Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Caelyx (doxorubicin hydrochloride) – Alkalmazási előírás - L01DB

Updated on site: 05-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveCaelyx
ATC-kódL01DB
Hatóanyagdoxorubicin hydrochloride
GyártóJanssen-Cilag International N.V.

Cikkek tartalma

1.A GYÓGYSZER NEVE

Caelyx 2 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy milliliter Caelyx 2 mg doxorubicin-hidrokloridot tartalmaz pegilált liposzómás formában.

A liposzómás Caelyxben a doxorubicin-hidroklorid olyan liposzómákba van zárva, melyeknek felületére metoxipolietilén-glikolt (MPEG) kapcsoltak. Ez az eljárás, melyet pegilálásnak neveznek, megvédi a liposzómát attól, hogy a mononukleáris fagocita-rendszer (MPS) felismerje, s ezáltal lehetővé teszi, hogy a liposzómák hosszabb ideig keringjenek a véráramban.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz

A szuszpenzió steril, áttetsző és vörös színű.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Caelyx alkalmazása javallott:

-Monoterápiaként metasztatikus emlőkarcinómában fokozott cardialis veszélyeztetettség esetén.

-Előrehaladott ováriumkarcinóma kezelésére azokban az esetekben, amikor az első vonalú platina-alapú kezelés sikertelen volt.

-Bortezomibbal kombinációban, progresszív myeloma multiplex kezelésére olyan betegeknél, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak, és már részesültek csontvelő-átültetésben, avagy arra alkalmatlanok.

-AIDS-hez társuló Kaposi-szarkóma (KS) kezelésére, ha a CD4 szám alacsony (kevesebb, mint 200 CD4 limfocita/mm3) és kiterjedt mucocutan vagy visceralis elváltozások állnak fenn. Alkalmazható, mint első vonalú szisztémás kemoterápia, vagy mint második vonalú kemoterápia AIDS-KS betegekben, ha az előzőleg alkalmazott vinka alkaloid, bleomicin és doxorubicin (vagy egyéb antraciklin) közül legalább kettőt tartalmazó kombinációs szisztémás kemoterápia mellett a betegség progrediált, vagy a beteg nem tolerálta azt.

4.2Adagolás és alkalmazás

A Caelyx kizárólag a daganatellenes kemoterápiában jártas onkológus szakorvos felügyelete mellett adható.

A Caelyx egyedülálló farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkezik, ezért tilos más formulációjú doxorubicin-hidrokloriddal helyettesíteni.

Adagolás

Emlő-/Ováriumkarcinóma

A Caelyx adagja 50 mg/m2 négyhetenként intravénásan; a kezelést a betegség progressziójáig, ill. addig kell alkalmazni, amíg azt a beteg tolerálja.

Myeloma multiplex

A Caelyx adagja 30 mg/m2 a bortezomib 3 hetes adagolási sémájának 4. napján, 1 órás infúzióban, közvetlenül a bortezomib infúzió után adva. A bortezomib séma 1,3 mg/m2 adagból áll az 1., 4., 8. és 11. napon, 3 hetenként ismételve. Az adagolást addig kell folytatni, ameddig a beteg megfelelően reagál és tolerálja a kezelést. Mindkét gyógyszer 4. napi adagja legfeljebb 48 órával elhalasztható, amennyiben ez orvosilag indokolt. A bortezomib egyes adagjai között legalább 72 órának el kell telnie.

AIDS-hez társuló KS

A Caelyxet intravénásan kell adni 20 mg/m2 adagban 2 - 3 hetenként. Kerülni kell a 10 napnál rövidebb időközönként történő alkalmazását, mert a gyógyszer-felhalmozódás és toxicitásnövekedés nem zárható ki. A betegeket 2 - 3 hónapon át kezelni kell a megfelelő terápiás válasz elérése érdekében. A kezelést szükség szerint tovább kell folytatni a terápiás eredmény fenntartására.

Minden beteg esetén

Amennyiben a beteg infúziós reakció (lásd 4.4 és 4.8 pont) korai jeleit észleli, azonnal fel kell függeszteni az infúzió adását, megfelelő premedikációban (antihisztamin és/vagy rövid hatású kortikoszteroid) kell részesíteni, majd újraindítani az infúziót kisebb sebességgel.

Útmutatás a Caelyx dózisának módosításához

Mellékhatások, pl. palmo-plantaris erythrodysaesthesia (PPE), stomatitis vagy vérképző szervi toxicitás észlelésekor csökkenthető a gyógyszeradag, ill. növelhető az egyes adagok közötti időintervallum. A Caelyx ezen mellékhatások jelentkezése miatt szükségessé váló dózismódosításához a következő táblázatok nyújtanak segítséget. A táblázatokban a NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) alapján minősítették a toxicitás súlyosságát.

A PPE-ra (1. táblázat) és stomatitisre (2. táblázat) vonatkozó táblázatokban emlő- vagy ováriumkarcinómás betegek körében elvégzett klinikai vizsgálatok során alkalmazott (a 4 hetes kezelési ciklusra vonatkozó) dózismódosítási protokollok szerepelnek. Ha ezek a mellékhatások AIDS-hez társuló KS betegeken jelentkeznek, a javasolt 2 - 3 hetes kezelési ciklusok hasonlóképpen módosíthatók.

A vérképző szervi toxicitást ismertető táblázatban (3. táblázat) csak az emlő- vagy ováriumkarcinómás betegeken elvégzett klinikai vizsgálatok során alkalmazott dózismódosítási protokoll van feltüntetve. Az AIDS-KS betegekben szükségessé váló dózismódosítást a 4.8 pont tárgyalja.

1. táblázat PALMO-PLANTARIS ERYTHRODYSAESTHESIA

 

Az előző Caelyx-dózis beadása óta eltelt hetek száma

 

 

 

 

A toxicitás

4 hét

5 hét

6 hét

súlyosságifoka a

 

 

 

jelenlegi értékelés

 

 

 

alapján

 

 

 

1. fokú

Beadható az esedékes

Beadható az esedékes

25%-kal csökkenteni

(a mindennapi életvitelt

dózis, kivéve,

dózis, kivéve,

kell a dózist, és vissza

nem akadályozó enyhe

ha korábban már

ha korábban már

kell térni a

erythema, duzzanat

észleltek 3 - 4. fokú

észleltek 3 - 4. fokú

négyhetenkénti

vagy hámlás)

toxikus bőrreakciót –

toxikus bőrreakciót –

adagoláshoz

 

ebben az esetben 1 hetes

ebben az esetben 1 hetes

 

 

várakozás szükséges

várakozás szükséges

 

2. fokú

 

Egy hét várakozás

 

Egy hét várakozás

 

25%-kal csökkenteni

(a szokványos fizikai

 

szükséges

 

szükséges

 

kell a dózist, és vissza

aktivitást csak részben

 

 

 

 

 

kell térni a

akadályozó erythema,

 

 

 

 

 

négyhetenkénti

hámlás vagy duzzanat;

 

 

 

 

 

adagoláshoz

apró, 2 cm-nél kisebb

 

 

 

 

 

 

átmérőjű hólyagok vagy

 

 

 

 

 

 

fekélyek)

 

 

 

 

 

 

3. fokú

 

Egy hét várakozás

 

Egy hét várakozás

 

A kezelést abba kell

(a járást vagy a

 

szükséges

 

szükséges

 

hagyni

mindennapi életvitelt

 

 

 

 

 

 

akadályozó hólyag- és

 

 

 

 

 

 

fekélyképződés vagy

 

 

 

 

 

 

duzzanat; szokásos

 

 

 

 

 

 

ruházat viselése nem

 

 

 

 

 

 

lehetséges)

 

 

 

 

 

 

4. fokú

 

Egy hét várakozás

 

Egy hét várakozás

 

A kezelést abba kell

(fertőzéses

 

szükséges

 

szükséges

 

hagyni

szövődményhez vezető,

 

 

 

 

 

 

ágyhoz kötöttséget

 

 

 

 

 

 

okozó, vagy kórházi

 

 

 

 

 

 

kezelést igénylő diffúz

 

 

 

 

 

 

vagy körülírt

 

 

 

 

 

 

folyamatok)

 

 

 

 

 

 

2. táblázat STOMATITIS

 

 

 

 

 

 

 

Az előző Caelyx-dózis beadása óta eltelt hetek száma

A toxicitás súlyossági

4 hét

 

5 hét

 

6 hét

foka a jelenlegi értékelés

 

 

 

 

 

alapján

 

 

 

 

 

1. fokú

Beadható az esedékes

 

Beadható az esedékes

 

25%-kal csökkenteni

(fájdalmatlan fekélyek,

dózis, kivéve,

 

dózis, kivéve,

 

kell a dózist, és vissza

erythema vagy enyhe

ha korábban már

 

ha korábban már

 

kell térni a

érzékenység)

észleltek 3 - 4. fokú

 

észleltek 3 - 4. fokú

 

négyhetenkénti

 

 

stomatitist –

 

stomatitist –

 

adagoláshoz, vagy ha

 

 

ebben az esetben 1 hét

 

ebben az esetben 1 hét

 

az orvos indokoltnak

 

 

várakozás szükséges

 

várakozás szükséges

 

tartja, a beteg kezelését

 

 

 

 

 

 

meg kell szüntetni

2. fokú

Egy hét várakozás

 

Egy hét várakozás

 

25%-kal csökkenteni

(fájdalmas, azonban a

szükséges

 

szükséges

 

kell a dózist, és vissza

táplálkozást nem

 

 

 

 

kell térni a

akadályozó erythema,

 

 

 

 

négyhetenkénti

vizenyő vagy fekélyek)

 

 

 

 

adagoláshoz, vagy ha

 

 

 

 

 

 

az orvos indokoltnak

 

 

 

 

 

 

tartja, a beteg kezelését

 

 

 

 

 

 

meg kell szüntetni

3. fokú

Egy hét várakozás

 

Egy hét várakozás

 

A kezelést abba kell

(fájdalmas, a táplálkozást

szükséges

 

szükséges

 

hagyni

akadályozó erythema,

 

 

 

 

 

vizenyő vagy fekélyek)

 

 

 

 

 

4. fokú

Egy hét várakozás

 

Egy hét várakozás

 

A kezelést abba kell

(enteralis vagy

szükséges

 

szükséges

 

hagyni

parenteralis táplálás

 

 

 

 

 

szükséges)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. táblázat VÉRKÉPZŐ SZERVI TOXICITÁS (ANC VAGY THROMBOCYTASZÁM) – EMLŐ- VAGY OVÁRIUMKARCINÓMÁS betegek kezelése

Súlyossági fok

ANC

Thrombocytaszám

Módosítás

 

 

 

 

1. fokú

1500 – 1900

75 000 – 150 000

Dóziscsökkentés nélkül folytatható a

 

 

 

kezelés.

2. fokú

1000 – < 1500

50 000 – < 75 000

Várni, amíg ANC 1500 és a

 

 

 

thrombocytaszám 75 000; ezt

 

 

 

követően dóziscsökkentés nélkül

 

 

 

folytatható a kezelés.

3. fokú

500 – < 1000

25 000 – < 50 000

Várni, amíg ANC 1500 és a

 

 

 

thrombocytaszám 75 000; ezt

 

 

 

követően dóziscsökkentés nélkül

 

 

 

folytatható a kezelés.

4. fokú

< 500

< 25 000

Várni, amíg ANC 1500 és a

 

 

 

thrombocytaszám 75 000; ezt

 

 

 

követően 25%-kal csökkenteni kell a

 

 

 

dózist, vagy növekedési faktor adása

 

 

 

mellett folytatni a teljes adagú kezelést.

Azoknál a Caelyx és bortezomib kombinációval kezelt myeloma multiplexes betegeknél, akiknél palmo-plantaris erythrodysaesthesia (PPE) vagy stomatitis lép fel, a Caelyx adagját sorrendben a fenti 1., illetve 2. táblázat szerint kell módosítani. Az alábbi, 4. táblázat a Caelyx és bortezomib kombinációval kezelt myeloma multiplexes betegeken végzett klinikai vizsgálat során alkalmazott egyéb adagolási rend módosításokat tartalmazza. A bortezomib adagolásával és adagolásának módosításával kapcsolatosan részletesebb tájékoztatást a bortezomib alkalmazási előírásában talál.

4. táblázat DÓZISMÓDOSÍTÁS CAELYX + BORTEZOMIB KOMBINÁCIÓS KEZELÉSHEZ – MYELOMA MULTIPLEXES BETEGEK

A beteg státusza

Caelyx

Bortezomib

Láz ≥ 38°C és

Ha a 4. nap előtt fennáll, akkor

A következő dózist 25%-kal

Abszolút neutrofilszám

ebben a ciklusban nem adható;

csökkenteni kell.

< 1000/mm3

ha a 4. nap után jelentkezik,

 

 

akkor a következő dózist

 

 

25%-kal csökkenteni kell.

 

Minden ciklus 1. napja utáni

Ha a 4. nap előtt fennáll, akkor

Nem adható; ha egy cikluson

bármelyik gyógyszeradagolási

ebben a ciklusban nem adható;

belül 2 vagy annál több dózist

napon:

ha a 4. nap után jelentkezik,

nem adtak be, akkor a

Thrombocytaszám

akkor a dózist 25%-kal

következő ciklusok során a

< 25 000/mm3

csökkenteni kell a következő

dózist 25%-kal csökkenteni

Hemoglobin < 8 g/dl

ciklusok során, amennyiben a

kell.

Abszolút neutrofilszám

bortezomib adagját

 

< 500/mm3

haematológiai toxicitás miatt

 

 

csökkentették.*

 

3. vagy 4. fokú nem

Nem adható, ameddig a

Nem adható, ameddig a

haematológiai, gyógyszerrel

súlyosság 2. fokúnál enyhébbé

súlyosság 2. fokúnál

összefüggő toxicitás

nem válik, és az összes további

enyhébbé nem válik, és az

 

adagot 25%-kal csökkenteni

összes további adagot

 

kell.

25%-kal csökkenteni kell.

Neuropátiás fájdalom vagy

Dózismódosítás nem

Lásd a bortezomib

perifériás neuropátia

szükséges.

alkalmazási előírását.

*A bortezomib adagolásával és adagolásának módosításával kapcsolatos további információért lásd a bortezomib alkalmazási előírását.

Beszűkült májműködésű betegek

A Caelyx normálisnál magasabb összbilirubin-szintű betegek kis létszámú csoportján meghatározott farmakokinetikai jellemzői nem különböztek a normál bilirubinszintű kísérleti alanyokon mért

értékektől. Mindazonáltal, elegendő tapasztalat megszerzéséig, károsodott májműködésű betegek kezelésekor csökkentett adagban kell alkalmazni a Caelyxet, az emlő- és ováriumkarcinómás betegeken elvégzett klinikai vizsgálatok tapasztalata szerint, a következőképpen: a kezelés kezdetekor, 1,2 - 3,0 mg/dl közötti bilirubinszint esetén 25%-kal kell csökkentetni az első adagot. 3,0 mg/dl feletti bilirubinszint esetén 50%-kal kell csökkentetni az első adagot. Ha a beteg a szérum-bilirubinszint emelkedése vagy a májenzimek aktivitásának fokozódása nélkül tolerálja az első adagot, a második ciklusban az adag a következő dózisszintre emelhető. Nevezetesen, 25%-kal csökkentett első adag alkalmazása után a második ciklusban a teljes dózis, 50%-kal csökkentett első adag után a teljes dózis 75%-a adható. Ha a beteg tolerálja a kezelést, a későbbi ciklusokban tovább növelhető az adag a teljes dózis eléréséig. Májáttétek esetén a normál tartomány felső határát legfeljebb négyszeresen meghaladó bilirubinszint és májenzim-aktivitás mellett is adható Caelyx. A Caelyx beadása előtt a szokványos klinikai laboratóriumi vizsgálatok elvégzésével - ALT/AST, alkalikus foszfatáz, bilirubinszint - ellenőrizni kell a májműködést.

Beszűkült veseműködésű betegek

A doxorubicin a májban metabolizálódik és az epével ürül, ezért dózismódosításra nincs szükség. Populációs farmakokinetikai adatok alapján (a 30 - 156 ml/perc kreatinin-clearance tartományban) a Caelyx clearance-e nem függ a veseműködéstől. 30 ml/perc-nél alacsonyabb kreatinin-clearance-ű be- tegek körében nem gyűjtöttek adatokat.

AIDS-hez társuló Kaposi-szarkómás, splenectomizált betegek

Mivel splenectomizált betegek esetében nincs tapasztalat Caelyx-kezelést illetően, a Caelyx alkalmazása nem javasolt.

Gyermekek és serdülők

Gyermekek esetében kevés tapasztalat áll rendelkezésre. A Caelyx alkalmazása 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javasolt.

Idősebb emberek

Populációs vizsgálatok eredményei alapján az életkor (a 21 - 75 éves tartományban) nem befolyásolja számottevően a Caelyx farmakokinetikai jellemzőit.

Az alkalmazás módja

A Caelyx intravénás infúzióban kerül beadásra. Az elkészítésre vonatkozó részletes utasításokat és a készítmény kezelésével kapcsolatos különleges óvintézkedéseket lásd a 6.6 pontban.

A Caelyxet nem szabad bólus injekcióban vagy hígítatlan oldatban adni. További hígítás elérése, valamint a thrombosis és extravasatio veszélyének minimálisra történő csökkentése érdekében a Caelyx infúziós szerelékét javasolt egy 5%-os (50 mg/ml-es) intravénás glükóz infúzió oldalsó portján keresztül csatlakoztatni. Az infúzió beadható perifériás vénán keresztül. Ne alkalmazza szerelékben lévő szűrővel. A Caelyxet tilos intramuscularisan vagy subcutan adni (lásd 6.6 pont).

A 90 mg-nál kisebb adagokhoz: hígítsa a Caelyxet 250 ml 5%-os (50 mg/ml) glükóz oldatos infúzióban.

A 90 mg-os vagy nagyobb adagokhoz: hígítsa a Caelyxet 500 ml 5%-os (50 mg/ml) glükóz oldatos infúzióban.

Emlőrák/Ováriumkarcinóma/Myeloma multiplex

Az infúziós reakciók kockázatának lehető legkisebbre történő csökkentése érdekében a kezdő adag legfeljebb 1 mg/perc sebességgel adható be. Ha nem észlelnek infúziós reakciót, a további Caelyx infúziók 60 perc alatt adhatók be.

Azoknál a betegeknél, akinél infúziós reakciót észlelnek, az infúzió adagolását az alábbiak szerint kell módosítani:

A teljes adag 5%-át lassan, az első 15 perc alatt kell beadni. Ha a beteg reakció nélkül tolerálja, akkor az infúzió sebességét a következő 15 percben a kétszeresére lehet növelni. Ha a beteg tolerálja, a fennmaradó infúzió a következő 1 óra alatt beadható, így az infúzió beadásának teljes ideje 90 perc.

AIDS-hez társuló KS

A Caelyx dózisát 250 ml 5%-os (50 mg/ml) glükóz oldatos infúzióban fel kell hígítani, és intravénás infúzióban 30 perc alatt kell beadni.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Lokális kezeléssel vagy -interferon szisztémás adásával hatékonyan kezelhető AIDS-KS esetén nem szabad Caelyxet alkalmazni.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Tekintettel a farmakokinetikai profilokban és az adagolási rendekben lévő különbségekre, a Caelyxet nem szabad más, doxorubicin-hidrokloridot tartalmazó készítményekkel helyettesíteni.

Cardiotoxicitás

Minden Caelyxszel kezelt beteg szívműködését ajánlatos gyakorta EKG-vizsgálattal ellenőrizni. Az átmeneti/múló jellegű EKG-eltérések, mint pl. T-hullám ellaposodása, ST-depresszió, ill. az ártalmatlan ritmuszavarok nem feltétlenül indokolják a Caelyx-kezelés felfüggesztését. A cardiotoxicitás kórjelző tünetének tartják azonban a QRS-komplexum amplitúdójának csökkenését. Ilyen változás megjelenésekor megfontolandó az antraciklin-okozta myocardium-károsodást legbiztosabban igazoló vizsgálat, az endomyocardialis biopszia elvégzése.

A szívműködés vizsgálatára és monitorozására alkalmas az EKG-nál specifikusabb diagnosztikai eljárás, a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) meghatározása echocardiographiával, ill. lehetőleg MUGA (Multigated Angiography) vizsgálattal. A Caelyx-kezelés elkezdése előtt mindig el kell végezni, ill. a kezelés ideje alatt rendszeres időközönként ismételni kell ezeket a vizsgálatokat. Ha a valaha adott antraciklin kumulatív összdózisa meghaladja a 450 mg/m2-t, minden egyes további Caelyx-dózis beadása előtt kötelező a bal kamra működésének ellenőrzése.

A szívműködés antraciklin-kezelés során végzett monitorozásának imént említett vizsgálatait és eljárásait a következő sorrendben kell alkalmazni: EKG-monitorozás, bal kamrai ejekciós frakció mérése, endomyocardialis biopszia. Ha bármelyik vizsgálat eredménye cardiotoxicitás lehetőségét veti fel, a myocardium-károsodás kockázatát szem előtt tartva, gondosan mérlegelni kell a kezelés folytatásának előnyeit.

Kezelést igénylő szív-érrendszeri betegség esetén a Caelyx csak abban az esetben adható, ha a kezelés előnyei messze meghaladják annak veszélyeit.

Károsodott szívműködésű betegek esetében körültekintően kell alkalmazni a Caelyxet.

Cardiomyopathia gyanúja esetén (a kezelés előtti értékekhez képest csökkent a LVEF, és/vagy ha annak értéke alacsonyabb a prognosztikai szempontból releváns értéknél (pl. < 45%)) ajánlatos elvégezni az endomyocardialis biopsziát, és gondosan mérlegelni kell a kezelés folytatásának előnyeit az irreverzibilis myocardium-károsodás kialakulásának kockázatával szemben.

Cardiomyopathia okozta pangásos szívelégtelenség felléphet hirtelen, előzetes EKG-eltérések nélkül, és hetekkel a kezelés abbahagyása után is kialakulhat.

Más antraciklin-származékokkal korábban már kezelt betegek esetében körültekintően kell eljárni. A doxorubicin-hidroklorid összdózisának meghatározásakor a korábban (vagy jelenleg) alkalmazott cardiotoxicus szereket, mint pl. más antraciklinek/anthraquinonok, ill. 5-fluorouracil, is figyelembe kell venni. A korábban mediastinum-besugárzással, ill. egyidejűleg ciklofoszfamiddal is kezelt betegeken 450 mg/m2-nél alacsonyabb kumulatív antraciklindózis esetén is felléphet cardiotoxicitás.

Az emlő- és ováriumkarcinómában egyaránt javasolt adagolási séma (50 mg/m2) cardialis biztonsági jellemzői hasonlók az AIDS-KS betegekben alkalmazott 20 mg/m2 jellemzőihez (lásd 4.8 pont).

Myelosuppressio

Sok betegnél már a Caelyx-kezelés elkezdése előtt tapasztalható myelosuppressio olyan tényezők miatt, mint például HIV-fertőzés megléte, korábban vagy aktuálisan szedett számos gyógyszer, vagy a csontvelőt érintő daganatos folyamat. Az 50 mg/m2-es dózis hatásait ováriumkarcinómás betegeken értékelő, meghatározó jelentőségű klinikai vizsgálat során észlelt myelosuppressio enyhe-középsúlyos volt, reverzíbilis, és nem vezetett neutropéniával járó fertőzés vagy szepszis kialakulásához. Ezenkívül, az egyik, Caelyxet és topotecant összehasonlító vizsgálat során a Caelyxszel kezelt ováriumkarcinómás betegcsoportban szignifikánsan alacsonyabb volt a kezeléssel összefüggésbe hozható szepszis kialakulásának gyakorisága. Hasonlóan alacsony volt a myelosuppressio gyakorisága egy klinikai vizsgálatban, melynek során metasztatikus emlőkarcinómás betegek részesültek első vonalú Caelyx-kezelésben. Az emlő- vagy ováriumkarcinómás betegek körében gyűjtött tapasztalatokkal ellentétben az AIDS-KS betegek esetében úgy tűnik, hogy a myelosuppressio az a mellékhatás, mely határt szab a dózis növelhetőségének (lásd 4.8 pont). A csontvelő-károsodás veszélye miatt a Caelyx- kezelés ideje alatt rendszeres gyakorisággal – legalább az egyes adagok beadása előtt – vérkép vizsgá- latot kell végezni.

Súlyos, perzisztáló myelosuppressio esetén felülfertőződés és vérzés jelentkezhet.

A Caelyx hatásait AIDS-hez társuló Kaposi-szarkóma miatt kezelt betegeken, a bleomicin/vinkrisztin referencia protokollal összevető kontrollált klinikai vizsgálatok során a Caelyxszel kezelt betegekben gyakrabban regisztráltak opportunista fertőzéseket. Ezt a tényt a betegeknek és kezelőorvosaiknak is szem előtt kell tartaniuk és megfelelő óvintézkedéseket kell tenniük.

Másodlagos haematologiai malignitások

Más, DNS-károsító daganatellenes szerekhez hasonlóan doxorubicint tartalmazó kombinációkkal kezelt betegekben is észlelték szekunder akut myeloid leukaemia, ill. myelodysplasia kialakulását. Ennek megfelelően gondosan ellenőrizni kell a doxorubicinnel kezelt betegek vérképző szervi működéseit.

Másodlagos oralis neoplasmák

Másodlagos oralis carcinomák nagyon ritka eseteit jelentették a hosszan tartó (több mint egy éves) Caelyx-expozíciónak kitett betegeknél vagy azoknál, akik 720 mg/m2-nél nagyobb kumulatív Caelyx-dózist kaptak. Szekunder oralis carcinoma eseteket diagnosztizáltak mind a Caelyx-kezelés alatt, mind legfeljebb 6 évvel az utolsó dózis után. A betegeknél rendszeresen vizsgálni kell a szájüregi fekélyek jelenlétét vagy minden olyan oralis diszkomfortot, ami szekunder oralis carcinomát jelezhet.

Infúziós reakciók

Komoly, néha életveszélyes infúziós reakciók alakulhatnak ki az infúzió beadásának megkezdésétől számított pár percen belül. Az infúziós reakciók allergiás vagy anafilaktoid jellegű reakciók lehetnek az alábbi tünetekkel: asztma, kipirulás, urticariaszerű kiütés, mellkasi fájdalom, láz, vérnyomás- emelkedés, tachycardia, bőrviszketés, verejtékezés, nehézlégzés, arcödéma, hidegrázás, hátfájás, szorító érzés a mellkasban és torokban és/vagy vérnyomáscsökkenés (lásd 4.8 pont). Az infúziós reakciókkal kapcsolatban nagyon ritkán görcsöket is megfigyeltek. Az infúzió átmeneti szüneteltetése rendszerint megszünteti ezeket a tüneteket egyéb kezelés nélkül. Mindazonáltal, a tünetek kezelésére használatos gyógyszereknek (antihisztaminok, kortikoszteroidok adrenalin és antikonvulzánsok), valamint a sürgősségi ellátás eszközeinek rendelkezésre kell állniuk. A kezelés a legtöbb beteg esetében az összes tünet megszűnése után, azok kiújulása nélkül folytatható. Az infúziós reakciók az első kezelési ciklust követően ritkán újulnak ki. Az infúziós reakciók kockázatának lehető legnagyobb mértékű csökkentése érdekében a kezdő adagot legfeljebb 1 mg/perc sebességgel kell beadni (lásd 4.2 pont).

Cukorbetegek

Szem előtt tartandó, hogy minden Caelyx injekciós üveg tartalmaz szacharózt, ill. hogy az adagot 5%-os (50 mg/ml) glükóz oldatos infúzióval hígítva kell beadni.

A dózismódosítást, illetve a kezelés abbahagyását szükségessé tevő, gyakori mellékhatásokkal kapcsolatban lásd a 4.8 pontot.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Caelyxszel nem végeztek célzott interakciós vizsgálatokat, bár nőgyógyászati malignomákban szenvedő betegek körében folytattak II. fázisú vizsgálatokat Caelyx és hagyományos kemoterápiás szerek kombinációival. A hagyományos doxorubicin-hidroklorid készítményekkel kölcsönhatásba lépő gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor körültekintően kell eljárni. A Caelyx hasonlóan más doxorubicin-hidroklorid tartalmú készítményekhez, potencírozhatja más daganatellenes szerek toxikus hatásait. A parenchymás daganat miatt kezelt (többek között emlő- és ováriumkarcinómás) betegek körében elvégzett klinikai vizsgálatok során a kiegészítő ciklofoszfamid- vagy taxán-kezelés mellett nem észleltek újabb, additív toxicitást. AIDS-betegek hagyományos doxorubicin-hidrokloriddal végzett kezelése során a ciklofoszfamid-okozta haemorrhagiás cystitis fellángolásáról, valamint a 6-mercaptopurin májkárosító hatásának fokozódásáról számoltak be. Bármilyen más citosztatikum – különösen a mielotoxikus szerek – egyidejű adásakor körültekintően kell eljárni.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A terhesség alatt alkalmazott doxorubicin-hidroklorid vélhetően súlyos születési rendellenességeket okoz. A Caelyxet a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak nagyon indokolt esetben.

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőket figyelmeztetni kell, hogy a terhességet kerülniük kell, mialatt ők vagy férfi partnerük Caelyx-kezelésben részesülnek és a kezelés befejezése után még hat hónapig (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a Caelyx kiválasztódik-e a humán anyatejjel. Mivel számos gyógyszer, beleértve az antraciklineket is, kiválasztódnak a humán anyatejbe, és mivel súlyos mellékhatások jelentkezhetnek a szoptató nők gyermekeiben, a szoptatást a Caelyx alkalmazása előtt fel kell függeszteni. A fertőzés átadásának elkerülése érdekében az egészségügyi szakemberek ajánlása szerint a HIV-fertőzött anyák semmilyen körülmények között ne szoptassák csecsemőiket.

Termékenység

A doxorubicin-hidroklorid humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Caelyx nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az eddigi vizsgálatokban azonban szédülés és somnolentia ritkán (< 5%) előfordult a Caelyx alkalmazásakor. Azok a betegek, akik ilyen tüneteket észlelnek, kerüljék a gépjárművezetést és a gépkezelést.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az emlő-, illetve ováriumkarcinómás betegeken végzett klinikai vizsgálatokban (50 mg/m2 4 heteként) a leggyakrabban regisztrált nemkívánatos hatás a palmo-plantaris erythrodysaesthesia (PPE) volt. A PPE regisztrált gyakorisága általában 44,0% - 46,1% volt. Az esetek többnyire enyhék voltak, súlyos (3. fokú) mellékhatást 17% - 19,5%-ban jelentettek. Életveszélyes (4. fokú) esetet < 1%-ban jelentettek. PPE miatt a kezelést ritkán (3,7% - 7,0%) hagyták abba véglegesen. A PPE-t fájdalmas, macularis, vöröses bőrkiütések jellemzik. Akiknél az esemény jelentkezik, ez általában a 2 - 3.

kezelési ciklus után következik be. Javulás általában 1 - 2 héten belül mutatkozik, esetenként a tünetek megszűnése 4 hétig vagy ennél hosszabb ideig is eltarthat. A PPE megelőzése érdekében, ill. kezelésére alkalmaztak pyridoxint 50 - 150 mg-os napi dózisban és kortikoszteroidot, de ezeket

III. fázisú klinikai vizsgálatban nem értékelték. A PPE megelőzésére és kezelésére alkalmazható egyéb módszerek közé tartozik a végtagok hűtése hideg vízzel (borogatás alkalmazásával, vízfürdőbe merítéssel vagy úszással), a túlzott meleg vagy a forró víz kerülése, ill. a végtagok szabadon tartása (harisnya, kesztyű, szoros lábbeli használatának kerülése). Valószínű, hogy a PPE elsősorban az adagolási sémával függ össze, így az adagolás időközét 1 - 2 héttel megnövelve csökkenthető a gyakorisága (lásd 4.2 pont). Mindazonáltal, ez a reakció olykor súlyos, nagymértékben akadályozhatja a betegek életvitelét és a kezelés felfüggesztését teheti szükségessé. Stomatitist, mucositist és émelygést szintén gyakran regisztráltak emlő-, illetve ováriumkarcinómás betegeknél, míg az AIDS- KS program során (20 mg/m2 kéthetente) a myelosuppressio – főleg leukopenia – volt a leggyakoribb mellékhatás (lásd AIDS-KS). PPE-t a Caelyx és bortezomib kombinációs kezelésben részesülő myeloma multiplexes betegek 16%-ánál jelentettek. A betegek 5%-ánál jelentettek 3. fokú PPE-t. Nem jelentettek 4. fokú PPE-t. A kombinációs kezelés (Caelyx + bortezomib) során leggyakrabban jelentett (gyógyszerrel összefüggésbe hozható, kezelésből adódó) nemkívánatos esemény a hányinger (40%), hasmenés (35%), neutropenia (33%), thrombocytopenia (29%), hányás (28%), kimerültség (27%) és székrekedés (22%) volt.

Emlőrákprogram

Egy III. fázisú klinikai vizsgálatban (I97-328) 509, előrehaladott emlőkarcinómában szenvedő, metasztatikus betegségük miatt korábban kemoterápiában nem részesült beteget kezeltek Caelyxszel (n = 254) 4 hetenként ismételt 50 mg/m2-es adaggal vagy doxorubicinnel (n = 255) 3 hetenként ismételt 60 mg/m2-es adaggal. A következő gyakori nemkívánatos eseményeket doxorubicin esetében gyakrabban jelentették, mint Caelyx-terápia mellett: émelygés (53%, ill. 37%; 3./4. fokú 5%, ill. 3%), hányás (31%, ill. 19%; 3./4. fokú 4%, ill. kisebb mint 1%), bármilyen alopecia (66%, ill. 20%), kifejezett alopecia (54%, ill. 7%) és neutropenia (10%, ill. 4%; 3./4. fokú 8%, ill. 2%).

Mucositist (23%, ill. 13%; 3./4. fokú 4%, ill. 2%) és stomatitist (22%, ill. 15%; 3./4. fokú 5%, ill. 2%) gyakrabban jelentettek Caelyx esetén, mint doxorubicinnél. A súlyos (3./4. fokú) események közül a leggyakoribbak átlagos időtartama mindkét betegcsoportban 30 nap, vagy ennél kevesebb volt. Lásd a 5. táblázatot, mely tartalmazza a Caelyxszel kezelt betegeknél regisztrált nemkívánatos hatások teljes listáját.

Életveszélyes (4. fokú) hematológiai mellékhatások < 1%-ban fordultak elő, szepszist pedig a betegek 1%-ában jelentettek. Növekedési faktor adására, illetve transzfúzióra a betegek 5,1%-ában, ill. 5,5%- ában volt szükség (lásd 4.2 pont).

A klinikailag jelentős laboratóriumi eltérések (3./4. fokú) előfordulása ebben a betegcsoportban csekély volt; emelkedett összbilirubint, AST-t és ALT-t a betegek 2,4%, 1,6%, ill. < 1%-ában jelentettek. Nem regisztráltak klinikailag jelentős szérumkreatininszint-emelkedést.

5. táblázat A kezeléssel összefüggő nemkívánatos hatások emlőkarcinómás klinikai vizsgálatokban (50 mg/m2, 4 hetenként) (Caelyxszel kezelt betegek) súlyosság,

MedDRA szervrendszer és egységesített terminológia szerint

nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 – 1/10); nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100)

CIOMS III

Nemkívánatos

Emlőkarcinóma

Emlőkarcinóma

Emlőkarcinóma

esemény

bármilyen súlyosság

3./4. fokú

n = 404

szervrendszer

n = 254

n = 254

(1-5%)

szerint

(≥ 5%)

(≥ 5%)

korábban klinikai

 

 

 

vizsgálatokban nem

 

 

 

jelentették

Fertőző betegségek

 

 

 

és

 

 

 

parazitafertőzések

 

 

 

Gyakori

Pharyngitis

 

Szőrtüszőgyulladás,

 

 

 

gombás fertőzés,

 

 

 

herpesszerű kiütés, felső

Nem gyakori

 

Pharyngitis

légúti fertőzés

 

 

Vérképzőszervi és

 

 

 

nyirokrendszeri

 

 

 

betegségek és

 

 

 

tünetek

 

 

 

Gyakori

Leukopenia, anaemia,

Leukopenia, anaemia

Thrombocytaemia

 

neutropenia,

 

 

 

thrombocytopenia

 

 

Nem gyakori

 

Neutropenia

 

Anyagcsere- és

 

 

 

táplálkozási

 

 

 

betegségek és

 

 

 

tünetek

 

 

 

Nagyon gyakori

Anorexia

 

 

Gyakori

 

Anorexia

 

Idegrendszeri

 

 

 

betegségek és

 

 

 

tünetek

 

 

 

Gyakori

Paraesthesia

Paraesthesia

Perifériás neuropátia

Nem gyakori

Aluszékonyság

 

 

Szembetegségek és

 

 

 

szemészeti tünetek

 

 

 

Gyakori

 

 

Könnyezés, homályos

 

 

 

látás

Szívbetegségek és a

 

 

 

szívvel kapcsolatos

 

 

 

tünetek

 

 

 

Gyakori

 

 

Kamrai ritmuszavar

 

 

 

 

Légzőrendszeri,

 

 

 

mellkasi és

 

 

 

mediastinalis

 

 

 

betegségek és

 

 

 

tünetek

 

 

 

Gyakori

 

 

Orrvérzés

Emésztőrendszeri

 

 

 

betegségek és

 

 

 

tünetek

 

 

 

Nagyon gyakori

Hányinger, stomatitis,

 

 

 

hányás

 

 

Gyakori

Hasi fájdalom,

Hasi fájdalom, hasmenés,

Szájüregi fájdalom

 

székrekedés, hasmenés,

hányinger, stomatitis

 

 

dyspepsia,

 

 

 

szájnyálkahártya

 

 

 

kifekélyesedése,

 

 

Nem gyakori

 

Szájnyálkahártya

 

 

 

kifekélyesedése,

 

 

 

székrekedés, hányás

 

A bőr és a bőr alatti

 

 

 

szövetek betegségei

 

 

 

és tünetei

 

 

 

Nagyon gyakori

PPE*, alopecia, kiütés

PPE*

 

Gyakori

Bőrszárazság, bőrszín

Kiütés

Hólyagos kiütés,

 

megváltozása,

 

dermatitis, erythemás

 

pigmentációs zavar,

 

kiütés, körömelváltozás,

 

erythema

 

bőrhámlás

Nem gyakori

 

Pigmentációs zavar,

 

 

 

erythema

 

A csont- és

 

 

 

izomrendszer,

 

 

 

valamint a

 

 

 

kötőszövet

 

 

Lábszárgörcs,

betegségei és tünetei

 

 

Gyakori

 

 

csontfájdalom,

 

 

 

mozgásszervi fájdalom

A nemi szervekkel

 

 

 

és az emlőkkel

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

betegségek és

 

 

 

tünetek

 

 

 

Gyakori

 

 

Emlőfájdalom

Általános tünetek,

 

 

 

az alkalmazás

 

 

 

helyén fellépő

 

 

 

reakciók

 

 

 

Nagyon gyakori

Asthenia, kimerültség,

 

 

 

mucositis

 

 

Gyakori

Gyengeség, láz,

Asthenia, mucositis

Ödéma, lábszárödéma

 

fájdalom

 

 

Nem gyakori

 

Kimerültség, gyengeség,

 

 

 

fájdalom

 

*palmo-plantaris erythrodysaesthesia (kéz-láb szindróma)

Ováriumkarcinóma-program

Klinikai vizsgálatokban (876 szolid tumoros betegből) 512 ováriumkarcinómás beteget kezeltek Caelyx 50 mg/m2-es dózisával. Lásd a 6. táblázatot, mely a Caelyxszel kezelt betegeknél jelentett nemkívánatos hatásokat tartalmazza.

6. táblázat

A kezeléssel összefüggő nemkívánatos hatások ováriumkarcinómás klinikai

 

vizsgálatokban (50 mg/m2, 4 hetenként) (Caelyxszel kezelt betegek)

 

súlyosság, MedDRA szervrendszer és egységesített terminológia szerint

 

nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100, < 1/10); nem gyakori ( 1/1000, < 1/100)

 

 

CIOMS III

 

Nemkívánatos

 

Ováriumkarcinóma

Ováriumkarcinóma

Ováriumkarcinóma

esemény

 

bármilyen súlyosság

3./4. fokú

n = 512

szervrendszer

 

n = 512

n = 512

(1-5%)

szerint

 

(≥ 5%)

(≥ 5%)

 

Fertőző betegségek

 

 

 

és

 

 

 

 

parazitafertőzések

 

 

 

Gyakori

 

Pharyngitis

 

Fertőzés, szájüregi

 

 

 

 

moniliasis, herpes zoster,

 

 

 

 

húgyúti fertőzés

Nem gyakori

 

 

Pharyngitis

 

Vérképzőszervi és

 

 

 

nyirokrendszeri

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

Nagyon gyakori

Leukopenia, anaemia,

Neutropenia

 

 

 

neutropenia,

 

 

 

 

thrombocytopenia

 

 

Gyakori

 

 

Leukopenia, anaemia,

Hypochrom anaemia

 

 

 

thrombocytopenia

 

Immunrendszeri

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

Gyakori

 

 

 

Allergiás reakció

Anyagcsere- és

 

 

 

 

táplálkozási

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

Nagyon gyakori

Anorexia

 

 

Gyakori

 

 

 

Dehidráció, cachexia

Nem gyakori

 

 

Anorexia

 

Pszichiátriai

 

 

 

 

kórképek

 

 

 

 

Gyakori

 

 

 

Szorongás, depresszió,

 

 

 

 

álmatlanság

Idegrendszeri

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

Gyakori

 

Paraesthesia,

 

Fejfájás, szédülés,

 

 

aluszékonyság

 

neuropátia, hypertonia

Nem gyakori

 

 

Paraesthesia,

 

 

 

 

aluszékonyság

 

Szembetegségek és

 

 

 

szemészeti tünetek

 

 

 

Gyakori

 

 

Kötőhártya-gyulladás

Szívbetegségek és a

 

 

 

szívvel kapcsolatos

 

 

 

tünetek

 

 

 

Gyakori

 

 

Szív- és érrendszeri

 

 

 

rendellenesség

Érbetegségek és

 

 

 

tünetek

 

 

 

Gyakori

 

 

Vasodilatatio

Légzőrendszeri,

 

 

 

mellkasi és

 

 

 

mediastinalis

 

 

 

betegségek és

 

 

 

tünetek

 

 

 

Gyakori

 

 

Dyspnoe, fokozott

 

 

 

köhögés

Emésztőrendszeri

 

 

 

betegségek és

 

 

 

tünetek

 

 

 

Nagyon gyakori

Székrekedés, hasmenés,

 

 

 

hányinger, stomatitis,

 

 

 

hányás

 

 

Gyakori

Hasi fájdalom, dyspepsia,

Hányinger, stomatitis,

Szájnyálkahártya

 

szájnyálkahártya

hányás, hasi fájdalom,

kifekélyesedése,

 

kifekélyesedése

hasmenés

oesophagitis, hányinger

 

 

 

és hányás, gastritis,

 

 

 

dysphagia, szájszárazság,

 

 

 

flatulencia, gingivitits,

 

 

 

ízérzészavar

Nem gyakori

 

Székrekedés,

 

 

 

dyspepsia,

 

 

 

szájnyálkahártya

 

 

 

kifekélyesedése

 

A bőr és a bőr alatti

 

 

 

szövetek betegségei

 

 

 

és tünetei

 

 

 

Nagyon gyakori

PPE*, alopecia, kiütés

PPE*

 

Gyakori

Bőrszárazság, bőrszín

Alopecia, kiütés

Vesiculobullosus

 

megváltozása

 

bőrkiütés, pruritus,

 

 

 

exfoliatív dermatitis,

 

 

 

bőrrendellenesség,

 

 

 

maculopapulosus

 

 

 

bőrkiütés, verejtékezés,

 

 

 

acne, bőrfekélyek

A csont- és

 

 

 

izomrendszer,

 

 

 

valamint a

 

 

 

kötőszövet

 

 

Hátfájás, izomfájdalom

betegségei és tünetei

 

 

Gyakori

 

 

 

Vese- és húgyúti

 

 

 

betegségek és

 

 

 

tünetek

 

 

 

Gyakori

 

 

Dysuria

A nemi szervekkel

 

 

 

és az emlőkkel

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

betegségek és

 

 

 

tünetek

 

 

 

Gyakori

 

 

Hüvelygyulladás

Általános tünetek,

 

 

 

az alkalmazás

 

 

 

helyén fellépő

 

 

 

reakciók

 

 

 

Nagyon gyakori

Asthenia, nyálkahártya-

 

 

 

elváltozás

 

 

Gyakori

Láz, fájdalom

Asthenia, nyálkahártya-

Hidegrázás, mellkasi

 

 

elváltozás, fájdalom

fájdalom, rossz közérzet,

Nem gyakori

 

Láz

perifériás ödéma

 

 

Laboratóriumi és

 

 

 

egyéb vizsgálatok

 

 

 

eredményei

 

 

 

Gyakori

 

 

Fogyás

*palmo-plantaris erythrodysaesthesia (kéz-láb szindróma)

A myelosuppressio többnyire enyhe vagy középsúlyos volt és kezelhető. Leukopeniához kapcsolódó szepszist ritkán (< 1%) tapasztaltak. Növekedési faktor adására ritkán (< 5%) volt szükség, vérátömlesztés a betegek kb. 15%-a esetében vált szükségessé (lásd 4.2 pont).

Egy 410 fős klinikai vizsgálat keretében Caelyx-kezelésben részesülő, ováriumkarcinómás betegekből álló alcsoportban a következő, klinikai szempontból jelentős laboratóriumi eltéréseket figyelték meg: összbilirubinszint emelkedése (5%) (rendszerint májmetasztázisokban szenvedő betegek esetében); ill. a szérumkreatinin-szint emelkedése (5%). Az AST-aktivitás fokozódását ritkábban (< 1%) jelezték.

Szolid tumoros betegek: szolid tumoros betegek nagy számú, 929 fős (beleértve az emlő- és ováriumkarcinómás betegeket), döntően négyhetente 50 mg/m² dózissal kezelt csoportjában a biztonságosság és a mellékhatások gyakorisága nem különbözött a meghatározó jelentőségű emlő- és ováriumkarcinómás klinikai vizsgálatokban észleltekhez képest.

Myeloma multiplex program

Egy III. fázisú klinikai vizsgálatban 646 myeloma multiplexes, legalább egy korábbi kezelésben részesült betegből 318 beteget kezeltek kombinációval, - Caelyx 30 mg/m2 egyórás intravénás infúzió a 4. napon a bortezomib után, melyet 1,3 mg/m² adagban adtak az 1., 4., 8. és 11. napon 3 hetente -, illetve bortezomib monoterápiával. A Caelyx és bortezomib kombinációs kezelésben részesült betegeknél ≥ 5% gyakorisággal jelentkező mellékhatásokat lásd a 7. táblázatban.

Mind a Caelyx és bortezomib kombinációs kezelés, mind a bortezomib monoterápia során a leggyakrabban jelentett haematológiai mellékhatás a neutropenia, thrombocytopenia és az anaemia volt. A 3. és 4. fokú neutropenia gyakorisága a kombinációs kezelési csoportban magasabb volt, mint

a monoterápiás csoportban (28%, ill. 14%). A 3. és 4. fokú thrombocytopenia gyakorisága a kombinációs kezelési csoportban magasabb volt, mint a monoterápiás csoportban (22%, ill. 14%). Az anaemia gyakorisága hasonló volt a két csoportban (7%, ill. 5%).

A kombinációs kezelési csoportban gyakrabban jelentettek stomatitist (16%), mint a monoterápiás csoportban (3%), és a legtöbb eset súlyosságát tekintve 2. fokú vagy enyhébb volt. A kombinációs kezelési csoport betegeinek 2%-ánál jelentettek 3. fokú stomatitist. Nem jelentettek 4. fokú stomatitist.

A hányingert és hányást a kombinációs kezelési csoportban gyakrabban jelentettek (40% és 28%), mint a monoterápiás csoportban (32% és 15%), és súlyosságukat tekintve főleg 1. és 2. fokúak voltak.

Az egyik vagy mindkét szerrel végzett kezelést a betegek 38%-ánál állították le nemkívánatos események miatt. A bortezomib- és Caelyx-kezelés leállítását eredményező gyakori nemkívánatos események között a PPE, a neuralgia, a perifériás neuropátia, a perifériás szenzoros neuropátia, a thrombocytopenia, a csökkent ejekciós frakció és a kimerültség szerepeltek.

7. táblázat Kezeléssel összefüggő nemkívánatos hatások a myeloma multiplex klinikai vizsgálatban (Caelyx 30 mg/m2 bortezomibbal kombinációban, 3 hetenkén) súlyosság, MedDRA szervrendszer és egységesített terminológia szerint

nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 – < 1/10); nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100)

CIOMS III

Nemkívánatos

Bármilyen súlyosság

III/IV. fokú**

Bármilyen súlyosság

esemény

n = 318

n = 318

n = 318

szervrendszer szerint

( 5 %)

( 5 % )

(1-5 %)

 

 

 

 

Fertőző betegségek és

 

 

 

parazitafertőzések

 

 

 

Gyakori

Herpes simplex, herpes

Herpes zoster

Pneumonia,

 

zoster

 

nasopharyngitis, felső

 

 

 

légúti fertőzés, szájüregi

 

 

 

candidiasis

Vérképzőszervi és

 

 

 

nyirokrendszeri

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

Nagyon gyakori

Anaemia, neutropenia,

Neutropenia,

 

 

thrombocytopenia

thrombocytopenia

 

Gyakori

Leukopenia

Anaemia,

Lázas neutropenia,

 

 

leukopenia

lymphopenia

Anyagcsere- és

 

 

 

táplálkozási

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

Nagyon gyakori

Anorexia

 

 

Gyakori

Étvágycsökkenés

Anorexia

Dehidráció, hypokalaemia,

 

 

 

hyperkalaemia,

 

 

 

hypomagnesaemia,

 

 

 

hyponatraemia,

 

 

 

hypocalcaemia

Nem gyakori

 

Étvágycsökkenés

 

Pszichiátriai

 

 

 

kórképek

 

 

 

Gyakori

Álmatlanság

 

Szorongás

Idegrendszeri

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

Nagyon gyakori

Perifériás szenzoros

 

 

 

neuropátia, neuralgia,

 

 

 

fejfájás

 

 

Gyakori

Perifériás neuropátia,

Neuralgia, perifériás

Letargia, hypaesthesia,

 

neuropátia, paraesthesia,

neuropátia,

ájulás, dysaesthesia

 

polineuropátia, szédülés,

neuropátia

 

 

ízérzészavar

 

 

Nem gyakori

 

Fejfájás, perifériás

 

 

 

szenzoros

 

 

 

neuropátia,

 

 

 

paraesthesia,

 

 

 

szédülés

 

Szembetegségek és

 

 

 

szemészeti tünetek

 

 

 

Gyakori

 

 

Conjunctivitis

Érbetegségek és

 

 

 

tünetek

 

 

 

Gyakori

 

 

Hypotensio, orthostaticus

 

 

 

hypotensio, kipirulás,

 

 

 

hypertensio,

 

 

 

visszérgyulladás

Légzőrendszeri,

 

 

 

mellkasi és

 

 

 

mediastinalis

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

Gyakori

Dyspnoe

 

Köhögés, epistaxis,

 

 

 

munka dyspnoe

Nem gyakori

 

Dyspnoe

 

Emésztőrendszeri

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

Nagyon gyakori

Hányinger, hasmenés,

 

 

 

hányás, székrekedés,

 

 

 

stomatitis

 

 

Gyakori

Hasi fájdalom,

Hányinger,

Fájdalom a has felső

 

dyspepsia

hasmenés, hányás,

részében, szájfekély,

 

 

stomatitis

szájszárazság, dysphagia,

 

 

 

stomatitis aphthosa

Nem gyakori

 

Székrekedés, hasi

 

 

 

fájdalom, dyspepsia

 

A bőr és a bőr alatti

 

 

 

szövet betegségei és

 

 

 

tünetei

 

 

 

Nagyon gyakori

PPE*, bőrkiütés

 

 

Gyakori

Bőrszárazság

PPE*

Viszketés, papulosus

 

 

 

bőrkiütés, allergiás

 

 

 

dermatitis, erythema,

 

 

 

hiperpigmentáció,

 

 

 

petechia, alopecia,

 

 

 

gyógyszerkiütés

Nem gyakori

 

Bőrkiütés

 

A csont- és

 

 

 

izomrendszer,

 

 

 

valamint a kötőszövet

Végtagfájdalom

 

Arthralgia, myalgia,

betegségei és tünetei

 

Gyakori

 

 

izomgörcsök,

 

 

 

izomgyengeség,

 

 

 

csont-izomrendszeri

 

 

 

fájdalom,

 

 

 

csont-izomrendszeri

 

 

 

mellkasi fájdalom

A nemi szervekkel és

 

 

 

az emlőkkel

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

Gyakori

 

 

Scrotalis erythema

Általános tünetek, az

 

 

 

alkalmazás helyén

 

 

 

fellépő reakciók

 

 

 

Nagyon gyakori

Asthenia, kimerültség,

 

 

 

láz

 

 

Gyakori

 

Asthenia,

Perifériás ödéma,

 

 

kimerültség

hidegrázás, influenzaszerű

 

 

 

betegség, rossz közérzet,

 

 

 

hyperthermia

Nem gyakori

 

Láz

 

Laboratóriumi és

 

 

 

egyéb vizsgálatok

 

 

 

eredményei

 

 

 

Gyakori

Testtömegcsökkenés

 

Emelkedett aszpartát-

 

 

 

aminotranszferáz-szint,

 

 

 

csökkent ejekciós frakció,

 

 

 

emelkedett

 

 

 

szérumkreatinin-szint,

 

 

 

emelkedett alanin-

 

 

 

aminotranszferáz-szint

*palmo-plantaris erythrodysaesthesia (kéz-láb szindróma).

**A 3-4. fokú nemkívánatos események a minden súlyossági fokra vonatkozó egységesített terminológián alapulnak, összesített gyakoriságuk ≥ 5% (a nemkívánatos események felsorolását lásd az első oszlopban).

AIDS-KS program

AIDS-KS-ban szenvedő, 20 mg/m² Caelyxszel kezelt betegeken a myelosuppressio volt a kezelés leggyakoribb (a betegek mintegy felén jelentkező), Caelyxszel nagyon gyakran összefüggőnek vélt mellékhatás.

Ebben a betegcsoportban a leukopenia a Caelyx legsűrűbben észlelt mellékhatása; ezenkívül neutropeniáról, anémiáról és thrombocytopeniáról is beszámoltak. Ezek a hatások már a kezelés korai szakában jelentkezhetnek. A vérképző szervi toxicitás a dózis csökkentését, ill. a kezelés fel- függesztését vagy elhalasztását teheti szükségessé. A kezelést ideiglenesen fel kell függeszteni, ha az abszolút neutrophil leukocytaszám (ANC) < 1000/mm³ és/vagy a thrombocyta-szám < 50 000/mm3. Ha több cikluson keresztül az ANC < 1000/mm3, G-CSF (vagy GM-CSF) adható kiegészítő terápiaként a fehérvérsejtszám növelésére. Az AIDS-KS szenvedőkhöz képest ováriumkarcinómás betegek esetében kevésbé súlyos a Caelyx vérképző szervi toxicitása (lásd előbb az ováriumkarcinómás betegeknél).

A Caelyx klinikai vizsgálatai során gyakran jelentkeztek légzőszervi mellékhatások, melyek összefüggésben állhattak az AIDS-es betegpopuláció opportunista fertőzéseivel. Opportunista fertőzéseket észleltek KS betegeken Caelyx alkalmazását követően, ill. gyakran észlelik ezt HIV-vírus okozta immunhiányos állapotban. A klinikai vizsgálatok során a leggyakrabban észlelt opportunista fertőzések a candidiasis, cytomegalovirus, herpes simplex vírus, ill. a Mycobacterium avium komplex okozta fertőzések; valamint a Pneumocystis carinii pneumonia voltak.

8. táblázat AIDS-hez társuló KS-ben szenvedő betegeknél megfigyelt nemkívánatos hatások CIOMS III gyakorisági kategóriák szerint

Nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100 < 1/10), nem gyakori (1/1000 < 1/100).

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

gyakori

oralis moniliasis

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

nagyon gyakori

neutropenia, anaemia, leukopenia

gyakori

thrombocytopenia

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

gyakori

étvágytalanság

Pszichiátriai kórképek

 

nem gyakori

zavartság

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

gyakori

szédülés

nem gyakori

paraesthesia

Szembetegségek és szemészeti tünetek

 

gyakori

retinitis

Érbetegségek és tünetek

 

gyakori

vasodilatatio

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

gyakori

 

dyspnoe

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

nagyon gyakori

 

hányinger

gyakori

 

hasmenés, stomatitis, hányás, a szájnyálkahártya

 

 

kifekélyesedése, hasi fájdalom, glossitis,

 

 

székrekedés, hányinger és hányás

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

gyakori

 

alopecia, bőrkiütés

nem gyakori

 

palmo-plantaris erythrodysaesthesia (PPE)

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

gyakori

 

gyengeség, láz, az infúzióval összefüggő akut

 

 

reakciók

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

 

gyakori

 

fogyás

A következő mellékhatásokat kevésbé gyakran (< 5%) észlelték: túlérzékenységi - többek között anafilaxiás - reakciók. A forgalomba hozatalt követően ritkán bullózus kiütésekről számoltak be ebben a betegpopulációban.

Klinikai szempontból számottevő, gyakran ( 5%) jelentkezett laboratóriumi eltérésekhez tartozik az alkalikus foszfatáz aktivitásának fokozódása, az AST és a bilirubinszint emelkedése, melyeket az alapbetegségnek és nem a Caelyx hatásainak tulajdonítottak. A hemoglobin és thrombocytaszám csökkenését ritkábban (< 5%) jelentették. Leukopeniás szepszist ritkán (< 1%) észleltek. Elképzelhető, hogy a felsorolt rendellenességek egy része a HIV-fertőzés következménye volt, és nem a Caelyx- kezelésé.

Minden beteg

A 929, parenchymás daganat miatt kezelt beteg közül 100 esetében (10,8%) jeleztek infúziós reakciót a Caelyx-kezelés idején, melyek Costart terminológia szerint a következők voltak: allergiás reakció, anafilaxiás reakció, asthma, arcödéma, hypotonia, vasodilatatio, urticaria, hátfájdalom, mellkasi fájdalom, borzongás, láz, hypertonia, tachycardia, dyspepsia, émelygés, szédülés, dyspnoe, pharyngitis, bőrkiütés, pruritus, verejtékezés, a vénapunkció helyén kialakult szöveti reakció, ill. gyógyszerkölcsönhatás. A kezelés végleges abbahagyására ritkán, 2%-ban került sor. Hasonló volt az infúziós reakciók (12,4%) és a kezelések felfüggesztésének gyakorisága (1,5%) az emlőkarcinómás programban. A Caelyx és bortezomib kombinációs kezelésben részesülő myeloma multiplexes betegeknél 3%-os gyakorisággal jelentettek infúziós reakciókat. Az AIDS-KS-ban szenvedő betegeknél az infúziós reakciók kipirulás, légszomj, arcvizenyő, fejfájás, borzongás, hátfájás, mellkasi és torokszorítás és/vagy hypotonia formájában jelentkeztek, és előfordulásukra 5 - 10%-os gyakorisággal lehet számítani. Az infúziós reakciókkal kapcsolatban nagyon ritkán megfigyeltek görcsöket. Valamennyi betegre nézve, az infúziós reakciók az esetek zömében az első infúzió idején léptek fel. Az infúzió átmeneti szüneteltetése rendszerint megszünteti a tüneteket egyéb kezelés nélkül. Valamennyi tünet megszűnését követően szinte minden esetben, a tünetek kiújulásának veszélye nélkül, folytatható a Caelyx adása. A Caelyxszel végzett első terápiás ciklus után az infúziós reakciók ritkán ismétlődnek (lásd 4.2 pont).

Anaemiával, thrombocytopeniával, leukopeniával és ritkán lázas neutropeniával járó myelosuppressiót jeleztek Caelyxszel kezelt betegek esetében.

Folyamatos infúzióban adott hagyományos doxorubicin-hidroklorid készítményekkel kezelt betegeken észleltek stomatitist, és ezt gyakran jelezték Caelyxszel kezelt betegek esetében is. Ez nem gátolta a kezelés befejezését, és általában csak abban az esetben teszi szükségessé a dózis módosítását, ha akadályozza a beteget a táplálkozásban. Az utóbbi esetben 1 - 2 héttel növelni kell az adagolás időközét, vagy csökkenteni kell a gyógyszeradagot (lásd 4.2 pont).

A 450 mg/m2-t meghaladó - cardialis rizikó jelenléte esetén ennél kisebb - kumulatív dózisban kapott doxorubicin-kezelés – beleértve bármely életszakaszban kapott kezelést - a pangásos szívelégtelenség

előfordulási gyakoriságának növekedésével jár. Tíz, AIDS-KS miatt 460 mg/m2 feletti kumulatív dózisú Caelyxszel kezelt beteg közül 9 esetében az endomyocardialis biopszia szövettani vizsgálata során nem észlelték antraciklin-okozta cardiomyopathia jeleit. A Caelyx javasolt adagja AIDS-KS betegek számára 20 mg/m² 2-3 hetenként. A cardiotoxicitás veszélyével fenyegető kumulatív dózis (> 400 mg/m2) elérése AIDS-KS betegeknél Caelyxszel több mint 20 terápiás ciklust igényelne, mintegy 40 - 60 hét alatt.

Ezen felül 8, parenchymás daganatos betegnél is elvégezték az endomyocardialis biopsziát, akiknél a kumulatív antraciklindózis 509 - 1680 mg/m2 volt. A Billingham-féle cardiotoxicitási pontszám 0 - 1,5 volt. Ez a pontszám enyhe fokú cardiotoxicitást, vagy annak teljes hiányát jelenti.

A meghatározó jelentőségű, összehasonlító készítményként doxorubicint alkalmazó, III. fázisú klinikai vizsgálatban 509 randomizált beteg közül 58 (11,4%) (Caelyx 50 mg/m2 4 hetenkénti adagolása mellett 10, doxorubicin 60 mg/m2 3 hetenkénti adagolása mellett 48) esetében következett be a vizsgálati tervben meghatározott kritériumoknak megfelelő cardialis toxicitás a kezelés idején és/vagy az azt követő időszakban. Cardialis toxicitást akkor állapítottak meg, ha a kiindulási értékhez képest 20 pontos csökkenés következett be a nyugalmi bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) normál tartományon belül maradása mellett, vagy legalább 10 pontos csökkenést tapasztaltak a LVEF kóros (a normál tartomány alsó szintje alá) csökkenésével együtt. A LVEF szerinti a cardialis toxicitás kritériumát elérő 10, Caelyxszel kezelt beteg közül egyiknél sem jelentkeztek a pangásos szívelégtelenség tünetei. Ezzel szemben a LVEF szerinti cardialis toxicitás kritériumát elérő 48, doxorubicinnel kezelt beteg közül 10-nél a pangásos szívelégtelenség tünetei is megjelentek.

Parenchymás daganat - többek között emlő- és ováriumkarcinóma - miatt ciklusonként 50 mg/m2 dózisokkal kezelt, legfeljebb 1532 mg/m2 kumulatív (a valaha kapott összes) dózist elérő betegek esetében alacsony volt a klinikai szempontból számottevő cardialis diszfunkció gyakorisága. Caelyx 50 mg/m2/ciklus adagjával kezelt 418 olyan beteg közül, akiknél történt LVEF-meghatározás MUGA eljárással a kezelés elkezdése előtt és azt követően legalább egy alkalommal, 88 kapott a hagyományos doxorubicin alkalmazása esetén cardiovascularis toxicitás fokozott kockázatával járó, > 400 mg/m2 kumulatív antraciklindózist. A 88 közül mindössze 13 betegen (15%) észlelték legalább 1 alkalommal a LVEF klinikai szempontból szignifikáns rendellenességét, vagyis 45%-nál kisebb vagy a kezelés előtti értéknél 20 ponttal alacsonyabb LVEF értéket. Ezenkívül mindössze egy beteg (kumulatív antraciklindózis 944 mg/m²) esetében kellett pangásos szívelégtelenség klinikai tüneteinek jelentkezése miatt abbahagyni a vizsgálati kezelést.

Más, DNS-károsító daganatellenes szerekhez hasonlóan doxorubicint tartalmazó kombinációkkal kezelt betegek esetében is észlelték a szekunder akut myeloid leukaemia, ill. myelodysplasia kiala- kulását. Ennek megfelelően gondosan ellenőrizni kell a doxorubicinnel kezelt betegek vérképző szervi működéseit.

Bár az infúziós oldat extravasatiója után csak rendkívül ritkán észleltek lokális szövetelhalást, a Caelyxet irritáló hatású anyagnak tekintik. Az állatkísérletek eredményei alapján a doxorubicin- hidrokloridot liposzóma készítményben adva mérsékelhető az oldat szövetkárosító hatása. Extravastio bármely tünetének jelentkezésekor (pl. csípő érzés, erythema) haladéktalanul le kell állítani az infúziót, majd egy másik vénán keresztül folytatni a beadását. A lokális szöveti reakció enyhítését segítheti, ha az extravasatio helyét kb. 30 percen keresztül jeges borogatással hűtik. A Caelyxet nem szabad intramuscularisan vagy subcutan adni.

Ritkán előfordult, hogy korábbi sugárkezelés hatására Caelyx adása után ismét jelentkezett a bőrreakció.

A forgalomba hozatalt követő tapasztalat

A forgalomba hozatalt követően a Caelyx mellett azonosított, gyógyszer okozta mellékhatásokat a 9. táblázat tartalmazza. A gyakoriságok az alábbi megegyezés szerint kerültek megadásra:

Nagyon gyakori

1/10

Gyakori

1/100 - < 1/10

Nem gyakori

1/1000 - < 1/100

Ritka

1/10 000 - < 1/1000

Nagyon ritka

< 1/10 000, beleértve az egyedülálló eseteket is.

9. táblázat A forgalomba hozatalt követően a Caelyx mellett azonosított, gyógyszer okozta mellékhatások

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

nagyon ritka

 

másodlagos oralis neoplasmák1

Érbetegségek és tünetek

 

nem gyakori

 

vénás thromboembolia, beleértve a

 

 

thrombophlebitist, a vénás thrombosist és a

 

 

pulmonalis emboliát is

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

nagyon ritka

 

erythema multiforme, Stevens-Johnson

 

 

szindróma és toxicus epidermalis necrolysis

1Másodlagos oralis carcinomákat jelentettek a hosszan tartó (több mint egy éves) Caelyx-expozíciónak kitett betegeknél vagy azoknál, akik 720 mg/m2-nél nagyobb kumulatív Caelyx-dózist kaptak (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A doxorubicin-hidroklorid akut túladagolása esetén a toxikus hatások, mucositis, leukopenia és thrombocytopenia, súlyosabb formában jelentkeznek. Nagyfokú myelosuppressióban szenvedő beteg heveny túladagolásának ellátásához tartozik a kórházi felvétel, antibiotikumok, thrombocyta- és granulocyta-transzfúzió adása, valamint a mucositis tüneti kezelése.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: citosztatikumok (antraciklinek és származékaik), ATC kód: L01D B01.

Hatásmechanizmus

A Caelyx hatóanyaga a doxorubicin-hidroklorid, citotoxikus hatású antraciklin típusú antibiotikum, melyet a Streptomyces peucetius var. caesius termel. A doxorubicin daganatellenes hatásának pontos mechanizmusa nem ismert. Általában úgy gondolják, hogy a DNS-replikáció, valamint az RNS és fehérjeszintézis gátlása a felelős a citotoxikus hatások többségéért. Ez feltehetően annak a következménye, hogy az antraciklin a DNS kettős spiráljának egymás melletti bázispárjai közé ékelődve megakadályozzák a nukleinsav-szálak replikációhoz szükséges szétválását.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Egy III. fázisú, randomizált klinikai vizsgálatban a Caelyxet doxorubicinnel hasonlították össze 509, metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő beteg részvételével. A vizsgálati tervben megfogalmazott célkitűzés, mely szerint nem lesz különbség a Caelyx és a doxorubicin között, teljesült; a progressziómentes túlélés (PFS) relatív kockázata (HR) 1,00 volt (HR 95%-os konfidencia-intervalluma: 0,82 – 1,22). A progressziómentes túlélés prognosztikai változókkal korrigált relatív kockázata nem mutatott különbséget a kezelés szerinti, illetve a beválasztás szerinti (ITT) elemzéskor.

A cardialis toxicitásra vonatkozó elődleges elemzés azt mutatta, hogy a kumulatív antraciklindózis függvényében kialakuló cardialis esemény kockázata szignifikánsan alacsonyabb Caelyx esetében, mint doxorubicin mellett (HR = 3,16; p< 0,001). 450 mg/m2-nél nagyobb kumulatív dózis esetében nem volt cardialis esemény Caelyx-kezelés mellett.

Egy III. fázisú vizsgálattal a Caelyx és a topotecan hatékonyságát hasonlították össze

474, epithelsejtes ováriumkarcinómában szenvedő, elsővonalban platina-alapú bázisterápiával sikertelenül kezelt betegen. A Caelyxszel kezelt betegek teljes túlélése kedvezőbb volt, mint a topotecannal kezelt betegeké, amit az 1,216 kockázati arány mutat (95%-os CI: 1,000; 1,478),

p = 0,050. Az 1., 2. és 3. évben Caelyx esetében a túlélési arány 56,3%, 34,7% és 20,2% volt, míg ez a topotecannál 54,0%, 23,6% és 13,2% volt.

Platina-szenzitív betegek alcsoportjánál a különbség nagyobb volt: kockázati arány 1,432 (95%-os CI: 1,066; 1,923), p = 0,017. Az 1., 2. és 3. évben Caelyx esetében a túlélési arány 74,1%, 51,2% és 28,4% volt, míg ez a topotecannál 66,2%, 31,0% és 17,5% volt.

Platina-refrakter betegek alcsoportjánál a kezelések hasonlóak voltak: kockázati arány 1,069 (95%-os CI: 0,823; 1,387), p = 0,618. Az 1., 2. és 3. évben Caelyx esetében a túlélési arány 41,5%, 21,1% és 13,8% volt, míg ez a topotecannál 43,2%, 17,2% és 9,5% volt.

A Caelyx és bortezomib kombinációs kezelést és a bortezomib monoterápiát a biztonságosság és hatékonyság szempontjából összehasonlító, fázis III-as, randomizált, párhuzamos-csoportos, nyílt, többcentrumos vizsgálatot végeztek 646, olyan myeloma multiplexes beteg részvételével, akik előzőleg legalább egy kezelést már kaptak, és betegségük nem progrediált az antraciklin-alapú kezelés során. Az elsődleges végpontot jelentő progresszióig eltelt időben (time to progression, TTP) a bortezomib monoterápiában részesülő betegekhez képest szignifikáns javulás mutatkozott a Caelyx és bortezomib kombinációs kezelésben részesülő betegeknél, amint azt a 35%-os rizikócsökkenés (risk reduction; RR) mutatja (95%-os CI; 21-47 %), p < 0,0001, 407 TTP eseményre alapozva. A TTP középértéke 6,9 hónap volt a bortezomib monoterápiában részesülő betegeknél, összehasonlítva a Caelyx és bortezomib kombinációs kezelésben részesülő betegek 8,9 hónapjával. A protokoll által előírt időközi analízis (249 TTP eseményre alapozva) hatásossági okok miatt a vizsgálat idő előtti lezárását eredményezte. Ez az időközi analízis 45%-os TTP rizikócsökkenést mutatott (95%-os CI; 29-57 %), p< 0,0001. A TTP középértéke 6,5 hónap volt a bortezomib monoterápiában részesülő betegeknél, összehasonlítva a Caelyx és bortezomib kombinációs kezelésben részesülő betegek

9,3 hónapjával. Ezek a korai eredmények képezik a vizsgálati protokoll által meghatározott végső értékelést. A teljes túlélés (OS) 8,6 éves medián időtartamú követés után végzett végső analízise azt mutatta, hogy a két terápiás kar között nincs szignifikáns különbség a teljes túlélésben. A medián teljes túlélés 30,8 hónap (95%-os CI; 25,2-36,5 hónap) volt a bortezomib monoterápiával kezelt betegeknél, szemben a Caelyx plusz bortezomib kombinált kezelést kapó betegeknél észlelt

33,0 hónappal (95%-os CI; 28,9-37,1 hónap).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

A Caelyx a doxorubicin-hidrokloridnak a vérkeringésben hosszú ideig perzisztáló, pegilált liposzómás formája. A pegilált liposzómák felszíne hidrofil polimer, metoxipolietilénglikol (MPEG) szegmentumokat tartalmaz. A liposzóma felszínéről kinyúló, lineáris MPEG-gyökök védőbevonatot képeznek, mely gátolja a lipid kettős réteg és a vérplazma alkotó elemei közötti kölcsönhatások kialakulását. Ennek következtében a Caelyx liposzómái hosszú időn keresztül megmaradnak a vérkeringésben. A pegilált liposzómák mérete elegendően kicsiny (átlagos átmérőjük kb. 100 nm) ahhoz, hogy épségben kiléphessenek a daganatokat ellátó kóros erek falán keresztül a tumorszövetbe (extravasatio). A pegilált liposzómáknak a vérerek falán történő penetrációját, ill. a tumorszövetbe való behatolását és felhalmozódását C-26 vastagbélrákos egereken, ill. KS-szerű elváltozásokat mutató transzgenikus egereken bizonyították. A pegilált liposzómák alacsony permeabilitású lipidmátrixa és belső, vizes fázisú pufferrendszere együttesen akadályozzák meg, hogy a doxorubicin-hidroklorid kilépjen a vérben keringő liposzómákból.

A Caelyx farmakokinetikája a humán plazmában számottevően különbözik a hagyományos doxorubicin-hidrokloridról közölt irodalmi adatoktól. Alacsonyabb dózisok (10 - 20 mg/m²) esetén a Caelyx farmakokinetikája lineáris. A 10 - 60 mg/m2-es dózistartományban a Caelyx farmakokinetikája nem lineáris. A hagyományos doxorubicin-hidroklorid jól eloszlik a szövetekben (eloszlási térfogata 700 - 1000 l/m²) és gyors ütemben eliminálódik (clearance: 24 - 73 l/óra/m2). Ezzel szemben, a Caelyx farmakokinetikai profilja azt tükrözi, hogy a Caelyx javarészt az intravascularis folyadéktérben található és a doxorubicin clearance-ét a hordozó liposzómák határozzák meg. A doxorubicin csak azt követően szabadul ki a liposzómákból, ha azok az érpályából kilépve a szövetekbe jutottak.

Azonos dózisok esetén a Caelyx plazmaszintje és AUC értéke- mely főként pegilált liposzómás doxorubicin-hidrokloridot jelent (a mért doxorubicin vérszint 90 - 95%-a) - szignifikánsan magasabb a hagyományos doxorubicin-hidrokloridhoz képest.

A Caelyxet nem szabad más doxorubicin-hidrokloridot tartalmazó készítményekkel helyettesíteni.

Populációs farmakokinetikai adatok

A Caelyx farmakokinetikáját 120 betegen értékelték 10 különböző klinikai vizsgálat eredményeit fel- használva, populációs farmakokinetikai módszerekkel. A Caelyx farmakokinetikája a

10-60 mg/m2-es dózistartományban kétkompartmentes, nem lineáris, nulladrendű bevitellel és Michaelis–Menten-féle eliminációs kinetikájú modellel volt leírható. A Caelyx átlagos intrinsic clearance-e 0,030 l/óra/m2 (tartomány: 0,008 - 0,152 l/óra/m2), az átlagos centrális eloszlási térfogat 1,93 l/m2 (0,96 - 3,85 l/m2) volt, ami közel egyezett a plazmatérfogattal. A látszólagos felezési idő 24 - 231 óra, áltagosan 73,9 óra volt.

Emlőkarcinómás betegek

A Caelyx 18 emlőkarcinómás betegen meghatározott farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak a különböző daganatféleségek miatt kezelt, 120 fős betegcsoportban észleltekhez. Az intrinsic clearance átlagosan 0,016 l/óra/m2 (tartomány: 0,008 - 0,027 l/óra/m2), a centrális eloszlási térfogat átlagértéke 1,46 l/m2 (tartomány: 1,10 - 1,64 l/m2) volt. A látszólagos felezési idő 71,5 óra (tartomány: 45,2 - 98,5 óra) volt.

Ováriumkarcinómás betegek

A Caelyx 11 ováriumkarcinómás betegen meghatározott farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak a különböző daganatféleségek miatt kezelt, 120 fős betegcsoportban észleltekhez. Az intrinsic clearance átlagosan 0,021 l/óra/m2 (tartomány: 0,009 - 0,041 l/óra/m2), a centrális eloszlási térfogat átlagértéke 1,95 l/m2 (tartomány: 1,67 - 2,40 l/m2) volt. A látszólagos felezési idő 75,0 óra (tartomány: 36,1 - 125 óra) volt.

AIDS-hez társuló KS betegek

A Caelyx farmakokinetikai jellemzőit 23, KS miatt egyszeri alkalommal, 30 perces infúzióban adott 20 mg/m2 dózissal kezelt betegen vizsgálták. A Caelyxnek a 20 mg/m2 dózist követő farmakokinetikai jellemzőit (melyek elsősorban a pegilált liposzómás doxorubicin-hidrokloridra, ill. csekély mennyiségű szabad doxorubicin-hidrokloridra vonatkoznak) a 10. táblázat ismerteti.

10. táblázat

Farmakokinetikai jellemzők Caelyxszel kezelt AIDS-KS betegekben

 

 

Átlag ± Standard hiba

Paraméter

 

20 mg/m² (n = 23)

Maximális plazmaszint* (µg/ml)

8,34

± 0,49

Plazma-clearance (l/óra/m²)

0,041

± 0,004

Eloszlási térfogat (l/m²)

2,72 ± 0,120

AUC (µg/ml•óra)

590,00 ± 58,7

1 felezési idő (óra)

5,2

± 1,4

2 felezési idő (óra)

55,0 ± 4,8

*A 30 perces infúzió beadásának végén mérve.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ismételt dózisok hatásait értékelő állatkísérletek eredményei alapján a Caelyx toxicitási profilja a hosszú időtartamú, infúzióban adott, hagyományos doxorubicin-hidrokloriddal kezelt betegeken ész- leltekhez hasonló. A Caelyx esetében a pegilált liposzómákba zárt doxorubicin-hidroklorid ezen hatásai különböző intenzitásúak lesznek az alábbiak szerint.

Cardiotoxicitás

Nyulakon végzett kísérletek során a Caelyx cardiotoxicitása enyhébb volt a hagyományos doxorubicin-hidroklorid készítményekénél.

Bőrtoxicitás

Patkányon és kutyán a Caelyx klinikailag releváns dózisainak ismételt adása után súlyos bőrgyulladást és fekélyképződést észleltek. A kutyákon végzett vizsgálatok során a dózis csökkentése vagy az adagolás időközének növelése mérsékelte az elváltozások gyakoriságát és súlyosságát. Hosszan tartó, intravénás infúziós kezelést követően betegeken is megfigyeltek hasonló elváltozásokat, melyeket palmo-plantaris erythrodysaesthesiának írtak le (lásd 4.8 pont).

Anafilaktoid reakció

Az ismételt adagok toxikológiai hatásait kutyán értékelő vizsgálatok során heveny, hypotoniával, a nyálkahártyák halványságával, nyálzással, hányással, átmeneti hiperaktivitást követő hipoaktivitással majd letargiával járó reakciót figyeltek meg pegilált liposzómák (placebo) adása után. Caelyxszel vagy hagyományos doxorubicinnel kezelt állatokon hasonló, ám enyhébb reakció jelentkezett.

Az infúzió beadása előtt adott antihisztaminokkal mérsékelhető volt a vérnyomásesés. Mindazonáltal, a hypotonia egyetlen esetben sem bizonyult életveszélyesnek, és az állatok a kezelés abbahagyása után rövid időn belül felépültek.

Lokális toxicitás

A subcutan tolerálhatóság vizsgálata során kiderült, hogy a Caelyx esetleges extravasatiója a hagyo- mányos doxorubicin-hidroklorid által előidézettnél enyhébb lokális irritációt és szövetkárosodást okoz.

Mutagenitás és rákkeltő hatás

Bár a Caelyxszel nem végeztek vizsgálatokat, a készítmény hatóanyaga, a doxorubicin-hidroklorid mutagén és karcinogén hatású. A pegilált placebo liposzómáknak nincs mutagén vagy genotoxikus hatása.

Reprodukciós toxicitás

A Caelyx egyszeri, 36 mg/ttkg-os adagjaival kezelt egerekben enyhe-közepes petefészek- és hereatrófiát figyeltek meg. Patkányokban 0,25 mg/ttkg napi dózisok ismételt adása után a here szervsúlyának csökkenése és oligospermia jelentkezett, kutyában az 1 mg/ttkg napi dózisok ismételt adása után a tubuli seminiferi diffúz degenerációját és a spermatogenezis jelentős mértékű csökkenését észlelték (lásd 4.6 pont).

Nefrotoxicitás

Egy vizsgálat során a Caelyx egyszeri, a terápiás dózis kétszeresét meghaladó intravénás adagja majmoknál nefrotoxikusnak bizonyult. A vesetoxicitást patkányokon és nyulakon a doxorubicin- hidroklorid egyszeri, alacsonyabb adagjai esetén is észlelték. Mivel a Caelyx forgalomba hozatalt követő gyógyszerbiztonsági adatbázisának kiértékelése nem mutatott a Caelyxszel kapcsolatban jelentős nefrotoxicitást, lehet, hogy a majmokon észlelt ilyen jellegű elváltozásoknak nincs jelentősége a betegek kockázatának felmérésében.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

-(2-1,2-disztearoil-sn-glicero(3)foszfo-oxi etilkarbamoil)- -metoxi-poli(oxetilén)-40 nátrium só (MPEG-DSPE)

telített szója foszfatidilkolin (HSPC) koleszterin

ammónium-szulfát szacharóz hisztidin

injekcióhoz való víz sósav nátrium-hidroxid

6.2Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

20 hónap.

A hígítás után:

-2 C - 8°C hőmérsékleten 24 óráig őrzi meg fizikai és kémiai stabilitását.

-Mikrobiológiai megfontolások alapján az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Ha az azonnali felhasználás nem történik meg, az alkalmazásig a tárolás időtartama és körülménye a felhasználó felelőssége, és nem lehet hosszabb, mint 24 óra 2°C - 8°C hőmérsékleten.

-A fel nem használt injekciós oldatot meg kell semmisíteni.

6.4Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó.

Nem fagyasztható!

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

10 ml (20 mg) vagy 25 ml (50 mg) mennyiséget tartalmazó, I. típusú injekciós üveg, mely szilikonos, szürke brómbutil dugóval és rollnizott alumíniumkupakkal van lezárva.

A Caelyx csomagolási egysége 1 injekciós üveg vagy 10 injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Nem szabad felhasználni a készítményt, ha az oldatban csapadékképződés észlelhető vagy lebegő részecskék láthatók.

A Caelyx koncentrátumot körültekintően kell kezelni. Kesztyű használata kötelező. A bőrre vagy nyálkahártyára került Caelyxet haladéktalanul és alaposan le kell mosni szappanos vízzel. A Caelyxet a citosztatikumokra érvényes szabályoknak, ill. a hatályos előírásoknak megfelelően kell kezelni és megsemmisíteni.

Számítsa ki a Caelyx beadandó dózisát (a javasolt adag és a beteg testfelszíne alapján). Szívja fel a szükséges mennyiségű Caelyxet steril fecskendőbe. A Caelyx nem tartalmaz konzerváló vagy bakteriosztatikus szereket, ezért szigorúan be kell tartani az aszeptikus készítés szabályait. A szükséges mennyiségű Caelyxet beadás előtt 5%-os (50 mg/ml) glükózinfúzióval kell hígítani.

A 90 mg-nál kisebb Caelyx dózisokat 250 ml-rel, a 90 mg-os vagy annál nagyobb adagokat 500 ml-rel kell hígítani. Az infúziót 60-90 perc alatt lehet beadni a 4.2 pontban leírtak szerint.

A Caelyx kicsapódását okozhatja, ha a hígítás nem 5%-os (50 mg/ml) glükózinfúzióval történik, illetve ha bármilyen bakteriosztatikus szerrel, pl. benzil-alkohollal érintkezik.

Ajánlatos az elkészített oldatot egy korábban bekötött 5%-os (50 mg/ml) glükózinfúzió szerelékébe csatlakoztatni. Az infúzió perifériás vénán keresztül adható be. Az infúziós szerelékbe nem szabad szűrőt iktatni.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

A forgalomba hozatali engedély jogosultja:

Janssen Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgium

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/96/011/001

EU/1/96/011/002

EU/1/96/011/003

EU/1/96/011/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1996. június 21.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. május 19.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.emea.europa.eu/) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája