendőt vagy a tollata hűtőszekrényből, várjon körülbelül 30 percet, és hagyja, hogy a fecskendőben vagy a tollban lévő Benepali-oldat szobahőmérsékletre melegedjen. Semmilyen más módszerrel ne melegítse. Ezt követően azonnali felhasználás javasolt.

A Benepali legfeljebb 25°C-os hőmérsékleten egyetlen alkalommal és legfeljebb 4 hétig tárolható, ami után nem lehet újra hűteni. A Benepali-t meg kell semmisíteni, ha a hűtőszekrényből történő kivétel után 4 héten belül nem kerül felhasználásra.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

50 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

0,98 ml oldatot tartalmazó, előretöltött, átlátszó üveg fecskendő (I. típusú) rozsdamentes acél tűvel, tűvédő gumisapkával és gumi dugattyúval.

A Benepali 4 darab előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolásban, valamint 12 előretöltött fecskendőt (3 csomag egyenként 4 fecskendővel) tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kapható. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

50 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

Előretöltött Benepali fecskendőt tartalmazó előretöltött injekciós toll. Az injekciós tollban található fecskendő átlátszó, I. típusú üvegből készült és rozsdamentes acél 27 G-s tűvel, tűvédő gumisapkával és gumi dugattyúval van ellátva.

A Benepali 4 darab előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolásban, valamint 12 előretöltött injekciós tollat (3 csomag egyenként 4 injekciós tollat) tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kapható. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

50 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Beadás előtt meg kell várni, míg aBenepali egyszer használatos, előretöltött fecskendő szobahőmérsékletre melegszik (körülbelül 30 perc). A tűvédőt nem szabad eltávolítani mindaddig,míg az előretöltött fecskendő el nem éri a szobahőmérsékletet. Az oldatnak átlátszónak vagy enyhén opálosnak, és színtelennek vagy halványsárga színűnek kell lennie, és tartalmazhat kis méretű, áttetsző vagy fehér színű fehérjerészecskéket.

A Benepali-injekció beadására vonatkozó részletes útmutatás megtalálható a betegtájékoztató 7. pontjában, „Használati utasítás”.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

50 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

Beadás előtt meg kell várni, míg a Benepaliegyszer használatos, előretöltött injekciós toll szobahőmérsékletűre melegszik (körülbelül 30 perc). A tűvédőt nem szabad eltávolítani mindaddig,míg az előretöltött injekciós toll el nem éri a szobahőmérsékletet. Azellenőrző ablakon át megtekintve az oldatnak átlátszónak vagy enyhén opálosnak, és színtelennek vagy halványsárga színűnek kell lennie,és tartalmazhat kis méretű, áttetsző vagy fehér színű fehérjerészecskéket.

A Benepali injekció beadására vonatkozó részletes útmutatás megtalálható a betegtájékoztató 7. pontjában, „Használati utasítás”.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Samsung Bioepis UK Limited 5th floor

Profile West

950 Great West Road Brentford Middlesex TW8 9ES Egyesült Királyság

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/1074/001

EU/1/15/1074/002

EU/1/15/1074/003

EU/1/15/1074/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. január 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája