Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Az oldal nyelvének kiválasztása

Capecitabine SUN (capecitabine) – Alkalmazási előírás - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveCapecitabine SUN
ATC-kódL01BC06
Hatóanyagcapecitabine
GyártóSun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Capecitabine SUN 150 mg filmtabletta.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

150 mg kapecitabin filmtablettánként.

 

 

Ismert hatású segédanyag(ok):

 

 

20,69 mg vízmentes laktóz filmtablettánként.

 

 

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

 

 

3. GYÓGYSZERFORMA

 

 

Filmtabletta.

 

nt

 

 

 

ű

A Capecitabine SUN 150 mg filmtabletta világos barackszínű, ovális, biconvex, 11,5 mm x 5,7 mm,

“150” felirattal az egyik oldalán, a másik oldala sík.

megsz

 

 

 

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

 

hozatali

engedélye

 

 

A kapecitabin III. stádiumú (Dukes szerinti C stádium) v stagbélrákos betegek műtét utáni adjuváns

kezelésére javallott (lásd 5.1 pont).

 

 

A kapecitabin a metasztatikus colorectalis rák kezelésére javasolt (lásd 5.1 pont).

forgalomba

 

 

A kapecitabin platina-alapú sémával kombinálva az előrehaladott gyomorrák elsővonalbeli kezelésére javasolt (lásd 5.1 pont).

A kapecitabin docetaxellel kombinálva (lásd 5.1 pont) lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére javasoltgyógyszereredménytelen citotoxikus kemoterápia után. Az előző terápiának

tartalmaznia kell egy antraciklint. A kapecitabin javasolt mint monoterápia lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére sikertelen taxan és antraciklin tartalmú kemoterápia után vagy

olyan betegeken, akiknek további antraciklin terápia nem javallt. A

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kapecitabint csak olyan orvos rendelheti, aki megfelelő képzettséggel és gyakorlattal rendelkezik a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában. Az első kezelési ciklus alatt minden beteg esetén gondos megfigyelés javasolt.

A kezelést abba kell hagyni, ha a betegség progrediál vagy elviselhetetlen toxicitás lép fel. A szokásos és a csökkentett adagok kiszámítása a testfelszín alapján a kapecitabin 1250 mg/m2 és 1000 mg/m2 kezdő dózisaira vonatkozóan az 1. illetve a 2. táblázatban találhatók.

Adagolás

Ajánlott adagolás (lásd 5.1 pont):

Monoterápia

Vastagbélrák, colorectalis rák és emlőrák

Monoterápiában adva a kapecitabin szokásos kezdő adagja a vastagbélrák adjuváns kezelésére, a metasztatikus colorectalis rák,vagy lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére 1250 mg/m2 naponta kétszer (reggel és este, ez 2500 mg/m2 napi összadagot jelent) 14 napig, amit 7-napos szünet követ. A III. stádiumban lévő vastagbélrákos betegeket ajánlott összesen 6 hónapon keresztül adjuváns kezelésben részesíteni.

Kombinációs terápia

Vastagbélrák, colorectalis rák és gyomorrák

Kombinációs kezelés esetén a kapecitabin javasolt kezdő adagját vagy 800-1000 mg/m-re kell csökkenteni, ha 14 napig naponta kétszer adják, utána 7 napos szünet, vagy 625 mg/m2-re kell csökkenteni, ha naponta kétszer, folyamatosan adják (lásd 5.1 pont). Irinotekánnal kombinálva a javasolt kezdő adag 800 mg/m2, ha 14 napig naponta kétszer adják, amit 7 napos szünet követ, a kombinációban adott irinotekán adagja 200 mg/m2 az 1. napon. A bevacizumab bevonása a kombinációs kezelésbe nem befolyásolja a kapecitabin kezdő dózisát. A kapecitabin és ciszplatin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél – a ciszplatin alkalmazási előírásában leírtak szerint – a ciszplatin adagolásának megkezdése előtt premedikációval megfelelő hidráltsági állapotról és hányáscsillapításról kell gondoskodni. A kapecitabin és oxaliplatin kombinációs kezelésben részesülő

betegeknél hányás elleni premedikáció javasolt az oxaliplatin alkalmazási előírásában leírtak szerint.

A III. stádiumban lévő vastagbélrákos betegeket ajánlott 6 hónapon keresztül adjuvánsnt

kezelésben

 

ű

 

részesíteni.

megsz

 

 

 

Emlőrák

megkezdése szükséges a docetaxel adása előtt a kapecitab nengedélyeés docetaxel kombinált kezelésben részesülő betegeknél.

Metasztatikus emlőrák kezelésében a kapecitabin javasolt kezdő adagja docetaxellel kombinálva 1250 mg/m2 naponta kétszer 14 napig, amit 7-napos szünet követ. A kombinációban alkalmazott

docetaxel adagja 75 mg/m2 1 órás intravénás infúzióban, mind 3. héten adva. A docetaxel

alkalmazási előírásának megfelelően egy orális kortikoszteroid, mint pl. dexametazon premedikáció

A kapecitabin dózis kiszámítása

 

 

hozatali

 

 

1. táblázat

A szokásos és csökkentett dózisok kiszámítása a testfelszín alapján a kapecitabin

 

1250 mg/m2 kezdő ad gjára vonatkozóan

 

 

 

 

 

 

 

Dózisszint 1250 mg/m2 (naponta kétszer)

 

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

Teljes dózis

 

A 150 mg-os és/vagy

Csökkentett dózis

Csökkentett dózis

 

 

 

 

 

500 mg-os tabletták

(75%)

(50%)

 

 

 

 

 

száma

 

 

 

 

1250 mg/m2

 

alkalmazásonként

950 mg/m2

625 mg/m2

 

 

A

gyógyszer

 

(alkalmazás reggel és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

este)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Testfelszín

 

 

Dózis

 

 

 

 

Dózis

Dózis

(m2)

 

alkalmazásonként

150 mg

 

500 mg

alkalmazásonként

alkalmazásonként

 

 

 

(mg)

 

 

 

 

(mg)

(mg)

≤1,26

 

 

 

-

 

1,27 – 1,38

 

 

 

 

1,39 – 1,52

 

 

 

 

1,53 – 1,66

 

 

 

-

 

1,67 – 1,78

 

 

 

 

1,79 – 1,92

 

 

 

 

1,93 – 2,06

 

 

 

-

 

2,07 – 2,18

 

 

 

 

≥2,19

 

 

 

 

2. táblázat

A szokásos és csökkentett dózisok kiszámítása a testfelszín alapján a kapecitabin

 

1000 mg/m2 kezdő adagjára vonatkozóan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dózisszint 1000 mg/m2 (naponta kétszer)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Teljes dózis

A 150 mg-os és/vagy

Csökkentett dózis

 

Csökkentett dózis

 

 

 

500 mg-os tabletták

(75%)

 

 

(50%)

 

 

 

száma

 

 

 

 

 

 

 

 

1000 mg/m2

alkalmazásonként

 

750 mg/m2

 

 

500 mg/m2

 

 

 

(alkalmazás reggel és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

este)

 

 

 

 

 

 

Testfelszín

 

Dózis

 

 

 

 

Dózis

 

 

Dózis

(m2)

 

alkalmazásonként

150 mg

 

500 mg

 

alkalmazásonként

 

alkalmazásonként

 

 

(mg)

 

 

 

 

(mg)

 

 

(mg)

≤1,26

 

 

 

 

 

1,27 – 1,38

 

 

 

 

 

1,39 – 1,52

 

 

 

 

 

1,53 – 1,66

 

 

 

 

 

1,67 – 1,78

 

 

 

 

nt

1,79 – 1,92

 

 

 

 

 

 

 

ű

1,93 – 2,06

 

-

 

 

 

 

2,07 – 2,18

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

megsz

 

 

≥2,19

 

 

 

 

 

Az adagolás módosítása a kezelés folyamán:

 

 

engedélye

 

 

 

 

Általános

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A kapecitabin adagolás toxikus hatásai tüneti kezeléssel és/vagy az adagolás módosításásával (a

 

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

 

 

 

kezelés megszakításával vagy a dózis csökkentésével) kezelhetők. Ha az adagot egyszer már

csökkentették, ez nem emelhető újra egy későbbi időpontban. Olyan toxicitások megjelenése esetén, melyek a kezelőorvos megítélése szerint nem v lószínű, hogy súlyossá vagy életveszélyessé válhatnak, pl. alopecia, megváltozott ízlelés, körömelváltozások, a kezelés ugyanazzal az adagolással

folytatható, dóziscsökkentés vagy keze és megszakítása nélkül. A kapecitabin-kezelésben részesülő betegekkel közölni kell, hogy a tabletta szedését azonnal abba kell hagyni, ha közepes vagy súlyos

toxicitást észlelnek. A toxicitás miatt kihagyott kapecitabin adagokat nem kell pótolni. Toxicitás

 

 

 

 

 

 

forgalomba

 

esetén a következő dózismódosítások javasolhatók:

 

3. táblázat

Kapecitabin dóziscsökkentési séma (3 hetes ciklusos vagy folyamatos kezelés)

 

Toxicitás

 

 

A dózis változása egy terápiás

Dózismódosítás a következő

 

fokozatok*

A

 

gyógyszer

cikluson belül

ciklusra/adagra

 

 

 

 

 

 

(a kezdő dózis %-a)

 

 

 

 

 

 

 

1. fokozat

 

 

 

 

Változatlan dózis

Változatlan dózis

 

 

 

 

 

 

 

 

2. fokozat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. megjelenés

 

 

 

Megszakítani, míg 0 - 1. fokozatba

100%

 

 

 

 

 

 

visszatér

 

 

 

 

 

 

 

 

2. megjelenés

 

 

 

 

 

75%

 

 

 

 

 

 

 

3. megjelenés

 

 

 

 

 

50%

 

 

 

 

 

 

4. megjelenés

 

 

 

A kezelést végleg abbahagyni

Nem értelmezhető

3. fokozat

 

 

 

 

 

 

Toxicitás

A dózis változása egy terápiás

Dózismódosítás a következő

 

fokozatok*

cikluson belül

ciklusra/adagra

 

 

 

(a kezdő dózis %-a)

 

 

 

 

 

1. megjelenés

Megszakítani, míg 0 - 1. fokozatba

75%

 

 

visszatér

 

 

2. megjelenés

 

50%

 

 

 

 

 

3. megjelenés

A kezelést végleg abbahagyni

Nem értelmezhető

• 4. fokozat

 

 

 

1. megjelenés

Végleg abbahagyni,

50%

 

 

vagy

 

 

 

– ha az orvos úgy gondolja, hogy a

 

 

 

beteg érdekében folytatni kell a

 

 

 

kezelést – megszakítani, míg 0 - 1.

 

 

 

fokozatba visszatér

 

 

2. megjelenés

Végleg abbahagyni

Nem értelmezhető

a

*A National Cancer Institute

of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (version 1), vagy

Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National

 

ű

Cancer Institute, version 4.0 szerint. A kéz-láb szindrómára éshyperbilirubinaemiára vonatkozóan lásdnt a 4.4 pontot.

Hematológia

megsz

 

Azok a betegek, akiknek kiindulási neutrofilszáma <1,5 x 109/l és/vagy thrombocyta-száma

engedélye

 

<100 x 109/l, nem kezelhetők kapecitabinnal. Ha egy előre nem tervez tt laboratóriumi vizsgálat a

kezelési ciklus alatt azt mutatja, hogy a neutrofilszám 1,0 x 109/l alá, vagy a vérlemezkeszám

75 x 109/l alá esik, a kapecitabin -kezelést meg kell szakítani.

 

Dózismódosítás toxicitás miatt, a kapecitabin 3-hetes ciklusban, más gyógyszerekkel való kombinált

adagolása során

A kapecitabin toxicitás miatt szükséges dózismódosítását,hozatali ha a kapecitabint 3 hetes ciklusokban, más gyógyszerekkel kombinálva adják, a fenti 3. táblázat szerint kell elvégezni, míg más gyógyszer(ek)

adagolását az adott gyógyszer(ek)forgalombaalkalmazási előírása szerint kell módosítani.

Egy kezelési ciklus kezdetén, ha a kapecitabinnal vagy a más gyógyszer(ek)kel végzett kezelést késleltetni kell, az összes terápia alkalmazását késleltetni kell mindaddig, amíg a kezelés megkezdésének feltételei minden gyógyszerre vonatkozóan teljesülnek.

Egy kezelési ciklusongyógyszerbelül előforduló, a kezelőorvos megítélése szerint a kapecitabin terápiával

összefüggésbe nem hozható toxicitás esetén a kapecitabin adását folytatni kell, míg a másik gyógyszer adagját az alkalmazási előírásában foglaltaknak megfelelően módosítani kell.

Amennyiben a másikA gyógyszer(ek) adagolását véglegesen abba kell hagyni, a kapecitabin-kezelést ismét el lehet kezdeni, amikor a kapecitabin-kezelés újrakezdéséhez szükséges feltételek teljesülnek.

Ez a javaslat minden indikációban és minden speciális betegcsoportra érvényes.

A kapecitabin más gyógyszerekkel való folyamatos, kombinált adagolásakor jelentkező, toxicitás miatti dózismódosítás

A kapecitabin más gyógyszerekkel való folyamatos, kombinált adagolásakor jelentkező, toxicitás miatti dózismódosítását a fenti 3. táblázat szerint kell elvégezni, míg az egyéb gyógyszer(ek) adagolását az adott gyógyszer alkalmazási előírása szerint kell módosítani.

Az adagolás módosítása speciális betegcsoportokon

Májkárosodás

Nem állnak rendelkezésre elegendő biztonságossági és hatékonysági adatok májbetegeken, így módosított adagolás nem adható meg. Nincsenek adatok cirrhosisos és hepatitises májkárosodással kapcsolatosan.

Vesekárosodás

A kapecitabin ellenjavallt súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance 30 ml/min alatt [Cockcroft és Gault] induláskor). A 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások incidenciája közepes vesekárosodásban (kreatinin clearance 30-50 ml/min induláskor) gyakoribb, mint az össz populációban. A kiinduláskor már meglévő közepes vesekárosodás esetén az adagot ajánlott az 1250 mg/m2–es kezdő dózis 75%-ára csökkenteni. A kiinduláskor közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél az 1000 mg/m2–es kezdő dózis alkalmazásakor dóziscsökkentés nem szükséges. Enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 51-80 ml/min induláskor) a kezdő dózis csökkentése nem javasolt. A beteget gondosan kell monitorozni, és a kezelést azonnal meg kell szakítani, ha 2., 3. vagy 4. fokozatú mellékhatás jelentkezik a kezelés folyamán, majd a dózist a továbbiakban a fenti, 3. táblázat szerint kell változtatni. Ha a számított kreatinin-clearance a kezelés alatt 30 ml/min alá csökken, a kapecitabin-kezelést abba kell hagyni. A vesekárosodás esetén alkalmazandó adagolási módosítások monoterápia és kombinációs terápia esetén is érvényesek (lásd az „Idősek” bekezdést).

Idősek

Kapecitabin monoterápia esetén a kezdő dózist nem kell változtatni. 60 éves kor felett azonban a 3. és 4. fokozatú mellékhatások gyakrabban fordultak elő, mint fiatalabb betegeken.

Ha a kapecitabint más gyógyszerekkel kombinálva adták, az idős betegek (≥ 65 éves)nt

több 3. fokozatú

 

 

 

 

 

 

ű

 

 

 

 

 

 

megsz

 

és 4. fokozatú mellékhatást tapasztaltak, mint a fiatalabb betegek, beleértve a okat is, melyek a

kezelés abbahagyásához vezettek. A 60 évesnél idősebb betegek gondos

figyelése javasolt.

-

Docetaxellel kombinálva: a kezeléssel összefüggő 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások és a

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

 

kezeléssel összefüggő súlyos mellékhatások incidenciája 60 év s vagy ennél idősebb betegek

 

esetén (lásd 5.1 pont) növekedett. A 60 éves és ennél idősebb betegek kezelése esetén a

 

kapecitabin kezdő dózisát 75%-ára ajánlott csökkenteni (950 mg/m2 naponta kétszer). Ha nem

 

figyelnek meg toxicitást a csökkentett kapecitabin kezdő dózissal és docetaxellel kezelt 60 éves

 

vagy ennél idősebb betegen, a kapecitabin dózis óvatosan emelhető naponta kétszer

 

1250 mg/m2-re.

 

hozatali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gyermekek

forgalomba

 

 

 

 

 

A capecitabinnak gyermekpopulációban vast gbél-, colorectális-, gyomor- és emlőrák javallata esetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

A Capecitabine SUN tablettát étkezés után 30 percen belül, vízzel kell lenyelni.

4.3Ellenjavallatok

gyógyszer

-A készítmény hat anyagával, a kapecitabinnal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, valamint fluorouracillal szembeni túlérzékenység.

-Fluoropirimidin terápiára adott súlyos és váratlan reakció az anamnézisben.

-Ismert dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) hiány (lásd 4.4 pont).

-Terhesség és szoptatás.

-Súlyos leukopenia, neutropenia vagy thrombocytopenia.

-Súlyos májkárosodás.

-Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 30 ml/min alatt).

-Szorivudinnal vagy kémiai analógjaival, pl. brivudinnal történő kezelés (lásd 4.5 pont).

-Amennyiben a kombinációs kezelési sémákban szereplő bármely gyógyszerrel szemben ellenjavallat áll fenn, az érintett gyógyszer nem alkalmazható.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Dózislimitáló toxikus hatások. Hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, stomatitis és kéz-láb szindróma (kéz-láb bőrreakció, palmaris-plantaris erythrodisaesthesia). A legtöbb mellékhatás reverzibilis, és nem teszi szükségessé a kezelés tartós abbahagyását, bár szükség lehet az adagolás felfüggesztésére vagy a dózis csökkentésére.

Diarrhoea. A súlyos hasmenéses betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani, folyadék- és elektrolit pótlást kell alkalmazni, ha dehidrált állapotba kerülnek. A szokásos hasmenés elleni kezelés (pl. loperamid) alkalmazható. A NCIC CTC 2. fokozatú diarrhoea definíciója: a napi székletürítés 4-6-ra emelkedik, vagy éjszaka is történik székletürítés; 3. fokozatú diarrhoea: napi 7-9 székelés, vagy inkontinencia és malabsorptio. 4. fokozatú diarrhoea: ≥10 székelés naponta vagy masszívan véres hasmenés, vagy parenterális támogatás szükséges. Az adag csökkentését szükség szerint kell elvégezni (lásd 4.2 pont).

Dehidráció. A dehidrációt meg kell előzni, vagy ha kialakul, korrigálni kell. Azok a betegek, akiknél anorexia, asthenia, hányinger, hányás vagy hasmenés lép fel, gyorsan dehidrálódhatnak. A dehidráció akut veseelégtelenséget okozhat, különösen az eleve beszűkült vesefunkcióval bíró betegeknél vagy azoknál, akik a kapecitabint ismerten nefrotoxikus gyógyszerekkel egyidejűleg kapják. A dehidráció következtében kialakuló akut veseelégtelenség potenciálisan halálos kimenetelű is lehet. Amennyiben 2. fokozatú (vagy súlyosabb) dehidráció fordul elő, a kapecitabin-kezelést azonnal meg kell szakítani, és a dehidrációt korrigálni kell. A kezelést addig nem szabad újrakezdeni, amíg a beteg hidráltsági állapota nem megfelelő, és valamennyi kiváltó tényező korrigálása vagy kezelése nem történt meg. Amennyiben szükséges, a súlyosbodást kiváltó mellékhatások miatt dózismódosítást kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

 

nt

ű

Kéz-láb szindróma (egyéb elnevezései: kéz-láb bőrreakció vagy palmaris-plantaris erythrodisaesthesia

megsz

 

vagy kemoterápia által kiváltott acralis erythema). Az 1. fokozatú kéz-láb szindróma definíciója:

zsibbadás, disaesthesia/paraesthesia, bizsergés, a kezek és/vagy lábak fájdalommentes duzzadása vagy erythemája, és/vagy diszkomfort érzés, mely nem akadályozza a beteg normális tevékenységét.

2. fokozatú kéz-láb szindróma: a kezek és/vagy lábak fájdalmasengedélyeerythemája és duzzadása, és/vagy diszkomfort érzés, mely érinti a beteg napi tevékenységét.

3. fokozatú kéz-láb szindróma: a kezek és/vagy lábak nedves desquamatiója, ulcerációja, hólyagosodása és súlyos fájdalmai, és/vagy súlyos diszkomfort érzés, mely a beteget munkaképtelenné teszi és a napi tevékenységeket is képtelen elvégezni. Ha a 2. vagy 3. fokozatú kéz-láb szindróma

intenzitás eléréséig. A 3. fokozatú kéz-láb szindrómahozataliután a továbbiakban csökkentett kapecitabin adagokat kell adni. Ha a kapecitabint és ciszpl tint kombinációban adják, a B6-vitamin (piridoxin)

jelentkezik, a kapecitabin adását meg kell szakítani tünetek megszűnéséig, vagy az 1. fokozatú

a publikált jelentések szerint a ciszplatinforgalombahatását csökkentheti. Van rá néhány bizonyíték, hogy a kapecitabin-nal kezelt betegeknél dexpantenol hatásos a kéz-láb szindróma profilaxisára.

alkalmazása nem ajánlott a kéz-láb szindróma tüneti vagy másodlagos profilaktikus kezelésére, mivel

Kardiotoxicitás. A fluoropirimidin terápiával kapcsolatosan beszámoltak kardiotoxikus hatásokról

mint szívizominfarktus, angina, dysrhythmiák, cardiogen shock, hirtelen halál és elektrokardiográfiai változások (beleértve a nag on ritkán előforduló, QT-intervallum megnyúlással járó eseteket is). Ezek a mellékhatások gyakrabban jelentkezhetnek olyan betegeken, akik anamnézisében koronáriabetegség

szerepel. Kapecitabinnal kezelt betegeken cardialis arrhythmia (beleértve a kamrafibrillációt, torsade

gyógyszer

de pointes-t és bradycardiátA

is), angina pectoris, szívizominfarktus, szívelégtelenség és

cardiomyopathia fordult elő. Olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében jelentős szívbetegség, arrhythmia és angina pectoris fodult elő, óvatosan kell eljárni (lásd 4.8 pont).

Hypo- vagy hypercalcaemia. Hypo- vagy hypercalcaemiát is észleltek kapecitabin-kezelés során. Már fennálló hypocalcaemia vagy hypercalcaemia esetén óvatosság szükséges (lásd 4.8 pont).

Központi vagy perifériás idegrendszeri betegség. Óvatosan kell eljárni a központi vagy perifériás idegrendszer megbetegedéseiben, pl. agyi metasztázis vagy neuropathia esetén (lásd 4.8 pont).

Diabetes mellitus vagy elektrolitzavarok. Óvatosan kell eljárni diabetesben vagy elektrolitzavarokban szenvedő betegek esetében, mert ezek az állapotok súlyosbodhatnak a kapecitabin -kezelés során.

Kumarin-származék antikoagulánsok. Egy egyszeri adag warfarin beadásával végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatban az S-warfarin átlagos AUC (+57%) szignifikánsan emelkedett. Ezek az eredmények kölcsönhatásra utalnak, ami valószínűleg a citokróm P450 2C9 izoenzim rendszer kapecitabin által történő gátlásának köszönhető. Egyidejű kapecitabin és oralis kumarin-

típusú antikoaguláns kezelésben részesülő betegek antikoaguláns válaszreakcióját (INR vagy protrombin idő) gondosan ellenőrizni, és az antikoaguláns dózist ennek megfelelően módosítani kell (lásd 4.5 pont).

Májkárosodás. Minthogy nincsenek adatok a készítmény biztonságosságáról és hatékonyságáról májkárosodott betegeken, a kapecitabin-kezelést gondosan monitorozni kell enyhe és közepes májműködési zavarban szenvedő betegeknél, tekintet nélkül arra, hogy van-e májmetasztázisuk. A kapecitabin-kezelést meg kell szakítani, ha a kezelés következtében a bilirubin emelkedése >3,0-szorosa a normális felső határnak, vagy a kezelés következtében a máj-transzaminázok emelkedése (ALT, AST) >2,5-szerese a normális felső határnak. A kezelés kapecitabin monoterápiával folytatható, ha a bilirubinszint a normális felső határ ≤3,0-szorosáig, vagy a máj aminotranszferázai a normális felső határ ≤2,5-szereséig csökkennek.

Vesekárosodás. A 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások incidenciája mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30 – 50 ml/min) magasabb az össz populációhoz hasonlítva (lásd 4.2 pont és 4.3 pont).

DPD-hiány. Ritkán nem várt, súlyos toxicitás (pl. stomatitis, hasmenés, neutropenia és neurotoxicitás)

alakul ki 5-FU-val kapcsolatosan, amelyet a DPD-aktivitás hiányával hoznak összefüggésbe.nt

Az

ű

 

megsz

 

alacsony DPD-szintek és a megnövekedett, potenciálisan halálos, 5-FU-val kapcsolatos

 

toxicitásihatások közötti összefüggés nem zárható ki.

Ismert DPD-hiányban szenvedő betegek nem kezelhetők kapecitabinnal (lásd 4.3 pont). Azoknál a kapecitabin-kezelésben részesülő betegeknél, akiknél a DPD-hiányt m ismerik fel, életet

A tapasztalt toxicitás megjelenésének, időtartamának és súlyosságánakengedélyeklinikai értékelésétől függően meg kell fontolni a kezelés végleges befejezését.

veszélyeztető toxicitás jelentkezhet, mert akut túladagolás alakulhat ki (lásd 4.9 pont). A 2-4 fokozatú

akut túladagolás esetén a kezelést azonnal fel kell függeszteni, amíg a tapasztalt toxicitás megszűnik.

Szemészeti szövődmények. A betegeknél a szemészeti szövődmények, mint például a keratitis vagy a

szaruhártya betegségek szoros monitorozása szükséges, különösen akkor, ha kórtörténetükben

 

 

hozatali

szemészeti megbetegedések szerepelnek. A szemészeti betegségek kezelését a klinikai gyakorlatnak

megfelelően kell megkezdeni.

forgalomba

 

 

 

Súlyos bőrreakciók. A kapecitabin súlyos bőrreakciókat okozhat, mint pl. Stevens-Johnson szindróma és toxicus epidermalis necrolysis. A kapecitabin adását véglegesen be kell fejezni azoknál a

gyógyszer

 

betegeknél, akiknél a kapecitabin -kezelés alatt súlyos bőrreakciót tapasztalnak.

Segédanyagok. Mivel a

segédanyagként vízmentes laktózt tartalmaz, ritkán előforduló,

örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a

készítmény nem szedhető. A

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

Citokróm P-450 2C9 szubsztrátok: warfarin kivételével nem végeztek hivatalos gyógyszer interakciós vizsgálatot a kapecitabin és más CYP2C9 szubsztrátok között. Óvatosan kell eljárni abban az esetben, amikor a kapecitabin együtt kerül adagolásra 2C9 szubsztrátokkal (pl. fenitoin). Lásd még alább a kumarin-származék antikoagulánsokkal fennálló interakciót és a 4.4 pontot.

Kumarin származék antikoagulánsok: megváltozott koagulációs paraméterek és/vagy vérzés fordult elő kapecitabin és egyidejű kumarin származék antikoaguláns, pl. warfarin vagy fenprokumon együttadása esetén. Ezek a mellékhatások a kezelés megkezdése után néhány napon vagy néhány hónapon belül, és néhány esetben a kapecitabin-kezelés abbahagyása után egy hónapon belül fordultak elő. Egy klinikai farmakokinetikai interakció vizsgálatban egyetlen 20 mg-os warfarin dózis beadása

után a kapecitabin-kezelés 57%-kal növelte az S-warfarin AUC-ját és 91%-kal az INR értéket. Minthogy az R-warfarin metabolizmusa nem változott, az eredmények arra utalnak, hogy a kapecitabin „down”-regulálja a 2C9 izoenzimet de nem befolyásolja az 1A2 és 3A4 izoenzimet. A kumarin származék antikoagulánst és kapecitabint egyidejűleg szedő betegeknél a koagulációs paraméterek (PT vagy INR) változásait rendszeresen ellenőrizni kell és az antikoaguláns adagját megfelelően módosítani kell.

Fenitoin: a fenitoin plazmakoncentrációja emelkedett kapecitabin együttadásakor, és egyes esetekben fenitoin intoxikáció tünetei jelentkeztek. Fenitoint és kapecitabint egyszerre szedő betegeken a fenitoin plazmakoncentrációt rendszeresen ellenőrizni kell.

Folinsav/folsav: a kapecitabin és a folinsav kombináció vizsgálata azt mutatta, hogy a folinsavnak nincs jelentős hatása a kapecitabin és metabolitjainak farmakokinetikájára. A folinsavnak azonban hatása van a kapecitabin farmakodinamikájára, és a kapecitabin toxicitását a folinsav fokozhatja: a kapecitabin maximális tolerált dózisa (MTD), önmagában, intermittáló kezelésben adva 3000 mg/m2 naponta, míg folinsavval kombináltan (30 mg orálisan naponta kétszer) csak 2000 mg/m2 naponta. A fokozott toxicitás lényeges lehet az 5-FU/LV-ről kapecitabin-kezelésre való váltáskor, valamint a

folsav és folinsav közötti hasonlóság miatt akkor is, amikor a folát-hiányos állapotra folsavpótlást

alkalmaznak.

 

nt

 

ű

megsz

szorivudin és 5-FU

Szorivudin és analógjai: klinikailag jelentős gyógyszerinterakciót figyeltek

 

között, ennek oka, hogy a szorivudin gátolja a dihidropirimidin-dehidrogenázt. Ez az interakció, melynek következtében nő a fluoropirimidin toxicitása, fatálisengedélyekimen t lű lehet. A kapecitabin tehát

nem adható egyidejűleg szorivudinnal vagy kémiailag rokon analógjaival, pl. brivudinnal

(lásd 4.3 pont). Legalább 4 hetes várakozási időnek el kell telnie a szorivudinnal vagy kémiailag rokon analógjaival, pl. brivudinnal történő kezelés befejezése és a kapecitabin-kezelés megkezdése között.

kissé emelkedett, a 3 fő metabolit (5’-DFUR, 5-FUhozataliés FBAL) koncentrációja azonban nem változott.

Antacidok: az alumínium-hidroxid és magnézium-hidroxid tartalmú antacidok hatását vizsgálták a

kapecitabin farmakokinetikájára. A kapecitabin és egy metabolit (5’-DFCR) plazmakoncentrációja

Allopurinol: allopurinol és 5-FU közöttforgalombakölcsönhatást figyeltek meg, az 5-FU hatékonysága csökkenhet. Az allopurinol és a kapecitabin együttadása kerülendő.

Alfa-interferon: a kapecitabin maximális tolerálható dózisa (MTD) 2000 mg/m2 volt naponta alfa-2a-interferonnal kombinálva (3 millió NE/m2 naponta), míg önmagában adva 3000 mg/m2 volt.

Radioterápia: az önmagában adott kapecitabin MTD-a 3000 mg/m2 naponta intermittáló kezelés

esetén, míg radioterápiával kombinálva rectalis tumor kezelésekor a kapecitabin MTD-a 2000 mg/m2

naponta folyamatos adagolásgyógyszervagy hétfőtől péntekig naponta történő adagolás esetén, a 6 hetes

radioterápia alatt.

A

 

Oxaliplatin: nem volt klinikailag jelentős különbség a kapecitabin vagy metaboltjai, a szabad platina, vagy az össz platina expozíciójában, ha a kapecitabint oxaliplatinnal vagy oxaliplatin és bevacizumab kombinációjával adták együtt.

Bevacizumab: oxaliplatin jelenlétében a bevacizumabnak nem volt klinikailag jelentős hatása a kapecitabin vagy metabolitjai farmakokinetikai paramétereire.

Kölcsönhatás étellel

Az összes klinikai vizsgálatban a betegek étkezés után 30 percen belül vették be a kapecitabint. Minthogy az eddigi hatékonysági és biztonságossági adatokat étkezés utáni beadással nyerték, ajánlatos a kapecitabint étkezéskor bevenni. Étkezéskor történő bevétel esetén csökken a kapecitabin felszívódásának sebessége (lásd 5.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők/Fogamzásgátlás nőknél és férfiaknál

Fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy a kapecitabin-kezelés alatt kerüljék el a teherbeesést. Ha a beteg a kapecitabin-kezelés alatt terhes lesz, el kell neki magyarázni a magzatot fenyegető potenciális veszélyeket. A kezelés időtartama alatt egy hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazni.

Terhesség

Nem végeztek vizsgálatokat terhes nőkön kapecitabinnal, mindazonáltal feltételezni kell, hogy terhes nőnek adva a kapecitabin károsíthatja a magzatot. Állatokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a kapecitabin magzatelhalást okozott, és teratogén hatású volt. Ezek a hatások a fluoropirimidin származékok várható hatásai. A kapecitabin terhességben ellenjavallt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a kapecitabin átjut-e a humán anyatejbe. Laktáló egereken a kapecitabint és

metabolitjait nagy mennyiségben mutatták ki a tejben. A szoptatást kapecitabin-kezelés alatt fel kell

függeszteni.

 

nt

 

ű

Termékenység

megsz

 

 

 

Nincs adat a kapecitabin termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban. A kapecitabin pivotalis vizsgálatában csak olyan fogamzóképes korú nők és férfiak voltak b választva, akik beleegyeztek abba, hogy a terhesség elkerülése érdekében elfogadható fogamzásgátló módszert használnak a vizsgálat időtartama alatt, és utána még megfelelő ideig. Állatkísérletek során termékenységre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

gyakorokolt hatást figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

engedélye

 

 

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és

gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kapecitabin kis vagy közepes mértékben befolyásolja

gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez

 

hozatali

 

szükséges képességeket. A kapecitabin szédülést, fáradtságot és hányingert okozhat.

forgalomba

 

 

A biztonságossági profil összegzése

A kapecitabin összesítettgyógyszerbiztonságossági profilja több mint 3000 beteg adatain alapszik, akiket kapecitabin monoterápiával vagy kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinációjával

kezeltek többféle indikációban. A kapecitabin monoterápia biztonságossági profilja a metasztatikus emlőrákban, metasztatikus colorectalis rákban és vastagbélrák adjuváns kezelésében hasonló. A legfontosabb vizsgálatokA részleteit, beleértve a vizsgálati terveket és a fő hatásossági eredményeket lásd az 5.1 pontban.

A leggyakrabban jelentett és/vagy klinikailag releváns, kezeléssel kapcsolatos gyógyszermellékhatások a következők voltak: gastrointestinális betegségek (különösen hasmenés, hányinger, hányás, hasi fájdalom, stomatitis), kéz-láb szindróma (palmaris-plantaris erythrodysesthesia), fáradtság, erőtlenség, anorexia, kardiotoxicitás, a veseműködési zavar fokozódása a már eleve beszűkült vesefunkcióval bíró betegeknél, valamint trombózis/embólia.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A 4. illetve az 5. táblázat sorolja fel azokat a mellékhatásokat, amelyek a vizsgáló szerint lehetséges, valószínű vagy közvetett módon függnek össze a monoterápiában adott kapecitabin (4. táblázat), illetve a kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinált, többféle indikációban történő alkalmazása (5. Táblázat) esetén. A gyógyszermellékhatások csoportosítása a következő gyakorisági kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10) és nem gyakori

(≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 -<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Kapecitabin monoterápia

A 4. táblázat a kapecitabin monoterápiával összefüggő mellékhatásokat sorolja fel három jelentős klinikai vizsgálatból (M66001, SO14695 és SO14796 vizsgálatok), több mint 1900 betegtől származó biztonságossági adatok összesített analízise alapján. A gyógyszermellékhatásokat az összesített analízisből származó teljes incidencia alapján sorolták be a megfelelő gyakorisági csoportba.

4. táblázat

A kapecitabin monoterápiával kezelt betegeknél jelentett, a kezeléssel összefüggő

gyógyszermellékhatások összefoglalása

 

 

 

 

 

Szervrendszer

 

Nagyon

 

Gyakori

Nem gyakori

 

Ritka/Nagyon ritka

 

 

 

 

gyakori

 

 

 

 

 

(Forgalomba hozatal

 

 

 

 

 

 

Minden fokozat

Súlyos és/vagy

 

utáni tapasztalatok)

 

 

 

 

Minden

 

 

életveszélyes (3. - 4.

 

 

 

 

 

fokozat

 

 

fokozat) vagy orvosilag

 

 

 

 

 

 

 

 

lényegesnek ítélt

 

 

 

Fertőző

 

-

 

Herpesz vírus

Sepsis, Húgyúti

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

fertőzés,

fertőzések, Cellulitis,

ű

 

 

parazita

 

 

 

 

Nasopharyngitis,

Tonsillitis, Pharyngitis, nt

 

 

fertőzések

 

 

 

 

Alsó-légúti

 

megsz

 

 

 

 

 

 

Orális candidiasis,

 

 

 

 

 

 

 

 

fertőzések

Influenza,

 

 

 

 

nem

 

 

 

 

 

Gastroenteritis, Gombás

 

 

 

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fertőzés, F rtőzés,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fogtályog

 

 

 

 

Jó-,

 

-

 

-

Lipoma

 

 

 

 

rosszindulatú és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

meghatározott

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

 

 

daganatok

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vérképzőszervi

 

-

 

Neutropenia,

Lázas neutropenia,

 

 

 

és

 

 

 

 

forgalomba

Pancytopenia,

 

 

 

 

 

 

 

Anaemia

 

 

 

nyirokrendszeri

 

 

 

 

 

Granulocytopenia,

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

Thrombocytopenia,

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Leukopenia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Haemolyticus anaemia,

 

 

 

 

 

gyógyszer

 

 

Megnövekedett

 

 

 

 

 

 

 

 

nemzetközi normalizált

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

arány/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meghosszabbodott

 

 

 

 

 

 

 

 

 

protrombin-idő

 

 

 

Immunrendszeri

A

 

 

-

Hypersensitivitas

 

 

 

-

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anyagcsere és

 

Anorexia

 

Dehidráció,

Diabetes, Hypokalaemia,

 

 

táplálkozási

 

 

 

 

Súlycsökkenés

Étvágyzavar,

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

Alultápláltság,

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Hypertriglyceridaemia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pszichiátriai

 

-

 

Álmatlanság,

Zavart állapot,

 

 

 

kórképek

 

 

 

 

Depresszió

Pánikroham, Depressziós

 

 

 

 

 

 

 

 

hangulat, Csökkent

 

 

 

 

 

 

 

 

 

libido

 

 

 

 

Idegrendszeri

 

-

 

Fejfájás, Letargia,

Aphasia, Memóriazavar,

Toxikus

 

betegségek és

 

 

 

 

Szédülés,

Ataxia, Syncope,

 

leukoencephalopathia

 

tünetek

 

 

 

 

Paraesthesia,

Egyensúlyzavar,

 

(nagyon ritka)

 

 

 

 

 

 

Dysgeusia

Érzékelési zavar,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perifériás neuropathia

 

 

Szembetegségek

-

 

Fokozott könnyezés,

Csökkent látásélesség,

Könnycsatorna

 

és szemészeti

 

 

 

 

Conjunctivitis, Szem

Diplopia

 

 

szűkület (ritka),

Szervrendszer

 

 

Nagyon

 

Gyakori

Nem gyakori

 

 

Ritka/Nagyon ritka

 

 

 

gyakori

 

 

 

 

 

 

 

(Forgalomba hozatal

 

 

 

 

 

Minden fokozat

Súlyos és/vagy

 

 

utáni tapasztalatok)

 

 

 

Minden

 

 

 

életveszélyes (3. - 4.

 

 

 

 

 

fokozat

 

 

 

fokozat) vagy orvosilag

 

 

 

 

 

 

 

 

lényegesnek ítélt

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

irritáció

 

 

 

 

 

szaruhártya

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

betegségek (ritka),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

keratitis (ritka),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

keratitis punctata

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(ritka)

A fül és az

 

-

 

-

 

Vertigo, Fülfájás

 

 

 

egyensúly-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

érzékelő szerv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Szívbetegségek

 

-

 

-

 

Instabil angina, Angina

 

Kamrafibrilláció

és a szívvel

 

 

 

 

 

 

pectoris, Myocardialis

nt

(ritka), QT

kapcsolatos

 

 

 

 

 

 

ischaemia,

 

 

meghosszabbodás

tünetek

 

 

 

 

 

 

Pitvarfibrilláció,

 

(ritka), Torsade de

 

 

 

 

 

 

ű

 

 

 

 

 

 

 

Arrhythmia,

 

 

 

pointes (ritka),

 

 

 

 

 

 

 

Tachycardia, Sinus

 

 

Bradycardia (ritka),

 

 

 

 

 

 

 

tachycardia, Palpitáció

 

Vasospasmus (ritka)

 

 

 

 

 

 

 

 

megsz

 

 

Érbetegségek és

 

-

 

Thrombophlebitis

Mélyvénás thrombosis,

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

Hipertenzió, Petechiák,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hipot nzió, Hőhullám,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hideg végtagok

 

 

 

 

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

 

Légzőrendszeri,

 

-

 

Dyspnoe, Epistaxis,

Tüdőembólia,

 

 

 

 

mellkasi és

 

 

 

 

Köhögés, Rhinorrhea

Pneumothorax,

 

 

 

mediastinalis

 

 

 

 

 

hozatali

Haemoptysis, Asthma,

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

Terhelésre jelentkező

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

nehézlégzés

 

 

 

 

Emésztőrendszeri

 

Hasmenés,

 

Gastrointestinalis

Bélelzáródás, Ascites,

 

 

betegségek és

 

Hányás,

 

vérzés, Székrekedés,

Enteritis, Gastritis,

 

 

 

tünetek

 

Hányinger,

 

Felhasi fájdalom,

Dysphagia, Alhasi

 

 

 

 

 

Stomatitis,

 

Dyspepsia,

 

fájdalom, Oesophagitis,

 

 

 

 

Hasi fájdalom

 

forgalomba

 

Hasi diszkomfort,

 

 

 

 

 

 

Flatulencia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Szájszárazság

Gastrooesophagealis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reflux betegség, Colitis,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Véres széklet

 

 

 

 

Máj- és

 

-

 

Hyperbilirubinaemia,

Sárgaság

 

 

 

Májelégtelenség

epebetegségek

A

gyógyszer

 

Kóros májfunkciós

 

 

 

 

(ritka), cholestaticus

illetve tünetek

 

 

 

 

vizsgálati

 

 

 

 

 

hepatitis (ritka)

 

 

 

 

 

eredmények

 

 

 

 

 

 

A bőr és a bőr

 

Palmaris-

 

Bőrkiütés, Alopecia,

Hólyag, Bőrfekély,

 

 

Cutan lupus

alatti szövet

 

plantaris

 

Erythema,

 

Bőrkiütés, Urticaria,

 

 

erythematosus (ritka),

betegségei és

 

erythro-

 

Bőrszárazság,

Fényérzékenységi

 

 

Súlyos bőrreakciók,

tünetei

 

dysaesthesia

 

Pruritus, Bőr

 

reakció,

 

 

 

mint pl. Stevens-

 

 

szindróma

 

hyperpigmentatio,

Palmaris erythema,

 

 

Johnson szindróma és

 

 

 

 

 

Macularis bőrkiütés,

Arcduzzadás, Purpura,

 

toxicus epidermalis

 

 

 

 

 

Bőr hámlás,

 

Sugárzás okozta

 

 

necrolysis (nagyon

 

 

 

 

 

Dermatitis,

 

„recall” szindróma

 

 

ritka) (lásd 4.4 pont)

 

 

 

 

 

Pigmentáció zavara,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Köröm eltérések

 

 

 

 

 

A csont-

-

 

Végtagfájdalom,

Ízületi duzzadás,

 

 

 

izomrendszer és

 

 

 

 

Hátfájás, Arthralgia

Csontfájdalom, Arcfájás,

 

a kötőszövet

 

 

 

 

 

 

Izommerevség,

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

 

Izomgyengeség

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Szervrendszer

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

 

Ritka/Nagyon ritka

 

 

gyakori

 

 

 

 

(Forgalomba hozatal

 

 

 

Minden fokozat

Súlyos és/vagy

 

utáni tapasztalatok)

 

 

Minden

 

életveszélyes (3. - 4.

 

 

 

 

fokozat

 

fokozat) vagy orvosilag

 

 

 

 

 

lényegesnek ítélt

 

 

 

Vese és húgyúti

-

-

Hydronephrosis, Vizelet

 

 

betegségek és

 

 

incontinentia,

 

 

 

 

tünetek

 

 

Haematuria, Nocturia,

 

 

 

 

 

 

Emelkedett kreatininszint

 

 

 

 

 

a vérben

 

 

 

 

A nemi

-

-

Hüvelyi vérzés

 

 

 

szervekkel és az

 

 

 

 

 

 

 

emlőkkel

 

 

 

 

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Általános

Fáradtság,

Pyrexia, Perifériás

Oedema, Hidegrázás,

nt

 

 

tünetek, az

Asthenia

oedema, Rossz

Influenzaszerű betegség,

 

 

alkalmazás

 

közérzet, Mellkasi

Borzongás, Emelkedettű

 

 

helyén fellépő

 

fájdalom

 

megsz

 

 

 

 

testhőmérséklet

 

 

 

reakciók

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A kapecitabin kombinációs terápiában

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

Az 5. táblázat azokat a mellékhatásokat sorolja fel, melyek a kap citabin és különböző kemoterápiás szerek kombinációjának többféle indikációban történő alkalmazásával függnek össze, több mint 3000 beteg biztonságossági adatai alapján. A mellékhatások a jelentős klinikai vizsgálatok bármelyikében észlelt legmagasabb incidenciának megfelelően kerültek be a megfelelő gyakorisági

csoportba (Nagyon gyakori vagy Gyakori) és csak akkor lettek feltüntetve, ha a kapecitabin

monoterápia során észlelteken kívül tapasztalták őket vagy amelyek előfordulása nagyobb

 

 

 

 

hozatali

 

gyakorisági kategóriába esett a kapecitabin monoterápiához hasonlítva (lásd 4. táblázat). A

kapecitabin kombinációs terápia során jelentett nem gyakori mellékhatások megegyeznek a

kapecitabin monoterápia vagy a kombinációs gyógyszer monoterápiája során jelentett

mellékhatásokkal (irodalomban és/va y vonatkozó alkalmazási előírásban).

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

A mellékhatások közül néhány gyakran tapasztalható a kombinációs gyógyszer alkalmazása esetén (pl.

perifériás szenzoros neuropátia docetaxellel vagy oxaliplatinnal, hipertenzió bevacizumabbal);

azonban a kapecitabin-kezelés következtében a mellékhatások súlyosbodása nem zárható ki.

5. táblázat

A kapecitabingyógyszerkombinációs kezeléssel összefüggő mellékhatások összesítése, melyek

 

 

A

 

 

 

 

 

 

a kapecitabin monoterápia során észlelteken kívül jelentkeztek, vagy amelyek

 

 

előfordulása nagyobb gyakorisági kategóriába esett, mint a kapecitabin monoterápia

 

 

során.

 

 

 

 

 

Szervrendszer

Nagyon gyakori

 

Gyakori

Ritka/Nagyon ritka

 

 

 

Minden fokozat

 

Minden fokozat

(Forgalomba

 

 

 

 

hozatal utáni

 

 

 

 

 

 

tapasztalatok)

 

Fertőző betegségek és

-

 

Herpes zoster, Húgyúti fertőzés,

 

 

parazita fertőzések

 

 

Orális candidiasis, Felső-légúti

 

 

 

 

 

 

fertőzés, Rhinitis, Influenza,

 

 

 

 

 

 

+Fertőzés, Orális herpes

 

 

Vérképzőszervi és

+Neutropenia,

 

Csontvelő depresszió, +Lázas

 

 

nyirokrendszeri

+Leukopenia, +Anaemia,

 

neutropenia

 

 

betegségek és tünetek

Neutropániás láz,

 

 

 

 

 

 

Thrombocytopenia

 

 

 

 

Immunrendszeri

-

 

Hiperszenzitivitás

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és

 

Étvágycsökkenés

 

Hypokalaemia, Hyponatremia,

 

Szervrendszer

Nagyon gyakori

 

Gyakori

 

 

Ritka/Nagyon ritka

 

Minden fokozat

 

Minden fokozat

 

 

(Forgalomba

 

 

 

 

hozatal utáni

 

 

 

 

 

 

tapasztalatok)

táplálkozási

 

 

Hypomagnesaemia,

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

Hypocalcaemia,

 

 

 

 

 

 

Hyperglikaemia

 

 

 

Pszichátriai kórképek

-

 

Alvászavar, szorongás

 

 

 

Idegrendszeri

Paraesthesia, Dysaesthesia,

Neurotoxicitás, Tremor,

 

 

 

betegségek és tünetek

Perifériás neuropathia,

 

Neuralgia, Hiperszenzitivitás,

 

 

 

Perifériás szenzoros

 

Hypaesthesia

 

 

 

 

neuropathia, Dysgeusia,

 

 

 

 

 

 

Fejfájás

 

 

 

 

 

Szembetegségek és

Fokozott könnytermelés

 

Látászavarok, Szemszárazság,

 

 

szemészeti tünetek

 

 

Szemfájdalom, Látásromlás,

 

 

 

 

 

 

Homályos látás

 

 

 

A fül és az egyensúly-

-

 

Tinnitus, Hypacusis

 

 

 

érzékelő szerv

 

 

 

 

 

 

betegségei és tünetei

 

 

 

 

nt

 

 

 

 

 

 

 

Szívbetegségek és a

-

 

Pitvarfibrilláció, Cardialis

ű

 

szívvel kapcsolatos

 

 

ischaemia/infarktus

 

 

 

tünetek

 

 

megsz

 

 

Érbetegségek és

Alsó végtagi ödéma,

 

Kipirulás, Hipotenzió,

 

 

tünetek

Hipertenzió, +Embólia és

 

Hipertenzív krízis, Hőhullámok,

 

 

trombózis

 

Phlebitis

 

 

 

Légzőrendszeri,

Torokgyulladás, Garat

 

Csuklás, Garat és gégefájdalom,

 

mellkasi és

dysaesthesia

 

Dyspho ia

 

 

 

mediastinalis

 

 

engedélye

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

Emésztőrendszeri

Székrekedés, Emésztési

 

A tápcsatorna felső szakaszából

 

betegségek és tünetek

zavar

 

eredő vérzés, Száj

 

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

 

forgalomba

 

kifekélyesedés, Gastritis,

 

 

 

 

 

Puffadás, Gastroesophagealis

 

 

 

 

reflux betegség, Szájfájdalom,

 

 

 

 

Nyelési fájdalom, Rektális

 

 

 

 

 

vérzés, Alhasi fájdalom, Orális

 

 

 

 

dysaesthesia, Orális

 

 

 

 

 

 

paraesthesia, Orális

 

 

 

 

 

 

hypaesthesia, Hasi diszkomfort

 

Máj-és epebetegségek

-

 

Kóros májfunkció

 

 

 

illetve tünetek

gyógyszer

 

 

 

 

 

A bőr és a bőralatti

Hajhullás, Köröm

 

Hyperhidrosis, Eritémás kiütés,

 

A

elváltozás

 

Urticaria, Éjszakai izzadás

 

 

 

szövet betegségei és

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

 

A csont-izomrendszer

Izomfájdalom, Ízületi

 

Állkapocs-fájdalom, Izomgörcs,

 

és a kötőszövet

fájdalom, Végtagfájdalom

Szájzár, Izomgyengeség

 

 

 

betegségei és tünetei

 

 

 

 

 

 

Vese- és húgyúti

-

 

Haematuria, Proteinuria,

 

 

Dehidrációt követő

betegségek és tünetek

 

 

Csökkent renális kreatinin

 

 

akut veseelégtelenség

 

 

 

clearance, Dysuria

 

 

(ritka)

Általános tünetek, az

Láz, Gyengeség, +Letargia,

Nyálkahártya-gyulladás,

 

 

 

alkalmazás helyén

Hőmérséklet-intolerancia

 

Végtagfájdalom, Fájdalom,

 

 

 

fellépő reakciók

 

 

Hidegrázás, Mellkasi fájdalom,

 

 

 

 

Influenza-szerű

 

 

 

 

 

 

megbetegedések, +Láz,

 

 

 

 

 

 

Infúzióval összefüggő reakciók,

 

 

 

 

Injekció helyén fellépő

 

 

 

 

 

 

reakciók, Fájdalom az infúzió

 

 

 

 

 

helyén, Fájdalom az injekció

 

 

 

 

 

 

helyén

 

 

 

Szervrendszer

Nagyon gyakori

Gyakori

Ritka/Nagyon ritka

 

Minden fokozat

Minden fokozat

(Forgalomba

 

hozatal utáni

 

 

 

tapasztalatok)

Sérülés, mérgezés, és

-

Zúzódás

 

a beavatkozással

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

szövődmények

 

 

 

+Valamennyi mellékhatás gyakorisági besorolása az összes súlyossági fokozat figyelembe vételével történt. A „+” -al megjelöltek gyakorisági besorolása 3. és 4. fokozatú mellékhatásokon alapszik. A mellékhatások a jelentős kombinációs klinikai vizsgálatok bármelyikében észlelt legmagasabb incidenciának megfelelően kerültek be a táblázatba.

Kiemelt mellékhatások leírása

Kéz-láb szindróma (lásd 4.4 pont)

A kapecitabint 1250 mg/m2 dózisban 3-hetente, az 1-14. napokon naponta kétszer alkalmazva, valamilyen súlyosságú kéz-láb szindrómát 53-60% gyakorisággal figyeltek meg a kapecitabin

nt

 

monoterápiás klinikai vizsgálatokban (a vizsgálatok vastagbélrák adjuváns kezelésére, metasztatikus

colorectalis rák, vagy emlőrák kezelésére vonatkoztak), illetve 63%-os gyakorisággalű

a metasztatikus

emlőrák kezelés kapecitabin/docetaxel kombinációs csoportjában. A kapecitabint 1000 mg/m2

dózisban 3-hetente, az 1-14. napokon naponta kétszer alkalmazva, a kéz-láb szindrómát 22-30%-os

gyakorisággal figyelték meg kombinációs kezelés esetén.

engedélye

megsz

Egy meta-analízis szerint, amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 4700 olyan beteg adatai alapján készült, akiket kapecitabin monoterápiával vagy kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinációjával kezeltek többféle indikációban (vastagbélrák, colorectalis rák, gyomor és emlőrák), a kéz-láb szindróma (az összes súlyossági fokozat) 2066 betegnél (43%) fordult elő a kapecitabin- kezelés megkezdésétől számított 239 [95%-os CI: 201, 288] napos medián idő elteltével. Az összes

vizsgálat alapján a következő kovariánsok voltak statisztikilag szignifikáns összefüggésben a kéz-láb

szindróma kialakulásának magasabb kockázatával:hozatalinövekvő kapecitabin kezdő dózis (gramm),

Hasmenés (lásd 4.4 pont)

forgalomba

csökkenő kumulatív kapecitabin dózis (0,1*kg), növekvő relatív dózis intenzitás az első hat hétben, növekvő vizsgálati kezelési időtartam (hetek), magasabb életkor (10 évnyi növekedésenként), női nem, jó kezdeti ECOG-státusz (0 vs ≥1).

A kapecitabin hasmenéstgyógyszerválthat ki, amit a betegek legfeljebb 50%-ánál tapasztaltak.

Egy meta-analízis szerint, amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 4700, kapecitabinnal kezelt beteg adatai alapján készült, a következő kovariánsok voltak statisztikilag szignifikáns összefüggésben a hasmenésA kialakulásának magasabb kockázatával: növekvő kapecitabin kezdő dózis (gramm), növekvő vizsgálati kezelési időtartam (hetek), magasabb életkor (10 évnyi növekedésenként), és női nem. A következő kovariánsok a hasmenés kialakulásának kisebb kockázatával mutattak statisztikailag szignifikáns összefüggést: növekvő kumulatív kapecitabin dózis (0,1*kg) és növekvő relatív dózis intenzitás az első hat hétben.

Kardiotoxicitás (lásd 4.4 pont)

Hét klinikai vizsgálatban (két fázis-III és öt fázis-II klinikai vizsgálat metasztatikus colorectalis rákban és metasztatikus emlőrákban) 949 beteg biztonságossági adatainak összesített analízise alapján a 4. és 5. táblázatban feltüntetett mellékhatásokon kívül a következő mellékhatások fordultak elő kapecitabin monoterápia alkalmazásával összefüggésben, kevesebb mint 0,1% incidenciával: cardiomyopathia, szívelégtelenség, hirtelen halál, kamrai extraszisztolé.

Encephalopathia

A fenti 7 klinikai vizsgálat biztonságossági adatainak összesített analízise alapján a 4. és 5. táblázatban feltüntetett mellékhatásokon kívül encephalopathia is előfordult a kapecitabin monoterápia alkalmazásával összefüggésben, kevesebb mint 0,1% incidenciával.

Különleges betegcsoportok

Idős betegek (lásd 4.2 pont)

A 60 éves és ennél idősebb, kapecitabin monoterápiával kezelt betegek biztonságossági adatainak analízise, valamint a kapecitabin és docetaxel kombinációval kezelt betegek analízise azt mutatta, hogy a 3. és 4. fokozatú, a kezeléssel összefüggő mellékhatások és a kezeléssel összefüggő súlyos mellékhatások gyakrabban fordultak elő, mint a 60 évesnél fiatalabb betegeken. Továbbá a 60 éves és ennél idősebb, kapecitabin és docetaxel kombinációval kezelt betegek közül többen hagyták abba idő előtt a kezelést mellékhatások miatt, szemben a 60 évesnél fiatalabb betegekkel.

Egy meta-analízis, amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 4700, kapecitabinnal kezelt beteg adatai alapján készült, azt mutatta, hogy minden vizsgálatban a magasabb életkor (10 évnyi növekedésenként) statisztikailag szignifikánsan összefügg a kéz-láb szindróma és a hasmenés kialakulásának magasabb kockázatával, valamint a neutropenia kialakulásának alacsonyabb kockázatával.

Nem

Egy meta-analízis, amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 4700, kapecitabinnal kezelt

beteg adatai alapján készült, azt mutatta, hogy a női nem minden vizsgálatban statisztikailagnt

 

ű

szignifikáns összefüggésben állt a kéz-láb szindróma és a hasmenés kialakulá ának magasabb

kockázatával, valamint a neutropenia kialakulásának alacsonyabb kockázatával.

Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont)

megsz

vesekárosodásban szenvedő betegek biztonságossági adatainakengedélyeanalízise alapján a 3. és 4. fokozatú, kezeléssel összefüggő mellékhatások nagyobb gyakorisággal fordultak elő, mint a normál vesefunkcióval rendelkező betegeknél (36% a normál vesefunkciójú betegeknél, n=268, ezzel szemben 41% az enyhe vesekárosodásban szenvedő be egeknél, n=257, és 54% a közepes

A kapecitabin monoterápiával (colorectalis rákban) kezelt, a vizsgálat megkezdésekor már meglévő

vesekárosodású betegeknél, n=59) (lásd 5.2 pont)hozatali. A közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél gyakrabban kerül sor dóziscsökkentésre (44%), szemben a normál, ill. enyhe vesekárosodásban szenvedő betegekkel (33% és 32%), továbbá kezelés idő előtti abbahagyása is gyakoribb (21% az

első két ciklus alatt), mint a normál, ill. enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek között (5% és 8%).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül*.

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

 

forgalomba

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni.

gyógyszer

 

 

 

 

 

4.9 Túladagolás

A

Az akut túladagolás tünetei az émelygés, hányás, hasmenés, mucositis, gastrointestinalis irritáció és vérzés, csontvelő depresszió. A kezelésnek magába kell foglalnia a szokásos terápiás és támogató orvosi beavatkozásokat, mely a meglévő klinikai tünetek kezelését és az esetleges komplikációk megelőzését célozza.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, antimetabolitok, pirimidinanalógok, ATC kód: L01B C06

A kapecitabin egy nem-citotoxikus fluoropirimidin karbamát, mely a citotoxikus hatású 5-fluoro-uracil (5-FU) orálisan adott prekurzora. A kapecitabin számos enzimatikus lépés

eredményeként aktiválódik (lásd 5.2 pont). Az 5-FU-vá való átalakulás utolsó lépése a timidin foszforiláz (ThyPase) enzim segítségével történik, mely a tumorszövetekben található. Az enzim előfordul a normál szövetekben is, bár általában kisebb mennyiségben. Humán daganatok xenograft modelljeiben a kapecitabin szinergista hatást mutatott docetaxellel kombinálva, mely a timidin foszforiláz enzim aktivitásának docetaxellel kiváltott fokozódásával (upregulation) magyarázható.

Bizonyított, hogy az 5-FU metabolizmusa anabolikus úton gátolja a dezoxiuridilsav timidilsavvá való metilálódását, így beavatkozik a dezoxiribonukleinsav (DNS) szintézisbe. Az 5-FU beépülése az RNS és fehérjeszintézist is gátolja. Minthogy a DNS és RNS elengedhetelen a sejtosztódáshoz és növekedéshez, az 5-FU timidin hiányt idéz elő, mely a sejt szabályozatlan növekedését és végül sejthalált okoz. A DNS és RNS hiány hatása azokban a gyorsabban szaporodó sejtekben kifejezettebb, amelyek az 5-FU-t is gyorsabban metabolizálják.

Vastagbél és colorectalis rák

Adjuváns kapecitabin monoterápia vastagbélrákban

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollált, III. fázisú klinikai vizsgálatban III. stádiumban (Dukes

szerinti C stádium) lévő vastagbélrákos betegeken nyert adatok szerint a kapecitabin jól alkalmazható vastagbélrákos betegek adjuváns kezelésére (XACT vizsgálat, M66001). Ebbenűantvizsgálatban

1987 beteg kapott random módon vagy kapecitabin-kezelést (1250 mg/mmegsz2 naponta kétszer két hétig,

1 hetes gyógyszermentes periódussal, a 3 hetes ciklusok ismétlésével 24 héten keresztül), vagy 5-FU

és leukovorin kezelést (a Mayo Klinika sémája szerint: 20 mg/m2 leukovorin intravénás, majd 425 mg/m2 5-FU intravénás bolusban, az 1-5. napon, 28 naponként,engedélye24 héten át). A kapecitabin

legalábbis egyenértékű volt az intravénás 5-FU/LV kezeléssel a betegségmentes túlélés tekintetében a protokoll szerinti populációban (relatív hazárd 0,92; 95%-os CI: 0,80 - 1,06). A teljes randomizált populációban a kapecitabin és az 5-FU/LV kezelést összehasonlítva a betegségmentes túlélés és az teljes túlélés vonatkozásában a relatív hazárdok a következők voltak: 0,88 (95%-os CI: 0,77 - 1,01;

p=0,068), ill. 0,86 (95%-os CI: 0,74 - 1,01; p=0,060)hozatali. A medián utánkövetési idő 6,9 év volt az

elemzés elvégzésekor. Egy előre megtervezett többváltozós Cox analízisben a kapecitabin-kezelés jobbnak bizonyult a bolus 5-FU/LV kezelésnél. A statisztikai analízis tervezésénél a modellhez a

következő faktorokat határozták megforgalombaelőzetesen: kor, a műtéttől a randomizálásig eltelt idő, nem,

kiindulási CEA-szintek, kiindulási nyirokcsomó-státusz, ország. A teljes randomizált populációban a kapecitabin jobbnak bizonyult az 5-FU/LV-nál a betegségmentes túlélés (relatív hazárd 0,849, 95%-os CI: 0,739 - 0,976; p = 0,0212) és a teljes túlélés (relatív hazárd 0,828; 95%-os CI: 0,705 - 0,971;

p=0,0203) tekintetében is.

Adjuváns kombinált terápiagyógyszervastagbélrákban

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, fázis III klinikai vizsgálatban, III. stádiumban (Dukes C stádium) lévő vastagbélrákos betegeken nyert adatok alátámasztják a kapecitabin oxaliplatinnal törénő kombinált alkalmazását (XELOX) vastagbélrákos betegek adjuváns kezelése során (NO16968 vizsgálat). Ebben aAvizsgálatban 944 beteget randomizáltak kapecitabin-kezelésre, 3-hetes ciklusok ismétlésével, 24 héten keresztül (1000 mg/m2, naponta kétszer két hétig, amit 1-hetes gyógyszermentes periódus követ), oxaliplatinnal kombinálva (130 mg/m2 intravénás infúzióban,

2 órán át az 1. napon, háromhetente), illetve 942 beteget randomizáltak bolus 5-FU és leukovorin kezelésre. A kezelni-szándékozott (ITT) populációban a betegségmentes túlélés elsődleges analízise szerint a XELOX-kezelés szignifikánsan jobbnak bizonyult az 5-FU/LV-nál (relatív hazárd 0,80, 95%-os CI = [0,69; 0,93]; p = 0,0045). A 3-éves betegségmentes túlélés aránya 71% volt a XELOX, míg 67% az 5-FU/LV esetén. A másodlagos végpont, a relapszusmentes túlélés analízise alátámasztja ezeket az eredményeket, a XELOX-kezelés esetén az 5-FU/LV-kezeléshez viszonyítva a relatv hazárd 0,78 (95%-os CI = [0,67; 0,92]; p = 0,0024). A XELOX jobb teljes túlélést jelző tendenciát mutatott, relatív hazárd 0,87 (95%-os CI = [0,72; 1,05]; p=0,1486) ami a halálozási rizikó 13%-os csökkenését jelenti. Az 5 éves teljes túlélési arány 78% volt a XELOX-nál, szemben az 5-FU/LV-nál észlelt 74%-kal. A hatásossági adatokat a teljes túlélés esetén 59 hónapos, a betegségmentes túlélés tekintetében 57 hónapos medián obszervációs időtartam során nyerték. A kezelni-szándékozott populációban a kezelés nemkívánatos események miatti abbahagyásának aránya nagyobb volt a XELOX kombinációs kezelési karon (21%), mint az 5-FU/LV monoterápiás karon (9%).

Kapecitabin monoterápia metasztatikus colorectalis rákban

Két, azonosan tervezett, multicentrikus, randomizált, kontrollált, III. fázisú klinikai vizsgálat (SO14695; SO14796) adatai támasztják alá a kapecitabin elsővonalbeli használatát metasztatikus colorectalis rákban. Ezekben a vizsgálatokban 603 beteget kezeltek kapecitabinnal (1250 mg/m2/nap 2 hétig, majd 1 hét szünet, 3 hetes ciklusokban adva). 604 beteg kapott random módon 5-FU-t és leucovorint (Mayo kezelés: 20 mg/m2 leucovorin intravénás, majd 425 mg/m2 intravénás 5-FU bolus az 1 – 5 napig, 28 naponta). Az összesített objektív válaszarány a teljes, randomizált populációban (vizsgáló értékelése) 25,7% volt a kapecitabin, és 16,7% a Mayo kezelési csoportban; p <0,0002. A progresszióig eltelt medián idő 140 nap volt kapecitabin esetén, és 144 nap a Mayo kezelés esetén. A medián túlélés 392 nap volt kapecitabinnal, és 391 nap a Mayo kezeléssel. Jelenleg nincsenek összehasonlító adatok colorectalis rák esetén a kapecitabin monoterápia és az egyéb elsővonalbeli kombinációs kezelések között.

Kombinációs terápia a metasztatikus colorectalis rák elsővonalbeli kezelésében

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat (NO16966) alapján a kapecitabin alkalmazható oxaliplatinnal vagy oxaliplatinnal és bevacizumabbal kombinálva a metasztatikus colorectalis rák elsővonalbeli kezelésére. A vizsgálat két részből állt:, az első két-karú

részből, melyben 634 beteget randomizáltak két különböző kezelési csoportba, vagyis a XELOX vagy

a FOLFOX-4 csoportba; ezt követte egy 2 × 2 faktoriális rész, melyben 1401 betegetnt randomizáltak

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ű

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

megsz

 

négy különböző kezelési csoportba, melyek a következők voltak: XELOX és placebo, FOLFOX-4 és

placebo, XELOX és bevacivumab, illetve FOLFOX-4 és bevacizumab. Lásd a kezelési sémákat

bemutató 6. táblázatot.

 

 

 

engedélye

 

 

6. táblázat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kezelési sémák a NO16966 vizsgálatban (mCRC)

 

 

 

 

 

 

 

Kezelés

 

Kezdő adag

 

 

 

 

Séma

FOLFOX-4

 

 

 

Oxaliplatin

85 mg/m2 iv. 2 óra

 

Oxaliplatin az 1. napon kéthetente

vagy

 

 

 

5-Fluorouracil

 

hozatali

 

 

 

 

 

FOLFOX-4 +

 

 

Leukovorin

200 mg/m2 iv. 2 óra

 

Leukovorin az 1. és a 2. napon

Bevacizumab

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kéthetente

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5-fluorouracil iv. bolus/infúzió,

 

 

 

 

 

 

400 mg/m2 iv. bolus,

 

 

 

 

 

 

 

majd 600 mg/m2

 

 

mindegyik az 1. és a 2. napon

 

 

 

 

 

 

iv. 22 óra

 

 

 

 

kéthetente

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo vagy

 

5 mg/kg iv. 30-90 perc

 

1. nap, FOLFOX-4 adása előtt,

 

 

 

 

gyógyszer

 

 

 

 

 

kéthetente

 

 

 

 

Bevacizumab

 

 

 

 

 

 

XELOX

 

 

Oxaliplatin

 

130 mg/m2 iv. 2 óra

 

Oxaliplatin az 1. napon,

vagy

 

 

Kapecitabin

 

1000 mg/m2 szájon át

 

háromhetente

 

XELOX+

 

 

 

 

Kapecitabin szájon át, naponta

 

A

 

 

naponta kétszer

 

 

Bevacizumab

 

 

 

 

kétszer 2 héten át (utána 1 hét szünet)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

7,5 mg/kg iv

 

 

1. nap a XELOX adása előtt,

 

 

 

vagy

 

30-90 perc

 

 

háromhetente

 

 

 

 

Bevacizumab

 

 

 

 

 

 

 

 

5-Fluorouracil:

 

 

 

iv. bolus injekció közvetlenül a leukovorin után

 

 

A progresszió-mentes túlélés tekintetében a XELOX-ot alkalmazó karok eredményei a bevonható betegpopulációra és a beválasztás szerinti populációra vonatkozó általános összehasonlításban nem voltak rosszabbak, mint a FOLFOX-4-tartalmú karoké, (lásd 7. táblázat). Az eredmények azt mutatták, hogy a XELOX egyenértékű a FOLFOX-4-gyel a teljes túlélés vonatkozásában (lásd 7. táblázat). A XELOX bevacizumab kombináció és a FOLFOX-4 bevacizumab kombináció összehasonlítása egy előzetesen meghatározott, feltáró analízisben történt. Ebben a kezelési alcsoport összehasonlításban a XELOX kombinációja a bevacizumabbal a progresszió-mentes túlélés vonatkozásában hasonló volt a FOLFOX-4 bevacizumab kombinációhoz (relatív hazárd 1,01; 97,5%-os CI: 0,84 - 1,22). A medián követési idő a primer analízis végzésekor a kezelni szándékozott csoportban 1,5 év volt; egy további 1 éves követés után végzett analízis adatait is tartalmazza a 7. táblázat.

Mindamellett a kezelés alatti progressziómentes túlélésre vonatkozó (PFS) analízis nem erősítette meg a progressziómentes túlélésre és teljes túlélésre vonatkozó átfogó analízisek eredményeit. A XELOX vs. FOLFOX-4 relatív hazárd 1,24-nek adódott, 97,5%-os CI: 1,07 - 1,44. Bár az érzékenységi analízisek szerint a kezelési sémákban és a tumor értékelésének időzítésében fennálló különbségek befolyásolják a kezelés alatti PFS analízist, teljes magyarázatot erre az eredményre vonatkozóan nem találtak.

7. táblázat

A legfontosabb hatásossági eredmények az NO16966 vizsgálat összehasonlító

analízisében

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PRIMER ANALÍZIS

 

 

 

 

 

 

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

 

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

 

 

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

 

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

 

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

 

Populáció

Medián idő az eseményig (napok)

 

 

(97,5% CI)

 

 

Paraméter: Progressziómentes túlélés

 

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

1,05 (0,94; 1,18)

 

 

 

ITT

 

 

 

1,04 (0,93; 1,16)

 

 

 

Paraméter: Teljes túlélés

 

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

0,97 (0,84; 1,14)

 

 

 

ITT

 

 

nt

 

 

 

ű

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

 

 

TOVÁBBI 1 ÉVES KÖVETÉS

 

 

 

 

 

 

 

 

megsz

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

 

Populáció

Medián idő az eseményig (napok)

 

 

(97,5% CI)

 

 

Paraméter: Progressziómentes túlélés

 

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

engedélye

 

 

1,02 (0,92; 1,14)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT

 

 

 

1,01 (0,91; 1,12)

 

 

 

Paraméter: Teljes túlélés

 

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

1,00 (0,88; 1,13)

 

 

 

ITT

 

 

0,99 (0,88; 1,12)

 

*EPP=bevonható betegpopuláció; **ITT=kezelni-szándékozotthozatalipopuláció

Egy randomizált, kontrollos III. fázisú vizsgálatban (CAIRO) a kapecitabin alkalmazásának hatását

vizsgálták a metasztatikus colorectalis rák elsővonalbeli kezelése során, 3-hetente 2 hétig adott

1000 mg/m2 kezdő adagban, irinotekánnalforgalombakombinálva. Nyolcszázhúsz beteg kapott random módon szekvenciális kezelést (n=410) vagy kombinációs kezelést (n=410). A szekvenciális kezelés a

következőket tartalmazta: elsővonalbeli kapecitabin-kezelés (1250 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig), másodvonalbeli irinotekán (350 mg/m2 az 1. napon) és harmadvonalbeli kapecitabin (1000 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig) oxaliplatinnal kombinálva (130 mg/m2 az 1. napon). A kombinációs kezelés

a következőket tartalmazta:gyógyszerelsővonalbeli kapecitabin-kezelés (1000 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig) irinotekánnal kombinálva (250 mg/m2 az 1. napon) és másodvonalbeli kapecitabin (1000 mg/m2

naponta kétszer, 14 napi ) oxaliplatinnal kombinálva (130 mg/m2 az 1. napon). Minden kezelési ciklust 3-hetes intervallumokban alkalmaztak. Az elsővonalbeli kezelés során a medián progresszió- mentes periódus aAbeválasztás szerinti populációban 5,8 hónap volt (95%-os CI: 5,1 - 6,2 hónap) kapecitabin monoterápia esetén és 7,8 hónap (95%-os CI: 7,0 - 8,3 hónap; p=0,0002) a XELIRI esetén. Azonban ez a gastrointestinalis toxicitás és neutropénia megnövekedett incidenciájával járt az elsővonalbeli XELIRI terápia során (26% és 11% a XELIRI és elsővonalbeli kapecitabin terápiánál).

Metasztatikus colorectalis rákban szenvedő betegekkel végzett 3, randomizált vizsgálatban hasonlították össze a XELIRI kezelést az 5-FU+irinotekán kombinációs kezeléssel (FOLFIRI). A XELIRI kezelés 1000 mg/m2 kapecitabint tartalmazott naponta kétszer az 1-14. napig, háromhetes ciklusokban, 250 mg/m2 irinotekánnal kombinálva az 1. napon. A legnagyobb vizsgálatban (BICC-C vizsgálat) a betegek random módon, nyílt elrendezésben kaptak FOLFIRI-t (n = 144), bolusban 5-FU-t (mIFL) (n = 145) vagy XELIRI-t (n = 141), valamint kettős-vak elrendezésben celekoxibot vagy placebót A medián PFS 7,6 hónap volt a FOLFIRI, 5,9 hónap az mIFL (p = 0,004 a FOLFIRI-vel való összehasonlításkor) és 5,8 hónap az XELIRI esetében (p = 0,015). A medián teljes túlélés (OS)

23,1 hónap volt a FOLFIRI, 17,6 hónap az mIFL (p = 0,09) és 18,9 hónap a XELIRI esetében (p = 0,27). A XELIRI-vel kezelt betegeknél a FOLFIRI kezeléssel összehasonlítva jelentős gastrointestinalis toxicitást tapasztaltak (hasmenés 48% és 14% aXELIRI-re és FOLFIRI-re vonatkozóan).

Az EORTC vizsgálatban a betegeket nyílt elrendezésben vagy FOLFIRI (n = 41) vagy XELIRI

(n = 44) kezelésre, illetve egy további, vagy celekoxibbal vagy placebóval történő kettős-vak kezelésre randomizálták. A progressziómentes túlélés (PFS) medián értéke és a teljes túlélési idő (OS) rövidebb volt a XELIRI-kezelés esetén, mint a FOLFIRI-kezelés során (PFS 5,9 hónap szemben a 9,6 hónappal és OS 14,8 hónap szemben a 19,9 hónappal), ezen kívül a XELIRI-kezelésben részesülő betegeknél lényegesen nagyobb arányban jelentettek hasmenést (41% XELIRI, míg 5,1% FOLFIRI).

A Skof és munkatársai által publikált vizsgálatban a betegek random módon kaptak FOLFIRI-t vagy XELIRI-t. A teljes válaszarány 49% volt a XELIRI-karon míg 48% volt a FOLFIRI-karon (p = 0,76). A kezelés végén a XELIRI-karon a betegek 37%-a, míg a FOLFIRI-karon a betegek 26% volt bizonyítottan betegségmentes (p = 0,56). A kezelések toxicitása hasonlónak bizonyult, kivéve a neutropeniát, melyet gyakrabban jelentetek a FOLFIRI-vel kezelt betegeknél.

Montagnani és munkatársai a fenti három vizsgálat eredményeit használták fel arra, hogy a metasztatikus colorectalis rák terápiájára vonatkozóan a FOLFIRI- és a XELIRI-kezeléseket összehasonlító, randomizált vizsgálatokról összesített analízist végezzenek. A FOLFIRI-kezelésnél

(HR, 0,76; 95%CI, 0,62-0,95; P <0,01) a progresszió kockázatának szignifikáns csökkenését észlelték,

mely részben annak is tulajdonítható, hogy a betegek a XELIRI-kezelést rosszabbul tolerálták.

 

nt

ű

megsz

 

Egy randomizált klinikai vizsgálatból származó adatok szerint (Souglakos et al, 2012), mely a

FOLFIRI+bevacizumab kombinációt hasonlította össze a XELIRI+bevacizumab kombinációval, a

kezelések nem különböztek egymástól lényegesen a progressziómentes túlélés vagy a teljes túlélés

kapecitabint alkalmaztak naponta kétszer 14 napon keresztülengedélyeplusz 250 mg/m2 irinotekánt az 1. napon. A medián progresszió-mentes túlélés (PFS) 10,0 vs. 8,9 hó ap; p = 0,64, a teljes túlélés 25,7 vs.

tekintetében. A betegek random módok kaptak FOLFIRI-t plusz bevacizumabot (A-kar, n = 167),

vagy XELIRI-t plusz bevacizumabot (B-kar, n = 166). A B-karon A XELIRI kezelésben 1000 mg/m2

27,5 hónap; p = 0,55 és a válaszarány 45,5% vs. 39,8% volt; p = 0,32 a FOLFIRI+bevacizumab, illetve XELIRI+bevacizumab karokon. A XELIRI+bev cizumabbal kezelt betegek lényegesen

magasabb incidenciával jelentettek hasmenést, a lá s neutropéniát és kéz-láb bőrreakciókat, mint a

FOLFIRI+bevacizumabbal kezelt betegek, jelentősen megnövekedett kezelés késleltetéssel,

dóziscsökkentéssel és kezelés megszakítással.

hozatali

kapecitabin alkalmazását a metasztatikusforgalombacolorectalis rák elsővonalbeli kezelésére. 120 beteg került random módon a módosított XELIRI csoportba, ahol a kezelés a következőket tartalmazta: kapecitabin (800 mg/m2 naponta kétszer két hétig adva, amit hétnapos szünet követ), irinotekán (200 mg/m2

Egy multicentrikus, randomizált, kontro s, II. fázisú vizsgálat (AIO KRK0604) adatai megerősítik a

800 mg/m2 kezdő dózisban, 3-hetente 2 hétig, irinotekánnal és bevacizumabbal kombinálva adott

30 perces infúzióban az 1. napon, minden 3. héten) és bevacizumab (7,5 mg/kg 30-90 perces

infúzióban az 1. napon, minden 3. héten). 127 beteg került random módon a következő kezelésben

részesülő csoportba: kapecitabingyógyszer(1000 mg/m2 naponta kétszer két hétig adva, amit hétnapos szünet

A

követ), oxaliplatin (130 mg/m 2 órás infúzió az 1. napon, minden 3. héten) és bevacizumab

(7,5 mg/kg 30-90 perces infúzió az 1. napon, minden 3. héten). A vizsgálati populáció 26,6 hónapos átlagos követési periódusát követő a kezelési válaszokat az alábbi táblázat mutatja.

8. táblázat

AIO KRK vizsgálat legfontosabb hatásossági eredményei

 

 

XELOX + bevacizumab

Módosított XELIRI+

Relatív hazárd

 

 

bevacizumab

95% CI

 

(ITT: N = 127)

(ITT: N = 120)

P érték

Progressziómentes túlélés 6 hónap után

 

 

ITT

76%

84%

-

95% CI

69 - 84%

77 - 90%

 

Medián progressziómentes túlélés

 

 

ITT

10,4 hónap

12,1 hónap

0,93

95% CI

9,0 – 12,0

10,8 – 13,2

0,82 – 1,07

 

 

 

P = 0,30

Medián teljes túlélés

 

 

ITT

24,4 hónap

25,5 hónap

0,90

95% CI

19,3 – 30,7

21,0 – 31,0

0,68 – 1,19

 

 

 

P = 0,45

Kombinációs terápia metasztatikus colorectalis rák másodvonalbeli kezelésében

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat (NO16967) adatai

megerősítik a kapecitabin alkalmazását oxaliplatinnal kombinálva a metasztatikus colorectalis rák másodvonalbeli kezelésében. Ebben a vizsgálatban 627, olyan metasztatikus colorectalisűnt carcinomában szenvedő beteget, akiket előzetesen elsővonalbeli terápiaként fluoropirimidinnel

FOLFOX-4 (placebo vagy bevacizumab hozzáadása nélkül) adagolási sémegszáját lásd a 6. táblázatban. A XELOX legalább olyan hatásosnak bizonyult mint a FOLFOX-4 a progressziómentes túlélés vonatkozásában, a protokoll szerinti populációban és a beválasztás szerinti populációban (lásd 9.

kombinált irinotekánnal kezeltek, XELOX- vagy FOLFOX-4-kezelésre randomizáltak. A XELOX és a

táblázat). Az eredmények azt mutatták, hogy a XELOX egyenértékűengedélyea FOLFOX-4 kezeléssel a teljes túlélés tekintetében (lásd 9. táblázat). A medián követési idő az elsődleges analízis idején a beválasztás

szerinti populációban 2,1 év volt; egy további hat hónapos követés utáni analízis adatai is szerepelnek a 9. táblázatban.

9. táblázat

A legfontosabb hatásossági eredmények

NO16967 vizsgálat összehasonlító

 

 

 

analízisében

 

 

hozatali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ELSŐDLEGES ANALIZIS

 

 

 

 

 

 

 

XELOX

 

 

 

 

FOLFOX-4

 

 

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

 

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

 

 

 

 

 

 

Mediánforgalombaidő az eseményig (napok)

 

HR

 

 

Populáció

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

Paraméter: Progressziómentes túlélés

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

 

Paraméter: Teljes túlélés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

 

 

ITT

A

gyógyszer

 

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TOVÁBBI 6 HÓNAPOS KÖVETÉS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

 

Populáció

 

 

 

Medián idő az eseményig (napok)

 

(95% CI)

 

 

Paraméter: Progressziómentes túlélés

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

 

Paraméter: Teljes túlélés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

1,02 (0,86; 1,21)

 

*PPP=protokoll szerinti populáció; **ITT= beválasztás szerinti populáció

Előrehaladott gyomorrák

Egy előrehaladott gyomorrákban szenvedő betegeken végzett, multicentrikus, randomizált, kontrollált III. fázisú klinikai vizsgálat adatai igazolják a kapecitabin alkalmazását az előrehaladott gyomorrák elsővonalbeli kezelésében (ML17032). Ebben a vizsgálatban 160 beteget randomizáltak a kapecitabin (1000 mg/m2 naponta kétszer, 2 hétig, 7 nap szünet) és ciszplatin (80 mg/m2 2-órás infúzióban,

3 hetente) kombinációval kezelt csoportba. Összesen 156 beteget randomizáltak az 5-FU (800 mg/m2

naponta, folyamatos infúzióban az 1-5. napon, 3 hetente) és ciszplatin (80 mg/m2 2-órás infúzióban az első napon, 3 hetente) kombinációval kezelt csoportba. A kapecitabin ciszplatinnal kombinálva a protokoll szerinti analízisben a progresszió-mentes túlélés vonatkozásában nem volt rosszabb, mint az 5-FU és ciszplatin kombináció (relatív hazárd: 0,81; 95%-os CI: 0,63-1,04). A progresszió-mentes túlélés medián értéke 5,6 hónap volt kapecitabin és ciszplatin kombináció alkalmazásakor, míg 5-FU és ciszplatin kombináció esetében 5,0 hónap volt. A túlélési időtartamra vonatkozó relatív hazárd (teljes túlélés) hasonló volt a progresszió-mentes túlélésre vonatkozó relatív hazárdhoz (relatív hazárd 0,85; 95%-os CI: 0,64-1,13). A túlélési időtartam medián értéke 10,5 hónap volt kapecitabin és ciszplatin kombináció alkalmazásakor, míg 5-FU és ciszplatin kombináció esetében 9,3 hónap volt. Egy randomizált, multicentrikus, III. fázisú, előrehaladott gyomorrákban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálat adatai, melyben a kapecitabint 5-FU-hoz, az oxaliplatint ciszplatinhoz hasonlították, alátámasztják a kapecitabin alkalmazását az előrehaladott gyomorrák elsővonalbeli terápiájában (REAL-2). Ebben a vizsgálatban 1002 beteget randomizáltak egy 2x2 faktoriális vizsgálati terv szerint a következő 4 csoport egyikébe:

-

ECF: epirubicin (50 mg/m2 bolusban az 1. napon, 3 hetente), ciszplatin (60 mg/m2 kétórás

 

infúzióban az 1. napon, 3 hetente) és 5-FU (200 mg/m2 naponta, folyamatos infúzióban egy

 

centrális kanülön keresztül).

 

-

ECX: epirubicin (50 mg/m2 bolusban az 1. napon, 3 hetente), ciszplatin (60ntmg/m2 kétórás

 

 

ű

 

 

megsz

 

infúzióban az 1. napon, 3 hetente), és kapecitabin (625 mg/m2 naponta kétszer, folyamatosan).

-

EOF: epirubicin (50 mg/m2 bolusban az 1. napon, 3 hetente), oxaliplatin (130 mg/m2 2-órás

 

infúzióban az 1. napon, 3 hetente), és 5-FU (200 mg/m2 naponta, folyamatos infúzióban egy

A protokoll szerinti populáción végzett elsődleges hatásosságiengedélyeanalízis szerint a teljes túlélés

 

centrális kanülön keresztül).

 

-

EOX: epirubicin (50 mg/m2 bolusban az 1. napon, 3 hetente), oxaliplatin (130 mg/m2 2-órás

 

infúzióban az 1. napon, 3 hetente), és kapecitabin (625 mg/m2 naponta kétszer, folyamatosan).

 

 

hozatali

tekintetében a kapecitabin tartalmú kezelés nem volt rosszabb mint az 5-FU tartalmú kezelés (relatív hazárd: 0,86; 95%-os CI: 0,8 - 0,99), illetve az oxalipl tin tartalmú kezelés nem volt rosszabb mint a ciszplatin tartalmú kezelés (relatív hazárd 0,92; 95%-os CI: 0,80 - 1,1). A medián teljes túlélés

10,9 hónap volt a kapecitabin tartalmúforgalombakezelési sémák esetében, míg 9,6 hónap volt az 5-FU-t

tartalmazó kezelési sémák alkalmazása során. A medián teljes túlélés 10,0 hónap volt a ciszplatin tartalmú kezelési sémák esetében, míg 10,4 hónap volt oxaliplatint tartalmazó kezelési sémák alkalmazása során.

A kapecitabint oxaliplatinnalgyógyszerkombinálva is alkalmazták előrehaladott gyomorrák kezelésére. A kapecitabin monoterápiával végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a kapecitabin hatásos előrehaladott gyomorrákban.

Vastagbélrák, colorectalis rák és előrehaladott gyomorrák: meta-analízis

Hat klinikai vizsgálatA (SO14695, SO 14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032 ) meta-analízise alapján a kapecitabin helyettesítheti az 5-FU-t a gastrointestinális carcinomák monoterápiás és a kombinációs kezelésében. Az összesített analízis 3097 kapecitabin-alapú kezelésben részesített beteg és 3074 5-FU-t tartalmazó kezelésben részesített beteg adatait tartalmazta. A medián teljes túlélési idő 703 nap (95% CI: 671; 745) volt a kapecitabin tartalmú kezelésben részesült betegeknél és 683 nap (95% CI: 646; 715) volt az 5-FU-t tartalmazó kezelésben részesült betegeknél. A relatív hazárd a teljes túlélésre vonatkozóan 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489) volt, jelezvén, hogy a kapecitabin tartalmú kezelések hatásossága non-inferior az 5-FU tartalmú kezelésekhez képest.

Emlőrák

Kapecitabin és docetaxel kombinációs terápia lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollált, III. fázisú klinikai vizsgálatban a kapecitabint docetaxellel kombinálva adták olyan betegeknek, akiknek lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákja volt, és az antraciklint is tartalmazó kemoterápia sikertelennek bizonyult. Ebben a vizsgálatban 255 beteg kapott kapecitabin-kezelést (1250 mg/m2 naponta kétszer 2 hétig, majd 1 hét szünet) docetaxellel kombinálva (75 mg/m2 1 órás intravénás infúzióban 3 hetente). 256 beteg kapott

docetaxel monoterápiát (100 mg/m2 1 órás intravénás infúzióban 3 hetente). A túlélés jobb volt a kapecitabin plusz docetaxel csoportban (p=0,0126). A medián túlélés 442 nap volt a kapecitabin plusz docetaxel csoportban, és 352 nap a docetaxel monoterápiás csoportban. Az összesített objektív válaszarány az összesített randomizált populációban (a vizsgáló értékelése) 41,6% (kapecitabin + docetaxel) és 29,7% (docetaxel önmagában) volt, p=0,0058. A betegség progressziójáig eltelt idő hosszabb volt a kapecitabin plusz docetaxel csoportban (p<0,0001). A progresszióig eltelt medián idő 186 nap volt a kapecitabin + docetaxel csoportban, és 128 nap a docetaxel önmagában csoportban.

Kapecitabin monoterápia sikertelen taxan és antraciklin tartalmú kemoterápiát követően, és abban az esetben, amikor az antraciklin terápia nem javasolt

Két multicentrikus II. fázisú klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a kapecitabin monoterápia alkalmazását olyan betegeken akiknél a taxanok és az antraciklin tartalmú kemoterápia sikertelen volt, vagy akiknek további antraciklin terápia nem javallt. Ezekben a vizsgálatokban összesen 236 beteget kezeltek kapecitabinnal (1250 mg/m2 naponta kétszer 2 hétig, majd 1 hét szünet). Az összesített objektív válaszarány (a vizsgáló értékelése) 20% (első vizsgálat), ill. 25% (második vizsgálat) volt. A progresszióig eltelt medián idő 93, ill. 98 nap volt. A medián túlélés 384, ill. 373 nap volt.

Minden indikáció

 

nt

Egy meta-analízis, amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő, több mint 4700 olyan beteg adatai

 

ű

 

megsz

 

alapján készült, akiket kapecitabin monoterápiával vagy kapecitabin és különbö ő kemoterápiás sémák

kombinációjával kezeltek többféle indikációban (vastagbélrák, colorectalis rák, gyomor és emlőrák)

azt mutatta, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a kéz-láb szindróma kialakult, hosszabb volt a teljes túlélés, szemben azokkal, akiknél nem alakult ki kéz-láb szindróma: m dián teljes túlélés 1100 nap (95%-os CI: 1007; 1200) szemben a 691 nappal (95%-os CI: 638; 754), a relatív hazárd érték 0,61 (95%-os CI: 0,56; 0,66).

Gyermekek

engedélye

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek eseténhozataliminden korosztálynáleltekint a kapecitabin

tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a végbél- és vastagbél adenokarcinoma, gyomor adenokarcinoma és emlőrák esetén (lásd 4.2 pont,

A kapecitabin farmakokinetikáját 502forgalomba– 3514 mg/m2/nap adagokkal elemezték. A kapecitabin, az 5’-dezoxi-5-fluorocitidin (5’-DFCR) és az 5’-dezoxi-5-fluorouridin (5’-DFUR) paraméterei az 1. és

gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

14. napon mérve hasonlóak voltak. Az 5-FU AUC-je 30% - 35%-kal magasabb volt a 14. napon. A

kapecitabin dózisának csökkentése erősebben csökkenti az 5-FU vérszintjét az arányos dózisnál, mert

az aktív metabolit farmakokinetikája nem lineáris.

Felszívódás

A

gyógyszer

 

 

Orális beadás után a kapecitabin gyorsan és nagymértékben felszívódik, majd nagyrészt 5’-DFCR és 5’-DFUR metabolitokká alakul át. Étkezéskor adva lassul a kapecitabin felszívódásának sebessége, de ez csak kismértékben hat az 5’-DFUR AUC-jére és az ebből alakuló 5-FU metabolit AUC-jére. A

14. napon 1250 mg/m2 dózisban adva étkezés után, a kapecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU és FBAL plazma csúcskoncentrációja (Cmax μg/ml-ben megadva) 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 és 5,46 volt. A plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt idő (Tmax órában kifejezve) 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 és 3,34 volt. Az AUC0-∞ értékek μg•h/ml-ben megadva 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 és 36,3 volt.

Eloszlás

In vitro humán plazma vizsgálatokban megállapították, hogy a kapecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR és 5-FU 54%, 10%, 62% és 10%-ban kötődik fehérjékhez, leginkább az albuminhoz.

Biotranszformáció

A kapecitabint először a máj karboxilészteráz enzimje 5’-DFCR-ré alakítja, ez 5’-DFUR-rá alakul a citidin deamináz révén, mely a májban és a tumorszövetekben található. Az 5’-DFUR további katalitikus aktivációját a timidin-foszforiláz (ThyPase) végzi. A katalitikus aktiváció enzimjei

megtalálhatók mind a tumor-, mind a normál szövetekben, ez utóbbiban azonban általában kisebb mennyiségben. A kapecitabin 5-FU-vá történő szekvenciális enzimatikus biotranszformációja magasabb koncentrációt eredményez a tumorszövetekben. A colorectalis tumorok esetében az 5-FU képződés nagyrészt a tumor stroma sejtekre lokalizálódik. Colorectalis rákban szenvedő betegek esetében a kapecitabin orális adása után az 5-FU koncentráció aránya a colorectalis tumorokban a szomszédos szövetekhez képest 3,2 volt (0,9 - 8,0). Az 5-FU koncentráció aránya a tumorokban a plazmához képest 21,4 volt (3,9 - 59,9, n=8), míg az arány az egészséges szövetekben a plazmához képest 8,9 volt (3,0 - 25,8, n=8). A timidin-foszforiláz aktivitása 4-szer magasabb volt a primer colorectalis tumorban, mint a szomszédos normál szövetben. Immunohisztokémiai vizsgálatok szerint a timidin-foszforiláz nagyrészt a tumor stroma sejtekre lokalizálódik.

Az 5-FU-t a dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) enzim tovább bontja a sokkal kevésbé toxikus dihidro-5-fluorouracillá (FUH2). A dihidropirimidináz hasítja a pirimidin gyűrűt, és így 5-fluoro-ureido-propionsav (FUPA) keletkezik. Végül a β-ureido-propionáz elbontja a FUPA-t, és α-fluoro-β-alanin (FBAL) keletkezik, mely a vizelettel távozik. A dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) aktivitása határozza meg a folyamat sebességét. A DPD-hiány a kapecitabin toxicitását fokozhatja (lásd 4.3 és 4.4 pontok).

Elimináció

 

nt

 

ű

 

 

megsz

 

órában kifejezve)

0,85; 1,11; 0,66; 0,76 és 3,23 volt. A kapecitabin és metabolitjai elsősorban a vizelettel választódnak

ki, a beadott kapecitabin dózisának 95,5%-a nyerhető vissza a vizeletből. A széklettel történő ürülés

Kombinációs terápiaengedélye

minimális (2,6%). A vizelettel ürített fő metabolit a FBAL, ez a beadott dózis 57%-át képviseli. A beadott adag kb. 3%-a ürül a vizelettel változatlan kapecitabin formájában.

Az I. fázisú vizsgálatokban értékelték a kapecitabin hatását a docetaxel vagy paclitaxel farmakokinetikájára és fordítva, a kapecitabinnakhozatalinem volt hatása a docetaxel vagy paclitaxel

farmakokinetikájára (Cmax és AUC), és nem volt hatása docetaxelnek vagy paclitaxelnek az 5’-DFUR

farmakokinetikájára.

Farmakokinetika speciális populációbanforgalomba

Kapecitabin-kezelés után populációs farmakokinetikai analízist végeztek 505 colorectalis rákban szenvedő betegen, akik naponta kétszer 1250 mg/m2 adagot kaptak. A nem, a májmetasztázis megléte

ill. hiánya a kezelés kezdetekor, Karnofsky Performance Status, össz bilirubin, szérum albumin,

ASAT és ALAT nemgyógyszerbefolyásolta szignifikánsan az 5’-DFUR, 5-FU és FBAL farmakokinetikáját.

Májmetasztázis miatt májkárosodott betegek: májmetasztázis miatt enyhe vagy közepes májkárosodásban szenvedő betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálat szerint a kapecitabin biológiai hasznosulása és az 5-FU vérszintje növekedhet a májkárosodás nélküli betegekhez képest. Nincsenek farmakokinetikaiA adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken.

Vesekárosodásban szenvedő betegek: enyhe - súlyos vesekárosodásban szenvedő rákos betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálatokban a kreatinin-clearance-nek nem volt hatása az intakt gyógyszer és az 5-FU farmakokinetikájára. A kreatinin-clearance befolyásolta az 5’-DFUR (az AUC 35%-os emelkedése a kreatinin-clearance 50%-os csökkenése esetén) és a FBAL (az AUC 114%-os emelkedése a kreatinin-clearance 50%-os csökkenése esetén) vérszintjét. Az FBAL egy antiproliferatív hatás nélküli metabolit.

Idősek: különböző korú betegek (27 – 86 éves), akik közül 234 (46%) 65 éves vagy ennél idősebb volt, populációs farmakokinetikai analízise alapján a kornak nem volt hatása az 5’-DFUR és az 5-FU farmakokinetikájára. A FBAL AUC-je nőtt a korral (a kor 20%-os emelkedése az FBAL AUC 15%-os emelkedését váltotta ki). Ez a növekedés valószínűleg a veseműködés megváltozásának köszönhető.

Etnikai tényezők: 825 mg/m2 kapecitabin napi kétszeri, 14 napos orális adagolását követően a japán betegeken (n=18) mért kapecitabin Cmax 36%-kal és az AUC 24%-kal alacsonyabb volt, mint kaukázusi betegek (n=22) esetében. Japán betegek esetében a FBAL Cmax értéke is 25%-kal, AUC

értéke 34%-kal alacsonyabb volt a kaukázusi betegekhez hasonlítva. Az említett különbségek klinikai jelentősége nem ismert. Egyéb metabolitok esetében (5’-DFCR, 5’-DFUR és 5-FU) nem tapasztaltak jelentős vérszintkülönbségeket.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt adagokkal végzett toxicitási vizsgálatokban naponta adtak orálisan kapecitabint cynomolgus majmoknak és egereknek. A fluoropirimidinekre jellemző toxikus hatásokat figyeltek meg az emésztőrendszerre, nyirok- és vérképző rendszerre. A hatások reverzibilisek voltak. A kapecitabin bőrt érintő toxikus hatását figyelték meg, mely degeneratív/regresszív változásokban nyilvánult meg. Máj és központi idegrendszeri toxicitást a kapecitabin nem okozott. Cardiovascularis toxicitást (pl. a PR és a QT intervallum megnyúlása) figyeltek meg cynomolgus majmon intravénás adás után (100 mg/kg), de ismételt orális adagolás után nem (1379 mg/m2/nap).

Egereken végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban a kapecitabin nem bizonyult karcinogénnek.

A szokásos fertilitási vizsgálatok során a fertilitás károsodását figyelték meg kapecitabinnal kezelt

nőstény egereken, ez a hatás azonban reverzibilisnek bizonyult a gyógyszer abbahagyása után. Egy

13 hetes vizsgálatban hím egerek reproduktív szerveiben atrófiás és degeneratív változásokatnt

figyeltek

ű

 

megsz

 

meg, ezek a hatások azonban reverzibilisnek bizonyultak a gyógyszer abbahagyása után (lásd

 

4.6 pont).

Embriotoxicitási és teratogenitási vizsgálatokban egéren, dózisfüggőengedélyefo talis reszorpciót és teratogén hatást figyeltek meg. Majmon abortus és magzatelhalás fordult elő nagy dózisoknál, de teratogén hatást nem figyeltek meg.

A kapecitabin nem volt mutagen baktériumokon in vitro (Ames test) vagy emlős sejteken (Kínai hörcsög V79 / HPRT génmutációt vizsgáló teszt)hozatali. Azonban, hasonlóan más nukleozid analógokhoz (pl. 5-FU) a kapecitabin clastogen volt humán lymphocytákon ( ), és pozitív tendenciát

figyeltek meg egereken a csontvelő micronucleus tesztekben (ininvivovitro).

6.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1

Segédanyagok felsorolása

 

forgalomba

Tabletta mag: gyógyszer talkum (E553b)

vízmentes laktóz kroszkarmellóz-nátrium (E468) hipromellóz (E464)A mikrokristályos cellulóz (E460) magnézium-sztearát (E572)

Tabletta bevonat: hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) laktóz-monohidrát macrogol

sárga vas-oxid (E172)és vörös vas-oxid (E172).

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Alu/Alu buborékfólia, mely buborékcsomagolásonként 10 filmtablettát tartalmaz. Dobozonként 60 filmtabletta (6 db 10 tablettát tartalmazó buborékfólia).

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

 

 

 

 

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

 

nt

 

 

 

ű

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

 

megsz

 

Polarisavenue 87

engedélye

 

2132 JH Hoofddorp

 

 

 

 

Hollandia

 

 

 

 

 

 

 

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/831/001

hozatali

 

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély elsőforgalombakiadásának dátuma: 2013. június 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEKgyógyszer DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján: (http://www.ema.europa.eu)A található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Capecitebine SUN 500 mg filmtabletta.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

500 mg kapecitabin filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok):

68,95 mg vízmentes laktóz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

 

 

 

nt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ű

 

 

 

 

megsz

 

A Capecitabine SUN 500 mg filmtabletta barackszínű, ovális, biconvex, 17,5 mm x 8,7 mm, “500”

felirattal az egyik oldalán, a másik oldala sík.

 

engedélye

 

 

4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

 

 

 

 

 

 

 

4.1

Terápiás javallatok

hozatali

 

 

 

 

 

 

 

 

A kapecitabin III. stádiumú (Dukes szerinti C stádium) v stagbélrákos betegek műtét utáni adjuváns

kezelésére javallott (lásd 5.1 pont).

 

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

A kapecitabin a metasztatikus colorectalis rák kezelésére javasolt (lásd 5.1 pont).

A kapecitabin platina-alapú sémával kombinálva az előrehaladott gyomorrák elsővonalbeli kezelésére javasolt (lásd 5.1 pont).

A kapecitabin docetaxellelgyógyszerkombinálva (lásd 5.1 pont) lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére javasolt eredménytelen citotoxikus kemoterápia után. Az előző terápiának tartalmaznia kell egy antraciklint. A kapecitabin javasolt mint monoterápia lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére sikertelen taxan és antraciklin tartalmú kemoterápia után vagy

olyan betegeken, akiknek további antraciklin terápia nem javallt. A

4.2Adagolás és alkalmazás

A kapecitabint csak olyan orvos rendelheti, aki megfelelő képzettséggel és gyakorlattal rendelkezik a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában. Az első kezelési ciklus alatt minden beteg esetén gondos megfigyelés javasolt. A kezelést abba kell hagyni, ha a betegség progrediál vagy elviselhetetlen toxicitás lép fel. A szokásos és a csökkentett adagok kiszámítása a testfelszín alapján a kapecitabin 1250 mg/m2 és 1000 mg/m2 kezdő dózisaira vonatkozóan az 1. illetve a 2. táblázatban találhatók.

Adagolás

Ajánlott adagolás (lásd 5.1 pont):

Monoterápia

Vastagbélrák, colorectalis rák és emlőrák

Monoterápiában adva a kapecitabin szokásos kezdő adagja a vastagbélrák adjuváns kezelésére, a metasztatikus colorectalis rák, vagy lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére

A kapecitabin dózis kiszámítása

1250 mg/m2 naponta kétszer (reggel és este, ez 2500 mg/m2 napi összadagot jelent) 14 napig, amit 7-napos szünet követ. A III. stádiumban lévő vastagbélrákos betegeket ajánlott összesen 6 hónapon keresztül adjuváns kezelésben részesíteni.

Kombinációs terápia

Vastagbélrák, colorectalis rák és gyomorrák

Kombinációs kezelés esetén a kapecitabin javasolt kezdő adagját vagy 800-1000 mg/m2-re kell csökkenteni, ha 14 napig naponta kétszer adják, utána 7 napos szünet, vagy 625 mg/m2-re kell csökkenteni, ha naponta kétszer, folyamatosan adják (lásd 5.1 pont). Irinotekánnal kombinálva a javasolt kezdő adag 800 mg/m2, ha 14 napig naponta kétszer adják, amit 7 napos szünet követ, a kombinációban adott irinotekán adagja 200 mg/m2 az 1. napon. A bevacizumab bevonása a kombinációs kezelésbe nem befolyásolja a kapecitabin kezdő dózisát. A kapecitabin és ciszplatin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél – a ciszplatin alkalmazási előírásában leírtak szerint – a ciszplatin adagolásának megkezdése előtt premedikációval megfelelő hidráltsági állapotról és hányáscsillapításról kell gondoskodni. A kapecitabin és oxaliplatin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél hányás elleni premedikáció javasolt az oxaliplatin alkalmazási előírásában leírtak szerint. A III. stádiumban lévő vastagbélrákos betegeket ajánlott 6 hónapon keresztül adjuváns kezelésben részesíteni.

 

 

nt

Emlőrák

ű

megsz

 

Metasztatikus emlőrák kezelésében a kapecitabin javasolt kezdő adagja doc taxellel kombinálva

1250 mg/m2 naponta kétszer 14 napig, amit 7-napos szünet követ. A ko binációban alkalmazott docetaxel adagja 75 mg/m2 1 órás intravénás infúzióban, mindenengedélye3. hét n adva. A docetaxel

alkalmazási előírásának megfelelően egy orális kortikoszteroid, mint pl. dexametazon premedikáció megkezdése szükséges a docetaxel adása előtt a kapecitabin és docetaxel kombinált kezelésben részesülő betegeknél.

1. táblázat

A szokásos és csökkentett dózisokhozatalikiszámítása a testfelszín alapján a kapecitabin

 

1250 mg/m2 kezdő adagjára vonatkozóan

 

 

 

 

 

 

 

Dózisszint 1250 mg/m2 (naponta kétszer)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Teljes dózis

 

A 150 mg-os és/vagy

Csökkentett dózis

Csökkentett dózis

 

 

 

 

 

forgalomba500 mg-os tabletták

(75%)

(50%)

 

 

 

 

 

száma

 

 

 

 

1250 mg/m2

 

alkalmazásonként

950 mg/m2

625 mg/m2

 

 

 

gyógyszer

 

(alkalmazás reggel és

 

 

 

 

A

 

este)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Testfelszín

 

 

Dózis

 

 

 

Dózis

Dózis

(m2)

 

alkalmazásonként

150 mg

500 mg

alkalmazásonként

alkalmazásonként

 

 

 

(mg)

 

 

 

(mg)

(mg)

≤1,26

 

 

 

-

1,27 – 1,38

 

 

 

1,39 – 1,52

 

 

 

1,53 – 1,66

 

 

 

-

1,67 – 1,78

 

 

 

1,79 – 1,92

 

 

 

1,93 – 2,06

 

 

 

-

2,07 – 2,18

 

 

 

≥2,19

 

 

 

2. táblázat

A szokásos és csökkentett dózisok kiszámítása a testfelszín alapján a kapecitabin

 

1000 mg/m2 kezdő adagjára vonatkozóan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dózisszint 1000 mg/m2 (naponta kétszer)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Teljes dózis

A 150 mg-os és/vagy

Csökkentett dózis

 

Csökkentett dózis

 

 

 

500 mg-os tabletták

(75%)

 

 

(50%)

 

 

 

száma

 

 

 

 

 

 

 

 

1000 mg/m2

alkalmazásonként

 

750 mg/m2

 

 

500 mg/m2

 

 

 

(alkalmazás reggel és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

este)

 

 

 

 

 

 

Testfelszín

 

Dózis

 

 

 

 

Dózis

 

 

Dózis

(m2)

 

alkalmazásonként

150 mg

 

500 mg

 

alkalmazásonként

 

alkalmazásonként

 

 

(mg)

 

 

 

 

(mg)

 

 

(mg)

≤1,26

 

 

 

 

 

1,27 – 1,38

 

 

 

 

 

1,39 – 1,52

 

 

 

 

 

1,53 – 1,66

 

 

 

 

 

1,67 – 1,78

 

 

 

 

nt

1,79 – 1,92

 

 

 

 

 

 

 

ű

1,93 – 2,06

 

-

 

 

 

 

2,07 – 2,18

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

megsz

 

 

≥2,19

 

 

 

 

 

Az adagolás módosítása a kezelés folyamán:

 

 

engedélye

 

 

 

 

Általános

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A kapecitabin adagolás toxikus hatásai tüneti kezeléssel és/vagy az adagolás módosításásával (a

 

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

 

 

 

kezelés megszakításával vagy a dózis csökkentésével) kezelhetők. Ha az adagot egyszer már

csökkentették, ez nem emelhető újra egy későbbi időpontban. Olyan toxicitások megjelenése esetén, melyek a kezelőorvos megítélése szerint nem v lószínű, hogy súlyossá vagy életveszélyessé válhatnak, pl. alopecia, megváltozott ízlelés, körömelváltozások, a kezelés ugyanazzal az adagolással

folytatható, dóziscsökkentés vagy keze és megszakítása nélkül. A kapecitabin-kezelésben részesülő betegekkel közölni kell, hogy a tabletta szedését azonnal abba kell hagyni, ha közepes vagy súlyos

toxicitást észlelnek. A toxicitás miatt kihagyott kapecitabin adagokat nem kell pótolni. Toxicitás

 

 

 

 

 

 

forgalomba

 

esetén a következő dózismódosítások javasolhatók:

 

3. táblázat

Kapecitabin dóziscsökkentési séma (3 hetes ciklusos vagy folyamatos kezelés)

 

Toxicitás

 

 

A dózis változása egy terápiás

Dózismódosítás a következő

 

fokozatok*

A

 

gyógyszer

cikluson belül

ciklusra/adagra

 

 

 

 

 

 

(a kezdő dózis %-a)

 

 

 

 

 

 

 

1. fokozat

 

 

 

 

Változatlan dózis

Változatlan dózis

 

 

 

 

 

 

 

 

2. fokozat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. megjelenés

 

 

 

Megszakítani, míg 0 – 1. fokozatba

100%

 

 

 

 

 

 

visszatér

 

 

 

 

 

 

 

 

2. megjelenés

 

 

 

 

 

75%

 

 

 

 

 

 

 

3. megjelenés

 

 

 

 

 

50%

 

 

 

 

 

 

4. megjelenés

 

 

 

A kezelést végleg abbahagyni

Nem értelmezhető

3. fokozat

 

 

 

 

 

 

Toxicitás

A dózis változása egy terápiás

Dózismódosítás a következő

 

fokozatok*

cikluson belül

ciklusra/adagra

 

 

 

(a kezdő dózis %-a)

 

 

 

 

 

1. megjelenés

Megszakítani, míg 0 – 1. fokozatba

75%

 

 

visszatér

 

 

2. megjelenés

 

50%

 

 

 

 

 

3. megjelenés

A kezelést végleg abbahagyni

Nem értelmezhető

• 4. fokozat

 

 

 

1. megjelenés

Végleg abbahagyni,

50%

 

 

vagy

 

 

 

– ha az orvos úgy gondolja, hogy a

 

 

 

beteg érdekében folytatni kell a

 

 

 

kezelést – megszakítani, míg 0 – 1.

 

 

 

fokozatba visszatér

 

 

2. megjelenés

Végleg abbahagyni

Nem értelmezhető

a

*A National Cancer Institute

of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (version 1), vagy

Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National

 

ű

Cancer Institute, version 4.0 szerint. A kéz-láb szindrómára és hyperbilirubinaemiára vonatkozóan lásdnt a 4.4 pontot.

Hematológia

megsz

 

Azok a betegek, akiknek kiindulási neutrofilszáma <1,5 x 109/l és/vagy thrombocyta-száma

engedélye

 

<100 x 109/l, nem kezelhetők kapecitabinnal. Ha egy előre nem tervez tt laboratóriumi vizsgálat a

kezelési ciklus alatt azt mutatja, hogy a neutrofilszám 1,0 x 109/l alá, vagy a vérlemezkeszám

75 x 109/l alá esik, a kapecitabin-kezelést meg kell szakítani.

 

Dózismódosítás toxicitás miatt, a kapecitabin 3-hetes ciklusban, más gyógyszerekkel való kombinált

adagolása során

A kapecitabin toxicitás miatt szükséges dózismódosítását,hozatali ha a kapecitabint 3 hetes ciklusokban, más

Egy kezelési ciklus kezdetén, ha a kapecitabinnal vagy a más gyógyszer(ek)kel végzett kezelést

gyógyszerekkel kombinálva adják, a fenti 3. táblázat szerint kell elvégezni, míg más gyógyszer(ek) adagolását az adott gyógyszer(ek)forgalombaalkalmazási előírása szerint kell módosítani.

késleltetni kell, az összes terápia alkalmazását késleltetni kell mindaddig, amíg a kezelés

megkezdésének feltételei minden gyógyszerre vonatkozóan teljesülnek.

Egy kezelési ciklusongyógyszerbelül előforduló, a kezelőorvos megítélése szerint a kapecitabin terápiával

összefüggésbe nem hozható toxicitás esetén a kapecitabin adását folytatni kell, míg a másik gyógyszer adagját az alkalmazási előírásában foglaltaknak megfelelően módosítani kell.

A Amennyiben a másik gyógyszer(ek) adagolását véglegesen abba kell hagyni, a kapecitabin-kezelést

ismét el lehet kezdeni, amikor a kapecitabin-kezelés újrakezdéséhez szükséges feltételek teljesülnek.

Ez a javaslat minden indikációban és minden speciális betegcsoportra érvényes.

A kapecitabin más gyógyszerekkel való folyamatos, kombinált adagolásakor jelentkező, toxicitás miatti dózismódosítás

A kapecitabin más gyógyszerekkel való folyamatos, kombinált adagolásakor jelentkező, toxicitás miatti dózismódosítását a fenti 3. táblázat szerint kell elvégezni, míg az egyéb gyógyszer(ek) adagolását az adott gyógyszer alkalmazási előírása szerint kell módosítani.

Az adagolás módosítása speciális betegcsoportokon

Májkárosodás

Nem állnak rendelkezésre elegendő biztonságossági és hatékonysági adatok májbetegeken, így módosított adagolás nem adható meg. Nincsenek adatok cirrhosisos és hepatitises májkárosodással kapcsolatosan.

Vesekárosodás

A kapecitabin ellenjavallt súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance 30 ml/min alatt [Cockcroft és Gault] induláskor). A 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások incidenciája közepes vesekárosodásban (kreatinin clearance 30-50 ml/min induláskor) gyakoribb, mint az össz populációban. A kiinduláskor már meglévő közepes vesekárosodás esetén az adagot ajánlott az 1250 mg/m2–es kezdő dózis 75%-ára csökkenteni. A kiinduláskor közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél az 1000 mg/m2–es kezdő dózis alkalmazásakor dóziscsökkentés nem szükséges. Enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 51-80 ml/min induláskor) a kezdő dózis csökkentése nem javasolt. A beteget gondosan kell monitorozni, és a kezelést azonnal meg kell szakítani, ha 2., 3. vagy 4. fokozatú mellékhatás jelentkezik a kezelés folyamán, majd a dózist a továbbiakban a fenti, 3. táblázat szerint kell változtatni. Ha a számított kreatinin-clearance a kezelés alatt 30 ml/min alá csökken, a kapecitabin-kezelést abba kell hagyni. A vesekárosodás esetén alkalmazandó adagolási módosítások monoterápia és kombinációs terápia esetén is érvényesek (lásd az „Idősek” bekezdést).

Idősek

Kapecitabin monoterápia esetén a kezdő dózist nem kell változtatni. 60 éves kor felett azonban a 3. és 4. fokozatú mellékhatások gyakrabban fordultak elő, mint fiatalabb betegeken.

Ha a kapecitabint más gyógyszerekkel kombinálva adták, az idős betegek (≥ 65 éves)nt

több 3. fokozatú

 

 

 

 

 

 

ű

 

 

 

 

 

 

megsz

 

és 4. fokozatú mellékhatást tapasztaltak, mint a fiatalabb betegek, beleértve a okat is, melyek a

kezelés abbahagyásához vezettek. A 60 évesnél idősebb betegek gondos

figyelése javasolt.

-

Docetaxellel kombinálva: a kezeléssel összefüggő 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások és a

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

 

kezeléssel összefüggő súlyos mellékhatások incidenciája 60 év s vagy ennél idősebb betegek

 

esetén (lásd 5.1 pont) növekedett. A 60 éves és ennél idősebb betegek kezelése esetén a

 

kapecitabin kezdő dózisát 75%-ára ajánlott csökkenteni (950 mg/m2 naponta kétszer). Ha nem

 

figyelnek meg toxicitást a csökkentett kapecitabin kezdő dózissal és docetaxellel kezelt 60 éves

 

vagy ennél idősebb betegen, a kapecitabin dózis óvatosan emelhető naponta kétszer

 

1250 mg/m2-re.

 

hozatali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gyermekek

forgalomba

 

 

 

 

 

A kapecitabinnak gyermekpopulációban vast gbél-, colorectális-, gyomor- és emlőrák javallata esetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

A Capecitabine SUN tablettát étkezés után 30 percen belül, vízzel kell lenyelni.

4.3Ellenjavallatok

gyógyszer

-A készítmény hat anyagával, a kapecitabinnal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, valamint fluorouracillal szembeni túlérzékenység.

-Fluoropirimidin terápiára adott súlyos és váratlan reakció az anamnézisben.

-Ismert dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) hiány (lásd 4.4 pont).

-Terhesség és szoptatás.

-Súlyos leukopenia, neutropenia vagy thrombocytopenia.

-Súlyos májkárosodás.

-Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 30 ml/min alatt).

-Szorivudinnal vagy kémiai analógjaival, pl. brivudinnal történő kezelés (lásd 4.5 pont).

-Amennyiben a kombinációs kezelési sémákban szereplő bármely gyógyszerrel szemben ellenjavallat áll fenn, az érintett gyógyszer nem alkalmazható.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Dózislimitáló toxikus hatások. Hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, stomatitis és kéz-láb szindróma (kéz-láb bőrreakció, palmaris-plantaris erythrodisaesthesia). A legtöbb mellékhatás reverzibilis, és nem teszi szükségessé a kezelés tartós abbahagyását, bár szükség lehet az adagolás felfüggesztésére vagy a dózis csökkentésére.

Diarrhoea. A súlyos hasmenéses betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani, folyadék- és elektrolit pótlást kell alkalmazni, ha dehidrált állapotba kerülnek. A szokásos hasmenés elleni kezelés (pl. loperamid) alkalmazható. A NCIC CTC 2. fokozatú diarrhoea definíciója: a napi székletürítés 4-6-ra emelkedik, vagy éjszaka is történik székletürítés; 3. fokozatú diarrhoea: napi 7-9 székelés, vagy inkontinencia és malabsorptio. 4. fokozatú diarrhoea: ≥10 székelés naponta vagy masszívan véres hasmenés, vagy parenterális támogatás szükséges. Az adag csökkentését szükség szerint kell elvégezni (lásd 4.2 pont).

Dehidráció. A dehidrációt meg kell előzni, vagy ha kialakul, korrigálni kell. Azok a betegek, akiknél anorexia, asthenia, hányinger, hányás vagy hasmenés lép fel, gyorsan dehidrálódhatnak. A dehidráció akut veseelégtelenséget okozhat, különösen az eleve beszűkült vesefunkcióval bíró betegeknél vagy azoknál, akik a kapecitabint ismerten nefrotoxikus gyógyszerekkel egyidejűleg kapják. A dehidráció következtében kialakuló akut veseelégtelenség potenciálisan halálos kimenetelű is lehet. Amennyiben 2. fokozatú (vagy súlyosabb) dehidráció fordul elő, a kapecitabin-kezelést azonnal meg kell szakítani, és a dehidrációt korrigálni kell. A kezelést addig nem szabad újrakezdeni, amíg a beteg hidráltsági állapota nem megfelelő, és valamennyi kiváltó tényező korrigálása vagy kezelése nem történt meg. Amennyiben szükséges, a súlyosbodást kiváltó mellékhatások miatt dózismódosítást kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

 

nt

ű

Kéz-láb szindróma (egyéb elnevezései: kéz-láb bőrreakció vagy palmaris-plantaris erythrodisaesthesia

megsz

 

vagy kemoterápia által kiváltott acralis erythema). Az 1. fokozatú kéz-láb szindróma definíciója:

zsibbadás, disaesthesia/paraesthesia, bizsergés, a kezek és/vagy lábak fájdalommentes duzzadása vagy erythemája, és/vagy diszkomfort érzés, mely nem akadályozza a beteg normális tevékenységét.

2. fokozatú kéz-láb szindróma: a kezek és/vagy lábak fájdalmasengedélyeerythemája és duzzadása, és/vagy diszkomfort érzés, mely érinti a beteg napi tevékenységét.

3. fokozatú kéz-láb szindróma: a kezek és/vagy lábak nedves desquamatiója, ulcerációja, hólyagosodása és súlyos fájdalmai, és/vagy súlyos diszkomfort érzés, mely a beteget munkaképtelenné teszi és a napi tevékenységeket is képtelen elvégezni. Ha a 2. vagy 3. fokozatú kéz-láb szindróma

intenzitás eléréséig. A 3. fokozatú kéz-láb szindrómahozataliután a továbbiakban csökkentett kapecitabin adagokat kell adni. Ha a kapecitabint és ciszpl tint kombinációban adják, a B6-vitamin (piridoxin)

jelentkezik, a kapecitabin adását meg kell szakítani tünetek megszűnéséig, vagy az 1. fokozatú

a publikált jelentések szerint a ciszplatinforgalombahatását csökkentheti. Van rá néhány bizonyíték, hogy a kapecitabin-nal kezelt betegeknél dexpantenol hatásos a kéz-láb szindróma profilaxisára.

alkalmazása nem ajánlott a kéz-láb szindróma tüneti vagy másodlagos profilaktikus kezelésére, mivel

Kardiotoxicitás. A fluoropirimidin terápiával kapcsolatosan beszámoltak kardiotoxikus hatásokról

mint szívizominfarktus, angina, dysrhythmiák, cardiogen shock, hirtelen halál és elektrokardiográfiai változások (beleértve a nag on ritkán előforduló, QT-intervallum megnyúlással járó eseteket is). Ezek a mellékhatások gyakrabban jelentkezhetnek olyan betegeken, akik anamnézisében koronáriabetegség

szerepel. Kapecitabinnal kezelt betegeken cardialis arrhythmia (beleértve a kamrafibrillációt, torsade

gyógyszer

de pointes-t és bradycardiátA

is), angina pectoris, szívizominfarktus, szívelégtelenség és

cardiomyopathia fordult elő. Olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében jelentős szívbetegség, arrhythmia és angina pectoris fodult elő, óvatosan kell eljárni (lásd 4.8 pont).

Hypo- vagy hypercalcaemia. Hypo- vagy hypercalcaemiát is észleltek kapecitabin-kezelés során. Már fennálló hypocalcaemia vagy hypercalcaemia esetén óvatosság szükséges (lásd 4.8 pont).

Központi vagy perifériás idegrendszeri betegség. Óvatosan kell eljárni a központi vagy perifériás idegrendszer megbetegedéseiben, pl. agyi metasztázis vagy neuropathia esetén (lásd 4.8 pont).

Diabetes mellitus vagy elektrolitzavarok. Óvatosan kell eljárni diabetesben vagy elektrolitzavarokban szenvedő betegek esetében, mert ezek az állapotok súlyosbodhatnak a kapecitabin-kezelés során.

Kumarin-származék antikoagulánsok. Egy egyszeri adag warfarin beadásával végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatban az S-warfarin átlagos AUC (+57%) szignifikánsan emelkedett. Ezek az eredmények kölcsönhatásra utalnak, ami valószínűleg a citokróm P450 2C9 izoenzim rendszer kapecitabin által történő gátlásának köszönhető. Egyidejű kapecitabin és oralis kumarin-

típusú antikoaguláns kezelésben részesülő betegek antikoaguláns válaszreakcióját (INR vagy protrombin idő) gondosan ellenőrizni, és az antikoaguláns dózist ennek megfelelően módosítani kell (lásd 4.5 pont).

Májkárosodás. Minthogy nincsenek adatok a készítmény biztonságosságáról és hatékonyságáról májkárosodott betegeken, a kapecitabin-kezelést gondosan monitorozni kell enyhe és közepes májműködési zavarban szenvedő betegeknél, tekintet nélkül arra, hogy van-e májmetasztázisuk. A kapecitabin-kezelést meg kell szakítani, ha a kezelés következtében a bilirubin emelkedése >3,0-szorosa a normális felső határnak, vagy a kezelés következtében a máj-transzaminázok emelkedése (ALT, AST) >2,5-szerese a normális felső határnak. A kezelés kapecitabin monoterápiával folytatható, ha a bilirubinszint a normális felső határ ≤3,0-szorosáig, vagy a máj aminotranszferázai a normális felső határ ≤2,5-szereséig csökkennek.

Vesekárosodás. A 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások incidenciája mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30 – 50 ml/min) magasabb az össz populációhoz hasonlítva (lásd 4.2 pont és 4.3 pont).

DPD-hiány. Ritkán nem várt, súlyos toxicitás (pl. stomatitis, hasmenés, neutropenia és neurotoxicitás)

alakul ki 5-FU-val kapcsolatosan, amelyet a DPD-aktivitás hiányával hoznak összefüggésbe.nt

Az

ű

 

megsz

 

alacsony DPD-szintek és a megnövekedett, potenciálisan halálos, 5-FU-val kapcsolatos

 

toxicitásihatások közötti összefüggés nem zárható ki.

Ismert DPD-hiányban szenvedő betegek nem kezelhetők kapecitabinnal (lásd 4.3 pont). Azoknál a kapecitabin-kezelésben részesülő betegeknél, akiknél a DPD-hiányt m ismerik fel, életet

A tapasztalt toxicitás megjelenésének, időtartamának és súlyosságánakengedélyeklinikai értékelésétől függően meg kell fontolni a kezelés végleges befejezését.

veszélyeztető toxicitás jelentkezhet, mert akut túladagolás alakulhat ki (lásd 4.9 pont). A 2-4 fokozatú

akut túladagolás esetén a kezelést azonnal fel kell függeszteni, amíg a tapasztalt toxicitás megszűnik.

Szemészeti szövődmények. A betegeknél a szemészeti szövődmények, mint például a keratitis vagy a

szaruhártya betegségek szoros monitorozása szükséges, különösen akkor, ha kórtörténetükben

 

 

hozatali

szemészeti megbetegedések szerepelnek. A szemészeti betegségek kezelését a klinikai gyakorlatnak

megfelelően kell megkezdeni.

forgalomba

 

 

 

Súlyos bőrreakciók. A kapecitabin súlyos bőrreakciókat okozhat, mint pl. Stevens-Johnson szindróma és toxicus epidermalis necrolysis. A kapecitabin adását véglegesen be kell fejezni azoknál a

gyógyszer

 

betegeknél, akiknél a kapecitabin-kezelés alatt súlyos bőrreakciót tapasztalnak.

Segédanyagok. Mivel a

segédanyagként vízmentes laktózt tartalmaz, ritkán előforduló,

örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a

készítmény nem szedhető. A

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

Citokróm P-450 2C9 szubsztrátok: warfarin kivételével nem végeztek hivatalos gyógyszer interakciós vizsgálatot a kapecitabin és más CYP2C9 szubsztrátok között. Óvatosan kell eljárni abban az esetben, amikor a kapecitabin együtt kerül adagolásra 2C9 szubsztrátokkal (pl. fenitoin). Lásd még alább a kumarin-származék antikoagulánsokkal fennálló interakciót és a 4.4 pontot.

Kumarin származék antikoagulánsok: megváltozott koagulációs paraméterek és/vagy vérzés fordult elő kapecitabin és egyidejű kumarin származék antikoaguláns, pl. warfarin vagy fenprokumon együttadása esetén. Ezek a mellékhatások a kezelés megkezdése után néhány napon vagy néhány hónapon belül, és néhány esetben a kapecitabin-kezelés abbahagyása után egy hónapon belül fordultak elő. Egy klinikai farmakokinetikai interakció vizsgálatban egyetlen 20 mg-os warfarin dózis beadása

után a kapecitabin-kezelés 57%-kal növelte az S-warfarin AUC-ját és 91%-kal az INR értéket. Minthogy az R-warfarin metabolizmusa nem változott, az eredmények arra utalnak, hogy a kapecitabin „down”-regulálja a 2C9 izoenzimet de nem befolyásolja az 1A2 és 3A4 izoenzimet. A kumarin származék antikoagulánst és kapecitabint egyidejűleg szedő betegeknél a koagulációs paraméterek (PT vagy INR) változásait rendszeresen ellenőrizni kell és az antikoaguláns adagját megfelelően módosítani kell.

Fenitoin: a fenitoin plazmakoncentrációja emelkedett kapecitabin együttadásakor, és egyes esetekben fenitoin intoxikáció tünetei jelentkeztek. Fenitoint és kapecitabint egyszerre szedő betegeken a fenitoin plazmakoncentrációt rendszeresen ellenőrizni kell.

Folinsav/folsav: a kapecitabin és a folinsav kombináció vizsgálata azt mutatta, hogy a folinsavnak nincs jelentős hatása a kapecitabin és metabolitjainak farmakokinetikájára. A folinsavnak azonban hatása van a kapecitabin farmakodinamikájára, és a kapecitabin toxicitását a folinsav fokozhatja: a kapecitabin maximális tolerált dózisa (MTD), önmagában, intermittáló kezelésben adva 3000 mg/m2 naponta, míg folinsavval kombináltan (30 mg orálisan naponta kétszer) csak 2000 mg/m2 naponta. A fokozott toxicitás lényeges lehet az 5-FU/LV-ről kapecitabin-kezelésre való váltáskor, valamint a

folsav és folinsav közötti hasonlóság miatt akkor is, amikor a folát-hiányos állapotra folsavpótlást

alkalmaznak.

 

nt

 

ű

megsz

szorivudin és 5-FU

Szorivudin és analógjai: klinikailag jelentős gyógyszerinterakciót figyeltek

 

között, ennek oka, hogy a szorivudin gátolja a dihidropirimidin-dehidrogenázt. Ez az interakció,

analógjaival, pl. brivudinnal történő kezelés befejezése és aengedélyekapecitabin-kezelés megkezdése között.

melynek következtében nő a fluoropirimidin toxicitása, fatális kimen t lű lehet. A kapecitabin tehát

nem adható egyidejűleg szorivudinnal vagy kémiailag rokon analógjaival, pl. brivudinnal (lásd

4.3 pont). Legalább 4 hetes várakozási időnek el kell telnie a szorivudinnal vagy kémiailag rokon

kissé emelkedett, a 3 fő metabolit (5’-DFUR, 5-FUhozataliés FBAL) koncentrációja azonban nem változott.

Antacidok: az alumínium-hidroxid és magnézium-hidroxid tartalmú antacidok hatását vizsgálták a

kapecitabin farmakokinetikájára. A kapecitabin és egy metabolit (5’-DFCR) plazmakoncentrációja

Allopurinol: allopurinol és 5-FU közöttforgalombakölcsönhatást figyeltek meg, az 5-FU hatékonysága csökkenhet. Az allopurinol és a kapecitabin együttadása kerülendő.

Alfa-interferon: a kapecitabin maximális tolerálható dózisa (MTD) 2000 mg/m2 volt naponta alfa-2a-interferonnal kombinálva (3 millió NE/m2 naponta), míg önmagában adva 3000 mg/m2 volt.

Radioterápia: az önmagában adott kapecitabin MTD-a 3000 mg/m2 naponta intermittáló kezelés

esetén, míg radioterápiával kombinálva rectalis tumor kezelésekor a kapecitabin MTD-a 2000 mg/m2

naponta folyamatos adagolásgyógyszervagy hétfőtől péntekig naponta történő adagolás esetén, a 6 hetes

radioterápia alatt.

A

 

Oxaliplatin: nem volt klinikailag jelentős különbség a kapecitabin vagy metaboltjai, a szabad platina, vagy az össz platina expozíciójában, ha a kapecitabint oxaliplatinnal vagy oxaliplatin és bevacizumab kombinációjával adták együtt.

Bevacizumab: oxaliplatin jelenlétében a bevacizumabnak nem volt klinikailag jelentős hatása a kapecitabin vagy metabolitjai farmakokinetikai paramétereire.

Kölcsönhatás étellel

Az összes klinikai vizsgálatban a betegek étkezés után 30 percen belül vették be a kapecitabint. Minthogy az eddigi hatékonysági és biztonságossági adatokat étkezés utáni beadással nyerték, ajánlatos a kapecitabint étkezéskor bevenni. Étkezéskor történő bevétel esetén csökken a kapecitabin felszívódásának sebessége (lásd 5.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők/Fogamzásgátlás nőknél és férfiaknál

Fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy a kapecitabin-kezelés alatt kerüljék el a teherbeesést. Ha a beteg a kapecitabin-kezelés alatt terhes lesz, el kell neki magyarázni a magzatot fenyegető potenciális veszélyeket. A kezelés időtartama alatt egy hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazni.

Terhesség

Nem végeztek vizsgálatokat terhes nőkön kapecitabinnal, mindazonáltal feltételezni kell, hogy terhes nőnek adva a kapecitabin károsíthatja a magzatot. Állatokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a kapecitabin magzatelhalást okozott, és teratogén hatású volt. Ezek a hatások a fluoropirimidin származékok várható hatásai. A kapecitabin terhességben ellenjavallt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a kapecitabin átjut-e a humán anyatejbe. Laktáló egereken a kapecitabint és metabolitjait nagy mennyiségben mutatták ki a tejben. A szoptatást kapecitabin-kezelés alatt fel kell függeszteni.

 

 

nt

Termékenység

ű

megsz

 

Nincs adat a kapecitabin termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban. A kapecitabin pivotalis vizsgálatában csak olyan fogamzóképes korú nők és férfiak voltak beválasztva, akik beleegyeztek abba, hogy a terhesség elkerülése érdekében elfogadható fogamzásgátlóengedélye módszert használnak a vizsgálat időtartama alatt, és utána még megfelelő ideig.

Állatkísérletek során termékenységre gyakorokolt hatást figyelt k meg (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kapecitabin kis vagy közepes mértékben befolyásoljahozataligépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kapecitabin szédülést, fáradtságot és hányingert okozhat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összegzéseforgalomba

A kapecitabin összesítettgyógyszerbiztonságossági profilja több mint 3000 beteg adatain alapszik, akiket kapecitabin monoterápiával vagy kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinációjával

kezeltek többféle indikációban. A kapecitabin monoterápia biztonságossági profilja a metasztatikus emlőrákban, metasztatikus colorectalis rákban és vastagbélrák adjuváns kezelésében hasonló. A legfontosabb vizsgálatok részleteit, beleértve a vizsgálati terveket és a fő hatásossági eredményeket lásd az 5.1 pontban.A

A leggyakrabban jelentett és/vagy klinikailag releváns, kezeléssel kapcsolatos gyógyszermellékhatások a következők voltak: gastrointestinális betegségek (különösen hasmenés, hányinger, hányás, hasi fájdalom, stomatitis), kéz-láb szindróma (palmaris-plantaris erythrodysesthesia), fáradtság, erőtlenség, anorexia, kardiotoxicitás, a veseműködési zavar fokozódása a már eleve beszűkült vesefunkcióval bíró betegeknél, valamint trombózis/embólia.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A 4. illetve az 5. táblázat sorolja fel azokat a mellékhatásokat, amelyek a vizsgáló szerint lehetséges, valószínű vagy közvetett módon függnek össze a monoterápiában adott kapecitabin (4. táblázat), illetve a kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinált, többféle indikációban történő alkalmazása (5. Táblázat) esetén. A gyógyszermellékhatások csoportosítása a következő gyakorisági kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10) és nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000-<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Kapecitabin monoterápia

A 4. táblázat a kapecitabin monoterápiával összefüggő mellékhatásokat sorolja fel három jelentős klinikai vizsgálatból (M66001, SO14695 és SO14796 vizsgálatok), több mint 1900 betegtől származó biztonságossági adatok összesített analízise alapján. A gyógyszermellékhatásokat az összesített analízisből származó teljes incidencia alapján sorolták be a megfelelő gyakorisági csoportba.

4. táblázat

A kapecitabin monoterápiával kezelt betegeknél jelentett, a kezeléssel összefüggő

gyógyszermellékhatások összefoglalása

 

 

 

 

 

 

Szervrendszer

 

 

Nagyon

 

Gyakori

Nem gyakori

 

Ritka/Nagyon ritka

 

 

 

 

 

gyakori

 

Minden fokozat

Súlyos és/vagy

 

(Forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

 

hozatal utáni

 

 

 

 

 

Minden

 

 

 

életveszélyes (3. – 4.

tapasztalatok)

 

 

 

 

 

fokozat

 

 

 

fokozat) vagy orvosilag

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lényegesnek ítélt

 

 

Fertőző

 

 

-

 

Herpesz vírus

Sepsis, Húgyúti fertőzések,

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

fertőzés,

 

Cellulitis, Tonsillitis,

 

 

 

parazita

 

 

 

 

 

Nasopharyngitis,

Pharyngitis, Orális

 

 

 

fertőzések

 

 

 

 

 

Alsó-légúti

 

candidiasis, Influenza,

 

 

 

 

 

 

 

 

fertőzések

 

 

 

ű

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gastroenteritis, Gombásnt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

megsz

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fertőzés, Fertőzés,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fogtályog

 

 

 

 

Jó-,

 

 

-

 

-

 

Lipoma

 

 

 

 

rosszindulatú és

 

 

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

meghatározott

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daganatok

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vérképzőszervi

 

 

-

 

Neutropenia,

hozatali

Lázas neutropenia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

és

 

 

 

 

 

Anaemia

 

Pancytopenia,

 

 

 

nyirokrendszeri

 

 

 

 

 

 

 

Granulocytopenia,

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

forgalomba

 

Thrombocytopenia,

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

Leukopenia, Haemolyticus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anaemia, Megnövekedett

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nemzetközi normalizált

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

arány/ Meghosszabbodott

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

protrombin-idő

 

 

 

Immunrendszeri

 

-

 

-

 

Hypersensitivitas

 

 

 

betegségek és

 

 

 

gyógyszer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anyagcsere és

 

 

Anorexia

 

Dehidráció,

 

Diabetes, Hypokalaemia,

 

 

táplálkozási

 

A

 

 

Súlycsökkenés

Étvágyzavar,

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

Alultápláltság,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

Hypertriglyceridaemia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pszichiátriai

 

-

 

Álmatlanság,

Zavart állapot,

 

 

 

kórképek

 

 

 

 

 

Depresszió

 

Pánikroham, Depressziós

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hangulat, Csökkent libido

 

 

Idegrendszeri

 

-

 

Fejfájás, Letargia,

Aphasia, Memóriazavar,

Toxikus

 

betegségek és

 

 

 

 

 

Szédülés,

 

Ataxia, Syncope,

 

leukoencephalopathia

 

tünetek

 

 

 

 

 

Paraesthesia,

 

Egyensúlyzavar,

 

(nagyon ritka)

 

 

 

 

 

 

 

Dysgeusia

 

Érzékelési zavar, Perifériás

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neuropathia

 

 

 

 

Szembetegségek

-

 

Fokozott könnyezés,

Csökkent látásélesség,

Könnycsatorna

 

és szemészeti

 

 

 

 

 

Conjunctivitis, Szem

Diplopia

 

 

szűkület (ritka),

 

tünetek

 

 

 

 

 

irritáció

 

 

 

 

szaruhártya

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

betegségek (ritka),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

keratitis (ritka),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

keratitis punctata

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(ritka)

 

A fül és az

 

-

 

-

 

Vertigo, Fülfájás

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Szervrendszer

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

 

Ritka/Nagyon ritka

 

gyakori

Minden fokozat

Súlyos és/vagy

 

(Forgalomba

 

 

 

hozatal utáni

 

Minden

 

életveszélyes (3. – 4.

 

tapasztalatok)

 

fokozat

 

fokozat) vagy orvosilag

 

 

 

 

lényegesnek ítélt

 

 

egyensúly-

 

 

 

 

 

érzékelő szerv

 

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Szívbetegségek

-

-

Instabil angina, Angina

 

Kamrafibrilláció

és a szívvel

 

 

pectoris, Myocardialis

 

(ritka), QT

kapcsolatos

 

 

ischaemia,

 

meghosszabbodás

tünetek

 

 

Pitvarfibrilláció,

 

(ritka), Torsade de

 

 

 

Arrhythmia, Tachycardia,

pointes (ritka),

 

 

 

Sinus tachycardia,

 

Bradycardia (ritka),

 

 

 

Palpitáció

 

Vasospasmus (ritka)

Érbetegségek és

-

Thrombophlebitis

Mélyvénás thrombosis,

nt

 

tünetek

 

 

Hipertenzió, Petechiák,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hipotenzió, Hőhullám,ű

 

 

 

 

Hideg végtagok

 

 

Légzőrendszeri,

-

Dyspnoe, Epistaxis,

Tüdőembólia,

 

 

mellkasi és

 

Köhögés, Rhinorrhea

Pneumothorax,megsz

 

 

mediastinalis

 

 

Haemopt sis, Asthma,

 

 

betegségek és

 

 

Terhel sre jelentkező

 

 

tünetek

 

 

nehézlégzés

 

 

 

 

 

engedélye

 

 

Emésztőrendszeri

Hasmenés,

Gastrointestinalis

Bélelzáródás, Ascites,

 

 

betegségek és

Hányás,

vérzés, Székrekedés,

Enteritis, Gastritis,

 

 

tünetek

Hányinger,

Felhasi fájdalom,

Dysphagia, Alhasi

 

 

 

Stomatitis,

Dyspepsia,

fájdalom, Oesophagitis,

 

 

 

Hasi fájdalom

Flatulencia, hozatali

Hasi diszkomfort,

 

 

 

 

Szájszárazság

Gastrooesophagealis reflux

 

 

 

 

betegség, Colitis, Véres

 

 

 

 

 

széklet

 

 

Máj- és

-

Hyperbilirubinaemia,

Sárgaság

 

Májelégtelenség

epebetegségek

 

Kóros májfunkciós

 

 

(ritka), cholestaticus

illetve tünetek

 

forgalomba

 

 

hepatitis (ritka)

 

vizsgálati

 

 

 

 

eredmények

 

 

 

A bőr és a bőr

Palmaris-

Bőrkiütés, Alopecia,

Hólyag, Bőrfekély,

 

Cutan lupus

alatti szövet

plantaris

Erythema,

Bőrkiütés, Urticaria,

 

erythematosus (ritka),

betegségei és

erythro-

Bőrszárazság,

Fényérzékenységi reakció,

Súlyos bőrreakciók,

tünetei

gyógyszer

Pruritus, Bőr

Palmaris erythema,

 

mint pl. Stevens-

Adysaesthesia

 

 

szindróma

hyperpigmentatio,

Arcduzzadás, Purpura,

 

Johnson szindróma és

 

 

Macularis bőrkiütés,

Sugárzás okozta

 

toxicus epidermalis

 

 

Bőr hámlás,

„recall” szindróma

 

necrolysis (nagyon

 

 

Dermatitis,

 

 

ritka) (lásd 4.4 pont)

 

 

Pigmentáció zavara,

 

 

 

 

 

Köröm eltérések

 

 

 

A csont-

-

Végtagfájdalom,

Ízületi duzzadás,

 

 

izomrendszer és

 

Hátfájás, Arthralgia

Csontfájdalom, Arcfájás,

 

a kötőszövet

 

 

Izommerevség,

 

 

betegségei és

 

 

Izomgyengeség

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vese és húgyúti

-

-

Hydronephrosis, Vizelet

 

betegségek és

 

 

incontinentia, Haematuria,

 

tünetek

 

 

Nocturia, Emelkedett

 

 

 

 

 

kreatininszint a vérben

 

 

 

Szervrendszer

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Ritka/Nagyon ritka

 

 

gyakori

Minden fokozat

Súlyos és/vagy

(Forgalomba

 

 

 

hozatal utáni

 

 

Minden

 

életveszélyes (3. – 4.

tapasztalatok)

 

 

fokozat

 

fokozat) vagy orvosilag

 

 

 

 

 

lényegesnek ítélt

 

 

A nemi

-

-

Hüvelyi vérzés

 

 

szervekkel és az

 

 

 

 

 

emlőkkel

 

 

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Általános

Fáradtság,

Pyrexia, Perifériás

Oedema, Hidegrázás,

 

 

tünetek, az

Asthenia

oedema, Rossz

Influenzaszerű betegség,

 

 

alkalmazás

 

közérzet, Mellkasi

Borzongás, Emelkedett

 

 

helyén fellépő

 

fájdalom

testhőmérséklet

 

 

reakciók

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A kapecitabin kombinációs terápiában

nt

 

ű

 

Az 5. táblázat azokat a mellékhatásokat sorolja fel, melyek a kapecitabin és különböző kemoterápiás

szerek kombinációjának többféle indikációban történő alkalmazásával függnek össze, több mint

3000 beteg biztonságossági adatai alapján. A mellékhatások a jelentős klinikaimegszvizsgálatok

 

 

 

 

engedélye

 

bármelyikében észlelt legmagasabb incidenciának megfelelően kerü tek be a megfelelő gyakorisági csoportba (Nagyon gyakori vagy Gyakori) és csak akkor lettek feltüntetve, ha a kapecitabin

kapecitabin monoterápia vagy a kombinációs gyógyszer monoterápiája során jelentett

monoterápia során észlelteken kívül tapasztalták őket vagy amelyek előfordulása nagyobb gyakorisági kategóriába esett a kapecitabin monoterápiához hasonlítva (lásd 4. táblázat). A kapecitabin kombinációs terápia során jelentett nemhozataligyakori mellékhatások megegyeznek a

mellékhatásokkal (irodalomban és/vagy a vonatk zó alkalmazási előírásban).

A mellékhatások közül néhány gyakran tapasztalható a kombinációs gyógyszer alkalmazása esetén (pl. perifériás szenzoros neuropátia docetaxellel vagy oxaliplatinnal, hipertenzió bevacizumabbal);

azonban a kapecitabin-kezelés következtében

mellékhatások súlyosbodása nem zárható ki.

5. táblázat

A kapecitabin kombinációsforgalombakezeléssel összefüggő mellékhatások összesítése, melyek

 

 

a kapecitabin monoterápia során észlelteken kívül jelentkeztek, vagy amelyek

 

 

előfordulása nagyobb gyakorisági kategóriába esett, mint a kapecitabin

 

 

monoterápia során.

 

 

 

 

Szervrendszer

 

Nagyon gyakori

 

Gyakori

Nem ismert

 

 

A

 

gyógyszer

 

 

(Forgalomba

 

 

 

Minden fokozat

 

Minden fokozat

 

 

 

 

hozatal utáni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tapasztalatok)

 

Fertőző betegségek és

-

 

Herpes zoster, Húgyúti

 

 

parazita fertőzések

 

 

 

fertőzés, Orális candidiasis,

 

 

 

 

 

 

 

Felső-légúti fertőzés, Rhinitis,

 

 

 

 

 

 

 

Influenza, +Fertőzés, Orális

 

 

 

 

 

 

 

herpes

 

 

Vérképzőszervi és

 

+Neutropenia,

 

Csontvelő depresszió, +Lázas

 

 

nyirokrendszeri

 

 

+Leukopenia, +Anaemia,

 

neutropenia

 

 

betegségek és tünetek

Neutropániás láz,

 

 

 

 

 

 

 

Thrombocytopenia

 

 

 

 

Immunrendszeri

 

 

-

 

Hiperszenzitivitás

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és

 

 

Étvágycsökkenés

 

Hypokalaemia, Hyponatremia,

 

 

táplálkozási

 

 

 

 

Hypomagnesaemia,

 

 

betegségek és tünetek

 

 

Hypocalcaemia,

 

 

 

 

 

 

 

Hyperglikaemia

 

 

Pszichátriai kórképek

-

 

Alvászavar, szorongás

 

Szervrendszer

 

Nagyon gyakori

 

Gyakori

 

 

Nem ismert

 

 

Minden fokozat

 

Minden fokozat

 

(Forgalomba

 

 

 

 

hozatal utáni

 

 

 

 

 

 

 

tapasztalatok)

Idegrendszeri

Paraesthesia, Dysaesthesia,

Neurotoxicitás, Tremor,

 

 

betegségek és tünetek

Perifériás neuropathia,

 

Neuralgia, Hiperszenzitivitás,

 

 

Perifériás szenzoros

 

Hypaesthesia

 

 

 

 

neuropathia, Dysgeusia,

 

 

 

 

 

 

Fejfájás

 

 

 

 

 

Szembetegségek és

Fokozott könnytermelés

 

Látászavarok, Szemszárazság,

 

szemészeti tünetek

 

 

 

Szemfájdalom, Látásromlás,

 

 

 

 

 

 

Homályos látás

 

 

 

A fül és az egyensúly-

-

 

 

Tinnitus, Hypacusis

 

 

 

érzékelő szerv

 

 

 

 

 

 

 

betegségei és tünetei

 

 

 

 

 

 

 

Szívbetegségek és a

-

 

 

Pitvarfibrilláció, Cardialis

 

 

szívvel kapcsolatos

 

 

 

ischaemia/infarktus

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

Érbetegségek és

Alsó végtagi ödéma,

 

Kipirulás, Hipotenzió,

 

nt

tünetek

Hipertenzió, +Embólia és

 

Hipertenzív krízis,

 

 

 

trombózis

 

Hőhullámok, Phlebitis

 

 

 

ű

Légzőrendszeri,

Torokgyulladás, Garat

 

Csuklás, Garat és

 

 

 

mellkasi és

dysaesthesia

 

gégefájdalom, Dysphonia

 

 

mediastinalis

 

 

 

 

megsz

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

Emésztőrendszeri

Székrekedés, Emésztési

 

A tápcsatorna felső

 

 

 

betegségek és tünetek

zavar

 

szakaszából redő vérzés, Száj

 

 

 

 

 

kifekélyesedés, Gastritis,

 

 

 

 

 

 

Puffadás,engedélyeGastroesophagealis

 

 

 

 

 

reflux betegség, Szájfájdalom,

 

 

 

 

 

Nyelési fájdalom, Rektális

 

 

 

 

 

 

vérzés, Alhasi fájdalom,

 

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

 

 

 

 

Orális dysaesthesia, Orális

 

 

 

 

 

 

paraesthesia, Orális

 

 

 

 

 

 

 

hypaesthesia, Hasi

 

 

 

 

 

 

 

diszkomfort

 

 

 

Máj-és epebetegségek

-

forgalomba

 

Kóros májfunkció

 

 

 

illetve tünetek

 

 

 

 

 

 

A bőr és a bőralatti

Hajhullás, Köröm

 

Hyperhidrosis, Eritémás

 

 

szövet betegségei és

elváltozás

 

kiütés, Urticaria, Éjszakai

 

 

tünetei

 

 

 

izzadás

 

 

 

A csont-izomrendszer

Izomfájdalom, Ízületi

 

Állkapocs-fájdalom,

 

 

 

és a kötőszövet

gyógyszerfájdalom, Végtagfájdalom

Izomgörcs, Szájzár,

 

 

 

betegségei és tüneteiA

 

 

 

Izomgyengeség

 

 

 

Vese- és húgyúti

-

 

 

Haematuria, Proteinuria,

 

Dehidrációt követő

betegségek és tünetek

 

 

 

Csökkent renális kreatinin

 

akut veseelégtelenség

 

 

 

 

clearance, Dysuria

 

 

(ritka)

Általános tünetek, az

Láz, Gyengeség, +Letargia,

Nyálkahártya-gyulladás,

 

 

alkalmazás helyén

Hőmérséklet-intolerancia

 

Végtagfájdalom, Fájdalom,

 

 

fellépő reakciók

 

 

 

Hidegrázás, Mellkasi

 

 

 

 

 

 

fájdalom, Influenza-szerű

 

 

 

 

 

 

megbetegedések, +Láz,

 

 

 

 

 

 

Infúzióval összefüggő

 

 

 

 

 

 

reakciók, Injekció helyén

 

 

 

 

 

 

fellépő reakciók, Fájdalom az

 

 

 

 

 

infúzió helyén, Fájdalom az

 

 

 

 

 

 

injekció helyén

 

 

 

Sérülés, mérgezés, és

-

 

 

Zúzódás

 

 

 

a beavatkozással

 

 

 

 

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

 

 

 

 

szövődmények

 

 

 

 

 

 

 

+Valamennyi mellékhatás gyakorisági besorolása az összes súlyossági fokozat figyelembe vételével történt. A „+”-al megjelöltek gyakorisági besorolása 3. és 4. fokozatú mellékhatásokon alapszik. A mellékhatások a jelentős kombinációs klinikai vizsgálatok bármelyikében észlelt legmagasabb incidenciának megfelelően kerültek be a táblázatba.

Kiemelt mellékhatások leírása

Kéz-láb szindróma (lásd 4.4 pont)

A kapecitabint 1250 mg/m2 dózisban 3-hetente, az 1-14. napokon naponta kétszer alkalmazva, valamilyen súlyosságú kéz-láb szindrómát 53-60% gyakorisággal figyeltek meg a kapecitabin monoterápiás klinikai vizsgálatokban (a vizsgálatok vastagbélrák adjuváns kezelésére, metasztatikus colorectalis rák, vagy emlőrák kezelésére vonatkoztak), illetve 63%-os gyakorisággal a metasztatikus emlőrák kezelés kapecitabin/docetaxel kombinációs csoportjában. A kapecitabint 1000 mg/m2 dózisban 3-hetente, az 1-14.-napokon naponta kétszer alkalmazva, a kéz-láb szindrómát 22-30%-os gyakorisággal figyelték meg kombinációs kezelés esetén.

Egy meta-analízis szerint, amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 4700 olyan beteg adatai

alapján készült, akiket kapecitabin monoterápiával vagy kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák

kombinációjával kezeltek többféle indikációban (vastagbélrák, colorectalis rák, gyomornt

és emlőrák), a

ű

 

megsz

 

kéz-láb szindróma (az összes súlyossági fokozat) 2066 betegnél (43%) fordult elő a kapecitabin-

kezelés megkezdésétől számított 239 [95%-os CI: 201, 288] napos medián idő elteltével. Az összes

vizsgálat alapján a következő kovariánsok voltak statisztikilag szignifikáns összefüggésben a kéz-láb szindróma kialakulásának magasabb kockázatával: növekvő kapecitabin kezdő dózis (gramm), csökkenő kumulatív kapecitabin dózis (0,1*kg), növekvő relatív dózis intenzitás az első hat hétben, növekvő vizsgálati kezelési időtartam (hetek), magasabb életkor (10 évnyi növekedésenként), női nem, jó kezdeti ECOG-státusz (0 vs ≥1).

engedélye Hasmenés (lásd 4.4 pont)

A kapecitabin hasmenést válthat ki, amit a betegekhozatalilegfeljebb 50%-ánál tapasztaltak.

Egy meta-analízis szerint, amely 14forgalombaklinikai vizsgálatban résztvevő több mint 4700, kapecitabinnal kezelt beteg adatai alapján készült, következő kovariánsok voltak statisztikilag szignifikáns

összefüggésben a hasmenés kialakulásának magasabb kockázatával: növekvő kapecitabin kezdő dózis (gramm), növekvő vizsgálati kezelési időtartam (hetek), magasabb életkor (10 évnyi növekedésenként), és női nem. A következő kovariánsok a hasmenés kialakulásának kisebb kockázatával mutattakgyógyszerstatisztikailag szignifikáns összefüggést: növekvő kumulatív kapecitabin dózis (0,1*kg) és növekvő relatív dó is intenzitás az első hat hétben.

Kardiotoxicitás (lásd 4.4 pont)

Hét klinikai vizsgálatban (két fázis-III és öt fázis-II klinikai vizsgálat metasztatikus colorectalis rákban és metasztatikus emlőrákban)A 949 beteg biztonságossági adatainak összesített analízise alapján a 4. és 5. táblázatban feltüntetett mellékhatásokon kívül a következő mellékhatások fordultak elő kapecitabin monoterápia alkalmazásával összefüggésben, kevesebb mint 0,1% incidenciával: cardiomyopathia, szívelégtelenség, hirtelen halál, kamrai extraszisztolé.

Encephalopathia

A fenti 7 klinikai vizsgálat biztonságossági adatainak összesített analízise alapján a 4. és 5. táblázatban feltüntetett mellékhatásokon kívül encephalopathia is előfordult a kapecitabin monoterápia alkalmazásával összefüggésben, kevesebb mint 0,1% incidenciával.

Különleges betegcsoportok

Idős betegek (lásd 4.2 pont)

A 60 éves és ennél idősebb, kapecitabin monoterápiával kezelt betegek biztonságossági adatainak analízise, valamint a kapecitabin és docetaxel kombinációval kezelt betegek analízise azt mutatta, hogy a 3. és 4. fokozatú, a kezeléssel összefüggő mellékhatások és a kezeléssel összefüggő súlyos mellékhatások gyakrabban fordultak elő, mint a 60 évesnél fiatalabb betegeken. Továbbá a 60 éves és

ennél idősebb, kapecitabin és docetaxel kombinációval kezelt betegek közül többen hagyták abba idő előtt a kezelést mellékhatások miatt, szemben a 60 évesnél fiatalabb betegekkel.

Egy meta-analízis, amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 4700, kapecitabinnal kezelt beteg adatai alapján készült, azt mutatta, hogy minden vizsgálatban a magasabb életkor (10 évnyi növekedésenként) statisztikailag szignifikánsan összefügg a kéz-láb szindróma és a hasmenés kialakulásának magasabb kockázatával, valamint a neutropenia kialakulásának alacsonyabb kockázatával.

Nem

Egy meta-analízis, amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 4700, kapecitabinnal kezelt beteg adatai alapján készült, azt mutatta, hogy a női nem minden vizsgálatban statisztikailag szignifikáns összefüggésben állt a kéz-láb szindróma és a hasmenés kialakulásának magasabb kockázatával, valamint a neutropenia kialakulásának alacsonyabb kockázatával.

Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont)

A kapecitabin monoterápiával (colorectalis rákban) kezelt, a vizsgálat megkezdésekor már meglévő

vesekárosodásban szenvedő betegek biztonságossági adatainak analízise alapján a 3. és 4. fokozatú,

 

nt

kezeléssel összefüggő mellékhatások nagyobb gyakorisággal fordultak elő, mint a ormál

ű

megsz

 

vesefunkcióval rendelkező betegeknél (36% a normál vesefunkciójú betegeknél, n=268, ezzel

szemben 41% az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél, n=257, és 54% a közepes vesekárosodású betegeknél, n=59) (lásd 5.2 pont). A közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél gyakrabban kerül sor dóziscsökkentésre (44%), szemben a normál, ill. nyhe vesekárosodásban szenvedő betegekkel (33% és 32%), továbbá a kezelés idő előtti abbahagyása is gyakoribb (21% az

első két ciklus alatt), mint a normál, ill. enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek között (5% és 8%).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

engedélye

 

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a felté elezett mellékhatások bejelentése, mert ez

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül*.

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kocká profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni.

forgalomba

hozatali

 

 

 

4.9Túladagolás

Az akut túladagolás tüneteigyógyszeraz émelygés, hányás, hasmenés, mucositis, gastrointestinalis irritáció és

vérzés, csontvelő depresszió. A kezelésnek magába kell foglalnia a szokásos terápiás és támogató orvosi beavatkozásokat, mely a meglévő klinikai tünetek kezelését és az esetleges komplikációk megelőzését célozza.

A

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, antimetabolitok, pirimidinanalógok, ATC kód: L01B C06

A kapecitabin egy nem-citotoxikus fluoropirimidin karbamát, mely a citotoxikus hatású 5-fluoro-uracil (5-FU) orálisan adott prekurzora. A kapecitabin számos enzimatikus lépés eredményeként aktiválódik (lásd 5.2 pont). Az 5-FU-vá való átalakulás utolsó lépése a timidin foszforiláz (ThyPase) enzim segítségével történik, mely a tumorszövetekben található. Az enzim előfordul a normál szövetekben is, bár általában kisebb mennyiségben. Humán daganatok xenograft modelljeiben a kapecitabin szinergista hatást mutatott docetaxellel kombinálva, mely a timidin foszforiláz enzim aktivitásának docetaxellel kiváltott fokozódásával (upregulation) magyarázható.

Bizonyított, hogy az 5-FU metabolizmusa anabolikus úton gátolja a dezoxiuridilsav timidilsavvá való metilálódását, így beavatkozik a dezoxiribonukleinsav (DNS) szintézisbe. Az 5-FU beépülése az RNS és fehérjeszintézist is gátolja. Minthogy a DNS és RNS elengedhetelen a sejtosztódáshoz és növekedéshez, az 5-FU timidin hiányt idéz elő, mely a sejt szabályozatlan növekedését és végül sejthalált okoz. A DNS és RNS hiány hatása azokban a gyorsabban szaporodó sejtekben kifejezettebb, amelyek az 5-FU-t is gyorsabban metabolizálják.

Vastagbél és colorectalis rák

Adjuváns kapecitabin monoterápia vastagbélrákban

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollált, III. fázisú klinikai vizsgálatban III. stádiumban (Dukes szerinti C stádium) lévő vastagbélrákos betegeken nyert adatok szerint a kapecitabin jól alkalmazható vastagbélrákos betegek adjuváns kezelésére (XACT vizsgálat, M66001). Ebben a vizsgálatban

1987 beteg kapott random módon vagy kapecitabin-kezelést (1250 mg/m2 naponta kétszer két hétig, 1 hetes gyógyszermentes periódussal, a 3 hetes ciklusok ismétlésével 24 héten keresztül), vagy 5-FU és leukovorin kezelést (a Mayo Klinika sémája szerint: 20 mg/m2 leukovorin intravénás, majd

425 mg/m2 5-FU intravénás bolusban, az 1-5. napon, 28 naponként, 24 héten át). A kapecitabin

legalábbis egyenértékű volt az intravénás 5-FU/LV kezeléssel a betegségmentes túlélés tekintetében a

protokoll szerinti populációban (relatív hazárd 0,92; 95%-os CI: 0,80 - 1,06). A teljesnt

randomizált

ű

 

megsz

 

populációban a kapecitabin és az 5-FU/LV kezelést összehasonlítva a betegségmentes túlélés és az

teljes túlélés vonatkozásában a relatív hazárdok a következők voltak: 0,88 (95%-os CI: 0,77 - 1,01;

p=0,068), ill. 0,86 (95%-os CI: 0,74 - 1,01; p=0,060). A medián utánkövetési idő 6,9 év volt az elemzés elvégzésekor. Egy előre megtervezett többváltozósengedélyeCox analízisben a kapecitabin-kezelés jobbnak bizonyult a bolus 5-FU/LV kezelésnél. A statisztikai analízis tervezésénél a modellhez a

következő faktorokat határozták meg előzetesen: kor, a műtéttől a randomizálásig eltelt idő, nem, kiindulási CEA-szintek, kiindulási nyirokcsomó-státusz, ország. A teljes randomizált populációban a kapecitabin jobbnak bizonyult az 5-FU/LV-nál a betegségmentes túlélés (relatív hazárd 0,849, 95%-os CI: 0,739 - 0,976; p = 0,0212) és a teljes túlélés (relatív hazárd 0,828; 95%-os CI: 0,705 - 0,971; p=0,0203) tekintetében is.

Adjuváns kombinált terápia vastagbélrákban

hozatali

 

forgalomba

 

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, fázis III klinikai vizsgálatban, III. stádiumban (Dukes C stádium) lévő vastagbélrákos betegeken nyert adatok alátámasztják a kapecitabin oxaliplatinnal törénő kombinált alkalmazását (XELOX) vastagbélrákos betegek adjuváns kezelése során (NO16968

vizsgálat). Ebben a vizsgálatban 944 beteget randomizáltak kapecitabin-kezelésre, 3-hetes ciklusok

ismétlésével, 24 hétengyógyszerkeresztül (1000 mg/m2, naponta kétszer két hétig, amit 1-hetes gyógyszermentes periódus követ), oxaliplatinnal kombinálva (130 mg/m2 intravénás infúzióban,

2 órán át az 1. napon, háromhetente), illetve 942 beteget randomizáltak bolus 5-FU és leukovorin kezelésre. A kezelni-szándékozott (ITT) populációban a betegségmentes túlélés elsődleges analízise szerint a XELOX-kezelés szignifikánsan jobbnak bizonyult az 5-FU/LV-nál (relatív hazárd 0,80, 95%-os CI = [0,69;A0,93]; p = 0,0045). A 3-éves betegségmentes túlélés aránya 71% volt a XELOX, míg 67% az 5-FU/LV esetén. A másodlagos végpont, a relapszusmentes túlélés analízise alátámasztja ezeket az eredményeket, a XELOX-kezelés esetén az 5-FU/LV-kezeléshez viszonyítva a relatv hazárd 0,78 (95%-os CI = [0,67; 0,92]; p = 0,0024). A XELOX jobb teljes túlélést jelző tendenciát mutatott, relatív hazárd 0,87 (95%-os CI = [0,72; 1,05]; p=0,1486) ami a halálozási rizikó 13%-os csökkenését jelenti. Az 5 éves teljes túlélési arány 78% volt a XELOX-nál, szemben az 5-FU/LV-nál észlelt 74%-kal. A hatásossági adatokat a teljes túlélés esetén 59 hónapos, a betegségmentes túlélés tekintetében 57 hónapos medián obszervációs időtartam során nyerték. A kezelni-szándékozott populációban a kezelés nemkívánatos események miatti abbahagyásának aránya nagyobb volt a XELOX kombinációs kezelési karon (21%), mint az 5-FU/LV monoterápiás karon (9%).

Kapecitabin monoterápia metasztatikus colorectalis rákban

Két, azonosan tervezett, multicentrikus, randomizált, kontrollált, III. fázisú klinikai vizsgálat (SO14695; SO14796) adatai támasztják alá a kapecitabin elsővonalbeli használatát metasztatikus colorectalis rákban. Ezekben a vizsgálatokban 603 beteget kezeltek kapecitabinnal (1250 mg/m2/nap 2 hétig, majd 1 hét szünet, 3 hetes ciklusokban adva). 604 beteg kapott random módon 5-FU-t és leucovorint (Mayo kezelés: 20 mg/m2 leucovorin intravénás, majd 425 mg/m2 intravénás 5-FU bolus

az 1 – 5 napig, 28 naponta). Az összesített objektív válaszarány a teljes, randomizált populációban (vizsgáló értékelése) 25,7% volt a kapecitabin, és 16,7% a Mayo kezelési csoportban; p <0,0002. A progresszióig eltelt medián idő 140 nap volt kapecitabin esetén, és 144 nap a Mayo kezelés esetén. A medián túlélés 392 nap volt kapecitabinnal, és 391 nap a Mayo kezeléssel. Jelenleg nincsenek összehasonlító adatok colorectalis rák esetén a kapecitabin monoterápia és az egyéb elsővonalbeli kombinációs kezelések között.

Kombinációs terápia a metasztatikus colorectalis rák elsővonalbeli kezelésében

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat (NO16966) alapján a kapecitabin alkalmazható oxaliplatinnal vagy oxaliplatinnal és bevacizumabbal kombinálva a metasztatikus colorectalis rák elsővonalbeli kezelésére. A vizsgálat két részből állt:, az első két-karú részből, melyben 634 beteget randomizáltak két különböző kezelési csoportba, vagyis a XELOX vagy a FOLFOX-4 csoportba; ezt követte egy 2 × 2 faktoriális rész, melyben 1401 beteget randomizáltak négy különböző kezelési csoportba, melyek a következők voltak: XELOX és placebo, FOLFOX-4 és placebo, XELOX és bevacivumab, illetve FOLFOX-4 és bevacizumab. Lásd a kezelési sémákat bemutató 6. táblázatot.

6. táblázat

Kezelési sémák a NO16966 vizsgálatban (mCRC)

 

nt

 

 

 

 

 

Kezelés

 

Kezdő adag

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ű Séma

 

vagy

 

 

 

Oxaliplatin

 

 

megsz

 

 

FOLFOX-4

 

 

 

85 mg/m2 iv. 2 óra

Oxaliplatin az 1. napon kéthetente

 

 

 

 

 

Leukovorin

200 mg/m iv. 2 óra

Leukovorin az 1. és a 2. napon

 

FOLFOX-4 +

 

 

 

 

majd 600 mg/mengedélyemindegyik az 1. és a 2. napon

 

Bevacizumab

 

 

5-Fluorouracil

 

 

 

 

kéthetente

 

 

 

 

 

400 mg/m2 iv. bolus,

5-fluorouracil iv. bolus/infúzió,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

iv. 22 óra

 

 

kéthetente

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo vagy

 

5 mg/kg iv. 30-90 perc

1. nap, FOLFOX-4 adása előtt,

 

 

 

 

Bevacizumab

 

 

hozatali

 

kéthetente

 

 

 

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

XELOX

 

 

Oxaliplatin

 

130 mg/m2 iv. 2 óra

 

Oxaliplatin az 1. napon,

 

vagy

 

 

Kapecitabin

 

1000 mg/m2 szájon át

háromhetente

 

 

XELOX+

 

 

 

Kapecitabin szájon át, naponta

 

 

 

 

 

 

naponta kétszer

 

 

Bevacizumab

 

 

 

 

 

kétszer 2 héten át (utána 1 hét szünet)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gyógyszer

 

7,5 mg/kg iv

 

1. nap a XELOX adása előtt,

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

vagy

 

30-90 perc

 

háromhetente

 

 

 

 

 

Bevacizumab

 

 

 

 

 

 

 

5-Fluorouracil:

 

A

iv. bolus injekció közvetlenül a leukovorin után

 

 

A progresszió-mentes túlélés tekintetében a XELOX-ot alkalmazó karok eredményei a bevonható betegpopulációra és a beválasztás szerinti populációra vonatkozó általános összehasonlításban nem voltak rosszabbak, mint a FOLFOX-4-tartalmú karoké, (lásd 7. táblázat). Az eredmények azt mutatták, hogy a XELOX egyenértékű a FOLFOX-4-gyel a teljes túlélés vonatkozásában (lásd 7. táblázat). A XELOX bevacizumab kombináció és a FOLFOX-4 bevacizumab kombináció összehasonlítása egy előzetesen meghatározott, feltáró analízisben történt. Ebben a kezelési alcsoport összehasonlításban a XELOX kombinációja a bevacizumabbal a progresszió-mentes túlélés vonatkozásában hasonló volt a FOLFOX-4 bevacizumab kombinációhoz (relatív hazárd 1,01; 97,5%-os CI: 0,84 - 1,22). A medián követési idő a primer analízis végzésekor a kezelni szándékozott csoportban 1,5 év volt; egy további 1 éves követés után végzett analízis adatait is tartalmazza a 7. táblázat.

Mindamellett a kezelés alatti progressziómentes túlélésre vonatkozó (PFS) analízis nem erősítette meg a progressziómentes túlélésre és teljes túlélésre vonatkozó átfogó analízisek eredményeit. A XELOX vs. FOLFOX-4 relatív hazárd 1,24-nek adódott, 97,5%-os CI: 1,07 - 1,44. Bár az érzékenységi analízisek szerint a kezelési sémákban és a tumor értékelésének időzítésében fennálló különbségek befolyásolják a kezelés alatti PFS analízist, teljes magyarázatot erre az eredményre vonatkozóan nem találtak.

7. táblázat

A legfontosabb hatásossági eredmények az NO16966 vizsgálat összehasonlító

analízisében

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PRIMER ANALÍZIS

 

 

 

 

 

 

 

 

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

 

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

 

 

 

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

 

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

 

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

 

 

Populáció

Medián idő az eseményig (napok)

 

 

(97,5% CI)

 

 

Paraméter: Progressziómentes túlélés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

1,05 (0,94; 1,18)

 

 

 

 

 

ITT

 

 

 

1,04 (0,93; 1,16)

 

 

 

 

 

Paraméter: Teljes túlélés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

0,97 (0,84; 1,14)

 

 

 

 

 

ITT

 

 

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

 

 

 

 

TOVÁBBI 1 ÉVES KÖVETÉS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

 

 

Populáció

Medián idő az eseményig (napok)

 

 

(97,5% CI)

 

 

Paraméter: Progressziómentes túlélés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

1,02 (0,92; 1,14)

 

 

 

 

 

ITT

 

 

 

1,01 (0,91; 1,12)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nt

 

 

 

Paraméter: Teljes túlélés

 

 

ű

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

megsz

 

1,00 (0,88; 1,13)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT

 

 

 

0,99 (0,88; 1,12)

 

 

 

 

*EPP=bevonható

betegpopuláció; **ITT=kezelni-szándékozott populáció

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

 

 

 

Egy randomizált, kontrollos III. fázisú vizsgálatban (CAIRO) a kapecitabin alkalmazásának hatását

vizsgálták a metasztatikus colorectalis rák elsővonalbeli kezelése során, 3-hetente 2 hétig adott 1000 mg/m2 kezdő adagban, irinotekánnal kombinálva. Nyolcszázhúsz beteg kapott random módon

szekvenciális kezelést (n=410) vagy kombinációs kezelést (n=410). A szekvenciális kezelés a következőket tartalmazta: elsővonalbeli kapecitabinhozatali-keze és (1250 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig),

másodvonalbeli irinotekán (350 mg/m2 az 1. napon) és harmadvonalbeli kapecitabin (1000 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig) oxaliplatinnal kombinálva (130 mg/m2 az 1. napon). A kombinációs kezelés

a következőket tartalmazta: elsővonalbeli kapecitabin-kezelés (1000 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig) irinotekánnal kombinálva (250 mg/mforgalomba2 az 1. napon) és másodvonalbeli kapecitabin (1000 mg/m2 naponta kétszer, 14 napig) oxaliplatinnal k binálva (130 mg/m2 az 1. napon). Minden kezelési

ciklust 3-hetes intervallumokban alkalm ztak. Az elsővonalbeli kezelés során a medián progresszió- mentes periódus a beválasztás szerinti populációban 5,8 hónap volt (95%-os CI: 5,1 - 6,2 hónap) kapecitabin monoterápia esetén és 7,8 hónap (95%-os CI: 7,0 - 8,3 hónap; p=0,0002) a XELIRI esetén. Azonban ez a gastrointestinalisgyógyszertoxicitás és neutropénia megnövekedett incidenciájával járt az elsővonalbeli XELIRI terápia során (26% és 11% a XELIRI és elsővonalbeli kapecitabin terápiánál).

Metasztatikus colorectalis rákban szenvedő betegekkel végzett 3, randomizált vizsgálatban hasonlították összeAa XELIRI kezelést az 5-FU+irinotekán kombinációs kezeléssel (FOLFIRI). A XELIRI kezelés 1000 mg/m2 kapecitabint tartalmazott naponta kétszer az 1-14. napig, háromhetes ciklusokban, 250 mg/m2 irinotekánnal kombinálva az 1. napon. A legnagyobb vizsgálatban (BICC-C vizsgálat) a betegek random módon, nyílt elrendezésben kaptak FOLFIRI-t (n = 144), bolusban 5-FU-t (mIFL) (n = 145) vagy XELIRI-t (n = 141), valamint kettős-vak elrendezésben celekoxibot vagy placebót A medián PFS 7,6 hónap volt a FOLFIRI, 5,9 hónap az mIFL (p = 0,004 a FOLFIRI-vel való összehasonlításkor) és 5,8 hónap az XELIRI esetében (p = 0,015). A medián teljes túlélés (OS)

23,1 hónap volt a FOLFIRI, 17,6 hónap az mIFL (p = 0,09) és 18,9 hónap a XELIRI esetében (p = 0,27). A XELIRI-vel kezelt betegeknél a FOLFIRI kezeléssel összehasonlítva jelentős gastrointestinalis toxicitást tapasztaltak (hasmenés 48% és 14% aXELIRI-re és FOLFIRI-re vonatkozóan).

Az EORTC vizsgálatban a betegeket nyílt elrendezésben vagy FOLFIRI (n = 41) vagy XELIRI

(n = 44) kezelésre, illetve egy további, vagy celekoxibbal vagy placebóval történő kettős-vak kezelésre randomizálták. A progressziómentes túlélés (PFS) medián értéke és a teljes túlélési idő (OS) rövidebb volt a XELIRI-kezelés esetén, mint a FOLFIRI-kezelés során (PFS 5,9 hónap szemben a 9,6 hónappal

és OS 14,8 hónap szemben a 19,9 hónappal), ezen kívül a XELIRI-kezelésben részesülő betegeknél lényegesen nagyobb arányban jelentettek hasmenést (41% XELIRI, míg 5,1% FOLFIRI).

A Skof és munkatársai által publikált vizsgálatban a betegek random módon kaptak FOLFIRI-t vagy XELIRI-t. A teljes válaszarány 49% volt a XELIRI-karon míg 48% volt a FOLFIRI-karon (p = 0,76). A kezelés végén a XELIRI-karon a betegek 37%-a, míg a FOLFIRI-karon a betegek 26% volt bizonyítottan betegségmentes (p = 0,56). A kezelések toxicitása hasonlónak bizonyult, kivéve a neutropeniát, melyet gyakrabban jelentetek a FOLFIRI-vel kezelt betegeknél.

Montagnani és munkatársai a fenti három vizsgálat eredményeit használták fel arra, hogy a metasztatikus colorectalis rák terápiájára vonatkozóan a FOLFIRI- és a XELIRI-kezeléseket összehasonlító, randomizált vizsgálatokról összesített analízist végezzenek. A FOLFIRI-kezelésnél (HR, 0,76; 95%CI, 0,62-0,95; P <0,01) a progresszió kockázatának szignifikáns csökkenését észlelték, mely részben annak is tulajdonítható, hogy a betegek a XELIRI-kezelést rosszabbul tolerálták.

Egy randomizált klinikai vizsgálatból származó adatok szerint (Souglakos et al, 2012), mely a FOLFIRI+bevacizumab kombinációt hasonlította össze a XELIRI+bevacizumab kombinációval, a kezelések nem különböztek egymástól lényegesen a progressziómentes túlélés vagy a teljes túlélés

tekintetében. A betegek random módok kaptak FOLFIRI-t plusz bevacizumabotűnt(A-kar, n = 167), vagy XELIRI-t plusz bevacizumabot (B-kar, n = 166). A B-karon A XELIRImegszke elésben 1000 mg/m2

kapecitabint alkalmaztak naponta kétszer 14 napon keresztül plusz 250 mg/m2 irinotekánt az 1. napon. A medián progresszió-mentes túlélés (PFS) 10,0 vs. 8,9 hónap; p = 0,64, a teljes túlélés 25,7 vs.

27,5 hónap; p = 0,55 és a válaszarány 45,5% vs. 39,8% volt; p = 0,32 a FOLFIRI+bevacizumab,

illetve XELIRI+bevacizumab karokon. A XELIRI+bevacizumabbal kezelt betegek lényegesen

magasabb incidenciával jelentettek hasmenést, a lázas neutropéniát és kéz-láb bőrreakciókat, mint a

FOLFIRI+bevacizumabbal kezelt betegek, jelentősen megnövekedett kezelés késleltetéssel,

dóziscsökkentéssel és kezelés megszakítással.

hozatali

engedélye

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, II. fázisú vizsgálat (AIO KRK0604) adatai megerősítik a

800 mg/m2 kezdő dózisban, 3-hetente 2 hétig, irinotekánnal és bevacizumabbal kombinálva adott kapecitabin alkalmazását a metasztatikusforgalombacolorectalis rák elsővonalbeli kezelésére. 120 beteg került

random módon a módosított XELIRI csoportba, ahol a kezelés a következőket tartalmazta: kapecitabin (800 mg/m2 naponta kétszer két hétig adva, amit hétnapos szünet követ), irinotekán (200 mg/m2

30 perces infúzióban az 1. napon, minden 3. héten) és bevacizumab (7,5 mg/kg 30-90 perces infúzióban az 1. napon, minden 3. héten). 127 beteg került random módon a következő kezelésben

gyógyszer

naponta kétszer két hétig adva, amit hétnapos szünet

részesülő csoportba: kapecitabin (1000 mg/m2

követ), oxaliplatin (130 mg/m2 2 órás infúzió az 1. napon, minden 3. héten) és bevacizumab

(7,5 mg/kg 30-90 perces infúzió az 1. napon, minden 3. héten). A vizsgálati populáció 26,6 hónapos átlagos követési periódusát követő a kezelési válaszokat az alábbi táblázat mutatja.

8. táblázat

A

 

 

AIO KRK vizsgálat legfontosabb hatásossági eredményei

 

 

XELOX + bevacizumab

Módosított XELIRI+

Relatív hazárd

 

 

bevacizumab

95% CI

 

(ITT: N = 127)

(ITT: N = 120)

P érték

Progressziómentes túlélés 6 hónap után

 

 

ITT

76%

84%

-

95% CI

69 - 84%

77 - 90%

 

Medián progressziómentes túlélés

 

 

ITT

10,4 hónap

12,1 hónap

0,93

95% CI

9,0 – 12,0

10,8 – 13,2

0,82 – 1,07

 

 

 

P = 0,30

Medián teljes túlélés

 

 

ITT

24,4 hónap

25,5 hónap

0,90

95% CI

19,3 – 30,7

21,0 – 31,0

0,68 – 1,19

 

 

 

P = 0,45

Kombinációs terápia metasztatikus colorectalis rák másodvonalbeli kezelésében

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat (NO16967) adatai megerősítik a kapecitabin alkalmazását oxaliplatinnal kombinálva a metasztatikus colorectalis rák másodvonalbeli kezelésében. Ebben a vizsgálatban 627, olyan metasztatikus colorectalis carcinomában szenvedő beteget, akiket előzetesen elsővonalbeli terápiaként fluoropirimidinnel kombinált irinotekánnal kezeltek, XELOX- vagy FOLFOX-4-kezelésre randomizáltak. A XELOX és a FOLFOX-4 (placebo vagy bevacizumab hozzáadása nélkül) adagolási sémáját lásd a 6. táblázatban. A XELOX legalább olyan hatásosnak bizonyult mint a FOLFOX-4 a progressziómentes túlélés vonatkozásában, a protokoll szerinti populációban és a beválasztás szerinti populációban (lásd

9. táblázat). Az eredmények azt mutatták, hogy a XELOX egyenértékű a FOLFOX-4 kezeléssel a teljes túlélés tekintetében (lásd 9. táblázat). A medián követési idő az elsődleges analízis idején a beválasztás szerinti populációban 2,1 év volt; egy további hat hónapos követés utáni analízis adatai is szerepelnek a 9. táblázatban.

9. táblázat

A legfontosabb hatásossági eredmények a NO16967 vizsgálat összehasonlító

 

 

 

analízisében

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ELSŐDLEGES ANALIZIS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

XELOX

 

 

 

 

 

 

FOLFOX-4

 

 

 

 

 

 

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

 

 

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nt

 

 

 

 

Populáció

 

Medián idő az eseményig (napok)

 

 

ű

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

Paraméter: Progressziómentes túlélés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

 

megsz

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Paraméter: Teljes túlélés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

 

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

 

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

 

 

 

 

TOVÁBBI 6 HÓNAPOS KÖVETÉS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

 

Populáció

 

Medián idő az eseményig (napok)

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

Paraméter: Progressziómentes túlélés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

hozatali

 

 

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Paraméter: Teljes túlélés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

 

 

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

 

 

 

1,02 (0,86; 1,21)

 

*PPP=protokoll szerinti populáció; **ITT= beválasztás szerinti populáció

 

 

 

 

 

 

 

Előrehaladott gyomorrák

 

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gyógyszer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Egy előrehaladott gyomorrákban szenvedő betegeken végzett, multicentrikus, randomizált, kontrollált III. fázisú klinikai vizsgálat adatai igazolják a kapecitabin alkalmazását az előrehaladott gyomorrák elsővonalbeli kezelésében (ML17032). Ebben a vizsgálatban 160 beteget randomizáltak a kapecitabin (1000 mg/m napontaA kétszer, 2 hétig, 7 nap szünet) és ciszplatin (80 mg/m 2-órás infúzióban,

3 hetente) kombinációval kezelt csoportba. Összesen 156 beteget randomizáltak az 5-FU (800 mg/m2 naponta, folyamatos infúzióban az 1-5. napon, 3 hetente) és ciszplatin (80 mg/m2 2-órás infúzióban az első napon, 3 hetente) kombinációval kezelt csoportba. A kapecitabin ciszplatinnal kombinálva a protokoll szerinti analízisben a progresszió-mentes túlélés vonatkozásában nem volt rosszabb, mint az 5-FU és ciszplatin kombináció (relatív hazárd: 0,81; 95%-os CI: 0,63-1,04). A progresszió-mentes túlélés medián értéke 5,6 hónap volt kapecitabin és ciszplatin kombináció alkalmazásakor, míg 5-FU és ciszplatin kombináció esetében 5,0 hónap volt. A túlélési időtartamra vonatkozó relatív hazárd (teljes túlélés) hasonló volt a progresszió-mentes túlélésre vonatkozó relatív hazárdhoz (relatív hazárd 0,85; 95%-os CI: 0,64-1,13). A túlélési időtartam medián értéke 10,5 hónap volt kapecitabin és ciszplatin kombináció alkalmazásakor, míg 5-FU és ciszplatin kombináció esetében 9,3 hónap volt.

Egy randomizált, multicentrikus, III. fázisú, előrehaladott gyomorrákban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálat adatai, melyben a kapecitabint 5-FU-hoz, az oxaliplatint ciszplatinhoz hasonlították, alátámasztják a kapecitabin alkalmazását az előrehaladott gyomorrák elsővonalbeli terápiájában (REAL-2). Ebben a vizsgálatban 1002 beteget randomizáltak egy 2x2 faktoriális vizsgálati terv szerint a következő 4 csoport egyikébe:

-ECF: epirubicin (50 mg/m2 bolusban az 1. napon, 3 hetente), ciszplatin (60 mg/m2 kétórás infúzióban az 1. napon, 3 hetente) és 5-FU (200 mg/m2 naponta, folyamatos infúzióban egy centrális kanülön keresztül).

-ECX: epirubicin (50 mg/m2 bolusban az 1. napon, 3 hetente), ciszplatin (60 mg/m2 kétórás infúzióban az 1. napon, 3 hetente), és kapecitabin (625 mg/m2 naponta kétszer, folyamatosan).

-EOF: epirubicin (50 mg/m2 bolusban az 1. napon, 3 hetente), oxaliplatin (130 mg/m2 2-órás infúzióban az 1. napon, 3 hetente), és 5-FU (200 mg/m2 naponta, folyamatos infúzióban egy centrális kanülön keresztül).

-EOX: epirubicin (50 mg/m2 bolusban az 1. napon, 3 hetente), oxaliplatin (130 mg/m2 2-órás infúzióban az 1. napon, 3 hetente), és kapecitabin (625 mg/m2 naponta kétszer, folyamatosan).

A protokoll szerinti populáción végzett elsődleges hatásossági analízis szerint a teljes túlélés tekintetében a kapecitabin tartalmú kezelés nem volt rosszabb mint az 5-FU tartalmú kezelés (relatív hazárd: 0,86; 95%-os CI: 0,8 - 0,99), illetve az oxaliplatin tartalmú kezelés nem volt rosszabb mint a ciszplatin tartalmú kezelés (relatív hazárd 0,92; 95%-os CI: 0,80 - 1,1). A medián teljes túlélés

10,9 hónap volt a kapecitabin tartalmú kezelési sémák esetében, míg 9,6 hónap volt az 5-FU-t tartalmazó kezelési sémák alkalmazása során. A medián teljes túlélés 10,0 hónap volt a ciszplatin

tartalmú kezelési sémák esetében, míg 10,4 hónap volt oxaliplatint tartalmazó kezelési sémák

alkalmazása során.

 

nt

 

ű

 

megsz

 

A kapecitabint oxaliplatinnal kombinálva is alkalmazták előrehaladott gyomorrák kezelésére. A

kapecitabint monoterápiával végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a kapecitabin hatásos előrehaladott gyomorrákban.

Hat klinikai vizsgálat (SO14695, SO 14796, M66001, NO16966,engedélyeNO16967, M17032) meta-analízise alapján a kapecitabin helyettesítheti az 5-FU-t a gastrointestinális carcinomák monoterápiás és a

Vastagbélrák, colorectalis rák és előrehaladott gyomorrák: meta-analízis

kombinációs kezelésében. Az összesített analízishozatali3097 k pecitabin-alapú kezelésben részesített beteg

és 3074 5-FU-t tartalmazó kezelésben részesített beteg adatait tartalmazta. A medián teljes túlélési idő 703 nap (95% CI: 671; 745) volt a kapecitabin tartalmú kezelésben részesült betegeknél és 683 nap

túlélésre vonatkozóan 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489) volt, jelezvén, hogy a kapecitabin tartalmú kezelések hatásossága non-inferior az 5-FU tartalmú kezelésekhez képest.

(95% CI: 646; 715) volt az 5-FU-tforgalombatartalmazó kezelésben részesült betegeknél. A relatív hazárd a teljes

Emlőrák

Kapecitabin és docetaxel kombinációs terápia lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban

Egy multicentrikus, randomizált, kontrollált, III. fázisú klinikai vizsgálatban a kapecitabint

docetaxellel kombinálva adták olyan betegeknek, akiknek lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus

emlőrákja volt, és az gyógyszerantraciklint is tartalmazó kemoterápia sikertelennek bizonyult. Ebben a

A

vizsgálatban 255 beteg kapott kapecitabin-kezelést (1250 mg/m naponta kétszer 2 hétig, majd 1 hét

szünet) docetaxellel kombinálva (75 mg/m2 1 órás intravénás infúzióban 3 hetente). 256 beteg kapott docetaxel monoterápiát (100 mg/m2 1 órás intravénás infúzióban 3 hetente). A túlélés jobb volt a kapecitabin plusz docetaxel csoportban (p=0,0126). A medián túlélés 442 nap volt a kapecitabin plusz docetaxel csoportban, és 352 nap a docetaxel monoterápiás csoportban. Az összesített objektív válaszarány az összesített randomizált populációban (a vizsgáló értékelése) 41,6% (kapecitabin + docetaxel) és 29,7% (docetaxel önmagában) volt, p=0,0058. A betegség progressziójáig eltelt idő hosszabb volt a kapecitabin plusz docetaxel csoportban (p<0,0001). A progresszióig eltelt medián idő 186 nap volt a kapecitabin + docetaxel csoportban, és 128 nap a docetaxel önmagában csoportban.

Kapecitabin monoterápia sikertelen taxan és antraciklin tartalmú kemoterápiát követően, és abban az esetben, amikor az antraciklin terápia nem javasolt

Két multicentrikus II. fázisú klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a kapecitabin monoterápia alkalmazását olyan betegeken akiknél a taxanok és az antraciklin tartalmú kemoterápia sikertelen volt, vagy akiknek további antraciklin terápia nem javallt. Ezekben a vizsgálatokban összesen 236 beteget kezeltek kapecitabinnal (1250 mg/m2 naponta kétszer 2 hétig, majd 1 hét szünet). Az összesített

objektív válaszarány (a vizsgáló értékelése) 20% (első vizsgálat), ill. 25% (második vizsgálat) volt. A progresszióig eltelt medián idő 93, ill. 98 nap volt. A medián túlélés 384, ill. 373 nap volt.

Minden indikáció

Egy meta-analízis, amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő, több mint 4700 olyan beteg adatai alapján készült, akiket kapecitabin monoterápiával vagy kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinációjával kezeltek többféle indikációban (vastagbélrák, colorectalis rák, gyomor és emlőrák) azt mutatta, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a kéz-láb szindróma kialakult, hosszabb volt a teljes túlélés, szemben azokkal, akiknél nem alakult ki kéz-láb szindróma: medián teljes túlélés 1100 nap (95%-os CI: 1007; 1200) szemben a 691 nappal (95%-os CI: 638; 754), a relatív hazárd érték 0,61 (95%-os CI: 0,56; 0,66).

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynáleltekint a kapecitabin tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a végbél- és vastagbél adenokarcinoma, gyomor adenokarcinoma és emlőrák esetén (lásd 4.2 pont,

gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). űnt

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

megsz

 

A kapecitabin farmakokinetikáját 502 – 3514 mg/m2/nap adagokkal ele ezték. A kapecitabin, az

engedélye

 

5’-dezoxi-5-fluorocitidin (5’-DFCR) és az 5’-dezoxi-5-fluorouridin (5’-DFUR) paraméterei az 1. és 14. napon mérve hasonlóak voltak. Az 5-FU AUC-je 30% - 35%-kal magasabb volt a 14. napon. A kapecitabin dózisának csökkentése erősebben csökkenti az 5-FU vérszintjét az arányos dózisnál, mert az aktív metabolit farmakokinetikája nem lineáris.

Felszívódás

hozatali

 

Orális beadás után a kapecitabin gyorsan és nagymértékben felszívódik, majd nagyrészt 5’-DFCR és 5’-DFUR metabolitokká alakul át. Étkezéskor adva lassul a kapecitabin felszívódásának sebessége, de ez csak kismértékben hat az 5’-DFUR AUC-jére és az ebből alakuló 5-FU metabolit AUC-jére. A

14. napon 1250 mg/m2 dózisban adva étkezés után, a kapecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU és FBAL plazma csúcskoncentrációja (Cmax μg/ml-ben megadva) 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 és 5,46 volt. A plazma

csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt idő (Tmax órában kifejezve) 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 és 3,34 volt.

Az AUC0-∞ értékek μg•h/ml-ben megadva 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 és 36,3 volt.

 

gyógyszer

forgalomba

Eloszlás

 

In vitro humán plazma vizsgálatokban megállapították, hogy a kapecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR és 5- FU 54%, 10%, 62% és 10%-ban kötődik fehérjékhez, leginkább az albuminhoz.

BiotranszformációA

A kapecitabint először a máj karboxilészteráz enzimje 5’-DFCR-ré alakítja, ez 5’-DFUR-rá alakul a citidin deamináz révén, mely a májban és a tumorszövetekben található. Az 5’-DFUR további katalitikus aktivációját a timidin-foszforiláz (ThyPase) végzi. A katalitikus aktiváció enzimjei megtalálhatók mind a tumor-, mind a normál szövetekben, ez utóbbiban azonban általában kisebb mennyiségben. A kapecitabin 5-FU-vá történő szekvenciális enzimatikus biotranszformációja magasabb koncentrációt eredményez a tumorszövetekben. A colorectalis tumorok esetében az 5-FU képződés nagyrészt a tumor stroma sejtekre lokalizálódik. Colorectalis rákban szenvedő betegek esetében a kapecitabin orális adása után az 5-FU koncentráció aránya a colorectalis tumorokban a szomszédos szövetekhez képest 3,2 volt (0,9 – 8,0). Az 5-FU koncentráció aránya a tumorokban a plazmához képest 21,4 volt (3,9 - 59,9, n=8), míg az arány az egészséges szövetekben a plazmához képest 8,9 volt (3,0 - 25,8, n=8). A timidin-foszforiláz aktivitása 4-szer magasabb volt a primer colorectalis tumorban, mint a szomszédos normál szövetben. Immunohisztokémiai vizsgálatok szerint a timidin-foszforiláz nagyrészt a tumor stroma sejtekre lokalizálódik.

Az 5-FU-t a dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) enzim tovább bontja a sokkal kevésbé toxikus dihidro-5-fluorouracillá (FUH2). A dihidropirimidináz hasítja a pirimidin gyűrűt, és így

5-fluoro-ureido-propionsav (FUPA) keletkezik. Végül a β-ureido-propionáz elbontja a FUPA-t, és α-fluoro-β-alanin (FBAL) keletkezik, mely a vizelettel távozik. A dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) aktivitása határozza meg a folyamat sebességét. A DPD-hiány a kapecitabin toxicitását fokozhatja (lásd 4.3 és 4.4 pontok).

Elimináció

A kapecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU és FBAL eliminációs felezési ideje (t1/2 órában kifejezve) 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 és 3,23 volt. A kapecitabin és metabolitjai elsősorban a vizelettel választódnak ki, a beadott kapecitabin dózisának 95,5%-a nyerhető vissza a vizeletből. A széklettel történő ürülés minimális (2,6%). A vizelettel ürített fő metabolit a FBAL, ez a beadott dózis 57%-át képviseli. A beadott adag kb. 3%-a ürül a vizelettel változatlan kapecitabin formájában.

Kombinációs terápia

Az I. fázisú vizsgálatokban értékelték a kapecitabin hatását a docetaxel vagy paclitaxel farmakokinetikájára és fordítva, a kapecitabinnak nem volt hatása a docetaxel vagy paclitaxel farmakokinetikájára (Cmax és AUC), és nem volt hatása a docetaxelnek vagy paclitaxelnek az 5’-DFUR farmakokinetikájára.

Farmakokinetika speciális populációban

 

nt

 

ű

 

megsz

 

Kapecitabin-kezelés után populációs farmakokinetikai analízist végeztek 505 colorectalis rákban

szenvedő betegen, akik naponta kétszer 1250 mg/m2 adagot kaptak. A nem, a májmetasztázis megléte ill. hiánya a kezelés kezdetekor, Karnofsky Performance Status, össz bilirubin, szérum albumin,

májkárosodásban szenvedő betegeken végzett farmakokinetikaiengedélyevizsgálat szerint a kapecitabin biológiai hasznosulása és az 5-FU vérszintje növekedhet a májkárosodás nélküli betegekhez képest. Nincsenek farmakokinetikai adatok súlyos májkárosodásbanhozatali szenvedő betegeken.

ASAT és ALAT nem befolyásolta szignifikánsan az 5’-DFUR, 5-FU és FBAL farmakokinetikáját.

Májmetasztázis miatt májkárosodott betegek: májmetasztázis miatt enyhe vagy közepes

emelkedése a kreatinin-clearance 50%-os csökkenése esetén) és a FBAL (az AUC 114%-os emelkedése a kreatinin-clearance 50%-os csökkenése esetén) vérszintjét. Az FBAL egy

Vesekárosodásban szenvedő betegek: enyhe - súlyos vesekárosodásban szenvedő rákos betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálatokbanforgalombakre tinin-clearance-nek nem volt hatása az intakt gyógyszer és az 5-FU farmakokinetikájára. A kreatinin-clearance befolyásolta az 5’-DFUR (az AUC 35%-os

antiproliferatív hatás nélküli metab lit.

farmakokinetikájára. A FBAL AUC-je nőtt a korral (a kor 20%-os emelkedése az FBAL AUC 15%-os

Idősek: különböző korúgyógyszerbetegek (27 - 86 éves), akik közül 234 (46%) 65 éves vagy ennél idősebb volt, populációs farmakokinetikai analízise alapján a kornak nem volt hatása az 5’-DFUR és az 5-FU

emelkedését váltotta ki). Ez a növekedés valószínűleg a veseműködés megváltozásának köszönhető. A

Etnikai tényezők: 825 mg/m2 kapecitabin napi kétszeri, 14 napos orális adagolását követően a japán betegeken (n=18) mért kapecitabin Cmax 36%-kal és az AUC 24%-kal alacsonyabb volt, mint kaukázusi betegek (n=22) esetében. Japán betegek esetében a FBAL Cmax. értéke is 25%-kal, AUC értéke 34%-kal alacsonyabb volt a kaukázusi betegekhez hasonlítva. Az említett különbségek klinikai jelentősége nem ismert. Egyéb metabolitok esetében (5’-DFCR, 5’-DFUR és 5-FU) nem tapasztaltak jelentős vérszintkülönbségeket.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt adagokkal végzett toxicitási vizsgálatokban naponta adtak orálisan kapecitabint cynomolgus majmoknak és egereknek. A fluoropirimidinekre jellemző toxikus hatásokat figyeltek meg az emésztőrendszerre, nyirok- és vérképző rendszerre. A hatások reverzibilisek voltak. A kapecitabin bőrt érintő toxikus hatását figyelték meg, mely degeneratív/regresszív változásokban nyilvánult meg. Máj és központi idegrendszeri toxicitást a kapecitabin nem okozott. Cardiovascularis toxicitást (pl. a PR és a QT intervallum megnyúlása) figyeltek meg cynomolgus majmon intravénás adás után (100 mg/kg), de ismételt orális adagolás után nem (1379 mg/m2/nap).

Egereken végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban a kapecitabin nem bizonyult karcinogénnek.

A szokásos fertilitási vizsgálatok során a fertilitás károsodását figyelték meg kapecitabinnal kezelt nőstény egereken, ez a hatás azonban reverzibilisnek bizonyult a gyógyszer abbahagyása után. Egy 13 hetes vizsgálatban hím egerek reproduktív szerveiben atrófiás és degeneratív változásokat figyeltek meg, ezek a hatások azonban reverzibilisnek bizonyultak a gyógyszer abbahagyása után (lásd 4.6 pont).

Embriotoxicitási és teratogenitási vizsgálatokban egéren, dózisfüggő foetalis reszorpciót és teratogén hatást figyeltek meg. Majmon abortus és magzatelhalás fordult elő nagy dózisoknál, de teratogén hatást nem figyeltek meg.

A kapecitabin nem volt mutagen baktériumokon in vitro (Ames test) vagy emlős sejteken (Kínai hörcsög V79 / HPRT génmutációt vizsgáló teszt). Azonban, hasonlóan más nukleozid analógokhoz (pl. 5-FU) a kapecitabin clastogen volt humán lymphocytákon (in vitro), és pozitív tendenciát figyeltek meg egereken a csontvelő micronucleus tesztekben (in vivo).

 

 

 

 

 

 

 

nt

 

 

 

 

 

 

ű

6.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

 

 

megsz

 

 

 

 

 

6.1

Segédanyagok felsorolása

 

 

engedélye

 

 

kroszkarmellóz-nátrium (E468)

 

 

 

 

Tabletta mag:

 

 

 

 

 

 

talkum (E553b)

 

 

 

 

 

 

vízmentes laktóz

 

 

hozatali

 

 

 

hipromellóz (E464)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mikrokristályos cellulóz (E460)

 

 

 

 

 

magnézium-sztearát (E572)

forgalomba

 

 

 

 

Tabletta bevonat:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipromellóz (E464)

 

 

 

 

 

 

titán-dioxid (E171)

 

 

 

 

 

 

laktóz-monohidrát

gyógyszer

 

 

 

 

 

macrogol

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sárga vas-oxid (E172) és vörös vas-oxid (E172).

 

 

 

6.2

Inkompatibilitások

 

 

 

 

 

 

A

 

 

 

 

 

 

Nem értelmezhető.

 

 

 

 

 

 

6.3Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Alu/Alu buborékfólia, mely buborékcsomagolásonként 10 filmtablettát tartalmaz. Dobozonként 120 filmtabletta (12 db 10 tablettát tartalmazó buborékfólia).

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/831/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

 

 

 

nt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ű

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. június 21.

 

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

 

megsz

 

 

 

 

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes

 

honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

engedélye

 

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

gyógyszer

 

 

 

 

A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája