Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Brinavess (vernakalant hydrochloride) – Alkalmazási előírás - C01BG11

Updated on site: 05-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveBrinavess
ATC-kódC01BG11
Hatóanyagvernakalant hydrochloride
GyártóCardiome UK Limited

1.A GYÓGYSZER NEVE

BRINAVESS 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A koncentrátum 20 mg vernakalant-hidrokloridot tartalmaz milliliterenként, ami 18,1 mg vernakalanttal egyenértékű.

200 mg vernakalant-hidrokloridot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként, ami 181 mg vernakalanttal egyenértékű.

500 mg vernakalant-hidrokloridot tartalmaz 25 ml-es injekciós üvegenként, ami 452,5 mg vernakalanttal egyenértékű.

Hígítást követően az oldat koncentrációja 4 mg/ml vernakalant-hidroklorid.

Ismert hatású segédanyagok:

Minden 200 mg-os injekciós üveg megközelítőleg 1,4 mmol (32 mg) nátriumot tartalmaz. Minden 500 mg-os injekciós üveg megközelítőleg 3,5 mmol (80 mg) nátriumot tartalmaz.

A hígított oldat ml-enként megközelítőleg 3,5 mg nátriumot (9 mg/ml-es [0,9%-os] nátrium-klorid oldatos injekcióban), 0,64 mg nátriumot (5%-os glükóz oldatos injekció) vagy 3,2 mg nátriumot (Ringer laktát oldatos injekció) tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum).

Tiszta és színtelen - halványsárga oldat, megközelítőleg 5,5-es pH-val.

A gyógyszer ozmolaritása a következő tartományban van beállítva: 270-320 mOsmol/kg

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Frissen kialakult pitvarfibrilláció gyors konverziója sinus ritmusba, felnőtteknél

-Nem sebészi betegeknél: pitvarfibrilláció időtartama ≤ 7 nap

-Szívműtét után lévő betegeknél: pitvarfibrilláció időtartama ≤ 3 nap

4.2Adagolás és alkalmazás

A BRINAVESS-t intravénás infúzióban kell beadni cardioversióra alkalmas, monitorozott kórházi környezetben. A BRINAVESS-t csak jól képzett egészségügyi szakember adhatja be, és a beteg állapotát gyakran ellenőriznie kell az infúzió adása alatt és annak befejezését követően legalább

15 percig a vérnyomás illetve a pulzusszám hirtelen csökkenésére utaló bármilyen panasz vagy tünet detektálása érdekében (lásd 4.4 pont). A gyógyszerhez tartozik egy, az infúzió beadását megelőző ellenőrző lista. A beadás előtt a gyógyszert elrendelő orvosnak a mellékelt ellenőrző lista segítségével meg kell állapítania, hogy a beteg megkaphatja-e a készítményt. Az ellenőrző listát az infúziós tartályon kell elhelyezni, és a BRINAVESS-t beadó egészségügyi szakembernek a beadás előtt el kell olvasnia.

Adagolás

A BRINAVESS a beteg testtömege alapján adagolandó, a maximális dózis a 113 kg alapján számított dózis lehet.

A javasolt kezdő infúzió 3 mg/kg, amit 10 perc alatt kell beadni. Azoknál a betegeknél, akiknek a testtömege ≥ 113 kg, a 339 mg-os maximális kezdő dózist (a 4 mg/ml-es oldatból 84,7 ml) nem szabad túllépni. Ha a sinus ritmus az első infúzió befejezése után 15 perccel nem áll helyre, akkor egy második, 10 percig tartó, 2 mg/kg-os infúzió adható. Azoknál a betegeknél, akiknek a testtömege

≥ 113 kg, a második infúzió 226 mg-os maximális dózisát (a 4 mg/ml-es oldatból 56,5 ml) nem szabad túllépni. 24 órán belül 5 mg/kg-nál nagyobb kumulatív dózist nem szabad adni. 565 mg feletti kumulatív dózisokat nem értékeltek.

Az első és a második infúzió utáni ismételt adagokról nincsenek klinikai adatok. 24 óra elteltével a vernakalant-szint jelentéktelennek tűnik.

Az első BRINAVESS-infúziót 3 mg/kg-os adag formájában, 10 perc alatt kell beadni. Ez idő alatt a betegnél gondosan ellenőrizni kell a hirtelen vérnyomás-, illetve szívfrekvencia-csökkenés okozta esetleges panaszokat és tüneteket. Amennyiben ilyen tünetek alakulnak ki tüneteket okozó vagy tüneteket nem okozó hypotonia vagy bradycardia mellett, az infúziót azonnal le kell állítani.

Ha a sinus ritmus nem állt vissza, a beteg élettani paramétereit és szívritmusát további 15 percen át figyelni kell.

Ha a sinus ritmus nem állt vissza az első infúzió során vagy a 15 perces megfigyelési időszak alatt, akkor be kell adni egy 2 mg/kg-os második infúziót 10 perc alatt.

Ha a sinus ritmus az első vagy a második infúzió alatt áll helyre, annak az infúziónak a beadását mindvégig folytatni kell. Ha az első infúzió után hemodinamikailag stabil pitvari flattern alakul ki, akkor a második BRINAVESS infúzió beadható, mivel a betegeknél a sinus ritmus visszaállhat (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Szívműtét után lévő betegek:

Dózismódosítás nem szükséges.

Beszűkült veseműködésű betegek:

Dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Beszűkült májműködésű betegek:

Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Időskoruk (≥ 65 év):

Dózismódosítás nem szükséges.

Gyermekek:

A BRINAVESS-nek 18 éves kor alatti gyermekek és serdülők esetében az aktuális javallat esetén nincs releváns alkalmazása, ezért a BRINAVESS-t ebben a populációban nem szabad alkalmazni.

Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazás.

A beadáshoz infúziós pumpa alkalmazása preferált. Azonban az injekciós pumpa is elfogadható, feltéve, hogy a meghatározott infúziós idő alatt a számított térfogat pontosan beadható.

A BRINAVESS intravénás lökés vagy bolus formájában nem adható be!

A BRINAVESS injekciós üvegek kizárólag egyszeri alkalmazásra valók, és azok tartalmát a beadás előtt fel kell hígítani.

Ahígításhoz 0,9%-os nátrium-klorid oldatos injekció, Ringer-laktát oldatos injekció vagy 5%-os glükóz oldatos injekció javasolt.

Agyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A súlyos aorta stenosisban szenvedő betegek, olyan betegek, akiknek a systolés vérnyomása <100 Hgmm, valamint a NYHA III és NYHA IV stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegek.

Azok a betegek, akiknek a kezelés megkezdésekor megnyúlt QT-távolságuk (korrekció nélkül > 440 msec) vagy súlyos bradycardiájuk, sinuscsomó dysfunctiójuk vagy másodfokú és harmadfokú szívblokkjuk van, pacemaker nélkül.

A BRINAVESS adását megelőző, valamint a beadást követő első 4 órában egy intravénás ritmuskontrollra való antiarrhythmiás szer (I és III csoportú) alkalmazása.

Akut coronaria szindróma (beleértve a myocardialis infarctust is) a megelőző 30 napban.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A BRINAVESS infúzió beadása alatt és közvetlenül azután fellépett súlyos hypotoniás esetek előfordulását jelentették. A betegeket az infúzió beadásának teljes időtartama alatt és az azt követő 15 perc során gondosan monitorozni kell a vitális paraméterek értékelésével és a szívritmus folyamatos monitorozásával.

Ha a következő jelek és tünetek bármelyike előfordul, a BRINAVESS beadását abba kell hagyni és a beteget megfelelő orvosi ellátásban kell részesíteni:

hirtelen vérnyomás- vagy pulzusszám csökkenés tüneteket produkáló vérnyomáscsökkenéssel, illetve bradycardiával vagy ezek nélkül

hypotonia

bradycardia

EKG eltérések (például klinikailag jelentős sinus pauza, teljes szívblokk, újonnan kialakult szárblokk, a QRS- vagy a QT-intervallum jelentős megnyúlása, ischaemiára vagy infarctusra és ventricularis arrhythmiára jellemző eltérések)

Ha a fenti események a BRINAVESS első infúziója alatt alakulnak ki, a betegek nem kaphatják meg a BRINAVESS második adagját.

A betegeket az infúzió megkezdését követő 2 órában, egészen a klinikai és az EKG-paraméterek stabilizálódásáig további megfigyelés alatt kell tartani.

A kezelésre nem reagáló betegeknél egyenárammal végzett cardioversio mérlegelhető. Az adagolást követő 2 órán belül egyenárammal végzett cardioversióval nincs klinikai tapasztalat.

A gyógyszeres cardioversio megkísérlése előtt a betegeknek megfelelően hidrált és hemodinamikailag stabil, optimalizált állapotban kell lenniük, és ha szükséges, akkor a betegeket a terápiás ajánlásoknak megfelelően antikoagulálni kell. Nem korrigált hypokalemiás betegeknél (a szérumkáliumszint kevesebb, mint 3,5 mmol/l) a BRINAVESS beadása előtt a káliumszintet korrigálni kell.

Hypotonia

A betegek kis részénél hypotonia alakulhat ki (vernakalant 7,6%, placebo 5,1%). A hypotonia jellemző módon korán, vagy az infúzió alatt vagy nem sokkal az infúzió befejezése után alakul ki, és rendszerint a hagyományos, szupportív intézkedésekkel korrigálható. Nem gyakran súlyos hypotoniás eseteket figyeltek meg. Megállapították, hogy a pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek populációjában magasabb a hypotonia kockázata (lásd 4.8 pont).

A beteget az infúzió beadása alatt és annak befejezését követően legalább 15 percig megfigyelés alatt kell tartani, a vérnyomás, illetve a pulzusszám hirtelen csökkenésére utaló bármilyen panasz vagy tünet detektálása érdekében.

Pangásos szívelégtelenség

A pangásos szívelégtelenségben szenvedő, vernakalanttal kezelt betegeknél az adagolást követő első 2 órában magasabb volt a hypotoniás események össz-incidenciája, mint a placebót kapóknál (sorrendben 16,1% versus 4,7%). Olyan, vernakalanttal kezelt betegeknél, akiknek nem volt pangásos szívelégtelenségük, a hypotoniának az adagolást követő első 2 órában észlelt előfordulási gyakorisága nem különbözött lényegesen a placebót kapó betegeknél észlelttől (sorrendben 5,7% versus 5,2%). A pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a BRINAVESS-expozíció után súlyos mellékhatásként jelentett vagy a gyógyszer adásának abbahagyásához vezető hypotonia ezeknek a betegeknek a 2,9%-ánál, míg a placebót kapók 0%-ánál fordult elő.

Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnaesisében pangásos szívelégtelenség szerepel, az adagolást követő első 2 órában magasabb volt a ventricularis arrhythmiák előfordulási gyakorisága (7,3% a BRINAVESS esetén, a placebo esetén észlelt 1,6%-kal szemben). Ezek az arrhythmiák jellemző módon tünetmentes, monomorph, nem hosszan tartó (átlagosan 3-4 ütés) ventricularis tachycardiák formájában jelentkeztek. Ezzel szemben a pangásos szívelégtelenségben nem szenvedő betegeknél hasonló gyakorisággal számoltak be ventricularis arrhythmiákról, akár BRINAVESS-szel, akár placebóval kezelték őket (3,2% a BRINAVESS, illetve 3,6% a placebo esetén).

A hypotonia és a ventricularis arrhythmia, mint mellékhatás, pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél észlelt magasabb előfordulási gyakorisága miatt a vernakalantot óvatosan kell alkalmazni a hemodinamikailag stabil, NYHA I-II funkcionális stádiumú, pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél a korábban dokumentált balkamra ejekciós frakció (LVEF) ≤ 35%, a vernakalant alkalmazásával korlátozott a tapasztalat. Alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt. Alkalmazása a pangásos szívelégtelenségben szenvedő, NYHA III vagy NYHA IV stádiumú betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Pitvari flattern

A BRINAVESS-t nem találták hatásosnak a típusos, primer pitvari flattern sinus ritmussá történő konvertálására. A BRINAVESS-t kapó betegeknél az adagolást követő első 2 órában magasabb az incidenciája a pitvari flatternné történő konverziónak. Ez a kockázat magasabb azoknál a betegeknél, akik I-es csoportba tartozó antiarrhythmiás szereket kapnak (lásd 4.8 pont). A kezelés következtében kialakuló pitvari flattern észlelésekor az infúzió folytatását kell mérlegelni (lásd 4.2 pont). Poszt- marketing tapasztalatoknál nagyon ritka esetekben a pitvari flattern 1:1 arányú atrioventricularis átvezetése figyelhető meg.

Antiarrhythmiás gyógyszer alkalmazása a BRINAVESS előtt vagy után

Adatok hiánya miatt a BRINAVESS nem javasolható olyan betegek számára, akiknek 4-24 órával a vernakalant előtt korábban antiarrhythmiás gyógyszereket (I-es és III-as csoportú) adtak intravénásan. A BRINAVESS-t tilos adni olyan betegeknek, akik 4 órával a vernakalant előtt intravénás antiarrhythmiás gyógyszereket (I-es és III-as csoportú) kaptak (lásd 4.3 pont).

A korlátozott tapasztalat miatt a BRINAVESS-t óvatosan kell alkalmazni a szájon át antiarrhythmiás gyógyszereket (I-es és III-as csoportú) kapó betegeknél. Az I-es csoportú antiarrhythmiás gyógyszereket kapó betegeknél magasabb lehet a pitvari flattern kockázata (lásd fent).

A BRINAVESS adását követő első 4 órában intravénás ritmuskontrollra való antiarrhythmiás szer (I-es és III-as csoportú) alkalmazásával korlátozott a tapasztalat, ezért ezeket a szereket ezalatt az időszak alatt tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont).

A vernakalant adása után 2 órával egy per os, fenntartó antiarrhythmiás kezelés folytatása vagy elkezdése mérlegelhető.

Szívbillentyű-betegség

A szívbillentyű-betegségben szenvedő, vernakalantot kapó betegeknél magasabb volt a ventricularis arrhythmiás események előfordulási gyakorisága. Ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani.

Egyéb, nem vizsgált betegségek és állapotok

A BRINAVESS-t 440 msec-nál rövidebb, nem korrigált QT-távolságú betegeknek a torsade de pointes kockázatának növekedése nélkül adták.

Ezen kívül, a BRINAVESS-t nem vizsgálták klinikailag jelentős valvularis stenosisban, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathiában, restrictiv cardiomyopathiában vagy constrictiv pericarditisben szenvedő betegeknél, és alkalmazása ilyen esetekben nem javasolható. A pacemaker-es betegeknél a BRINAVESS-szel szerzett tapasztalat korlátozott.

Mivel az előrehaladott májbetegségben szenvedő betegekkel a klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalat korlátozott, ezért ezeknél a betegeknél a vernakalant alkalmazása nem javasolt.

Nátriumtartalom

A készítmény 200 mg-os injekciós üvegenként 1,4 mmol (32 mg) nátriumot tartalmaz. Minden 500 mg-os injekciós üveg megközelítőleg 3,5 mmol (80 mg) nátriumot tartalmaz. Ezt a kontrollált nátrium diétát tartó betegek esetén figyelembe kell venni.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A vernakalant injekcióval szabályszerű interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Tilos alkalmazni a BRINAVEST-et olyan betegeknél, akik intravénás antiarrhythmiás szereket (I. és III. osztályú) kaptak a vernakalant alkalmazását megelőző 4 órán belül (lásd 4.3 pont).

A klinikai fejlesztési program alatt a per os fenntartó antiarrhythmiás kezelést minimum a BRINAVESS adását követő 2 órában felfüggesztették. A vernakalant adása után 2 órával egy per os, fenntartó antiarrhythmiás kezelés folytatása vagy elkezdése mérlegelhető (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Noha a vernakalant a CYP2D6 szubsztrátja, a populációs farmakokinetikai elemzések azt igazolták, hogy az egyidejűleg CYP2D6-inhibitor kezelést nem kapó betegeknél észlelthez képest nem volt lényeges különbség a vernakalant akut expozíciójában (Cmax és AUC0-90min), ha a vernakalant infúzióját megelőző 1 napon belül gyenge vagy potens CYP2D6-inhibitorokat adtak. Ezen kívül a gyenge CYP2D6-metabolizálóknál a vernakalant akut expozíciója csak minimálisan tért el az extenzíven metabolizálókétól. A CYP2D6-metabolizáló státusz alapján, vagy akkor, ha a vernakalantot 2D6-inhibitorokkal adják egyidejűleg, a vernakalant dózisának módosítása nem szükséges.

A vernakalant a CYP2D6 közepesen erős, kompetitív inhibitora. Azonban a vernakalant rövid ideig tartó intravénás adásának a vernakalant rövid felezési ideje és a 2D6-gátlás ebből eredő átmeneti természete következtében várhatóan nincs jelentős hatása a tartósan adott 2D6-szubsztrátok farmakokinetikájára. A gyors eloszlás és a tranziens expozíció, az alacsony fehérjekötődés, más, vizsgált CYP P450 enzimek (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 vagy 2E1) gátlásának hiánya, valamint a P-glikoprotein gátlásnak a digoxin-transzport vizsgálatban észlelt hiánya következtében az infúzióban adott vernakalant várhatóan nem okoz jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A vernakalant-hidroklorid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletek során ismételt per os expozíciót követően malformációkat igazoltak (lásd 5.3 pont).

A vernakalant alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a vernakalant / a vernakalant metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A vernakalantnak / a vernakalant metabolitjainak állati anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre információ. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Szoptató nőknél történő alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.

Termékenység

Állatkísérletekben nem mutatták ki, hogy a vernakalant megváltoztatná a fertilitást.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A BRINAVESS kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A BRINAVESS beadását követő első 2 órán belül szédülésről számoltak be (lásd 4.8 pont).

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A BRINAVESS biztonságosságát klinikai vizsgálatokban értékelték, amelyekben 1148, BRINAVESS-kezelést kapó személy (betegek és egészséges önkéntesek) vett részt. Nyolc fázis II és fázis III vizsgálatban résztvevő, 1018 beteg adatai alapján, a BRINAVESS adását követő első

24 órában a leggyakrabban (> 5%) jelentett gyógyszerfüggő mellékhatások a dysgeusia (ízérzészavar) (16,0%), tüsszögés (12,5%) és a paraesthesia (6,9%) voltak. Ezek a reakciók az infúzió adása körüli időben alakultak ki, átmeneti jellegűek voltak, és csak ritkán korlátozták a kezelést.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

 

1. táblázat:

 

A BRINAVESS-szel észlelt mellékhatások*

 

 

Idegrendszeri betegségek

Nagyon gyakori: Dysgeusia

és tünetek

Gyakori: Paraesthesia; szédülés; fejfájás; hypaesthesia

 

Nem gyakori: Égő érzés; parosmia; somnolencia; vasovagalis syncope

 

 

Szembetegségek és

Nem gyakori: Szem irritáció; fokozott könnyezés; látásromlás

szemészeti tünetek

 

Szívbetegségek és a

Gyakori: Bradycardia**; pitvari flattern**

szívvel kapcsolatos

Nem gyakori: Sinus leállás; teljes AV-blokk; elsőfokú AV-blokk;

tünetek

balszárblokk; jobbszárblokk; ventricularis extrasystolék; palpitatiok;

 

sinus bradycardia; ventricularis tachycardia; az EKG-n a

 

QRS-komplexum megnyúlása; az EKG-n a QT-távolság megnyúlása;

 

cardiogen sokk

Érbetegségek és tünetek

Gyakori: Hypotonia

 

Nem gyakori: Kipirulás; hőhullám; sápadtság

Légzőrendszeri, mellkasi

Nagyon gyakori: Tüsszögés

és mediastinalis

Gyakori: Köhögés; nasalis diszkomfort

betegségek és tünetek

Nem gyakori: Dyspnoe; fulladásérzés; rhinorrhoea; torok irritáció;

 

fojtogató érzés; orrdugulás

Emésztőrendszeri

Gyakori: Hányinger; hányás; oralis paraesthesia

betegségek és tünetek

Nem gyakori: Diarrhoea; székletürítési kényszer; szájszárazság; oralis

 

hypaesthesia

A bőr és a bőr alatti

Gyakori: Pruritus; hyperhidrosis

szövet betegségei és

Nem gyakori: Generalizált pruritus; hideg veríték

tünetei

 

 

A csont- és

Nem gyakori: Végtagfájdalom

izomrendszer, valamint a

 

kötőszövet betegségei és

 

tünetei

 

Általános tünetek, az

Gyakori: Fájdalom az infúzió helyén; forróságérzet

alkalmazás helyén

Nem gyakori: Irritáció az infúzió helyén; túlérzékenység az infúzió

fellépő reakciók

helyén; paraesthesia az infúzió helyén; rossz közérzet; mellkasi

 

diszkomfort; fáradtság

* A táblázatban lévő mellékhatások a BRINAVESS adását követő 24 órán belül alakultak ki (lásd 4.2 és 5.2 pont).

** Lásd az alábbi bekezdést.

Kiválasztott mellékhatások leírása

A klinikai vizsgálatok során észlelt, klinikailag jelentős mellékhatások közé tartozik a hypotonia és a ventricularis arrhythmia. (lásd 4.4 pont Hypotonia, pangásos szívelégtelenség).

Bradycardiát, elsősorban a sinus ritmusra történő konverzió időpontjában észleltek. A BRINAVESS-szel kezelt betegeknél észlelt, szignifikánsan magasabb konverziós ráta mellett a vernakalanttal kezelt betegeknél az első 2 órában a bradycardiás események előfordulási gyakorisága magasabb volt, mint a placebóval kezelt betegeknél (sorrendben 5,4% versus 3,8%). Azoknál a betegeknél, akiknél a sinus ritmus nem állt vissza, az adag beadását követő első 2 órában a bradycardiás események előfordulási gyakorisága a placebóval és a vernakalanttal kezelt csoportban hasonló volt (sorrendben 4,0% és 3,8%). Általánosságban a bradycardia a BRINAVESS abbahagyására és/vagy atropin adására jól reagált.

Pitvari flattern

A BRINAVESS-t kapó pitvarfibrilláló betegeknél az adag beadását követő első 2 órában magasabb volt a pitvari flatternbe történő konverzió (10% versus 2,5% a placebo esetén). A gyógyszeres infúzió fentiek szerint ajánlott folytatásával ezeknek a betegeknek a többségénél visszaáll a sinus ritmus. A fennmaradó betegeknél elektromos cardioversio ajánlható. A mai napig a klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknél a BRINAVESS-kezelést követően pitvari flattern alakult ki, nem alakult ki 1:1 arányú atrioventricularis átvezetés. Poszt-marketing tapasztalatoknál azonban nagyon ritka esetekben a pitvari flattern 1:1 arányú atrioventricularis átvezetése figyelhető meg.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Egy betegnél, aki 5 perc alatt kapott 3 mg/kg BRINAVESS-t (a javasolt 10 perc helyett), hemodinamikailag stabil, széles komplexű tachycardia alakult ki, ami következmény nélkül szűnt meg.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szívre ható szerek, egyéb antiarrhythmiás szerek, I és III csoport: ATC kód: C01BG11

Hatásmechanizmus

A vernakalant egy antiarrhythmiás gyógyszer, ami kedvezően hat a pitvarra, és meghosszabbítja a pitvar refrakteritását és a frekvenciától függően lassítja az impulzusvezetést. Az elképzelések szerint

ezek, a refrakteritásra és vezetésre gyakorolt, fibrilláció-ellenes hatások gátolják a re-entry mechanizmust, és a pitvarfibrilláció alatt a pitvarban felerősödnek. A vernakalantnak a kamraival szemben a pitvari refrakteritásra gyakorolt, relatív szelektivitása feltehetőleg a kamrai áramok blokkolása nélkül, a pitvarban kialakuló áramok blokkolásának, valamint a fibrilláló pitvar egyedülálló elektrofiziológiai állapotának az eredménye. Ugyanakkor a kationáramok, köztük a kamrákban jelenlévő hERG (human Ether-à-go-go Related Gene) -csatornák és cardiális feszültség-függő nátriumcsatornák blokkolását igazolták.

Farmakodinámiás hatások

Preklinikai vizsgálatokban a vernakalant a pitvari akciós potenciál minden fázisában blokkolja az áramokat, köztük a specifikusan a pitvarban kialakuló káliumáramot is (pl. az ultragyors, késői egyenirányító káliumáramot és az acetilkolin-dependens káliumáramot). Pitvarfibrilláció alatt a nátriumcsatornák frekvencia- és feszültségfüggő blokkja a gyógyszer hatását a lassabb pulzusszámmal verő, normálisan polarizált kamra helyett még inkább a gyorsan aktiválódó és részlegesen repolarizálódó pitvarszövet irányába fókuszálja. Emellett a vernakalantnak a nátriumáram késői komponensét blokkoló képessége korlátozza a kamrában lévő káliumáram blokádja által indukált ventricularis repolarizációra gyakorolt hatásait. A késői nátriumáram blokkolásával párosuló, pitvarszöveten érvényesülő hatásai arra utalnak, hogy a vernakalant alacsony proarrhythmiás potenciállal bír. Összességében a vernakalant cardialis kálium- és nátriumáramra gyakorolt hatásainak kombinációja főként a pitvarra irányuló, jelentős antiarrhythmiás hatást eredményez.

Egy betegeken végzett elektrofiziológiai vizsgálatban a vernakalant dózisfüggő módon, jelentősen meghosszabbította a pitvari effektív refrakter periódust, ami nem járt a kamrai effektív refrakter periódus lényeges meghosszabbodásával. A fázis III populációban a vernakalanttal kezelt betegeknél a placebót kapókhoz képest megnyúlt a pulzusszámra korrigált QT-idő (Fridericia-féle korrekció szerint, QTcF) (sorrendben 22,1 msec és 18,8 msec, az első és a második infúzió utáni, placebóra korrigált csúcs). Az infúzió elindítása után 90 perccel ez a különbség 8,1 msec-ra csökkent.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A klinikai vizsgálat tervezete: A BRINAVESS pitvarfibrilláló betegek kezelése során mutatott klinikai hatásosságát három randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (ACT I, ACT II és

ACT III), valamint egy aktív komparátorral, az intravénás amiodaronnal végzett összehasonlító vizsgálatban (AVRO) értékelték. Az ACT II- és az ACT III-vizsgálatba néhány, típusos pitvari flatternnel bíró beteget is bevontak, és a BRINAVESS hatástalannak bizonyult a pitvari flattern konverziójára. A klinikai vizsgálatokban a vernakalant adása előtti antikoagulálás szükségességét a kezelőorvos a saját klinikai tapasztalata alapján ítélte meg. A 48 óránál rövidebb ideje tartó pitvarfibrilláció esetén megengedett volt az azonnali cardioversio. A 48 óránál hosszabb ideje tartó pitvarfibrilláció esetén a terápiás irányelvek szerinti antikoaguláció szükséges volt.

Az ACT I- és az ACT III-vizsgálat a BRINAVESS-nek a tartósan, > 3 órája, de legfeljebb 45 napja pitvarfibrilláló betegek kezelése során mutatott hatásosságát értékelte. Az ACT II-vizsgálat a BRINAVESS hatásosságát olyan betegeknél értékelte, akiknél a pitvarfibrilláció < 3 napja tartott egy nemrégiben elvégzett coronaria bypass graft műtét (CABG) és/vagy billentyűműtét után (a pitvarfibrilláció több mint 1 nappal, de kevesebb, mint 7 nappal a műtét után kezdődött). Az AVRO-vizsgálat a vernakalant és az intravénásan adott amiodaron hatását hasonlította össze olyan betegeknél, akiknél a pitvarfibrilláció nemrégiben kezdődött (3 óra – 48 óra). A betegek mindegyik vizsgálatban egy 10 percig tartó, 3,0 mg/kg-os BRINAVESS infúziót (vagy annak megfelelő placebót) kaptak, amit egy 15 percig tartó obszervációs időszak követett. Ha a betegnek a 15 percig tartó obszervációs időszak végén pitvarfibrillációja vagy pitvari flatternje volt, akkor egy második,

10 percig tartó, 2,0 mg/kg-os BRINAVESS infúziót (vagy annak megfelelő placebót) adtak neki. Sikeres kezelésnek (a kezelésre reagálónak) azt definiálták, ha a pitvarfibrilláció 90 percen belül sinus ritmusra váltott. A kezelésre nem reagáló betegeket a kezelőorvos a standard terápiás elvek szerint kezelte.

Hatásosság tartósan pitvarfibrilláló betegeknél (ACT I és ACT III)

Az elsődleges hatásossági végpont azoknak, a rövid ideje pitvarfibrilláló (3 óra – 7 nap) betegeknek az aránya volt, akiknél a kezelés hatására a pitvarfibrilláció a vizsgálati gyógyszer első expozícióját

követő 90 percen belül minimum egy percen át sinus ritmussá konvertálódott. A hatásosságot összesen 390, hemodinamikailag stabil, hypertoniás (40,5%), ischaemiás szívbetegségben (12,8%), szívbillentyű-betegségben (9,2%) és pangásos szívelégtelenségben szenvedő (10,8%), rövid ideje pitvarfibrilláló felnőtt betegnél vizsgálták. Ezekben a vizsgálatokban a BRINAVESS-kezelés a placebóhoz viszonyítva hatásosan konvertálta a pitvarfibrillációt sinus ritmussá (lásd 2. táblázat). A pitvarfibrilláció sinus ritmussá történő konverziója gyorsan kialakult (a kezelésre reagálóknál a konverzió medián időtartama az első infúzió elindításától számítva 10 perc volt), és a sinus ritmus

24 órán át fennmaradt (97%). A vernakalant adagolási ajánlása egy kititrált kezelés, esetleg két lépésben adagolva. Az elvégzett klinikai vizsgálatokban a második dózis additív hatását, ha volt egyáltalán, nem lehetett az elsőtől függetlenítve megállapítani.

2. táblázat: A pitvarfibrilláció sinus ritmussá történő konverziója az ACT I- és az

ACT III-vizsgálatokban

A

 

ACT I

 

 

ACT III

 

pitvarfibrilláció

BRINAVESS

Placebo

p-érték†

BRINAVESS

 

Placebo

p-érték†

időtartama

 

 

 

 

 

 

 

 

> 3 óra - ≤ 7 nap

74/145

 

3/75

< 0,0001

44/86

 

3/84

< 0,0001

 

(51,0%)

 

(4,0%)

(51,2%)

 

(3,6%)

 

 

 

 

 

†Cochran-Mantel-Haenszel-féle teszt

 

 

 

 

 

Kimutatták, hogy a BRINAVESS a sinus ritmusra történő konverzióval együtt enyhíti a pitvarfibrilláció tüneteit.

Az életkor, a nem, a frekvenciakontrollt biztosító gyógyszer, az antiarrhythmiás gyógyszer, valamint a warfarin alkalmazása, az anamnaesisben szereplő ischaemiás szívbetegség, a beszűkült veseműködés vagy a citokróm P450 2D6 enzim expressziója alapján nem észleltek jelentős különbségeket a biztonságosságban vagy a hatásosságban.

A BRINAVESS-kezelés nem befolyásolta az elektromos cardioversióra adott válaszarányt (beleértve a sikeres cardioversióhoz szükséges elektromos sokkolások medián számát vagy a joule-okat) azokban az esetekben, amikor azt a vizsgált gyógyszer adását követő 2 - 24 óra alatt kísérelték meg.

Annál, az összesen 185, hosszabb ideje fennálló (> 7 nap és ≤ 45 nap) pitvarfibrillációban szenvedő betegnél, akiknél a pitvarfibrilláció konverzióját szekunder hatásossági végpontként értékelték, nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget a BRINAVESS és a placebo között.

Hatásosság olyan betegeknél, akiknél szívműtét után alakult ki pitvarfibrilláció (ACT II)

A szívműtét után pitvarfibrilláló betegeknél a hatásosságot az ACT II-vizsgálatban értékelték, ami egy fázis III, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportú vizsgálat (ACT II) volt, és amit

150 olyan, tartósan (3-72 órája) pitvarfibrilláló betegnél végeztek, ami egy coronaria bypass graft műtétet és/vagy billentyűműtétet követően legalább 24 órával és legfeljebb 7 napon belül alakult ki. A BRINAVESS-kezelés hatásosan konvertálta a pitvarfibrillációt sinus ritmussá (47,0% BRINAVESS, 14,0% placebo; p-érték = 0,0001). A pitvarfibrilláció sinus ritmussá történő konverziója gyorsan kialakult (a konverzió medián időtartama az infúzió elindításától számítva 12 perc volt).

Az amiodaronhoz viszonyított hatásosság (AVRO):

A vernakalantot 116, pitvarfibrilláló betegnél (3 - 48 óra), köztük hypertoniás (74,1%), ischaemiás szívbetegségben (19%), szívbillentyű-betegségben (3,4%) és pangásos szívelégtelenségben szenvedő (17,2%) betegeknél vizsgálták. A vizsgálatban egyetlen NYHA III/IV stádiumú beteg sem vett részt. Az AVRO-vizsgálatban az amiodaron infúziót 2 óra alatt adták be (azaz 1 órás, 5 mg/kg-os telítő dózis, amit 1 órán át egy 50 mg-os fenntartó infúzió követett). Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a kezelés megkezdése után 90 perccel sinus ritmus alakult ki, a levonható következtetéseket az ez alatt az időtartam alatt észlelhető hatásokra korlátozva. A vernakalant-kezelés a 90. percre a betegek 51,7%-át állította át sinus ritmusra, szemben az amiodaront kapó betegek 5,2%-ával, ami az amiodaronhoz képest a pitvarfibrillációról sinus ritmusra történő, első 90 percen belüli konverzió szignifikánsan gyorsabb sebességét eredményezte (lograng p-érték

< 0,0001).

Gyermekek:

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál eltekint a BRINAVESS vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől pitvarfibrillációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A betegeknél a vernakalant átlagos plazma csúcskoncentrációja egyetlen, 10 percig tartó, 3,0 mg/kg-os vernakalant-hidroklorid infúzió után 3,9 μg/ml, és egy második, 2,0 mg/kg-os infúzió után 4,3 μg/ml volt úgy, hogy a dózisok között 15 perces szünet volt.

Megoszlás

A vernakalant nagymértékben és gyorsan eloszlik a szervezetben, a megoszlási térfogata megközelítőleg 2 l/kg. A Cmax és az AUC 0,5 mg/kg és 5 mg/kg között a dózissal arányos volt. A betegeknél a vernakalant jellemző, becsült teljestest-clearance-e 0,41 l/óra/kg volt. A vernakalant szabad frakciója a humán szérumban 1-5 μg/ml-es koncentrációtartományban 53-63%.

Elimináció/excretio

A vernakalant az extenzív CYP2D6 metabolizálóknál főként CYP2D6-mediálta O-demetiláció útján eliminálódott. A gyenge CYP2D6 metabolizálóknál az elimináció fő mechanizmusa a glükuronidáció és a renalis excretio. A vernakalant átlagos eliminációs felezési ideje megközelítőleg 3 óra volt az extenzív CYP2D6 metabolizálóknál és megközelítőleg 5,5 óra a gyengén metabolizálóknál.

Speciális betegcsoportok

Az akut expozíciót nem befolyásolja jelentősen a nem, az anamnaesisben szereplő pangásos szívelégtelenség, a beszűkült veseműködés vagy a béta-blokkolók és más gyógyszerek, köztük a warfarin, metoprolol, furoszemid és digoxin együttes alkalmazása. Májkárosodásban szenvedő betegeknél az expozíció 9 - 25%-kal emelkedett. Sem ezekben az esetekben, sem az életkor, a szérumkreatinin-szint vagy a CYP2D6 metabolizáló státusz alapján nem szükséges a BRINAVESS dózisának módosítása.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, egyszeri- és ismételt dózistoxicitási, valamint genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A reprodukciót illetően, a vernakalantnak az egyetlen intravénás vernakalant dózis után elért humán expozíciós szinthez (AUC) hasonló vagy az alatti expozíciós szintet (AUC) eredményező intravénás adagolása után nem észlelték a terhességre, az embryofoetalis fejlődésre, a szülésre vagy a postnatális fejlődésre gyakorolt hatását.

Az embryofoetalis fejlődési vizsgálatokban a vernakalant napi kétszeri per os adása, ami az embereknél az egyetlen intravénás vernakalant dózis adása után elért expozíciós szintnél (AUC) általában magasabb expozíciós szintet eredményezett, a legmagasabb, vizsgált dózisokban patkányoknál malformációkat okozott (torz/hiányzó/fuzionált koponyacsontokat, köztük szájpadhasadékot, hajlott radiust, hajlott/torz scapulát, beszűkült tracheát, hiányzó pajzsmirigyet, le nem szállt testiseket), és nyulaknál növelte az embryofoetalis lethalitást, és a fuzionált és/vagy számfeletti sternum-szegmensű foetusok számának növekedését idézte elő.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Citromsav (E330)

Nátrium-klorid

Injekcióhoz való víz

Nátrium-hidroxid (E524) (a pH beállításához)

6.2Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 4.2 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

4 év.

A hígított steril koncentrátum legfeljebb 25°C-on kémiailag és fizikailag 12 órán át stabil.

Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor felhasználásra kész állapotban a felhasználás előtti tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, de az normális esetben 2°C - 8°C között sem lehet hosszabb, mint 24 óra, kivéve, ha a hígítás ellenőrzötten és validáltan aszeptikus körülmények között történt.

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Egyszer használatos üveg (I-es típusú) injekciós üveg, klórbutil gumidugóval alumínium zárókupakkal. Az egy injekciós üveget tartalmazó kiszerelésben vagy 10 ml koncentrátum vagy 25 ml koncentrátum van.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A beadás előtt minden lépést olvasson el!

A BRINAVESS infúzió elkészítése

1.lépés: A beadás előtt szemügyre kell venni a BRINAVESS injekciós üveget, és ellenőrizni kell, hogy az oldat nem tartalmaz-e részecskéket vagy nem színeződött-e el. Olyan injekciós üveget, amelyben részecskék vagy elszíneződés látható, nem szabad felhasználni. Megjegyzés: A BRINAVESS oldatos infúzióhoz való koncentrátum színe a színtelen és a halványsárga között változhat. A színnek ezen a tartományon belüli változása nem befolyásolja a hatásosságot.

2.lépés: A koncentrátum hígítása

A megfelelő alkalmazás biztosítása érdekében a kezelés kezdetén elegendő mennyiségű BRINAVESS 20 mg/ml-t kell elkészíteni, hogy az biztosan kiadja az első és a második infúzió szükséges mennyiségét.

Az alábbi hígítási útmutatót követve készítsen 4 mg/ml-es koncentrációjú oldatot:

Ha a beteg testtömege ≤ 100 kg: 25 ml BRINAVESS 20 mg/ml-t kell 100 ml oldószerhez adni. Ha a beteg testtömege > 100 kg: 30 ml BRINAVESS 20 mg/ml-t kell 120 ml oldószerhez adni.

3. lépés: Az oldat megvizsgálása

A hígított, steril oldatnak tisztának és a színtelentől a halványsárgáig terjedő színűnek kell lennie. A beadás előtt újra szemügyre kell venni az oldatot, és ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaz-e részecskéket vagy nem színeződött-e el.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Cardiome UK Limited

Lakeside House

1 Furzeground Way

Stockley Park

Uxbridge

Middlesex

UB11 1BD

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/10/645/001

EU/1/10/645/002

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. szeptember 1.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. szeptember 1.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája