Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Busilvex (busulfan) – Alkalmazási előírás - L01AB01

Updated on site: 05-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveBusilvex
ATC-kódL01AB01
Hatóanyagbusulfan
GyártóPierre Fabre Médicament

1.A GYÓGYSZER NEVE

Busilvex 6 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

6 mg buszulfán egy milliliter koncentrátumban (60 mg 10 ml-ben) Hígítás után: 1 ml oldal 0,5 mg buszulfánt tartalmaz

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban

3.GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum)

Tiszta, színtelen oldat.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Busilvex, melyet ciklofoszfamid (BuCy2) kezelés követ, kondicionáló kezelésként javasolt felnőtt betegeknél hagyományos vérképző őssejt-transzplantációt (HPCT – haematopoietic progenitor cell transplantation) megelőzően, amennyiben ez a kombináció tűnik a legjobb elérhető lehetőségnek.

A Busilvex fludarabin kezelést követően (FB) kondicionáló kezelésként javasolt vérképző őssejt-transzplantációt (HPCT) megelőzően olyan felnőtt betegeknél, akiket csökkentett intenzitású kondicionáló (RIC) kezelésre jelöltek.

A Busilvex, melyet ciklofoszfamid (BuCy4) vagy melfalán (BUMel) kezelés követ, kondicionáló kezelésként javasolt gyermek betegeknél hagyományos vérképző őssejt-transzplantációt megelőzően.

4.2Adagolás és alkalmazás

A Busilvex alkalmazása a vérképző őssejt-transzplantációt megelőző kondicionáló kezelésben tapasztalt orvos felügyelete mellett történhet.

A Busilvex a vérképző őssejt-transzplantáció („Haematopoietic Progenitor Cell Transplantation” – HPCT) előtt alkalmazandó.

Adagolás

Busilvex ciklofoszfamiddal vagy melfalánnal kombinálva

Felnőtteknél

A buszulfán javasolt dózisa és adagolási üteme:

-0,8 mg/testtömegkilogramm kétórás infúzióban beadva, 6 óránként 4 egymást követő napon, összesen 16 dózisban

-amit 60 mg/kg/nap ciklofoszfamid-kezelés követ 2 napon át, legalább 24 órával a 16. Busilvex adag beadása után (lásd 4.5 pont)

Gyermekek (0 és 17 év között)

A Busilvex ajánlott adagja:

Aktuális testtömeg (kg)

Busilvex adag (mg/kg)

< 9

1,0

9 - < 16

1,2

16 – 23

1,1

> 23 – 34

0,95

> 34

0,8

amit:

-4 ciklus 50 mg/testtömeg-kilogramm (ttkg) ciklofoszfamid kezelés (BuCy4) vagy

-egy adag 140 mg/ m2 melfalán (BuMel) követ.

legalább 24 órával a 16-ik Busilvex adag beadása után (lásd 4.5 pont)

A Busilvexet 6 óránként alkalmazzuk kétórás infúzióban 4 egymást követő napon, összesen 16 dózisban a cyclophosphamid vagy melfalán és a vérképző őssejttranszplantációt (HPCT) megelőzően.

Idős betegek

Ötven évesnél idősebb betegeket (n=23) dózismódosítás nélkül sikeresen kezeltek Busilvex-szel. Ugyanakkor, a Busilvex biztonságosságáról 60 év feletti betegek esetében csak korlátozott információ áll rendelkezésre. Az idős betegeknél ugyanazt a dózist (lásd 5.2 pont) kell alkalmazni, mint a felnőtteknél (< 50 év).

Busilvex fludarabinnal kombinálva (FB)

Felnőtteknél

A javasolt dózis és adagolási ütem:

-30 mg/m2 fludarabin 5 egymást követő napon vagy 40 mg/m2 fludarabin 4 egymást követő napon, napi egyszeri egyórás infúzióban beadva.

-a Busilvex 3,2 mg/testtömegkilogramm napi egyszeri, háromórás infúzióban beadva, rögtön a fludarabin beadása után, 2 vagy 3 egymást követő napon.

Gyermekek (0 és 17 év között)

Az FB biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták.

Idős betegek

Az FB séma alkalmazását kifejezetten idős betegnél nem vizsgálták. Ugyanakkor a szakirodalomban több mint 500, 55 éves vagy annál idősebb FB kondicionáló kezelést kapott, olyan betegről számoltak be, akinél a hatásosság hasonló volt, mint a fiatalabb betegeknél. Dózismódosítás nem volt szükséges.

Obes betegek

Felnőttek

Elhízott betegek esetében az igazított ideális testtömeg alapján számolt dózist kell alkalmazni.

Az ideális testtömeg kiszámítása:

Férfiaknál (kg) = 50+0,91x(testmagasság cm-ben – 152);

Nőknél (kg) = 45+0,91x(testmagasság cm-ben – 152).

Az igazított ideális testtömeget az alábbiak szerint kell kiszámítani:

Igazított ideális testtömeg = ideális testtömeg+0,25x(aktuális testtömeg - ideális testtömeg).

Gyermekek

További adatok rendelkezésre állásáig olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknek a testtömeg indexe (testtömeg kg/testfelület m2) > 30 kg/m2 ez a gyógyszer nem javasolt.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Vesekárosodott betegeknél nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Mivel a buszulfán közepes mértékben választódik ki a vizeletben, ezen betegeknél dózismódosítás nem javasolt.

Mindazonáltal, elővigyázatosság javasolt (lásd 4.8 és 5.2 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek

Busilvex-szel illetve a buszulfánnal májkárosodott betegeknél nem folytattak klinikai vizsgálatokat. Elővigyázatosság javasolt, különösen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt

A Busilvex-et alkalmazás előtt fel kell hígítani (lásd 6.6 pont). Kb. 0,5 mg buszulfán/ml végső töménységű oldatot kell nyerni. A Busilvex-et centrális vénakanülön keresztül intravénás infúzióban kell beadni.

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A Busilvex-et nem szabad gyors intravénás, bolus vagy perifériás injekcióban alkalmazni.

Minden betegnél antikonvulzív gyógyszerrel végzett premedikáció szükséges a görcsrohamok kivédésére, amit nagy dózisú buszulfán alkalmazásánál leírtak.

A görcsgátló alkalmazását a Busilvex kezelés előtt 12 órával javasolt elkezdeni és az utolsó adag Busilvex beadása után 24 óráig ajánlatos folytatni.

A felnőttekkel és gyermekekkel végzett vizsgálatokban a betegek a convulsiók profilaktikus kezelésére fenitoint vagy benzodiazepineket kaptak (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Hányáscsillapítókat kell alkalmazni az első Busilvex dózis előtt, majd egy állandó menetrend szerint folytatni kell azt a kezelés teljes időtartama alatt a helyi gyakorlatnak megfelelően.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az ajánlott dózis és kezelési séma alkalmazása mellett a Busilvex kezelés minden betegnél kifejezett myeloszuppressziót idéz elő. Súlyos granulocytopenia, thrombocytopenia, anaemia vagy ezek bármely kombinációja előfordulhat. A kezelés folyamán gyakori teljes vérképellenőrzés szükséges, beleértve a különböző fehérvérsejtek számát és a thrombocytaszámot, melyet folytatni kell a teljes normalizálódásig.

A neutropeniás periódusban a fertőzések megelőzése illetve kezelése érdekében (bakteriális, gomba- és vírus-) fertőzésellenes készítmények megelőző vagy empirikus alkalmazását mérlegelni kell. Thrombocyta- és vörösvértest-támogató kezelés, valamint növekedési faktorok mint pl. granulocyta kolónia stimuláló faktor (G-CSF), orvosilag indokoltan alkalmazandó.

Felnőtteknél a transzplantációt követően átlagosan 4 nappal az abszolút neutrophilszám a betegek 100%-ánál < 0,5x109/l volt, s az autológ transzplantációt követően átlag 10, az allogén transzplantációt követően átlag 13 nappal normalizálódott (medián neutropeniás időszak 6 illetve 9 nap). Thrombocytopenia (< 25x109/l vagy thrombocytatranszfúziót igénylő mértékű) átlag 5-6. napon a betegek 98%-ánál fordult elő. Anaemia (haemoglobin< 8,0 g/dl) a betegek 69%-ában lépett fel. Gyermekeknél a transzplantációt követően átlagosan 3 nappal az abszolút neutrophilszám a betegek 100%-ánál < 0,5x109/l volt, s az autológ transzplantációt követően átlag 5, az allogén transzplantációt követően átlag 18,5 nappal normalizálódott (medián neutropeniás időszak 6 illetve 9 nap). Gyermekeknél thrombocytopenia (< 25 x109/l vagy thrombocytatranszfúziót igénylő mértékű) a betegek 98%-ánál fordult elő. Anaemia (haemoglobin< 8,0 g/dl) a betegek 100%-ánál lépett fel.

A 9 kg alatti gyermeknél egyedi terápiás gyógyszer-monitorozás lehet indokolt, különösképpen a nagyon fiatal gyermekek és újszülöttek esetében (lásd 5.2 pont).

A Fanconi-anémiás sejtek túlérzékenyek a keresztkapcsolt hatóanyagokra. Fanconi-anémiában szenvedő, vérképző őssejt-transzplantációt (HPCT = haemopoietic progenitor cell transplantation) előtt álló gyermekeknél korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre a busulfannak a kondicionáló séma elemeként történő alkalmazásával kapcsolatban. Éppen ezért az ilyen típusú betegeknél a Busilvex-et körültekintően kell alkalmazni.

Májkárosodás

A Busilvex-szel és a buszulfán-nal nem végeztek klinikai vizsgálatokat májkárosodott betegeknél. Mivel a buszulfán főleg a májon keresztül metabolizálódik, elővigyázatosság szükséges, ha a Busilvex-et már meglévő májkárosodásban, különösen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében alkalmazzák. Ezen betegek kezelésénél javasolt, hogy a májtoxicitás korai felfedezése érdekében a transzplantációt követően 28 napig rendszeresen ellenőrizzék a szérum transzamináz, alkalikus foszfatáz és bilirubin értékeket.

A Busilvex kezelés során súlyos szövődményként léphet fel a máj vénás elzáródásának betegsége . Ennek a fokozott kockázatnak lehetnek kitéve a korábban sugárterápiában részesített illetve a három vagy annál több kemoterápiás cikluson vagy őssejt-transzplantáción átesett betegek (lásd 4.8 pont).

Különös óvatosság szükséges a Busilvex-szel egyidejűleg vagy azt megelőzően (kevesebb, mint 72 óra) történt paracetamol alkalmazásakor, tekintettel a buszulfán esetleges csökkent metabolizmusára (lásd 4.5 pont).

Dokumentált klinikai vizsgálatokban a kezelt betegeknél szívtamponád vagy egyéb specifikus szívtoxicitás nem fordult elő a Busilvex kezeléssel összefüggésben. Ennek ellenére rendszeresen monitorozni kell a Busilvex-szel kezelt betegek szívműködését (lásd 4.8 pont).

A Busilvex vizsgálatokban egy betegnél lépett föl akut légzési distressz szindróma, majd légzési elégtelenség interstitiális tüdőfibrózissal, mely következtében a beteg meghalt, de világos etiológiai okot nem sikerült azonosítani. Ezen kívül, a buszulfán olyan pulmonalis mellékhatást okozhat, amely hozzáadódhat más citotoxikus szerek okozta hatásokhoz. Éppen ezért, a korábban mediastinalis vagy pulmonalis besugárzást kapott betegeknél különös figyelmet kell fordítani a tüdőtoxicitásnak erre a lehetőségére (lásd 4.8 pont).

A Busilvex-terápia során a veseműködés időszakos ellenőrzését meg kell fontolni (lásd 4.8 pont).

Nagy dózisú buszulfán kezelésnél görcsrohamokról számoltak be. Különös elővigyázatosság szükséges, ha a Busilvex ajánlott dózisát olyan betegeknek adják, akiknek kórelőzményében görcsrohamok szerepelnek. Ezen betegeket megfelelő görcsgátló profilaxisban kell részesíteni. Felnőttekkel és gyermekekkel folytatott vizsgálatokból Busilvex-szel oly módon nyertek adatokat, hogy görcsgátló profilaxisként párhuzamosan vagy fenitoint vagy benzodiazepineket alkalmaztak. E görcsgátlószereknek a buszulfán farmakokinetikájára kifejtett hatását egy fázis II vizsgálatban tanulmányozták (lásd 4.5 pont).

Második rosszindulatú daganat kialakulásának fokozott kockázatát tudatni kell a beteggel. Humán adatok alapján a buszulfánt a Nemzetközi Rákkutatási Ügynökség (IARC) humán karcinogén szerként tartja nyilván. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) oki összefüggést állapított meg a buszulfán- kezelés és a daganat kialakulása között. Buszulfánnal kezelt leukaemiás betegeknél több különböző sejtrendellenesség alakult ki, melyekből carcinomák fejlődtek. A buszulfánt leukaemiát kiváltó vegyületnek gondolják.

Fertilitás

A buszulfán károsíthatja a termékenységet. Busilvex-kezelésben részesülő férfiaknak a kezelés alatt és az azt követő hat hónapban nem ajánlott gyermek nemzése; inkább ajánlatos a kezelés előtt a sperma kriokonzerválása a Busilvex-terápia-okozta visszafordíthatatlan meddőség eshetőségére tekintettel. Premenopauzás betegeknél gyakran előfordul a petefészkek szuppressziója és menopauzás tünetekkel kísért amenorrhoea. Egy serdülőkornál fiatalabb lány esetében a buszulfán kezelés megakadályozta a

pubertást a petefészkek elégtelen működése miatt. Férfibetegeknél beszámoltak impotenciáról, sterilitásról, azoospermiáról valamint hereatrófiáról. A dimetilacetamid (DMA) oldószer szintén károsíthatja a termékenységet. A DMA hím- és nőnemű rágcsálóknál csökkentette a termékenységet (lásd 4.6 és 5.3 pont).

4.5.Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az intravénás buszulfán és itrakonazol gyógyszerkölcsönhatás megállapítására nem folytattak speciális klinikai vizsgálatot. A közölt, felnőtteknél végzett vizsgálatok szerint nagydózisú buszulfánt kapó betegeknél az itrakonazol alkalmazása csökkentheti a buszulfán clearance-t. A buszulfán- toxicitás jeleit különösen figyelni kell amikor az itrakonazolt gombaellenes profilaxisként használják intravénás buszulfán adása mellett.

A leközölt, felnőtteknél végzett vizsgálatok szerint a ketobemidon (analgetikum) alkalmazása összefüggésbe hozható a buszulfán magas plazmaszintjeivel. Ezen két vegyület kombinálása esetén különös óvatosság szükséges.

Felnőtteknél a BuCy2 séma alkalmazásakor arról számoltak be, hogy az utolsó orális buszulfán beadás és az első ciklofoszfamid dózis között eltelt időtartam befolyásolhatja a toxicitás kialakulását. Azon betegeknél, akiknél az utolsó orális buszulfán-dózis és az első ciklofoszfamid adag között több mint 24 óra telt el, alacsonyabb volt a máj vénás elzáródásának (HVOD - Hepatic Veno Occlusive Disease) és egyéb, a sémával összefüggő toxicitás előfordulása.

Nincs közös anyagcsere út a buszulfán és fludarabin között.

Felnőtteknél az FB séma alkalmazása esetén a megjelent tanulmányok nem számoltak be semmilyen kölcsönös, az intravénás buszulfán és fludarabin közötti gyógyszerkölcsönhatásról.

Gyermekeknél a BuMel séma alkalmazásakor arról számoltak be, hogy a toxicitás kialakulását befolyásolhatja, ha az utolsó orális buszulfán beadás és az első Melfalán dózis között kevesebb, mint 24 óra telik el.

A paracetamol csökkenti a vér és szövetek glutationszintjét, ezért kombinációban csökkentheti a buszulfán clearance-t (lásd 4.4 pont).

Az intravénás buszulfánnal végzett klinikai vizsgálatokban görcsrohamok megelőzésére a résztvevőknél vagy fenitoint vagy benzodiazepineket adtak (lásd 4.2 és 4.4 pont). A nagydózisú oralis buszulfánt kapó betegeknél a fenitoin párhuzamos szisztémás alkalmazásakor a glutation-S-transzferáz indukciója miatti buszulfán-clearance fokozódásról számoltak be, ugyanakkor nem mutattak ki gyógyszerkölcsönhatást amikor benzodiazepineket, mint pl. diazepámot, klonazepámot vagy lorazepámot nagydózisú buszulfánnal együtt alkalmaztak görcsrohamok megelőzésére.

A Busilvex-szel kapott adatokban nem figyeltek meg a fenitoin indukciós hatására utaló bizonyítékot. A görcsmegelőző kezelésnek az intravénás buszulfán-kezelés farmakokinetikájára gyakorolt hatását egy fázis II vizsgálatban értékelték. E vizsgálat során 24 felnőtt beteg kapott klonazepámot (0,025- 0,03 mg/kg/nap, i.v. folyamatos infúzióban) antikonvulzív kezelésként, és a betegek PK-értékeit olyan betegek hasonló paramétereivel hasonlították össze, akik a múltban fenitoint kaptak. Az adatok populációs farmakokinetikai módszerrel végzett elemzése a fenitoin- és a klonazepám-alapú kezelések között nem mutatott különbséget az intravénás buszulfán-clearance tekintetében, következésképpen a görcsmegelőzés típusától függetlenül hasonló expozíciós buszulfán plazmaértékeket értek el.

Nem mutattak ki gyógyszerkölcsönhatást a buszulfánnak flukonazollal (gombaellenes szer), vagy 5HT3 hányáscsillapítókkal, mint pl. ondanszetronnal vagy graniszetronnal történő kombinált alkalmazásakor.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A vérképző őssejt-transzplantáció (HPCT) ellenjavallt terhes nőknél; ezért a Busilvex adása terhesség során ellenjavallt. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (embriofötális letalitást és malformációkat). (lásd 5.3 pont)

A buszulfán vagy DMA a terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Alacsonydózisú orális buszulfánnal kapcsolatban néhány esetben veleszületett rendellenességekről számoltak be, de ez nem szükségszerűen a hatóanyag következménye; a harmadik trimeszterben a gyógyszerexpozíció a méhen belüli növekedés károsodását okozhatja.

Fogamzóképes korban lévő nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 6 hónapig azt követően.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a buszulfán vagy a DMA kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A buszulfánnal végzett humán és állatvizsgálatokban tapasztalt esetleges daganatkeltő hatás miatt a Busulfan-kezelés alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

A buszulfán és a DMA csökkentheti a nők és férfiak termékenységét. Ezért a gyermeknemzés a kezelés időtartama alatt és az azt követő 6 hónap során nem javasolt. Továbbá a kezelés előtt ajánlott a spermakonzerválással kapcsolatos tájékoztatás, mivel a kezelés lehet, hogy visszafordíthatatlan terméketlenséget okoz (lásd 4.4 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem értelmezhető.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Busilvex ciklofoszfamiddal vagy melfalánnal kombinálva Felnőtteknél

A mellékhatásokra vonatkozó információk a Busilvex-szel végzett két klinikai vizsgálatból (n=103) származnak.

A hematológiai, máj és légzőrendszeri súlyos toxicitásokat a kondicionáló kezelés és a transzplantáció várható következményeként tartják számon. Ezek közé tartozik a fertőzés, valamint a transzplantátum és a gazdaszervezet összeférhetetlensége (GVHD - graft versus host disease), amelyek bár nem állnak közvetlen összefüggésben, mégis fő okai a morbiditásnak és mortalitásnak, különösen az allogén HPCT-ben.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek

A myeloszuppresszió és immunszuppresszió a kondicionáló kezelési séma kívánatos terápiás hatásai voltak. Ezért minden betegnél kifejezett cytopenia volt tapasztalható: leukopenia 96%, thrombocytopenia 94%, valamint anaemia 88%. Mind az autológ, mind az allogén transzplantációs betegeknél a neutropenia kialakulásáig eltelt átlagos időtartam 4 nap volt. A neutropenia átlagos időtartama 6 nap volt az autológ, illetve 9 nap az allogén transzplantációs betegeknél.

Immunrendszeri betegségek

Az akut transzplantátum illetve gazdaszervezet összeférhetetlenségi betegség (a-GVHD) előfordulási adatai az OMC-BUS-4 (allogén) (n=61) vizsgálatból származtak. Összesen 11 betegnél (18%) fordult elő a-GVHD. I-II. fokú a-GVHD incidenciája 13% (8/61), míg a III-IV. fok incidenciája 5% (3/61) volt. Az akut GVHD-t 3 betegnél tartották súlyosnak. Krónikus GVHD-t (c-GVHD) jelentettek, ha a kimenetel súlyos volt, illetve halálhoz vezetett. Halálozási okként 3 betegnél jelentették.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

A betegek 39%-ánál (40/103) fordult elő egy vagy több fertőzés, melyek 83%-a (33/40) enyhe vagy közepes fokú volt. Pneumonia a betegek 1%-ánál végzetes (1/103), 3%-ában életveszélyes volt. Egyéb súlyosnak minősített fertőzés a betegek 3%-ánál jelentkezett. A betegek 87%-ánál számoltak be lázról, ami 84%-ban enyhe/közepes, 3%-ban súlyos volt. A betegek 47%-a tapasztalt hidegrázást, ebből 46% volt enyhe/közepes, 1% pedig súlyos.

Máj-, epebetegségek

A súlyos mellékhatások 15%-ában májtoxicitás szerepelt. A máj vénás elzáródásának betegsége (HVOD) a kondicionáló kezelés transzplantációt követő ismert lehetséges szövődménye. 103 beteg közül 6-nál (6%) fordult elő HVOD. HVOD az allogén transzplantációs betegek 8,2%-ánál (5/61) (2 betegnél végzetes), az autológ transzplantációs betegek 2,5%-ában (1/42) lépett fel. Emelkedett bilirubin (n=3) valamint emelkedett AST (n=1) értéket is megfigyeltek. A súlyos szérum hepatotoxicitásos fenti 4 beteg közül kettőnek volt diagnosztizált HVOD-je.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek

A Busilvex vizsgálatokban egy betegnél figyeltek meg interstitiális pulmonáris fibrózist követő légzési elégtelenséggel társuló végzetes kimenetelű akut légzőszervi distressz szindrómát.

Gyermekek

A mellékhatásokra vonatkozó információk a Busilvex-szel végzett klinikai vizsgálatból (n=55) származnak. A hematológiai és légzőrendszeri súlyos toxicitásokat a kondicionáló kezelés és a transzplantáció várható következményeként tartják számon.

Immunrendszeri betegségek

Az akut transzplantátum illetve gazdaszervezet összeférhetetlenségi betegség (a-GVHD) előfordulási adatai az allogén betegektől (n=28) származtak. Összesen 14 betegnél (50%) fordult elő a-GVHD. I-II. fokú a-GVHD incidenciája 46,4% (13/28), míg a III-IV. fok incidenciája 3,6% (1/28) volt. Krónikus GVHD-t csak akkor jelentettek, ha ez volt a halál oka vezetett: 1 beteg halt meg 13 hónappal a transzplantációt követően.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Fertőzés (dokumentált vagy nem dokumentált lázas neutropénia) a betegek 89%-ban (49/55) kialakult. Enyhe/közepes lázról a betegek 76%-nál számoltak be.

Máj-, epebetegségek

3 fokú emelkedett transzaminázt a betegek 24%-nál jelentettek.

Vénás elzáródás (VOD) az autológ transzplantációs betegek 15%-ában (4/27), az allogén transzplantációs betegek 7%-ánál (2/28) lépett fel. A vénás elzáródások (VOD) nem voltak sem fatálisak sem súlyosak és minden esetben rendeződtek.

Busilvex fludarabinnal kombinálva (FB) Felnőtteknél

A Busilvex és fludarabin kombináció (FB) biztonságossági profilját a RIC sémával történt klinikai vizsgálatok publikált adataiban jelentett mellékhatások felülvizsgálatával vizsgálták. Ezekben a vizsgálatokban összesen 1574 beteg kapott csökkentett intenzitású kondicionáló (RIC) séma szerint FB-t a vérképző őssejt-transzplantáció előtt.

A myeloszuppresszió és immunszuppresszió a kondicionáló kezelési séma elvárt terápiás hatásai voltak, ennek következtében nem tekintették ezeket mellékhatásoknak.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Fertőzéses epizódok előfordulása vagy az opportunista fertőző ágensek reaktiválódása elsősorban a kondicionáló kezelést kapott beteg immunrendszerének állapotát jelzi.

A leggyakoribb fertőző mellékhatások a citomegalovírus (CMV) reaktiváció [szélső értékek: 30,7% - 80,0%], az Epstein-Barr-vírus (EBV) reaktiváció [szélső értékek: 2,3% - 61%], bakteriális fertőzések [szélső értékek: 32,0% - 38,9% ] és vírusfertőzések [szélső értékek: 1,3% - 17,2%] voltak.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

A hányinger és hányás legnagyobb gyakorisága 59,1%, és a stomatitis legnagyobb gyakorisága 11% volt.

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:

Felmerült, hogy a transzplantáció után az opportunista fertőzések magasabb előfordulási gyakorisága fludarabint tartalmazó kondicionáló sémák esetén a fludarabin immunszuppresszív hatásával van összefüggésben. A 2 héttel a transzplantáció után jelentkező késői haemorrhagiás cystitis valószínűleg vírusfertőzéssel / reaktivációval hozható összefüggésbe. Haemorrhagiás cystitist, beleértve a vírusfertőzés által kiváltott haemorrhagiás cystitist 16%-18% gyakorisággal jelentettek.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Vénás elzáródást (VOD) jelentettek 3,9% és 15,4% közötti gyakorisággal.

A transzplantációt követő 100. napig a kezeléssel összefüggő mortalitást / nem relapszusos mortalitást (TRM / NRM) szintén a klinikai vizsgálatok publikált adataiban jelentett mellékhatások felülvizsgálatával vizsgálták. Úgy találták, hogy a halálozások a HPCT utáni másodlagos mellékhatásnak tulajdoníthatóak, és nem függenek össze az aktuális malignus hematológiai folyamatok relapszusával/ progressziójával.

A fertőzés / szepszis, GVHD, pulmonalis kórképek és a szervi elégtelenség voltak a leggyakoribb okai a jelentett, kezeléssel összefüggő / nem relapszusos mortalitásoknak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100) vagy nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A forgalomba hozatal utáni vizsgálatokból származó mellékhatások a táblázatba „nem ismert” előfordulási gyakorisággal kerültek beírásra.

Busilvex ciklofoszfamiddal vagy melfalánnal kombinálva

Úgy a felnőtteknél, mint a gyermekeknél a több mint egy elszigetelt esetben jelentett mellékhatásokat az alábbiakban soroljuk fel szervrendszerek és gyakoriság szerint. A gyakorisági csoportokon belül, csökkenő súlyossági sorrendben mutatjuk be a nemkivánatos hatásokat.

Szervrendszer

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Nem ismert

 

 

 

 

 

Fertőző betegségek és

Rhinits

 

 

 

parazitafertőzések

Pharyngitis

 

 

 

Vérképzőszervi és

Neutropenia

 

 

 

nyirokrendszeri

Thrombocytopenia

 

 

 

betegségek és tünetek

Lázas neutropenia

 

 

 

 

Anaemia

 

 

 

 

Pancytopenia

 

 

 

Immunrendszeri

Allergiás reakciók

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

Endokrin betegségek

 

 

 

Hypogonadism

és tünetek

 

 

 

us**

Anyagcsere- és

Anorexia

Hyponatraemia

 

 

táplálkozási

Hyperglykaemia

 

 

 

betegségek és tünetek

Hypocalcaemia

 

 

 

 

Hypokalaemia

 

 

 

 

Hypomagnesaemia

 

 

 

 

Hypophosphataemia

 

 

 

Pszichiátriai kórképek

Szorongás

Zavartság

Delírium

 

 

Depresszió

 

Idegesség

 

 

Álamatlanság

 

Hallucináció

 

 

 

 

Izgatottság

 

Idegrendszeri

Fejfájás

 

Görcsroham

 

betegségek és tünetek

Szédülés

 

Encephalopathia

 

 

 

 

Agyvérzés

 

Szembetegségek és

 

 

 

Szürkehályog

szemészeti tünetek

 

 

 

A szaruhártya

 

 

 

 

elvékonyodása

 

 

 

 

Szemlencse

 

 

 

 

betegségek

 

 

 

 

***

Szívbetegségek és a

Tachycardia

Arrhythmia

Ventricularis

 

szívvel kapcsolatos

 

Pitvarfibrilláció

extrasistolek

 

tünetek

 

Cardiomegalia

Bradycardia

 

 

 

Pericardialis

 

 

 

 

folyadékgyülem

 

 

 

 

Pericarditis

 

 

Érbetegségek és

Hypertensio

 

Arteria femoralis

 

tünetek

Hypotensio

 

thrombosis

 

 

Thrombosis

 

Kapilláris

 

 

Vasodilatatio

 

szivárgás

 

 

 

 

szindróma

 

Légzőrendszeri,

Dyspnoe

Hyperventilatio

Hypoxia

Interstitialis

mellkasi és

Epistaxis

Légzési

 

tüdőbetegség

mediastinalis

Köhögés

elégtelenség

 

**

betegségek és tünetek

Csuklás

Alveolaris

 

 

 

 

vérzések

 

 

 

 

Ashtma

 

 

 

 

Atelectasia

 

 

 

 

Pleuralis

 

 

 

 

folyadékgyülem

 

 

Emésztőrendszeri

Stomatitis

Haematemesis

Gastrointestinalis

 

betegségek és tünetek

Hasmenés

Ileus

vérzés

 

 

Hasi fájdalom

Oesophagitis

 

 

 

Hányinger

 

 

 

 

Hányás

 

 

 

 

Dyspepsia

 

 

 

 

Ascites

 

 

 

 

Székrekedés

 

 

 

 

Anus discomfort

 

 

 

 

 

 

 

 

Máj- és

Hepatomegalia

Hepaticus veno-

 

 

epebetegségek, illetve

Icterus

occlusiv kórkép*

 

 

tünetek

 

 

 

 

A bőr és a bőr alatti

Kiütések

Bőrhámlás

 

 

szövet betegségei és

Pruritus

Erythema

 

 

tünetei

Alopecia

Pigmentációs

 

 

 

 

zavar

 

 

 

 

 

 

 

A csont- és

Myalgia

 

 

 

izomrendszer,

Hátfájás

 

 

 

valamint a kötőszövet

Arthralgia

 

 

 

betegségei és tünetei

 

 

 

 

 

Vese- és húgyúti

Dysuria

Haematuria

betegségek és tünetek

Oliguria

Középsúlyos

 

 

veseelégtelenség

 

 

 

A nemi szervekkel és

 

Korai

az emlőkkel

 

menopauza

kapcsolatos

 

Petefészek

betegségek és tünetek

 

elégtelenség**

Általános tünetek, az

Gyengeség

 

alkalmazás helyén

Hidegrázás

 

fellépő reakciók

Láz

 

 

Mellkasi fájdalom

 

 

Oedema

 

 

Oedema

 

 

(generalizált)

 

 

Fájdalom

 

 

Fájdalom vagy

 

 

gyulladás az

 

 

injekció helyén

 

 

Nyálkahártya-

 

 

gyulladás

 

 

 

 

Laboratóriumi és

Emelkedett

Emelkedett

egyéb vizsgálatok

transzaminázok

karbamid

eredményei

Emelkedett bilirubin

Csökkent

 

Emelkedett GGT

ejekciós frakció

 

Emelkedett

 

 

alkalikus foszfatáz

 

 

Súlygyarapodás

 

 

Kóros légzési

 

 

hangok

 

 

Emelkedett kreatinin

 

*a Hepaticus veno-occlusiv kórkép sokkal gyakoribb gyermekpopulációban

**forgalomba hozatal utáni jelentés, i.v. buszulfánnal

***forgalomba hozatal utáni jelentés, p.o. buszulfánnal

Busilvex fludarabinnal kombinálva (FB)

A következő táblázatban szereplő összes mellékhatás gyakoriságának meghatározása az olyan publikált klinikai vizsgálatokban megfigyelt legnagyobb előfordulási gyakoriságuk alapján történt, ahol RIC sémát alkalmaztak, és a beteget egyértelműen azonosíthatóan FB-vel kezelték, bármi is volt a buszulfán adagolási rendje és a végpontok. Azokat a mellékhatásokat, amelyek egy egyedi esetnél gyakrabban fordultak elő, az alábbi táblázat tartalmazza szervrendszer és gyakoriság szerint csoportosítva.

Szervrendszer

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem ismert*

 

 

 

 

Fertőző betegségek és

Vírusfertőzés

Invazív gombás

Agytályog

parazitafertőzések

CMV reaktiválódás

fertőzés

Cellulitis

 

EBV reaktiválódás

Tüdőfertőzés

Sepsis

 

Bakteriális fertőzés

 

 

 

 

 

 

Vérképzőszervi és

 

 

Lázas neutropenia

nyirokrendszeri

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

Anyagcsere- és

Hypoalbuminaemia

 

Anorexia

táplálkozási betegségek

Electrolit zavar

 

 

és tünetek

Hyperglykaemia

 

 

Pszichiátriai kórképek

 

 

Izgatottság

 

 

 

Zavart állapot

 

 

 

Hallucináció

Idegrendszeri

 

Fejfájás

Agyvérzés

betegségek és tünetek

 

Idegrendszeri

Encephalopathia

 

 

betegségek [máshol

 

 

 

nem besorolt]

 

 

 

 

 

Szívbetegségek és a

 

 

Pitvarfibrilláció

szívvel kapcsolatos

 

 

 

tünetek

 

 

 

Érbetegségek és

 

Hypertensio

 

tünetek

 

 

 

Légzőrendszeri,

 

Tüdővérzés

Légzési elégtelenség

mellkasi és

 

 

 

mediastinalis

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

Emésztőrendszeri

Hányinger

 

Gastrointestinalis

betegségek és tünetek

Hányás

 

vérzés

 

Hasmenés

 

 

 

Stomatitis

 

 

Máj- és epebetegségek,

Hepaticus veno-occlusiv kórkép

 

Icterus

illetve tünetek

 

 

Májbetegségek

A bőr és a bőr alatti

 

Kiütések

 

szövet betegségei és

 

 

 

tünetei

 

 

 

Vese- és húgyúti

Haemorrhagiás cystitis**

Vesebetegség

Oliguria

betegségek és tünetek

 

 

 

Általános tünetek, az

 

 

Gyengeség

alkalmazás helyén

Nyálkahártyagyulladás

 

Oedema

fellépő reakciók

 

 

Fájdalom

Laboratóriumi és egyéb

Emelkedett transzaminázok

Emelkedett kreatinin

A vér emelkedett

vizsgálatok eredményei

Emelkedett bilirubinszint

 

laktát-dehidrogenáz

 

Emelkedett alkalikus foszfatáz

 

szintje

 

 

 

A vér emelkedett

 

 

 

húgysavszintje

 

 

 

A vér emelkedett

 

 

 

karbamidszintje

 

 

 

Emelkedett GGT

 

 

 

Súlygyarapodás

*forgalomba hozatal utáni jelentés

**beleértve a vírusfertőzés által okozott haemorrhagiás cystitis-t

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A legfőbb toxikus hatás a kifejezett myeloablatio és pancytopenia, de a központi idegrendszer, a máj, a tüdő valamint a gastrointestinalis traktus is érintett lehet.

A Busilvex-nek nincs más ismert antidotuma, mint a vérképző őssejt-transzplantáció. Haematopoietikus őssejt-transzplantáció hiányában a Busilvex ajánlott adagja buszulfán túladagolást jelent. A hematológiai státusz szoros figyelemmel követése szükséges, és ha orvosilag indokolt, szigorú szupportív terápia bevezetése szükséges.

Két beszámoló szerint a buszulfán dializálható, így a dialízis túladagolás esetén megfontolandó. Mivel a buszulfán a glutation konjugációval metabolizálódik, glutation alkalmazását mérlegelni lehet.

Tekintetbe kell venni, hogy Busilvex túladagolás a dimetilacetamid (DMA) fokozott expozícióját is jelenti. Humán vizsgálatokban a főbb toxikus hatások a hepatotoxicitás és a központi idegrendszeri hatások voltak. A központi idegrendszeri elváltozások megelőzik az összes egyéb súlyosabb mellékhatást. A DMA túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén az ellátás az általános támogató kezelésből áll.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Alkil-szulfonátok, ATC kód: L01AB01.

Hatásmechanizmus

A buszulfán hatásos citotoxikus és kétfunkciós alkilező szer. Vizes közegben a metánszulfonát csoportok felszabadulása karbónium-ionokat eredményez, melyek alkilálják a DNS-t, amit a citotoxikus hatás fontos biológiai mechanizmusaként értékelnek.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Busilvex ciklofoszfamiddal vagy melfalánnal kombinálva Felnőtteknél

A Busilvex – ciklofoszfamid kombináció biztonságosságát és hatásosságát a BuCy2 sémában hagyományos allogén és/vagy autológ HPCT előtt két klinikai vizsgálat alapján dokumentálták (OMC-BUS-4 és OMC-BUS-3).

Két prospektív, egykarú, nyílt, nem-kontrollált fázis II vizsgálatot végeztek haematológiai betegségben szenvedő betegeknél, akik többsége előrehaladott stádiumban volt.

A betegségek között szerepelt akut leukaemia első remisszió után, első vagy további relapszusa, magas rizikójú első remisszió, vagy az indukció sikertelensége; krónikus myeloid leukémia krónikus vagy előrehaladott fázisa; elsődleges refrakter vagy rezisztens relabált Hodgkin-kór vagy non-Hodgkin lymphoma és myelodysplasiás szindróma.

A betegek 0,8 mg/kg buszulfánt kaptak infúzióban 6 óránként, összesen 16 dózisban, majd naponta egyszer, 2 napon át 60 mg/kg ciklofoszfamidot /BuCy2 séma/.

A primer hatékonysági paraméterek ezen vizsgálatokban a myeloablatio, a transzplantátum megtapadása, a kiújulás és a túlélés voltak.

Mindkét vizsgálatban az összes beteg 16/16 Busilvex dózis-sémájú kezelésben részesült. Busilvex okozta mellékhatások miatt egyetlen beteg kezelését sem kellett megszakítani.

Minden betegnél kifejezett myelosupressio lépett fel. A 0,5x109 /l-t meghaladó abszolút neutrofilszám (ANC) eléréséig allogén transzplantált betegeknél (OMC-BUS 4) 13 nap (9-29 nap szélső értékekkel), autolog traszplantált betegeknél (OMC-BUS-3) 10 nap (8-19 nap szélső értékekkel) telt el. A beültetés valamennyi értékelhető betegnél megtörtént. Sem primer, sem szekunder kilökődés nem fordult elő.

Az összhalálozás és a relapszus nélküli halálozás a transzplantációt követő 100 nap után az allotranszplantált betegeknél 13% (8/61), ill. 10 % (6/61) volt. Ugyanezen idő alatt az autotranszplantált betegeknél nem fordult elő haláleset.

Gyermekek

A Busilvex biztonságosságát és hatásosságát a cyclophosphamiddal a BuCy4 sémában vagy a melfalánnal a BuMel sémában hagyományos allogén és/vagy autológ HPCT előtt az F60002 IN 101 G0 klinikai vizsgálat alapján dokumentálták.

A betegek a 4.2. pontban leírtak szerint kapták a gyógyszert.

Minden betegnél kifejezett myelosupressio lépett fel. A 0,5x109 /l-t meghaladó abszolút neutrofilszám (ANC) eléréséig allogén transzplantált betegeknél 21 nap (12-47 nap szélső értékekkel), autolog traszplantált betegeknél 11 nap (10-15 nap szélső értékekkel) telt el. A beültetés valamennyi gyermek esetében megtörtént. Sem primer, sem szekunder kilökődés nem fordult elő. Az allogén betegek 93%- a teljes rendeződést mutatott. A transzplantáció utáni első 100 napban és egy évben nem fordult elő a kezelési sémával kapcsolatos haláleset.

Busilvex fludarabinnal kombinálva (FB) Felnőtteknél

A Busilvex és fludarabine (FB) kombinációjának biztonságosságát és hatásosságát az allogén HPCT előtt 7 publikált vizsgálatban résztvevő, 731, myeloid és lymphoid rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő beteg bevonásával dokumentálták, akik napi egy intravénás buszulfán infúziót kaptak a napi négy dózis helyett.

A betegek kondicionáló kezelést kaptak, amelyben a fludarabin adását azonnal napi egyszeri dózisban 3,2 mg/kg buszulfán követte, 2 vagy 3 egymást követő napon át. A buszulfán teljes dózisa betegenként 6,4 mg/kg és 9,6 mg/kg közé esett.

Az FB kombináció megfelelő myeloablatiót tett lehetővé a kondicionáló séma intenzitásának a módosításával, a buszulfán infúzió kezeléses napok számának változtatásával. A vizsgálatok többségében a betegek 80-100%-ánál gyors és teljes megtapadásról számoltak be. A legtöbb publikáció teljes donor kiméra állapot kialakulásáról számolt be a 30. nap után a betegek 90-100%-ánál. A hosszú távú kimenetel megerősítette, hogy a hatásosság váratlan hatások nélkül is fennmaradt.

Elérhetővé váltak egy nemrég befejezett prospektív multicentrikus, fázis 2 vizsgálat adatai, amelyet 80, 18-65 éves, olyan különféle hematológiai rosszindulatú daganatos betegséggel diagnosztizált beteg bevonásával végeztek, akik allogén vérképzősejt-transzplantáción (allo-HCT) mentek keresztül, FB (3 nap Busilvex) csökkentett intenzitású kondicionáló sémát alkalmazva. Ebben a vizsgálatban egy kivételével az összes betegnél létrejött a megtapadás, 15 napos medián értékkel (szélső értékek:

10-23 nap) az allo-HCT után. A neutrofilsejtek számának rendeződésének kumulatív incidenciája a 28. napon 98,8% volt (95% CI, 85,7-99,9%). A thrombocyta megtapadás az allo-HCT után 9 napos medián értékkel (szélső értékek 1-16) történt

A 2 éves teljes túlélés (OS) aránya 61,9% (95% CI, 51,1-72,7%)] volt. A 2 év alatt az NRM összesített előfordulása 11,3% volt (95% CI, 5,5-19,3%), és az allo-HCT-ből történő relapszus vagy progresszió 43,8% volt (95CI, 31,1-55,7%). A 2 év alatt a betegségmentes túlélés (DFS) Kaplan-Meier-féle becslése 49,9% volt (95% CI, 32,6-72,7).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Vizsgálták a Busilvex farmakokinetikai tulajdonságait. A biotranszformációra és eliminációra vonatkozó adatok oralis buszulfán kezelésből származnak.

Farmakokinetika felnőttekben

Felszívódás

Az intravénás buszulfán farmakokinetikáját 124 értékelhető betegben tanulmányozták, összesen 4 napon keresztül adott 16 dózis 2 órás intravénás infúziót követően. A buszulfán intravénás infúzió után a dózis azonnali és teljes biohasznosulása volt megállapítható. Az oralisan 1 mg/kg ill. intravénásan 0,8 mg/kg buszulfánnal kezelt felnőtt betegek vérszintjei hasonlóak voltak. 102 betegen végzett populációs farmakokinetikai elemzés során a buszulfán-expozíció alacsony variabilitását észlelték a betegek között (CV = 21%) és az egyes betegek esetén (CV = 12%).

Eloszlás

A végső VZ eloszlási térfogat 0,62 – 0,85 l/kg volt.

A gerincvelői folyadékban mért buszulfán koncentrációk hasonlóak voltak a plazmában mért értékekhez, bár ezen koncentrációk valószínűleg elégtelenek daganatellenes hatás kifejtéséhez.

A plazmafehérjékhez való reverzibilis kötődés kb. 7% volt, míg irreverzibilis kötődés, elsősorban az albuminhoz, 32% körül mozgott.

Biotranszformáció

A buszulfán főleg a glutation- (spontán és glutation-S-transzferáz által közvetített) konjugáción keresztül metabolizálódik. Ezután a glutation konjugátum oxidáció révén a májban tovább metabolizálódik. A metabolitok egyike sem járul hozzá szignifikánsan a hatékonysághoz vagy a toxicitáshoz.

Elimináció

A plazmában a teljes clearance 2,25-2,74 ml/perc/kg. A terminális felezési idő 2,8-3,9 óra.

A beadott dózis kb. 30%-a ürül 48 órán át a vizelettel, melyből 1% változatlan formában. A széklettel történő ürülés elhanyagolható. Az inkomplett kiürülést az irreverzibilis fehérjekötődés magyarázhatja. Nem zárható ki a hosszan tartó metabolitok együtthatása.

Linearitás

A buszulfán-expozíció dózisarányos növekedését figyelték meg az 1 mg/kg intravénás buszulfán adagok alkalmazásáig.

Összehasonlítva a napi négy kezeléses sémával, a napi egyszeri adagolási sémát a magasabb csúcskoncentráció, az egymást követő beadások között a hatóanyag-akkumuláció hiánya és egy kimosódási időszak (keringő buszulfán koncentráció nélkül) jellemzi. A szakirodalom felülvizsgálata lehetővé teszi a farmakokinetikai adatok összehasonlítását, akár ugyanazon vizsgálaton belül, akár a vizsgálatok között, és változatlan, a dózistól független farmakokinetikai paramétereket mutatott ki, az adagolástól vagy az adagolás ütemezésétől függetlenül. Úgy tűnik, hogy az ajánlott intravénás buszulfán dózis akár egyszeri infúzióban (3,2 mg/kg), akár 4 megosztott infúzióban (0,8 mg/kg) alkalmazták, egyenértékű napi plazmaexpozíciót mutatott, hasonló betegek közötti és adott betegen belüli variabilitással. Ennek eredményeként, az intravénás buszulfán AUC kontroll a terápiás ablakon belül nem módosult, és a két kezelési séma között hasonló célzott hatékonyságot illusztráltak.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

A buszulfánnal kapcsolatos szakirodalom szerint a terápiás AUC ablak 900-1500 μmol/l·perc alkalmazásonként (egyenértékű napi 3600 és 6000 μmol/l·perc expozícióval). Intravénás, naponta négyszer 80 mg/kg buszulfánnal végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 90%-ában az AUC-k a felső AUC határ alatt voltak (1500 μmol/l·perc), és legalább 80%-ban voltak a célzott terápiás ablakon belül (900-1500 μmol/l·perc).

Hasonló eredményt értek el napi 3600 és 6000 μmol/l·perc expozícióval naponta egyszeri intravénás 3,2 mg/kg buszulfán alkalmazásával.

Különleges populációk

Máj- vagy vesekárosodás

Veseműködési zavaroknak az intravénás buszulfán diszpozícióra kifejtett hatását nem vizsgálták. Májfunkciós zavaroknak az intravénás buszulfán diszpozícióra gyakorolt hatását szintén nem vizsgálták. A májkárosodás kockázata ebben a betegcsoportban azonban emelkedhet.

Hatvan évesnél idősebb betegek intravénás buszulfán kezeléséből nyert adatok alapján nem volt bizonyítható a buszulfán-clearance életkori összefüggése.

Gyermekek

A < 6 hónaptól legfeljebb 17 éves gyermekek esetében a clearance folyamatos szórása 2, 49- 3,92 ml/perc/kg volt. A terminális felezési idő 2,26-tól 2,52 óráig terjedt.

Az expozíciós plazmaértékek eltérései a betegek között, illetve ugyanannak a betegnek az esetében 20%-nál, illetve 10%-nál kisebbek voltak.

Egy, a testsúly (3,5-62,5 kg), valamint biológiai és betegségre vonatkozó jellemzők (malignus vagy nem malignus) alapján kellőképpen megosztott, így a HPCT-n áteső gyermekek nagymértékű heterogenitását képviselő, 205 gyermekből álló mintán populációs farmakokinetikai analízist végeztek. A vizsgálat azt igazolta, hogy gyermekeknél a buszulfán farmakokinetikai variabilitásáért elsősorban a testsúly felelős, a testfelszín és az életkor előtt.

A 4.2 pontban részletezett, gyermekeknek ajánlott adagolással a ≥ 9 kg testtömegű gyermekek 70-90%-ánál érhető el a terápiás ablak (900-1500 µmol/l•perc). A 9 kg alatti gyermekeknél azonban nagyobb variabilitást tapasztaltak, és a gyermekek 60%-ánál volt elérhető a terápiás ablak (900-1500 µmol/l•perc). A 9 kg alatti gyermekeknél a terápiás ablakot nem elérő 40% esetében az AUC egyenlő arányban oszlott meg a határértékek alatt, illetve felett, tehát 20% volt 900 µmol/l•perc alatt és 20% 1500 µmol/l•perc felett, 1 mg/kg dózist követően. Ebben a tekintetben a 9 kg alatti gyermekeknél, főleg a nagyon fiatal gyermekek vagy újszülöttek esetén a buszulfán plazma-koncentrációjának a dózismódosítás érdekében történő monitorozása (terápiás gyógyszer-monitorozás) javíthatja a buszulfán célzott hatékonyságát.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések:

A II. fázisban a minden betegnél sikeres engraftment (donorsejtek megtapadása) arra utal, hogy a megcélzott AUC-k megfelelők voltak. A VOD előfordulása nem kötődött a túlzott expozícióhoz. A stomatitis és az AUC-k között autológ betegekben, és a bilirubinszint emelkedése és az AUC-k között FK/FD összefüggés volt megfigyelhető autológ és allogén betegelemzés során.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A buszulfán mutagén és klasztogén hatású. A buszulfán mutagénnek bizonyult Salmonella typhi murium, Drosophila melanogaster és árpa esetén. A buszulfán kromoszóma-elváltozásokat idézett elő in vitro (rágcsáló- és humán sejtekben) és in vivo (rágcsálókban és emberben). Orálisan buszulfánt kapott betegek sejtjeiben különféle kromoszómaelváltozásokat figyeltek meg.

A buszulfán a vegyületek olyan osztályába tartozik, melyek hatásmechanizmusuk alapján potenciális karcinogének. Humán vizsgálatok alapján a Nemzetközi Rákkutatási Ügynökség (IARC) a buszulfánt a humán karcinogének közé sorolta. A WHO arra a következtetésre jutott, hogy oki összefüggés létezik a buszulfán-expozíció és a rák között. Állatkísérleti adatok alátámasztják a buszulfán karcinogén potenciálját. Egereknek beadott intravénás buszulfán szignifikánsan növelte a thymus- és a petefészekrák előfordulási gyakoriságát.

A buszulfán teratogén hatású patkányokban, egerekben és nyulaknál. A malformációk és rendellenességek között szerepelnek a csontváz-izomrendszer nagyfokú elváltozásai, a testsúly és a testméret megnövekedése. Vemhes patkányoknál a buszulfán sterilitást eredményezett mind a hím-, mind a nőstény ivadékokban a herékben és a petefészkekben hiányzó csírasejtek miatt. A buszulfán rágcsálókban sterilitást okozott. A buszulfán elpusztította a nőstény patkányok oocytáit, és a hím patkányokban és hörcsögökben sterilitást idézett elő.

A dimetilacetamid (DMA) ismételt dózisai májtoxicitás jeleit mutatták, elsőként a klinikai enzimek szérumszintjei emelkedtek, amit a hepatociták kórszövettani elváltozásai követtek. Magasabb dózisok májnekrózist és májkárosodást válthatnak ki egyes magas gyógyszerexpozíciókat követően.

A DMA patkányokban teratogén hatású. A DMA 400 mg/kg/nap dózisait az organogenezis során alkalmazva jelentős fejlődési rendellenességek jelentkeztek. Ezek között szerepeltek a szív és/vagy nagyerek súlyos elváltozásai: közös truncus arteriosus ductus arteriosus nélkül, a tüdőtörzs és tüdőartériák szűkülete, a szív intraventrikuláris defektusai. Egyéb gyakori elváltozás volt a szájpadhasadék, anasarca, valamint a csigolyák és bordák elváltozásai. A DMA csökkenti a hím és nőstény emlősök termékenységét. A gesztáció 4. napján egyszeri s.c. adott 2,2 g/kg dózis a vizsgált hörcsögök 100%-ában terminálta a terhességet. Patkányokban a DMA 450 mg/kg napi dózisa 9 nap után inaktív spermatogenezist okozott.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Dimetilacetamid

Makrogol 400.

6.2Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

A Busilvex beadásához nem szabad polikarbonát fecskendőt használni.

6.3Felhasználhatósági időtartam

Injekciós üveg: 3 év

Hígított oldat:

Kémiai és fizikai stabilitási adatok alapján 5%-os glükóz infúziós oldattal vagy 0,9% nátrium-klorid infúziós oldattal történt hígítás után, felhasználásra kész állapotban:

8 óra (beleértve az infúziós időt), ha 20°C±5ºC-on van tárolva.

12 óra (beleértve az infúziós időt), ha 2ºC-8ºC-on van tárolva, majd három órán át 20ºC±5ºC-on tartva.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt hígítás után azonnal fel kell használni. Ellenkező esetben a felhasználás közbeni tárolási idők és az alkalmazás előtti körülmények a felhasználó felelősségi körébe tartoznak, és általában nem haladhatják meg a fent megadottakat, amennyiben a hígítás kontrollált és validált aszeptikus feltételek mellett történt.

6.4Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. A hígított oldat nem fagyasztható

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

10 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz átlátszó injekciós üvegben (I. típus), sötétvörös felcsapható alumínium kupakkal fedett butilgumidugóval.

8 (2-szer 4) injekciós üveg gyűjtőcsomagolásban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A Busilvex elkészítése

A daganatellenes gyógyszerek helyes kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó szabályokat kell betartani.

Az előkészítés és felhasználás minden lépésénél szigorúan követni kell az aszeptikus eljárásokat, lehetőleg vertikális laminárboxot használva.

A többi citotoxikus vegyülethez hasonlóan, óvatossággal kell elkészíteni és kezelni a Busilvex oldatot: - Kesztyű és védőruházat használata javasolt

- Ha a Busilvex vagy a hígított Busilvex oldat a bőrhöz vagy a nyálkahártyához ér, vízzel azonnal alaposan le kell mosni

A hígítandó Busilvex és a hígító oldat mennyiségének kiszámítása

Alkalmazás előtt a Busilvex-et vagy 0,9% nátrium-klorid infúziós oldattal, vagy 5%-os glükóz infúziós oldattal fel kell hígítani.

A hígító oldat mennyisége a Busilvex térfogatának 10-szerese kell, hogy legyen, ezáltal biztosítva, hogy a buszulfán végső koncentrációja kb. 0,5 mg/ml maradjon. Például:

A Busilvex és a használandó hígító oldat mennyiségét Y kg testtömegű beteg esetében az alábbiak szerint számítjuk ki:

Busilvex mennyisége:

Y (ttkg) D (mg/ttkg) " A" ml hígítandó Busilvex 6 (mg/ml)

Y: a beteg testtömege kg-ban (ttkg)

D: a Busilvex dózisa (lásd 4.2 pont)

A hígító oldat mennyisége:

(„A” ml Busilvex) x (10) = „B” ml hígító oldat

A végső infúziós oldat elkészítéséhez adjunk „A” ml Busilvex-et „B” ml hígító oldathoz (0,9% nátrium-klorid infúziós oldat, vagy 5%-os glükóz infúziós oldat).

Az infúziós oldat elkészítése

A Busilvex oldatot egészségügyi szakdolgozónak kell steril körülmények között elkészítenie tűvel ellátott, nem-polikarbonát fecskendőt használva

-a kiszámított Busilvex mennyiséget ki kell szívni az injekciós üvegből,

-a fecskendő tartalmát bele kell nyomni a hígító oldat kiszámolt mennyiségét már tartalmazó infúziós zsákba (vagy fecskendőbe). Mindig a Busilvex-et kell a hígító oldathoz adni, és nem fordítva. Tilos a Busilvex-et az infúziós zsákba tenni, ha az nem tartalmazza a 0,9% nátrium-klorid infúziós oldatot, vagy az 5%-os glükóz infúziós oldatot.

-többször felfordítva, alaposan össze kell keverni a fentiek szerint elkészített infúziós oldatot.

Felhígítás után 1 ml infúziós oldat 0,5 mg buszulfánt tartalmaz.

A hígított Busilvex tiszta, színtelen oldat

Felhasználási útmutató:

Minden egyes infúzió előtt és után öblítse ki az infúziós szereléket kb. 5 ml 0,9% nátrium-klorid infúziós oldattal, vagy 5%-os glükóz infúziós oldattal.

Tilos a gyógyszermaradékot az infúziós szerelékbe belemosni, mivel a Busilvex-et gyors infúzióban nem vizsgálták, ezért az ilyen alkalmazása nem javasolt.

Az előírt Busilvex dózis teljes mennyiségét a kondicionáló sémától függően 2 vagy 3 óra alatt be kell adni.

Kis mennyiség automatafecskendőt alkalmazva 2 óra alatt adható be. Kis (0,3-0,6 ml) töltőtérfogattal rendelkező infúziós szereléket kell használni, amit az aktuális Busilvex infúzió kezelés elkezdését megelőzően fel kell tölteni gyógyszerkészítménnyel, majd át kell mosni 0,9% nátrium-klorid oldattal vagy 5% glükóz infúziós oldattal.

A Busilvexet tilos más intravénás oldattal együtt beadni.

A Busilvex beadásához tilos polikarbonát fecskendőt használni.

Kizárólag egyszeri használatra. Csak tiszta, részecskéktől mentes oldatot szabad felhasználni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a citotoxikus gyógyszerek megsemmisítésére vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pierre Fabre Médicament

45, Place Abel Gance

F-92654 Boulogne Billancourt Cedex

Franciaország

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/03/254/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. július 09.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. július 08.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

ÉÉÉÉ. hónap

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája