Betaferon (interferon beta-1b) – Alkalmazási előírás - L03AB08

1.A GYÓGYSZER NEVE

Betaferon 250 mikrogramm/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az elkészített injekció 1 ml-e 250 mikrogramm (8 millió NE) rekombináns béta-1b* interferont tartalmaz.

A Betaferon 300 mikrogramm (9,6 millió NE) rekombináns béta-1b interferont tartalmaz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz.

Steril, fehéres- krémszínű por.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Betaferon az alábbi esetek kezelésére javallott:

•betegek, akiknél egyetlen demielinizációs esemény jelentkezett, aktív gyulladásos folyamattal, amennyiben elég súlyos intravénás kortikoszteroidokkal történő indokolt kezeléshez, ha az alternatív diagnózisok kizártak és megállapíthatóan nagy a kockázata a klinikailag definitív sclerosis multiplex kifejlődésének (lásd 5.1 pont).

•a sclerosis multiplex relapszusba-remisszióba kerülő formájában szenvedő betegek, akiknek az utóbbi két év során kettő vagy több relapszusuk volt.

•betegek, akiknél a relapszusokból következően a betegség szekunder progresszív formájának aktív szakasza zajlik

4.2Adagolás és alkalmazás

A Betaferon-kezelés megkezdéséhez a betegség kezelésében gyakorlott orvos felügyelete szükséges.

Adagolás

Felnőttek

A Betaferon ajánlott adagja 250 mikrogramm (8,0 millió NE), 1 ml oldatban (lásd 6.6 pont), másnaponta subcutan injektálva.

Gyermekek

Gyermekek és serdülők körében nem végeztek hivatalos klinikai vagy farmakokinetikai vizsgálatokat. Azonban a rendelkezésre álló, korlátozott publikált adat arra utal, hogy azon 12 és 16 év közötti serdülők esetén, akik kétnaponta 8 millió NE subcutan injektált Betaferont kapnak, a biztonságossági profil hasonló a felnőtteknél tapasztalthoz. A Betaferon alkalmazásáról 12 éves vagy ennél fiatalabb gyermekek esetén nem áll rendelkezésre információ. Ezért a Betaferon ebben a betegcsoportban nem alkalmazható.

*A genetikailag átalakított Escherichia coli által előállítva

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

A Betaferon alkalmazásakor ritkán hasnyálmirigy-gyulladást figyeltek meg, mely gyakran mutatott összefüggést hiper-trigliceridémiával.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Korábban vagy jelenleg fennálló depressziós panaszok esetén a Betaferon alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, különösen, ha az előzményekben öngyilkossági gondolatok is szerepeltek (lásd 4.3 pont). A depresszió és az öngyilkossági gondolatok ismerten nagyobb gyakorissággal fordulnak elő sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél és az interferon alkalmazásával kapcsolatosan. A Betaferonnal kezelt beteget tájékoztatni kell arról, hogy azonnal értesítse a készítményt felíró orvost depresszió és/vagy öngyilkossági gondolatok tüneteinek jelentkezésekor. A depressziós tüneteket mutató beteget szoros megfigyelés alá kell vonni a Betaferon-kezelés alatt és megfelelő kezelésben kell részesíteni. A Betaferon-kezelés megszakítását fontolóra kell venni (lásd még 4.3 és 4.8 pont).

A Betaferon elővigyázatossággal alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknél görcsroham szerepel a kórtörténetben és akik epilepszia-ellenes szert kapnak, különösen, ha epilepsziájuk az epilepszia- ellenes szerekkel nem megfelelőképpen kontrollált (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Ez a termék humán albumint tartalmaz, ennélfogva alkalmazása során a vírusbetegségek átvitelének potenciális kockázata áll fenn. A Creutzfeld-Jacob betegség (CJD) átvitelének elvi kockázata nem zárható ki.

Labortesztek

A kórelőzményben előforduló pajzsmirigy-működési rendellenesség esetén, vagy ha klinikailag indokolt, javasolt a pajzsmirigyműködést rendszeresen ellenőrizni.

A Betaferon-terápia megkezdése előtt, megkezdése után rendszeres időközönként, valamint a kezelés után, klinikai tünetek hiányában, időszakos jelleggel, a sclerosis multiplex betegek monitorozása során ajánlott elvégezni a rutinszerűen elvégzett laboratóriumi vizsgálatokat azaz a teljes vérkép, a differenciál fehérvérsejtszám és a trombocitaszám meghatározását, valamint a vér összetételét, köztük

a májfunkciókat vizsgáló teszteket (pl. AST (SGOT), ALT (SGPT) és γ-GT).

Anémiában, trombocitopéniában és leukopéniában (egyedül vagy más betegségekkel kombináltan) szenvedő betegek esetében szükség lehet a teljes vérkép intenzívebb monitorozására, differenciál és trombocitaszám meghatározással együtt. Azokat a betegeket, akiknél neutropénia alakul ki, szorosan monitorozni kell láz vagy fertőzés fellépése irányában. Beszámoltak komoly trombocitaszám- csökkenéssel járó trombocitopéniás esetekről.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

A Betaferon-nal végzett klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran a szérum transzaminázok szintjének tünetekkel nem járó emelkedését figyelték meg, amely a legtöbb esetben enyhe és átmeneti jellegű volt. Más béta interferonokhoz hasonlóan, Betaferon- nal kezelt betegeknél ritkán súlyos májkárosodásról, többek között májelégtelenségről számoltak be. Gyakran a legsúlyosabb események olyan betegeknél fordultak elő, akik egyéb, ismerten hepatotoxikus gyógyszert használtak vagy egyidejűleg más megbetegedésben is szenvedtek (pl. metasztázisos rosszindulatú daganatos megbetegedés, súlyos fertőzés és sepsis, alkohol abúzus).

A betegeket meg kell figyelni, hogy nem jelentkeznek-e náluk májkárosodásra utaló jelek. A szérum- transzaminázok szintjének emelkedése esetén a beteget szoros ellenőrzés és kivizsgálás alá kell vonni. A Betaferon-kezelés felfüggesztését mérlegelni kell, ha a szérumszintek jelentősen megemelkednek vagy klinikai tünetek pl. sárgaság kíséri. Ha a májkárosodás klinikai jelei nem észlelhetőek és a májenzim értékek normalizálódtak, a kezelés a májfunkciók megfelelő ellenőrzése mellett újra elkezdhető.

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében béta interferon adagolásakor különleges elővigyázatosság szükséges és szoros monitorozás javasolt.

Nephrosis szindróma

Az interferon béta készítmények alkalmazásával kapcsolatban különböző nephropathiákhoz, úgy mint kollabáló fokális szegmentális glomerulosclerosishoz (FSGS), „minimal change disease”-hez (MCD, minimális strukturális elváltozásokkal járó nephropathia), membranoproliferatív glomerulonephritishez (MPGN) és membranózus glomerulopathiához (MGN) társuló nephrosis szindróma eseteiről számoltak be.Az eseteket a kezelés különböző időpontjaiból jelentették, akár évek óta tartó interferon-béta-kezelés során is bekövetkezhetnek. Ajánlott a korai panaszok és tünetek, mint az oedema, proterinuria és csökkent vesefunkció időszakos monitorozása, különösen az olyan betegeknél, akiknél magasabb a vesebetegség kockázata. A nephrosis szindróma azonnali kezelése szükséges, és a Betaferon-kezelés felfüggesztését meg kell fontolni.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

A Betaferon azoknál a betegeknél is elővigyázatossággal alkalmazandó, akik már fennálló szívpanaszokban szenvednek.

Azoknak a betegeknek az esetében, akiknél a kórtörténetben szignifikáns szívbetegség szerepel, például pangásos szívelégtelenség, szívkoszorúér-betegség, vagy aritmia, a szív állapotának monitorozása javasolt, különösen a Betaferon-kezelés megkezdésekor.

Habár a Betaferon-nak nincs ismert közvetlenül ható kardiális toxicitása, a béta interferonokkal összefüggő influenza-szerű szindróma tünetei stresszt idézhetnek elő olyan betegekben, akik kórtörténetében szignifikáns szívbetegség szerepel. A posztmarketing időszakban nagyon ritkán beszámoltak a szív állapotának romlásáról olyan betegek esetében, akik kórtörténetében szignifikáns szívbetegség szerepelt, és ez átmeneti összefüggést mutatott a Betaferon-terápiával.

Ritkán kardiomiopátia esetei is előfordultak. Ha a kardiomiopátia fellépése gyaníthatóan a Betaferon alkalmazásával van összefüggésben, a kezelést fel kell függeszteni.

Thromboticus microangiopathia (TMA)

Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) vagy haemolyticus uraemiás szindróma (HUS) formájában jelentkező thromboticus microangiopathiát, köztük halálos kimenetellel járó eseteket is jelentettek béta-interferon-készítményekkel kapcsolatban. Az eseményeket a kezelés különböző időpontjaiban jelentették, és előfordult, hogy ezek a béta-interferon-kezelés megkezdését követően több héttel vagy több évvel jelentkeztek. A korai klinikai jelek közé tartozik a thrombocytopenia, az újonnan kialakult magas vérnyomás, láz, központi idegrendszeri tünetek (pl. zavartság, paresis) és a károsodott vesefunkció. A TMA-ra utaló laboratóriumi eredmények közé tartozik a csökkent thrombocytaszám, a haemolysis miatt emelkedett szérum laktát-dehidrogenáz- (LDH-) szint és a schistocyták (fragmentált erythrocyták) jelenléte a vérkenetben. A TMA klinikai jeleinek észlelése esetén a thrombocytaszám, a szérum-laktát-dehidrogenáz-szint, a vérkenet és a vesefunkció további ellenőrzése ajánlott. TMA diagnózisa esetén azonnali kezelés (a plazmacsere megfontolása) szükséges, illetve a Betaferon-kezelés azonnali felfüggesztése javasolt.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Komoly túlérzékenységi reakciók (ritka, de súlyos akut reakciók, pl. bronchospazmus, anafilaxis és csalánkiütés) felléphetnek. Ha ezek a reakciók súlyosak, a Betaferon-kezelést fel kell függeszteni, és megfelelő orvosi beavatkozást kell alkalmazni.

Beszámoltak a beadás helyén fellépő nekrózisról Betaferon-nal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A nekrózis lehet kiterjedt , érintheti az izompólyát és a zsírszövetet, így forradáshoz is vezethet. Alkalmanként sebkimetszés, és ritkább esetekben bőrátültetés is szükséges lehet, és a gyógyulás akár 6 hónapot is igénybe vehet.

Ha a beteg a bőr bármely, a beadás helyén fellépő duzzadással vagy kiszáradással kapcsolatba hozható sérüléséről számol be, javasolni kell neki, hogy keresse fel orvosát, mielőtt folytatja a Betaferon injekciók alkalmazását.

Ha a betegen több lézió is fellép, a Betaferon alkalmazását fel kell függeszteni, míg a bőr sérülései be nem gyógyulnak. Azon betegeknek az esetében, akiknél csak egyetlen lézió lépett fel, a Betaferon alkalmazása folytatható, amennyiben a nekrózis nem túlságosan kiterjedt, mivel egyes betegek esetében a Betaferon alkalmazása közben is begyógyult a beadás helyén fellépett nekrózis.

Az injekció beadása helyén fellépő nekrózis kockázatának minimálisra csökkentése érdekében javasolja a betegeknek, hogy:

−Aszeptikus injekciós technikát alkalmazzanak.

−Minden egyes adagnál változtassák a beadás helyét.

Autoinjektor használatával csökkenthető a beadás helyén fellépő reakciók előfordulása. Az egyszeri, sclerosis multiplexre utaló klinikai eseménnyel kezelt betegeken végzett pivot tanulmány során a betegek többségénél autoinjektort használtak. A beadás helyén fellépő reakciók és nekrózis ennek a pivot tanulmánynak a során sokkal kisebb arányban fordult elő, mint az egyéb pivot tanulmányok során.

A beteg által önmagán alkalmazott injekciók beadási módszerét rendszeres időközönként felül kell vizsgálni, különösen, ha a beadás helyén fellépő reakciókat tapasztalnak.

Immunogenitás

Mint minden terápiás céllal alkalmazott fehérje esetében, itt is fennáll az immunogenitás kockázata. Kontrollált klinikai vizsgálatok során 3 havonta vett szérummintákat monitoroztak a Betaferon elleni antitestek képződését vizsgálva.

A relapszáló-remittáló sclerosis multiplex és secunder progresszív sclerosis multiplex esetében elvégzett különböző kontrollált klinikai vizsgálatok során a betegek 23-41%-ánál figyeltek meg a szérumban neutralizáló ellenanyag-aktivitást a béta-1b interferonnal szemben, amit két, egymást követő pozitív titerrel igazoltak. Ezen betegek 43%-55%-ában a neutralizáló aktivitás stabil negatív antitest-státusszá alakult a tanulmányt követő megfigyelési periódusaiban (két, egymást követő negatív titer alapján). A neutralizáló ellenanyag kialakulása ezekben a vizsgálatokban a klinikai hatásosságot csak a relapszus aktivitás tekintetében befolyásolja. Néhány elemzés arra utal, hogy ez a hatás magasabb neutralizáló aktivitású titer szinttel rendelkező betegek esetében kifejezettebb lehet.

Egyszeri, sclerosis multiplexre utaló klinikai eseménnyel kezelt betegeknél a 6 hónaponként elvégzett vizsgálat az azonnal Betaferon-nal kezelt betegek 32%-ánál (89) mutatott ki neutralizáló aktivitást legalább egy alkalommal; közülük 60% (53) az utolsó, 5 éven belül rendelkezésre álló értékelés alapján ismét negatívvá vált. Ebben az időszakban a neutralizáló aktivitás megjelenése az újra aktív léziók és a T2 léziók mennyiségének az MRI felvételen történő jelentős növekedésével hozható összefüggésbe. Ugyanakkor úgy tűnik, hogy mindez nem járt együtt a klinikai hatékonyság csökkenésével (a klinikailag definitív sclerosis multiplex (CDMS) megjelenéséig, az EDSS megerősített progressziójáig eltelt időt és a relapszusok arányát tekintve).

Nem kíséri újabb mellékhatás a neutralizáló aktivitás kialakulását.

In vitro kimutatták, hogy a Betaferon keresztreakcióba lépett a természetes béta-interferonnal. Azonban in vivo vizsgálatokat nem végeztek és a klinikai jelentősége bizonytalan. Vannak szórványos és nem meggyőző adatok betegekről, akiknél neutralizáló aktivitás alakult ki és befejezték a Betaferon-kezelést.

A kezelés folytatására vagy megszakítására vonatkozó döntést inkább a beteg kórállapotának valamennyi aspektusa, mintsem önmagában a neutralizáló aktivitás státusza alapján kell meghozni.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

A másodnaponta adagolt 250 mikrogramm (8 millió NE) Betaferon gyógyszer-metabolizmusra gyakorolt hatásáról a sclerosis multiplexes betegekben nincsenek ismeretek. A Betaferon-t kapó betegek akár 28 napig is jól tűrték az exacerbacio kezelésére használt kortikoszteroidot vagy ACTH-t.

A klinikai tapasztalatok hiánya miatt sclerosis multiplexes betegeknél a Betaferon együttes adása a kortikoszteroidoktól vagy ACTH-tól eltérő, egyéb immunmodulátor hatású gyógyszerekkel nem javasolt.

Beszámolók szerint az interferonok csökkentik a máj cytochrome P450-függő enzimjeinek aktivitását mind emberekben, mind állatokban. Olyan gyógyszereknél, amelyek szűk dózistartományban használhatók, és a szervezetből való kiürülésük nagymértékben függ a máj cytochrom P450 rendszerétől, pl. anti-epileptikumok, a Betaferon együttadásánál fokozott óvatosság szükséges. Külön figyelmet kell fordítani a vérképző rendszert befolyásoló gyógyszerekkel történő párhuzamos alkalmazásra is.

Interakciós vizsgálatokat a Betaferon anti-epileptikumokkal nem végeztek.

4.6Terhesség és szoptatás

Terhesség

A Betaferon alkalmazásáról terhességben korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A rendelkezésre álló adatok a spontán vetélések fokozott kockázatára utalnak. A kezelés elkezdése ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont).

Fogamzóképes korban lévő nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek fogamzásgátló módszerek alkalmazása szükséges. A Betaferon alkalmazása alatt bekövetkezett vagy tervezett terhesség esetén a beteget tájékoztatni kell a lehetséges veszélyekről és mérlegelni kell a kezelés megszakítását (lásd 5.3). Azoknál a betegeknél, akiknél a relapszus-arány magas, a kezelés megkezdése előtt a terhesség miatt bekövetkező Betaferon-kezelés megszakítását követő súlyos relapszus kockázatát mérlegelni kell a spontán vetélés lehetséges fokozott kockázatával szemben.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az interferon béta-1b kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőkön a súlyos mellékhatások potenciális veszélye miatt a Betaferon alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a megszakítják a kezelést.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

A központi idegrendszerrel kapcsolatos károsító, Betaferon használatával összefüggő hatások megváltoztathatják az autóvezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket az arra érzékenyeknél.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A kezelés megkezdésekor jelentkező kedvezőtlen hatások általában a kezelés folyamán fokozatosan csökkennek. Leggyakrabban komplex, influenza-szerű tüneteket figyeltek meg (láz, hidegrázás, ízületi fájdalom, rossz közérzet, izzadás, fejfájás, vagy izomfájdalom), melyek főként a gyógyszer farmakológiai hatásainak tulajdoníthatóak, valamint helyi reakciókat az injekció beadásának helyén. A

Betaferon beadását követő helyi reakciók gyakran előfordultak. 250 mikrogramm (8,0 millió NE) Betaferon alkalmazásával szignifikáns összefüggést mutattak a következő tünetek: bőrpír, duzzadás, elszíneződés, gyulladás, fájdalom, túlérzékenység, nekrózis és nem specifikus reakciók. Általánosságban javallott a kezelés megkezdésekor dózistitrálást végezni a Betaferon tolerálhatóságának növelése érdekében (lásd 4.2 pont). Nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek alkalmazásával az influenza-szerű tünetek is csökkenthetőek. Az injekció beadásának helyén fellépő helyi reakciók előfordulási gyakorisága csökkenthető autoinjektor használatával.

Mellékhatások táblázatos összefoglalása

A Betaferon-használat következő kedvezőtlen hatásairól számoltak be a klinikai vizsgálatok során (1. táblázat, kedvezőtlen hatások és rendellenes laboreredmények), illetve a forgalomba hozatal utáni mellékhatás-bejelentésekben (2. táblázat, a gyakoriságok, ahol az értékek ismertek, összevont klinikai vizsgálatokból származnak (nagyon gyakori ≥1/10, gyakori ≥1/10 - <1/10, nem gyakori

≥1/1000 - <1/100, ritka ≥1/10 000 - <1/1000, nagyon ritka <1/10 000)). A tapasztalatok sclerosis multiplexben szenvedő betegek esetén korlátozottak, így lehetséges, hogy a nagyon ritkán bekövetkező mellékhatásokat még nem regisztrálták.

1. táblázat: Nem kívánatos események és kóros laboreredmények 10%-os vagy gyakoribb előfordulási aránnyal és a placebónak megfelelő százalékok; kifejezett összefüggést mutató, 10% alatti mellékhatások, a klinikai vizsgálatokból származó jelentések alapján

Rendellenes laboreredmény

Λ Szignifikáns összefüggés a Betaferon-kezeléssel egyszeri, MS-re utaló klinikai eseménnyel kezelt betegeknél, p < 0,05

* Szignifikáns összefüggés a Betaferon-kezeléssel RRMS esetén, p < 0,05 ° Szignifikáns összefüggés a Betaferon-kezeléssel SPMS esetén, p < 0,05

§ A beadás helyén fellépő reakciók (különféle formákban) valamennyi, a beadás helyén fellépő mellékhatást magában foglalja, vagyis az alábbiakat: beadás helyén fellépő vérzés, túlérzékenység, gyulladás, duzzanat, nekrózis, fájdalom, reakció, ödéma és atrófia.

& Az “influenza-szerű tünetegyüttes” influenza szindrómát és/vagy a láz, hidegrázás, izomfájdalom, rossz közérzet és izzadás közül legalább két tünet kombinációját jelöli.

# A BENEFIT követéses vizsgálat során nem észleltek változást a Betaferon ismert kockázati profiljában.

Az adott reakció, szinonimái és a vele összefüggő tünetek leírására legmegfelelőbb MedDRA kifejezés szerepel a táblázatban.

1 a gyakoriságok összevont klinikai vizsgálatokon alapulnak (nagyon gyakori ≥1/10, gyakori

≥1/100 - <1/10, nem gyakori ≥1/1000 - <1/100, ritka ≥1/10 000 - <1/1000, nagyon ritka <1/10 000) 2 Mellékhatások, amelyek csak a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokból származnak

3 A béta-interferon készítmények csoportjára vonatkozó elnevezés (lásd 4.4 pont).

4Interferon tartalmú készítmények csoportjára vonatkozó általános megjelölés, lásd alább a Pulmonalis artériás hypertonia részt.

Az adott reakció, szinonimái és a vele összefüggő tünetek leírására legmegfelelőbb MedDRA kifejezés szerepel a táblázatban.

Pulmonalis artériás hypertonia

A béta interferon készítmények esetében pulmonalis artériás hypertonia (PAH) eseteiről számoltak be. Az eseményekről egymástól eltérő időpontokban számoltak be, akár több évvel az interferon kezelés kezdetét követően.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A béta-1b interferon, hetente háromszori, 5 500 mikrogramm (176 millió NE) dózisban, felnőtt daganatos betegeknek intravénásan adagolva sem okoz az életfunkciókat veszélyeztető súlyos mellékhatásokat.

A másik vizsgálatban nem figyelték meg, hogy a kezelés késleltette volna a mozgásképtelenné válás progresszióját. Tény, hogy ezen vizsgálatba bevont betegek összességében a sclerosis multiplex kevésbé aktív stádiumában voltak, mint az előző tanulmány esetében.

A mindkét tanulmányt magába foglaló meta-analízis összességében hatásosnak találta a kezelést, és ez a hatékonyság statisztikailag szignifikáns volt (p=0,0076; 8,0 millió NE Betaferon összevetve a csak placebót kapó betegekkel).

Az alcsoportokon végzett retrospektív analízisek kimutatták, hogy a kezelés megkezdésekor a betegség aktív szakaszában levő betegeknél a terápia hatására nagyobb valószínűséggel késik a betegség mozgásképtelenségig fokozódó progressziója (kockázati arány = 0,72; 95%-os konfidencia intervallum [0,59; 0,88]; p = 0,0011, ami megfelel 28%-os, a Betaferon-nak tulajdonítható rizikó- csökkenésnek a relapszusban lévő vagy kifejezett EDSS progressziójú betegeknél, a 8,0 millió NE Betaferon-kezelés esetén, a placebo-csoporttal összehasonlítva).

Ezekből a retrospektív alcsoport-analízisekből származó bizonyítékok arra utalnak, hogy mind a relapszusok, mind a kifejezett EDSS progresszió (EDSS > 1 pont vagy EDSS > 0,5 pont, ha a megelőző két évben az EDSS ≥ 6 volt) segíthet felismerni a betegség aktív fázisában lévő betegeket.

Mindkét, Betaferon-nal kezelt, szekunder progresszív sclerosis multiplexben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban kimutatták a klinikai relapszusok frekvenciájának csökkenését (30%). Arra nincs bizonyíték, hogy a Betaferon-kezelésnek hatása van a relapszusok időtartamára.

Sclerosis multiplexre utaló egyszeri klinikai esemény

Egy Betaferon klinikai tanulmányt olyan betegeken végeztek, akiknél egyszeri klinikai esemény mellett MRI eredmények (legalább két klinikailag néma, T2-súlyozott MRI-ben jelentkező lézió) utaltak sclerosis multiplexre. A betegség monofokális és multifokális változataiban szenvedő betegek is szerepeltek a vizsgálatban (vagyis olyan betegek, akiknél egyetlen, illetve legalább két, klinikailag igazolt központi idegrendszeri léziót mutattak ki). Minden olyan esetet kizártak a tanulmányból, ahol a beteg tünetei a sclerosis multiplexen kívül másik betegséggel jobban magyarázhatóak voltak. Ez a vizsgálat két fázisból állt: egy placebo-kontrollos fázisból, és egy ezt követő, előre megtervezett utánkövetéses fázisból. A placebo-kontrollos fázis 2 évig tartott, vagy addig, amíg a betegnél klinikailag definitív sclerosis multiplex (CDMS) lépett fel (akármelyik következett is be előbb). A placebo-kontrollos fázist követően a betegek beléptek a Betaferonnal végzett, előre megtervezett követéses fázisba, amely az azonnali Betaferon-kezelés hatásait a késleltetett Betaferon-kezelés hatásaihoz viszonyította, összehasonlítva a kezdetben Betaferon kezelési csoportba („azonnali kezelési csoport”) vagy a placebo-csoportba („késleltetett kezelési csoport”) randomizált betegeket. A betegek és vizsgálók továbbra sem tudták, hogy a betegek kezdetben melyik kezelési csoportba kerültek.

3. táblázat: A BENEFIT és a BENEFIT követéses vizsgálat elsődleges hatásossági eredményei

A placebo-kontrollos fázisban a Betaferon statisztikailag szignifikáns, klinikailag jelentős módon csökkentette a betegség progresszióját az első klinikai eseménytől a klinikailag definitív sclerosis multiplexig (CDMS). A kezelés robusztusságát a progresszió McDonald kritériumok alapján számított késleltetése is mutatta (3. táblázat).

A kiindulási tényezők szerint végzett alcsoport-analízisek valamennyi vizsgált csoport esetében igazolták a klinikailag definitív sclerosis multiplexig történő progresszióval szembeni hatásosságot. A klinikailag igazolt sclerosis multiplex kialakulásához vezető progresszió kockázata 2 éven belül nagyobb volt olyan monofokális betegeknél, akiknél a kiindulási agyi MRI felvételen legalább 9 T2-lézió vagy Gd-halmozás volt látható. Multifokális betegeknél a klinikailag definitív sclerosis multiplex rizikója független volt a kezelés kezdetén talált MRI eredményektől, amely a klinikailag definitív sclerosis multiplex magas kockázatára utal, mivel a betegség disszeminációja klinikai jeleken alapul. Jelenleg nincs jól meghatározva a magas kockázatú beteg fogalma, jóllehet egy konzervatívabb megközelítés elfogadható, legalább kilenc T2 nagyon erős lézió a kezdeti scanneléskor és legalább egy új és egy új Gd-halmozás az utánkövetéses scanneléskor a kezdeti scannelést követően legalább egy hónappal. A kezelés mindenképpen csak a magas kockázati csoportba tartozó betegeknél jöhet szóba.

A Betaferon-kezelés jól tolerálható volt, amint ezt a vizsgálatot befejező személyek magas hányada (a Betaferon-csoport 93%-a) mutatja. A Betaferon tolerálhatóságát dózistitrálással és a terápia kezdetén alkalmazott nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel fokozták. Továbbá, a betegek többségénél a tanulmány teljes ideje alatt autoinjektort használtak.

A nyílt követési fázisban a kezelésnek a klinikailag igazolt sclerosis multiplexre gyakorolt hatása 3 és 5 év után is nyilvánvaló volt (3. táblázat), annak ellenére, hogy a placebo-csoportban lévő betegek többségét legkésőbb a második évtől kezdve Betaferonnal kezelték. Az EDSS progressziója (amelyet az EDSS-nek a kiindulási értékhez viszonyított, legalább egy pontos növekedése igazol) alacsonyabb volt az azonnal kezelt csoportban (3. táblázat, jelentős hatás 3 év után, nincs jelentős hatás 5 év után). Öt évig tartó kezelés után a két kezelési csoportban a betegek többségénél a rokkantság foka nem progrediált. Az azonnali kezelés esetén nem találtak az erre a hatásossági paraméterre gyakorolt kedvező hatásra utaló egyértelmű bizonyítékot. Az azonnali Betaferon-kezelésnek tulajdonítható, az életminőségre gyakorolt kedvező hatást nem figyeltek meg (a „FAMS – Functional Assessment of MS: Kezelés eredményességi index” mérése alapján).

RR-MS, SP-MS és sclerosis multiplexre utaló egyszeri klinikai esemény

Valamennyi, sclerosis multiplexes betegen végzett vizsgálatban az MRI vizsgálatok tanúsága szerint a Betaferon hatékonyan mérsékelte a betegség aktivitását (a központi idegrendszer akut gyulladása és maradandó szöveti elváltozása). A betegség MRI által mutatott aktivitása és a klinikai eredmények közötti kapcsolat jelenleg még nem teljesen tisztázott.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

A szérum Betaferon-szintjét a kezelt betegekben, valamint az egészséges önkéntesekben nem teljesen specifikus bioassay-eljárás segítségével határozták meg. A béta-1b interferon 0,5 mg (16,0 millió NE) sc. injekcióját követő 1-8 óra között figyelhető meg a szérumkoncentráció maximális, átlagosan

40 NE/ml értéke. Különböző tanulmányok szerint a Betaferon átlagos clearance-értéke 30 ml/perc/ttkg, míg a szérum felezési ideje 5 óra.

A Betaferon injekciók másnaponkénti adása nem vezet a szérumszint emelkedéséhez, és úgy tűnik, a gyógyszer farmakokinetikája sem változik a kezelés ideje alatt.

A sc. adagolt béta-1b interferon abszolút biohasznosulása kb. 50% volt.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Akut toxicitási vizsgálatokat nem végeztek. Mivel a rágcsálók nem reagálnak a humán béta- interferonra, az ismételt injekciók hatását rhesus-majmokon vizsgálták. Átmeneti hipertermiát, a limfocitaszám emelkedését valamint a trombociták és a neutrofil granulociták számának szignifikáns csökkenését észlelték.

Hosszútávú toxicitási vizsgálatot nem végeztek. Rhesus-majmokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a béta-interferon az anyára toxikus hatást gyakorolt, növelte az elvetélés gyakoriságát, és prenatális mortalitást eredményezett. A túlélő állatokon semmiféle alaki elváltozást nem észleltek. A termékenységre vonatkozóan nem történtek vizsgálatok. A majmok oestrus-ciklusát a kezelés nem befolyásolta. Egyéb interferonokkal kapcsolatos tapasztalatok valószínűsítik a férfi és női termékenység gyengülését.

Az egyetlen genotoxicitási vizsgálat során (Ames-teszt) nem észleltek mutagén hatást. Karcinogenitási tanulmányok nem készültek. In vitro sejttranszformációs teszt alapján tumorkeltő hatás nem valószínűsíthető.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Injekciós üveg (tartalma: por oldathoz és injekcióhoz):

Humán albumin

Mannit

Oldószer (5,4 mg/ml nátrium-klorid oldat [0,54 v%]): nátrium-klorid

injekcióhoz való víz

6.2Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a mellékelt 6.6 pontban felsorolt oldószerrel keverhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

2 év.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bayer AG

51368 Leverkusen

Németország

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/95/003/003

EU/1/95/003/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. november 30.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. január 31.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Betaferon 250 mikrogramm/ml por és oldószer oldatos injekcióhoz

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az elkészített injekció 1 ml-e 250 mikrogramm (8 millió NE) rekombináns béta-1b* interferont tartalmaz.

A Betaferon 300 mikrogramm (9,6 millió NE) rekombináns béta-1b interferont tartalmaz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz.

Steril, fehéres- krémszínű por.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Betaferon az alábbi esetek kezelésére javallott:

•betegek, akiknél egyetlen demielinizációs esemény jelentkezett, aktív gyulladásos folyamattal, amennyiben elég súlyos intravénás kortikoszteroidokkal történő indokolt kezeléshez, ha az alternatív diagnózisok kizártak és megállapíthatóan nagy a kockázata a klinikailag definitív sclerosis multiplex kifejlődésének (lásd 5.1 pont).

•a sclerosis multiplex relapszusba-remisszióba kerülő formájában szenvedő betegek, akiknek az utóbbi két év során kettő vagy több relapszusuk volt.

•betegek, akiknél a relapszusokból következően a betegség szekunder progresszív formájának aktív szakasza zajlik.

4.2Adagolás és alkalmazás

A Betaferon-kezelés megkezdéséhez a betegség kezelésében gyakorlott orvos felügyelete szükséges.

Adagolás

Felnőttek

A Betaferon ajánlott adagja 250 mikrogramm (8,0 millió NE), 1 ml oldatban (lásd 6.6 pont), másnaponta subcutan injektálva.

Gyermekek

Gyermekek és serdülők körében nem végeztek hivatalos klinikai vagy farmakokinetikai vizsgálatokat. Azonban a rendelkezésre álló korlátozott publikált adat arra utal, hogy azon 12 és 16 év közötti serdülők esetén, akik kétnaponta 8 millió NE subcutan injektált Betaferont kapnak, a biztonságossági profil hasonló a felnőtteknél tapasztalthoz. A Betaferon alkalmazásáról 12 éves vagy ennél fiatalabb gyermekek esetén nem áll rendelkezésre információ. Ezért a Betaferon ebben a betegcsoportban nem alkalmazható.

*A genetikailag átalakított Escherichia coli által előállítva

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Fennálló monoklonális gammopátiában szenvedő betegek esetében a citokinek alkalmazása összefüggést mutatott sokk-szerű tünetekkel járó, fatális kimenetelű szisztémás kapilláris szivárgás szindrómával.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

A Betaferon alkalmazásakor ritkán hasnyálmirigy-gyulladást figyeltek meg, mely gyakran mutatott összefüggést hiper-trigliceridémiával.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Korábban vagy jelenleg fennálló depressziós panaszok esetén a Betaferon alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges, különösen, ha az előzményekben öngyilkossági gondolatok is szerepeltek (lásd 4.3 pont). A depresszió és az öngyilkossági gondolatok ismerten nagyobb gyakorissággal fordulnak elő sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél és az interferon alkalmazásával kapcsolatosan.

A Betaferon-nal kezelt beteget tájékoztatni kell arról, hogy azonnal értesítse a készítményt felíró orvost depresszió és/vagy öngyilkossági gondolatok tüneteinek jelentkezésekor. A depressziós tüneteket mutató beteget szoros megfigyelés alá kell vonni a Betaferon-kezelés alatt és megfelelő kezelésben kell részesíteni. A Betaferon-kezelés megszakítását fontolóra kell venni (lásd még 4.3 és 4.8 pont).

A Betaferon elővigyázatossággal alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknél görcsroham szerepel a kórtörténetben és akik epilepszia-ellenes szert kapnak, különösen, ha epilepsziájuk az epilepszia- ellenes szerekkel nem megfelelőképpen kontrollált (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Ez a termék humán albumint tartalmaz, ennélfogva alkalmazása során a vírusbetegségek átvitelének potenciális kockázata áll fenn. A Creutzfeld-Jacob betegség (CJD) átvitelének elvi kockázata nem zárható ki.

Labortesztek

A kórelőzményben előforduló pajzsmirigy-működési rendellenesség esetén, vagy ha klinikailag indokolt, javasolt a pajzsmirigyműködést rendszeresen ellenőrizni.

A Betaferon-terápia megkezdése előtt, megkezdése után rendszeres időközönként, valamint a kezelés után, klinikai tünetek hiányában, időszakos jelleggel, a sclerosis multiplex betegek monitorozása során ajánlott elvégezni a rutinszerűen elvégzett laboratóriumi vizsgálatokat, azaz a teljes vérkép, a differenciál fehérvérsejtszám és a trombocitaszám meghatározását, valamint a vér összetételét, köztük

a májfunkciókat vizsgáló teszteket (pl. AST (SGOT), ALT (SGPT) és γ-GT).

Anémiában, trombocitopéniában és leukopéniában (egyedül vagy más betegségekkel kombináltan) szenvedő betegek esetében szükség lehet a teljes vérkép intenzívebb monitorozására, differenciál és trombocitaszám meghatározással együtt. Azokat a betegeket, akiknél neutropénia alakul ki, szorosan monitorozni kell láz vagy fertőzés fellépése irányában. Beszámoltak komoly trombocitaszám- csökkenéssel járó trombocitopéniás esetekről.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

A Betaferon-nal végzett klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran a szérum transzaminázok szintjének tünetekkel nem járó emelkedését figyelték meg, amely a legtöbb esetben enyhe és átmeneti jellegű volt. Más béta interferonokhoz hasonlóan, Betaferon- nal kezelt betegeknél ritkán súlyos májkárosodásról, többek között májelégtelenségről számoltak be. Gyakran a legsúlyosabb események olyan betegeknél fordultak elő, akik egyéb, ismerten hepatotoxikus gyógyszert használtak vagy egyidejűleg más megbetegedésben is szenvedtek (pl. metasztázisos rosszindulatú daganatos megbetegedés, súlyos fertőzés és sepsis, alkohol abúzus).

A betegeket meg kell figyelni, hogy nem jelentkeznek-e náluk májkárosodásra utaló jelek. A szérum- transzaminázok szintjének emelkedése esetén a beteget szoros ellenőrzés és kivizsgálás alá kell vonni.

A Betaferon-kezelés felfüggesztését mérlegelni kell, ha a szérumszintek jelentősen megemelkednek vagy klinikai tünetek pl. sárgaság kíséri. Ha a májkárosodás klinikai jelei nem észlelhetőek és a májenzim értékek normalizálódtak, a kezelés a májfunkciók megfelelő ellenőrzése mellett újra elkezdhető.

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében béta interferon adagolásakor különleges elővigyázatosság szükséges és szoros monitorozás javasolt.

Nephrosis szindróma

Az interferon béta készítmények alkalmazásával kapcsolatban különböző nephropathiákhoz, úgy mint kollabáló fokális szegmentális glomerulosclerosishoz (FSGS), „minimal change disease”-hez (MCD, minimális strukturális elváltozásokkal járó nephropathia), membranoproliferatív glomerulonephritishez (MPGN) és membranózus glomerulopathiához (MGN) társuló nephrosis szindróma eseteiről számoltak be.Az eseteket a kezelés különböző időpontjaiból jelentették, akár évek óta tartó interferon-béta-kezelés során is bekövetkezhetnek. Ajánlott a korai panaszok és tünetek, mint az oedema, proterinuria és csökkent vesefunkció időszakos monitorozása, különösen az olyan betegeknél, akiknél magasabb a vesebetegség kockázata. A nephrosis szindróma azonnali kezelése szükséges, és a Betaferon-kezelés felfüggesztését meg kell fontolni.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

A Betaferon azoknál a betegeknél is elővigyázatossággal alkalmazandó, akik már fennálló szívpanaszokban szenvednek.

Azoknak a betegeknek az esetében, akiknél a kórtörténetben szignifikáns szívbetegség szerepel, például pangásos szívelégtelenség, szívkoszorúér-betegség, vagy aritmia, a szív állapotának monitorozása javasolt, különösen a Betaferon-kezelés megkezdésekor.

Habár a Betaferon-nak nincs ismert közvetlenül ható kardiális toxicitása, a béta interferonokkal összefüggő influenza-szerű szindróma tünetei stresszt idézhetnek elő olyan betegekben, akik kórtörténetében szignifikáns szívbetegség szerepel. A posztmarketing időszakban nagyon ritkán beszámoltak a szív állapotának romlásáról olyan betegek esetében, akik kórtörténetében szignifikáns szívbetegség szerepelt, és ez átmeneti összefüggést mutatott a Betaferon-terápiával.

Ritkán kardiomiopátia esetei is előfordultak. Ha a kardiomiopátia fellépése gyaníthatóan a Betaferon alkalmazásával van összefüggésben, a kezelést fel kell függeszteni.

Thromboticus microangiopathia (TMA)

Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) vagy haemolyticus uraemiás szindróma (HUS) formájában jelentkező thromboticus microangiopathiát, köztük halálos kimenetellel járó eseteket is jelentettek béta-interferon-készítményekkel kapcsolatban. Az eseményeket a kezelés különböző időpontjaiban jelentették, és előfordult, hogy ezek a béta-interferon-kezelés megkezdését követően több héttel vagy több évvel jelentkeztek. A korai klinikai jelek közé tartozik a thrombocytopenia, az újonnan kialakult magas vérnyomás, láz, központi idegrendszeri tünetek (pl. zavartság, paresis) és a károsodott vesefunkció. A TMA-ra utaló laboratóriumi eredmények közé tartozik a csökkent thrombocytaszám a haemolysis miatt emelkedett szérum laktát-dehidrogenáz- (LDH-) szint; és a schistocyták (fragmentált erythrocyták) jelenléte a vérkenetben. A TMA klinikai jeleinek észlelése esetén a thrombocytaszám, a szérum-laktát-dehidrogenáz-szint, a vérkenet és a vesefunkció további ellenőrzése ajánlott. TMA diagnózisa esetén azonnali kezelés (a plazmacsere megfontolása) szükséges, illetve a Betaferon-kezelés azonnali felfüggesztése javasolt.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Komoly túlérzékenységi reakciók (ritka, de súlyos akut reakciók, pl. bronchospazmus, anafilaxis és csalánkiütés) felléphetnek. Ha ezek a reakciók súlyosak, a Betaferon-kezelést fel kell függeszteni, és megfelelő orvosi beavatkozást kell alkalmazni.

Beszámoltak a beadás helyén fellépő nekrózisról Betaferon-nal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A nekrózis lehet kiterjedt, , érintheti az izompólyát és a zsírszövetet, így forradáshoz is vezethet.

Alkalmanként sebkimetszés, és ritkább esetekben bőrátültetés is szükséges lehet, és a gyógyulás akár 6 hónapot is igénybe vehet.

Ha a beteg a bőr bármely, a beadás helyén fellépő duzzadással vagy kiszáradással kapcsolatba hozható sérüléséről számol be, javasolni kell neki, hogy keresse fel orvosát, mielőtt folytatja a Betaferon injekciók alkalmazását.

Ha a betegen több lézió is fellép, a Betaferon alkalmazását fel kell függeszteni, míg a bőr sérülései be nem gyógyulnak. Azon betegeknek az esetében, akiknél csak egyetlen lézió lépett fel, a Betaferon alkalmazása folytatható, amennyiben a nekrózis nem túlságosan kiterjedt, mivel egyes betegek esetében a Betaferon alkalmazása közben is begyógyult a beadás helyén fellépett nekrózis.

Az injekció beadása helyén fellépő nekrózis kockázatának minimálisra csökkentése érdekében javasolja a betegeknek, hogy:

−Aszeptikus injekciós technikát alkalmazzanak.

−Minden egyes adagnál változtassák a beadás helyét.

Autoinjektor használatával csökkenthető a beadás helyén fellépő reakciók előfordulása. Az egyszeri, sclerosis multiplexre utaló klinikai eseménnyel kezelt betegeken végzett pivot tanulmány során a betegek többségénél autoinjektort használtak. A beadás helyén fellépő reakciók és nekrózis ennek a pivot tanulmánynak a során sokkal kisebb arányban fordult elő, mint az egyéb pivot tanulmányok során.

A beteg által önmagán alkalmazott injekciók beadási módszerét rendszeres időközönként felül kell vizsgálni, különösen, ha a beadás helyén fellépő reakciókat tapasztalnak.

Immunogenitás

Mint minden terápiás céllal alkalmazott fehérje esetében, itt is fennáll az immunogenitás kockázata. Kontrollált klinikai vizsgálatok során 3 havonta vett szérummintákat monitoroztak a Betaferon elleni antitestek képződését vizsgálva.

A relapszáló-remittáló sclerosis multiplex és secunder progresszív sclerosis multiplex esetében elvégzett különböző kontrollált klinikai vizsgálatok során a betegek 23-41%-ánál figyeltek meg a szérumban neutralizáló ellenanyag-aktivitást a béta-1b interferonnal szemben, amit két, egymást követő pozitív titerrel igazoltak. Ezen betegek 43%-55%-ában a neutralizáló aktivitás stabil negatív antitest-státusszá alakult a tanulmányt követő megfigyelési periódusaiban (két, egymást követő negatív titer alapján).

A neutralizáló ellenanyag kialakulása ezekben a vizsgálatokban a klinikai hatásosságot csak a relapszus aktivitás tekintetében befolyásolja. Néhány elemzés arra utal, hogy ez a hatás magasabb neutralizáló aktivitású titer szinttel rendelkező betegek esetében kifejezettebb lehet.

Egyszeri, sclerosis multiplexre utaló klinikai eseménnyel kezelt betegeknél a 6 hónaponként elvégzett vizsgálat a Betaferon-nal az azonnal Betaferon-nal kezelt betegek 32%-ánál (89) mutatott ki neutralizáló aktivitást legalább egy alkalommal; közülük 60% (53) az utolsó, 5 éven belül rendelkezésre álló értékelés alapján ismét negatívvá vált. Ebben az időszakban a neutralizáló aktivitás megjelenése az újra aktív léziók és a T2 léziók mennyiségének az MRI felvételen történő jelentős növekedésével hozható összefüggésbe. Ugyanakkor úgy tűnik, hogy mindez nem járt együtt a klinikai hatékonyság csökkenésével (a klinikailag definitív sclerosis multiplex (CDMS) megjelenéséig, az EDSS megerősített progressziójáig eltelt időt és a relapszusok arányát tekintve).

Nem kíséri újabb mellékhatás a neutralizáló aktivitás kialakulását.

In vitro kimutatták, hogy a Betaferon keresztreakcióba lépett a természetes béta-interferonnal. Azonban in vivo vizsgálatokat nem végeztek és a klinikai jelentősége bizonytalan. Vannak szórványos

és nem meggyőző adatok betegekről, akiknél neutralizáló aktivitás alakult ki és befejezték a Betaferon-kezelést.

A kezelés folytatására vagy megszakítására vonatkozó döntést inkább a beteg kórállapotának valamennyi aspektusa, mintsem önmagában a neutralizáló aktivitás státusza alapján kell meghozni.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

A másodnaponta adagolt 250 mikrogramm (8 millió NE) Betaferon gyógyszer-metabolizmusra gyakorolt hatásáról a sclerosis multiplexes betegekben nincsenek ismeretek. A Betaferon-t kapó betegek akár 28 napig is jól tűrték az exacerbacio kezelésére használt kortikoszteroidot vagy ACTH-t.

A klinikai tapasztalatok hiánya miatt sclerosis multiplexes betegeknél a Betaferon együttes adása a kortikoszteroidoktól vagy ACTH-tól eltérő, egyéb immunmodulátor hatású gyógyszerekkel nem javasolt.

Beszámolók szerint az interferonok csökkentik a máj cytochrome P450-függő enzimjeinek aktivitását mind emberekben, mind állatokban. Olyan gyógyszernél, amelyek szűk dózistartományban használhatók, és a szervezetből való kiürülésük nagymértékben függ a máj cytochrom P450 rendszerétől, pl. anti-epileptikumok, a Betaferon együttadásánál fokozott óvatosság szükséges. Külön figyelmet kell fordítani a vérképző rendszert befolyásoló gyógyszerekkel történő párhuzamos alkalmazásra is.

Interakciós vizsgálatokat a Betaferon anti-epileptikumokkal nem végeztek.

4.6Terhesség és szoptatás

Terhesség

A Betaferon alkalmazásáról terhességben korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A rendelkezésre álló adatok a spontán vetélések fokozott kockázatára utalnak. A kezelés elkezdése ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont).

Fogamzóképes korban lévő nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek fogamzásgátló módszerek alkalmazása szükséges. A Betaferon alkalmazása alatt bekövetkezett vagy tervezett terhesség esetén a beteget tájékoztatni kell a lehetséges veszélyekről és mérlegelni kell a kezelés megszakítását (lásd 5.3 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a relapszus-arány magas, a kezelés megkezdése előtt a terhesség miatt bekövetkező Betaferon-kezelés megszakítását követő súlyos relapszus kockázatát mérlegelni kell a spontán vetélés lehetséges fokozott kockázatával szemben.

Szoptatás

Nem ismeretes, hogy az interferon béta-1b kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőkön a súlyos mellékhatások potenciális veszélye miatt a Betaferon alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a megszakítják a kezelést.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

A központi idegrendszerrel kapcsolatos károsító, Betaferon használatával összefüggő hatások megváltoztathatják az autóvezetéshez és géphasználathoz szükséges képességeket az arra érzékenyeknél.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A kezelés megkezdésekor jelentkező kedvezőtlen hatások általában a kezelés folyamán fokozatosan csökkennek. Leggyakrabban komplex, influenza-szerű tüneteket figyeltek meg (láz, hidegrázás, ízületi fájdalom, rossz közérzet, izzadás, fejfájás, vagy izomfájdalom), melyek főként a gyógyszer farmakológiai hatásainak tulajdoníthatóak, valamint helyi reakciókat az injekció beadásának helyén. A Betaferon beadását követő helyi reakciók gyakran előfordultak. 250 mikrogramm (8,0 millió NE) Betaferon alkalmazásával szignifikáns összefüggést mutattak a következő tünetek: bőrpír, duzzadás, elszíneződés, gyulladás, fájdalom, túlérzékenység, nekrózis és nem specifikus reakciók. Általánosságban javallott a kezelés megkezdésekor dózistitrálást végezni a Betaferon tolerálhatóságának növelése érdekében (lásd 4.2 pont). Nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek alkalmazásával az influenza-szerű tünetek is csökkenthetőek. Az injekció beadásának helyén fellépő helyi reakciók előfordulási gyakorisága csökkenthető autoinjektor használatával.

Mellékhatások táblázatos összefoglalása

A Betaferon-használat következő kedvezőtlen hatásairól számoltak be a klinikai vizsgálatok során (1. táblázat, kedvezőtlen hatások és rendellenes laboreredmények), illetve a forgalomba hozatal utáni mellékhatás-bejelentésekben (2. táblázat, a gyakoriságok, ahol az értékek ismertek összevont klinikai vizsgálatokból származnak (nagyon gyakori ≥1/10, gyakori ≥1/10 - <1/10, nem gyakori

≥1/1000 - <1/100, ritka ≥1/10 000 - <1/1000, nagyon ritka <1/10 000))..A tapasztalatok sclerosis multiplexben szenvedő betegek esetén korlátozottak, így lehetséges, hogy a nagyon ritkán bekövetkező mellékhatásokat még nem regisztrálták.

1. táblázat: Nem kívánatos események és kóros laboreredmények 10%-os vagy gyakoribb előfordulási aránnyal és a placebónak megfelelő-százalékok; kifejezett összefüggést mutató, 10% alatti, klinikai vizsgálatokból származó jelentések alapján

Rendellenes laboreredmény

Λ Szignifikáns összefüggés a Betaferon-kezeléssel egyszeri, MS-re utaló klinikai eseménnyel kezelt betegeknél, p < 0,05

* Szignifikáns összefüggés a Betaferon-kezeléssel RRMS esetén, p < 0,05 ° Szignifikáns összefüggés a Betaferon-kezeléssel SPMS esetén, p < 0,05

§ A beadás helyén fellépő reakciók (különféle formákban) valamennyi, a beadás helyén fellépő mellékhatást magában foglalja, vagyis az alábbiakat: beadás helyén fellépő vérzés, túlérzékenység, gyulladás, duzzanat, nekrózis, fájdalom, reakció, ödéma és atrófia.

& Az „influenza-szerű tünetegyüttes” influenza szindrómát és/vagy a láz, hidegrázás, izomfájdalom, rossz közérzet és izzadás közül legalább két tünet kombinációját jelöli.

# A BENEFIT utánkövetéses vizsgálat során nem észleltek változást a Betaferon ismert kockázati profiljában

Az adott reakció, szinonimái és a vele összefüggő tünetek leírására legmegfelelőbb MedDRA kifejezés szerepel a táblázatban.

2. táblázat: Mellékhatások, amelyeket a forgalomba hozatal utáni megfigyelés során azonosítottak (a gyakoriságok, ahol ismertek, az összevont klinikai vizsgálati adatok alapján kerültek kiszámításra, N=1093)