Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Brilique (ticagrelor) – Alkalmazási előírás - B01AC24

Updated on site: 05-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveBrilique
ATC-kódB01AC24
Hatóanyagticagrelor
GyártóAstraZeneca AB

Cikkek tartalma

1.A GYÓGYSZER NEVE

Brilique 60 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

60 mg ticagrelor filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Kerek, bikonvex, rózsaszínű tabletta, egyik oldalán „T”, felette „60” jelzéssel, a másik oldala sima.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Brilique acetilszalicilsavval (ASA) együtt adva az atherothromboticus események megelőzésére javallott,

-akut coronaria szindrómás (ACS) felnőtt betegeknél vagy

-olyan felnőtt betegeknél, akiknek az anamnézisben myocardialis infarctus (MI) szerepel, és nagy náluk egy atherothromboticus esemény kialakulásának a kockázata (lásd 4.2 és 5.1 pont).

4.2Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Brilique-et szedő betegeknek minden nap alacsony, 75-150 mg-os fenntartó dózisban acetilszalicilsavat is szedniük kell, kivéve, ha az kifejezetten ellenjavallt.

Acut coronaria szindrómák

A Brilique-kezelést egyetlen, 180 mg-os telítő dózissal kell kezdeni (két 90 mg-os tabletta), és naponta kétszer 90 mg-mal kell folytatni.

A naponta kétszer 90 mg Brillique-kezelés 12 hónapig javasolt az akut coronaria szindrómás betegeknél, kivéve, ha az abbahagyása klinikailag javallt (lásd 5.1 pont).

Anamnézisben szereplő myocardialis infarctus

Naponta kétszer 60 mg Brilique a javasolt adag az olyan betegek kiterjesztett kezelésére, akiknek az anamnézisében legalább egy éve myocardialis infarctus szerepel, és nagy náluk egy atherothromboticus esemény kockázata (lásd 5.1 pont). A kezelést lehetőség szerint a kezdeti,

egy éves Brilique 90 mg vagy egyéb, adenozin-difoszfát- (ADP) receptor-inhibitor kezelés után, megszakítás nélkül, fenntartó kezelésként lehet elkezdeni az olyan akut coronaria szindrómás betegeknél, akiknél nagy egy atherothromboticus esemény kockázata. A kezelés szintén elkezdhető, legfeljebb 2 évvel a MI után, vagy a korábbi ADP-receptor-inhibitor kezelés leállítását követő

egy éven belül. A 3 éven túli, kiterjesztett ticagrelor-kezelés hatásosságáról és biztonságosságáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.

Ha átállítás szükséges, a Brilique első dózisát az egyéb thrombocyta-gátló gyógyszerek utolsó adagja után 24 órával kell adni.

Kihagyott adag

A kezelés elmulasztását szintén kerülni kell. Annak a betegnek, aki elfelejt bevenni egy adag Brilique-et, csak egyetlen tablettát kell bevennie (a következő adagját), a tervezett időben.

Speciális populációk

Idős betegek

Idős korban nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Beszűkült veseműködésű betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). A haemodialysált betegek kezelésére vonatkozóan nem áll rendelkezésre információ, ezért a ticagrelor ezeknek a betegeknek nem javasolt.

Májkárosodás

A ticagrelort súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, és ezért alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A közepes mértékben beszűkült májműködésű betegekkel kapcsolatban csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Dózismódosítás nem javasolt, de a ticagrelort óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A ticagrelor biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Brilique adható étellel vagy attól függetlenül is.

Azoknál a betegeknél, akik nem képesek egészben lenyelni a tablettá(ka)t, a tabletták finom porrá törhetők, és fél pohár vízben elkeverve azonnal megihatók. A poharat további félpohárnyi vízzel ki kell öblíteni, és a pohár tartalmát meg kell inni. A keverék (8 Ch-s vagy nagyobb átmérőjű) nazogasztrikus szondán át is alkalmazható. Fontos, hogy a keverék beadása után a nazogasztrikus szondát vízzel át kell öblíteni.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.8 pont).

Aktív, patológiás vérzés.

Az anamnaesisben szereplő intracraniális vérzés (lásd 4.8 pont).

Súlyos májkárosodás (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont).

A ticagrelor egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-inhibitorokkal (pl. ketokonazollal, klaritromicinnel, nefazodonnal, ritonavirrel és atazanavirrel), mivel az egyidejű alkalmazás a ticagrelor-expozíció jelentős emelkedéséhez vezethet (lásd 4.5 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vérzési kockázat

A ticagrelor olyan betegeknél történő alkalmazását, akiknél fokozott a vérzés kockázata, mérlegelni kell az atherothromboticus események prevenciója okozta kedvező hatással szemben (lásd 4.8 és 5.1 pont). Ha a klinikai javallat fennáll, akkor a ticagrelort az alábbi betegcsoportoknál óvatosan kell alkalmazni:

Vérzésre hajlamos betegeknél (pl. friss trauma, friss műtét, véralvadási zavar, aktív vagy nem régi gastrointestinalis vérzés). A ticagrelor alkalmazása ellenjavallt olyan betegeknél, akiknek aktív, patológiás vérzésük van, akiknek az anamnaesisében intracraniális vérzés szerepel, valamint az olyan betegeknél, akiknek súlyos májkárosodásuk van (lásd 4.3 pont).

Olyan betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket kapnak, amelyek növelhetik a vérzés kockázatát (pl. nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek [NSAID-ok], orális antikoagulánsok és/vagy fibrinolitikumok) a ticagrelor adásához képest 24 órán belül.

A thrombocyta-transzfúzió nem változtatta meg a ticagrelor thrombocyta-gátló hatását egészséges vizsgálati alanyoknál, és nem valószínű a klinikai előnye az olyan betegeknél, akiknél vérzés áll fenn. Mivel a ticagrelor és a dezmopresszin együttes adása nem csökkentette a standardizált vérzési időt, ezért nem valószínű, hogy a dezmopresszin hatékony a vérzéses események kezelésére (lásd 4.5 pont).

Az antifibrinolyticus kezelés (aminokapronsav vagy tranexámsav) és/vagy a rekombináns VIIa faktor kezelés fokozhatja a haemostasist. A vérzés okának megtalálása és a vérzés megszüntetése után a ticagrelor adása folytatható.

Műtét

A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy minden tervezett műtét és bármilyen új gyógyszer szedése előtt tájékoztassák orvosaikat és fogorvosaikat arról, hogy ticagrelort szednek.

A PLATO-vizsgálatban résztvevő, coronaria by-pass graft műtéten (CABG) áteső betegeknél a ticagrelor esetén több vérzés fordult elő, mint a klopidogrél mellett, ha azokat a műtét előtt 1 nappal állították le, de hasonló volt a jelentős vérzések aránya, mint a klopidogrél esetén, amikor a kezelést 2 vagy több nappal a műtét előtt állították le (lásd 4.8 pont). Ha egy beteg elektív műtéten esik át, és a thrombocyta-gátló hatás nem kívánatos, akkor a ticagrelor adását a műtét előtt 7 nappal abba kell hagyni (lásd 5.1 pont).

A korábban ischaemiás stroke-on átesett betegek

A korábban ischaemiás stroke-on átesett, akut coronaria szindrómás betegek kezelhetők ticagrelorral, legfeljebb 12 hónapig (PLATO-vizsgálat).

A PEGASUS-vizsgálatban korábban ischaemiás stroke-on átesett olyan betegek, akiknek az anamnézisben myocardialis infarctus szerepelt, nem vettek részt. Ezért, adatok hiánya miatt ezeknél a betegeknél az egy éven túli kezelés nem javasolt.

Májkárosodás

A ticagrelor alkalmazása a súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont). A közepes mértékben beszűkült májműködésű betegeknél korlátozott mennyiségű a ticagrelorral szerzett tapasztalat, ezért ezeknél a betegeknél elővigyázatosság javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Betegek, akiknél fennáll a bradycardiás események kockázata

Egy korábbi klinikai vizsgálatban észlelt, javarészt tünetmentes ventricularis pauzák miatt azokat a betegeket, akiknél fokozott volt a bradycardiás események kockázata (például az olyan, pacemaker nélküli betegeket, akiknek sick sinus szindrómájuk, másod- vagy harmadfokú AV-blokkjuk vagy bradycardiával összefüggő ájulásuk volt), a ticagrelor biztonságosságát és hatásosságát értékelő fő vizsgálatokból kizárták. Így a korlátozott klinikai tapasztalat miatt ezeknél a betegeknél a ticagrelort óvatosan kell alkalmazni (lásd 5.1 pont).

Továbbá elővigyázatosság szükséges, ha a ticagrelort olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyekről ismert, hogy bradycardiát idéznek elő. Ugyanakkor a PLATO-vizsgálatban egy vagy több, olyan gyógyszerrel (pl. a betegek 96%-ánál béta-blokkolóval, 33%-ánál kalciumcsatorna-blokkoló diltiazemmel és verapamillal és 4%-ánál digoxinnal) történt egyidejű adását követően, amelyekről ismert, hogy bradycardiát idéznek elő, nem észleltek klinikailag jelentős mellékhatásokra utaló bizonyítékot (lásd 4.5 pont).

A PLATO-vizsgálat Holter alvizsgálata alatt az akut coronaria szindróma akut fázisa alatt több betegnek volt a ticagrelor mellett 3 másodpercnél hosszabb ventricularis pauzája, mint a klopidogrél mellett. A Holterrel kimutatott ventricularis pauzák ticagrelor melletti növekedése az akut coronaria szindróma akut fázisa alatt magasabb volt a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mint a

teljes vizsgálati populációban, de nem volt magasabb 1 hónapos ticagrelor-kezelés után vagy a klopidogrélhez képest. Ennek az eltérésnek, ebben a betegpopulációban nem volt kedvezőtlen klinikai következménye (beleértve a syncopét vagy a pacemaker behelyezést) (lásd 5.1 pont).

Dyspnoe

A ticagrelorral kezelt betegeknél dyspnoéról számoltak be. A dyspnoe intenzitása rendszerint enyhe vagy közepes, és gyakran anélkül megszűnik, hogy a kezelés abbahagyására lenne szükség. Az asthmás/krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő (COPD) betegeknél a ticagrelor mellett magasabb lehet a dyspnoe kialakulásának abszolút kockázata. A ticagrelort az olyan betegeknél, akiknek az anamnaesisében asthma és/vagy COPD szerepel, óvatosan kell alkalmazni. A mechanizmus nem tisztázott. Ha egy beteg újonnan kialakult, tartós vagy súlyosbodó dyspnoéról számol be, akkor azt alaposan ki kell vizsgálni, és ha a beteg nem tolerálja, akkor a ticagrelor-kezelést le kell állítani. A további részleteket lásd a 4.8 pontban.

Kreatininszint emelkedés

A kreatininszint a ticagrelor-kezelés ideje alatt emelkedhet. A mechanizmus még nem tisztázott. A vesefunkciót a rutin orvosi gyakorlatnak megfelelően ellenőrizni kell. Az akut coronaria szindrómás betegeknél szintén javasolt a vesefunkció ellenőrzése egy hónappal a ticagrelor-kezelés elkezdése után, és különös figyelmet kell fordítani a ≥ 75 éves betegekre, a közepes mértékben vagy súlyosan beszűkült veseműködésű betegekre, valamint azokra, akik egyidejűleg angiotenzin-receptor blokkoló (ARB) kezelést kapnak.

Húgysavszint emelkedés

A ticagrelor-kezelés alatt hyperuricaemia fordulhat elő (lásd 4.8 pont). Elővigyázatosság javasolt azoknál a betegeknél, akiknek az anamnaesisében hyperuricaemia vagy köszvényes arthritis szerepel. Elővigyázatosságból a ticagrelor alkalmazása a húgysav-nephropathiában szenvedő betegeknél nem javasolt.

Egyéb

A PLATO-vizsgálatban az acetilszalicilsav fenntartó dózisa és a ticagrelor klopidogrélhez viszonyított relatív hatásossága között megfigyelt összefüggés alapján a ticagrelor és az acetilszalicilsav magas fenntartó dózisának (> 300 mg) egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 5.1 pont).

A kezelés idő előtti abbahagyása

Bármilyen thrombocyta-gátló kezelés, köztük a Brilique idő előtti leállítása az alapbetegség következtében a cardiovascularis eredetű halálozás vagy a myocardialis infarctus fokozott kockázatát eredményezheti. Ezért a kezelés idő előtti leállítását kerülni kell.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A ticagrelor elsősorban CYP3A4-szubsztrát, és a CYP3A4 enyhe inhibitora. A ticagrelor P-glikoprotein (P-gp) szubsztrát és gyenge P-gp-inhibitor is, és növelheti a P-gp-szubsztrátok expozícióját.

Más gyógyszerek ticagrelorra gyakorolt hatása

A CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek

CYP3A4-inhibitorok

Erős CYP3A4-inhibitorok – A ketokonazol és a ticagrelor együttes alkalmazása a ticagrelor

Cmax-át 2,4-szeresére és az AUC-jét 7,3-szeresére növelte. Az aktív metabolit Cmax-a 89%-kal, AUC-je pedig 56%-kal csökkent. A CYP3A4 más, erős inhibitorainak (klaritromicin, nefazadon, ritonavir és atazanavir) várhatóan hasonló a hatása, ezért az erős CYP3A4-inhibitoroknak a ticagrelorral történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Közepesen erős CYP3A4-inhibitorok – A diltiazem és a ticagrelor együttes alkalmazása a ticagrelor Cmax-át 69%-kal, az AUC-jét pedig a 2,7-szeresére növelte. Az aktív metabolit Cmax-a

38%-kal csökkent, AUC-je változatlan maradt. A ticagrelornak nem volt hatása a diltiazem plazmaszintre. A CYP3A4 más, közepesen erős inhibitorainak (pl. amprenavir, aprepitant, eritromicin és flukonazol) várhatóan hasonló a hatása, és azok is együtt adhatók a ticagrelorral.

CYP3A-induktorok

A rifampicin és a ticagrelor együttes alkalmazása a ticagrelor Cmax-át 73%-kal, AUC-jét pedig 86%-kal csökkentette. Az aktív metabolit Cmax-a változatlan maradt, AUC-je pedig 46%-kal csökkent. Más CYP3A-induktorok (pl. fenitoin, karbamazepin és fenobarbitál) is várhatóan hasonlóan csökkentik a ticagrelor expozícióját. A ticagrelor és potens CYP3A-induktorok együttes alkalmazása csökkentheti a ticagrelor expozícióját és hatásosságát, ezért együttes alkalmazásuk a ticagrelorral nem javasolt.

Ciklosporin (P-gp- és CYP3A-inhibitor)

A ciklosporin (600 mg) és a ticagrelor együttes alkalmazása a ticagrelor Cmax-át 2,3-szeresére, AUC-jét pedig 2,8-szeresére növelte. Az aktív metabolit AUC-értéke 32%-kal növekedett, és Cmax-értéke 15%-kal csökkent ciklosporin jelenlétében.

A ticagrelor és a ticagrelor-expozíciót esetleg szintén emelő egyéb hatóanyagok, amelyek potens P-gp-inhibitorok és közepesen erős CYP3A4-inhibitorok is (például verapamil, kinidin), együttes alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat. Ha az együttadás elkerülhetetlen, akkor az együttes alkalmazást óvatosan kell végezni.

Egyéb

Klinikai farmakológiai interakciós vizsgálatok azt mutatták, hogy a ticagrelor heparinnal, enoxaparinnal és acetilszalicilsavval vagy dezmopresszinnel történő együttes adása a ticagrelor önmagában történő adásához képest nem volt semmilyen hatással a ticagrelor vagy az aktív metabolit farmakokinetikájára, sem az ADP-indukált thrombocyta-aggregációra. Ha az klinikailag indokolt, akkor a haemostasist megváltoztató gyógyszereket óvatosan kell a ticagrelorral kombinációban adni.

A ticagrelor expozíciójának 2-szeres növekedését figyelték meg napi nagy mennyiségű grapefruit-lé fogyasztását követően (3 x 200 ml). Az expozíció ilyen mértékű növekedése a legtöbb betegnél várhatóan nem lesz klinikailag jelentős.

A ticagrelor más gyógyszerekre gyakorolt hatása

A CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek

Szimvasztatin – A ticagrelor és a szimvasztatin együttes alkalmazása a szimvasztatin Cmax-át 81%-kal, az AUC-jét pedig 56%-kal növelte, a szimvasztatinsav Cmax-át 64%-kal, az AUC-jét pedig 52%-kal növelte, néhány egyénnél az emelkedés 2-3-szoros volt. A ticagrelor és a napi 40 mg-ot meghaladó szimvasztatin dózisok együttes alkalmazása a szimvasztatin okozta mellékhatásokkal járhat, amit a lehetséges előnyökkel szemben mérlegelni kell. A szimvasztatinnak nem volt hatása a ticagrelor plazmaszintre. A ticagrelornak hasonló hatása lehet a lovasztatinra. A ticagrelor és a 40 mg-nál magasabb szimvasztatin vagy lovasztatin dózisok egyidejű alkalmazása nem javasolt.

Atorvasztatin – Az atorvasztatin és a ticagrelor együttes alkalmazása az atorvasztatinsav Cmax-át 23%-kal, az AUC-jét pedig 36%-kal növelte. Az AUC és a Cmax hasonló emelkedését észlelték minden atorvasztatinsav metabolit esetén. Ezeket az emelkedéseket nem tartják klinikailag jelentősnek.

Más, a CYP3A4 által metabolizált sztatinokra gyakorolt hasonló hatás nem zárható ki. A PLATO-vizsgálatban ticagrelort kapó betegek különböző sztatinokat szedtek, és az ezeket a gyógyszereket szedő PLATO-kohorsz 93%-ánál nem észleltek a sztatin biztonságosságával összefüggő problémát.

A ticagrelor egy enyhe CYP3A4-inhibitor. A ticagrelor és a szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok (azaz a ciszaprid vagy az ergot alkaloidok) együttes alkalmazása nem javasolt, mivel a ticagrelor növelheti ezeknek a gyógyszereknek az expozícióját.

P-gp-szubsztrátok (beleértve a digoxint és ciklosporint is)

A ticagrelor egyidejű alkalmazása a digoxin Cmax-át 75%-kal, az AUC-jét pedig 28%-kal növelte. A ticagrelor együttes alkalmazásakor a digoxin átlagos mélyszintje mintegy 30%-kal nőtt, úgy, hogy néhány egyénnél a maximális emelkedés 2-szeres volt. Digoxin jelenléte nem befolyásolta a ticagrelor és aktív metabolitja Cmax-át és az AUC-jét. Ezért a szűk terápiás indexű, P-gp-függő gyógyszerek, mint például a digoxin és a ticagrelor együttes adásakor megfelelő klinikai és/vagy laboratóriumi monitorozás javasolt.

A ticagrelornak nem volt hatása a ciklosporin vérszintekre. A ticagrelor egyéb P-gp-szubsztrátokra gyakorolt hatását nem vizsgálták.

A CYP2C9 által metabolizált gyógyszerek

A ticagrelor és a tolbutamid együttes alkalmazása egyik gyógyszer plazmaszintjének változását sem idézte elő, ami arra utal, hogy a ticagrelor nem CYP2C9-inhibitor, és nem valószínű, hogy megváltoztatná olyan gyógyszerek CYP2C9 mediálta metabolizmusát, mint például a warfarin és a tolbutamid.

Orális fogamzásgátlók

A ticagrelor és levonorgesztrel és etinil-ösztradiol együttes alkalmazása megközelítőleg 20%-kal növelte az etinil-ösztradiol-expozíciót, de nem változtatta meg a levonorgesztrel farmakokinetikáját. Nem várható az orális fogamzásgátlók hatásosságára gyakorolt, klinikailag jelentős hatás, ha a levonorgesztrelt és etinil-ösztradiolt egyidejűleg ticagrelorral adják.

Gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy bradycardiát idéznek elő

A legtöbbször tünetmentes ventricularis pauzákra és bradycardiára vonatkozó megfigyelések miatt elővigyázatosság szükséges, ha a ticagrelort olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyekről ismert, hogy bradycardiát idéznek elő (lásd 4.4 pont). Ugyanakkor a PLATO-vizsgálatban egy vagy több, olyan gyógyszerrel (pl. a betegek 96%-ánál béta-blokkolóval, 33%-ánál kalciumcsatorna-blokkoló diltiazemmel és verapamillal és 4%-ánál digoxinnal) történt egyidejű adását követően, amelyekről ismert, hogy bradycardiát idéznek elő, nem észleltek klinikailag jelentős mellékhatásokra utaló bizonyítékot.

Egyéb, egyidejű kezelés

A klinikai vizsgálatokban a kísérőbetegségek támasztotta követelményeknek megfelelően a ticagrelort gyakran adták együtt hosszú ideig acetilszalicilsavval, protonpumpa-inhibitorokkal, sztatinokkal, béta-blokkolókkal, angiotenzin konvertáló enzim (ACE) inhibitorokkal és angiotenzin-receptor blokkolókkal, valamint még rövid ideig heparinnal, kis molekulatömegű heparinnal, intravénás GpIIb/IIIa inhibitorokkal (lásd 5.1 pont). Ezeknek a gyógyszereknek az esetén nem észleltek klinikailag jelentős, kedvezőtlen interakcióra utaló bizonyítékot.

A ticagrelor és a heparin, enoxaparin vagy dezmopresszin együttes alkalmazásának nem volt hatása az aktivált parciális thromboplastin idő (aPTT), az aktivált alvadási idő (ACT) és a Xa faktor mérési eredményeire. Ugyanakkor a lehetséges farmakodinámiás kölcsönhatások miatt a ticagrelor és a haemostasist közismerten megváltoztató gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.

Az SSRI-ok (pl. paroxetin, szertralin és citaloprám) mellett előforduló cutan vérzéses rendellenességekről szóló beszámolók miatt, az SSRI-ok ticagrelorral történő együttes alkalmazása esetén elővigyázatosság javasolt, mert ez növelheti a vérzés kockázatát.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek a ticagrelor-kezelés ideje alatt a terhesség elkerülése érdekében megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.

Terhesség

A ticagrelor terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.

Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A ticagrelor alkalmazása nem javallt terhesség alatt.

Szoptatás

A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok a ticagrelor és a ticagrelor metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A ticagrelor alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

A ticagrelor nincs hatással a hím, illetve a nőstény állatok termékenységére (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A ticagrelor nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az akut coronaria szindrómás betegek ticagrelor-kezelése során szédülésről és zavartságról számoltak be. Ezért az ezeket a tüneteket tapasztaló betegeknek óvatosnak kell lenniük, amikor gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A ticagrelor biztonságossági profilját két nagyméretű, fázis III végponti vizsgálatban értékelték (PLATO és PEGASUS), amelyekben több mint 39 000 beteg vett részt (lásd 5.1 pont).

A PLATO-vizsgálatban a ticagrelort kapó betegeknél magasabb volt a vizsgálatban való részvétel nemkívánatos események miatti abbahagyása, mint a klopidogrél esetén (7,4% vs. 5,4%). A PEGASUS-vizsgálatban a ticagrelort kapó betegeknél magasabb volt a vizsgálatban való részvétel nemkívánatos események miatti abbahagyása, mint a csak acetilszalicilsav-kezelést kapóknál (16,1% az ASA mellé adott 60 mg ticagrelor, illetve 8,5% az ASA monoterápia esetén). A ticagrelorral kezelt betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatásokok a vérzés és a dyspnoe voltak (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A ticagrelorral végzett vizsgálatok után és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján az alábbi mellékhatásokat azonosították (1. táblázat).

A mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakorisági kategóriák szerint vannak rangsorolva. A gyakorisági kategóriákat az alábbi megegyezés szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat – Gyakoriság és szervrendszeri katagóriák alapján csoportosított mellékhatások

Szervrendszeri

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

kategóriák

 

 

 

Jó-, rosszindulatú és

 

 

Tumor vérzéseka

nem meghatározott

 

 

 

daganatok (beleértve a

 

 

 

cisztákat és polipokat

 

 

 

is)

 

 

 

Vérképzőszervi és

Vérképzőszervi

 

 

nyirokrendszeri

betegségek miatti

 

 

betegségek és tünetek

vérzésekb

 

 

Szervrendszeri

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

kategóriák

 

 

 

Immunrendszeri

 

 

Túlérzékenység,

betegségek és tünetek

 

 

beleértve az

 

 

 

angiooedemát isc

Anyagcsere- és

Hyperuricaemiad

Köszvény/köszvényes

 

táplálkozási

 

arthritis

 

betegségek és tünetek

 

 

 

Pszichiátriai kórképek

 

 

Zavartság

 

 

 

 

Idegrendszeri

 

Szédülés,

Intracraniális vérzés

betegségek és tünetek

 

ájulás, fejfájás

 

 

 

 

 

Szembetegségek és

 

 

Szemvérzése

szemészeti tünetek

 

 

 

 

 

 

 

A fül és az

 

Vertigo

Fülvérzés

egyensúly-érzékelő

 

 

 

szerv betegségei és

 

 

 

tünetei

 

 

 

Érbetegségek és

 

Hypotensio

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

Légzőrendszeri,

Dyspnoe

Légzőrendszeri

 

mellkasi és

 

vérzésekf

 

mediastinalis

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

Emésztőrendszeri

 

Gastrointestinalis

Retroperitonealis

betegségek és tünetek

 

vérzésg,

vérzés

 

 

hasmenés, hányinger,

 

 

 

dyspepsia, székrekedés

 

A bőr és a bőr alatti

 

Subcutan vagy

 

szövet betegségei és

 

dermalis vérzésh,

 

tünetei

 

bőrkiütés, pruritus

 

A csont- és

 

 

Izomvérzéseki

izomrendszer,

 

 

 

valamint a kötőszövet

 

 

 

betegségei és tünetei

 

 

 

Vese- és húgyúti

 

Húgyúti vérzésj

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

A nemi szervekkel és

 

 

Reproduktív rendszeri

az emlőkkel

 

 

vérzésekk

kapcsolatos

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

Laboratóriumi és

 

Emelkedett

 

egyéb vizsgálatok

 

kreatininszint a

 

eredményei

 

vérbend

 

Sérülés, mérgezés és a

 

Beavatkozás utáni

 

beavatkozással

 

vérzés, traumás

 

kapcsolatos

 

vérzésekl

 

szövődmények

 

 

 

apl. húgyhólyagrákból, gyomorrákból, vastagbélrákból eredő vérzés

bpl. véraláfutásra, spontán kialakuló haematomára, haemorrhagiás diathesisre való fokzott hajlam

cA forgalomba hozatalt követően azonosították

dA gyakoriságok laboratóriumi megfigyelésekből származnak (a kezelés elkezdésekor a referencia tartományon belüli vagy annál alacsonyabb húgysavszint emelkedése a normálérték felső határa fölé. A kreatininszintnek a vizsgálat megkezdésekor mérthez viszonyított, több mint 50%-os emelkedése), és nem nyers nemkívánatos esemény jelentési gyakoriság.

epl. conjunctivalis, retinalis, intraocularis vérzés

fpl. epistaxis, haemoptoe

gpl. gingiva vérzés, rectalis vérzés, gyomorfekély vérzés

hpl. ecchymosis, bőrvérzés, petechiák

ipl. haemarthros, izomvérzés

jpl. haematuria, haemorrhagiás cystitis

kpl. hüvelyi vérzés, haematospermia, postmenopausalis vérzés

lpl. contusio, traumás haematoma, traumás vérzés

Kiválasztott mellékhatások leírása

Vérzés

Vérzéssel kapcsolatos megállapítások a PLATO vizsgálatban

A PLATO-vizsgálatban előforduló vérzési arányok összefoglaló eredményét a 2. táblázat mutatja.

2. táblázat – Az összesített vérzéses események Kaplan-Meier féle becslése a 12. hónapban (PLATO)

 

90 mg

Klopidogrél

 

 

ticagrelor

N = 9186

P-érték

 

naponta

 

 

kétszer

 

 

 

N = 9235

 

 

PLATO összes jelentős vérzés

11,6

11,2

0,4336

PLATO összes jelentős, halálos/életveszélyes vérzés

5,8

5,8

0,6988

 

 

 

 

Nem CABG, PLATO jelentős vérzés

4,5

3,8

0,0264

Nem beavatkozásból eredő, PLATO jelentős vérzés

3,1

2,3

0,0058

PLATO összes jelentős + kisebb vérzés

16,1

14,6

0,0084

Nem beavatkozásból eredő, PLATO jelentős +

5,9

4,3

0,0001

kisebb vérzés

 

 

 

TIMI definíció szerinti jelentős vérzés

7,9

7,7

0,5669

 

 

 

 

TIMI definíció szerinti jelentős + kisebb vérzés

11,4

10,9

0,3272

 

 

 

 

A vérzési kategóriák meghatározásai:

 

 

 

Jelentős halálos/életveszélyes vérzés: klinikailag nyilvánvaló, a haemoglobinszint >50 g/l-es csökkenésével járó vagy ≥4 egység vörösvértest transzfúziót igénylő vagy halálos kimenetelű; vagy intracranialis; vagy szívtamponáddal járó intrapericardialis; vagy pressor-kezelést vagy műtétet igénylő hypovolaemiás sokkal vagy súlyos hypotoniával járó vérzés.

Egyéb jelentős vérzés: klinikailag nyilvánvaló, a haemoglobinszint 30-50 g/l-es csökkenésével járó vagy 2 – 3 egység vörösvértest transzfúziót igénylő vagy a beteg állapotát jelentősen rontó vérzés.

Kisebb vérzés: a vérzés megállításához vagy kezeléséhez orvosi beavatkozás szükséges.

TIMI definíció szerinti jelentős vérzés: klinikailag nyilvánvaló, a haemoglobinszint >50 g/l-es csökkenésével járó vagy intracranialis vérzés.

TIMI definíció szerinti kisebb vérzés: klinikailag nyilvánvaló, a haemoglobinszint 30-50 g/l-es csökkenésével járó vérzés.

*p-érték: a Cox féle arányos hazárd modellből került számításra, úgy, hogy a terápiás csoport volt az egyetlen, feltáró jellegű változó.

A ticagrelor és a klopidogrél között nem volt különbség a PLATO jelentős halálos/életveszélyes vérzések, a PLATO összes jelentős vérzések, a TIMI definíció szerinti jelentős vérzések vagy a TIMI definíció szerinti kisebb vérzések arányában (2. táblázat). Ugyanakkor több PLATO kombinált jelentős + kisebb vérzés alakult ki a ticagrelor, mint a klopidogrél esetén. A PLATO-vizsgálatban résztvevő néhány betegnek halálos kimenetelű vérzése volt: 20 (0,2%) a ticagrelor és 23 (0,3%) a klopidogrél esetén (lásd 4.4 pont).

Az életkor, a nem, a testtömeg, a rassz, a földrajzi régió, a kísérőbetegségek, az egyidejű kezelés és a kórelőzmény, beleértve a korábbi stroke-ot vagy transitoricus ischaemiás attack-ot is, egyike sem volt sem az összes, sem a beavatkozással nem összefüggő, PLATO jelentős vérzés prediktív tényezője.

Ennélfogva a vérzés bármely altípusa által veszélyeztetett, konkrét csoportot nem azonosítottak.

CABG-tal összefüggő vérzés:

A PLATO-vizsgálatban a coronaria by-pass graft (CABG) műtéten átesett 1584 beteg (a kohorsz 12%- a) 42%-ának volt PLATO jelentős halálos/életveszélyes vérzése, és nem volt különbség a terápiás

csoportok között. Halálos kimenetelű CABG-vérzés mindkét terápiás csoportban 6 betegnél alakult ki (lásd 4.4 pont).

Nem CABG-tal összefüggő vérzés és nem beavatkozásból eredő vérzés:

Nem volt különbség a ticagrelor és a klopidogrél között a nem CABG-tal összefüggő PLATO definíció szerinti jelentős halálos/életveszélyes vérzésekben, de a PLATO definíció szerinti összes jelentős, a TIMI definíció szerinti jelentős és a TIMI definíció szerinti jelentős + kisebb vérzés gyakoribb volt a ticagrelor mellett. Hasonlóképpen, amikor minden, beavatkozással összefüggő vérzés eltávolításra került, akkor több volt a vérzés a ticagrelor, mint a klopidogrél mellett (2. táblázat). A kezelésnek beavatkozással nem összefüggő vérzés miatti felfüggesztése gyakoribb volt a ticagrelor (2,9%), mint a klopidogrél esetén (1,2%; p<0,001).

Intracranialis vérzés:

Több intracranialis, beavatkozással nem összefüggő vérzés volt a ticagrelorral (n = 27 vérzés 26 betegnél, 0,3%) mint a klopidogréllel (n = 14 vérzés, 0,2%), melyek közül 11 ticagrelorral és

1 klopidogréllel összefüggő vérzés halálos kimenetelű volt. Az összes halálos kimenetelű vérzésben nem volt különbség.

Vérzéssel kapcsolatos eredmények a PEGASUS-vizsgálatban

A PEGASUS-vizsgálatban észlelt vérzéses események összesített eredményeit az 3. táblázat mutatja.

3. táblázat – Az összesített vérzéses események analízise, Kaplan-Meier—féle becslések a 36. hónapban (PEGASUS)

 

Naponta kétszer 60 mg

ASA

 

 

ticagrelor + ASA

monoterápia

 

 

 

N = 6958

N = 6996

 

 

 

 

Relatív

 

p-érték

Biztonságossági végpontok

KM%

 

hazárd

KM%

 

 

 

(95%-os CI)

 

 

TIMI-definíció szerinti vérzési kategóriák

 

 

 

 

TIMI jelentős

2,3

 

2,32

1,1

<0,0001

 

 

(1,68, 3,21)

 

 

 

 

 

 

 

Végzetes kimenetelű

0,3

 

1,00

0,3

1,0000

 

 

(0,44, 2,27)

 

 

 

 

 

 

 

Intracranialis vérzés

0,6

 

1,33

0,5

0,3130

 

 

(0,77, 2,31)

 

 

 

 

 

 

 

Egyéb TIMI jelentős

1,6

 

3,61

0,5

<0,0001

 

 

(2,31, 5,65)

 

 

 

 

 

 

 

TIMI jelentős vagy kisebb

3,4

 

2,54

1,4

<0,0001

 

 

(1,93, 3,35)

 

 

 

 

 

 

 

TIMI jelentős vagy kisebb vagy

16,6

 

2,64

7,0

<0,0001

orvosi kezelést igénylő

 

 

(2,35, 2,97)

 

 

PLATO-definíció szerinti vérzési kategóriák

 

 

 

 

PLATO jelentős

3,5

 

2,57

1,4

<0,0001

 

 

(1,95, 3,37)

 

 

 

 

 

 

 

Végzetes/életveszélyes

2,4

 

2,38

1,1

<0,0001

 

 

(1,73, 3,26)

 

 

 

 

 

 

 

Egyéb PLATO jelentős

1,1

 

3,37

0,3

<0,0001

 

 

(1,95, 5,83)

 

 

 

 

 

 

 

PLATO jelentős vagy kisebb

15,2

 

2,71

6,2

<0,0001

 

 

(2,40, 3,08)

 

 

 

 

 

 

 

Vérzési kategória definíciók:

TIMI jelentős: végzetes kimenetelű vérzés VAGY bármilyen intracranialis vérzés VAGY a vérzés klinikailag nyilvánvaló jelei, amelyek a haemoglobinszint (Hgb) ≥ 50 g/l-es esésével járnak, vagy amikor a Hgb-érték nem áll rendelkezésre, akkor a haematocrit (Hct) 15%-os esése.

Végzetes kimenetelű: Olyan vérzéses esemény, ami 7 napon belül közvetlenül halálhoz vezetett

ICH: Intracraniális vérzés.

Egyéb TIMI jelentős: nem végzetes, nem intracranialis, TIMI jelentős vérzés

TIMI kisebb vérzés: A haemoglobinszint klinikailag nyilvánvaló, 30 -50 g/l-es csökkenése.

TIMI orvosi kezelést igénylő: Beavatkozást igénylő VAGY hospitalizációhoz vezető VAGY vizsgálatra sarkalló. PLATO jelentős végzetes/életveszélyes: Végzetes kimenetelű vérzés VAGY bármilyen intracranialis vérzés VAGY

intrapericardialis vérzés, szívtamponáddal VAGY hypovolaemiás shock-kal vagy súlyos, presszorokat/inotróp szereket vagy műtétet igénylő hypotonia VAGY a haemoglobinszint klinikailag nyilvánvaló, > 50 g/l-es csökkenése, vagy ≥4 egység vörösvértest transzfúziója.

PLATO egyéb jelentős: Jelentős funkcióvesztést okozó VAGY a haemoglobinszint klinikailag nyilvánvaló, 30 -50 g/l-es csökkenése, VAGY 2 -3 egység vörösvértest transzfúziója.

PLATO kisebb vérzés: A vérzés megállítása vagy kezelése orvosi beavatkozást igényel.

A PEGASUS-vizsgálatban a naponta kétszer 60 mg ticagrelor esetén a TIMI jelentős vérzés aránya magasabb volt, mint az acetilszalicilsav monoterápia esetén. A végzetes kimenetelű vérzés esetén nem észleltek megnövekedett vérzési kockázatot, és az intracranialis vérzések esetén csak kisfokú emelkedést figyeltek meg az acetilszalicilsav monoterápiához képest. Volt néhány végzetes kimenetelű vérzéses esemény a vizsgálatban, 11 (0,3%) a 60 mg ticagrelor és 12 (0,3%) az acetilszalicilsav monoterápia esetén. A TIMI jelentős vérzés 60 mg ticagrelor mellett megfigyelt emelkedett kockázata elsősorban az egyéb TIMI jelentős vérzések magasabb gyakoriságának a következménye volt, amit az emésztőrendszeri szervrendszeri kategórián belüli események eredményeztek.

A TIMI jelentős vérzésekéhez hasonló, emelkedett vérzési mintázatot észleltek a TIMI jelentős vagy kisebb, valamint a PLATO jelentős és a PLATO jelentős vagy kisebb vérzési kategóriák esetén is (lásd 3. táblázat). A kezelés vérzés miatti abbahagyása gyakoribb volt a 60 mg ticagrelor, mint az acetilszalicilsav monoterápia esetén (sorrendben 6,2% és 1,5%). Ezeknek a vérzéseknek a többsége kevésbé súlyos volt (TIMI orvosi kezelést igénylő besorolást kapott), például epistaxis, véraláfutás és haematoma.

A 60 mg ticagrelor vérzési profilja több, előre meghatározott alcsoportban (pl. életkor, nemi hovatartozás, testtömeg, rassz, földrajzi régió, kísérőbetegségek, egyidejű kezelés és anamnézis) konzisztens volt a TIMI jelentős, a TIMI jelentős vagy kisebb és a PLATO jelentős vérzéses események esetén.

Intracranialis vérzés:

Spontán intracranialis vérzésekről hasonló arányokban számoltak be a 60 mg ticagrelor és az acetilszalicilsav monoterápia esetén (n = 13, 0,2% mindkét terápiás csoportban). A traumás és beavatkozást követő intracranialis vérzések egy kisfokú emelkedést mutattak a 60 mg-os ticagrelor kezelés mellett (n = 15, 0,2%), az acetilszalicilsav monoterápiához képest (n = 10, 0,1%). 6 végzetes kimenetelű intracranialis vérzés volt a 60 mg ticagrelor, és 5 fatális intracranialis vérzés volt az acetilszalicilsav monoterápia mellett. Figyelembe véve a vizsgált populáció jelentős kísérőbetegségeit és cardiovascularis rizikótényezőit, az intracranialis vérzés incidenciája mindkét terápiás csoportban alacsony volt.

Dyspnoe

A ticagrelorral kezelt betegek dyspnoéról, fulladásérzésről számoltak be. A PLATO vizsgálatban dyspnoéról, mint nemkívánatos eseményről (dyspnoe, nyugalmi dyspnoe, terheléses dyspnoe, paroxysmalis nocturnalis dyspnoe és nocturnalis dyspnoe) összesítve a ticagrelorral kezelt betegek 13,8%-ánál és a klopidogréllel kezelt betegek 7,8%-ánál számoltak be. A PLATO-vizsgálatban a vizsgálatot végzők a ticagrelort szedő betegek 2,2%-ánál, a klopidogrélt szedő betegek 0,6%-ánál gondolták úgy, hogy a dyspnoe oki összefüggésben van a kezeléssel és csak néhány volt súlyos (0,14% ticagrelor; 0,02% klopidogrél) (lásd 4.4 pont). A legtöbb jelentett dyspnoés tünet intenzitása enyhe vagy közepesen súlyos volt, és a legtöbbről, mint a kezelés megkezdése után röviddel jelentkező egyetlen epizódról számoltak be.

A klopidogrélhez viszonyítva, a ticagrelorral kezelt asthmás/COPD-s betegeknél magasabb lehet a nem súlyos dyspnoe (3,29% a ticagrelor, illetve 0,53% a klopidogrél esetén) és a súlyos dyspnoe (0,38% a ticagrelor, illetve 0,00% a klopidogrél esetén) kialakulásának a kockázata. Világosan kifejezve, ez a kockázat magasabb volt, mint a teljes PLATO populációban. A ticagrelort az olyan

betegeknél, akiknek az anamnaesisében asthma és/vagy COPD szerepel, óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Az esetek 30%-a 7 napon belül elmúlt. A PLATO-vizsgálatban olyan betegek is részt vettek, akiknek a vizsgálat megkezdésekor pangásos szívelégtelenségük, COPD-jük vagy asthmájuk volt. Ezek a betegek, valamint az idősek nagyobb valószínűséggel számoltak be dyspnoéról. A ticagrelor esetén a betegek 0,9%-a hagyta abba a vizsgálati hatóanyag szedését dyspnoe miatt, szemben a klopidogrélt szedő betegek 0,1%-ával. A dyspnoe ticagrelor melletti magasabb előfordulási gyakorisága nem járt új vagy súlyosbodó szív- vagy tüdőbetegséggel (lásd 4.4 pont). A ticagrelor nincs hatással a légzésfunkciós vizsgálatokra.

A PEGASUS-vizsgálatban dyspnoéról a naponta kétszer 60 mg ticagrelort szedő betegek 14,2%-ánál és az acetilszalicilsav monoterápiát kapó betegek 5,5%-ánál számoltak be. A PLATO-vizsgálathoz hasonlóan a legtöbb dyspnoe intenzitása enyhe - közepesen súlyos volt (lásd 4.4 pont). A dyspnoét jelentett betegek tendenciózusan idősebbek voltak, és a vizsgálat megkezdésekor gyakrabban volt dyspnoéjuk, COPD-jük vagy asthmájuk.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Húgysavszint emelkedés: A PLATO-vizsgálatban a szérum húgysavszint a ticagrelort kapó betegek 22%-ánál emelkedett a normálérték felső határa fölé, szemben a klopidogrélt kapó betegek 13%-ával. A PEGASUS-vizsgálatban a megfelelő számok sorrendben 9,1%, 8,8% és 5,5% voltak a 90 mg ticagrelor, a 60 mg ticagrelor és a placebo esetén. Az átlagos szérum húgysavszint a ticagrelort kapóknál mintegy 15%-kal, míg a klopidogrélt kapóknál mintegy 7,5%-kal emelkedett, és a kezelés leállítását követően a ticagrelort kapóknál mintegy 7%-kal csökkent, de a klopidogrélt kapóknál nem észleltek csökkenést. A PEGASUS-vizsgálatban az átlagos szérum húgysavszint reverzibilis emelkedése sorrendben 6,3% és 5,6% volt a 90 mg ticagrelor és a 60 mg ticagrelor esetén, szemben a placebo-csoportban észlelt 1,5%-os csökkenéssel. A PLATO-vizsgálatban a köszvényes ízületi gyulladás gyakorisága 0,2% volt a ticagrelor, illetve 0,1% volt a klopidogrél esetén. A PEGASUS-vizsgálatban a köszvényre/köszvényes ízületi gyulladásra vonatkozó megfelelő számok sorrendben 1,6%, 1,5% és 1,1% voltak a 90 mg ticagrelor, a 60 mg ticagrelor és a placebo esetén.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A ticagrelor egyszeri, legfeljebb 900 mg-os dózisig jól tolerálható. Egy egyszeri, emelkedő dózisokkal végzett vizsgálatban a gastrointestinalis toxicitás volt a dózis-korlátozó tényező. A túladagolást esetleg kísérő egyéb, klinikailag jelentős mellékhatások közé tartozik a dyspnoe és a ventricularis pauza (lásd 4.8 pont).

Túladagolás esetén a fenti potenciális mellékhatások jelentkezhetnek, és mérlegeleni kell az EKG monitorozását.

Jelenleg nem ismert a ticagrelor hatását visszafordító antidotum, és a ticagrelor valószínűleg nem dialysálható (lásd 4.4 pont). A túladagolás kezelésének a helyi standard orvosi gyakorlatot kell követnie. A ticagrelor túladagolás várható hatása a thrombocyta-gátlásból eredő, elhúzódó vérzési kockázat. Nem valószínű, hogy a thrombocyta-transzfúzió klinikai előnnyel jár az olyan betegeknél, akiknél vérzés áll fenn (lásd 4.4 pont). Vérzés kialakulása esetén egyéb megfelelő szupportív intézkedéseket kell tenni.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Thrombocyta-aggregáció gátlók kivéve heparin, ATC kód: B01AC24

Hatásmechanizmus

A Brilique ticagrelort tartalmaz, amely a ciklopentil-triazol-pirimidinek (CPTP) kémiai osztályának tagja, és egy orális, közvetlen hatású, szelektív és reverzíbilisen kötődő P2Y12-receptor-antagonista, amely megakadályozza az ADP által mediált P2Y12-dependens thrombocyta-aktivációt és -aggregációt. A ticagrelor nem akadályozza meg az ADP kötődését, viszont a P2Y12-receptorhoz kötődve megakadályozza az ADP-indukálta szignál-transzdukciót. Mivel a thrombocyták részt vesznek az atheroscleroticus betegség thromboticus szövődményeinek kialakulásában és/vagy kifejlődésében, a thrombocyta-funkció gátlása kimutathatóan csökkenti a cardiovascularis események

– így például a halál, a myocardialis infarctus vagy a stroke – kockázatát.

A ticagrelor az ekvilibratív nukleozid-transzporter-1 (ENT-1) gátlásával a lokális endogén adenozin-szinteket szintén növeli.

A ticagrelor egészséges vizsgálati alanyokban és akut coronaria szindrómás betegekben dokumentáltan növeli a következő, adenozin-indukálta hatásokat: vasodilatatio (a koszorúerekben észlelt véráramlás-növekedések segítségével mérve egészséges önkénteseknél és akut coronaria szindrómás betegeknél; fejfájás), a thrombocyta-funkció gátlása (emberi teljes vérben in vitro), valamint dyspnoe. Azonban, a megfigyelt adenozinszint-emelkedések és a klinikai kimenetel közötti kapcsolat (például: morbiditás és mortalitás) nem teljesen tisztázott.

Farmakodinámiás hatások

A hatás kialakulása

Az acetilszalicilsavat kapó, stabil koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél a ticagrelor farmakológiai hatása gyorsan kialakul, amit a 180 mg-os telítő ticagrelor dózis után 0,5 órával a mintegy 41%-os átlagos thrombocyta-aggregáció gátlás (inhibition of platelet aggregation – IPA), és az adag beadása után 2-4 órával kialakuló, 89%-os maximális IPA-hatás igazolt, ami 2-8 órán át fennmaradt. A betegek 90%-ánál az adag bevétele után 2 órával az IPA legnagyobb mértéke > 70% volt.

A hatás megszűnése

Tervezett coronaria by-pass graft műtét esetén a ticagrelorral járó vérzés kockázata a klopidogréléhez viszonyítva magasabb, ha azt a beavatkozás előtt kevesebb mint 96 órával függesztik fel.

Átállítási adatok

A 75 mg klopidgrélről naponta kétszer 90 mg ticagrelorra történő átállás az IPA 26,4%-os abszolút emelkedését, míg a ticagrelorról klopidogrélre történő átállás az IPA 24,5%-os abszolút csökkenését eredményezi. A betegek a thrombocyta-gátló hatás megszűnése nélkül átállíthatók klopidgrélről ticagrelorra (lásd 4.2 pont).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A ticagrelor hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó klinikai bizonyíték két fázis III vizsgálatból származik:

A PLATO- [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes] vizsgálat a ticagrelor és a klopidogrél összehasonlítása, mindkettőt acetilszalicilsavval és egyéb standard kezelésekkel kombinálva.

A PEGASUS TIMI-54- [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk Akute Coronary Syndrome Patients] vizsgálat az acetilszalicilsavval kombinált ticagrelor és az acetilszalicilsav monoterápia összehasonlítása.

PLATO-vizsgálat (akut coronaria szindrómák)

A PLATO-vizsgálatban 18 624 olyan beteg vett részt, aki instabil angina, ST-elevációval nem járó myocardialis infarctus [NSTEMI] vagy ST-elevációval járó myocardialis infarctus [STEMI] tüneteinek kialakulását követő 24 órán belül jelentkezett orvosnál, és elsőként gyógyszeres kezelést kapott, vagy percutan coronaria intervención (PCI) vagy coronaria by-pass graft műtéten (CABG) esett át.

Klinikai hatásosság

Naponkénti acetilszalicilsav háttérkezelés mellett a naponta kétszer 90 mg ticagrelor a cardiovascularis eredetű halálozás, myocardialis infarctus (MI) vagy stroke kompozit-végpont megelőzésében jobbnak bizonyult, mint a napi 75 mg klopidogrél, és a különbség a cardiovascularis eredetű halálozásból és a myocardialis infarctusból adódott. A betegek egy 300 mg-os klopidogrél (600 mg is lehetséges volt, ha PCI-jük volt) vagy 180 mg-os ticagrelor telítő dózist kaptak.

Az eredmény korán jelentkezett (a 30. napon az abszolút kockázatcsökkenés [ARR] 0,6% és a relatív kockázatcsökkenés [RRR] 12%), és a terápiás hatás a teljes 12 hónapos időszak alatt változatlanul fennmaradt, ami egy év alatt 1,9%-os ARR-t és 16%-os RRR-t eredményezett. Ez arra utal, hogy a betegek 12 hónapig tartó naponta kétszer 90 mg ticagrelor-kezelésére is alkalmas (lásd 4.2 pont). Ha 54 akut coronaria szindrómás beteget klopidogrél helyett ticagrelorral kezelnek, az

1 atherothromboticus eseményt fog megelőzni: 91 beteg kezelése 1 cardiovascularis eredetű halálesetet fog megelőzni (lásd 1. ábra és 4. táblázat).

A ticagrelor klopidogrélénél kedvezőbb terápiás hatása sok alcsoportban konzisztensnek tűnik, beleértve a testtömeget, nemet, az anamnaesisben szereplő diabetes mellitust, transitoricus ischaemiás attack-ot vagy a nem vérzéses eredetű stroke-ot vagy a revascularisatiót, az egyidejű kezeléseket, beleértve a heparinokat, GpIIb/IIIa inhibitorokat és a protonpumpa inhibitorokat (lásd 4.5 pont), a jellemző esemény végső diagnózisát (STEMI, NSTEMI vagy instabil angina), valamint a randomizáció időpontjában tervezett terápiás módszert (invazív vagy gyógyszeres).

A földrajzi régióval összefüggésben egy gyengén szignifikáns terápiás interakciót észleltek, melynek következtében az elsődleges végpont relatív hazárdja (HR) a teljes vizsgált populáció mintegy 10%-át képviselő Észak-Amerikában a klopidogrélnél, míg a világ többi részén a ticagrelor esetén volt kedvezőbb (interakciós p-érték = 0,045).

Előzetes elemzések egy, az acetilszalicilsav dózissal való lehetséges összefüggésre utalnak, mivel az acetilszalicilsav növekvő dózisai esetén a ticagrelor hatásosságának csökkenését figyelték meg. A ticagrelor mellett adott naponkénti fenntartó acetilszalicilsav dózisnak 75-150 mg-nak kell lennie (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az 1. ábra a kompozit végpontba tartozó bármelyik esemény első megjelenésének becsült kockázatát mutatja.

1. ábra – A cardiovascularis eredetű halálozásból, myocardialis infarctusból és stroke-ból álló elsődleges klinikai összetett végpont analízise (PLATO)

A ticagrelor a klopidogrélhez képest az instabil angina /NSTEMI és STEMI populációban egyaránt csökkentette az elsődleges kompozit-végpont kialakulását (4. táblázat). Így a naponta kétszer 90 mg Brilique, kis dózisú acetilszalicilsavval együtt, alkalmazható az akut coronaria szindrómás betegeknél (instabil angina, ST elevációval nem járó myocardialis infarctus [NSTEMI] vagy ST elevációval járó myocardialis infarctus [STEMI]), beleértve a gyógyszeresen kezelt betegeket és azokat is, akiket percutan coronaria intervencióval (PCI) vagy coronaria by-pass grafttal (CABG) kezeltek.

4. táblázat - Az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok analízise (PLATO)

 

90 mg

75 mg

 

 

 

 

ticagrelor

klopidogrél

ARRa

RRRa (%)

 

 

naponta

naponta

p-érték

 

kétszer

egyszer

(%/év)

(95%-os CI)

 

(azoknak a

(azoknak a

 

 

 

 

betegeknek

betegeknek

 

 

 

 

a

a

 

 

 

 

%-aránya,

%-aránya,

 

 

 

 

akiknél az

akiknél az

 

 

 

 

esemény

esemény

 

 

 

 

bekövetkez

bekövetkez

 

 

 

 

ett)

ett)

 

 

 

 

N = 9333

N = 9291

 

 

 

Cardiovascularis

 

 

 

 

 

halálozás, MI

9,3

10,9

1,9

16 ( 8, 23)

0,0003

(kivéve a néma MI)

 

 

 

 

 

vagy stroke

 

 

 

 

 

Invazív szándék

8,5

10,0

1,7

16 ( 6, 25)

0,0025

Gyógyszeres

11,3

13,2

2,3

15 (0,3, 27)

0,0444d

kezelés

 

 

 

 

 

Cardiovascularis

3,8

4,8

1,1

21 ( 9, 31)

0,0013

halálozás

 

 

 

 

 

MI (kivéve a néma

5,4

6,4

1,1

16 ( 5, 25)

0,0045

MI)b

 

Stroke

1,3

1,1

-0,2

-17 (-52, 9)

0,2249

Összmortalitás, MI

 

 

 

 

 

(kivéve a néma MI),

 

 

 

 

 

vagy stroke

9,7

11,5

2,1

16 ( 8, 23)

0,0001

Cardiovascularis

 

 

 

 

 

halálozás, összes MI,

 

 

 

 

 

stroke, SRI, RI, TIA,

13,8

15,7

2,1

12 ( 5, 19)

0,0006

vagy egyéb ATEc

 

 

 

 

 

Összmortalitás

4,3

5,4

1,4

22 (11, 31)

0,0003d

 

Definitív stent

 

 

 

 

0,0123d

thrombosis

1,2

1,7

0,6

32 ( 8, 49)

aARR = abszolút kockázatcsökkenés; RRR = relatív kockázatcsökkenés = (1-relatív hazárd) × 100%. A negatív RRR a relatív kockázat növekedését jelzi.

bkivéve a néma myocardialis infarctust.

cSRI = súlyos, visszatérő ischaemia; RI = visszatérő ischaemia; TIA = transitoricus ischaemiás attack; ATE = arteriás thromboticus esemény. Az összes MI tartalmazza a néma MI-t is, az esemény bekövetkezésének dátuma a diagnosztizálás dátumára cserélve.

dnominális szignifikancia-érték; minden más, előre definiált hierarchikus módszerrel vizsgálva formálisan is statisztikailag szignifikáns.

PLATO genetikai alvizsgálat

A PLATO-vizsgálatban résztvevő 10 285 beteg CYP2C19 és ABCB1 genotipizálása összefüggéseket jelzett a genotípus-csoportok és a PLATO-vizsgálat eredményei között. A ticagrelornak a jelentős cardiovascularis események csökkentésében mutatott, klopidogrélhez viszonyított kedvezőbb hatását nem befolyásolta jelentősen a betegek CYP2C19 vagy ABCB1 genotípusa. A PLATO-vizsgálat egészéhez hasonlóan, a ticagrelor és a klopidogrél között a CYP2C19 vagy ABCB1 genotípustól függetlenül nem volt különbség a PLATO definíció szerinti összes jelentős vérzésben. A nem CABG-tal összefüggő, jelentős vérzés gyakoribb volt a ticagrelor, mint a klopidogrél esetén az olyan betegeknél, akiknél egy vagy több CYP2C19 működő allél hiányzott, de a klopidogrélhez hasonló volt az olyan betegeknél, akiknél nem hiányzott működő allél.

Kombinált hatásossági és biztonságossági kompozit

A kombinált hatásossági és biztonságossági kompozit (cardiovascularis halálozás, MI, stroke vagy a PLATO definíció szerinti összes jelentős vérzés) azt jelzi, hogy az akut coronaria szindrómát követő 12 hónapban a ticagrelornak a klopidogrélhez viszonyított kedvezőbb hatásosságát nem szüntetik meg a jelentős vérzéses események (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92; p = 0,0257).

Klinikai biztonságosság

Holter alvizsgálat:

A PLATO-vizsgálat alatt a ventricularis pauzák és egyéb, arrhythmiás epizódok kialakulásának vizsgálata érdekében a vizsgálatot végzők közel 3000 betegből álló alcsoporton Holter-monitorral végeztek vizsgálatot, és közülük mintegy 2000 betegnél az akut coronaria szindróma akut fázisa alatt és utána egy hónappal is elvégezték a vizsgálatot. A vizsgált elsődleges változó a ≥ 3 másodperces ventricularis pauzák megjelenése volt. A ticagrelorral kezelt betegeknél az akut fázisban több volt a ventricularis pauza (6,0%), mint a klopidogrél mellett (3,5%), és több volt 1 hónappal később is, a Brilique esetén 2,2%, a klopidogrél esetén pedig 1,6% (lásd 4.4 pont). A ventricularis pauzák gyakoribbá válása az akut coronaria szindróma akut fázisában még kifejezettebb volt az olyan, ticagrelorral kezelt betegeknél, akiknek az anamnézisében krónikus szívelégtelenség szerepelt (9,2%, illetve 5,4% az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében nem volt krónikus szívelégtelenség; a klopidogréllel kezelt betegeknél 4,0% azoknál, akiknek az anamnézisében szerepelt, illetve 3,6% azoknál, akiknek az anamnézisében nem szerepelt krónikus szívelégtelenség). Ez a különbség nem jelentkezett 1 hónap múlva: sorrendben 2,0% a ticagrelort kapó olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében szerepelt krónikus szívelégtelenség, illetve 2,1% azoknál, akiknél az nem szerepelt, míg ugyanez a klopidogrélt kapó betegeknél sorrendben 3,8%, illetve 1,4% volt. Ennek a különbségnek azonban ebben a betegpopulációban nem volt kedvezőtlen klinikai következménye (a pacemaker beültetést is beleértve).

PEGASUS-vizsgálat (anamnézisben szereplő myocardialis infarctus)

A PEGASUS TIMI-54-vizsgálat egy 21 162 beteggel végzett, eseményvezérelt, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportú, nemzetközi multicentrikus vizsgálat volt, azzal a céllal, hogy felmérje az atherothromboticus események kis dózisú acetilszalicilsavval kombinált (75-150 mg), 2 dózisban adott ticagrelorral történő prevencióját (vagy naponta kétszer 90 mg, vagy naponta kétszer 60 mg), az önmagában adott acetilszalicilsavhoz képest, olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében MI szerepel, és az atherothrombosis további kockázati tényezőivel is rendelkeznek.

Azok a betegek voltak alkalmasak a részvételre, akik 50 évesek vagy idősebbek voltak, akiknek az anamnézisében MI szerepelt (a randomizáció előtt 1-3 évvel), és az atherothrombosis alábbi kockázati tényezői közül legalább eggyel rendelkeztek: életkor ≥ 65 év, gyógyszeres kezelést igénylő diabetes mellitus, egy második korábbi MI, több érre terjedő koszorúér-betegség vagy krónikus, nem végállapotú veseműködési zavar.

A betegek nem voltak alkalmasak a vizsgálatban való részvételre, ha P2Y12-receptor antagonista, dipiridamol, cilosztazol vagy antikoaguláns kezelés alkalmazását tervezték náluk a vizsgálati időszak alatt, ha véralvadási zavaruk volt vagy a kórelőzményükben ischaemiás stroke vagy intracranialis vérzés, központi idegrendszeri daganat vagy intracranialis vascularis rendellenesség szerepelt, ha a megelőző 6 hónapban gastrointestinalis vérzésük, vagy az előző 30 napon belül nagy műtétjük volt.

Klinikai hatásosság

2. ábra – A cardiovascularis eredetű halálozásból, myocardialis infarctusból és stroke-ból álló elsődleges klinikai összetett végpont analízise (PEGASUS)

5. táblázat - Az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok analízise (PEGASUS)

 

 

Naponta kétszer 60 mg ticagrelor

ASA monoterápia

 

 

 

 

+ASA

 

 

 

 

 

 

(n = 7067)

 

 

 

 

N = 7045

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-érték

 

 

Betegek

 

HR

Betegek

 

 

 

 

 

 

Jellemző

 

akiknél

 

akiknél

 

 

 

KM%

(95%-os

KM%

 

tulajdonságok

 

esemény

esemény

 

 

 

CI)

 

 

 

 

zajlott

 

zajlott

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elsődleges végpont

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CV eredetű

 

 

 

0,84

 

 

 

halálozás/MI/Stro

 

487 (6,9%)

7,8%

578 (8,2%)

9,0%

0,0043 (s)

 

(0,74, 0,95)

ke

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CV halálozás

 

174 (2,5%)

2,9%

0,83

210 (3,0%)

3,4%

0,0676

 

(0,68, 1,01)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MI

 

285 (4,0%)

4,5%

0,84

338 (4,8%)

5,2%

0,0314

 

(0,72, 0,98)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stroke

 

91 (1,3%)

1,5%

0,75

122 (1,7%)

1,9%

0,0337

 

(0,57, 0,98)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Másodlagos végpont

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CV halálozás

 

174 (2,5%)

2,9%

0,83

210 (3,0%)

3,4%

-

 

(0,68, 1,01)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Összmortalitás

 

289 (4,1%)

4,7%

0,89

326 (4,6%)

5,2%

-

 

(0,76, 1,04)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A relatív hazárdot és a p-értékeket a ticagrelor vs. acetilszalicilsav monoterápia esetén a Cox-féle arányos hazárd modellből került külön-külön számításra, úgy, hogy a terápiás csoport volt az egyetlen, feltáró jellegű változó.

A KM százalékarány a 36. hónapban került kiszámításra.

Megjegyzés: a cardiovascularis eredetű halálozás, MI és stroke összetevők esetén az első események száma minden egyes összetevő esetén az első esemény aktuális száma, és nem adódik hozzá az összetett végpontban lévő események számához.

(s) Statisztikai szignifikanciát jelez.

CI = konfidencia intervallum CV = cardiovascularis; HR = relatív hazárd; KM = Kaplan-Meier; MI = myocardialis infarctus; N = betegek száma.

Mind a naponta kétszer 60 mg-os, mind a naponta kétszer 90 mg-os, acetilszalicilsavval kombinált ticagrelor adagolási rend jobb volt az atherothromboticus események megelőzésében, mint a monoterápiában adott acetilszalicilsav (összetett végpont: cardiovascularis eredetű halálozás, MI és stroke), és konzisztens terápiás hatást mutatott a teljes vizsgálati időszak alatt, ami egy 16%-os relatív kockázatcsökkenést (RRR) és egy 1,27%-os abszolút kockázatcsökkenést (ARR) eredményezett a

60 mg ticagrelor, és egy 15%-os RRR-t és egy 1,19%-os ARR-t eredményezett a 90 mg ticagrelor esetén.

Noha a 90 mg és a 60 mg hatásossági profilja hasonló volt, bizonyíték van arra, hogy az alacsonyabb dózis tolerabilitása és a vérzéses kockázattal és dyspnoéval összefüggő biztonságossági profilja jobb. Ezért azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében MI szerepel, és magas náluk az atherothromboticus események kialakulásának a kockázata, az atherothromboticus események (cardiovascularis eredetű halálozás, MI és stroke) megelőzésére csak az acetilszalicilsavval együtt adott, naponta kétszer 60 mg Brilique javasolt.

Az önmagában adott acetilszalicilsavhoz képest a naponta kétszer 60 mg ticagrelor jelentősen csökkentette a cardiovascularis eredetű halálozás, MI és stroke elsődleges összetett végpontot. Az összes összetevő hozzájárult az elsődleges összetett végpont csökkenéséhez (cardiovascularis eredetű halálozás 17% RRR, MI 16% RRR és stroke 25% RRR).

Az összetett végpontra vonatkozó relatív kockázatcsökkenés az 1-360 nap között (17% RRR), valamint a 361. napot követően (16% RRR) hasonló volt. A ticagrelor hatásosságára és biztonságosságára vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a 3 éven túli, kiterjesztett kezeléssel kapcsolatosan.

Klinikailag stabil betegeknél MI után 2 éven túl vagy több mint 1 évvel a korábbi ADP-receptor-inhibitor kezelés befejezése után nem volt bizonyíték a naponta kétszer 60 mg ticagrelor-kezelés bevezetésének előnyéről (nem volt csökkenés az elsődleges összetett végpontban a cardiovascularis eredetű halálozás, MI és stroke esetében, míg növekedés volt a jelentős vérzés esetében) (szintén lásd 4.2 pont).

Klinikai biztonságosság

A naponta kétszer 60 mg ticagrelor-kezelés során vérzés és dyspnoe következtében a kezelés abbahagyásának aránya nagyobb volt a ≥ 75 éves betegeknél (42%), mint a fiatalabb betegeknél (23-31%), illetve a ≥ 75 éves betegeknél a placebohoz viszonyítva 10%-nál nagyobb eltéréssel (42% vs. 29%).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Brilique vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől akut coronaria szindrómában és ha az anamnézisben myocardialis infarctus (MI) szerepelt (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

A ticagrelor lineáris farmakokinetikát mutat, és a ticagrelor és az aktív metabolit (AR-C124910XX) expozíciója 1260 mg-ig megközelítőleg a dózissal arányosak.

Felszívódás

A ticagrelor felszívódása gyors, a medián tmax kb. 1,5 óra. A fő keringő metabolit, az AR-C124910XX (szintén aktív) ticagrelorból történő képződése gyors, a medián tmax kb. 2,5 óra. Egyetlen 90 mg-os ticagrelor adag egészséges alanyoknak, éhgyomorra történő, per os adását követően a Cmax 529 ng/ml és az AUC 3451 ng•h/ml. A metabolit – anyavegyület arány a Cmax mellett 0,28 és az AUC esetén 0,42. A ticagrelor és az AR-C124910XX farmakokinetikai tulajdonságai azoknál a betegeknél,

akiknek az anamnézisében MI szerepel, általánosságban az akut coronaria szindrómás populációéhoz hasonló volt. A PEGASUS-vizsgálat populációs farmakokinetikai analízise alapján a dinamikus egyensúlyi állapotú medián ticagrelor Cmax 391 ng/ml, az AUC pedig 3801 ng•h/ml volt a 60 mg ticagrelor esetén. A 90 mg ticagrelor esetén a dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax 627 ng/ml és az AUC 6255 ng•h/ml volt.

A ticagrelor átlagos abszolút biohasznosulását 36%-osnak becsülték. Magas zsírtartalmú étel fogyasztása a ticagrelor AUC 21%-os növekedését, és az aktív metabolit Cmax-ának 22%-os csökkenését idézte elő, de nem befolyásolta a ticagrelor Cmax-át vagy az aktív metabolit AUC-jét. Ezeknek a kis változásoknak a klinikai jelentőségét minimálisnak tartják. Ezért a ticagrelor étkezés közben vagy attól függetlenül is adható. A ticagrelor és az aktív metabolit is P-gp szubsztrát.

Az összetört, vízzel elkevert tabletta formájában, szájon át beadott vagy nazogasztrikus szondán keresztül a gyomorba juttatott ticagrelor biohasznosulása a ticagrelor és az aktív metabolit AUC- és Cmax-értékét tekintve az egészben alkalmazott tablettákéhoz hasonlítható. Az összetört, vízzel elkevert ticagrelor tabletták kezdeti expozíciója (0,5 és 1 órával az adag beadása után) magasabb volt, mint az egészben alkalmazott tablettáké; ezt követően (2-48 óra elteltével) általánosságban azonos koncentrációs profilt mutatott.

Eloszlás

A ticagrelor dinamikus egyensúlyi megoszlási térfogata 87,5 liter. A ticagrelor és az aktív metabolit nagymértékben kötődik a human plazmaproteinhez (> 99,0%).

Biotranszformáció

A CYP3A4 a ticagrelor metabolizmusáért és az aktív metabolit kialakulásáért felelős fő enzim, és más, CYP3A-szubsztrátokkal való interakciójuk az aktiváción át az inhibícióig terjed.

A ticagrelor fő metabolitja az AR-C124910XX, ami a thrombocyta P2Y12 ADP-receptorához történő in vitro kötődés mérése alapján szintén aktív. Az aktív metabolit szisztémás expozíciója a ticagrelor esetén elértnek megközelítőleg a 30-40%-a.

Elimináció

A ticagrelor eliminációjának elsődleges útvonala a hepaticus metabolizmus. Radioaktív izotóppal jelölt ticagrelor adásakor az átlagosan visszanyerhető radioaktivitás mintegy 84% (57,8%-a székletből, 26,5%-a vizeletből). A vizeletből visszanyerhető ticagrelor és aktív metabolit egyaránt kevesebb, mint a dózis 1%-a. Az aktív metabolit eliminációjának elsődleges útvonala legnagyobb valószínűséggel a biliaris szekréció. Az átlagos t1/2 a ticagrelor esetén mintegy 7 óra, és az aktív metabolit esetén kb.

8,5 óra volt.

Speciális populációk

Idős betegek

A populációs farmakokinetikai analízisek során idős (≥ 75 év), akut coronaria szindrómás betegeknél magasabb expozíciót észleltek mind a ticagrelor (a Cmax és az AUC esetén is egyaránt kb. 25%-kal), mind pedig az aktív metabolit esetén, mint a fiatalabb betegeknél. Ezeket a különbségeket nem tartják klinikailag jelentősnek (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A ticagrelort gyermekeknél nem vizsgálták (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Nem

Nőknél magasabb ticagrelor- és aktív metabolit-expozíciót észleltek, mint a férfiaknál. A különbségeket nem tartják klinikailag jelentősnek.

Beszűkült veseműködés

A ticagrelor expozíciója megközelítőleg 20%-kal alacsonyabb, és az aktív metabolit expozíciója megközelítőleg 17%-kal magasabb volt a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/min), mint az egészséges veseműködésűeknél (lásd 4.2 pont).

Beszűkült májműködés

A ticagrelor Cmax-a 12%-kal és AUC-je 23%-kal volt magasabb a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mint a nekik megfelelő, de egészséges egyéneknél, ugyanakkor a ticagrelor IPA hatása a két csoport esetén hasonló volt. Az enyhén beszűkült májműködésű betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A ticagrelort súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél nem vizsgálták, és a közepes mértékben beszűkült májműködésű betegeknél nincs farmakokinetikai információ. Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor egy vagy több májfunkciós vizsgálati eredmény közepes vagy súlyos mértékben megemelkedett, a ticagrelor plazmakoncentráció átlagosan hasonló vagy kissé magasabb volt, mint azoknál, akiknél a kiindulási értékek nem voltak emelkedettek. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem javasolt a dózis módosítása (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Etnikai hovatartozás

Ázsiai eredetű betegeknél az átlagos biohasznosulás 39%-kal magasabb, mint a fehér betegeknél. A magukat fekete bőrűnek mondó betegeknél a ticagrelor biohasznosulása 18%-kal alacsonyabb volt, mint a fehér betegeknél. Klinikai farmakológiai vizsgálatokban a ticagrelor-expozíció (Cmax és AUC) a japán személyeknél mintegy 40%-kal (testtömegre történő korrekciót követően 20%-kal) magasabb volt, mint a fehéreknél. A saját magukat spanyolajkúnak vagy latinamerikainak azonosító betegeknél az expozíció hasonló volt, mint a fehér bőrűeknél.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos farmakológiai biztonságossági, egyszeri és ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási vizsgálatokból származó, a ticagrelorral és annak fő metabolitjával kapcsolatos preklinikai adatok embernél nem igazolták a mellékhatások elfogadhatatlan kockázatát.

Több állatfajnál a klinikailag relaváns expozíciós szintek mellett gastrointestinalis irritációt figyeltek meg (lásd 4.8 pont).

Nőstény patkányoknál a ticagrelor nagy dózisban a méhdaganatok (adenocarcinomák) és a máj adenomák magasabb előfordulási gyakoriságát mutatta. A méhdaganatok kialakulásának mechanizmusa valószínűleg a hormonális egyensúly felborulása, ami patkányoknál tumorok kialakulásához vezethet. A máj adenomák kialakulási mechanizmusa valószínűleg egy, a májban lévő, a rágcsálókra specifikus enzim indukciója. Ezért a karcinogenitási eredmények emberek esetében valószínűleg irrelevánsnak tekinthetők.

Patkányoknál anyai toxicitást okozó dózisok mellett (5,1-es biztonságossági határ) minor fejlődési anomáliákat észleltek. Nyulaknál anyai toxicitást nem okozó, magas dózisok mellett a magzatoknál a máj érésének és a csontváz fejlődésének kisfokú késését észlelték (4,5-es biztonságossági határ).

Patkányokkal és nyulakkal végzett vizsgálatok az anyai testtömeg-növekedés enyhe csökkenésével, valamint a neonatális életképesség és a születési súly csökkenésével, és lassabb növekedéssel járó reproduktív toxicitást mutattak. A ticagrelor nőstény patkányoknál szabálytalan ciklusokat (elsősorban megnyúlt ciklusokat) idézett elő, de összességében nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok fertilitását. A radioaktív izotóppal jelölt ticagrelorral végzett farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az anyavegyület és annak metabolitjai patkányoknál kiválasztódnak az anyatejbe (lásd 4.6 pont).

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag

Mannit (E421)

Kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát

Magnézium-sztearát (E470b)

A típusú karboximetil-keményítő-nátrium

Hidroxipropilcellulóz (E463)

Tabletta bevonat

Titán-dioxid (E171)

Fekete vas-oxid (E172)

Vörös vas-oxid (E172)

Makrogol 400

Hipromellóz (E464)

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

10 tablettát tartalmazó PVC-PVDC/Al, átlátszó buborékcsomagolás (nap/hold jelképekkel),

60 tabletta (6 buborékcsomagolás) és 180 tabletta (18 buborékcsomagolás) kartondobozonként.

14 tablettát tartalmazó PVC-PVDC/Al, átlátszó naptár buborékcsomagolás (nap/hold jelképekkel), 14 tabletta (1 buborékcsomagolás), 56 tabletta (4 buborékcsomagolás) és 168 tabletta (12 buborékcsomagolás) kartondobozonként.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AstraZeneca AB

SE-151 85

Södertälje

Svédország

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/10/655/007-011

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. december 3.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. július 17.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Brilique 90 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

90 mg ticagrelor filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Kerek, bikonvex, sárga tabletta, egyik oldalán „T”, felette „90” jelzéssel, a másik oldala sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Brilique acetilszalicilsavval (ASA) együtt adva az atherothromboticus események megelőzésére javallott,

-akut coronaria szindrómás (ACS) felnőtt betegeknél vagy

-olyan felnőtt betegeknél, akiknek az anamnézisben myocardialis infarctus (MI) szerepel, és nagy náluk egy atherothromboticus esemény kialakulásának a kockázata (lásd 4.2 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Brilique-et szedő betegeknek minden nap alacsony, 75-150 mg-os fenntartó dózisban acetilszalicilsavat is szedniük kell, kivéve, ha az kifejezetten ellenjavallt.

Acut coronaria szindrómák

A Brilique-kezelést egyetlen, 180 mg-os telítő dózissal kell kezdeni (két 90 mg-os tabletta), és naponta kétszer 90 mg-mal kell folytatni.

A naponta kétszer 90 mg Brillique-kezelés 12 hónapig javasolt az akut coronaria szindrómás betegeknél, kivéve, ha az abbahagyása klinikailag javallt (lásd 5.1 pont).

Anamnézisben szereplő myocardialis infarctus

Naponta kétszer 60 mg Brilique a javasolt adag az olyan betegek kiterjesztett kezelésére, akiknek az anamnézisében legalább egy éve myocardialis infarctus szerepel, és nagy náluk egy atherothromboticus esemény kockázata (lásd 5.1 pont). A kezelést lehetőség szerint a kezdeti,

egy éves Brilique 90 mg vagy egyéb, adenozin-difoszfát- (ADP) receptor-inhibitor kezelés után, megszakítás nélkül, fenntartó kezelésként lehet elkezdeni az olyan akut coronaria szindrómás betegeknél, akiknél nagy egy atherothromboticus esemény kockázata. A kezelés szintén elkezdhető, legfeljebb 2 évvel a MI után, vagy a korábbi ADP-receptor-inhibitor kezelés leállítását követő

egy éven belül. A 3 éven túli, kiterjesztett ticagrelor-kezelés hatásosságáról és biztonságosságáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.

Ha átállítás szükséges, a Brilique első dózisát az egyéb thrombocyta-gátló gyógyszerek utolsó adagja után 24 órával kell adni.

Kihagyott adag

A kezelés elmulasztását szintén kerülni kell. Annak a betegnek, aki elfelejt bevenni egy adag Brilique-et, csak egyetlen tablettát kell bevennie (a következő adagját), a tervezett időben.

Speciális populációk

Idős betegek

Idős korban nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Beszűkült veseműködésű betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). A haemodialysált betegek kezelésére vonatkozóan nem áll rendelkezésre információ, ezért a ticagrelor ezeknek a betegeknek nem javasolt.

Májkárosodás

A ticagrelort súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, és ezért alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A közepes mértékben beszűkült májműködésű betegekkel kapcsolatban csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Dózismódosítás nem javasolt, de a ticagrelort óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A ticagrelor biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Brilique adható étellel vagy attól függetlenül is.

Azoknál a betegeknél, akik nem képesek egészben lenyelni a tablettá(ka)t, a tabletták finom porrá törhetők, és fél pohár vízben elkeverve azonnal megihatók. A poharat további félpohárnyi vízzel ki kell öblíteni, és a pohár tartalmát meg kell inni. A keverék (8 Ch-s vagy nagyobb átmérőjű) nazogasztrikus szondán át is alkalmazható. Fontos, hogy a keverék beadása után a nazogasztrikus szondát vízzel át kell öblíteni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.8 pont).

Aktív, patológiás vérzés.

Az anamnaesisben szereplő intracraniális vérzés (lásd 4.8 pont).

Súlyos májkárosodás (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont).

A ticagrelor egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-inhibitorokkal (pl. ketokonazollal, klaritromicinnel, nefazodonnal, ritonavirrel és atazanavirrel), mivel az egyidejű alkalmazás a ticagrelor-expozíció jelentős emelkedéséhez vezethet (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vérzési kockázat

A ticagrelor olyan betegeknél történő alkalmazását, akiknél fokozott a vérzés kockázata, mérlegelni kell az atherothromboticus események prevenciója okozta kedvező hatással szemben (lásd 4.8 és 5.1 pont). Ha a klinikai javallat fennáll, akkor a ticagrelort az alábbi betegcsoportoknál óvatosan kell alkalmazni:

Vérzésre hajlamos betegeknél (pl. friss trauma, friss műtét, véralvadási zavar, aktív vagy nem régi gastrointestinalis vérzés). A ticagrelor alkalmazása ellenjavallt olyan betegeknél, akiknek aktív, patológiás vérzésük van, akiknek az anamnaesisében intracraniális vérzés szerepel, valamint az olyan betegeknél, akiknek súlyos májkárosodásuk van (lásd 4.3 pont).

Olyan betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket kapnak, amelyek növelhetik a vérzés kockázatát (pl. nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek [NSAID-ok], orális antikoagulánsok és/vagy fibrinolitikumok) a ticagrelor adásához képest 24 órán belül.

A thrombocyta-transzfúzió nem változtatta meg a ticagrelor thrombocyta-gátló hatását egészséges vizsgálati alanyoknál, és nem valószínű a klinikai előnye az olyan betegeknél, akiknél vérzés áll fenn. Mivel a ticagrelor és a dezmopresszin együttes adása nem csökkentette a standardizált vérzési időt, ezért nem valószínű, hogy a dezmopresszin hatékony a vérzéses események kezelésére (lásd 4.5 pont).

Az antifibrinolyticus kezelés (aminokapronsav vagy tranexámsav) és/vagy a rekombináns VIIa faktor kezelés fokozhatja a haemostasist. A vérzés okának megtalálása és a vérzés megszüntetése után a ticagrelor adása folytatható.

Műtét

A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy minden tervezett műtét és bármilyen új gyógyszer szedése előtt tájékoztassák orvosaikat és fogorvosaikat arról, hogy ticagrelort szednek.

A PLATO-vizsgálatban résztvevő, coronaria by-pass graft műtéten (CABG) áteső betegeknél a ticagrelor esetén több vérzés fordult elő, mint a klopidogrél mellett, ha azokat a műtét előtt 1 nappal állították le, de hasonló volt a jelentős vérzések aránya, mint a klopidogrél esetén, amikor a kezelést 2 vagy több nappal a műtét előtt állították le (lásd 4.8 pont). Ha egy beteg elektív műtéten esik át, és a thrombocyta-gátló hatás nem kívánatos, akkor a ticagrelor adását a műtét előtt 7 nappal abba kell hagyni (lásd 5.1 pont).

A korábban ischaemiás stroke-on átesett betegek

A korábban ischaemiás stroke-on átesett, akut coronaria szindrómás betegek kezelhetők ticagrelorral, legfeljebb 12 hónapig (PLATO-vizsgálat).

A PEGASUS-vizsgálatban korábban ischaemiás stroke-on átesett olyan betegek, akiknek az anamnézisben myocardialis infarctus szerepelt, nem vettek részt. Ezért, adatok hiánya miatt ezeknél a betegeknél az egy éven túli kezelés nem javasolt.

Májkárosodás

A ticagrelor alkalmazása a súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont). A közepes mértékben beszűkült májműködésű betegeknél korlátozott mennyiségű a ticagrelorral szerzett tapasztalat, ezért ezeknél a betegeknél elővigyázatosság javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Betegek, akiknél fennáll a bradycardiás események kockázata

Egy korábbi klinikai vizsgálatban észlelt, javarészt tünetmentes ventricularis pauzák miatt azokat a betegeket, akiknél fokozott volt a bradycardiás események kockázata (például az olyan, pacemaker nélküli betegeket, akiknek sick sinus szindrómájuk, másod- vagy harmadfokú AV-blokkjuk vagy bradycardiával összefüggő ájulásuk volt), a ticagrelor biztonságosságát és hatásosságát értékelő fő vizsgálatokból kizárták. Így a korlátozott klinikai tapasztalat miatt ezeknél a betegeknél a ticagrelort óvatosan kell alkalmazni (lásd 5.1 pont).

Továbbá elővigyázatosság szükséges, ha a ticagrelort olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyekről ismert, hogy bradycardiát idéznek elő. Ugyanakkor a PLATO-vizsgálatban egy vagy több, olyan gyógyszerrel (pl. a betegek 96%-ánál béta-blokkolóval, 33%-ánál kalciumcsatorna-blokkoló diltiazemmel és verapamillal és 4%-ánál digoxinnal) történt egyidejű adását követően, amelyekről ismert, hogy bradycardiát idéznek elő, nem észleltek klinikailag jelentős mellékhatásokra utaló bizonyítékot (lásd 4.5 pont).

A PLATO-vizsgálat Holter alvizsgálata alatt az akut coronaria szindróma akut fázisa alatt több betegnek volt a ticagrelor mellett 3 másodpercnél hosszabb ventricularis pauzája, mint a klopidogrél mellett. A Holterrel kimutatott ventricularis pauzák ticagrelor melletti növekedése az akut coronaria szindróma akut fázisa alatt magasabb volt a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mint a

teljes vizsgálati populációban, de nem volt magasabb 1 hónapos ticagrelor-kezelés után vagy a klopidogrélhez képest. Ennek az eltérésnek, ebben a betegpopulációban nem volt kedvezőtlen klinikai következménye (beleértve a syncopét vagy a pacemaker behelyezést) (lásd 5.1 pont).

Dyspnoe

A ticagrelorral kezelt betegeknél dyspnoéról számoltak be. A dyspnoe intenzitása rendszerint enyhe vagy közepes, és gyakran anélkül megszűnik, hogy a kezelés abbahagyására lenne szükség. Az asthmás/krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő (COPD) betegeknél a ticagrelor mellett magasabb lehet a dyspnoe kialakulásának abszolút kockázata. A ticagrelort az olyan betegeknél, akiknek az anamnaesisében asthma és/vagy COPD szerepel, óvatosan kell alkalmazni. A mechanizmus nem tisztázott. Ha egy beteg újonnan kialakult, tartós vagy súlyosbodó dyspnoéról számol be, akkor azt alaposan ki kell vizsgálni, és ha a beteg nem tolerálja, akkor a ticagrelor-kezelést le kell állítani. A további részleteket lásd a 4.8 pontban.

Kreatininszint emelkedés

A kreatininszint a ticagrelor-kezelés ideje alatt emelkedhet. A mechanizmus még nem tisztázott. A vesefunkciót a rutin orvosi gyakorlatnak megfelelően ellenőrizni kell. Az akut coronaria szindrómás betegeknél szintén javasolt a vesefunkció ellenőrzése egy hónappal a ticagrelor-kezelés elkezdése után, és különös figyelmet kell fordítani a ≥ 75 éves betegekre, a közepes mértékben vagy súlyosan beszűkült veseműködésű betegekre, valamint azokra, akik egyidejűleg angiotenzin-receptor blokkoló (ARB) kezelést kapnak.

Húgysavszint emelkedés

A ticagrelor-kezelés alatt hyperuricaemia fordulhat elő (lásd 4.8 pont). Elővigyázatosság javasolt azoknál a betegeknél, akiknek az anamnaesisében hyperuricaemia vagy köszvényes arthritis szerepel. Elővigyázatosságból a ticagrelor alkalmazása a húgysav-nephropathiában szenvedő betegeknél nem javasolt.

Egyéb

A PLATO-vizsgálatban az acetilszalicilsav fenntartó dózisa és a ticagrelor klopidogrélhez viszonyított relatív hatásossága között megfigyelt összefüggés alapján a ticagrelor és az acetilszalicilsav magas fenntartó dózisának (> 300 mg) egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 5.1 pont).

A kezelés idő előtti abbahagyása

Bármilyen thrombocyta-gátló kezelés, köztük a Brilique idő előtti leállítása az alapbetegség következtében a cardiovascularis eredetű halálozás vagy a myocardialis infarctus fokozott kockázatát eredményezheti. Ezért a kezelés idő előtti leállítását kerülni kell.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A ticagrelor elsősorban CYP3A4-szubsztrát, és a CYP3A4 enyhe inhibitora. A ticagrelor P-glikoprotein (P-gp) szubsztrát és gyenge P-gp-inhibitor is, és növelheti a P-gp-szubsztrátok expozícióját.

Más gyógyszerek ticagrelorra gyakorolt hatása

A CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek

CYP3A4-inhibitorok

Erős CYP3A4-inhibitorok – A ketokonazol és a ticagrelor együttes alkalmazása a ticagrelor

Cmax-át 2,4-szeresére és az AUC-jét 7,3-szeresére növelte. Az aktív metabolit Cmax-a 89%-kal, AUC-je pedig 56%-kal csökkent. A CYP3A4 más, erős inhibitorainak (klaritromicin, nefazadon, ritonavir és atazanavir) várhatóan hasonló a hatása, ezért az erős CYP3A4-inhibitoroknak a ticagrelorral történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Közepesen erős CYP3A4-inhibitorok – A diltiazem és a ticagrelor együttes alkalmazása a ticagrelor Cmax-át 69%-kal, az AUC-jét pedig a 2,7-szeresére növelte. Az aktív metabolit Cmax-a

38%-kal csökkent, AUC-je változatlan maradt. A ticagrelornak nem volt hatása a diltiazem plazmaszintre. A CYP3A4 más, közepesen erős inhibitorainak (pl. amprenavir, aprepitant, eritromicin és flukonazol) várhatóan hasonló a hatása, és azok is együtt adhatók a ticagrelorral.

CYP3A-induktorok

A rifampicin és a ticagrelor együttes alkalmazása a ticagrelor Cmax-át 73%-kal, AUC-jét pedig 86%-kal csökkentette. Az aktív metabolit Cmax-a változatlan maradt, AUC-je pedig 46%-kal csökkent. Más CYP3A-induktorok (pl. fenitoin, karbamazepin és fenobarbitál) is várhatóan hasonlóan csökkentik a ticagrelor expozícióját. A ticagrelor és potens CYP3A-induktorok együttes alkalmazása csökkentheti a ticagrelor expozícióját és hatásosságát, ezért együttes alkalmazásuk a ticagrelorral nem javasolt.

Ciklosporin (P-gp- és CYP3A-inhibitor)

A ciklosporin (600 mg) és a ticagrelor együttes alkalmazása a ticagrelor Cmax-át 2,3-szeresére, AUC-jét pedig 2,8-szeresére növelte. Az aktív metabolit AUC-értéke 32%-kal növekedett, és Cmax-értéke 15%-kal csökkent ciklosporin jelenlétében.

A ticagrelor és a ticagrelor-expozíciót esetleg szintén emelő egyéb hatóanyagok, amelyek potens P-gp-inhibitorok és közepesen erős CYP3A4-inhibitorok is (például verapamil, kinidin), együttes alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat. Ha az együttadás elkerülhetetlen, akkor az együttes alkalmazást óvatosan kell végezni.

Egyéb

Klinikai farmakológiai interakciós vizsgálatok azt mutatták, hogy a ticagrelor heparinnal, enoxaparinnal és acetilszalicilsavval vagy dezmopresszinnel történő együttes adása a ticagrelor önmagában történő adásához képest nem volt semmilyen hatással a ticagrelor vagy az aktív metabolit farmakokinetikájára, sem az ADP-indukált thrombocyta-aggregációra. Ha az klinikailag indokolt, akkor a haemostasist megváltoztató gyógyszereket óvatosan kell a ticagrelorral kombinációban adni.

A ticagrelor expozíciójának 2-szeres növekedését figyelték meg napi nagy mennyiségű grapefruit-lé fogyasztását követően (3 x 200 ml). Az expozíció ilyen mértékű növekedése a legtöbb betegnél várhatóan nem lesz klinikailag jelentős.

A ticagrelor más gyógyszerekre gyakorolt hatása

A CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek

Szimvasztatin – A ticagrelor és a szimvasztatin együttes alkalmazása a szimvasztatin Cmax-át 81%-kal, az AUC-jét pedig 56%-kal növelte, a szimvasztatinsav Cmax-át 64%-kal, az AUC-jét pedig 52%-kal növelte, néhány egyénnél az emelkedés 2-3-szoros volt. A ticagrelor és a napi 40 mg-ot meghaladó szimvasztatin dózisok együttes alkalmazása a szimvasztatin okozta mellékhatásokkal járhat, amit a lehetséges előnyökkel szemben mérlegelni kell. A szimvasztatinnak nem volt hatása a ticagrelor plazmaszintre. A ticagrelornak hasonló hatása lehet a lovasztatinra. A ticagrelor és a 40 mg-nál magasabb szimvasztatin vagy lovasztatin dózisok egyidejű alkalmazása nem javasolt.

Atorvasztatin – Az atorvasztatin és a ticagrelor együttes alkalmazása az atorvasztatinsav Cmax-át 23%-kal, az AUC-jét pedig 36%-kal növelte. Az AUC és a Cmax hasonló emelkedését észlelték minden atorvasztatinsav metabolit esetén. Ezeket az emelkedéseket nem tartják klinikailag jelentősnek.

Más, a CYP3A4 által metabolizált sztatinokra gyakorolt hasonló hatás nem zárható ki. A PLATO-vizsgálatban ticagrelort kapó betegek különböző sztatinokat szedtek, és az ezeket a gyógyszereket szedő PLATO-kohorsz 93%-ánál nem észleltek a sztatin biztonságosságával összefüggő problémát.

A ticagrelor egy enyhe CYP3A4-inhibitor. A ticagrelor és a szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok (azaz a ciszaprid vagy az ergot alkaloidok) együttes alkalmazása nem javasolt, mivel a ticagrelor növelheti ezeknek a gyógyszereknek az expozícióját.

P-gp-szubsztrátok (beleértve a digoxint és ciklosporint is)

A ticagrelor egyidejű alkalmazása a digoxin Cmax-át 75%-kal, az AUC-jét pedig 28%-kal növelte. A ticagrelor együttes alkalmazásakor a digoxin átlagos mélyszintje mintegy 30%-kal nőtt, úgy, hogy néhány egyénnél a maximális emelkedés 2-szeres volt. Digoxin jelenléte nem befolyásolta a ticagrelor és aktív metabolitja Cmax-át és az AUC-jét. Ezért a szűk terápiás indexű, P-gp-függő gyógyszerek, mint például a digoxin és a ticagrelor együttes adásakor megfelelő klinikai és/vagy laboratóriumi monitorozás javasolt.

A ticagrelornak nem volt hatása a ciklosporin vérszintekre. A ticagrelor egyéb P-gp-szubsztrátokra gyakorolt hatását nem vizsgálták.

A CYP2C9 által metabolizált gyógyszerek

A ticagrelor és a tolbutamid együttes alkalmazása egyik gyógyszer plazmaszintjének változását sem idézte elő, ami arra utal, hogy a ticagrelor nem CYP2C9-inhibitor, és nem valószínű, hogy megváltoztatná olyan gyógyszerek CYP2C9 mediálta metabolizmusát, mint például a warfarin és a tolbutamid.

Orális fogamzásgátlók

A ticagrelor és levonorgesztrel és etinil-ösztradiol együttes alkalmazása megközelítőleg 20%-kal növelte az etinil-ösztradiol-expozíciót, de nem változtatta meg a levonorgesztrel farmakokinetikáját. Nem várható az orális fogamzásgátlók hatásosságára gyakorolt, klinikailag jelentős hatás, ha a levonorgesztrelt és etinil-ösztradiolt egyidejűleg ticagrelorral adják.

Gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy bradycardiát idéznek elő

A legtöbbször tünetmentes ventricularis pauzákra és bradycardiára vonatkozó megfigyelések miatt elővigyázatosság szükséges, ha a ticagrelort olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyekről ismert, hogy bradycardiát idéznek elő (lásd 4.4 pont). Ugyanakkor a PLATO-vizsgálatban egy vagy több, olyan gyógyszerrel (pl. a betegek 96%-ánál béta-blokkolóval, 33%-ánál kalciumcsatorna-blokkoló diltiazemmel és verapamillal és 4%-ánál digoxinnal) történt egyidejű adását követően, amelyekről ismert, hogy bradycardiát idéznek elő, nem észleltek klinikailag jelentős mellékhatásokra utaló bizonyítékot.

Egyéb, egyidejű kezelés

A klinikai vizsgálatokban a kísérőbetegségek támasztotta követelményeknek megfelelően a ticagrelort gyakran adták együtt hosszú ideig acetilszalicilsavval, protonpumpa-inhibitorokkal, sztatinokkal, béta-blokkolókkal, angiotenzin konvertáló enzim (ACE) inhibitorokkal és angiotenzin-receptor blokkolókkal, valamint még rövid ideig heparinnal, kis molekulatömegű heparinnal, intravénás GpIIb/IIIa inhibitorokkal (lásd 5.1 pont). Ezeknek a gyógyszereknek az esetén nem észleltek klinikailag jelentős, kedvezőtlen interakcióra utaló bizonyítékot.

A ticagrelor és a heparin, enoxaparin vagy dezmopresszin együttes alkalmazásának nem volt hatása az aktivált parciális thromboplastin idő (aPTT), az aktivált alvadási idő (ACT) és a Xa faktor mérési eredményeire. Ugyanakkor a lehetséges farmakodinámiás kölcsönhatások miatt a ticagrelor és a haemostasist közismerten megváltoztató gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.

Az SSRI-ok (pl. paroxetin, szertralin és citaloprám) mellett előforduló cutan vérzéses rendellenességekről szóló beszámolók miatt, az SSRI-ok ticagrelorral történő együttes alkalmazása esetén elővigyázatosság javasolt, mert ez növelheti a vérzés kockázatát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek a ticagrelor-kezelés ideje alatt a terhesség elkerülése érdekében megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.

Terhesség

A ticagrelor terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.

Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A ticagrelor alkalmazása nem javallt terhesség alatt.

Szoptatás

A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok a ticagrelor és a ticagrelor metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A ticagrelor alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

A ticagrelor nincs hatással a hím, illetve a nőstény állatok termékenységére (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A ticagrelor nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az akut coronaria szindrómás betegek ticagrelor-kezelése során szédülésről és zavartságról számoltak be. Ezért az ezeket a tüneteket tapasztaló betegeknek óvatosnak kell lenniük, amikor gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A ticagrelor biztonságossági profilját két nagyméretű, fázis III végponti vizsgálatban értékelték (PLATO és PEGASUS), amelyekben több mint 39 000 beteg vett részt (lásd 5.1 pont).

A PLATO-vizsgálatban a ticagrelort kapó betegeknél magasabb volt a vizsgálatban való részvétel nemkívánatos események miatti abbahagyása, mint a klopidogrél esetén (7,4% vs. 5,4%). A PEGASUS-vizsgálatban a ticagrelort kapó betegeknél magasabb volt a vizsgálatban való részvétel nemkívánatos események miatti abbahagyása, mint a csak acetilszalicilsav-kezelést kapóknál (16,1% az ASA mellé adott 60 mg ticagrelor, illetve 8,5% az ASA monoterápia esetén). A ticagrelorral kezelt betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatásokok a vérzés és a dyspnoe voltak (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A ticagrelorral végzett vizsgálatok után és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján az alábbi mellékhatásokat azonosították (1. táblázat).

A mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakorisági kategóriák szerint vannak rangsorolva. A gyakorisági kategóriákat az alábbi megegyezés szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat – Gyakoriság és szervrendszeri katagóriák alapján csoportosított mellékhatások

Szervrendszeri

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

kategóriák

 

 

 

Jó-, rosszindulatú és

 

 

Tumor vérzéseka

nem meghatározott

 

 

 

daganatok (beleértve a

 

 

 

cisztákat és polipokat

 

 

 

is)

 

 

 

Vérképzőszervi és

Vérképzőszervi

 

 

nyirokrendszeri

betegségek miatti

 

 

betegségek és tünetek

vérzésekb

 

 

Szervrendszeri

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

kategóriák

 

 

 

Immunrendszeri

 

 

Túlérzékenység,

betegségek és tünetek

 

 

beleértve az

 

 

 

angiooedemát isc

Anyagcsere- és

Hyperuricaemiad

Köszvény/köszvényes

 

táplálkozási

 

arthritis

 

betegségek és tünetek

 

 

 

Pszichiátriai kórképek

 

 

Zavartság

 

 

 

 

Idegrendszeri

 

Szédülés,

Intracraniális vérzés

betegségek és tünetek

 

ájulás, fejfájás

 

 

 

 

 

Szembetegségek és

 

 

Szemvérzése

szemészeti tünetek

 

 

 

 

 

 

 

A fül és az

 

Vertigo

Fülvérzés

egyensúly-érzékelő

 

 

 

szerv betegségei és

 

 

 

tünetei

 

 

 

Érbetegségek és

 

Hypotensio

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

Légzőrendszeri,

Dyspnoe

Légzőrendszeri

 

mellkasi és

 

vérzésekf

 

mediastinalis

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

Emésztőrendszeri

 

Gastrointestinalis

Retroperitonealis

betegségek és tünetek

 

vérzésg,

vérzés

 

 

hasmenés, hányinger,

 

 

 

dyspepsia, székrekedés

 

A bőr és a bőr alatti

 

Subcutan vagy

 

szövet betegségei és

 

dermalis vérzésh,

 

tünetei

 

bőrkiütés, pruritus

 

A csont- és

 

 

Izomvérzéseki

izomrendszer,

 

 

 

valamint a kötőszövet

 

 

 

betegségei és tünetei

 

 

 

Vese- és húgyúti

 

Húgyúti vérzésj

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

A nemi szervekkel és

 

 

Reproduktív rendszeri

az emlőkkel

 

 

vérzésekk

kapcsolatos

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

Laboratóriumi és

 

Emelkedett

 

egyéb vizsgálatok

 

kreatininszint a

 

eredményei

 

vérbend

 

Sérülés, mérgezés és a

 

Beavatkozás utáni

 

beavatkozással

 

vérzés, traumás

 

kapcsolatos

 

vérzésekl

 

szövődmények

 

 

 

apl. húgyhólyagrákból, gyomorrákból, vastagbélrákból eredő vérzés

bpl. véraláfutásra, spontán kialakuló haematomára, haemorrhagiás diathesisre való fokzott hajlam

cA forgalomba hozatalt követően azonosították

dA gyakoriságok laboratóriumi megfigyelésekből származnak (a kezelés elkezdésekor a referencia tartományon belüli vagy annál alacsonyabb húgysavszint emelkedése a normálérték felső határa fölé. A kreatininszintnek a vizsgálat megkezdésekor mérthez viszonyított, több mint 50%-os emelkedése), és nem nyers nemkívánatos esemény jelentési gyakoriság.

epl. conjunctivalis, retinalis, intraocularis vérzés

fpl. epistaxis, haemoptoe

gpl. gingiva vérzés, rectalis vérzés, gyomorfekély vérzés

hpl. ecchymosis, bőrvérzés, petechiák

ipl. haemarthros, izomvérzés

jpl. haematuria, haemorrhagiás cystitis

kpl. hüvelyi vérzés, haematospermia, postmenopausalis vérzés

lpl. contusio, traumás haematoma, traumás vérzés

Kiválasztott mellékhatások leírása

Vérzés

Vérzéssel kapcsolatos megállapítások a PLATO vizsgálatban

A PLATO-vizsgálatban előforduló vérzési arányok összefoglaló eredményét a 2. táblázat mutatja.

2. táblázat – Az összesített vérzéses események Kaplan-Meier féle becslése a 12. hónapban (PLATO)

 

90 mg

Klopidogrél

 

 

ticagrelor

 

P-érték

 

naponta

N = 9186

 

kétszer

 

 

 

N = 9235

 

 

PLATO összes jelentős vérzés

11,6

11,2

0,4336

PLATO összes jelentős, halálos/életveszélyes vérzés

5,8

5,8

0,6988

 

 

 

 

Nem CABG, PLATO jelentős vérzés

4,5

3,8

0,0264

Nem beavatkozásból eredő, PLATO jelentős vérzés

3,1

2,3

0,0058

PLATO összes jelentős + kisebb vérzés

16,1

14,6

0,0084

Nem beavatkozásból eredő, PLATO jelentős +

5,9

4,3

0,0001

kisebb vérzés

 

 

 

TIMI definíció szerinti jelentős vérzés

7,9

7,7

0,5669

 

 

 

 

TIMI definíció szerinti jelentős + kisebb vérzés

11,4

10,9

0,3272

 

 

 

 

A vérzési kategóriák meghatározásai:

 

 

 

Jelentős halálos/életveszélyes vérzés: klinikailag nyilvánvaló, a haemoglobinszint >50 g/l-es csökkenésével járó vagy ≥4 egység vörösvértest transzfúziót igénylő vagy halálos kimenetelű; vagy intracranialis; vagy szívtamponáddal járó intrapericardialis; vagy pressor-kezelést vagy műtétet igénylő hypovolaemiás sokkal vagy súlyos hypotoniával járó vérzés.

Egyéb jelentős vérzés: klinikailag nyilvánvaló, a haemoglobinszint 30-50 g/l-es csökkenésével járó vagy 2 – 3 egység vörösvértest transzfúziót igénylő vagy a beteg állapotát jelentősen rontó vérzés.

Kisebb vérzés: a vérzés megállításához vagy kezeléséhez orvosi beavatkozás szükséges.

TIMI definíció szerinti jelentős vérzés: klinikailag nyilvánvaló, a haemoglobinszint >50 g/l-es csökkenésével járó vagy intracranialis vérzés.

TIMI definíció szerinti kisebb vérzés: klinikailag nyilvánvaló, a haemoglobinszint 30-50 g/l-es csökkenésével járó vérzés.

*p-érték: a Cox féle arányos hazárd modellből került számításra, úgy, hogy a terápiás csoport volt az egyetlen, feltáró jellegű változó.

A ticagrelor és a klopidogrél között nem volt különbség a PLATO jelentős halálos/életveszélyes vérzések, a PLATO összes jelentős vérzések, a TIMI definíció szerinti jelentős vérzések vagy a TIMI definíció szerinti kisebb vérzések arányában (2. táblázat). Ugyanakkor több PLATO kombinált jelentős + kisebb vérzés alakult ki a ticagrelor, mint a klopidogrél esetén. A PLATO-vizsgálatban résztvevő néhány betegnek halálos kimenetelű vérzése volt: 20 (0,2%) a ticagrelor és 23 (0,3%) a klopidogrél esetén (lásd 4.4 pont).

Az életkor, a nem, a testtömeg, a rassz, a földrajzi régió, a kísérőbetegségek, az egyidejű kezelés és a kórelőzmény, beleértve a korábbi stroke-ot vagy transitoricus ischaemiás attack-ot is, egyike sem volt sem az összes, sem a beavatkozással nem összefüggő, PLATO jelentős vérzés prediktív tényezője.

Ennélfogva a vérzés bármely altípusa által veszélyeztetett, konkrét csoportot nem azonosítottak.

CABG-tal összefüggő vérzés:

A PLATO-vizsgálatban a coronaria by-pass graft (CABG) műtéten átesett 1584 beteg (a kohorsz 12%- a) 42%-ának volt PLATO jelentős halálos/életveszélyes vérzése, és nem volt különbség a terápiás

csoportok között. Halálos kimenetelű CABG-vérzés mindkét terápiás csoportban 6 betegnél alakult ki (lásd 4.4 pont).

Nem CABG-tal összefüggő vérzés és nem beavatkozásból eredő vérzés:

Nem volt különbség a ticagrelor és a klopidogrél között a nem CABG-tal összefüggő PLATO definíció szerinti jelentős halálos/életveszélyes vérzésekben, de a PLATO definíció szerinti összes jelentős, a TIMI definíció szerinti jelentős és a TIMI definíció szerinti jelentős + kisebb vérzés gyakoribb volt a ticagrelor mellett. Hasonlóképpen, amikor minden, beavatkozással összefüggő vérzés eltávolításra került, akkor több volt a vérzés a ticagrelor, mint a klopidogrél mellett (2. táblázat). A kezelésnek beavatkozással nem összefüggő vérzés miatti felfüggesztése gyakoribb volt a ticagrelor (2,9%), mint a klopidogrél esetén (1,2%; p<0,001).

Intracranialis vérzés:

Több intracranialis, beavatkozással nem összefüggő vérzés volt a ticagrelorral (n = 27 vérzés 26 betegnél, 0,3%) mint a klopidogréllel (n = 14 vérzés, 0,2%), melyek közül 11 ticagrelorral és

1 klopidogréllel összefüggő vérzés halálos kimenetelű volt. Az összes halálos kimenetelű vérzésben nem volt különbség.

Vérzéssel kapcsolatos eredmények a PEGASUS-vizsgálatban

A PEGASUS-vizsgálatban észlelt vérzéses események összesített eredményeit az 3. táblázat mutatja.

3. táblázat – Az összesített vérzéses események analízise, Kaplan-Meier—féle becslések a 36. hónapban (PEGASUS)

 

Naponta kétszer 60 mg

ASA

 

 

ticagrelor + ASA

monoterápia

 

 

 

N = 6958

N = 6996

 

 

 

 

Relatív

 

p-érték

Biztonságossági végpontok

KM%

 

hazárd

KM%

 

 

 

(95%-os CI)

 

 

TIMI-definíció szerinti vérzési kategóriák

 

 

 

 

TIMI jelentős

2,3

 

2,32

1,1

<0,0001

 

 

(1,68, 3,21)

 

 

 

 

 

 

 

Végzetes kimenetelű

0,3

 

1,00

0,3

1,0000

 

 

(0,44, 2,27)

 

 

 

 

 

 

 

Intracranialis vérzés

0,6

 

1,33

0,5

0,3130

 

 

(0,77, 2,31)

 

 

 

 

 

 

 

Egyéb TIMI jelentős

1,6

 

3,61

0,5

<0,0001

 

 

(2,31, 5,65)

 

 

 

 

 

 

 

TIMI jelentős vagy kisebb

3,4

 

2,54

1,4

<0,0001

 

 

(1,93, 3,35)

 

 

 

 

 

 

 

TIMI jelentős vagy kisebb vagy

16,6

 

2,64

7,0

<0,0001

orvosi kezelést igénylő

 

 

(2,35, 2,97)

 

 

PLATO-definíció szerinti vérzési kategóriák

 

 

 

 

PLATO jelentős

3,5

 

2,57

1,4

<0,0001

 

 

(1,95, 3,37)

 

 

 

 

 

 

 

Végzetes/életveszélyes

2,4

 

2,38

1,1

<0,0001

 

 

(1,73, 3,26)

 

 

 

 

 

 

 

Egyéb PLATO jelentős

1,1

 

3,37

0,3

<0,0001

 

 

(1,95, 5,83)

 

 

 

 

 

 

 

PLATO jelentős vagy kisebb

15,2

 

2,71

6,2

<0,0001

 

 

(2,40, 3,08)

 

 

 

 

 

 

 

Vérzési kategória definíciók:

TIMI jelentős: végzetes kimenetelű vérzés VAGY bármilyen intracranialis vérzés VAGY a vérzés klinikailag nyilvánvaló jelei, amelyek a haemoglobinszint (Hgb) ≥ 50 g/l-es esésével járnak, vagy amikor a Hgb-érték nem áll rendelkezésre, akkor a haematocrit (Hct) 15%-os esése.

Végzetes kimenetelű: Olyan vérzéses esemény, ami 7 napon belül közvetlenül halálhoz vezetett

ICH: Intracraniális vérzés.

Egyéb TIMI jelentős: nem végzetes, nem intracranialis, TIMI jelentős vérzés

TIMI kisebb vérzés: A haemoglobinszint klinikailag nyilvánvaló, 30 -50 g/l-es csökkenése.

TIMI orvosi kezelést igénylő: Beavatkozást igénylő VAGY hospitalizációhoz vezető VAGY vizsgálatra sarkalló. PLATO jelentős végzetes/életveszélyes: Végzetes kimenetelű vérzés VAGY bármilyen intracranialis vérzés VAGY

intrapericardialis vérzés, szívtamponáddal VAGY hypovolaemiás shock-kal vagy súlyos, presszorokat/inotróp szereket vagy műtétet igénylő hypotonia VAGY a haemoglobinszint klinikailag nyilvánvaló, > 50 g/l-es csökkenése, vagy ≥4 egység vörösvértest transzfúziója.

PLATO egyéb jelentős: Jelentős funkcióvesztést okozó VAGY a haemoglobinszint klinikailag nyilvánvaló, 30 -50 g/l-es csökkenése, VAGY 2 -3 egység vörösvértest transzfúziója.

PLATO kisebb vérzés: A vérzés megállítása vagy kezelése orvosi beavatkozást igényel.

A PEGASUS-vizsgálatban a naponta kétszer 60 mg ticagrelor esetén a TIMI jelentős vérzés aránya magasabb volt, mint az acetilszalicilsav monoterápia esetén. A végzetes kimenetelű vérzés esetén nem észleltek megnövekedett vérzési kockázatot, és az intracranialis vérzések esetén csak kisfokú emelkedést figyeltek meg az acetilszalicilsav monoterápiához képest. Volt néhány végzetes kimenetelű vérzéses esemény a vizsgálatban, 11 (0,3%) a 60 mg ticagrelor és 12 (0,3%) az acetilszalicilsav monoterápia esetén. A TIMI jelentős vérzés 60 mg ticagrelor mellett megfigyelt emelkedett kockázata elsősorban az egyéb TIMI jelentős vérzések magasabb gyakoriságának a következménye volt, amit az emésztőrendszeri szervrendszeri kategórián belüli események eredményeztek.

A TIMI jelentős vérzésekéhez hasonló, emelkedett vérzési mintázatot észleltek a TIMI jelentős vagy kisebb, valamint a PLATO jelentős és a PLATO jelentős vagy kisebb vérzési kategóriák esetén is (lásd 3. táblázat). A kezelés vérzés miatti abbahagyása gyakoribb volt a 60 mg ticagrelor, mint az acetilszalicilsav monoterápia esetén (sorrendben 6,2% és 1,5%). Ezeknek a vérzéseknek a többsége kevésbé súlyos volt (TIMI orvosi kezelést igénylő besorolást kapott), például epistaxis, véraláfutás és haematoma.

A 60 mg ticagrelor vérzési profilja több, előre meghatározott alcsoportban (pl. életkor, nemi hovatartozás, testtömeg, rassz, földrajzi régió, kísérőbetegségek, egyidejű kezelés és anamnézis) konzisztens volt a TIMI jelentős, a TIMI jelentős vagy kisebb és a PLATO jelentős vérzéses események esetén.

Intracranialis vérzés:

Spontán intracranialis vérzésekről hasonló arányokban számoltak be a 60 mg ticagrelor és az acetilszalicilsav monoterápia esetén (n = 13, 0,2% mindkét terápiás csoportban). A traumás és beavatkozást követő intracranialis vérzések egy kisfokú emelkedést mutattak a 60 mg-os ticagrelor kezelés mellett (n = 15, 0,2%), az acetilszalicilsav monoterápiához képest (n = 10, 0,1%). 6 végzetes kimenetelű intracranialis vérzés volt a 60 mg ticagrelor, és 5 fatális intracranialis vérzés volt az acetilszalicilsav monoterápia mellett. Figyelembe véve a vizsgált populáció jelentős kísérőbetegségeit és cardiovascularis rizikótényezőit, az intracranialis vérzés incidenciája mindkét terápiás csoportban alacsony volt.

Dyspnoe

A ticagrelorral kezelt betegek dyspnoéról, fulladásérzésről számoltak be. A PLATO vizsgálatban dyspnoéról, mint nemkívánatos eseményről (dyspnoe, nyugalmi dyspnoe, terheléses dyspnoe, paroxysmalis nocturnalis dyspnoe és nocturnalis dyspnoe) összesítve a ticagrelorral kezelt betegek 13,8%-ánál és a klopidogréllel kezelt betegek 7,8%-ánál számoltak be. A PLATO-vizsgálatban a vizsgálatot végzők a ticagrelort szedő betegek 2,2%-ánál, a klopidogrélt szedő betegek 0,6%-ánál gondolták úgy, hogy a dyspnoe oki összefüggésben van a kezeléssel és csak néhány volt súlyos (0,14% ticagrelor; 0,02% klopidogrél) (lásd 4.4 pont). A legtöbb jelentett dyspnoés tünet intenzitása enyhe vagy közepesen súlyos volt, és a legtöbbről, mint a kezelés megkezdése után röviddel jelentkező egyetlen epizódról számoltak be.

A klopidogrélhez viszonyítva, a ticagrelorral kezelt asthmás/COPD-s betegeknél magasabb lehet a nem súlyos dyspnoe (3,29% a ticagrelor, illetve 0,53% a klopidogrél esetén) és a súlyos dyspnoe (0,38% a ticagrelor, illetve 0,00% a klopidogrél esetén) kialakulásának a kockázata. Világosan kifejezve, ez a kockázat magasabb volt, mint a teljes PLATO populációban. A ticagrelort az olyan

betegeknél, akiknek az anamnaesisében asthma és/vagy COPD szerepel, óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Az esetek 30%-a 7 napon belül elmúlt. A PLATO-vizsgálatban olyan betegek is részt vettek, akiknek a vizsgálat megkezdésekor pangásos szívelégtelenségük, COPD-jük vagy asthmájuk volt. Ezek a betegek, valamint az idősek nagyobb valószínűséggel számoltak be dyspnoéról. A ticagrelor esetén a betegek 0,9%-a hagyta abba a vizsgálati hatóanyag szedését dyspnoe miatt, szemben a klopidogrélt szedő betegek 0,1%-ával. A dyspnoe ticagrelor melletti magasabb előfordulási gyakorisága nem járt új vagy súlyosbodó szív- vagy tüdőbetegséggel (lásd 4.4 pont). A ticagrelor nincs hatással a légzésfunkciós vizsgálatokra.

A PEGASUS-vizsgálatban dyspnoéról a naponta kétszer 60 mg ticagrelort szedő betegek 14,2%-ánál és az acetilszalicilsav monoterápiát kapó betegek 5,5%-ánál számoltak be. A PLATO-vizsgálathoz hasonlóan a legtöbb dyspnoe intenzitása enyhe - közepesen súlyos volt (lásd 4.4 pont). A dyspnoét jelentett betegek tendenciózusan idősebbek voltak, és a vizsgálat megkezdésekor gyakrabban volt dyspnoéjuk, COPD-jük vagy asthmájuk.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Húgysavszint emelkedés: A PLATO-vizsgálatban a szérum húgysavszint a ticagrelort kapó betegek 22%-ánál emelkedett a normálérték felső határa fölé, szemben a klopidogrélt kapó betegek 13%-ával. A PEGASUS-vizsgálatban a megfelelő számok sorrendben 9,1%, 8,8% és 5,5% voltak a 90 mg ticagrelor, a 60 mg ticagrelor és a placebo esetén. Az átlagos szérum húgysavszint a ticagrelort kapóknál mintegy 15%-kal, míg a klopidogrélt kapóknál mintegy 7,5%-kal emelkedett, és a kezelés leállítását követően a ticagrelort kapóknál mintegy 7%-kal csökkent, de a klopidogrélt kapóknál nem észleltek csökkenést. A PEGASUS-vizsgálatban az átlagos szérum húgysavszint reverzibilis emelkedése sorrendben 6,3% és 5,6% volt a 90 mg ticagrelor és a 60 mg ticagrelor esetén, szemben a placebo-csoportban észlelt 1,5%-os csökkenéssel. A PLATO-vizsgálatban a köszvényes ízületi gyulladás gyakorisága 0,2% volt a ticagrelor, illetve 0,1% volt a klopidogrél esetén. A PEGASUS-vizsgálatban a köszvényre/köszvényes ízületi gyulladásra vonatkozó megfelelő számok sorrendben 1,6%, 1,5% és 1,1% voltak a 90 mg ticagrelor, a 60 mg ticagrelor és a placebo esetén.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A ticagrelor egyszeri, legfeljebb 900 mg-os dózisig jól tolerálható. Egy egyszeri, emelkedő dózisokkal végzett vizsgálatban a gastrointestinalis toxicitás volt a dózis-korlátozó tényező. A túladagolást esetleg kísérő egyéb, klinikailag jelentős mellékhatások közé tartozik a dyspnoe és a ventricularis pauza (lásd 4.8 pont).

Túladagolás esetén a fenti potenciális mellékhatások jelentkezhetnek, és mérlegeleni kell az EKG monitorozását.

Jelenleg nem ismert a ticagrelor hatását visszafordító antidotum, és a ticagrelor valószínűleg nem dialysálható (lásd 4.4 pont). A túladagolás kezelésének a helyi standard orvosi gyakorlatot kell követnie. A ticagrelor túladagolás várható hatása a thrombocyta-gátlásból eredő, elhúzódó vérzési kockázat. Nem valószínű, hogy a thrombocyta-transzfúzió klinikai előnnyel jár az olyan betegeknél, akiknél vérzés áll fenn (lásd 4.4 pont). Vérzés kialakulása esetén egyéb megfelelő szupportív intézkedéseket kell tenni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Thrombocyta-aggregáció gátlók kivéve heparin, ATC kód: B01AC24

Hatásmechanizmus

A Brilique ticagrelort tartalmaz, amely a ciklopentil-triazol-pirimidinek (CPTP) kémiai osztályának tagja, és egy orális, közvetlen hatású, szelektív és reverzíbilisen kötődő P2Y12-receptor-antagonista, amely megakadályozza az ADP által mediált P2Y12-dependens thrombocyta-aktivációt és -aggregációt. A ticagrelor nem akadályozza meg az ADP kötődését, viszont a P2Y12-receptorhoz kötődve megakadályozza az ADP-indukálta szignál-transzdukciót. Mivel a thrombocyták részt vesznek az atheroscleroticus betegség thromboticus szövődményeinek kialakulásában és/vagy kifejlődésében, a thrombocyta-funkció gátlása kimutathatóan csökkenti a cardiovascularis események

– így például a halál, a myocardialis infarctus vagy a stroke – kockázatát.

A ticagrelor az ekvilibratív nukleozid-transzporter-1 (ENT-1) gátlásával a lokális endogén adenozin-szinteket szintén növeli.

A ticagrelor egészséges vizsgálati alanyokban és akut coronaria szindrómás betegekben dokumentáltan növeli a következő, adenozin-indukálta hatásokat: vasodilatatio (a koszorúerekben észlelt véráramlás-növekedések segítségével mérve egészséges önkénteseknél és akut coronaria szindrómás betegeknél; fejfájás), a thrombocyta-funkció gátlása (emberi teljes vérben in vitro), valamint dyspnoe. Azonban, a megfigyelt adenozinszint-emelkedések és a klinikai kimenetel közötti kapcsolat (például: morbiditás és mortalitás) nem teljesen tisztázott.

Farmakodinámiás hatások

A hatás kialakulása

Az acetilszalicilsavat kapó, stabil koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél a ticagrelor farmakológiai hatása gyorsan kialakul, amit a 180 mg-os telítő ticagrelor dózis után 0,5 órával a mintegy 41%-os átlagos thrombocyta-aggregáció gátlás (inhibition of platelet aggregation – IPA), és az adag beadása után 2-4 órával kialakuló, 89%-os maximális IPA-hatás igazolt, ami 2-8 órán át fennmaradt. A betegek 90%-ánál az adag bevétele után 2 órával az IPA legnagyobb mértéke > 70% volt.

A hatás megszűnése

Tervezett coronaria by-pass graft műtét esetén a ticagrelorral járó vérzés kockázata a klopidogréléhez viszonyítva magasabb, ha azt a beavatkozás előtt kevesebb mint 96 órával függesztik fel.

Átállítási adatok

A 75 mg klopidgrélről naponta kétszer 90 mg ticagrelorra történő átállás az IPA 26,4%-os abszolút emelkedését, míg a ticagrelorról klopidogrélre történő átállás az IPA 24,5%-os abszolút csökkenését eredményezi. A betegek a thrombocyta-gátló hatás megszűnése nélkül átállíthatók klopidgrélről ticagrelorra (lásd 4.2 pont).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A ticagrelor hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó klinikai bizonyíték két fázis III vizsgálatból származik:

A PLATO- [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes] vizsgálat a ticagrelor és a klopidogrél összehasonlítása, mindkettőt acetilszalicilsavval és egyéb standard kezelésekkel kombinálva.

A PEGASUS TIMI-54- [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk Akute Coronary Syndrome Patients] vizsgálat az acetilszalicilsavval kombinált ticagrelor és az acetilszalicilsav monoterápia összehasonlítása.

PLATO-vizsgálat (akut coronaria szindrómák)

A PLATO-vizsgálatban 18 624 olyan beteg vett részt, aki instabil angina, ST-elevációval nem járó myocardialis infarctus [NSTEMI] vagy ST-elevációval járó myocardialis infarctus [STEMI] tüneteinek kialakulását követő 24 órán belül jelentkezett orvosnál, és elsőként gyógyszeres kezelést kapott, vagy percutan coronaria intervención (PCI) vagy coronaria by-pass graft műtéten (CABG) esett át.

Klinikai hatásosság

Naponkénti acetilszalicilsav háttérkezelés mellett a naponta kétszer 90 mg ticagrelor a cardiovascularis eredetű halálozás, myocardialis infarctus (MI) vagy stroke kompozit-végpont megelőzésében jobbnak bizonyult, mint a napi 75 mg klopidogrél, és a különbség a cardiovascularis eredetű halálozásból és a myocardialis infarctusból adódott. A betegek egy 300 mg-os klopidogrél (600 mg is lehetséges volt, ha PCI-jük volt) vagy 180 mg-os ticagrelor telítő dózist kaptak.

Az eredmény korán jelentkezett (a 30. napon az abszolút kockázatcsökkenés [ARR] 0,6% és a relatív kockázatcsökkenés [RRR] 12%), és a terápiás hatás a teljes 12 hónapos időszak alatt változatlanul fennmaradt, ami egy év alatt 1,9%-os ARR-t és 16%-os RRR-t eredményezett. Ez arra utal, hogy a betegek 12 hónapig tartó naponta kétszer 90 mg ticagrelor-kezelésére is alkalmas (lásd 4.2 pont). Ha 54 akut coronaria szindrómás beteget klopidogrél helyett ticagrelorral kezelnek, az

1 atherothromboticus eseményt fog megelőzni: 91 beteg kezelése 1 cardiovascularis eredetű halálesetet fog megelőzni (lásd 1. ábra és 4. táblázat).

A ticagrelor klopidogrélénél kedvezőbb terápiás hatása sok alcsoportban konzisztensnek tűnik, beleértve a testtömeget, nemet, az anamnaesisben szereplő diabetes mellitust, transitoricus ischaemiás attack-ot vagy a nem vérzéses eredetű stroke-ot vagy a revascularisatiót, az egyidejű kezeléseket, beleértve a heparinokat, GpIIb/IIIa inhibitorokat és a protonpumpa inhibitorokat (lásd 4.5 pont), a jellemző esemény végső diagnózisát (STEMI, NSTEMI vagy instabil angina), valamint a randomizáció időpontjában tervezett terápiás módszert (invazív vagy gyógyszeres).

A földrajzi régióval összefüggésben egy gyengén szignifikáns terápiás interakciót észleltek, melynek következtében az elsődleges végpont relatív hazárdja (HR) a teljes vizsgált populáció mintegy 10%-át képviselő Észak-Amerikában a klopidogrélnél, míg a világ többi részén a ticagrelor esetén volt kedvezőbb (interakciós p-érték = 0,045).

Előzetes elemzések egy, az acetilszalicilsav dózissal való lehetséges összefüggésre utalnak, mivel az acetilszalicilsav növekvő dózisai esetén a ticagrelor hatásosságának csökkenését figyelték meg. A ticagrelor mellett adott naponkénti fenntartó acetilszalicilsav dózisnak 75-150 mg-nak kell lennie (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az 1. ábra a kompozit végpontba tartozó bármelyik esemény első megjelenésének becsült kockázatát mutatja.

1. ábra – A cardiovascularis eredetű halálozásból, myocardialis infarctusból és stroke-ból álló elsődleges klinikai összetett végpont analízise (PLATO)

A ticagrelor a klopidogrélhez képest az instabil angina /NSTEMI és STEMI populációban egyaránt csökkentette az elsődleges kompozit-végpont kialakulását (4. táblázat). Így a naponta kétszer 90 mg Brilique, kis dózisú acetilszalicilsavval együtt, alkalmazható az akut coronaria szindrómás betegeknél (instabil angina, ST elevációval nem járó myocardialis infarctus [NSTEMI] vagy ST elevációval járó myocardialis infarctus [STEMI]), beleértve a gyógyszeresen kezelt betegeket és azokat is, akiket percutan coronaria intervencióval (PCI) vagy coronaria by-pass grafttal (CABG) kezeltek.

4. táblázat - Az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok analízise (PLATO)

 

90 mg

75 mg

 

 

 

 

ticagrelor

klopidogrél

ARRa

RRRa (%)

 

 

naponta

naponta

p-érték

 

kétszer

egyszer

(%/év)

(95%-os CI)

 

(azoknak a

(azoknak a

 

 

 

 

betegeknek

betegeknek

 

 

 

 

a

a

 

 

 

 

%-aránya,

%-aránya,

 

 

 

 

akiknél az

akiknél az

 

 

 

 

esemény

esemény

 

 

 

 

bekövetkez

bekövetkez

 

 

 

 

ett)

ett)

 

 

 

 

N = 9333

N = 9291

 

 

 

Cardiovascularis

 

 

 

 

 

halálozás, MI

9,3

10,9

1,9

16 ( 8, 23)

0,0003

(kivéve a néma MI)

 

 

 

 

 

vagy stroke

 

 

 

 

 

Invazív szándék

8,5

10,0

1,7

16 ( 6, 25)

0,0025

Gyógyszeres

11,3

13,2

2,3

15 (0,3, 27)

0,0444d

kezelés

 

 

 

 

 

Cardiovascularis

3,8

4,8

1,1

21 ( 9, 31)

0,0013

halálozás

 

 

 

 

 

MI (kivéve a néma

5,4

6,4

1,1

16 ( 5, 25)

0,0045

MI)b

 

Stroke

1,3

1,1

-0,2

-17 (-52, 9)

0,2249

Összmortalitás, MI

 

 

 

 

 

(kivéve a néma MI),

 

 

 

 

 

vagy stroke

9,7

11,5

2,1

16 ( 8, 23)

0,0001

Cardiovascularis

 

 

 

 

 

halálozás, összes MI,

 

 

 

 

 

stroke, SRI, RI, TIA,

13,8

15,7

2,1

12 ( 5, 19)

0,0006

vagy egyéb ATEc

 

 

 

 

 

Összmortalitás

4,3

5,4

1,4

22 (11, 31)

0,0003d

 

Definitív stent

 

 

 

 

0,0123d

thrombosis

1,2

1,7

0,6

32 ( 8, 49)

aARR = abszolút kockázatcsökkenés; RRR = relatív kockázatcsökkenés = (1-relatív hazárd) × 100%. A negatív RRR a relatív kockázat növekedését jelzi.

bkivéve a néma myocardialis infarctust.

cSRI = súlyos, visszatérő ischaemia; RI = visszatérő ischaemia; TIA = transitoricus ischaemiás attack; ATE = arteriás thromboticus esemény. Az összes MI tartalmazza a néma MI-t is, az esemény bekövetkezésének dátuma a diagnosztizálás dátumára cserélve.

dnominális szignifikancia-érték; minden más, előre definiált hierarchikus módszerrel vizsgálva formálisan is statisztikailag szignifikáns.

PLATO genetikai alvizsgálat

A PLATO-vizsgálatban résztvevő 10 285 beteg CYP2C19 és ABCB1 genotipizálása összefüggéseket jelzett a genotípus-csoportok és a PLATO-vizsgálat eredményei között. A ticagrelornak a jelentős cardiovascularis események csökkentésében mutatott, klopidogrélhez viszonyított kedvezőbb hatását nem befolyásolta jelentősen a betegek CYP2C19 vagy ABCB1 genotípusa. A PLATO-vizsgálat egészéhez hasonlóan, a ticagrelor és a klopidogrél között a CYP2C19 vagy ABCB1 genotípustól függetlenül nem volt különbség a PLATO definíció szerinti összes jelentős vérzésben. A nem CABG-tal összefüggő, jelentős vérzés gyakoribb volt a ticagrelor, mint a klopidogrél esetén az olyan betegeknél, akiknél egy vagy több CYP2C19 működő allél hiányzott, de a klopidogrélhez hasonló volt az olyan betegeknél, akiknél nem hiányzott működő allél.

Kombinált hatásossági és biztonságossági kompozit

A kombinált hatásossági és biztonságossági kompozit (cardiovascularis halálozás, MI, stroke vagy a PLATO definíció szerinti összes jelentős vérzés) azt jelzi, hogy az akut coronaria szindrómát követő 12 hónapban a ticagrelornak a klopidogrélhez viszonyított kedvezőbb hatásosságát nem szüntetik meg a jelentős vérzéses események (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92; p = 0,0257).

Klinikai biztonságosság

Holter alvizsgálat:

A PLATO-vizsgálat alatt a ventricularis pauzák és egyéb, arrhythmiás epizódok kialakulásának vizsgálata érdekében a vizsgálatot végzők közel 3000 betegből álló alcsoporton Holter-monitorral végeztek vizsgálatot, és közülük mintegy 2000 betegnél az akut coronaria szindróma akut fázisa alatt és utána egy hónappal is elvégezték a vizsgálatot. A vizsgált elsődleges változó a ≥ 3 másodperces ventricularis pauzák megjelenése volt. A ticagrelorral kezelt betegeknél az akut fázisban több volt a ventricularis pauza (6,0%), mint a klopidogrél mellett (3,5%), és több volt 1 hónappal később is, a Brilique esetén 2,2%, a klopidogrél esetén pedig 1,6% (lásd 4.4 pont). A ventricularis pauzák gyakoribbá válása az akut coronaria szindróma akut fázisában még kifejezettebb volt az olyan, ticagrelorral kezelt betegeknél, akiknek az anamnézisében krónikus szívelégtelenség szerepelt (9,2%, illetve 5,4% az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében nem volt krónikus szívelégtelenség; a klopidogréllel kezelt betegeknél 4,0% azoknál, akiknek az anamnézisében szerepelt, illetve 3,6% azoknál, akiknek az anamnézisében nem szerepelt krónikus szívelégtelenség). Ez a különbség nem jelentkezett 1 hónap múlva: sorrendben 2,0% a ticagrelort kapó olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében szerepelt krónikus szívelégtelenség, illetve 2,1% azoknál, akiknél az nem szerepelt, míg ugyanez a klopidogrélt kapó betegeknél sorrendben 3,8%, illetve 1,4% volt. Ennek a különbségnek azonban ebben a betegpopulációban nem volt kedvezőtlen klinikai következménye (a pacemaker beültetést is beleértve).

PEGASUS-vizsgálat (anamnézisben szereplő myocardialis infarctus)

A PEGASUS TIMI-54-vizsgálat egy 21 162 beteggel végzett, eseményvezérelt, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportú, nemzetközi multicentrikus vizsgálat volt, azzal a céllal, hogy felmérje az atherothromboticus események kis dózisú acetilszalicilsavval kombinált (75-150 mg), 2 dózisban adott ticagrelorral történő prevencióját (vagy naponta kétszer 90 mg, vagy naponta kétszer 60 mg), az önmagában adott acetilszalicilsavhoz képest, olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében MI szerepel, és az atherothrombosis további kockázati tényezőivel is rendelkeznek.

Azok a betegek voltak alkalmasak a részvételre, akik 50 évesek vagy idősebbek voltak, akiknek az anamnézisében MI szerepelt (a randomizáció előtt 1-3 évvel), és az atherothrombosis alábbi kockázati tényezői közül legalább eggyel rendelkeztek: életkor ≥ 65 év, gyógyszeres kezelést igénylő diabetes mellitus, egy második korábbi MI, több érre terjedő koszorúér-betegség vagy krónikus, nem végállapotú veseműködési zavar.

A betegek nem voltak alkalmasak a vizsgálatban való részvételre, ha P2Y12-receptor antagonista, dipiridamol, cilosztazol vagy antikoaguláns kezelés alkalmazását tervezték náluk a vizsgálati időszak alatt, ha véralvadási zavaruk volt vagy a kórelőzményükben ischaemiás stroke vagy intracranialis vérzés, központi idegrendszeri daganat vagy intracranialis vascularis rendellenesség szerepelt, ha a megelőző 6 hónapban gastrointestinalis vérzésük, vagy az előző 30 napon belül nagy műtétjük volt.

Klinikai hatásosság

2. ábra – A cardiovascularis eredetű halálozásból, myocardialis infarctusból és stroke-ból álló elsődleges klinikai összetett végpont analízise (PEGASUS)

5. táblázat - Az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok analízise (PEGASUS)

 

Naponta kétszer 60 mg ticagrelor

ASA monoterápia

 

 

 

+ASA

 

 

 

 

 

(n = 7067)

 

 

 

N = 7045

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-érték

 

Betegek

 

HR

Betegek

 

 

 

 

 

Jellemző

akiknél

 

akiknél

 

 

KM %

(95%-os

KM %

 

tulajdonságok

esemény

esemény

 

 

CI)

 

 

 

zajlott

 

zajlott

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elsődleges végpont

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CV eredetű

 

 

0,84

 

 

 

halálozás/MI/Stro

487 (6,9%)

7,8%

578 (8,2%)

9,0%

0,0043 (s)

(0,74, 0,95)

ke

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CV halálozás

174 (2,5%)

2,9%

0,83

210 (3,0%)

3,4%

0,0676

(0,68, 1,01)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MI

285 (4,0%)

4,5%

0,84

338 (4,8%)

5,2%

0,0314

(0,72, 0,98)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stroke

91 (1,3%)

1,5%

0,75

122 (1,7%)

1,9%

0,0337

(0,57, 0,98)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Naponta kétszer 60 mg ticagrelor

ASA monoterápia

 

 

 

 

+ASA

 

 

 

 

 

 

(n = 7067)

 

 

 

 

N = 7045

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-érték

 

 

Betegek

 

HR

Betegek

 

 

 

 

 

 

Jellemző

 

akiknél

 

akiknél

 

 

 

KM %

(95%-os

KM %

 

tulajdonságok

 

esemény

esemény

 

 

 

CI)

 

 

 

 

zajlott

 

zajlott

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Másodlagos végpont

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CV halálozás

 

174 (2,5%)

2,9%

0,83

210 (3,0%)

3,4%

-

 

(0,68, 1,01)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Összmortalitás

 

289 (4,1%)

4,7%

0,89

326 (4,6%)

5,2%

-

 

(0,76, 1,04)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A relatív hazárdot és a p-értékeket a ticagrelor vs. acetilszalicilsav monoterápia esetén a Cox-féle arányos hazárd modellből került külön-külön számításra, úgy, hogy a terápiás csoport volt az egyetlen, feltáró jellegű változó.

A KM százalékarány a 36. hónapban került kiszámításra.

Megjegyzés: a cardiovascularis eredetű halálozás, MI és stroke összetevők esetén az első események száma minden egyes összetevő esetén az első esemény aktuális száma, és nem adódik hozzá az összetett végpontban lévő események számához.

(s) Statisztikai szignifikanciát jelez.

CI = konfidencia intervallum CV = cardiovascularis; HR = relatív hazárd; KM = Kaplan-Meier; MI = myocardialis infarctus; N = betegek száma.

Mind a naponta kétszer 60 mg-os, mind a naponta kétszer 90 mg-os, acetilszalicilsavval kombinált ticagrelor adagolási rend jobb volt az atherothromboticus események megelőzésében, mint a monoterápiában adott acetilszalicilsav (összetett végpont: cardiovascularis eredetű halálozás, MI és stroke), és konzisztens terápiás hatást mutatott a teljes vizsgálati időszak alatt, ami egy 16%-os relatív kockázatcsökkenést (RRR) és egy 1,27%-os abszolút kockázatcsökkenést (ARR) eredményezett a

60 mg ticagrelor, és egy 15%-os RRR-t és egy 1,19%-os ARR-t eredményezett a 90 mg ticagrelor esetén.

Noha a 90 mg és a 60 mg hatásossági profilja hasonló volt, bizonyíték van arra, hogy az alacsonyabb dózis tolerabilitása és a vérzéses kockázattal és dyspnoéval összefüggő biztonságossági profilja jobb. Ezért azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében MI szerepel, és magas náluk az atherothromboticus események kialakulásának a kockázata, az atherothromboticus események (cardiovascularis eredetű halálozás, MI és stroke) megelőzésére csak az acetilszalicilsavval együtt adott, naponta kétszer 60 mg Brilique javasolt.

Az önmagában adott acetilszalicilsavhoz képest a naponta kétszer 60 mg ticagrelor jelentősen csökkentette a cardiovascularis eredetű halálozás, MI és stroke elsődleges összetett végpontot. Az összes összetevő hozzájárult az elsődleges összetett végpont csökkenéséhez (cardiovascularis eredetű halálozás 17% RRR, MI 16% RRR és stroke 25% RRR).

Az összetett végpontra vonatkozó relatív kockázatcsökkenés az 1-360 nap között (17% RRR), valamint a 361. napot követően (16% RRR) hasonló volt. A ticagrelor hatásosságára és biztonságosságára vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a 3 éven túli, kiterjesztett kezeléssel kapcsolatosan.

Klinikailag stabil betegeknél MI után 2 éven túl vagy több mint 1 évvel a korábbi ADP-receptor-inhibitor kezelés befejezése után nem volt bizonyíték a naponta kétszer 60 mg ticagrelor-kezelés bevezetésének előnyéről (nem volt csökkenés az elsődleges összetett végpontban a cardiovascularis eredetű halálozás, MI és stroke esetében, míg növekedés volt a jelentős vérzés esetében) (szintén lásd 4.2 pont).

Klinikai biztonságosság

A naponta kétszer 60 mg ticagrelor-kezelés során vérzés és dyspnoe következtében a kezelés abbahagyásának aránya nagyobb volt a ≥ 75 éves betegeknél (42%), mint a fiatalabb betegeknél

(23-31%), illetve a ≥ 75 éves betegeknél a placebohoz viszonyítva 10%-nál nagyobb eltéréssel (42% vs. 29%).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Brilique vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől akut coronaria szindrómában és ha az anamnézisben myocardialis infarctus (MI) szerepelt (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A ticagrelor lineáris farmakokinetikát mutat, és a ticagrelor és az aktív metabolit (AR-C124910XX) expozíciója 1260 mg-ig megközelítőleg a dózissal arányosak.

Felszívódás

A ticagrelor felszívódása gyors, a medián tmax kb. 1,5 óra. A fő keringő metabolit, az AR-C124910XX (szintén aktív) ticagrelorból történő képződése gyors, a medián tmax kb. 2,5 óra. Egyetlen 90 mg-os ticagrelor adag egészséges alanyoknak, éhgyomorra történő, per os adását követően a Cmax 529 ng/ml és az AUC 3451 ng•h/ml. A metabolit – anyavegyület arány a Cmax mellett 0,28 és az AUC esetén 0,42. A ticagrelor és az AR-C124910XX farmakokinetikai tulajdonságai azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében MI szerepel, általánosságban az akut coronaria szindrómás populációéhoz hasonló volt. A PEGASUS-vizsgálat populációs farmakokinetikai analízise alapján a dinamikus egyensúlyi állapotú medián ticagrelor Cmax 391 ng/ml, az AUC pedig 3801 ng•h/ml volt a 60 mg ticagrelor esetén. A 90 mg ticagrelor esetén a dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax 627 ng/ml és az AUC 6255 ng•h/ml volt.

A ticagrelor átlagos abszolút biohasznosulását 36%-osnak becsülték. Magas zsírtartalmú étel fogyasztása a ticagrelor AUC 21%-os növekedését, és az aktív metabolit Cmax-ának 22%-os csökkenését idézte elő, de nem befolyásolta a ticagrelor Cmax-át vagy az aktív metabolit AUC-jét. Ezeknek a kis változásoknak a klinikai jelentőségét minimálisnak tartják. Ezért a ticagrelor étkezés közben vagy attól függetlenül is adható. A ticagrelor és az aktív metabolit is P-gp szubsztrát.

Az összetört, vízzel elkevert tabletta formájában, szájon át beadott vagy nazogasztrikus szondán keresztül a gyomorba juttatott ticagrelor biohasznosulása a ticagrelor és az aktív metabolit AUC- és Cmax-értékét tekintve az egészben alkalmazott tablettákéhoz hasonlítható. Az összetört, vízzel elkevert ticagrelor tabletták kezdeti expozíciója (0,5 és 1 órával az adag beadása után) magasabb volt, mint az egészben alkalmazott tablettáké; ezt követően (2-48 óra elteltével) általánosságban azonos koncentrációs profilt mutatott.

Eloszlás

A ticagrelor dinamikus egyensúlyi megoszlási térfogata 87,5 liter. A ticagrelor és az aktív metabolit nagymértékben kötődik a human plazmaproteinhez (> 99,0%).

Biotranszformáció

A CYP3A4 a ticagrelor metabolizmusáért és az aktív metabolit kialakulásáért felelős fő enzim, és más, CYP3A-szubsztrátokkal való interakciójuk az aktiváción át az inhibícióig terjed.

A ticagrelor fő metabolitja az AR-C124910XX, ami a thrombocyta P2Y12 ADP-receptorához történő in vitro kötődés mérése alapján szintén aktív. Az aktív metabolit szisztémás expozíciója a ticagrelor esetén elértnek megközelítőleg a 30-40%-a.

Elimináció

A ticagrelor eliminációjának elsődleges útvonala a hepaticus metabolizmus. Radioaktív izotóppal jelölt ticagrelor adásakor az átlagosan visszanyerhető radioaktivitás mintegy 84% (57,8%-a székletből, 26,5%-a vizeletből). A vizeletből visszanyerhető ticagrelor és aktív metabolit egyaránt kevesebb, mint a dózis 1%-a. Az aktív metabolit eliminációjának elsődleges útvonala legnagyobb valószínűséggel a

biliaris szekréció. Az átlagos t1/2 a ticagrelor esetén mintegy 7 óra, és az aktív metabolit esetén kb. 8,5 óra volt.

Speciális populációk

Idős betegek

A populációs farmakokinetikai analízisek során idős (≥ 75 év), akut coronaria szindrómás betegeknél magasabb expozíciót észleltek mind a ticagrelor (a Cmax és az AUC esetén is egyaránt kb. 25%-kal), mind pedig az aktív metabolit esetén, mint a fiatalabb betegeknél. Ezeket a különbségeket nem tartják klinikailag jelentősnek (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A ticagrelort gyermekeknél nem vizsgálták (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Nem

Nőknél magasabb ticagrelor- és aktív metabolit-expozíciót észleltek, mint a férfiaknál. A különbségeket nem tartják klinikailag jelentősnek.

Beszűkült veseműködés

A ticagrelor expozíciója megközelítőleg 20%-kal alacsonyabb, és az aktív metabolit expozíciója megközelítőleg 17%-kal magasabb volt a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/min), mint az egészséges veseműködésűeknél (lásd 4.2 pont).

Beszűkült májműködés

A ticagrelor Cmax-a 12%-kal és AUC-je 23%-kal volt magasabb a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mint a nekik megfelelő, de egészséges egyéneknél, ugyanakkor a ticagrelor IPA hatása a két csoport esetén hasonló volt. Az enyhén beszűkült májműködésű betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A ticagrelort súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél nem vizsgálták, és a közepes mértékben beszűkült májműködésű betegeknél nincs farmakokinetikai információ. Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor egy vagy több májfunkciós vizsgálati eredmény közepes vagy súlyos mértékben megemelkedett, a ticagrelor plazmakoncentráció átlagosan hasonló vagy kissé magasabb volt, mint azoknál, akiknél a kiindulási értékek nem voltak emelkedettek. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem javasolt a dózis módosítása (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Etnikai hovatartozás

Ázsiai eredetű betegeknél az átlagos biohasznosulás 39%-kal magasabb, mint a fehér betegeknél. A magukat fekete bőrűnek mondó betegeknél a ticagrelor biohasznosulása 18%-kal alacsonyabb volt, mint a fehér betegeknél. Klinikai farmakológiai vizsgálatokban a ticagrelor-expozíció (Cmax és AUC) a japán személyeknél mintegy 40%-kal (testtömegre történő korrekciót követően 20%-kal) magasabb volt, mint a fehéreknél. A saját magukat spanyolajkúnak vagy latinamerikainak azonosító betegeknél az expozíció hasonló volt, mint a fehér bőrűeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos farmakológiai biztonságossági, egyszeri és ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási vizsgálatokból származó, a ticagrelorral és annak fő metabolitjával kapcsolatos preklinikai adatok embernél nem igazolták a mellékhatások elfogadhatatlan kockázatát.

Több állatfajnál a klinikailag relaváns expozíciós szintek mellett gastrointestinalis irritációt figyeltek meg (lásd 4.8 pont).

Nőstény patkányoknál a ticagrelor nagy dózisban a méhdaganatok (adenocarcinomák) és a máj adenomák magasabb előfordulási gyakoriságát mutatta. A méhdaganatok kialakulásának mechanizmusa valószínűleg a hormonális egyensúly felborulása, ami patkányoknál tumorok kialakulásához vezethet. A máj adenomák kialakulási mechanizmusa valószínűleg egy, a májban lévő,

a rágcsálókra specifikus enzim indukciója. Ezért a karcinogenitási eredmények emberek esetében valószínűleg irrelevánsnak tekinthetők.

Patkányoknál anyai toxicitást okozó dózisok mellett (5,1-es biztonságossági határ) minor fejlődési anomáliákat észleltek. Nyulaknál anyai toxicitást nem okozó, magas dózisok mellett a magzatoknál a máj érésének és a csontváz fejlődésének kisfokú késését észlelték (4,5-es biztonságossági határ).

Patkányokkal és nyulakkal végzett vizsgálatok az anyai testtömeg-növekedés enyhe csökkenésével, valamint a neonatális életképesség és a születési súly csökkenésével, és lassabb növekedéssel járó reproduktív toxicitást mutattak. A ticagrelor nőstény patkányoknál szabálytalan ciklusokat (elsősorban megnyúlt ciklusokat) idézett elő, de összességében nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok fertilitását. A radioaktív izotóppal jelölt ticagrelorral végzett farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az anyavegyület és annak metabolitjai patkányoknál kiválasztódnak az anyatejbe (lásd 4.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag

Mannit (E421)

Kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát

Magnézium-sztearát (E470b)

A típusú karboximetil-keményítő-nátrium

Hidroxipropilcellulóz (E463)

Tabletta bevonat

Talkum

Titán-dioxid (E171)

Sárga vas-oxid (E172)

Makrogol 400

Hipromellóz (E464)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 tablettát tartalmazó PVC-PVDC/Al, átlátszó buborékcsomagolás (nap/hold jelképekkel),

60 tabletta (6 buborékcsomagolás) és 180 tabletta (18 buborékcsomagolás) kartondobozonként.

14 tablettát tartalmazó PVC-PVDC/Al, átlátszó naptár buborékcsomagolás (nap/hold jelképekkel), 14 tabletta (1 buborékcsomagolás), 56 tabletta (4 buborékcsomagolás) és 168 tabletta (12 buborékcsomagolás) kartondobozonként.

10 tablettát tartalmazó PVC-PVDC/Al, adagonként perforált, átlátszó buborékcsomagolás, 100×1 tabletta (10 buborékcsomagolás) kartondobozonként.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AstraZeneca AB

SE-151 85

Södertälje

Svédország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/10/655/001-006

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. december 3.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. július 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Brilique 90 mg szájban diszpergálódó tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

90 mg ticagrelor szájban diszpergálódó tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Szájban diszpergálódó tabletta.

Kerek, lapos felületű, metszett élű, fehér vagy halvány rózsaszín, szájban diszpergálódó tabletta, egyik oldalán „TI”, felette „90” jelzéssel, a másik oldala sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Brilique acetilszalicilsavval (ASA) együtt adva az atherothromboticus események megelőzésére javallott,

-akut coronaria szindrómás (ACS) felnőtt betegeknél vagy

-olyan felnőtt betegeknél, akiknek az anamnézisben myocardialis infarctus (MI) szerepel, és nagy náluk egy atherothromboticus esemény kialakulásának a kockázata (lásd 4.2 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Brilique-et szedő betegeknek minden nap alacsony, 75-150 mg-os fenntartó dózisban acetilszalicilsavat is szedniük kell, kivéve, ha az kifejezetten ellenjavallt.

Acut coronaria szindrómák

A Brilique-kezelést egyetlen, 180 mg-os telítő dózissal kell kezdeni (két 90 mg-os tabletta), és naponta kétszer 90 mg-mal kell folytatni.

A naponta kétszer 90 mg Brillique-kezelés 12 hónapig javasolt az akut coronaria szindrómás betegeknél, kivéve, ha az abbahagyása klinikailag javallt (lásd 5.1 pont).

Anamnézisben szereplő myocardialis infarctus

Naponta kétszer 60 mg Brilique a javasolt adag az olyan betegek kiterjesztett kezelésére, akiknek az anamnézisében legalább egy éve myocardialis infarctus szerepel, és nagy náluk egy atherothromboticus esemény kockázata (lásd 5.1 pont). A kezelést lehetőség szerint a kezdeti,

egy éves Brilique 90 mg vagy egyéb, adenozin-difoszfát- (ADP) receptor-inhibitor kezelés után, megszakítás nélkül, fenntartó kezelésként lehet elkezdeni az olyan akut coronaria szindrómás betegeknél, akiknél nagy egy atherothromboticus esemény kockázata. A kezelés szintén elkezdhető, legfeljebb 2 évvel a MI után, vagy a korábbi ADP-receptor-inhibitor kezelés leállítását követő

egy éven belül. A 3 éven túli, kiterjesztett ticagrelor-kezelés hatásosságáról és biztonságosságáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.

Ha átállítás szükséges, a Brilique első dózisát az egyéb thrombocyta-gátló gyógyszerek utolsó adagja után 24 órával kell adni.

Kihagyott adag

A kezelés elmulasztását szintén kerülni kell. Annak a betegnek, aki elfelejt bevenni egy adag Brilique-et, csak egyetlen tablettát kell bevennie (a következő adagját), a tervezett időben.

Speciális populációk

Idős betegek

Idős korban nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Beszűkült veseműködésű betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). A haemodialysált betegek kezelésére vonatkozóan nem áll rendelkezésre információ, ezért a ticagrelor ezeknek a betegeknek nem javasolt.

Májkárosodás

A ticagrelort súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, és ezért alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A közepes mértékben beszűkült májműködésű betegekkel kapcsolatban csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Dózismódosítás nem javasolt, de a ticagrelort óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A ticagrelor biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Brilique adható étellel vagy attól függetlenül is.

A szájban diszpergálódó tablettát a Brilique 90 mg filmtabletta helyett lehet alkalmazni az olyan betegeknél, akiknek nehézséget jelent egészben lenyelni a tablettát, vagy akik előnyben részesítik a szájban diszpergálódó tablettákat. A tablettát a nyelvre kell helyezni, ahol az a nyálban gyorsan diszpergálódik. Ezután vízzel vagy víz nélkül is lenyelhető (lásd 5.2 pont). A tablettát vízben is lehet diszpergálni, és nazogasztrikus szondán (8 Ch-s vagy nagyobb átmérőjű) át alkalmazni. Fontos, hogy a keverék beadása után a nazogasztrikus szondát vízzel át kell öblíteni. 60 mg-os szájban diszpergálódó tabletta nem kapható.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.8 pont).

Aktív, patológiás vérzés.

Az anamnaesisben szereplő intracraniális vérzés (lásd 4.8 pont).

Súlyos májkárosodás (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont).

A ticagrelor egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-inhibitorokkal (pl. ketokonazollal, klaritromicinnel, nefazodonnal, ritonavirrel és atazanavirrel), mivel az egyidejű alkalmazás a ticagrelor-expozíció jelentős emelkedéséhez vezethet (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vérzési kockázat

A ticagrelor olyan betegeknél történő alkalmazását, akiknél fokozott a vérzés kockázata, mérlegelni kell az atherothromboticus események prevenciója okozta kedvező hatással szemben (lásd 4.8 és 5.1 pont). Ha a klinikai javallat fennáll, akkor a ticagrelort az alábbi betegcsoportoknál óvatosan kell alkalmazni:

Vérzésre hajlamos betegeknél (pl. friss trauma, friss műtét, véralvadási zavar, aktív vagy nem régi gastrointestinalis vérzés). A ticagrelor alkalmazása ellenjavallt olyan betegeknél, akiknek

aktív, patológiás vérzésük van, akiknek az anamnaesisében intracraniális vérzés szerepel, valamint az olyan betegeknél, akiknek súlyos májkárosodásuk van (lásd 4.3 pont).

Olyan betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket kapnak, amelyek növelhetik a vérzés kockázatát (pl. nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek [NSAID-ok], orális antikoagulánsok és/vagy fibrinolitikumok) a ticagrelor adásához képest 24 órán belül.

A thrombocyta-transzfúzió nem változtatta meg a ticagrelor thrombocyta-gátló hatását egészséges vizsgálati alanyoknál, és nem valószínű a klinikai előnye az olyan betegeknél, akiknél vérzés áll fenn. Mivel a ticagrelor és a dezmopresszin együttes adása nem csökkentette a standardizált vérzési időt, ezért nem valószínű, hogy a dezmopresszin hatékony a vérzéses események kezelésére (lásd 4.5 pont).

Az antifibrinolyticus kezelés (aminokapronsav vagy tranexámsav) és/vagy a rekombináns VIIa faktor kezelés fokozhatja a haemostasist. A vérzés okának megtalálása és a vérzés megszüntetése után a ticagrelor adása folytatható.

Műtét

A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy minden tervezett műtét és bármilyen új gyógyszer szedése előtt tájékoztassák orvosaikat és fogorvosaikat arról, hogy ticagrelort szednek.

A PLATO-vizsgálatban résztvevő, coronaria by-pass graft műtéten (CABG) áteső betegeknél a ticagrelor esetén több vérzés fordult elő, mint a klopidogrél mellett, ha azokat a műtét előtt 1 nappal állították le, de hasonló volt a jelentős vérzések aránya, mint a klopidogrél esetén, amikor a kezelést 2 vagy több nappal a műtét előtt állították le (lásd 4.8 pont). Ha egy beteg elektív műtéten esik át, és a thrombocyta-gátló hatás nem kívánatos, akkor a ticagrelor adását a műtét előtt 7 nappal abba kell hagyni (lásd 5.1 pont).

A korábban ischaemiás stroke-on átesett betegek

A korábban ischaemiás stroke-on átesett, akut coronaria szindrómás betegek kezelhetők ticagrelorral, legfeljebb 12 hónapig (PLATO-vizsgálat).

A PEGASUS-vizsgálatban korábban ischaemiás stroke-on átesett olyan betegek, akiknek az anamnézisben myocardialis infarctus szerepelt, nem vettek részt. Ezért, adatok hiánya miatt ezeknél a betegeknél az egy éven túli kezelés nem javasolt.

Májkárosodás

A ticagrelor alkalmazása a súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont). A közepes mértékben beszűkült májműködésű betegeknél korlátozott mennyiségű a ticagrelorral szerzett tapasztalat, ezért ezeknél a betegeknél elővigyázatosság javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Betegek, akiknél fennáll a bradycardiás események kockázata

Egy korábbi klinikai vizsgálatban észlelt, javarészt tünetmentes ventricularis pauzák miatt azokat a betegeket, akiknél fokozott volt a bradycardiás események kockázata (például az olyan, pacemaker nélküli betegeket, akiknek sick sinus szindrómájuk, másod- vagy harmadfokú AV-blokkjuk vagy bradycardiával összefüggő ájulásuk volt), a ticagrelor biztonságosságát és hatásosságát értékelő fő vizsgálatokból kizárták. Így a korlátozott klinikai tapasztalat miatt ezeknél a betegeknél a ticagrelort óvatosan kell alkalmazni (lásd 5.1 pont).

Továbbá elővigyázatosság szükséges, ha a ticagrelort olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyekről ismert, hogy bradycardiát idéznek elő. Ugyanakkor a PLATO-vizsgálatban egy vagy több, olyan gyógyszerrel (pl. a betegek 96%-ánál béta-blokkolóval, 33%-ánál kalciumcsatorna-blokkoló diltiazemmel és verapamillal és 4%-ánál digoxinnal) történt egyidejű adását követően, amelyekről ismert, hogy bradycardiát idéznek elő, nem észleltek klinikailag jelentős mellékhatásokra utaló bizonyítékot (lásd 4.5 pont).

A PLATO-vizsgálat Holter alvizsgálata alatt az akut coronaria szindróma akut fázisa alatt több betegnek volt a ticagrelor mellett 3 másodpercnél hosszabb ventricularis pauzája, mint a klopidogrél

mellett. A Holterrel kimutatott ventricularis pauzák ticagrelor melletti növekedése az akut coronaria szindróma akut fázisa alatt magasabb volt a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mint a teljes vizsgálati populációban, de nem volt magasabb 1 hónapos ticagrelor-kezelés után vagy a klopidogrélhez képest. Ennek az eltérésnek, ebben a betegpopulációban nem volt kedvezőtlen klinikai következménye (beleértve a syncopét vagy a pacemaker behelyezést) (lásd 5.1 pont).

Dyspnoe

A ticagrelorral kezelt betegeknél dyspnoéról számoltak be. A dyspnoe intenzitása rendszerint enyhe vagy közepes, és gyakran anélkül megszűnik, hogy a kezelés abbahagyására lenne szükség. Az asthmás/krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő (COPD) betegeknél a ticagrelor mellett magasabb lehet a dyspnoe kialakulásának abszolút kockázata. A ticagrelort az olyan betegeknél, akiknek az anamnaesisében asthma és/vagy COPD szerepel, óvatosan kell alkalmazni. A mechanizmus nem tisztázott. Ha egy beteg újonnan kialakult, tartós vagy súlyosbodó dyspnoéról számol be, akkor azt alaposan ki kell vizsgálni, és ha a beteg nem tolerálja, akkor a ticagrelor-kezelést le kell állítani. A további részleteket lásd a 4.8 pontban.

Kreatininszint emelkedés

A kreatininszint a ticagrelor-kezelés ideje alatt emelkedhet. A mechanizmus még nem tisztázott. A vesefunkciót a rutin orvosi gyakorlatnak megfelelően ellenőrizni kell. Az akut coronaria szindrómás betegeknél szintén javasolt a vesefunkció ellenőrzése egy hónappal a ticagrelor-kezelés elkezdése után, és különös figyelmet kell fordítani a ≥ 75 éves betegekre, a közepes mértékben vagy súlyosan beszűkült veseműködésű betegekre, valamint azokra, akik egyidejűleg angiotenzin-receptor blokkoló (ARB) kezelést kapnak.

Húgysavszint emelkedés

A ticagrelor-kezelés alatt hyperuricaemia fordulhat elő (lásd 4.8 pont). Elővigyázatosság javasolt azoknál a betegeknél, akiknek az anamnaesisében hyperuricaemia vagy köszvényes arthritis szerepel. Elővigyázatosságból a ticagrelor alkalmazása a húgysav-nephropathiában szenvedő betegeknél nem javasolt.

Egyéb

A PLATO-vizsgálatban az acetilszalicilsav fenntartó dózisa és a ticagrelor klopidogrélhez viszonyított relatív hatásossága között megfigyelt összefüggés alapján a ticagrelor és az acetilszalicilsav magas fenntartó dózisának (> 300 mg) egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 5.1 pont).

A kezelés idő előtti abbahagyása

Bármilyen thrombocyta-gátló kezelés, köztük a Brilique idő előtti leállítása az alapbetegség következtében a cardiovascularis eredetű halálozás vagy a myocardialis infarctus fokozott kockázatát eredményezheti. Ezért a kezelés idő előtti leállítását kerülni kell.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A ticagrelor elsősorban CYP3A4-szubsztrát, és a CYP3A4 enyhe inhibitora. A ticagrelor P-glikoprotein (P-gp) szubsztrát és gyenge P-gp-inhibitor is, és növelheti a P-gp-szubsztrátok expozícióját.

Más gyógyszerek ticagrelorra gyakorolt hatása

A CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek

CYP3A4-inhibitorok

Erős CYP3A4-inhibitorok – A ketokonazol és a ticagrelor együttes alkalmazása a ticagrelor

Cmax-át 2,4-szeresére és az AUC-jét 7,3-szeresére növelte. Az aktív metabolit Cmax-a 89%-kal, AUC-je pedig 56%-kal csökkent. A CYP3A4 más, erős inhibitorainak (klaritromicin, nefazadon, ritonavir és atazanavir) várhatóan hasonló a hatása, ezért az erős CYP3A4-inhibitoroknak a ticagrelorral történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Közepesen erős CYP3A4-inhibitorok – A diltiazem és a ticagrelor együttes alkalmazása a

ticagrelor Cmax-át 69%-kal, az AUC-jét pedig a 2,7-szeresére növelte. Az aktív metabolit Cmax-a 38%-kal csökkent, AUC-je változatlan maradt. A ticagrelornak nem volt hatása a diltiazem plazmaszintre. A CYP3A4 más, közepesen erős inhibitorainak (pl. amprenavir, aprepitant, eritromicin és flukonazol) várhatóan hasonló a hatása, és azok is együtt adhatók a ticagrelorral.

CYP3A-induktorok

A rifampicin és a ticagrelor együttes alkalmazása a ticagrelor Cmax-át 73%-kal, AUC-jét pedig 86%-kal csökkentette. Az aktív metabolit Cmax-a változatlan maradt, AUC-je pedig 46%-kal csökkent. Más CYP3A-induktorok (pl. fenitoin, karbamazepin és fenobarbitál) is várhatóan hasonlóan csökkentik a ticagrelor expozícióját. A ticagrelor és potens CYP3A-induktorok együttes alkalmazása csökkentheti a ticagrelor expozícióját és hatásosságát, ezért együttes alkalmazásuk a ticagrelorral nem javasolt.

Ciklosporin (P-gp- és CYP3A-inhibitor)

A ciklosporin (600 mg) és a ticagrelor együttes alkalmazása a ticagrelor Cmax-át 2,3-szeresére, AUC-jét pedig 2,8-szeresére növelte. Az aktív metabolit AUC-értéke 32%-kal növekedett, és Cmax-értéke 15%-kal csökkent ciklosporin jelenlétében.

A ticagrelor és a ticagrelor-expozíciót esetleg szintén emelő egyéb hatóanyagok, amelyek potens P-gp-inhibitorok és közepesen erős CYP3A4-inhibitorok is (például verapamil, kinidin), együttes alkalmazására vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat. Ha az együttadás elkerülhetetlen, akkor az együttes alkalmazást óvatosan kell végezni.

Egyéb

Klinikai farmakológiai interakciós vizsgálatok azt mutatták, hogy a ticagrelor heparinnal, enoxaparinnal és acetilszalicilsavval vagy dezmopresszinnel történő együttes adása a ticagrelor önmagában történő adásához képest nem volt semmilyen hatással a ticagrelor vagy az aktív metabolit farmakokinetikájára, sem az ADP-indukált thrombocyta-aggregációra. Ha az klinikailag indokolt, akkor a haemostasist megváltoztató gyógyszereket óvatosan kell a ticagrelorral kombinációban adni.

A ticagrelor expozíciójának 2-szeres növekedését figyelték meg napi nagy mennyiségű grapefruit-lé fogyasztását követően (3 x 200 ml). Az expozíció ilyen mértékű növekedése a legtöbb betegnél várhatóan nem lesz klinikailag jelentős.

A ticagrelor más gyógyszerekre gyakorolt hatása

A CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek

Szimvasztatin – A ticagrelor és a szimvasztatin együttes alkalmazása a szimvasztatin Cmax-át 81%-kal, az AUC-jét pedig 56%-kal növelte, a szimvasztatinsav Cmax-át 64%-kal, az AUC-jét pedig 52%-kal növelte, néhány egyénnél az emelkedés 2-3-szoros volt. A ticagrelor és a napi 40 mg-ot meghaladó szimvasztatin dózisok együttes alkalmazása a szimvasztatin okozta mellékhatásokkal járhat, amit a lehetséges előnyökkel szemben mérlegelni kell. A szimvasztatinnak nem volt hatása a ticagrelor plazmaszintre. A ticagrelornak hasonló hatása lehet a lovasztatinra. A ticagrelor és a 40 mg-nál magasabb szimvasztatin vagy lovasztatin dózisok egyidejű alkalmazása nem javasolt.

Atorvasztatin – Az atorvasztatin és a ticagrelor együttes alkalmazása az atorvasztatinsav Cmax-át 23%-kal, az AUC-jét pedig 36%-kal növelte. Az AUC és a Cmax hasonló emelkedését észlelték minden atorvasztatinsav metabolit esetén. Ezeket az emelkedéseket nem tartják klinikailag jelentősnek.

Más, a CYP3A4 által metabolizált sztatinokra gyakorolt hasonló hatás nem zárható ki. A PLATO-vizsgálatban ticagrelort kapó betegek különböző sztatinokat szedtek, és az ezeket a gyógyszereket szedő PLATO-kohorsz 93%-ánál nem észleltek a sztatin biztonságosságával összefüggő problémát.

A ticagrelor egy enyhe CYP3A4-inhibitor. A ticagrelor és a szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok (azaz a ciszaprid vagy az ergot alkaloidok) együttes alkalmazása nem javasolt, mivel a ticagrelor növelheti ezeknek a gyógyszereknek az expozícióját.

P-gp-szubsztrátok (beleértve a digoxint és ciklosporint is)

A ticagrelor egyidejű alkalmazása a digoxin Cmax-át 75%-kal, az AUC-jét pedig 28%-kal növelte. A ticagrelor együttes alkalmazásakor a digoxin átlagos mélyszintje mintegy 30%-kal nőtt, úgy, hogy néhány egyénnél a maximális emelkedés 2-szeres volt. Digoxin jelenléte nem befolyásolta a ticagrelor és aktív metabolitja Cmax-át és az AUC-jét. Ezért a szűk terápiás indexű, P-gp-függő gyógyszerek, mint például a digoxin és a ticagrelor együttes adásakor megfelelő klinikai és/vagy laboratóriumi monitorozás javasolt.

A ticagrelornak nem volt hatása a ciklosporin vérszintekre. A ticagrelor egyéb P-gp-szubsztrátokra gyakorolt hatását nem vizsgálták.

A CYP2C9 által metabolizált gyógyszerek

A ticagrelor és a tolbutamid együttes alkalmazása egyik gyógyszer plazmaszintjének változását sem idézte elő, ami arra utal, hogy a ticagrelor nem CYP2C9-inhibitor, és nem valószínű, hogy megváltoztatná olyan gyógyszerek CYP2C9 mediálta metabolizmusát, mint például a warfarin és a tolbutamid.

Orális fogamzásgátlók

A ticagrelor és levonorgesztrel és etinil-ösztradiol együttes alkalmazása megközelítőleg 20%-kal növelte az etinil-ösztradiol-expozíciót, de nem változtatta meg a levonorgesztrel farmakokinetikáját. Nem várható az orális fogamzásgátlók hatásosságára gyakorolt, klinikailag jelentős hatás, ha a levonorgesztrelt és etinil-ösztradiolt egyidejűleg ticagrelorral adják.

Gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy bradycardiát idéznek elő

A legtöbbször tünetmentes ventricularis pauzákra és bradycardiára vonatkozó megfigyelések miatt elővigyázatosság szükséges, ha a ticagrelort olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyekről ismert, hogy bradycardiát idéznek elő (lásd 4.4 pont). Ugyanakkor a PLATO-vizsgálatban egy vagy több, olyan gyógyszerrel (pl. a betegek 96%-ánál béta-blokkolóval, 33%-ánál kalciumcsatorna-blokkoló diltiazemmel és verapamillal és 4%-ánál digoxinnal) történt egyidejű adását követően, amelyekről ismert, hogy bradycardiát idéznek elő, nem észleltek klinikailag jelentős mellékhatásokra utaló bizonyítékot.

Egyéb, egyidejű kezelés

A klinikai vizsgálatokban a kísérőbetegségek támasztotta követelményeknek megfelelően a ticagrelort gyakran adták együtt hosszú ideig acetilszalicilsavval, protonpumpa-inhibitorokkal, sztatinokkal, béta-blokkolókkal, angiotenzin konvertáló enzim (ACE) inhibitorokkal és angiotenzin-receptor blokkolókkal, valamint még rövid ideig heparinnal, kis molekulatömegű heparinnal, intravénás GpIIb/IIIa inhibitorokkal (lásd 5.1 pont). Ezeknek a gyógyszereknek az esetén nem észleltek klinikailag jelentős, kedvezőtlen interakcióra utaló bizonyítékot.

A ticagrelor és a heparin, enoxaparin vagy dezmopresszin együttes alkalmazásának nem volt hatása az aktivált parciális thromboplastin idő (aPTT), az aktivált alvadási idő (ACT) és a Xa faktor mérési eredményeire. Ugyanakkor a lehetséges farmakodinámiás kölcsönhatások miatt a ticagrelor és a haemostasist közismerten megváltoztató gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.

Az SSRI-ok (pl. paroxetin, szertralin és citaloprám) mellett előforduló cutan vérzéses rendellenességekről szóló beszámolók miatt, az SSRI-ok ticagrelorral történő együttes alkalmazása esetén elővigyázatosság javasolt, mert ez növelheti a vérzés kockázatát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek a ticagrelor-kezelés ideje alatt a terhesség elkerülése érdekében megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.

Terhesség

A ticagrelor terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.

Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A ticagrelor alkalmazása nem javallt terhesség alatt.

Szoptatás

A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok a ticagrelor és a ticagrelor metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A ticagrelor alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

A ticagrelor nincs hatással a hím, illetve a nőstény állatok termékenységére (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A ticagrelor nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az akut coronaria szindrómás betegek ticagrelor-kezelése során szédülésről és zavartságról számoltak be. Ezért az ezeket a tüneteket tapasztaló betegeknek óvatosnak kell lenniük, amikor gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A ticagrelor biztonságossági profilját két nagyméretű, fázis III végponti vizsgálatban értékelték (PLATO és PEGASUS), amelyekben több mint 39 000 beteg vett részt (lásd 5.1 pont).

A PLATO-vizsgálatban a ticagrelort kapó betegeknél magasabb volt a vizsgálatban való részvétel nemkívánatos események miatti abbahagyása, mint a klopidogrél esetén (7,4% vs. 5,4%). A PEGASUS-vizsgálatban a ticagrelort kapó betegeknél magasabb volt a vizsgálatban való részvétel nemkívánatos események miatti abbahagyása, mint a csak acetilszalicilsav-kezelést kapóknál (16,1% az ASA mellé adott 60 mg ticagrelor, illetve 8,5% az ASA monoterápia esetén). A ticagrelorral kezelt betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatásokok a vérzés és a dyspnoe voltak (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A ticagrelorral végzett vizsgálatok után és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján az alábbi mellékhatásokat azonosították (1. táblázat).

A mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakorisági kategóriák szerint vannak rangsorolva. A gyakorisági kategóriákat az alábbi megegyezés szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat – Gyakoriság és szervrendszeri katagóriák alapján csoportosított mellékhatások

Szervrendszeri

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

kategóriák

 

 

 

Jó-, rosszindulatú és

 

 

Tumor vérzéseka

nem meghatározott

 

 

 

daganatok (beleértve a

 

 

 

cisztákat és polipokat

 

 

 

Szervrendszeri

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

kategóriák

 

 

 

is)

 

 

 

 

 

 

 

Vérképzőszervi és

Vérképzőszervi

 

 

nyirokrendszeri

betegségek miatti

 

 

betegségek és tünetek

vérzésekb

 

 

Immunrendszeri

 

 

Túlérzékenység,

betegségek és tünetek

 

 

beleértve az

 

 

 

angiooedemát isc

Anyagcsere- és

Hyperuricaemiad

Köszvény/köszvényes

 

táplálkozási

 

arthritis

 

betegségek és tünetek

 

 

 

Pszichiátriai kórképek

 

 

Zavartság

 

 

 

 

Idegrendszeri

 

Szédülés,

Intracraniális vérzés

betegségek és tünetek

 

ájulás, fejfájás

 

 

 

 

 

Szembetegségek és

 

 

Szemvérzése

szemészeti tünetek

 

 

 

 

 

 

 

A fül és az

 

Vertigo

Fülvérzés

egyensúly-érzékelő

 

 

 

szerv betegségei és

 

 

 

tünetei

 

 

 

Érbetegségek és

 

Hypotensio

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

Légzőrendszeri,

Dyspnoe

Légzőrendszeri

 

mellkasi és

 

vérzésekf

 

mediastinalis

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

Emésztőrendszeri

 

Gastrointestinalis

Retroperitonealis

betegségek és tünetek

 

vérzésg,

vérzés

 

 

hasmenés, hányinger,

 

 

 

dyspepsia, székrekedés

 

A bőr és a bőr alatti

 

Subcutan vagy

 

szövet betegségei és

 

dermalis vérzésh,

 

tünetei

 

bőrkiütés, pruritus

 

A csont- és

 

 

Izomvérzéseki

izomrendszer,

 

 

 

valamint a kötőszövet

 

 

 

betegségei és tünetei

 

 

 

Vese- és húgyúti

 

Húgyúti vérzésj

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

A nemi szervekkel és

 

 

Reproduktív rendszeri

az emlőkkel

 

 

vérzésekk

kapcsolatos

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

Laboratóriumi és

 

Emelkedett

 

egyéb vizsgálatok

 

kreatininszint a

 

eredményei

 

vérbend

 

Sérülés, mérgezés és a

 

Beavatkozás utáni

 

beavatkozással

 

vérzés, traumás

 

kapcsolatos

 

vérzésekl

 

szövődmények

 

 

 

a pl. húgyhólyagrákból, gyomorrákból, vastagbélrákból eredő vérzés

bpl. véraláfutásra, spontán kialakuló haematomára, haemorrhagiás diathesisre való fokzott hajlam

cA forgalomba hozatalt követően azonosították

dA gyakoriságok laboratóriumi megfigyelésekből származnak (a kezelés elkezdésekor a referencia tartományon belüli vagy annál alacsonyabb húgysavszint emelkedése a normálérték felső határa fölé. A kreatininszintnek a vizsgálat megkezdésekor mérthez viszonyított, több mint 50%-os emelkedése), és nem nyers nemkívánatos esemény jelentési gyakoriság.

epl. conjunctivalis, retinalis, intraocularis vérzés

fpl. epistaxis, haemoptoe

gpl. gingiva vérzés, rectalis vérzés, gyomorfekély vérzés

hpl. ecchymosis, bőrvérzés, petechiák

ipl. haemarthros, izomvérzés

jpl. haematuria, haemorrhagiás cystitis

kpl. hüvelyi vérzés, haematospermia, postmenopausalis vérzés

lpl. contusio, traumás haematoma, traumás vérzés

Kiválasztott mellékhatások leírása

Vérzés

Vérzéssel kapcsolatos megállapítások a PLATO vizsgálatban

A PLATO-vizsgálatban előforduló vérzési arányok összefoglaló eredményét a 2. táblázat mutatja.

2. táblázat – Az összesített vérzéses események Kaplan-Meier féle becslése a 12. hónapban (PLATO)

 

90 mg

Klopidogrél

 

 

ticagrelor

 

P-érték

 

naponta

N = 9186

 

kétszer

 

 

 

N = 9235

 

 

PLATO összes jelentős vérzés

11,6

11,2

0,4336

PLATO összes jelentős, halálos/életveszélyes vérzés

5,8

5,8

0,6988

 

 

 

 

Nem CABG, PLATO jelentős vérzés

4,5

3,8

0,0264

Nem beavatkozásból eredő, PLATO jelentős vérzés

3,1

2,3

0,0058

PLATO összes jelentős + kisebb vérzés

16,1

14,6

0,0084

Nem beavatkozásból eredő, PLATO jelentős +

5,9

4,3

0,0001

kisebb vérzés

 

 

 

TIMI definíció szerinti jelentős vérzés

7,9

7,7

0,5669

 

 

 

 

TIMI definíció szerinti jelentős + kisebb vérzés

11,4

10,9

0,3272

A vérzési kategóriák meghatározásai:

 

 

 

Jelentős halálos/életveszélyes vérzés: klinikailag nyilvánvaló, a haemoglobinszint >50 g/l-es csökkenésével járó vagy ≥4 egység vörösvértest transzfúziót igénylő vagy halálos kimenetelű; vagy intracranialis; vagy szívtamponáddal járó intrapericardialis; vagy pressor-kezelést vagy műtétet igénylő hypovolaemiás sokkal vagy súlyos hypotoniával járó vérzés.

Egyéb jelentős vérzés: klinikailag nyilvánvaló, a haemoglobinszint 30-50 g/l-es csökkenésével járó vagy 2 – 3 egység vörösvértest transzfúziót igénylő vagy a beteg állapotát jelentősen rontó vérzés.

Kisebb vérzés: a vérzés megállításához vagy kezeléséhez orvosi beavatkozás szükséges.

TIMI definíció szerinti jelentős vérzés: klinikailag nyilvánvaló, a haemoglobinszint >50 g/l-es csökkenésével járó vagy intracranialis vérzés.

TIMI definíció szerinti kisebb vérzés: klinikailag nyilvánvaló, a haemoglobinszint 30-50 g/l-es csökkenésével járó vérzés.

*p-érték: a Cox féle arányos hazárd modellből került számításra, úgy, hogy a terápiás csoport volt az egyetlen, feltáró jellegű változó.

A ticagrelor és a klopidogrél között nem volt különbség a PLATO jelentős halálos/életveszélyes vérzések, a PLATO összes jelentős vérzések, a TIMI definíció szerinti jelentős vérzések vagy a TIMI definíció szerinti kisebb vérzések arányában (2. táblázat). Ugyanakkor több PLATO kombinált jelentős + kisebb vérzés alakult ki a ticagrelor, mint a klopidogrél esetén. A PLATO-vizsgálatban résztvevő néhány betegnek halálos kimenetelű vérzése volt: 20 (0,2%) a ticagrelor és 23 (0,3%) a klopidogrél esetén (lásd 4.4 pont).

Az életkor, a nem, a testtömeg, a rassz, a földrajzi régió, a kísérőbetegségek, az egyidejű kezelés és a kórelőzmény, beleértve a korábbi stroke-ot vagy transitoricus ischaemiás attack-ot is, egyike sem volt sem az összes, sem a beavatkozással nem összefüggő, PLATO jelentős vérzés prediktív tényezője.

Ennélfogva a vérzés bármely altípusa által veszélyeztetett, konkrét csoportot nem azonosítottak.

CABG-tal összefüggő vérzés:

A PLATO-vizsgálatban a coronaria by-pass graft (CABG) műtéten átesett 1584 beteg (a kohorsz 12%- a) 42%-ának volt PLATO jelentős halálos/életveszélyes vérzése, és nem volt különbség a terápiás csoportok között. Halálos kimenetelű CABG-vérzés mindkét terápiás csoportban 6 betegnél alakult ki (lásd 4.4 pont).

Nem CABG-tal összefüggő vérzés és nem beavatkozásból eredő vérzés:

Nem volt különbség a ticagrelor és a klopidogrél között a nem CABG-tal összefüggő PLATO definíció szerinti jelentős halálos/életveszélyes vérzésekben, de a PLATO definíció szerinti összes jelentős, a TIMI definíció szerinti jelentős és a TIMI definíció szerinti jelentős + kisebb vérzés gyakoribb volt a ticagrelor mellett. Hasonlóképpen, amikor minden, beavatkozással összefüggő vérzés eltávolításra került, akkor több volt a vérzés a ticagrelor, mint a klopidogrél mellett (2. táblázat). A kezelésnek beavatkozással nem összefüggő vérzés miatti felfüggesztése gyakoribb volt a ticagrelor (2,9%), mint a klopidogrél esetén (1,2%; p<0,001).

Intracranialis vérzés:

Több intracranialis, beavatkozással nem összefüggő vérzés volt a ticagrelorral (n = 27 vérzés 26 betegnél, 0,3%) mint a klopidogréllel (n = 14 vérzés, 0,2%), melyek közül 11 ticagrelorral és

1 klopidogréllel összefüggő vérzés halálos kimenetelű volt. Az összes halálos kimenetelű vérzésben nem volt különbség.

Vérzéssel kapcsolatos eredmények a PEGASUS-vizsgálatban

A PEGASUS-vizsgálatban észlelt vérzéses események összesített eredményeit az 3. táblázat mutatja.

3. táblázat – Az összesített vérzéses események analízise, Kaplan-Meier—féle becslések a 36. hónapban (PEGASUS)

 

Naponta kétszer 60 mg

ASA

 

 

ticagrelor + ASA

monoterápia

 

 

 

N = 6958

N = 6996

 

 

 

 

Relatív

 

p-érték

Biztonságossági végpontok

KM%

 

hazárd

KM%

 

 

 

(95%-os CI)

 

 

TIMI-definíció szerinti vérzési kategóriák

 

 

 

 

TIMI jelentős

2,3

 

2,32

1,1

<0,0001

 

 

(1,68, 3,21)

 

 

 

 

 

 

 

Végzetes kimenetelű

0,3

 

1,00

0,3

1,0000

 

 

(0,44, 2,27)

 

 

 

 

 

 

 

Intracranialis vérzés

0,6

 

1,33

0,5

0,3130

 

 

(0,77, 2,31)

 

 

 

 

 

 

 

Egyéb TIMI jelentős

1,6

 

3,61

0,5

<0,0001

 

 

(2,31, 5,65)

 

 

 

 

 

 

 

TIMI jelentős vagy kisebb

3,4

 

2,54

1,4

<0,0001

 

 

(1,93, 3,35)

 

 

 

 

 

 

 

TIMI jelentős vagy kisebb vagy

16,6

 

2,64

7,0

<0,0001

orvosi kezelést igénylő

 

 

(2,35, 2,97)

 

 

PLATO-definíció szerinti vérzési kategóriák

 

 

 

 

PLATO jelentős

3,5

 

2,57

1,4

<0,0001

 

 

(1,95, 3,37)

 

 

 

 

 

 

 

Végzetes/életveszélyes

2,4

 

2,38

1,1

<0,0001

 

 

(1,73, 3,26)

 

 

 

 

 

 

 

Egyéb PLATO jelentős

1,1

 

3,37

0,3

<0,0001

 

 

(1,95, 5,83)

 

 

 

 

 

 

 

PLATO jelentős vagy kisebb

15,2

 

2,71

6,2

<0,0001

 

 

(2,40, 3,08)

 

 

 

 

 

 

 

Vérzési kategória definíciók:

TIMI jelentős: végzetes kimenetelű vérzés VAGY bármilyen intracranialis vérzés VAGY a vérzés klinikailag nyilvánvaló jelei, amelyek a haemoglobinszint (Hgb) ≥ 50 g/l-es esésével járnak, vagy amikor a Hgb-érték nem áll rendelkezésre, akkor a haematocrit (Hct) 15%-os esése.

Végzetes kimenetelű: Olyan vérzéses esemény, ami 7 napon belül közvetlenül halálhoz vezetett ICH: Intracraniális vérzés.

Egyéb TIMI jelentős: nem végzetes, nem intracranialis, TIMI jelentős vérzés

TIMI kisebb vérzés: A haemoglobinszint klinikailag nyilvánvaló, 30 -50 g/l-es csökkenése.

TIMI orvosi kezelést igénylő: Beavatkozást igénylő VAGY hospitalizációhoz vezető VAGY vizsgálatra sarkalló. PLATO jelentős végzetes/életveszélyes: Végzetes kimenetelű vérzés VAGY bármilyen intracranialis vérzés VAGY

intrapericardialis vérzés, szívtamponáddal VAGY hypovolaemiás shock-kal vagy súlyos, presszorokat/inotróp szereket vagy műtétet igénylő hypotonia VAGY a haemoglobinszint klinikailag nyilvánvaló, > 50 g/l-es csökkenése, vagy ≥4 egység vörösvértest transzfúziója.

PLATO egyéb jelentős: Jelentős funkcióvesztést okozó VAGY a haemoglobinszint klinikailag nyilvánvaló, 30 -50 g/l-es csökkenése, VAGY 2 -3 egység vörösvértest transzfúziója.

PLATO kisebb vérzés: A vérzés megállítása vagy kezelése orvosi beavatkozást igényel.

A PEGASUS-vizsgálatban a naponta kétszer 60 mg ticagrelor esetén a TIMI jelentős vérzés aránya magasabb volt, mint az acetilszalicilsav monoterápia esetén. A végzetes kimenetelű vérzés esetén nem észleltek megnövekedett vérzési kockázatot, és az intracranialis vérzések esetén csak kisfokú emelkedést figyeltek meg az acetilszalicilsav monoterápiához képest. Volt néhány végzetes kimenetelű vérzéses esemény a vizsgálatban, 11 (0,3%) a 60 mg ticagrelor és 12 (0,3%) az acetilszalicilsav monoterápia esetén. A TIMI jelentős vérzés 60 mg ticagrelor mellett megfigyelt emelkedett kockázata elsősorban az egyéb TIMI jelentős vérzések magasabb gyakoriságának a következménye volt, amit az emésztőrendszeri szervrendszeri kategórián belüli események eredményeztek.

A TIMI jelentős vérzésekéhez hasonló, emelkedett vérzési mintázatot észleltek a TIMI jelentős vagy kisebb, valamint a PLATO jelentős és a PLATO jelentős vagy kisebb vérzési kategóriák esetén is (lásd 3. táblázat). A kezelés vérzés miatti abbahagyása gyakoribb volt a 60 mg ticagrelor, mint az acetilszalicilsav monoterápia esetén (sorrendben 6,2% és 1,5%). Ezeknek a vérzéseknek a többsége kevésbé súlyos volt (TIMI orvosi kezelést igénylő besorolást kapott), például epistaxis, véraláfutás és haematoma.

A 60 mg ticagrelor vérzési profilja több, előre meghatározott alcsoportban (pl. életkor, nemi hovatartozás, testtömeg, rassz, földrajzi régió, kísérőbetegségek, egyidejű kezelés és anamnézis) konzisztens volt a TIMI jelentős, a TIMI jelentős vagy kisebb és a PLATO jelentős vérzéses események esetén.

Intracranialis vérzés:

Spontán intracranialis vérzésekről hasonló arányokban számoltak be a 60 mg ticagrelor és az acetilszalicilsav monoterápia esetén (n = 13, 0,2% mindkét terápiás csoportban). A traumás és beavatkozást követő intracranialis vérzések egy kisfokú emelkedést mutattak a 60 mg-os ticagrelor kezelés mellett (n = 15, 0,2%), az acetilszalicilsav monoterápiához képest (n = 10, 0,1%). 6 végzetes kimenetelű intracranialis vérzés volt a 60 mg ticagrelor, és 5 fatális intracranialis vérzés volt az acetilszalicilsav monoterápia mellett. Figyelembe véve a vizsgált populáció jelentős kísérőbetegségeit és cardiovascularis rizikótényezőit, az intracranialis vérzés incidenciája mindkét terápiás csoportban alacsony volt.

Dyspnoe

A ticagrelorral kezelt betegek dyspnoéról, fulladásérzésről számoltak be. A PLATO vizsgálatban dyspnoéról, mint nemkívánatos eseményről (dyspnoe, nyugalmi dyspnoe, terheléses dyspnoe, paroxysmalis nocturnalis dyspnoe és nocturnalis dyspnoe) összesítve a ticagrelorral kezelt betegek 13,8%-ánál és a klopidogréllel kezelt betegek 7,8%-ánál számoltak be. A PLATO-vizsgálatban a vizsgálatot végzők a ticagrelort szedő betegek 2,2%-ánál, a klopidogrélt szedő betegek 0,6%-ánál gondolták úgy, hogy a dyspnoe oki összefüggésben van a kezeléssel és csak néhány volt súlyos (0,14% ticagrelor; 0,02% klopidogrél) (lásd 4.4 pont). A legtöbb jelentett dyspnoés tünet intenzitása enyhe vagy közepesen súlyos volt, és a legtöbbről, mint a kezelés megkezdése után röviddel jelentkező egyetlen epizódról számoltak be.

A klopidogrélhez viszonyítva, a ticagrelorral kezelt asthmás/COPD-s betegeknél magasabb lehet a nem súlyos dyspnoe (3,29% a ticagrelor, illetve 0,53% a klopidogrél esetén) és a súlyos dyspnoe (0,38% a ticagrelor, illetve 0,00% a klopidogrél esetén) kialakulásának a kockázata. Világosan kifejezve, ez a kockázat magasabb volt, mint a teljes PLATO populációban. A ticagrelort az olyan betegeknél, akiknek az anamnaesisében asthma és/vagy COPD szerepel, óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Az esetek 30%-a 7 napon belül elmúlt. A PLATO-vizsgálatban olyan betegek is részt vettek, akiknek a vizsgálat megkezdésekor pangásos szívelégtelenségük, COPD-jük vagy asthmájuk volt. Ezek a betegek, valamint az idősek nagyobb valószínűséggel számoltak be dyspnoéról. A ticagrelor esetén a betegek 0,9%-a hagyta abba a vizsgálati hatóanyag szedését dyspnoe miatt, szemben a klopidogrélt szedő betegek 0,1%-ával. A dyspnoe ticagrelor melletti magasabb előfordulási gyakorisága nem járt új vagy súlyosbodó szív- vagy tüdőbetegséggel (lásd 4.4 pont). A ticagrelor nincs hatással a légzésfunkciós vizsgálatokra.

A PEGASUS-vizsgálatban dyspnoéról a naponta kétszer 60 mg ticagrelort szedő betegek 14,2%-ánál és az acetilszalicilsav monoterápiát kapó betegek 5,5%-ánál számoltak be. A PLATO-vizsgálathoz hasonlóan a legtöbb dyspnoe intenzitása enyhe - közepesen súlyos volt (lásd 4.4 pont). A dyspnoét jelentett betegek tendenciózusan idősebbek voltak, és a vizsgálat megkezdésekor gyakrabban volt dyspnoéjuk, COPD-jük vagy asthmájuk.

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Húgysavszint emelkedés: A PLATO-vizsgálatban a szérum húgysavszint a ticagrelort kapó betegek 22%-ánál emelkedett a normálérték felső határa fölé, szemben a klopidogrélt kapó betegek 13%-ával. A PEGASUS-vizsgálatban a megfelelő számok sorrendben 9,1%, 8,8% és 5,5% voltak a 90 mg ticagrelor, a 60 mg ticagrelor és a placebo esetén. Az átlagos szérum húgysavszint a ticagrelort kapóknál mintegy 15%-kal, míg a klopidogrélt kapóknál mintegy 7,5%-kal emelkedett, és a kezelés leállítását követően a ticagrelort kapóknál mintegy 7%-kal csökkent, de a klopidogrélt kapóknál nem észleltek csökkenést. A PEGASUS-vizsgálatban az átlagos szérum húgysavszint reverzibilis emelkedése sorrendben 6,3% és 5,6% volt a 90 mg ticagrelor és a 60 mg ticagrelor esetén, szemben a placebo-csoportban észlelt 1,5%-os csökkenéssel. A PLATO-vizsgálatban a köszvényes ízületi gyulladás gyakorisága 0,2% volt a ticagrelor, illetve 0,1% volt a klopidogrél esetén. A PEGASUS-vizsgálatban a köszvényre/köszvényes ízületi gyulladásra vonatkozó megfelelő számok sorrendben 1,6%, 1,5% és 1,1% voltak a 90 mg ticagrelor, a 60 mg ticagrelor és a placebo esetén.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A ticagrelor egyszeri, legfeljebb 900 mg-os dózisig jól tolerálható. Egy egyszeri, emelkedő dózisokkal végzett vizsgálatban a gastrointestinalis toxicitás volt a dózis-korlátozó tényező. A túladagolást esetleg kísérő egyéb, klinikailag jelentős mellékhatások közé tartozik a dyspnoe és a ventricularis pauza (lásd 4.8 pont).

Túladagolás esetén a fenti potenciális mellékhatások jelentkezhetnek, és mérlegeleni kell az EKG monitorozását.

Jelenleg nem ismert a ticagrelor hatását visszafordító antidotum, és a ticagrelor valószínűleg nem dialysálható (lásd 4.4 pont). A túladagolás kezelésének a helyi standard orvosi gyakorlatot kell követnie. A ticagrelor túladagolás várható hatása a thrombocyta-gátlásból eredő, elhúzódó vérzési kockázat. Nem valószínű, hogy a thrombocyta-transzfúzió klinikai előnnyel jár az olyan betegeknél, akiknél vérzés áll fenn (lásd 4.4 pont). Vérzés kialakulása esetén egyéb megfelelő szupportív intézkedéseket kell tenni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Thrombocyta-aggregáció gátlók kivéve heparin, ATC kód: B01AC24

Hatásmechanizmus

A Brilique ticagrelort tartalmaz, amely a ciklopentil-triazol-pirimidinek (CPTP) kémiai osztályának tagja, és egy orális, közvetlen hatású, szelektív és reverzíbilisen kötődő P2Y12-receptor-antagonista, amely megakadályozza az ADP által mediált P2Y12-dependens thrombocyta-aktivációt és -aggregációt. A ticagrelor nem akadályozza meg az ADP kötődését, viszont a P2Y12-receptorhoz kötődve megakadályozza az ADP-indukálta szignál-transzdukciót. Mivel a thrombocyták részt vesznek az atheroscleroticus betegség thromboticus szövődményeinek kialakulásában és/vagy kifejlődésében, a thrombocyta-funkció gátlása kimutathatóan csökkenti a cardiovascularis események

– így például a halál, a myocardialis infarctus vagy a stroke – kockázatát.

A ticagrelor az ekvilibratív nukleozid-transzporter-1 (ENT-1) gátlásával a lokális endogén adenozin-szinteket szintén növeli.

A ticagrelor egészséges vizsgálati alanyokban és akut coronaria szindrómás betegekben dokumentáltan növeli a következő, adenozin-indukálta hatásokat: vasodilatatio (a koszorúerekben észlelt véráramlás-növekedések segítségével mérve egészséges önkénteseknél és akut coronaria szindrómás betegeknél; fejfájás), a thrombocyta-funkció gátlása (emberi teljes vérben in vitro), valamint dyspnoe. Azonban, a megfigyelt adenozinszint-emelkedések és a klinikai kimenetel közötti kapcsolat (például: morbiditás és mortalitás) nem teljesen tisztázott.

Farmakodinámiás hatások

A hatás kialakulása

Az acetilszalicilsavat kapó, stabil koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél a ticagrelor farmakológiai hatása gyorsan kialakul, amit a 180 mg-os telítő ticagrelor dózis után 0,5 órával a mintegy 41%-os átlagos thrombocyta-aggregáció gátlás (inhibition of platelet aggregation – IPA), és az adag beadása után 2-4 órával kialakuló, 89%-os maximális IPA-hatás igazolt, ami 2-8 órán át fennmaradt. A betegek 90%-ánál az adag bevétele után 2 órával az IPA legnagyobb mértéke > 70% volt.

A hatás megszűnése

Tervezett coronaria by-pass graft műtét esetén a ticagrelorral járó vérzés kockázata a klopidogréléhez viszonyítva magasabb, ha azt a beavatkozás előtt kevesebb mint 96 órával függesztik fel.

Átállítási adatok

A 75 mg klopidgrélről naponta kétszer 90 mg ticagrelorra történő átállás az IPA 26,4%-os abszolút emelkedését, míg a ticagrelorról klopidogrélre történő átállás az IPA 24,5%-os abszolút csökkenését eredményezi. A betegek a thrombocyta-gátló hatás megszűnése nélkül átállíthatók klopidgrélről ticagrelorra (lásd 4.2 pont).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A ticagrelor hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó klinikai bizonyíték két fázis III vizsgálatból származik:

A PLATO- [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes] vizsgálat a ticagrelor és a klopidogrél összehasonlítása, mindkettőt acetilszalicilsavval és egyéb standard kezelésekkel kombinálva.

A PEGASUS TIMI-54- [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk Akute Coronary Syndrome Patients] vizsgálat az acetilszalicilsavval kombinált ticagrelor és az acetilszalicilsav monoterápia összehasonlítása.

PLATO-vizsgálat (akut coronaria szindrómák)

A PLATO-vizsgálatban 18 624 olyan beteg vett részt, aki instabil angina, ST-elevációval nem járó myocardialis infarctus [NSTEMI] vagy ST-elevációval járó myocardialis infarctus [STEMI] tüneteinek kialakulását követő 24 órán belül jelentkezett orvosnál, és elsőként gyógyszeres kezelést kapott, vagy percutan coronaria intervención (PCI) vagy coronaria by-pass graft műtéten (CABG) esett át.

Klinikai hatásosság

Naponkénti acetilszalicilsav háttérkezelés mellett a naponta kétszer 90 mg ticagrelor a cardiovascularis eredetű halálozás, myocardialis infarctus (MI) vagy stroke kompozit-végpont megelőzésében jobbnak bizonyult, mint a napi 75 mg klopidogrél, és a különbség a cardiovascularis eredetű halálozásból és a myocardialis infarctusból adódott. A betegek egy 300 mg-os klopidogrél (600 mg is lehetséges volt, ha PCI-jük volt) vagy 180 mg-os ticagrelor telítő dózist kaptak.

Az eredmény korán jelentkezett (a 30. napon az abszolút kockázatcsökkenés [ARR] 0,6% és a relatív kockázatcsökkenés [RRR] 12%), és a terápiás hatás a teljes 12 hónapos időszak alatt változatlanul fennmaradt, ami egy év alatt 1,9%-os ARR-t és 16%-os RRR-t eredményezett. Ez arra utal, hogy a betegek 12 hónapig tartó naponta kétszer 90 mg ticagrelor-kezelésére is alkalmas (lásd 4.2 pont). Ha 54 akut coronaria szindrómás beteget klopidogrél helyett ticagrelorral kezelnek, az

1 atherothromboticus eseményt fog megelőzni: 91 beteg kezelése 1 cardiovascularis eredetű halálesetet fog megelőzni (lásd 1. ábra és 4. táblázat).

A ticagrelor klopidogrélénél kedvezőbb terápiás hatása sok alcsoportban konzisztensnek tűnik, beleértve a testtömeget, nemet, az anamnaesisben szereplő diabetes mellitust, transitoricus ischaemiás attack-ot vagy a nem vérzéses eredetű stroke-ot vagy a revascularisatiót, az egyidejű kezeléseket, beleértve a heparinokat, GpIIb/IIIa inhibitorokat és a protonpumpa inhibitorokat (lásd 4.5 pont), a jellemző esemény végső diagnózisát (STEMI, NSTEMI vagy instabil angina), valamint a randomizáció időpontjában tervezett terápiás módszert (invazív vagy gyógyszeres).

A földrajzi régióval összefüggésben egy gyengén szignifikáns terápiás interakciót észleltek, melynek következtében az elsődleges végpont relatív hazárdja (HR) a teljes vizsgált populáció mintegy 10%-át képviselő Észak-Amerikában a klopidogrélnél, míg a világ többi részén a ticagrelor esetén volt kedvezőbb (interakciós p-érték = 0,045).

Előzetes elemzések egy, az acetilszalicilsav dózissal való lehetséges összefüggésre utalnak, mivel az acetilszalicilsav növekvő dózisai esetén a ticagrelor hatásosságának csökkenését figyelték meg. A ticagrelor mellett adott naponkénti fenntartó acetilszalicilsav dózisnak 75-150 mg-nak kell lennie (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az 1. ábra a kompozit végpontba tartozó bármelyik esemény első megjelenésének becsült kockázatát mutatja.

1. ábra – A cardiovascularis eredetű halálozásból, myocardialis infarctusból és stroke-ból álló elsődleges klinikai összetett végpont analízise (PLATO)

A ticagrelor a klopidogrélhez képest az instabil angina /NSTEMI és STEMI populációban egyaránt csökkentette az elsődleges kompozit-végpont kialakulását (4. táblázat). Így a naponta kétszer 90 mg Brilique, kis dózisú acetilszalicilsavval együtt, alkalmazható az akut coronaria szindrómás betegeknél (instabil angina, ST elevációval nem járó myocardialis infarctus [NSTEMI] vagy ST elevációval járó myocardialis infarctus [STEMI]), beleértve a gyógyszeresen kezelt betegeket és azokat is, akiket percutan coronaria intervencióval (PCI) vagy coronaria by-pass grafttal (CABG) kezeltek.

4. táblázat - Az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok analízise (PLATO)

 

90 mg

75 mg

 

 

 

 

ticagrelor

klopidogrél

ARRa

RRRa (%)

 

 

naponta

naponta

p-érték

 

kétszer

egyszer

(%/év)

(95%-os CI)

 

(azoknak a

(azoknak a

 

 

 

 

betegeknek

betegeknek

 

 

 

 

a

a

 

 

 

 

%-aránya,

%-aránya,

 

 

 

 

akiknél az

akiknél az

 

 

 

 

esemény

esemény

 

 

 

 

bekövetkez

bekövetkez

 

 

 

 

ett)

ett)

 

 

 

 

N = 9333

N = 9291

 

 

 

Cardiovascularis

 

 

 

 

 

halálozás, MI

9,3

10,9

1,9

16 ( 8, 23)

0,0003

(kivéve a néma MI)

 

 

 

 

 

vagy stroke

 

 

 

 

 

Invazív szándék

8,5

10,0

1,7

16 ( 6, 25)

0,0025

Gyógyszeres

11,3

13,2

2,3

15 (0,3, 27)

0,0444d

kezelés

 

 

 

 

 

Cardiovascularis

3,8

4,8

1,1

21 ( 9, 31)

0,0013

halálozás

 

 

 

 

 

MI (kivéve a néma

5,4

6,4

1,1

16 ( 5, 25)

0,0045

MI)b

 

Stroke

1,3

1,1

-0,2

-17 (-52, 9)

0,2249

Összmortalitás, MI

 

 

 

 

 

(kivéve a néma MI),

 

 

 

 

 

vagy stroke

9,7

11,5

2,1

16 ( 8, 23)

0,0001

Cardiovascularis

 

 

 

 

 

halálozás, összes MI,

 

 

 

 

 

stroke, SRI, RI, TIA,

13,8

15,7

2,1

12 ( 5, 19)

0,0006

vagy egyéb ATEc

 

 

 

 

 

Összmortalitás

4,3

5,4

1,4

22 (11, 31)

0,0003d

 

Definitív stent

 

 

 

 

0,0123d

thrombosis

1,2

1,7

0,6

32 ( 8, 49)

aARR = abszolút kockázatcsökkenés; RRR = relatív kockázatcsökkenés = (1-relatív hazárd) × 100%. A negatív RRR a relatív kockázat növekedését jelzi.

bkivéve a néma myocardialis infarctust.

cSRI = súlyos, visszatérő ischaemia; RI = visszatérő ischaemia; TIA = transitoricus ischaemiás attack; ATE = arteriás thromboticus esemény. Az összes MI tartalmazza a néma MI-t is, az esemény bekövetkezésének dátuma a diagnosztizálás dátumára cserélve.

dnominális szignifikancia-érték; minden más, előre definiált hierarchikus módszerrel vizsgálva formálisan is statisztikailag szignifikáns.

PLATO genetikai alvizsgálat

A PLATO-vizsgálatban résztvevő 10 285 beteg CYP2C19 és ABCB1 genotipizálása összefüggéseket jelzett a genotípus-csoportok és a PLATO-vizsgálat eredményei között. A ticagrelornak a jelentős cardiovascularis események csökkentésében mutatott, klopidogrélhez viszonyított kedvezőbb hatását nem befolyásolta jelentősen a betegek CYP2C19 vagy ABCB1 genotípusa. A PLATO-vizsgálat egészéhez hasonlóan, a ticagrelor és a klopidogrél között a CYP2C19 vagy ABCB1 genotípustól függetlenül nem volt különbség a PLATO definíció szerinti összes jelentős vérzésben. A nem CABG-tal összefüggő, jelentős vérzés gyakoribb volt a ticagrelor, mint a klopidogrél esetén az olyan betegeknél, akiknél egy vagy több CYP2C19 működő allél hiányzott, de a klopidogrélhez hasonló volt az olyan betegeknél, akiknél nem hiányzott működő allél.

Kombinált hatásossági és biztonságossági kompozit

A kombinált hatásossági és biztonságossági kompozit (cardiovascularis halálozás, MI, stroke vagy a PLATO definíció szerinti összes jelentős vérzés) azt jelzi, hogy az akut coronaria szindrómát követő 12 hónapban a ticagrelornak a klopidogrélhez viszonyított kedvezőbb hatásosságát nem szüntetik meg a jelentős vérzéses események (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92; p = 0,0257).

Klinikai biztonságosság

Holter alvizsgálat:

A PLATO-vizsgálat alatt a ventricularis pauzák és egyéb, arrhythmiás epizódok kialakulásának vizsgálata érdekében a vizsgálatot végzők közel 3000 betegből álló alcsoporton Holter-monitorral végeztek vizsgálatot, és közülük mintegy 2000 betegnél az akut coronaria szindróma akut fázisa alatt és utána egy hónappal is elvégezték a vizsgálatot. A vizsgált elsődleges változó a ≥ 3 másodperces ventricularis pauzák megjelenése volt. A ticagrelorral kezelt betegeknél az akut fázisban több volt a ventricularis pauza (6,0%), mint a klopidogrél mellett (3,5%), és több volt 1 hónappal később is, a Brilique esetén 2,2%, a klopidogrél esetén pedig 1,6% (lásd 4.4 pont). A ventricularis pauzák gyakoribbá válása az akut coronaria szindróma akut fázisában még kifejezettebb volt az olyan, ticagrelorral kezelt betegeknél, akiknek az anamnézisében krónikus szívelégtelenség szerepelt (9,2%, illetve 5,4% az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében nem volt krónikus szívelégtelenség; a klopidogréllel kezelt betegeknél 4,0% azoknál, akiknek az anamnézisében szerepelt, illetve 3,6% azoknál, akiknek az anamnézisében nem szerepelt krónikus szívelégtelenség). Ez a különbség nem jelentkezett 1 hónap múlva: sorrendben 2,0% a ticagrelort kapó olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében szerepelt krónikus szívelégtelenség, illetve 2,1% azoknál, akiknél az nem szerepelt, míg ugyanez a klopidogrélt kapó betegeknél sorrendben 3,8%, illetve 1,4% volt. Ennek a különbségnek azonban ebben a betegpopulációban nem volt kedvezőtlen klinikai következménye (a pacemaker beültetést is beleértve).

PEGASUS-vizsgálat (anamnézisben szereplő myocardialis infarctus)

A PEGASUS TIMI-54-vizsgálat egy 21 162 beteggel végzett, eseményvezérelt, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportú, nemzetközi multicentrikus vizsgálat volt, azzal a céllal, hogy felmérje az atherothromboticus események kis dózisú acetilszalicilsavval kombinált (75-150 mg), 2 dózisban adott ticagrelorral történő prevencióját (vagy naponta kétszer 90 mg, vagy naponta kétszer 60 mg), az önmagában adott acetilszalicilsavhoz képest, olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében MI szerepel, és az atherothrombosis további kockázati tényezőivel is rendelkeznek.

Azok a betegek voltak alkalmasak a részvételre, akik 50 évesek vagy idősebbek voltak, akiknek az anamnézisében MI szerepelt (a randomizáció előtt 1-3 évvel), és az atherothrombosis alábbi kockázati tényezői közül legalább eggyel rendelkeztek: életkor ≥ 65 év, gyógyszeres kezelést igénylő diabetes mellitus, egy második korábbi MI, több érre terjedő koszorúér-betegség vagy krónikus, nem végállapotú veseműködési zavar.

A betegek nem voltak alkalmasak a vizsgálatban való részvételre, ha P2Y12-receptor antagonista, dipiridamol, cilosztazol vagy antikoaguláns kezelés alkalmazását tervezték náluk a vizsgálati időszak alatt, ha véralvadási zavaruk volt vagy a kórelőzményükben ischaemiás stroke vagy intracranialis vérzés, központi idegrendszeri daganat vagy intracranialis vascularis rendellenesség szerepelt, ha a megelőző 6 hónapban gastrointestinalis vérzésük, vagy az előző 30 napon belül nagy műtétjük volt.

Klinikai hatásosság

2. ábra – A cardiovascularis eredetű halálozásból, myocardialis infarctusból és stroke-ból álló elsődleges klinikai összetett végpont analízise (PEGASUS)

5. táblázat - Az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok analízise (PEGASUS)

 

Naponta kétszer 60 mg ticagrelor

ASA monoterápia

 

 

 

+ASA

 

 

 

 

 

(n = 7067)

 

 

 

N = 7045

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-érték

 

Betegek

 

HR

Betegek

 

 

 

 

 

Jellemző

akiknél

 

akiknél

 

 

KM %

(95%-os

KM %

 

tulajdonságok

esemény

esemény

 

 

CI)

 

 

 

zajlott

 

zajlott

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elsődleges végpont

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CV eredetű

 

 

0,84

 

 

 

halálozás/MI/Stro

487 (6,9%)

7,8%

578 (8,2%)

9,0%

0,0043 (s)

(0,74, 0,95)

ke

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CV halálozás

174 (2,5%)

2,9%

0,83

210 (3,0%)

3,4%

0,0676

(0,68, 1,01)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MI

285 (4,0%)

4,5%

0,84

338 (4,8%)

5,2%

0,0314

(0,72, 0,98)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stroke

91 (1,3%)

1,5%

0,75

122 (1,7%)

1,9%

0,0337

(0,57, 0,98)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Naponta kétszer 60 mg ticagrelor

ASA monoterápia

 

 

 

 

+ASA

 

 

 

 

 

 

(n = 7067)

 

 

 

 

N = 7045

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-érték

 

 

Betegek

 

HR

Betegek

 

 

 

 

 

 

Jellemző

 

akiknél

 

akiknél

 

 

 

KM %

(95%-os

KM %

 

tulajdonságok

 

esemény

esemény

 

 

 

CI)

 

 

 

 

zajlott

 

zajlott

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Másodlagos végpont

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CV halálozás

 

174 (2,5%)

2,9%

0,83

210 (3,0%)

3,4%

-

 

(0,68, 1,01)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Összmortalitás

 

289 (4,1%)

4,7%

0,89

326 (4,6%)

5,2%

-

 

(0,76, 1,04)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A relatív hazárdot és a p-értékeket a ticagrelor vs. acetilszalicilsav monoterápia esetén a Cox-féle arányos hazárd modellből került külön-külön számításra, úgy, hogy a terápiás csoport volt az egyetlen, feltáró jellegű változó.

A KM százalékarány a 36. hónapban került kiszámításra.

Megjegyzés: a cardiovascularis eredetű halálozás, MI és stroke összetevők esetén az első események száma minden egyes összetevő esetén az első esemény aktuális száma, és nem adódik hozzá az összetett végpontban lévő események számához.

(s) Statisztikai szignifikanciát jelez.

CI = konfidencia intervallum CV = cardiovascularis; HR = relatív hazárd; KM = Kaplan-Meier; MI = myocardialis infarctus; N = betegek száma.

Mind a naponta kétszer 60 mg-os, mind a naponta kétszer 90 mg-os, acetilszalicilsavval kombinált ticagrelor adagolási rend jobb volt az atherothromboticus események megelőzésében, mint a monoterápiában adott acetilszalicilsav (összetett végpont: cardiovascularis eredetű halálozás, MI és stroke), és konzisztens terápiás hatást mutatott a teljes vizsgálati időszak alatt, ami egy 16%-os relatív kockázatcsökkenést (RRR) és egy 1,27%-os abszolút kockázatcsökkenést (ARR) eredményezett a

60 mg ticagrelor, és egy 15%-os RRR-t és egy 1,19%-os ARR-t eredményezett a 90 mg ticagrelor esetén.

Noha a 90 mg és a 60 mg hatásossági profilja hasonló volt, bizonyíték van arra, hogy az alacsonyabb dózis tolerabilitása és a vérzéses kockázattal és dyspnoéval összefüggő biztonságossági profilja jobb. Ezért azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében MI szerepel, és magas náluk az atherothromboticus események kialakulásának a kockázata, az atherothromboticus események (cardiovascularis eredetű halálozás, MI és stroke) megelőzésére csak az acetilszalicilsavval együtt adott, naponta kétszer 60 mg Brilique javasolt.

Az önmagában adott acetilszalicilsavhoz képest a naponta kétszer 60 mg ticagrelor jelentősen csökkentette a cardiovascularis eredetű halálozás, MI és stroke elsődleges összetett végpontot. Az összes összetevő hozzájárult az elsődleges összetett végpont csökkenéséhez (cardiovascularis eredetű halálozás 17% RRR, MI 16% RRR és stroke 25% RRR).

Az összetett végpontra vonatkozó relatív kockázatcsökkenés az 1-360 nap között (17% RRR), valamint a 361. napot követően (16% RRR) hasonló volt. A ticagrelor hatásosságára és biztonságosságára vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a 3 éven túli, kiterjesztett kezeléssel kapcsolatosan.

Klinikailag stabil betegeknél MI után 2 éven túl vagy több mint 1 évvel a korábbi ADP-receptor-inhibitor kezelés befejezése után nem volt bizonyíték a naponta kétszer 60 mg ticagrelor-kezelés bevezetésének előnyéről (nem volt csökkenés az elsődleges összetett végpontban a cardiovascularis eredetű halálozás, MI és stroke esetében, míg növekedés volt a jelentős vérzés esetében) (szintén lásd 4.2 pont).

Klinikai biztonságosság

A naponta kétszer 60 mg ticagrelor-kezelés során vérzés és dyspnoe következtében a kezelés abbahagyásának aránya nagyobb volt a ≥ 75 éves betegeknél (42%), mint a fiatalabb betegeknél

(23-31%), illetve a ≥ 75 éves betegeknél a placebohoz viszonyítva 10%-nál nagyobb eltéréssel (42% vs. 29%).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Brilique vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől akut coronaria szindrómában és ha az anamnézisben myocardialis infarctus (MI) szerepelt (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A ticagrelor lineáris farmakokinetikát mutat, és a ticagrelor és az aktív metabolit (AR-C124910XX) expozíciója 1260 mg-ig megközelítőleg a dózissal arányosak.

Felszívódás

A ticagrelor felszívódása gyors, a medián tmax kb. 1,5 óra. A fő keringő metabolit, az AR-C124910XX (szintén aktív) ticagrelorból történő képződése gyors, a medián tmax kb. 2,5 óra. Egyetlen 90 mg-os ticagrelor adag egészséges alanyoknak, éhgyomorra történő, per os adását követően a Cmax 529 ng/ml és az AUC 3451 ng•h/ml. A metabolit – anyavegyület arány a Cmax mellett 0,28 és az AUC esetén 0,42. A ticagrelor és az AR-C124910XX farmakokinetikai tulajdonságai azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében MI szerepel, általánosságban az akut coronaria szindrómás populációéhoz hasonló volt. A PEGASUS-vizsgálat populációs farmakokinetikai analízise alapján a dinamikus egyensúlyi állapotú medián ticagrelor Cmax 391 ng/ml, az AUC pedig 3801 ng•h/ml volt a 60 mg ticagrelor esetén. A 90 mg ticagrelor esetén a dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax 627 ng/ml és az AUC 6255 ng•h/ml volt.

A ticagrelor átlagos abszolút biohasznosulását 36%-osnak becsülték. Magas zsírtartalmú étel fogyasztása a ticagrelor AUC 21%-os növekedését, és az aktív metabolit Cmax-ának 22%-os csökkenését idézte elő, de nem befolyásolta a ticagrelor Cmax-át vagy az aktív metabolit AUC-jét. Ezeknek a kis változásoknak a klinikai jelentőségét minimálisnak tartják. Ezért a ticagrelor étkezés közben vagy attól függetlenül is adható. A ticagrelor és az aktív metabolit is P-gp szubsztrát.

A ticagrelor szájban diszpergálódó tabletták bioekvivalensek voltak az egészben alkalmazott filmtablettákkal (AUC- és Cmax-értékek 80-125% között a ticagrelor és az aktív metabolit esetében), amikor azok a nyálban diszpergálódtak és víz nélkül nyelték le, vagy vízben szuszpendálták és nazogasztrikus szondán át juttatták a gyomorba. Amikor a szájban diszpergálódó tabletta a nyálban diszpergálódott és vízzel nyelték le, a ticagrelor AUC-értéke hasonló volt, míg a Cmax-értéke körülbelül 15%-kal alacsonyabb volt, mint a filmtabletta esetén. Nem valószínű, hogy a Cmax-értékben észlelt kis eltérérésnek klinikai jelentősége lenne.

Eloszlás

A ticagrelor dinamikus egyensúlyi megoszlási térfogata 87,5 liter. A ticagrelor és az aktív metabolit nagymértékben kötődik a human plazmaproteinhez (> 99,0%).

Biotranszformáció

A CYP3A4 a ticagrelor metabolizmusáért és az aktív metabolit kialakulásáért felelős fő enzim, és más, CYP3A-szubsztrátokkal való interakciójuk az aktiváción át az inhibícióig terjed.

A ticagrelor fő metabolitja az AR-C124910XX, ami a thrombocyta P2Y12 ADP-receptorához történő in vitro kötődés mérése alapján szintén aktív. Az aktív metabolit szisztémás expozíciója a ticagrelor esetén elértnek megközelítőleg a 30-40%-a.

Elimináció

A ticagrelor eliminációjának elsődleges útvonala a hepaticus metabolizmus. Radioaktív izotóppal jelölt ticagrelor adásakor az átlagosan visszanyerhető radioaktivitás mintegy 84% (57,8%-a székletből, 26,5%-a vizeletből). A vizeletből visszanyerhető ticagrelor és aktív metabolit egyaránt kevesebb, mint

a dózis 1%-a. Az aktív metabolit eliminációjának elsődleges útvonala legnagyobb valószínűséggel a biliaris szekréció. Az átlagos t1/2 a ticagrelor esetén mintegy 7 óra, és az aktív metabolit esetén kb. 8,5 óra volt.

Speciális populációk

Idős betegek

A populációs farmakokinetikai analízisek során idős (≥ 75 év), akut coronaria szindrómás betegeknél magasabb expozíciót észleltek mind a ticagrelor (a Cmax és az AUC esetén is egyaránt kb. 25%-kal), mind pedig az aktív metabolit esetén, mint a fiatalabb betegeknél. Ezeket a különbségeket nem tartják klinikailag jelentősnek (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A ticagrelort gyermekeknél nem vizsgálták (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Nem

Nőknél magasabb ticagrelor- és aktív metabolit-expozíciót észleltek, mint a férfiaknál. A különbségeket nem tartják klinikailag jelentősnek.

Beszűkült veseműködés

A ticagrelor expozíciója megközelítőleg 20%-kal alacsonyabb, és az aktív metabolit expozíciója megközelítőleg 17%-kal magasabb volt a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/min), mint az egészséges veseműködésűeknél (lásd 4.2 pont).

Beszűkült májműködés

A ticagrelor Cmax-a 12%-kal és AUC-je 23%-kal volt magasabb a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mint a nekik megfelelő, de egészséges egyéneknél, ugyanakkor a ticagrelor IPA hatása a két csoport esetén hasonló volt. Az enyhén beszűkült májműködésű betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A ticagrelort súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél nem vizsgálták, és a közepes mértékben beszűkült májműködésű betegeknél nincs farmakokinetikai információ. Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor egy vagy több májfunkciós vizsgálati eredmény közepes vagy súlyos mértékben megemelkedett, a ticagrelor plazmakoncentráció átlagosan hasonló vagy kissé magasabb volt, mint azoknál, akiknél a kiindulási értékek nem voltak emelkedettek. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem javasolt a dózis módosítása (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Etnikai hovatartozás

Ázsiai eredetű betegeknél az átlagos biohasznosulás 39%-kal magasabb, mint a fehér betegeknél. A magukat fekete bőrűnek mondó betegeknél a ticagrelor biohasznosulása 18%-kal alacsonyabb volt, mint a fehér betegeknél. Klinikai farmakológiai vizsgálatokban a ticagrelor-expozíció (Cmax és AUC) a japán személyeknél mintegy 40%-kal (testtömegre történő korrekciót követően 20%-kal) magasabb volt, mint a fehéreknél. A saját magukat spanyolajkúnak vagy latinamerikainak azonosító betegeknél az expozíció hasonló volt, mint a fehér bőrűeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos farmakológiai biztonságossági, egyszeri és ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási vizsgálatokból származó, a ticagrelorral és annak fő metabolitjával kapcsolatos preklinikai adatok embernél nem igazolták a mellékhatások elfogadhatatlan kockázatát.

Több állatfajnál a klinikailag relaváns expozíciós szintek mellett gastrointestinalis irritációt figyeltek meg (lásd 4.8 pont).

Nőstény patkányoknál a ticagrelor nagy dózisban a méhdaganatok (adenocarcinomák) és a máj adenomák magasabb előfordulási gyakoriságát mutatta. A méhdaganatok kialakulásának mechanizmusa valószínűleg a hormonális egyensúly felborulása, ami patkányoknál tumorok

kialakulásához vezethet. A máj adenomák kialakulási mechanizmusa valószínűleg egy, a májban lévő, a rágcsálókra specifikus enzim indukciója. Ezért a karcinogenitási eredmények emberek esetében valószínűleg irrelevánsnak tekinthetők.

Patkányoknál anyai toxicitást okozó dózisok mellett (5,1-es biztonságossági határ) minor fejlődési anomáliákat észleltek. Nyulaknál anyai toxicitást nem okozó, magas dózisok mellett a magzatoknál a máj érésének és a csontváz fejlődésének kisfokú késését észlelték (4,5-es biztonságossági határ).

Patkányokkal és nyulakkal végzett vizsgálatok az anyai testtömeg-növekedés enyhe csökkenésével, valamint a neonatális életképesség és a születési súly csökkenésével, és lassabb növekedéssel járó reproduktív toxicitást mutattak. A ticagrelor nőstény patkányoknál szabálytalan ciklusokat (elsősorban megnyúlt ciklusokat) idézett elő, de összességében nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok fertilitását. A radioaktív izotóppal jelölt ticagrelorral végzett farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az anyavegyület és annak metabolitjai patkányoknál kiválasztódnak az anyatejbe (lásd 4.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit (E421)

Mikrokristályos cellulóz (E460)

Kroszpovidon (E1202)

Xilit (E967)

Vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát (E341)

Nátrium-sztearil-fumarát

Hidroxipropilcellulóz (E463)

Vízmentes, kolloid, szilícium-dioxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

8 vagy 10 tablettát tartalmazó, Al/Al, adagonként perforált buborékcsomagolás, 10 × 1 tabletta (1 buborékcsomagolás); 56 × 1 tabletta (7 buborékcsomagolás) és 60 × 1 tabletta

(6 buborékcsomagolás) kartondobozonként.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AstraZeneca AB

SE-151 85

Södertälje

Svédország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/10/655/012-014

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. december 3.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. július 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája