Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Az oldal nyelvének kiválasztása

Cabometyx (cabozantinib s-malate) – Alkalmazási előírás - L01XE26

Updated on site: 05-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveCabometyx
ATC-kódL01XE26
Hatóanyagcabozantinib s-malate
GyártóIpsen Pharma

Cikkek tartalma

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

CABOMETYX 20 mg filmtabletta

CABOMETYX 40 mg filmtabletta

CABOMETYX 60 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

CABOMETYX 20 mg filmtabletta

20 mg kabozantinibbel egyenértékű kabozantinib (S)-malát filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

Filmtablettánként 15,54 mg laktózt tartalmaz.

CABOMETYX 40 mg filmtabletta

40 mg kabozantinibbel egyenértékű kabozantinib (S)-malát filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

Filmtablettánként 31,07 mg laktózt tartalmaz.

CABOMETYX 60 mg filmtabletta

60 mg kabozantinibbel egyenértékű kabozantinib (S)-malát filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

Filmtablettánként 46,61 mg laktózt tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

CABOMETYX 20 mg filmtabletta

A tabletta sárga, kerek, törővonal nélküli, egyik oldalán „XL”, másik oldalán „20” jelöléssel.

CABOMETYX 40 mg filmtabletta

A tabletta sárga, háromszög alakú, törővonal nélküli, egyik oldalán „XL”, másik oldalán „40” jelöléssel.

CABOMETYX 60 mg filmtabletta

A tabletta sárga, ovális, törővonal nélküli, egyik oldalán „XL”, másik oldalán „60” jelöléssel.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A CABOMETYX előrehaladott vesesejtes carcinomában (RCC) szenvedő felnőtt betegek korábbi, vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF)-célzott terápiát követő kezelésére javallott.

4.2Adagolás és alkalmazás

A CABOMETYX-szel történő kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában járatos orvosnak kell elkezdenie.

Adagolás

A CABOMETYX (kabozantinib) tabletták nem bioegyenértékűek a COMETRIQ (kabozantinib) kapszulákkal, és nem használhatók egymás helyett (lásd 5.2 pont). Ha egy betegnél a kabozantinib kapszuláról kabozantinib tablettára kell átállni, a CABOMETYX beteg által alkalmazott adagja ne haladja meg a 60 mg-ot vagy a COMETRIQ aktuális adagját, amelyik alacsonyabb.

A CABOMETYX javasolt adagja naponta egyszer 60 mg. A kezelésnek addig kell folytatódnia, amíg annak a beteg számára a továbbiakban már nincs klinikai előnye, vagy amíg nem lép fel elfogadhatatlan toxicitás.

A gyógyszer okozta gyanított mellékhatások kezelése megkövetelheti a CABOMETYX-terápia ideiglenes megszakítását és/vagy az adag csökkentését (lásd 1. táblázat). Ha az adag csökkentésére van szükség, javasolt azt előbb naponta egyszer 40 mg-ra, majd naponta egyszer 20 mg-ra csökkenteni. Az adagolás megszakítása javasolt a CTCAE szerinti 3-as vagy magasabb fokozatú toxicitás, illetve a tolerálhatatlan, 2-es fokozatú toxicitás esetén. Az adag csökkentése javasolt olyan eseményeknél, amelyek, ha tartósak, súlyossá vagy tolerálhatatlanná válhatnának.

Ha a beteg kihagy egy adagot, a kihagyott adagot nem szabad bevennie, ha kevesebb mint 12 óra van hátra a következő adagig.

1. táblázat: A CABOMETYX adagjának javasolt módosításai mellékhatások esetén

Mellékhatás és súlyosság

A kezelés módosítása

 

 

1-es vagy 2-es fokozatú, tolerálható és

Rendszerint nem szükséges az adag módosítása.

könnyen kezelhető mellékhatások

Javallat szerinti kiegészítő szupportív kezelés alkalmazása

 

 

mérlegelendő.

 

 

2-es fokozatú, nem tolerálható és az

A kezelés abbahagyása, amíg a mellékhatás ≤1-es fokozatúvá

adag csökkentésével vagy támogató

nem enyhül.

kezeléssel nem kezelhető mellékhatások

A javallat szerinti támogató alkalmazása.

 

 

Mérlegelendő a kezelés csökkentett adaggal történő

 

újrakezdése.

 

 

3-as fokozatú mellékhatások (a

A kezelés abbahagyása, amíg a mellékhatás ≤1-es fokozatúvá

klinikailag nem releváns laboratóriumi

nem enyhül.

eltérések kivételével)

A javallat szerinti támogató kezelés alkalmazása kezelés

 

 

alkalmazása.

 

A kezelés újrakezdése csökkentett adaggal.

 

 

4-efokozatú mellékhatások -es fokozatú

Megfelelő kezelés abbahagyása.

mellékhatások(a klinikailag nem

Megfelelő orvosi ellátást kell biztosítani.

releváns laboratóriumi eltérések

 

kivételével)

Ha a mellékhatás ≤1-es fokozatúvá enyhül, a kezelés

 

újrakezdése csökkentett adaggal.

 

Ha a mellékhatás nem enyhül, véglegesen be kell szüntetni a

 

CABOMETYX alkalmazását.

 

 

Megjegyzés: A toxicitási súlyossági fokozatok a Nemzeti Rákellenes Intézet mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumai (NCI-CTCAE) 4.0-s verziója (v4) szerint kerülnek megadásra.

Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek

Azokat az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket, amelyek a CYP3A4 erős inhibitorai, óvatosan kell alkalmazni, ugyanakkor el kell kerülni azoknak az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknek a krónikus alkalmazását, amelyek a CYP3A4 erős induktorai (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Egy olyan alternatív, egyidejűleg alkalmazott gyógyszer kiválasztását kell mérlegelni, amelynek nincs vagy csak minimális CYP3A4 indukciós vagy inhibíciós potenciálja.

Speciális populációk

Idősek

Kabozantinib időseknél (≥65 év) történő alkalmazása során adagmódosításra nincs szükség.

Rassz

A nem fehérbőrű betegek kabozantinib-kezelésével kapcsolatban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.

Beszűkült veseműködésű betegek

A kabozantinibet enyhe vagy közepes mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél óvatosan kell alkalmazni.

A kabozantinib alkalmazása nem javasolt a súlyos mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél, mert biztonságosságát és hatásosságát ebben a populációban nem igazolták.

Beszűkült májműködésű betegek

Az enyhe vagy közepes mértékben beszűkült májműködésű betegeknél a kabozantinib javasolt adagja napi egyszeri 40 mg. A betegeknél monitorozni kell a mellékhatásokat, és szükség esetén megfontolandó az adag

módosítása vagy a kezelés megszakítása (lásd 4.2 pont). A kabozantinib alkalmazása nem javasolt a súlyos mértékben beszűkült májműködésű betegeknél, mert biztonságosságát és hatásosságát ebben a populációban nem igazolták.

Szívelégtelenségben szenvedő betegek

Korlátozott adatok állnak csak rendelkezésre a szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében. Nincs speciális adagolási javaslat.

Gyermekek és serdülők

A kabozantinib biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A CABOMETYX szájon át alkalmazandó. A tablettákat egészben kell lenyelni, és nem szabad összetörni. A betegeknek azt az utasítást kell adni, hogy nem ehetnek semmit a CABOMETYX bevételét megelőző legalább 2 órában és a bevételét követő legalább 1 órában.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A legtöbb esemény a kezelés korai szakaszában következik be, ezért az orvosnak gondosan figyelnie kell a beteget a kezelés első nyolc hetében, hogy eldönthesse, szükséges-e az adag módosítása. A rendszerint korán kialakuló események a következők: hypocalcaemia, hypokalaemia, thrombocytopenia, hypertonia, palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma (PPES), proteinuria, valamint gastrointestinalis események (hasi fájdalom, nyálkahártya-gyulladás, székrekedés, hasmenés, hányás).

Nemkívánatos esemény előfordulása miatti adagcsökkentésre a kabozantinibbel kezelt betegek 59,8%-ánál, a kezelés megszakítására pedig 70%-uknál került sor a pivotális klinikai vizsgálatok során. A dózis kétszeri csökkentésére volt szükség a betegek 19,3%-ánál. Az adag első csökkentéséig 55 nap, míg az adagolás első abbahagyásáig eltelt medián időtartam 38 nap volt.

Perforatiók és sipolyok

A kabozantinib mellett súlyos, néha halálos gastrointestinalis perforatiókat és sipolyokat észleltek. Azokat a betegeket, akiknél gyulladásos bélbetegséget (pl. Crohn-betegség, ulcerativ colitis, peritonitis, diverticulitis vagy appendicitis), a tápcsatorna tumoros beszűrődését, vagy a gastrointestinalis traktust érintő korábbi műtétből származó komplikációkat (különösen akkor, ha ahhoz elhúzódó vagy nem maradéktalan gyógyulás is társul) figyeltek meg, a kabozantinib-kezelés elkezdése előtt körültekintően ki kell vizsgálni, később pedig gondosan monitorozni kell náluk a perforációkra és sipolyokra utaló tüneteket, beleértve a tályogokat is. A kezelés közben tartósan fennálló vagy kiújuló hasmenés a végbélsipoly kockázati tényezője lehet. A kabozantinib alkalmazását meg kell szakítani azoknál a betegeknél, akiknél a gastrointestinalis rendszert

érintő perforáció, illetve megfelelően nem kezelhető sipoly észlelhető.

Thromboemboliás események

A kabozantinib mellett a vénás thromboemboliás eseményeket, köztük tüdőembóliát, és artériás thromboemboliás eseményeket figyeltek meg. A kabozantinibet körültekintően kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik ilyen események kockázatának vannak kitéve, vagy akik kórelőzményében ilyen esemény szerepel. A kabozantinib alkalmazását meg kell szakítani azoknál a betegeknél, akiknél akut myocardialis infarctus vagy bármely más, klinikailag jelentős, thromboemboliás artériás komplikáció alakul ki.

Vérzés

A kabozantinib mellett súlyos vérzést is megfigyeltek. A kabozantinib-terápia megkezdését megelőzően gondosan ki kell vizsgálni azokat a betegeket, akik kórelőzményében súlyos vérzés szerepelt a kezelés megkezdése előtt. Nem szabad kabozantinibet adni olyan betegeknek, akiknek súlyos vérzése van, vagy azaz veszélyezteti őket.

Sebszövődmények

A kabozantinib mellett sebbel kapcsolatos komplikációkat is megfigyeltek. Ha lehet, a kabozantinib-kezelést abba kell hagyni a tervezett műtét (beleértve a fogászati műtéteket is) előtt legalább 28 nappal. A műtétet követően a kabozantinib-kezelés folytatására irányuló döntésnek az adekvát sebgyógyulás klinikai megítélésén kell alapulnia. A kabozantinib alkalmazását meg kell szakítani azoknál a betegeknél, akiknél orvosi beavatkozást igénylő sebgyógyulási komplikációk lépnek fel.

Magas vérnyomás

A kabozantinib mellett magas vérnyomást figyeltek meg. A kabozantinib alkalmazása előtt megfelelően be kell állítani a vérnyomást. A kabozantinib-kezelés során minden beteget monitorozni kell hypertonia szempontjából, és szükség szerint a szokásos antihipertenzív terápiával kell kezelni. Az antihipertenzív gyógyszerek alkalmazása ellenére továbbra is magas vérnyomás esetén a kabozantinib adagját csökkenteni kell. A kabozantinib alkalmazását meg kell szakítani, ha a magas vérnyomás az antihipertenzív kezelés és a kabozantinib adagjának csökkentése ellenére is súlyos és tartós. Hipertóniás krízis esetén a kabozantinib alkalmazását abba kell hagyni.

Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma

Palmo-plantaris erithrodysaesthesia szindrómát (PPES) is megfigyeltek a kabozantinibbel kapcsolatban. Ha a PPES súlyos, a kabozantinib-kezelés megszakítását fontolóra kell venni. A kabozantinib-kezelést alacsonyabb adaggal újra kell kezdeni, ha a PPES 1-es fokozatúra mérséklődött.

Proteinuria

A kabozantinib mellett proteinuriát is megfigyeltek. A vizeletben lévő fehérje rendszeresen figyelemmel kísérendő a kabozantinib-kezelés során. A kabozantinib alkalmazását meg kell szakítani azoknál a betegeknél, akiknél nephrosis szindróma alakul ki.

Reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma

A kabozantinib mellett reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindrómát (RPLS), vagyis posterior reverzibilis encephalopathia szindrómát (PRES) is megfigyeltek. Gondolni kell erre a szindrómára azoknál a betegeknél, akiknél többféle tünet, köztük görcsrohamok, fejfájás, látászavar, zavartság vagy megváltozott szellemi működés alakul ki. A kabozantinib-kezelést meg kell szakítani az RPLS-ben szenvedő betegeknél.

A QT-szakasz megnyúlása

A kabozantinibot óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében a QT-szakasz megnyúlása szerepel, az olyan betegeknél, akik antiarrhythmiás szereket szednek, vagy az olyan betegeknél, akiknél előzetesen lényeges szívbetegség, bradycardia vagy elektrolit-zavarok álltak fenn. Kabozantinib alkalmazása esetén megfontolandó az EKG és az elektrolitok (szérum kalcium, kálium és magnézium) időszakos ellenőrzése.

CYP3A4-induktorokinduktorok és -inhibitorok

A kabozantinib egy CYP3A4-szubsztrát. A kabozantinibnek az erős CYP3A4-inhibitor ketokonazollal egy időben történő alkalmazása a kabozantinib plazmaexpozíciójának emelkedését eredményezte. Óvatosságra van szükség a kabozantinib olyan hatóanyagokkal együtt történő alkalmazásakor, amelyek erős CYP3A4- inhibitorok. A kabozantinibnek az erős CYP3A4-induktor rifampicinnel egy időben történő alkalmazása a kabozantinib plazmaexpozíció csökkenését eredményezte. Ezért kerülendő a kabozantinibbel együtt olyan hatóanyagoknak a krónikus alkalmazása, amelyek erős CYP3A4-induktorok (lásd 4.2 és 4.5 pont).

P-glikoprotein szubsztrátok

A kabozantinib inhibitora (IC50 = 7,0 μM), de nem szubsztrátja volt a P-glikoprotein (P-gp) transzport aktivitásának egy, az MDCK-MDR1 sejteket alkalmazó bidirekcionális vizsgálati rendszerben. Ezért előfordulhat, hogy esetleg a kabozantinib növeli az együtt alkalmazott P-gp-szubsztrátok plazmakoncentrációját. Amíg kabozantinibet kapnak, a betegeket figyelmeztetni kell a P-gp-szubsztrát (pl. fexofenadin, aliszkiren, ambriszentán, dabigatrán etexilát, digoxin, kolhicin, maravirok, poszakonazol, ranolazin, szaxagliptin, szitagliptin, talinolol, tolvaptán) szedésével kapcsolatban (lásd 4.5 pont).

MRP2-inhibitorok

Az MRP2 inhibitorok alkalmazása a kabozantinib plazmakoncentrációjának megemelkedését eredményezheti. Ezért az MRP2 kalinhibitorokkal (pl. ciklosporin, efavirenz, emtricitabin) történő egyidejű alkalmazás során óvatosan kell eljárni (lásd 4.5 pont).

Segédanyaggal kapcsolatos figyelmeztetés

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, laktóz intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerkészítmények hatása a kabozantinibre

CYP3A4 inhibitorok és -induktorok

Az erős CYP3A4-inhibitor ketokonazol (naponta egyszer 400 mg 27 napon át) egészséges önkénteseknek történő adása (29%-kal) csökkentette a kabozantinib-clearance-t, és 38%-kal növelte az egyadagos kabozantinib plazmaexpozíciót (AUC). Ezért az erős CYP3A4-inhibitoroknak (pl. ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, grépfrútlé) kabozantinibbel történő együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges.

Az erős CYP3A4-induktorinduktor rifampicin (naponta egyszer 600 mg 31 napon át) egészséges önkénteseknek történő adása (4,3-szeresére) növelte a kabozantinib-clearance-t, és 77%-kal csökkentette az egyadagos kabozantinib plazmaexpozíciót (AUC). Ezért az erős CYP3A4-induktorokinduktorok (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy az orbáncfüvet [Hypericum perforatum] tartalmazó gyógynövénykészítmények) kabozantinibbel együtt történő, krónikus alkalmazása kerülendő.

A gyomor pH-ját módosító hatóanyagok

A protonpumpagátló (PPI) ezomeprazol (naponta egyszer 40 mg, 6 napon át) és egy 100 mg-os adag kabozantinib egészséges önkénteseknél történő együttes alkalmazása semmilyen jelentős hatást nem gyakorolt a kabozantinib plazmaexpozíciójára (AUC). Nem javallott semmilyen adagmódosítás, ha a gyomor pH-ját módosító hatóanyagokat (azaz PPI-k, H2-receptor antagonisták, valamint antacidok) kabozantinibbel együtt alkalmazzák.

MRP2 inhibitorok

Az in vitro adatok azt mutatják, hogy a kabozantinib az MRP2 szubsztrátja. Ezért az MRP2 inhibitorok alkalmazása a kabozantinib plazmakoncentrációjának megemelkedését eredményezheti.

Epesómegkötő hatóanyagok

Az epesót lekötő hatóanyagok, pl. a kolesztiramin és kolesztagél kölcsönhatásba léphetnek a kabozantinibbel, és hatással lehetnek a felszívódásra (vagy a reabszorpcióra), ami potenciálisan csökkent expozíciót eredményez (lásd 5.2 pont). Ezeknek a lehetséges kölcsönhatásoknak a klinikai jelentősége nem ismert.

A kabozantinib hatása egyéb gyógyszerekre

A kabozantinibnek a fogamzásgátló szteroidok farmakokinetikájára gyakorolt hatását még nem vizsgálták. Mivel a változatlan fogamzásgátló hatás nem garantálható, más fogamzásgátló módszer, pl. mechanikus (barrier) módszer javasolt.

P-glikoprotein szubsztrátok

A kabozantinib inhibitora (IC50 = 7,0 μM), de nem szubsztrátja volt a P-gp transzport aktivitásának aktivitásánakegy, az MDCK-MDR1 sejteket alkalmazó bidirekcionális bidirekcionálisvizsgálati rendszerben.

Ezért előfordulhat, hogy esetleg a kabozantinib növeli az együtt alkalmazott P-gp-szubsztrátok plazmakoncentrációját. Amíg kabozantinibet kapnak, a betegeketbetegeket figyelmeztetni kell a P-gp- szubsztrát (pl. fexofenadin, aliszkiren, ambriszentán, dabigatrán etexilát, digoxin, kolhicin, maravirok, poszakonazol, ranolazin, szaxagliptin, szitagliptin, talinolol, tolvaptán) szedésével kapcsolatban.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A fogamzóképes nőknek azt a tanácsot kell adni, hogy amíg kabozantinibet szednek, ne essenek teherbe. A kabozantinibet szedő férfi betegek nő partnereinek is meg kell előzniük a teherbe esést. Mind a férfi, mind a nő betegeknek hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt, majd legalább

4 hónapig a kezelés befejezése után is. Mivel esetleg az orális fogamzásgátlók alkalmazása nem tekinthető „hatékony fogamzásgátló módszernek”, azokat más módszerrel, pl. mechanikus (barrier) módszerrel együtt kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Terhesség

Semmilyen vizsgálatra nem került sor a kabozantinibet szedő terhes nők esetében. Az állatkísérletek azt mutatták, hogy a kabozantinibnek az embriót és a magzatot érintő, valamint teratogén hatása van

(lásd 5.3 pont). Emberek esetében a potenciális kockázat nem ismert. Kabozantinib alkalmazása nem javallott terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a kabozantinib-kezelést.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a kabozantinib és/vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejben. A csecsemőt érintő esetleges károsodás lehetősége miatt az anyák hagyják abba a szoptatást, amíg kabozantinib- kezelésben részesülnek, és a kezelés befejezését követően se szoptassanak legalább 4 hónapig.

Termékenység

Nincsenek adatok a humán termékenységre vonatkozóan. A nem klinikai biztonságossági eredmények alapján a férfi és női termékenység romolhat a kabozantinib-kezelés következtében (lásd 5.3 pont). Mind a férfiakat, mind a nőket tájékoztatni kell, hogy a kezelés előtt kérjék ki szakember véleményét, és mérlegeljék a termékenység megőrzésére irányuló intézkedések megtételét.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kabozantinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kabozantinib alkalmazásának kísérő tünetei az olyan mellékhatások, mint a fáradtság és a gyengeség. Ezért gépjárművezetéskor vagy a gépek kezelésekor elővigyázatosság szükséges.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A kabozantinibhez társuló leggyakoribb súlyos mellékhatások a hasi fájdalom (3%), a pleuralis folyadékgyülem (3%), a hasmenés (2%) és a hányinger (2%). A bármilyen fokozatú (a betegek legalább 25%-ánál tapasztalt) leggyakoribb mellékhatások körébe a következők tartoztak: hasmenés (74%), fáradtság (56%), hányinger (50%), étvágycsökkenés (46%), palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma (PPES) (42%), hypertonia (37%), hányás (32%), testsúlycsökkenés (31%) és székrekedés (25%).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatásokat a 2. táblázat a MedDRA szervrendszer- és gyakorisági kategóriáinak megfelelően sorolja fel. A gyakoriságok az összes súlyossági fokozaton alapulnak, és meghatározásuk a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek felsorolásra.

2. táblázat: A kabozantinib mellett közölt mellékhatások

MedDRA

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

szervrendszeri

 

 

 

kategória

 

 

 

 

 

 

 

Fertőző betegségek és

 

abscessus

 

parazitafertőzések

 

 

 

 

 

 

 

Vérképzőszervi és

anaemia

 

 

nyirokrendszeri

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

Endokrin betegségek és

hypothyreosis

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és

étvágycsökkenés,

dehydratio

 

táplálkozási betegségek

hypophosphataemia,

 

 

és tünetek

hypoalbuminaemia,

 

 

 

hypomagnesaemia,

 

 

 

hyponatraemia,

 

 

 

hypokalaemia,

 

 

 

hyperkalaemia,

 

 

 

hypocalcaemia,

 

 

 

hyperbilirubinaemia

 

 

 

 

 

 

Idegrendszeri

ízérzészavar, fejfájás,

 

convulsio

betegségek és tünetek

szédülés

 

 

 

 

 

 

A fül és az egyensúly-

 

fülzúgás

 

érzékelő szerv

 

 

 

betegségei és tünetei

 

 

 

 

 

 

 

Érbetegségek és tünetek

magas vérnyomás

tüdőembólia

 

 

 

 

 

Légzőrendszeri,

dysphonia, dyspnoe,

 

 

mellkasi és

köhögés

 

 

mediastinalis

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

Emésztőrendszeri

hasmenés, hányinger,

felhasi fájdalom,

végbélsipoly,

betegségek és tünetek

hányás, szájnyálkahártya-

gastrooesophagealis

pancreatitis

 

gyulladás, székrekedés,

refluxbetegség, aranyér

 

 

hasi fájdalom, emésztési

 

 

 

zavar

 

 

 

 

 

 

Máj- és epebetegségek,

 

 

cholestatikus hepatitis

illetve tünetek

 

 

 

 

 

 

 

A bőr és a bőr alatti

palmo-plantaris

pruritus, alopecia

 

szövet betegségei és

erythrodysaesthesia

 

 

tünetei

szindróma, kiütés, száraz

 

 

 

bőr

 

 

 

 

 

 

A csont- és

végtagfájdalom,

 

osteonecrosis az

izomrendszer, valamint

izomgörcsök, arthralgia

 

állkapocsban

a kötőszövet betegségei

 

 

 

és tünetei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

szervrendszeri

 

 

 

kategória

 

 

 

 

 

 

 

Vese- és húgyúti

fehérjevizelés

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

Általános tünetek, az

fáradtság, nyálkahártya-

perifériás ödéma

 

alkalmazás helyén

gyulladás, gyengeség

 

 

fellépő reakciók

 

 

 

 

 

 

 

Laboratóriumi és egyéb

súlycsökkenés, a szérum

 

 

vizsgálatok eredményei

ALT, AST és ALP

 

 

 

emelkedése, a kreatinin

 

 

 

emelkedése, emelkedett

 

 

 

trigliceridszint,

 

 

 

hyperglykaemia,

 

 

 

hypoglykaemia,

 

 

 

lymphopenia,

 

 

 

neutropenia,

 

 

 

thrombocytopenia,

 

 

 

emelkedett GGT,

 

 

 

emelkedett amiláz,

 

 

 

emelkedett

 

 

 

koleszterinszint a vérben,

 

 

 

emelkedett lipázszint

 

 

 

 

 

 

A kiválasztott mellékhatások leírása

A felsorolt reakciókra vonatkozó adatok olyan betegeken alapulnak, akik naponta 60 mg Cabometyx-et kaptak per os a kulcsfontosságú RCC vizsgálatban (5.1 pont).

Gastrointestinalis (GI) perforáció

A kabozantinibbel kezelt RCC-betegek 0,9%-ánál (3/311 főnél) számoltak be gastrointestinalis perforatióról. Az események 2-es vagy 3-as fokozatúak voltak. A kialakulásig eltelt idő mediánja 10,0 hét volt. A kabozantinib klinikai programja során előfordultak végzetes kimenetelű perforatiók

Sipolyok

A kabozantinibbel kezelt betegek 1,2%-ánál (4/331 főnél) számoltak be sipolyról, beleértve a végbélsipolyt is a kabozantinibbel kezelt betegek 0,6%-ánál (2/331 fő). Egy esemény 3-as, a többi 2-es fokozatú volt. A kialakulásig eltelt idő mediánja 30,3 hét volt.

Vérzés

A kabozantinibbel kezelt RCC betegeknél 2,1% (7/331 fő) volt a súlyos (legalább 3-as fokozatú) vérzéses események előfordulási gyakorisága. A kialakulásig eltelt idő mediánja 20,9 hét volt. A kabozantinib klinikai programja során előfordultak végzetes kimenetelű vérzések.

Reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS)

Ebben a vizsgálatban nem számoltak be RPLS eseteiről, más klinikai vizsgálatokban viszont igen.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A kabozantinib túladagolásnak nincs specifikus kezelése, a túladagolás lehetséges tüneteit nem állapították meg.

Túladagolás gyanúja esetén a kabozantinib szedését abba kell hagyni, és szupportív kezelést kell kezdeni. Az esetleg változó trendek értékeléséhez legalább hetente vagy a klinikailag megfelelőnek ítélt gyakorisággal monitorozni kell a metabolizmussal kapcsolatos klinikai laboratóriumi paramétereket. A túladagoláshoz társuló mellékhatásokat tünetileg kell kezelni.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: tumorellenes hatóanyag, proteinkináz-inhibitor, ATC kód: L01XE26.

Hatásmechanizmus

A kabozantinib egy kismolekula, amely a tumornövekedésben és érképződésben, a patológiás csont remodelingben, gyógyszer rezisztenciában és a daganatos betegség metasztázisos progressziójában érintett, több tirozin-kináz receptort (RTK-k) gátolja. A kabozantinib gátló aktivitását számos kináz ellenében értékelték és a MET (hepatocyta növekedési faktor-receptorfehérje), valamint a VEGF (vascularis endothelialis növekedési faktor) receptorok inhibitoraként azonosították. Ezenkívül a kabozantinib más tirozin-kinázokat is gátol, beleértve a GAS6-receptort (AXL), a RET-et, a ROS1-et, a TYRO3-at, a MER-t, az őssejt faktor receptort (KIT), a TRKB-t, az Fms-szerű tirozin-kináz-3-at (FLT3) és a TIE-2-t.

Farmakodinámiás hatások

A kabozantinib dózisfüggő tumornövekedés-gátlást, tumorregressziót és/vagy a metasztázisok kialakulásának gátlását számos preklinikai tumormodellben.

Kardiális elektrofiziológia

Fridericia-egyenlettel számított korrigált QT-intervallum (QTcF) 10–15 ms-nak megfelelő megnyúlását észlelték a kiindulási értékhez képest a naponta egyszer 140 mg kabozatinib-kezelés megkezdése utáni 29. napon (de ilyen az 1. napon nem volt) egy medullaris pajzsmirigyrákban szenvedő betegekkel végzett

kontrollált klinikai vizsgálatban. Ehhez a hatáshoz nem társult semmilyen változás a cardialis hullámforma morfológiájában, illetve új szívritmusok alakjában. Sem az ebben a vizsgálatban kabozatinibbel kezelt résztvevők, sem az RCC vizsgálatban kabozatinibbel kezelt résztvevők egyikénél sem alakult ki igazoltan

500 ms alatti QTcF-érték (utóbbiak esetében 60 mg adagolása mellett).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Klinikai adatok vesesejtes carcinoma esetében

A CABOMETYX biztonságosságát és hatásosságát randomizált, nyílt elrendezésű, több központban végzett

III. fázisú vizsgálatban értékelték. Azokat az előrehaladott, világossejtes komponensű RCC-ben szenvedő betegeket, akik korábban legalább 1 VEGF-receptor-tirozinkináz-inhibitort (VEGFR TKI) kaptak (N = 658), (1 : 1 arányban) vagy a CABOMETYX-et (N = 330) vagy everolimuszt (N = 328) kapó csoportba randomizálták. Nem volt kizáró ok, ha a betegek már kaptak korábbi kezeléseket, beleértve a citokineket és a VEGF elleni antitesteket, a programozott sejthalál-1 (PD-1) receptort vagy ligandumait. A kezelt agyi áttétekkel rendelkező betegek is részvétele is megengedett voltvolt. A progressziómentes túlélés (PFS)

értékelését a kezelések mibenlétét nem ismerő, független radiológiai ellenőrző bizottság végezte, az elsődleges elemzést pedig az első 375 randomizált betegnél végezték el. A másodlagos hatásossági végpontok az objektív válaszarány (ORR) és a teljes túlélés (OS) voltak. A daganatok értékelésére az első

12 hónap során 8 hetenként, utána 12 hetenként került sor.

A kiindulási demográfiai- és betegségjellemzők hasonlóak voltak a CABOMETYX és az everolimusz vizsgálati karon. A betegek többsége (75%) férfi volt, medián életkoruk 62 év volt. Hetvenegy százalék (71%) csak egyetlenegyetlen korábbi VEGF-receptor tirozinkináz-inhibitort kapott, a betegek 41%-a

szunitinibet kapott a VEGFVEGF-receptor tirozinkináz-inhibitor előtti egyetlen kezelésként. A Memorial Sloan Kettering Cancer Center prognosztikai kockázati besorolás kritériumai szerint a betegek 46%-ának voltak kedvező (0 kockázati tényező), 42%-ának közepes (1 kockázati tényező), 13%-ának pedig rossz (2 vagy 3 kockázati tényező) kilátásai. A betegek 54%-ánál volt jelen 3 vagy több szervet érintő metasztatikus betegség, beleértve a tüdőt (63%), a nyirokcsomókat (62%), a májat (29%) és a csontot (22%). A kezelés időtartamának mediánja 7,6 hónap volt (tartomány: 0,3–20,5) a CABOMETYX-et kapó betegeknél, és

4,4 hónap (tartomány: 0,21–18,9) az everolimusszal kezelt betegeknél.

A progressziómentes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását tapasztalták a CABOMETYX esetén, az everolimuszhoz képest (1. ábra és 3. táblázat). AA teljes túlélés tervezett, időközi elemzését a progressziómentes túlélés elemzésének időpontjában végezték. Ez nem érte el a statisztikai szignifikancia interim határértékét (HR = 0,68 [0,51, 0,90], p = 0,006). A teljes túlélés ezt követő, nem tervezett időközi elemzésében statisztikailag szignifikáns javulást sikerült kimutatni a CABOMETYX-csoportba randomizált betegek esetében everolimuszhez képest (21,4 hónap medián 16,5 hónap ellenében; HR = 0,66 [0,53, 0,83], p = 0,0003; 2. ábra).

A progressziómentes túlélés és a teljes túlélés feltáró elemzései a kezelni kívánt (ITT) populációban egyaránt következetesen a CABOMETYX számára kedvező eredményeket mutattak everolimusz ellenében, különféle szempontok szerinti alcsoportokban: életkor (<65 év vs. ≥65 év), nem, MSKCC kockázati csoport (kedvező, közepes, rossz kilátások), ECOG-státusz (0 vs. 1), a diagnózistól a randomizálásig eltelt idő (<1 év vs.

≥1 év), a daganat MET státusza (magas vs. alacsony vs. nem ismert), csontmetastasisok (megléte vs. hiánya), visceralis metastasisok (megléte vs. hiánya), visceralis és csontmetastasisok (megléte vs. hiánya), korábbi VEGF-receptor tirozinkináz-inhibitorok száma (1 vs. ≥2), az első VEGF-receptor tirozinkináz-inhibitor időtartama (≤6 hónap vs. >6 hónap).

Az objektív válaszarányra vonatkozó eredményeket a 4. táblázat foglalja össze.

1. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier görbéje független radiológiai ellenőrzőbizottság szerint (az első 375 randomizált beteg)

 

l

1,0

 

iva

0,9

túlélés

Seefru rv

0,8

 

 

progressziómentes

valószínűsége

0,7

 

foility

 

 

-n

0,6

 

io s s e

0,5

 

r ogr

0,4

 

P

 

 

 

0,3

A a b

0,2

0,1

 

b

 

P r o

0,0

 

 

Kockázatnak

kitettek száma:

No. at Risk

CABOMETYXYX 187

Everolimuszr li188

CABOMETYX

Everolimusz

1 2

1 5

1 8

 

 

MHónapo th s

 

 

 

3. táblázat: Progressziómentes túlélés eredményei független radiológiai ellenőrzőbizottság szerint

 

A progressziómentes túlélés

Kezelni kívánt populáció

 

elsődleges elemzési populációja

 

 

Végpont

CABOMETYX

Everolimusz

CABOMETYX

Everolimusz

 

N = 187

N = 188

N = 330

N = 328

Medián

7,4 (5,6, 9,1)

3,8 (3,7, 5,4)

7,4 (6,6, 9,1)

3,9 (3,7, 5,1)

progressziómentes

 

 

 

 

túlélés (95%-os CI),

 

 

 

 

hónap

 

 

 

 

HR (95%-os CI),

0,58 (0,45, 0,74), p <0,0001

0,51 (0,41, 0,62), p <0,0001

p-érték1

 

 

 

 

1 rétegezett lograng-próba

2. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier görbéje

 

1,0

 

0,9

iva l

0,8

valószínűsége evO

0,5

v r u

0,7

raSll

0,6

túlélés ility

 

f o

0,4

 

teljes

0,3

 

o b ba

0,2

Pr

 

A

0,1

 

 

0,0

Kockázatnak kitettek száma:

CABOMETYX

C A B O M E T Y X

EverolimuszE v e ro lim u s

1 2

1 5

1 8

2 1

2 4

2 7

3 0

 

 

 

 

HónapM o n th s

 

 

 

 

 

CABOMETYX

Everolimusz

4. táblázat: Az ORR eredmények összefoglalása független radiológiai bizottsági (IRC) felülvizsgálata és a vizsgálatot végző felülvizsgálata alapján

 

Objektív válaszarány elsődleges

Objektív válaszarány a kezelni

 

elemzése a kezelni kívánt

kívánt populáció vizsgálói

 

populációban (IRC)

ellenőrzése alapján

Végpont

CABOMETYX

Everolimusz

CABOMETYX

Everolimusz

 

N = 330

N = 328

N = 330

N = 328

Objektív

17% (13%, 22%)

3% (2%, 6%)

24% (19%, 29%)

4% (2%, 7%)

válaszarány

 

 

 

 

(kizárólag részleges

 

 

 

 

válaszok) (95%-os

 

 

 

 

CI)

 

 

 

 

p-érték1

p <0,0001

p <0,0001

Részleges válasz

17%

3%

24%

4%

Az első válaszig

1,91 (1,6, 11,0)

2,14 (1,9, 9,2)

1,91 (1,3, 9,8)

3,50 (1,8, 5,6)

eltelt idő mediánja,

 

 

 

 

hónapokban (95%-

 

 

 

 

os CI)

 

 

 

 

Stabil betegség,

65%

62%

63%

63%

mint legjobb válasz

 

 

 

 

Progrediáló

12%

27%

9%

27%

betegség mint

 

 

 

 

legjobb válasz

 

 

 

 

1 khí-négyzet próba

 

 

 

 

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a CABOMETYX vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől vese- és vesemedence-carcinoma kezelésében (a nephroblastoma, a nephroblastomatosis, a világossejtes sarcoma, a mesoblastos nephroma, a vese medullaris carcinomája és a vese rhabdoid daganata kivételével) (lásd a 4.2 pontot a gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra vonatkozóan).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A kabozantinib orális alkalmazását követően a kabozantinib a legmagasabb plazmakoncentrációt az adag beadása utáni 2-3 órában éri el. A plazmakoncentrációs időprofilok körülbelül 24 órával a beadás után egy második abszorpciós csúcsot mutatnak, ami arra utal, hogy a kabozantinib enterohepaticus körforgáson mehet keresztül.

A 19 napon át naponta egyszer 140 mg kabozantinib ismételt adagolása hozzávetőlegesen átlagosan 4-5-szörös kabozantinib akkumulációt eredményezett (az AUC alapján) az egyetlen adag alkalmazásához képest. A dinamikus egyensúlyi állapot körülbelül a 15. napon kerül elérésre.

Egészséges önkénteseknél, akik egyetlen, 140 mg-os adag kabozantinibet kaptak orálisan, a nagy zsírtartalmú étkezés hatására – a koplaláshoz képest – mérsékelten megemelkedett a Cmax és az AUC értéke (41%-kal, illetve 57%-kal). Nincs semmilyen adat az élelmiszer pontos hatására vonatkozóan akkor, ha az étkezés a kabozantinib alkalmazása után 1 órával történt.

A kabozantinib kapszula és tabletta gyógyszerformája között nem mutattak ki bioegyenértékűséget 140 mg egyszeri adagolása esetén egészséges vizsgálati alanyoknál. A tabletta gyógyszerforma (CABOMETYX) Cmax értékének 19%-os emelkedését tapasztalták a kapszula gyógyszerformához (COMETRIQ) képest. Az AUC kevesebb mint 10%-os eltérését figyelték meg a tabletta (CABOMETYX) és a kapszula (COMETRIQ) gyógyszerformájú kabozantinib között.

Eloszlás

A kabozantinib in vitro körülmények között nagymértékben kötődik a fehérjéhez a humán plazmában (≥99,7%). A populációs farmakokinetikai (PK) modell alapján az eloszlási volumen (V/F) hozzávetőlegesen 319 l (SE: ± 2,7%). A fehérje kötődése nem változott az enyhén vagy közepes mértékben károsodott vese- vagy májfunkciójú vizsgálati alanyoknál.

Biotranszformáció

A kabozantinib in vivo metabolizálódott. Négy olyan metabolit volt jelen a plazmában, amelyek expozíciója (AUC) meghaladta a a szülő vegyület expozíciójának 10%-átát: XL184-N-oxid, XL184 amid hasadási termék, XL184 monohidroxi-szulfát és 6-deszmetil-amid hasadási termék szulfát, nem konjugált metabolit (XL184-N-oxid és XL184 amid hasadási termék), amelyek a szülő vegyület célnál jelentkező kinázgátlási potenciáljának, a szülő vegyület potenciáljának <1%-át birtokolták, egyenként <10%-át képviseli a gyógyszerrel összefüggő teljes plazmaexpozíciónak.

A kabozantinib in vitro szubsztrátja a CYP3A4 metabolizmusnak, mivel egy, a CYP3A4-gyel szemben termelődő neutralizáló antitest >80%-kal gátolta az XL184 N-oxid metabolit képződését emberi máj mikroszómában (HLM), NADPH általáltal katalizált inkubáció során. Ezzel szemben a CYP1A2-vel, CYP2A6-tal, CYP2B6-tal, CYP2C8-cal, CYP2C19-cel, CYP2D6-tal és CYP2E1-gyel szembeni neutralizáló antitesteknek semmilyen hatása nem volt a kabozantinib metabolitjának képződésére. A CYP2C9-cel szembeni neutralizáló antitestnek minimális hatása volt a kabozantinib metabolitjának képződésére (azaz

<20%-os csökkenés).

Elimináció

A kabozantinib 318 RCC-s nélbetegnél és 63 egészséges nélönkéntesnél 60 mg, 40 mg és 20 mg-os adagok per os alkalmazását követően nyert adataival végzett populációs farmakokinetikai elemzésében a kabozantinib terminális felezési ideje a plazmábanmegközelítőleg 99 aóra. Az átlagos clearance (CL/F) a becslések szerint 2,2 l/óra volt dinamikus egyensúlyi állapotban. Az egészséges önkénteseknél az egyetlen adag 14C-kabozantinib alkalmazását követő 48 napos adatgyűjtési időszakon belül az radioaktív anyagalkalmazott radioaktív anyag 81%-átát nyerték vissza, mégpedig 54%-ot aa székletből és 27%-ot a vizeletből.

Farmakokinetikai összefüggések különleges betegpopulációknál

Beszűkült veseműködés

A beszűkült veseműködésű betegeknél folytatott vizsgálat eredményei azt jelzik, hogy a legkisebb négyzetek geometriai átlagának aránya a plazma-kabozantinib Cmax és AUC0-inf esetében 19%-kal, illetve 30%-kal volt nagyobb az enyhe veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében (90%-os CI a Cmax esetében 91,60%-tól 155,51%-ig; az AUC0-inf esetében 98,79%-tól 171,26%-ig), egyszersmind 2%-kal, illetve 6-7%-kal volt nagyobb (90%-os CI a Cmax esetében 78,64%-tól 133,52%-ig; az AUC0-inf esetében pedig 79,61%-tól 140,11%-ig) a közepes mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél, mint a normál vesefunkciójú vizsgálati alanyoknál. Súlyosan beszűkült veseműködésű betegeket nem vizsgáltak.

Beszűkült májműködésű betegek

A beszűkült májműködésű betegeknél folytatott vizsgálat eredményei azt jelzik, hogy az expozíció (AUC0-inf) 81%-kal, illetve 63%-kal emelkedett az enyhe vagy közepes mértékben beszűkült májműködésű alanyoknál

(90%-os CI az AUC0-inf esetében: 121,44%-tól 270,34%-ig az enyhe, illetve 107,37%-tól 246,67%-ig a közepes mértékben beszűkült májműködésű alanyoknál). Súlyos mértékben beszűkült májműködésű betegeket nem vizsgáltak.

Rassz

Egy populációs farmakokinetikai analízisben nem találtak rasszbeli hovatartozáson alapuló, klinikailag jelentős eltéréseket a kabozantinib farmakokinetikájában.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Azok a mellékhatások, amelyeket bár a klinikai vizsgálatokban nem észleltek, de az állatkísérletekben a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél jelentkeztek, és amelyek klinikai jelentőséggel bírhatnak, a következők voltak:

A legfeljebb 6 hónapig tartó, patkányoknál és kutyáknál ismételt adag alkalmazásával végzett toxicitási vizsgálatok során a toxicitás icélszervei a következők voltak: gyomor-bél rendszer, csontvelő, nyirokszövetek, vese-, mellékvese- és szaporítószervi szövetek. A megfigyelhetőmegfigyelhető káros hatást nem okozó szintokozó szint (NOAEL) ezeknél az adatoknál alatta volt a humán klinikai expozíciós szinteknek a tervezett terápiás galadaggal.

A kabozantinib nem mutatott semmilyen mutagén vagy klasztogén potenciált a standard genotoxicitási vizsgálatokban.. A kabozantinib nem volt karcinogén rasH2 egérmodellben a javasolt humán terápiás expozíciónál valamivel magasabb expozíció esetén.

Patkányoknál a termékenységvizsgálatok csökkent termékenységet mutattak mind a hím, mind a nőstény egyedeknél. Továbbá hypospermatogenesis volt megfigyelhető a kan kutyáknál olyanolyan expozíciós szinteken, amelyek elmaradtak a tervezett terápiás adag jelentette humán klinikai expozíciós szintektől.

Az ofoetalisembriofoetalis fejlődését érintő vizsgálatokra patkányoknál és nyulaknál került sor.

Patkányoknál a kabozantinib posztimplantációs veszteséget, magzati ödémát, farkastorkot/nyúlajkat, dermalis aplasiát és kunkorodó vagy csökevényes farkat eredményezett. Nyulak esetében a kabozantinib változásokat okozott a magzati lágyszövetben (csökkent lépméret, kicsi vagy hiányzó középsőközépső tüdőlebeny), és a magzatoknál megemelkedett az összes fejlődési rendellenesség előfordulása. Az embriót és a magzatot érintő toxicitásra és a teratogenitási adatokra vonatkozó NOAEL alattaalatta maradt a tervezett terápiás nak megfelelőadagnak megfelelőa humán klinikai expozíciós szinteknek.

Azoknál a fiatal patkányoknál (ezek kbkb. egy >2 éves gyermekgyógyászati populációhoz hasonlíthatók), amelyek kabozantinibet kaptak, megemelkedtek a fehérvérsejtszámmal kapcsolatos paraméterek, csökkent a vérképzés, a nőstények reproduktívreproduktív szervei éretlenek maradtak (a vagina késleltetett megnyílása nélkül), ezenkívül a fogaknál fellépő rendellenességek, a csontok csökkent ásványianyag-tartalma és sűrűsége, májpigmentáció és a nyirokcsomók lymphoid hyperplasiája jelentkezett. Úgy tűnt, az uterusszal/petefészekkel és a csökkent vérképzésselvérképzéssel kapcsolatos leleti adatok átmenetiek, miközben a csont paramétereire és a májpigmentációra gyakorolt hatás megmaradt. Fiatal patkányoknál (amelyek egy <2 éves gyermekpopulációhoz hasonlíthatók) hasonló, kezeléssel kapcsolatos eredményeket találtak, azonban hasonló adagolási szintek mellett érzékenyebbek voltak a kabozantinibbel összefüggő toxicitásra.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tabletta tartalma

Mikrokristályos cellulóz

Vízmentes laktóz

Hidroxipropil-cellulóz

Kroszkarmellóz-nátrium

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Magnézium-sztearát

Filmbevonat

Hipromellóz 2910

Titán-dioxid (E171)

Triacetin

Sárga vas-oxid (E172)

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PCTFE buborékcsomagolás, alumínium fóliaborítással, mindegyik buborékcsomagolás 7 db filmtablettát tartalmaz. Kartondobozonként 4 db buborékcsomagolás buborékcsomagolás összesen 28 filmtablettával.

HDPE palack, polipropilén gyermekbiztos zárással és három darab szilikagél nedvszívó csomaggal. Mindegyik üveg 30 db filmtablettát tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt Franciaország

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

CABOMETYX 20 mg filmtabletta

EU/1/16/1136/001

EU/1/16/1136/002

CABOMETYX 40 mg filmtabletta

EU/1/16/1136/003

EU/1/16/1136/004

CABOMETYX 60 mg filmtabletta

EU/1/16/1136/005

EU/1/16/1136/006

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája