Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Az oldal nyelvének kiválasztása

Clopidogrel BMS (clopidogrel hydrogen sulphate) – Alkalmazási előírás - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveClopidogrel BMS
ATC-kódB01AC04
Hatóanyagclopidogrel hydrogen sulphate
GyártóBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Clopidogrel BMS 75 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

75 mg klopidogrél filmtablettánként (hidrogén-szulfát formájában). Segédanyagok: 3 mg laktóz és 3,3 mg hidrogénezett ricinusolaj tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

 

nt

 

 

ű

3.

GYÓGYSZERFORMA

megsz

 

 

 

Filmtabletta.

 

 

 

engedélye

 

 

Rózsaszín, kerek, egyik oldalán „75”, másik oldalán „1171” mélynyomású jelzéssel.

 

 

4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

 

 

4.1 Terápiás javallatok

 

 

 

hozatali

A klopidogrél felnőtteknél az atherothrombotikus események prevenciójára javallt:

myocardialis infarctusban (az eseményt követő néhány nappal, de legfeljebb 35 napon belül

 

 

forgalomba

 

 

elkezdve a kezelést) ischaemiás stroke-ban (az eseményt követően 7 nappal, de legfeljebb 6

 

hónapon belül elkezdve a kezelést), vagy bizonyított perifériás artériás betegségben szenvedő

 

betegekben.

 

 

akut koronária szindrómában szenvedő betegekben:

 

- ST-eleváció nélküli akut koronária szindrómában (instabil angina vagy non-Q myocardialis

gyógyszerkészítmény

 

 

 

infractus), beleértve a perkután koronária beavatkozást követő stent beültetésen átesett

 

betegeket, acetilszalicilsav (ASA) kezeléssel kombinálva.

 

- ST-elevációval járó akut myocardialis infarctusban acetilszalicilsavval (ASA) kombinálva a

 

trombolítikus kezelésre alkalmas kezelt betegekben.

Részletesebb ismertetést lásd 5.1 pont

 

4.2

Adagolás és alkalmazás

 

 

Felnőttek és idősek

 

 

A

A klopidogrél egyszeri napi adagja 75 mg, étkezés közben, vagy attól függetlenül bevéve.

Akut koronária szindrómában szenvedő betegekben:

- ST-eleváció nélküli akut koronária szindróma (instabil angina vagy non-Q myocardialis infarctus), a klopidogrél kezelést egyszeri 300 mg telítő adaggal kell kezdeni és 75 mg napi egyszeri adaggal kell folytatni (napi 75-325 mg acetilszalicilsavval [ASA] kombinálva). Tekintettel arra, hogy az ASA magasabb adagjai nagyobb vérzési kockázattal jártak, nem ajánlott a 100 mg napi ASA dózist meghaladni. A kezelés optimális időtartamát még nem állapították meg pontosan. A klinikai vizsgálati adatok a 12 hónapon át történő adagolást támasztják alá, melynek során a legkedvezőbb hatást a 3. hónapban észlelték (lásd 5.1 pont).

- ST-elevációval járó akut myocardialis infarctus: a klopidogrél-kezelést 300 mg telítő adaggal kell kezdeni és 75 mg napi egyszeri adaggal kell folytatni, ASA-val kombinálva, trombolítikummal vagy anélkül. 75 év feletti betegeknek a klopidogrél-kezelést telítő adag nélkül kell elkezdeni. A kombinált kezelést a tünetek megjelenése után a lehető legkorábban el kell kezdeni, és legalább 4 hétig kell folytatni. A klopidogrél + ASA kombináció 4 héten túli alkalmazásának előnyét ilyen feltételek mellett nem vizsgálták (lásd 5.1 pont)

Farmakogenetika

 

 

 

 

 

 

A gyenge CYP2C19 metabolizáló állapotot összefüggésbe hozzák a klopidogrél-kezelésre adott

 

csökkent terápiás válasszal. Az optimális adagolási módot gyengén metabolizálók esetén még

 

nem határozták meg (lásd 5.2 pont).

 

 

 

 

nt

 

 

 

 

 

 

Gyermekgyógyászati betegek

 

 

 

ű

 

 

 

 

 

 

A klopidogrél hatásosságát és biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél még nem

 

 

 

állapították meg.

 

 

megsz

 

Vesekárosodás

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A terápiás tapasztalat vesekárosodásban szenvedő betegeknél korlátozott (lásd 4.4 pont).

 

 

Májkárosodás

 

 

 

 

 

 

A terápiás tapasztalat korlátozott klopidogrél közepesen súlyos májbetegségben szenvedő

 

 

 

betegekben történő alkalmazásáról, akikben haemorrhagiás diathesis fordulhat elő (lásd 4.4

 

 

 

pont).

 

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.3

Ellenjavallatok

 

 

 

 

 

A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

 

 

Súlyos májkárosodás.

hozatali

 

 

 

 

Aktív patológiás vérzés, úgymint gyomorfekély vagy koponyaűri vérzés.

 

 

 

4.4

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

 

 

 

A vérzés és a haematológiai nemkívánatosforgalombahatások fokozott veszélye miatt haladéktalanul meg kell kezdeni a vérkép ellenőrzését és/vagy egyéb szükséges vizsgálatok elvégzését abban az esetben,

amikor vérzésre utaló klinikai tünetek jelentkeznek a kezelés során (lásd 4.8 pont). Ugyanúgy, mint más thrombocyta aggregáció-gátló gyógyszerek esetén, trauma, sebészeti beavatkozás vagy más patológiás állapot miatt bekövetkező fokozott vérzési kockázatnak kitett betegeknél és ASA, heparin, glikoprotein IIb/IIIa blokkoló vagy nemszteroid gyulladásgátló (NSAID-ek), beleértve a COX-2 gátlókat kezelésben részesülő betegeknél, a klopidogrélt elővigyázatossággal kell alkalmazni. A vérzés, - ideértve az okkult vérzést is - bármely tünetének megfigyelése érdekében a beteget szigorú ellenőrzés alatt kell tartani főleg a kezelés első heteiben és/vagy az invazív kardiológiai beavatkozás vagy műtét után. Klopidogrél és orális antikoaguláns együttadása nem ajánlott, mivel növelheti a vérzések erősségét (lásd 4.5 pont).

Ha a betegen elektív sebészeti beavatkozást végeznek és a thrombocyta aggregáció-gátlás átmenetileg

nem kívánatos, a klopidogrél alkalmazását 7 nappal a műtét előtt abba kell hagyni. A betegeknek

A

gyógyszerkészítmény

tájékoztatni kell az orvosokat és fogorvosokat a klopidogrél szedéséről bármely sebészeti beavatkozás tervezése és más új gyógyszer szedésének megkezdése előtt. A klopidogrél meghosszabbítja a vérzési időt így óvatosan kell alkalmazni vérzésre hajlamosító léziókban (főleg gastrointestinalis és intraocularis).

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a vérzés a szokásosnál tovább tarthat klopidogrél szedése esetén (önmagában vagy ASA-val kombinálva) és hogy bármilyen szokatlan vérzésről (hely és időtartam) be kell számolniuk orvosuknak.

Thromboticus thrombocytopeniás purpuráról (TTP) klopidogrél alkalmazásával kapcsolatban nagyon ritkán, egyes esetekben rövid expozíciót követően, számoltak be. Jellemzője a thrombocytopenia és a

Farmakogenetika: Irodalmi adatok alapján a genetikailag csökkent CYP2C19 működésű betegekben alacsonyabb a klopidogrél aktív metabolitjának szisztémás expozíciója, mely csökkent thrombocyta- aggregáció gátló hatást eredményez; ez összehasonlítva a normális CYP2C19 működésű betegek esetén tapasztalttal általában a myocardialis infarctus-t követően jelentkező kardiovaszkuláris események nagyobb gyakoriságát eredményezi (lásd 5.2 pont).
microangiopathiás haemolyticus anaemia neurológiai tünetekkel, renális dysfunctióval vagy lázzal. A TTP potenciálisan életveszélyes állapot, amely azonnali kezelést igényel, a plazmaferézist is beleértve.
Adatok hiányában, klopidogrél nem javasolható az akut ischaemiás stroke-ot követő első 7 napban.

nt Tekintettel arra, hogy a klopidogrél részben a CYP2C19-en metabolizálódik aktív metabolitjává, azonű

gyógyszerek, melyek gátolják ezen enzim működését, várhatóan a klopidogrél aktív metabolitjánakmegsz

csökkent szintjét és így csökkent klinikai hatékonyságát eredményezik. Kerülendő a CYP2C19-gátló gyógyszerek együttes alkalmazása (lásd 4.5 pontban a CYP2C19 gátlók listáját, lásd szintén 5.2 pont).

együttes alkalmazás kerülendő kivéve, ha az feltétlenül szükséges. Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy egyéb savcsökkentők mint pl. H2-gátlók vagy antacidumok befolyásolnák a klopidogrél thrombocyta-aggregáció gátló hatását.

Bár a proton pumpa-gátlók osztályában a CYP2C19-gátlással kapcsolatosan különböző bizonyítékok állnak rendelkezésre; klinikai vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogyengedélyefeltehetően az osztály valamennyi tagjával felléphet hasonló interakció, ennek megfelelően a proton pumpa-gátlókkal történő

A terápiás tapasztalat vesekárosodásban szenvedő betegeknél korlátozott. Ezért klopidogrél alkalmazása esetén óvatosság ajánlott ezen betegek esetébenhozatali(lásd 4.2 pont).

A terápiás tapasztalat korlátozott klopidogrél közepesen súlyos májbetegségben szenvedő betegekben történő alkalmazásáról, akikben haemorrhagiás diathesis fordulhat elő. Ezért klopidogrél alkalmazása esetén óvatosság ajánlott ebben a betegcsoportban (lásd 4.2 pont).

A gyógyszerkészítmény hidrogénezett ricinusolajat tartalmaz, mely gyomorpanaszokat és hasmenést

okozhat.

Az Clopidogrel BMS laktózt tartalmaz.forgalombaRitkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Orális antikoagulánsok: klopidogrél és orális antikoagulánsok együttadása nem ajánlott, mivel növelheti a vérzések erősségét (lásd 4.4 pont).

Glikoprotein IIb/IIIa blokkolók: klopidogrélt elővigyázatossággal kell alkalmazni trauma, sebészeti beavatkozás vagy más patológiás állapot miatt glikoprotein IIb/IIIa blokkoló kezelésben részesülő betegeknél a fokozott vérzés kockázata miatt (lásd 4.4 pont).

Acetilszalicilsav (ASA): az ASA nem változtatja meg az ADP-indukálta thrombocyta aggregáció klopidogrél által közvetített gátlását, azonban a klopidogrél fokozta az ASA kollagén indukálta thrombocyta aggregációra kifejtett hatását. Mindamellett egy napig együttesen adott napi kétszer

4.5gyógyszerkészítményGyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A500 mg ASA nem növelte szignifikánsan a klopidogrél által meghosszabbított vérzési időt. Farmakodinámiás interakció lehetséges az ASA és a klopidogrél között, ami a vérzések fokozott kockázatához vezet. Ezért együttadásuk során fokozott elővigyázatosság szükséges. (lásd 4.4 pont). Ugyanakkor, egy évig együtt adagoltak klopidogrélt és ASA-t (lásd 5.1 pont).

Heparin: egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban a klopidogrél nem tette szükségessé a heparin adagjának megváltoztatását és nem befolyásolta a heparin koagulációra gyakorolt hatását. Heparin együttes adagolása nem változtatta meg a klopidogrél thrombocyta aggregáció-gátló hatását. Farmakodinámiai interakció lehetséges a heparin és a klopidogrél között, ami a vérzések fokozott kockázatához vezet, ezért együttes adagolásuk fokozott elővigyázatosságot igényel (lásd 4.4 pont).

Trombolítikumok: a klopidogrél, fibrin vagy nem fibrin specifikus trombolítikus szerek és heparinok együttes adagolásának biztonságosságát akut myocardialis infarctuson átesett betegekben vizsgálták. Klinikailag jelentős vérzések hasonló gyakorisággal fordultak elő ebben az esetben, mint amikor trombolítikus szereket és heparint ASA-val együtt alkalmaztak (lásd 4.8 pont).

NSAID: egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban klopidogrél és naproxén együttadása fokozta az okkult gastrointestinalis vérzést. Azonban, mivel más NSAID-okkal kölcsönhatás vizsgálatot nem végeztek, jelenleg nem tisztázott, hogy fennáll-e a gastrointestinalis vérzés fokozott

kockázata minden NSAID esetén. Következésképpen a NSAID-okat beleértve a COX-2 gátlókat és a

klopidogrélt óvatosan kell együtt adni (lásd 4.4 pont).

 

nt

 

ű

Egyéb együttadott gyógyszerek:

megsz

 

 

 

Tekintettel arra, hogy a klopidogrél részben a CYP2C19-en metabolizálódik aktív metabolitjává, azon gyógyszerek, melyek gátolják ezen enzim működését, várhatóan a klopidogrél aktív metabolitjának

A CYP2C19 gátlók közé tartoznak az omeprazol, ezomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin, oxkarbazepin, kloramfenikol.

csökkent szintjét és így csökkent klinikai hatékonyságát eredményezik. Kerülendő a CYP2C19-gátló gyógyszerek együttes alkalmazása (lásd 4.4 és 5.2 pont).engedélye

Proton pumpa-gátlók:

Bár a proton pumpa-gátlók osztályában a CYP2C19-gátlással kapcsolatosan különböző bizonyítékok

állnak rendelkezésre; klinikai vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy feltehetően az osztály valamennyi tagjával felléphet hasonló interakció, ennek megfelelően a proton pumpa-gátlókkal történő együttes alkalmazás kerülendő kivéve, ha az feltétlenül szükséges. Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy egyéb savcsökkentők mint pl. H2-gátlók vagy antacidumok befolyásolnák a klopidogrél

forgalomba

hozatali

thrombocyta-aggregáció gátló hatását.

Számos más klinikai vizsgálatot végeztek klopidogréllel és egyéb együttadott gyógyszerkészítményekkel a lehetséges farmakodinámiás és farmakokinetikai kölcsönhatások vizsgálatára. Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns farmakodinámiás kölcsönhatást, amikor klopidogrélt együtt adagoltak atenolollal, nifedipinnel illetve atenolollal és nifedipinnel együttesen.

Továbbá a klopidogrél farmakodinámiás hatását nem befolyásolta szignifikánsan fenobarbitál, cimetidin,gyógyszerkészítményvagy ösztrogén együttadása.

A digoxin vagy a teofillin farmakokinetikáját klopidogréllel történő együttadás nem változtatta meg. Antacidumok nem változtatták meg a klopidogrél felszívódásának mértékét.

Humán máj mikroszómán végzett vizsgálatok adatai szerint klopidogrél karboxilsav metabolitja gátolta a citokróm P450 2C9 aktivitását. Ez növelheti egyes gyógyszerkészítmények, mint pl. a fenitoin, a tolbutamid és a NSAID-ok plazmaszintjét, mivel ezeket a citokróm P450 2C9 metabolizálja. A CAPRIE-vizsgálat adatai szerint fenitoin és tolbutamid biztonságosan adható együtt klopidogréllel.

A fent leírt specifikus gyógyszerkölcsönhatásokon kívül, nem végeztek interakciós vizsgálatokat egyéb, az atherothrombotikus betegségben szenvedő betegek által szedett szokásos gyógyszerkészítményekkel. Ugyanakkor a klinikai vizsgálatokba beválasztott betegek különféle

Aegyüttadott gyógyszeres kezelésben részesültek, mely magába foglalta a diuretikumokat, béta- blokkolókat, ACE-inhibitorokat, kalcium-antagonistákat, koleszterinszint-csökkentő gyógyszerkészítményeket, koronária vazodilatátorokat, antidiabetikumokat (inzulint is), antiepileptikumokat, GPIIb/IIIa antagonistákat, bizonyítottan klinikailag szignifikáns nemkívánatos interakció nélkül.

4.6Terhesség és szoptatás

A klopidogréllel kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok.

Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3).

Nem ismert, hogy a klopidogrél kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Állatkísérletek azt mutatták, hogy a klopidogrél kiválasztódik az anyatejbe. Elővigyázatosságból a szoptatást fel kell függeszteni az Clopidogrel BMS-kezelés ideje alatt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A klopidogrél nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek

kezeléséhez szükséges képességeket.

űnt

 

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A klopidogrél gyógyszerbiztonsági jellemzőit több mint 42 000, a klinikai vizsgálatokbanmegszrészt vett

betegen vizsgálták, közülük 9000-et egy évig vagy annál tovább kezeltek. A CAPRIE-, CURE-, CLARITY- és COMMIT-vizsgálatokban észlelt, klinikailag jelentős mellékhatásokengedélyeaz alábbiakban kerülnek tárgyalásra. A CAPRIE-vizsgálatban a 75 mg/nap klopidogrél tolerabilitása a 325 mg/nap

ASA-val összességében hasonló volt, függetlenül a betegek korától, nemétől és rasszbeli hovatartozásától. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai mellett mellékhatásokat spontán is jelentettek.

Mind a klinikai vizsgálatok során, mind a forgalomba hozatal utáni gyakorlatban, a vérzés volt a

leggyakoribb mellékhatás, ezt leggyakrabban a kezelés első hónapjában jelentették.

és 1,6% az ASA esetében.

A CAPRIE-vizsgálatban mind a klopidogréllel, mind az hozataliASA-val kezelt betegekben a vérzések átlagos előfordulási gyakorisága 9,3% volt. A súlyos esetek előfordulási gyakorisága 1,4% volt a klopidogrél

A CURE-vizsgálatban, a súlyos vérzések előfordulási aránya az ASA dózisától függött mind a

klopidogrél + ASA (<100mg: 2,6%; 100forgalomba-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%) mind a placebo + ASA (<100mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%) csoportban.

A vérzések kockázata (életveszélyes, súlyos, enyhe, egyéb vérzés) a vizsgálat ideje alatt csökkent: 0-1 hónap (klopidogrél: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 hónap (klopidogrél: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 hónap

(klopidogrél: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 hónap (klopidogrél: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 hónap (klopidogrél:gyógyszerkészítmény1,9%; placebo: 1,0%).

A koronária arteria bypass graft műtétet követő 7 napon belül a klopidogrél + ASA-kezelés mellett nem volt több súlyos vérzés azokban a betegekben, akik a kezelést több mint öt nappal a műtét előtt befejezték (4,4% klopidogrél + ASA vs. 5,3% placebo + ASA). Azokban a betegekben, akik a bypass graft műtétet megelőző öt napon belül is folytatták a kezelést, az esemény előfordulási aránya 9,6% volt a klopidogrél + ASA és 6,3% a placebo + ASA csoportban.

A CLARITY-vizsgálatban a klopidogrél + ASA csoportban a vérzések általános növekedését (17,4%) észlelték a placebo + ASA (12,9%) csoporthoz viszonyítva. A súlyos vérzések előfordulási gyakorisága hasonló volt a csoportok között (1,3% a klopidogrél + ASA vs. 1,1% a placebo + ASA csoportokat illetőleg). Ez változatlan volt az alapvető jellemzők és a fibrinolítikus vagy heparin

kezelés szempontjából meghatározott beteg alcsoportokon belül is. A A COMMIT-vizsgálatban a cerebrális vagy nem cerebrális súlyos vérzések összaránya alacsony és

hasonló volt mindkét betegcsoportban (0,6% a klopidogrél + ASA vs.0,5% a placebo + ASA csoportban).

Az alábbi táblázatban azokat a mellékhatásokat tüntetjük fel, amelyeket vagy klinikai vizsgálatok során jelentkeztek, vagy spontán módon jelentettek.

A gyakoriságok az alábbi megállapodás szerint kerültek meghatározásra: gyakori (≥1/100 és <1/10 között); nem gyakori (≥1/1000 és <1/100 között); ritka (≥1/10 000 és <1/1000 között); nagyon ritka

(<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

 

Szervrendszer

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

 

 

 

 

 

 

 

Vérképzőszervi

 

Thrombocytopenia,

Neutopenia

Thromboticus

 

és

 

leukopenia,

 

beleértve a súlyos

thrombocytopeniás

 

nyirokrendszeri

 

eosinophilia

 

neutropenia-t

purpura (TTP) (lásd 4.4

 

betegségek és

 

 

 

 

 

pont), aplasticus

 

tünetek:

 

 

 

 

 

anaemia, pancytopenia,

 

 

 

 

 

 

 

 

súlyos

ű

 

 

 

 

 

 

 

 

thrombocytopenia,nt

 

 

 

 

 

 

 

 

megsz

 

 

 

 

 

 

 

 

granulocytopenia,

 

 

 

 

 

 

 

 

anaemia

 

 

Immunrendszeri

 

 

 

 

 

Szérumbetegség,

 

betegségek és

 

 

 

 

engedélye

anafilaktoid reakciók

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pszichiátriai

 

 

 

 

 

Hallucinációk, konfúzió

 

kórképek

 

 

 

 

 

 

 

 

Idegrendszeri

 

Intracranialis

 

 

 

Ízérzés zavara

 

betegségek és

 

vérzés (néhány

 

 

 

 

 

tünetek

 

esetet halálos

hozatali

 

 

 

 

 

 

 

kimenetellel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

jelentettek)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fejfájás,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paraesthesia,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

szédülés,

 

 

 

 

 

 

Szembetegségek

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

Szemvérzés

 

 

 

 

 

 

és tünetek

 

(kötőhártya, szem,

 

 

 

 

 

 

 

 

retina)

 

 

 

 

 

 

A fül és az

 

 

 

forgó jellegű

 

 

 

egyensúly-

 

 

 

szédülés

 

 

 

érzékelő szerv

 

 

 

 

 

 

 

 

betegségei és

 

hányinger,

 

 

 

kimenetellel),

 

 

gyógyszerkészítményemésztési zavar

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

 

 

 

Érbetegségek és

Haematoma,

 

 

 

 

Súlyos vérzés, műtéti

 

tünetek

 

 

 

 

 

sebek vérzése,

 

 

 

 

 

 

 

 

vasculitis, hypotensio

 

Légzőrendszeri,

Orrvérzés

 

 

 

 

Légzőrendszeri

 

mellkasi és

 

 

 

 

 

vérzés,(vérköpés,

 

mediastinalis

 

 

 

 

 

tüdővérzés)

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

brochospasmus,

 

tünetek

 

 

 

 

 

interstitialis pneumonitis

 

Emésztőrendsze

Gastrointestinalis

gyomorfekély és

Retroperitonealis

Gastrointestinalis és

 

ri betegségek és

vérzés, hasmenés,

nyombélfekély,

vérzés

retroperitonealis vérzés

 

tünetek

hasi fájdalom,

gastritis, hányás,

 

 

(néhány esetben halálos

A

 

 

székrekedés,

 

 

 

pancreatitis, colitis

 

 

 

 

flatulentia

 

 

 

(beleértve az ulceratív és

 

 

 

 

 

 

 

 

lymphocytás colitist),

 

 

 

 

 

 

 

 

stomatitis

 

 

Máj- és

 

 

 

 

 

Akut májelégtelenség,

 

epebetegségek

 

 

 

 

 

hepatitis, kóros

 

illetve tünetek

 

 

 

 

 

májfunkciós vizsgálati

 

 

 

 

 

 

 

 

eredmény

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Szervrendszer

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

 

 

 

 

 

 

 

A bőr és a

Bőrvérzés

Bőrkiütés,

 

 

 

Dermatitis bullosa

bőralatti szövet

 

viszketés,

 

 

 

(erythema multiforme,

betegségei és

 

bőrvérzés (purpura)

 

 

Stevens-Johnson

tünetei

 

 

 

 

 

szindróma, toxikus

 

 

 

 

 

 

epidermális necrolysis),

 

 

 

 

 

 

angioödéma,

 

 

 

 

 

 

eythematosus kiütés,

 

 

 

 

 

 

urticaria, ekcéma és

 

 

 

 

 

 

lichen planus,

A csont-

 

 

 

 

 

Mozgásszervi ntvérzés

izomrendszer és

 

 

 

 

 

 

ű

 

 

 

 

 

(haemarthros), arthritis,

a kötőszövet

 

 

 

 

 

arthralgia, myalgia

betegségei és

 

 

 

 

 

 

megsz

tünetei

 

 

 

 

 

 

Vese- és húgyúti

 

Haematuria

 

 

 

Glomerulonephritis,

betegségek és

 

 

 

 

 

szérum kreatinin

tünetek

 

 

 

 

 

emelkedés

Általános

Vérzés a

 

 

 

engedélye

Láz

tünetek, az

beavatkozás helyén

 

 

 

 

 

alkalmazás

 

 

 

 

 

 

helyén fellépő

 

 

 

 

 

 

reakciók:

 

 

 

 

 

 

 

Laboratóriumi

 

Megnyúlt vérzési

 

 

 

 

vizsgálatok

 

idő, csökkent

hozatali

 

 

 

eredményei

 

neutrofil- és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

thrombocytaszám

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.9 Túladagolás

Klopidogrél kezeléssel összefüggésbenforgalombabekövetkező túladagolás megnyúlt vérzési időhöz, és ezt követően kialakuló vérzéses szövődményekhez vezethet. Amennyiben vérzések lépnek fel, mérlegelés

szükséges az alkalmazott kezelési mód megválasztásához.

A klopidogrél farmakológiai hatásával szembeni antidotumot eddig nem találtak. Ha a megnyúlt vérzési idő gyors ellensúlyozására van szükség, ebben az esetben a thrombocytatranszfúzió visszafordíthatja a klopidogrél hatásait.

5.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: thrombocyta aggregáció-gátlók kivéve a heparint, ATC: B01A C04.

gyógyszerkészítmény

AA klopidogrél egy prodrug, melynek egyik aktív metabolitja a thrombocyta- aggregációt gátolja. A

thrombocyta-aggregáció-gátlásért felelős aktív metabolit kialakulása a klopidogrél CYP450 enzimek révén zajló metabolizmus által valósul meg. A klopidogrél aktív metabolitja szelektíven gátolja az adenozin-difoszfát (ADP) kötődését a thrombocyta P2Y12 receptorához, és az ezt követő ADP- mediálta glycoprotein GPIIb/IIIa komplex aktiválódást, ilyen módon gátolva a thrombocyta- aggregációt. Az irreverzibilis kötődésnek köszönhetően, a klopidogrél-hatásnak kitett vérlemezkéken fennmaradó élettartamukra a hatás megmarad (kb 7-10 nap), így a normális thrombocyta-működés a thrombocyta turn-over-nek megfelelő ütemben áll helyre. Az ADP-től eltérő vérlemezke-agonisták okozta thrombocyta-aggregáció is gátolható a kibocsátott ADP aktiválás- fokozó hatásának gátlásával.

Tekintettel arra, hogy az aktív metabolit a CYP450 enzimek segítségével jön létre, melyek közül néhány polimorf, illetve más gyógyszerek gátolják a működésüket, nem minden betegnél érhető el megfelelő thrombocyta-gátlás.

Napi 75 mg adagok ismételt adagolása az első naptól kezdve lényegesen gátolta az ADP-indukálta thrombocyta aggregációt; ez a hatás fokozatosan növekedett és a 3-7. nap között alakult ki az egyensúlyi állapot. Ebben az egyensúlyi állapotban az átlag gátlási szint 75 mg napi adag mellett 40% és 60% között volt. Fokozatosan, általában 5 nappal a kezelés megszakítása után állt vissza az alapértékre a thrombocyta aggregáció és a vérzési idő.

A klopidogrél biztonságosságát és hatásosságát 4 kettős-vak klinikai vizsgálatban értékelték,

 

melyekbe több mint 80 000 beteget vontak be: a CAPRIE-vizsgálat, a klopidogrél és az ASA

ű

összehasonlítása, és a CURE-, CLARITY- és COMMIT- vizsgálatok, a klopidogrél placebóval történntő

megsz

összehasonlítása, mindkét gyógyszerkészítmény ASA-val és más standard terápiákkal kombinálva.

Friss myocardiális infarctus (MI), friss stroke vagy igazolt perifériás artériás betegség

 

A CAPRIE-vizsgálatban 19 185 beteg vett részt, akiknek atherothrombosisa friss myocardialis

 

infarctus (<35 nap), ischaemias stroke (7. nap és 6. hónap között) vagy igazolt perifériás artériás

 

betegség (PAD) formájában nyilvánult meg. A betegeket randomizáltan 75 mg/nap klopidogréllel

 

vagy 325 mg/nap ASA-val kezelték és 1-3 éven át figyelték meg. A myocardialis infarctus

 

alcsoportban a legtöbb beteg az akut myocardialis infarctust követő néhány napon ASA-t kapott.

 

A klopidogrél szignifikánsan csökkentette az új ischaemiás történések engedélyeelőfordulását (myocardialis

 

betegben megelőzték az újabb ischaemiás történést. A teljeshozatalimortalitás, mint másodlagos végpont

 

infarctus, ischaemiás stroke és vascularis halál összesített végpontja) az ASA-val összehasonlítva. Az

"intention to treat" analízisben 939 eseményt figyeltek meg a klopidogrél csoportban és 1020

 

eseményt az ASA-val kezeltekben (relatív rizikó csökkenés (RRR) 8,7 %, [95 % CI: 0,2-16,4];

 

p =0,045), ami azt jelenti, hogy minden 1000, két évig kezelt beteg esetében további 10 [CI: 0-20]

 

forgalomba

 

analízise nem mutatott szignifikáns különbséget a klopidogrél (5,8 %) és az ASA (6,0 %) csoport

 

között.

Egy alcsoportok szerinti analízisben (myocardialis infarctus, ischaemiás stroke, és PAD) a legelőnyösebb hatásúnak (statisztikai szignifikancia p= 0,003) a PAD miatt beválasztott betegek

esetén mutatkozott a szer (főleg azokban, akiknek anamnézisében myocardialis infarctus szerepelt) (RRRgyógyszerkészítmény= 23,7%, CI: 8,9 -36,2) míg a legkevésbé előnyös (nem különbözött szignifikánsan az ASA-tól) stroke-os betegekben (RRR= 7,3%; CI: -5,7 - 18,7) [p= 0,258] volt. Azokban a betegekben, akiket

kizárólag friss myocardialis infarctus alapján választottak be a vizsgálatba, a klopidogrél kevésbé előnyösnek mutatkozott az eredményeket tekintve, de statisztikailag nem különbözött az ASA-tól (RRR= -4,0%; Cl: -22,5 – 11,7) [p=0,639]. Ezen felül egy életkor szerinti alcsoport-értékelés alapján a 75 év feletti betegekben a klopidogrél alkalmazása kevésbé volt előnyös, mint a ≤ 75 éves betegekben.

Mivel a CAPRIE-vizsgálatot nem tervezték úgy, hogy a hatékonyságot az egyes alcsoportokban is vizsgálják, nem egyértelmű, hogy a relatív kockázat csökkenése az egyes állapotokban valóságos, vagy a véletlen eredménye.

Akut koronária szindróma

AA CURE-vizsgálatban 12 562 ST-elevációval nem járó, akut koronária szindrómás (instabil angina és non-Q myocardialis infarctus) beteget vizsgáltak, akiket az akut mellkasi fájdalom vagy az ischaemiának megfelelő klinikai tünetek jelentkezése után 24 órán belül választottak be a vizsgálatba. Azok a betegek feleltek meg a beválasztás követelményeinek, akik, új ischaemiára utaló EKG eltéréssel vagy legalább a normális felső határérték kétszereséig emelkedett szívizomenzim vagy troponin I vagy T szinttel kerültek felvételre. A betegeket randomizált módon klopidogréllel (300 mg telítődózis, majd 75 mg/nap, n=6259) vagy placebóval (n=6303), és mindkét csoportot ASA

(75-325 mg/nap) és más standard terápiával kombinálva kezelték. A betegek kezelése 1 évig tartott. A CURE-ban 823 (6,6%) beteg kapott GPIIb/IIIa receptor antagonistát is. A betegek több mint 90%-a

részesült heparin kezelésben, és az együttadott heparin nem befolyásolta szignifikáns mértékben a klopidogrél és placebo csoport között a vérzések relatív előfordulási arányát.

Az elsődleges végpont [cardiovascularis halál, myocardialis infarctus (MI) vagy stroke] a klopidogrél csoportban 582 (9,3%) míg a placebo csoportban 719 (11,4%) betegben lépett fel. Ez a klopidogrél csoportban 20% relatív rizikócsökkenést jelent (95%-os CI 10%-28%, p=0,00009) [17% a relatív rizikócsökkenés a konzervatívan kezelt betegekben, 29% a stenttel vagy stent nélkül végrehajtott percutan transluminaris coronaria angioplastica (PTCA) és 10% a coronaria arteria bypass graft (CABG) esetén . Az új cardiovascularis eseményeket (elsődleges végpont) a 0-1 hónapban 22%-os (CI: 8,6, 33,4); az 1.-3. hónapban 32%-os (CI: 12,8, 46,4); a 3-6 hónapban 4%-os (CI: -26,9, 26,7); a

6.-9. hónapban 6%-os (CI: -33,5, 34,3) és a 9.-12. hónapban 14%-os (CI: -31,6, 44,2) relatív

ű

kockázatcsökkenéssel előzték meg. Következésképpen, a három hónapot meghaladó kezelés esetén, ant

megsz

klopidogrél + ASA csoportban megfigyelt előny tovább nem növekedett, ugyanakkor a vérzés

 

kockázata változatlanul fennállt (lásd 4.4, Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvatossági intézkedések).

6,5%, 28,3%).

A CURE-vizsgálatban klopidogrél alkalmazása mellett csökkent a thrombolyticusengedélyekezelés (RRR=43,3% CI:24,3%, 57,5%) és GPIIb/IIIa inhibitorok alkalmazása iránti igény (RRR=18,2% CI:

A kiegészített (co-primary) elsődleges végpont előfordulást (cardiovascularis halál, MI, stroke vagy refrakter ischaemia) 1035 (16,5%) betegben tapasztalták a klopidogrél csoportban és 1187 betegben (18,8%) a placebo csoportban. Ez a klopidogrél csoportban 14%-os relatív rizikó csökkenés (95%-os CI 6%-21%, p=0,0005). A haszon főleg a statisztikailag szignifikáns MI előfordulási gyakoriságának csökkenéséből származott [287 (4,6%) a klopidogrél csoportban és 363 (5,8%) a placebo csoportban]. Az instabil angina miatt történt rehospitalizációs arányban nem észleltek hatást.

hozatali A betegek különböző alcsoportjaibanforgalomba(pl. instabil angina, non-Q myocardialis infarctus, alacsonytól magas rizikószintű betegek, diabetes, revascularisatio igénye, kor, nem, stb.) elért eredmények

megegyeztek az elsődleges értékelés eredményeivel. Ez kifejezetten igaz arra a 2172, stent beültetésen

átesett betegre (Stent-CURE) (ami 17%-a a teljes CURE populációnak), akiknél egy post-hoc értékelés alapján a klopidogrélre nézve kedvezőbb, szignifikáns, 26,2%-os, RRR-t mutatott a placebóhoz viszonyítva, a kiegészített (co-primary) elsődleges végpont (cardiovascularis halál, MI, stroke), és

szintén szignifikáns 23,9%-os RRR-t mutatott a második kiegészített (co-primary) elsődleges végpont (cardiovascularisgyógyszerkészítményhalál, MI, stroke vagy refrakter ischaemia) tekintetében. Ezenfelül, a betegek ezen

alcsoportjában, a klopidogrél biztonságossági profiljában nem jelentkezett olyan tényező, mely különleges aggodalomra adott volna okot. Ennek megfelelően az ebből az alcsoportból származó eredmények összhangban vannak a vizsgálat egészének eredményével.

A klopidogréllel tapasztalt előny nem függött az egyéb, akut vagy hosszú távú, cardiovascularis terápiától (mint heparin/LMWH, GPIIb/IIIa antagonisták, lipidcsökkentő gyógyszerkészítmények, béta-blokkolók és ACE-gátlók). A klopidogrél hatékonysága az alkalmazott ASA dózisától (75-325 mg/nap) függetlenül megnyilvánult.

A klopidogrél biztonságosságát és hatásosságát ST- elevációval járó akut myocardialis infactusban szenvedő betegekben, 2 randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak klinikai vizsgálatban, a

CLARITY- és COMMIT-vizsgálatokban értékelték. A A CLARITY-vizsgálatban 3491 beteget vizsgáltak, akiknek 12 órán belüli, ST elevációval járó

myoacrdiális infarctusuk volt, és trombolítikus kezelést terveztek náluk. A betegek klopidogrélt (300 mg telítő adag, majd 75 mg/nap, n=1752) vagy placebót (n=1739) kaptak, mindkettő ASA-val (150-325 mg telítő adag, majd 75-162 mg/nap), fibrinolítkus szerrel, és amikor az helyes volt, heparinnal kombinálva. A betegek követése 30 napig tartott. Az elsődleges összetett végpont egy, az

infarctussal összefüggésben elzárt arteria képének megjelenése az elbocsátás előtti angiogramon, vagy halál, vagy a coronarográfia előtti ismételt myocardiális infarctus volt. Azoknál a betegeknél, akiknél nem volt angiográfia, az elsődleges végpont a halál vagy az ismételt myocardiális infarctus volt a 8 napon vagy a kórházi elbocsátás előtt. A betegpopuláció 19,7%-a nő volt és 29,2%-a ≥ 65 éves.

Összesen a betegek 99,7%-a részesült fibrinolítikus (fibrin-specifikus: 68,7%, nem fibrin-specifikus: 31,1%), 89,5 % heparin, 78,7% béta-blokkoló, 54,7% ACE-gátló és 63% sztatin kezelésben.

A klopidogrél csoport betegeinek 15%-a és a placebo-csoport betegeinek 21,7%-a érte el az elsődleges végpontot, ami a klopidogrél javára 6,7% abszolút csökkenést és a valószínűség 36%-os csökkenését (95% CI: 24, 47%; p<0,001) jelenti, főként az infarctus következtében elzárt arteriák csökkenésével függött össze. Ez a kedvező hatás az összes, előre meghatározott alcsoportokon belül is, köztük a betegek életkora, neme, az infarctus lokalizációja és az alkalmazott fibrinolítikus vagy heparin kezelés esetén is megegyezett.

A 2 x 2 faktoriális COMMIT-vizsgálatban 45 852 beteget vizsgáltak, akiknél 24 órán belül EKG

ű

eltérésekkel (úgymint ST eleváció, ST depresszió vagy balszárblokk) igazolt myocardiális infarctusrant

megsz

utaló tünetek jelentkeztek. A betegek klopidogrélt (75 mg/nap, n=22 961) vagy placebót (n=22 891)

kaptak, ASA-val (162 mg/nap) kombinálva 28 napig vagy a kórházi elbocsátásig. Az együttes

 

elsődleges (co-primary) végpont a bármely okból bekövetkezett halál és az ismételten fellépő

 

infarctus, stroke és halál első előfordulása volt. A betegpopuláció 27,8%-a nő volt, 58,8%-a ≥ 65 év

24 órán belül megfigyelhető volt.

engedélye

(26% ≥ 70 év) és 54,5% részesült fibrinolítikus kezelésben.

 

A klopidogrél szignifikánsan, 7%-kal csökkentette a bármely okból bekövetkező halál relatív rizikóját (p=0,029) és az ismételt infarctus, stroke vagy halál kombinációjának relatív rizikóját 9%-kal (p=0,002), ami sorrendben 0,5%-os, illetve 0,9%-os abszolút csökkenést jelent. A kedvező hatás hasonló volt az életkor, a nemek és fibrinolítikummal kezelt vagy nem kezelt betegek esetén, és már

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

forgalomba

hozatali

 

A klopidogrél napi 75 mg-os adagjának szájon át történő egyszeri és ismételt adagolása után a szer

gyorsan felszívódik. A változatlan klopidogrél plazma csúcskoncentrációja (kb. 2,2-2,5 ng/ml

egyszeri 75 mg-os adag beadását követően) átlagosan 45 perccel a beadást követően jelentkezett. A klopidogrél metabolitok vizelettel történő kiválasztása alapján a felszívódás legalább 50 %.

Megoszlás

Metabolizmus

A klopidogrélt a máj nagymértékben metabolizálja. In vitro és in vivo a klopidogrél két fő anyagcsere úton metabolizálódik, az egyik egy észterázok mediálta hidrolízis, ennek egy inaktív karboxilsav- származék (85%-a keringő metabolitoknak) az eredménye, míg a másikat számos citokróm P450 mediálja. A klopidogrél először egy 2-oxo-klopidogrél intermedier metabolittá alakul át. A 2-oxo- klopidogrél intermedier metabolit ezt követő átalakulása egy aktív metabolitot, a klopidogrél tiol származékát eredményezi. In vitro ezt az anyagcsere utat a CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 és CYP2B6 izoenzimek mediálják. Az in vitro izolált aktív tiol származék gyorsan és irreverzibilisen kötődik a vérlemezke receptorához, ilyen módon gátolva a vérlemezke-aggregációt.

AElimináció

In vitro a klopidogrél és fő keringő (inaktív) metabolitjai reverzibilisen kötődnek a humán plazma proteinekhezgyógyszerkészítmény(98 % ill. 94 %). In vitro a kötődés nem telítő, széles koncentrációhatárokon belül.

14C-jelzett klopidogrél per os alkalmazása után kb. 50% ürül a vizelettel és kb. 46% a széklettel az adagolást követő 120 órán belül. Egyszeri 75 mg klopidogrélt adagolva a félélet idő kb 6 óra. A fő keringő metabolit (inaktív) eliminációs felezési ideje egyszeri és ismételt adagolás után 8 óra volt.

Farmakogenetika

Néhány polimorf CYP450 enzim aktiválja a klopidogrélt. A CYP2C19 mind az aktív metabolit, mind a 2-oxo-klopidogrél kialakításában érintett. A klopidogrél aktív metabolit farmakokinetikai és thrombocyta-aggregáció gátló hatása, amint azt ex vivo thrombocyta-aggregációs vizsgálatokban

mérhető volt függ a CYP2C19 genotípustól. A CYP2C19*1 allél kizárólag funkcionális metabolizmusért felelős, míg a CYP2C19*2 és CYP2C19*3 allélek csökkent metabolizmust eredményeznek. Fehérekben 85%, ázsiai típusokban 99%-ban, a CYP2C19*2 és CYP2C19*3 allélek felelősek a csökkent funkcióért. További csökkent metabolizmussal összefüggésbe hozható allélek a CYP2C19*4, *5, *6, *7 és *8, azonban ezek a normál populációban nem olyan gyakoriak. A gyakori CYP2C19 fenotípusokra vonatkozó közzétett gyakoriságok az alábbi táblázatban találhatók:

CYP2C19 fenotípus és genotípus gyakoriságok

 

 

Gyakoriság (%)

 

 

 

 

 

 

Fehér (n=1356)

Fekete (n=966)

Kínai (n=573)

 

 

Nagymértékű metabolizmus:

 

 

nt

CYP2C19*1/*1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ű

 

Közepes mértékű metabolizmus

 

 

 

 

CYP2C19*1/*2 vagy *1/*3

 

 

 

 

 

 

 

Kismértékű metabolizmus

 

 

 

 

CYP2C19*2/*2, *2/*3 vagy *3/*3

 

 

 

megsz

 

 

Ezidáig a CYP2C19 genotípus hatását a klopidogrél aktív metabolitjának farmakokinetikájára 7

 

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

 

vizsgálatból származó 227 alany adataiból értékelték. 30-50%-kal csökkent az aktív metabolit Cmax és AUC értéke közepesen és gyengén metabolizáló csökkent CYP2C19 metabolizmusú betegekben 300 vagy 600 mg telítő adagok és 75 mg fenntartó adagok alkalmazásakor. Az alacsonyabb aktív metabolit expozíció kisebb mértékű thrombocyta-gátlást vagy emelkedett reziduális vérlemezke

reaktivitást eredményez. Ezidáig a klopidogréllel kapcsolatosanhozatalicsökkent thrombocyta-aggregáció gátló hatást 21 vizsgálatban 4520 beteg részvétele mellett írtak le közepes és gyengén metabolizáló

típusoknál. Az eltérő genotípusú csoportok esetén tapasztalható relatív különbségek a thrombocyta- aggregáció gátló hatásban a különböző vizsgálatoktól függően változtak, függően attól, hogy milyen

módszerrel vizsgálták a választ, de ez jellemzően nagyobb, mint 30%. Az összefüggést a CYP2C19 genotípus és a klopidogrél- kezelés kimeneteleforgalombaközött 2 post hoc klinikai vizsgálat (a CLARITY vizsgálat [n=465] és a TRITON-TIMI 38 [1477]) és 5 kohorsz vizsgálat (össz n= 6489) alapján

értékelték. A CLARITY és egy kohorsz vizsgálatban (n=765; Trenk) a kardiovaszkuláris események aránya nem különbözött eltérő genotípusok esetén. A TRITON-TIMI 38 és 3 kohorsz vizsgálatban (n=3516; Collet, Sibbing, Giusti) károsodott metabolikus állapotú betegek (közepesen, vagy gyengén metabolizálók) esetén magasabb volt a kardiovaszkuláris események (halál, myocardialis infarctus és

stroke) vagy a stent-trombózis előfordulási gyakorisága, mint az erősen metabolizálóké. Az ötödik kohorszgyógyszerkészítményvizsgálatban (n=2208; Simon) emelkedett előfordulási gyakoriságot csak a gyengén metabolizálókban észleltek.

A farmakogenetikai vizsgálat segítségével meghatározható a CYP2C19 aktivitásbeli variabilitás.

Lehetséges, hogy egyéb CYP450 enzimek esetén is előfordulnak olyan genetikai változatok, melyek hatással lehetnek az aktív klopidogrél metabolit kialakulására.

Speciális betegcsoportok

A klopidogrél aktív metabolitjának farmakokinetikája nem ismert ezekben a betegcsoportokban.

AVesekárosodás

A klopidogrél 75 mg dózisának ismételt adagolása után súlyos vesebetegségben szenvedő betegekben (kreatinin clearance 5-15 ml/perc) az ADP-vel indukált thrombocyta aggregáció gátlása kisebb mértékű volt (25%) az egészségesekben megfigyeltnél, azonban a vérzési idő meghosszabbodása hasonló volt a klopidogrél 75 mg napi adagját szedőkével, ezen felül a klinikai tolerancia jó volt valamennyi beteg esetén.

Májkárosodás

A klopidogrél 75 mg dózisának 10 napon át folyó ismételt adagolása után súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben, az ADP-vel indukált thrombocyta-aggregáció hasonló volt az egészségesekben megfigyelttel. Az átlagos vérzési idő meghosszabbodás hasonló volt a két csoportban.

Rassz

A gyengén és közepesen metabolizáló CYP2C19 típusok kialakulásáért felelős CYP2C19 allélek prevalenciája eltérő a rassztól/etnikumtól függően (lásd Farmakogenetika). Korlátozott irodalmi adat áll rendelkezésre ázsiai popoulációkról, mely alapján megítélhető lehetne a CYP genotípusok klinikai hatásai a klinikai kimenetel eseményeire.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányban és majomban végzett nem klinikai jellegű vizsgálatokban a leggyakrabban megfigyelt

 

 

hatások a májelváltozások voltak. Ezek az adatok a 75 mg/nap humán adagot legalább 25-szörösével

 

meghaladó dózisok esetén fordultak elő, a máj metabolizáló enzimjeire gyakorolt hatás

 

ű

megsz

nt

következményeiként. A klopidogrél terápiás adagjaival kezelt emberekben nem figyeltek meg a máj

 

metabolizáló enzimjeire gyakorolt hatást.

 

 

 

Patkányokban és majmokban nagyon magas adagok esetén rossz gastricus tolerabilitásról számoltak

 

A klopidogrélt vizsgálták számos in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatbanengedélyeés nem mutatott

 

 

be (gastritis, gyomor erosio és/vagy hányás).

 

 

 

Karcinogenitásra utaló jelet nem figyeltek meg amikor klopidogrélt 77 mg/kg napi adagig terjedő

 

 

dózisokban 78 héten át egereknek és 104 héten át patkányoknak adagolták (ez legalább a 25-szöröse

 

annak, amit 75 mg/nap humán adagolás mellett megfigyeltek).

 

 

 

genotoxikus hatást.

 

 

 

 

Nem befolyásolta a nőstény és hím patkányok fertilitását és nem volt teratogén sem patkányokban,

 

sem nyulakban. Szoptató patkányoknak adva, a klopidogrél enyhén késleltette az utódok fejlődését.

 

 

 

forgalomba

 

 

 

Izotóppal jelzett klopidogréllel végzett specifikus farmakokinetikaihozatalivizsgálatokban kimutatták, hogy

 

az eredeti vegyület vagy metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Következésképpen közvetlen

 

 

(enyhe toxicitás) vagy közvetett hatás (ízérzés csökkenése) nem zárható ki.

 

 

 

6.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

 

 

 

gyógyszerkészítmény

 

 

 

 

6.1

Segédanyagok felsorolása

 

 

 

 

Mag:

 

 

 

 

 

mannit (E421)

 

 

 

 

makrogol 6000

 

 

 

 

mikrokristályos cellulóz

 

 

 

 

hidrogénezett ricinusolaj

 

 

 

 

kismértékben szubsztituált hidroxi-propilcellulóz

 

 

 

Bevonat:

 

 

 

 

hipromellóz (E464)

 

 

 

 

laktóz

 

 

 

 

 

triacetin (E1518)

 

 

 

 

A

 

 

 

 

 

titán-dioxid (E171)

 

 

 

 

vörös vas-oxid (E172)

Fényesítő anyag: karnauba viasz

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3

Felhasználhatósági időtartam

 

 

 

3 év.

 

 

 

 

6.4

Különleges tárolási előírások

 

 

 

PVC/PVDC/Alu buborékfóliában legfeljebb 30°C-on tárolandó.

 

 

 

Alu/Alu buborékfóliában ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

 

 

 

6.5

Csomagolás típusa és kiszerelése

 

ű

7, 14, 28, 30, 84, 90 és 100 filmtablettát tartalmazó PVC/PVDC/Alumínium buborékfólia vagy

 

nt

alumínium buborékfólia, kartondobozban.

megsz

 

 

 

 

50 × 1 filmtablettát tartalmazó adagonként perforált PVC/PVDC/alumínium buborékfólia vagy alumínium buborékfólia, kartondobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

EU/1/08/464/001 - 14 filmtabletta PVC/PVDC/Alu buborékfóliában dobozonként EU/1/08/464/002 - 14 filmtabletta Alu/Alu buborékfóliában dobozonként EU/1/08/464/003 - 28 filmtabletta PVC/PVDC/Alu buborékfóliában dobozonként EU/1/08/464/004 - 28 filmtabletta Alu/Alu buborékfóliában dobozonként EU/1/08/464/005 - 30 filmtabletta PVC/PVDC/Alu buborékfóliában dobozonként EU/1/08/464/006 - 30 filmtabletta Alu/Alu buborékfóliában dobozonként EU/1/08/464/007 - 50 x 1 filmtabletta PVC/PVDC/Alu buborékfóliában dobozonként EU/1/08/464/008 - 50 x 1 filmtabletta Alu/Alu buborékfóliában dobozonként EU/1/08/464/009 - 84 filmtabletta PVC/PVDC/Alu buborékfóliában dobozonként EU/1/08/464/010 - 84 filmtabletta Alu/Alu buborékfóliában dobozonként

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások

szerint kell végrehajtani.

 

 

engedélye

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

forgalomba

hozatali

 

 

 

Uxbridge Business Park

 

 

Sanderson Road

 

 

Uxbridge UB8 1DH

 

 

Egyesült Királyság

 

 

 

 

 

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

 

gyógyszerkészítmény

 

 

 

AEU/1/08/464/011 - 90 filmtabletta PVC/PVDC/Alu buborékfóliában dobozonként EU/1/08/464/012 - 90 filmtabletta Alu/Alu buborékfóliában dobozonként EU/1/08/464/013 - 100 filmtabletta PVC/PVDC/Alu buborékfóliában dobozonként EU/1/08/464/014 - 100 filmtabletta Alu/Alu buborékfóliában dobozonként EU/1/08/464/018 – 7 filmtabletta PVC/PVDC/Alu buborékfóliában dobozonként EU/1/08/464/019 – 7 filmtabletta Alu/Alu buborékfóliában dobozonként

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

Az engedély első kiadásának dátuma: 2008. július 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján (http://www.emea.europa.eu/) található.

 

 

 

 

 

 

nt

 

 

 

 

 

ű

 

 

 

 

engedélye

megsz

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

gyógyszerkészítmény

 

 

 

 

A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Clopidogrel BMS 300 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI összetétel

300 mg klopidogrél filmtablettánként (hidrogén-szulfát formájában). Segédanyagok: 12 mg laktóz és 13,2 mg hidrogénezett ricinusolaj tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

 

nt

 

 

ű

3.

GYÓGYSZERFORMA

megsz

 

 

 

Filmtabletta.

 

 

 

engedélye

 

 

Rózsaszín, ovális, egyik oldalán „300”, másik oldalán „1332” mélynyomású jelzéssel.

 

 

4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

 

 

4.1 Terápiás javallatok

 

 

 

hozatali

A klopidogrél felnőtteknél az atherothrombotikus események prevenciójára javallt:

myocardialis infarctusban (az eseményt követő néhány nappal, de legfeljebb 35 napon belül

 

 

forgalomba

 

 

elkezdve a kezelést) ischaemiás stroke-ban (az eseményt követően 7 nappal, de legfeljebb 6

 

hónapon belül elkezdve a kezelést), vagy bizonyított perifériás artériás betegségben szenvedő

 

betegekben.

 

 

akut koronária szindrómában szenvedő betegekben:

gyógyszerkészítmény

 

 

 

- ST-eleváció nélküli akut koronária szindrómában (instabil angina vagy non-Q myocardialis

 

infractus), beleértve a perkután koronária beavatkozást követő stent beültetésen átesett

 

betegeket, acetilszalicilsav (ASA) kezeléssel kombinálva.

 

- ST-elevációval járó akut myocardialis infarctusban acetilszalicilsavval (ASA) kombinálva a

 

trombolítikus kezelésre alkalmas kezelt betegekben.

Részletesebb ismertetést lásd 5.1 pont

 

4.2

Adagolás és alkalmazás

 

 

Felnőttek és idősek

 

 

A

Ez a 300 mg klopidogrélt tartalmazó tabletta telítő adagként alkalmazandó akut koronária

szindrómában szenvedő betegekben:

 

- ST-eleváció nélküli akut koronária szindróma (instabil angina vagy non-Q myocardialis infarctus): a klopidogrél kezelést egyszeri 300 mg telítő adaggal kell kezdeni és 75 mg napi egyszeri adaggal kell folytatni (napi 75-325 mg acetilszalicilsavval [ASA] kombinálva). Tekintettel arra, hogy az ASA magasabb adagjai nagyobb vérzési kockázattal jártak, nem ajánlott a 100 mg napi ASA dózist meghaladni. A kezelés optimális időtartamát még nem állapították meg pontosan. A klinikai vizsgálati adatok a 12 hónapon át történő adagolást támasztják alá, melynek során a legkedvezőbb hatást a 3. hónapban észlelték (lásd 5.1 pont).

-ST-elevációval járó akut myocardialis infarctus: a klopidogrél-kezelést 300 mg telítő adaggal kell kezdeni és 75 mg napi egyszeri adaggal kell folytatni, ASA-val kombinálva, trombolítikummal vagy anélkül. 75 év feletti betegeknek a klopidogrél-kezelést telítő adag nélkül kell elkezdeni. A kombinált kezelést a tünetek megjelenése után a lehető legkorábban el kell kezdeni, és legalább 4 hétig kell folytatni. A klopidogrél + ASA kombináció 4 héten túli alkalmazásának előnyét ilyen feltételek mellett nem vizsgálták (lásd 5.1 pont)

A vérzés és a haematológiai nemkívánatos hatások fokozott veszélye miatt haladéktalanul meg kell kezdeni a vérkép ellenőrzését és/vagy egyéb szükséges vizsgálatok elvégzését abban az esetben, amikor vérzésre utaló klinikai tünetek jelentkeznek a kezelés során (lásd 4.8 pont). Ugyanúgy, mint más thrombocyta aggregáció-gátló gyógyszerek esetén, trauma, sebészeti beavatkozás vagy más patológiás állapot miatt bekövetkező fokozott vérzési kockázatnak kitett betegeknél és ASA, heparin, glikoprotein IIb/IIIa blokkoló vagy nem szteroid gyulladásgátló (NSAID-ek), beleértve a COX-2 gátlókat kezelésben részesülő betegeknél, a klopidogrélt elővigyázatossággal kell alkalmazni. A vérzés, - ideértve az okkult vérzést is – bármely tünetének megfigyelése érdekében a beteget szigorú ellenőrzés alatt kell tartani főleg a kezelés első heteiben és/vagy az invazív kardiológiai beavatkozás

 

Fenntartó adagként a klopidogrél napi egyszeri, 75 mg-os adagját kell alkalmazni, étkezés

 

 

 

közben vagy attól függetlenül bevéve. Ehhez az adagoláshoz a 75 mg tartalmú tabletták állnak

 

 

rendelkezésre.

 

 

 

 

 

nt

Farmakogenetika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ű

 

A CYP2C19 gyengén metabolizáló állapotot összefüggésbe hozzák a klopidogrél-kezelésre

 

adott csökkent terápiás válasszal. Az optimális adagolási módot gyengén metabolizálók esetén

 

még nem határozták meg (lásd 5.2 pont).

 

 

megsz

 

Gyermekgyógyászati betegek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A klopidogrél hatásosságát és biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél még nem

 

 

 

állapították meg.

 

 

 

 

 

 

Vesekárosodás

 

 

 

 

 

 

 

A terápiás tapasztalat vesekárosodásban szenvedő betegeknél korlátozott (lásd 4.4 pont).

 

 

Májkárosodás

 

 

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A terápiás tapasztalat korlátozott klopidogrél közepesen súlyos májbetegségben szenvedő

 

 

 

betegekben történő alkalmazásáról, akikben haemorrhagiás diathesis fordulhat elő (lásd 4.4

 

 

 

pont).

 

hozatali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.3

Ellenjavallatok

 

 

 

 

 

 

A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

 

 

Súlyos májkárosodás.

 

 

 

 

 

 

Aktív patológiás vérzés, úgymint gyomorfekély vagy koponyaűri vérzés.

 

 

 

4.4

 

forgalomba

 

 

 

 

 

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

 

 

 

vérzésekgyógyszerkészítményerősségét (lásd 4.5 pont).

 

 

 

 

 

 

vagy műtét után. Klopidogrél és orális antikoaguláns együttadása nem ajánlott, mivel növelheti a A

Ha a betegen elektív sebészeti beavatkozást végeznek és a thrombocyta aggregáció-gátlás átmenetileg nem kívánatos, a klopidogrél alkalmazását 7 nappal a műtét előtt abba kell hagyni. A betegeknek tájékoztatni kell az orvosokat és fogorvosokat a klopidogrél szedéséről bármely sebészeti beavatkozás tervezése és más új gyógyszer szedésének megkezdése előtt. A klopidogrél meghosszabbítja a vérzési időt, így óvatosan kell alkalmazni vérzésre hajlamosító léziókban (főleg gastrointestinalis és intraocularis).

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a vérzés a szokásosnál tovább tarthat klopidogrél szedése esetén (önmagában vagy ASA-val kombinálva) és hogy bármilyen szokatlan vérzésről (hely és időtartam) be kell számolniuk orvosuknak.

Thromboticus thrombocytopeniás purpuráról (TTP) klopidogrél alkalmazásával kapcsolatban nagyon ritkán, egyes esetekben rövid expozíciót követően, számoltak be. Jellemzője a thrombocytopenia és a microangiopathiás haemolyticus anaemia neurológiai tünetekkel, renális dysfunctióval vagy lázzal. A TTP potenciálisan életveszélyes állapot, amely azonnali kezelést igényel, a plazmaferézist is beleértve.

Adatok hiányában, klopidogrél nem javasolható az akut ischaemiás stroke-ot követő első 7 napban.

nt Farmakogenetika: Irodalmi adatok alapján a genetikailag csökkent CYP2C19 működésű betegekbenű

aggregáció gátló hatást eredményez; ez összehasonlítva a normális CYP2C19 működésű betegek esetén tapasztalttal általában a myocardialis infarctus-t követően jelentkező kardiovaszkuláris

alacsonyabb a klopidogrél aktív metabolitjának szisztémás expozíciója, mely csökkent thrombocytamegsz -

események nagyobb gyakoriságát eredményezi (lásd 5.2 pont).

Tekintettel arra, hogy a klopidogrél részben a CYP2C19-en metabolizálódikengedélyeaktív metabolitjává, azon gyógyszerek, melyek gátolják ezen enzim működését, várhatóan a klopidogrél aktív metabolitjának

csökkent szintjét és így csökkent klinikai hatékonyságát eredményezik. Kerülendő a CYP2C19-gátló gyógyszerek együttes alkalmazása (lásd 4.5 pontban a CYP2C19 gátlók listáját, lásd szintén 5.2 pont). Bár a proton pumpa-gátlók osztályában a CYP2C19-gátlással kapcsolatosan különböző bizonyítékok állnak rendelkezésre; klinikai vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy feltehetően az osztály

együttes alkalmazás kerülendő kivéve, ha az feltétlenül szükséges. Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy egyéb savcsökkentők mint pl. H2-gátlók vagy antacidumok befolyásolnák a klopidogrél thrombocyta-aggregáció gátló hatását.

valamennyi tagjával felléphet hasonló interakció, ennek megfelelhozataliően a proton pumpa-gátlókkal történő

A terápiás tapasztalat vesekárosodásbanforgalombaszenvedő betegeknél korlátozott. Ezért klopidogrél alkalmazása esetén óvatosság ajánlott ezen betegek esetében (lásd 4.2 pont).

A terápiás tapasztalat korlátozott klopidogrél közepesen súlyos májbetegségben szenvedő betegekben történő alkalmazásáról, akikben haemorrhagiás diathesis fordulhat elő. Ezért klopidogrél alkalmazása

A gyógyszerkészítmény hidrogénezett ricinusolajat tartalmaz, mely gyomorpanaszokat és hasmenést okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Orális antikoagulánsok: klopidogrél és orális antikoagulánsok együttadása nem ajánlott, mivel növelheti a vérzések erősségét (lásd 4.4 pont).

esetén óvatosság ajánlott ebben a betegcsoportban (lásd 4.2 pont). AzgyógyszerkészítményClopidogrel BMS laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Glikoprotein IIb/IIIa blokkolók: klopidogrélt elővigyázatossággal kell alkalmazni trauma, sebészeti Abeavatkozás vagy más patológiás állapot miatt glikoprotein IIb/IIIa blokkoló kezelésben részesülő

betegeknél a fokozott vérzés kockázata miatt (lásd 4.4 pont).

Acetilszalicilsav (ASA): az ASA nem változtatja meg az ADP-indukálta thrombocyta aggregáció klopidogrél által közvetített gátlását, azonban a klopidogrél fokozta az ASA kollagén indukálta thrombocyta aggregációra kifejtett hatását. Mindamellett egy napig együttesen adott napi kétszer 500 mg ASA nem növelte szignifikánsan a klopidogrél által meghosszabbított vérzési időt. Farmakodinámiás interakció lehetséges az ASA és a klopidogrél között, ami a vérzések fokozott kockázatához vezet. Ezért együttadásuk során fokozott elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont). Ugyanakkor, egy évig együtt adagoltak klopidogrélt és ASA-t (lásd 5.1 pont).

Heparin: egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban a klopidogrél nem tette szükségessé a heparin adagjának megváltoztatását és nem befolyásolta a heparin koagulációra gyakorolt hatását. Heparin együttes adagolása nem változtatta meg a klopidogrél thrombocyta aggregáció-gátló hatását. Farmakodinámiai interakció lehetséges a heparin és a klopidogrél között, ami a vérzések fokozott kockázatához vezet, ezért együttes adagolásuk fokozott elővigyázatosságot igényel (lásd 4.4 pont).

Trombolítikumok: a klopidogrél, fibrin vagy nem fibrin specifikus trombolítikus szerek és heparinok

 

együttes adagolásának biztonságosságát akut myocardialis infarctuson átesett betegekben vizsgálták.

 

Klinikailag jelentős vérzések hasonló gyakorisággal fordultak elő ebben az esetben, mint amikor

nt

trombolítikus szereket és heparint ASA-val együtt alkalmaztak (lásd 4.8 pont).

 

ű

 

 

megsz

 

NSAID: egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban klopidogrél és naproxén együttadása

 

fokozta az okkult gastrointestinalis vérzést. Azonban, mivel más NSAID-okkal kölcsönhatás vizsgálatot nem végeztek, jelenleg nem tisztázott, hogy fennáll-e a gastrointestinalis vérzés fokozott

kockázata minden NSAID esetén. Következésképpen a NSAID-okat beleértve a COX-2 gátlókat és a

gyógyszerek együttes alkalmazása (lásd 4.4 és 5.2 pont).

engedélye

klopidogrélt óvatosan kell együtt adni (lásd 4.4 pont).

 

Egyéb együttadott gyógyszerek:

Tekintettel arra, hogy a klopidogrél részben a CYP2C19-en metabolizálódik aktív metabolitjává, azon gyógyszerek, melyek gátolják ezen enzim működését, várhatóan a klopidogrél aktív metabolitjának csökkent szintjét és így csökkent klinikai hatékonyságát eredményezik. Kerülendő a CYP2C19-gátló

 

 

hozatali

A CYP2C19 gátlók közé tartoznak az omeprazol, ezomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid,

vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin, oxkarbazepin,

kloramfenikol.

forgalomba

 

Proton pumpa-gátlók:

 

 

 

Bár a proton pumpa-gátlók osztályában a CYP2C19-gátlással kapcsolatosan különböző bizonyítékok állnak rendelkezésre; klinikai vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy feltehetően az osztály valamennyi tagjával felléphet hasonló interakció, ennek megfelelően a proton pumpa-gátlókkal történő együttes alkalmazás kerülendő kivéve, ha az feltétlenül szükséges. Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy egyéb savcsökkentők mint pl. H2-gátlók vagy antacidumok befolyásolnák a klopidogrél

thrombocyta-aggregáció gátló hatását. Számosgyógyszerkészítménymás klinikai vizsgálatot végeztek klopidogréllel és egyéb együttadott

gyógyszerkészítményekkel a lehetséges farmakodinámiás és farmakokinetikai kölcsönhatások vizsgálatára. Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns farmakodinámiás kölcsönhatást, amikor klopidogrélt együtt adagoltak atenolollal, nifedipinnel illetve atenolollal és nifedipinnel együttesen. Továbbá a klopidogrél farmakodinámiás hatását nem befolyásolta szignifikánsan fenobarbitál, cimetidin, vagy ösztrogén együttadása.

A digoxin vagy a teofillin farmakokinetikáját klopidogréllel történő együttadás nem változtatta meg. Antacidumok nem változtatták meg a klopidogrél felszívódásának mértékét.

Humán máj mikroszómán végzett vizsgálatok adatai szerint klopidogrél karboxilsav metabolitja Agátolta a citokróm P450 2C9 aktivitását. Ez növelheti egyes gyógyszerkészítmények, mint pl. a fenitoin,

a tolbutamid és a NSAID-ok plazmaszintjét, mivel ezeket a citokróm P450 2C9 metabolizálja. A CAPRIE-vizsgálat adatai szerint fenitoin és tolbutamid biztonságosan adható együtt klopidogréllel.

A fent leírt specifikus gyógyszerkölcsönhatásokon kívül, nem végeztek interakciós vizsgálatokat egyéb, az atherothrombotikus betegségben szenvedő betegek által szedett szokásos gyógyszerkészítményekkel. Ugyanakkor a klinikai vizsgálatokba beválasztott betegek különféle együttadott gyógyszeres kezelésben részesültek, mely magába foglalta a diuretikumokat, béta- blokkolókat, ACE-inhibitorokat, kalcium-antagonistákat, koleszterinszint-csökkentő gyógyszerkészítményeket, koronária vazodilatátorokat, antidiabetikumokat (inzulint is),

antiepileptikumokat, GPIIb/IIIa antagonistákat, bizonyítottan klinikailag szignifikáns nemkívánatos interakció nélkül.

4.6 Terhesség és szoptatás

A klopidogréllel kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok.

Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3).

Nem ismert, hogy a klopidogrél kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Állatkísérletek azt mutatták,

 

hogy a klopidogrél kiválasztódik az anyatejbe. Elővigyázatosságból a szoptatást fel kell függeszteni aznt

Clopidogrel BMS-kezelés ideje alatt.

ű

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekremegsz

A klopidogrél gyógyszerbiztonsági jellemzőit több mint 42 000, a klinikaiengedélyevizsgálatokban részt vett betegen vizsgálták, közülük 9000-et egy évig vagy annál tovább kezeltek. A CAPRIE-, CURE-,

A klopidogrél nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

CLARITY- és COMMIT-vizsgálatokban észlelt, klinikailag jelentős mellékhatások az alábbiakban

kerülnek tárgyalásra. A CAPRIE-vizsgálatban a 75 mg/nap klopidogrél tolerabilitása a 325 mg/nap ASA-val összességében hasonló volt, függetlenül a betegek korától, nemétől és rasszbeli

hovatartozásától. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai melletthozatalimellékhatásokat spontán is jelentettek.

A CAPRIE-vizsgálatban mind a klopidogréllel, mind az ASA-val kezelt betegekben a vérzések átlagos előfordulási gyakorisága 9,3% volt. A súlyos esetek előfordulási gyakorisága 1,4% volt a klopidogrél és 1,6% az ASA esetében.

Mind a klinikai vizsgálatok során, mindforgalombaa forgalomba hozatal utáni gyakorlatban, a vérzés volt a leggyakoribb mellékhatás, ezt leggyakrabban a kezelés első hónapjában jelentették.

AgyógyszerkészítményCURE-vizsgálatban, a súlyos vérzések előfordulási aránya az ASA dózisától függött mind a klopidogrél + ASA (<100mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%) mind a placebo + ASA

(<100mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%) csoportban.

A vérzések kockázata (életveszélyes, súlyos, enyhe, egyéb vérzés) a vizsgálat ideje alatt csökkent: 0-1 hónap (klopidogrél: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 hónap (klopidogrél: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 hónap (klopidogrél: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 hónap (klopidogrél: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 hónap (klopidogrél: 1,9%; placebo: 1,0%).

A koronária arteria bypass graft műtétet követő 7 napon belül a klopidogrél + ASA-kezelés mellett nem volt több súlyos vérzés azokban a betegekben, akik a kezelést több mint öt nappal a műtét előtt befejezték (4,4% klopidogrél + ASA vs. 5,3% placebo + ASA). Azokban a betegekben, akik a bypass graft műtétet megelőző öt napon belül is folytatták a kezelést, az esemény előfordulási aránya 9,6%

Avolt a klopidogrél + ASA és 6,3% a placebo + ASA csoportban.

A CLARITY-vizsgálatban a klopidogrél + ASA csoportban a vérzések általános növekedését (17,4%) észlelték a placebo + ASA (12,9%) csoporthoz viszonyítva. A súlyos vérzések előfordulási gyakorisága hasonló volt a csoportok között (1,3% a klopidogrél + ASA vs. 1,1% a placebo + ASA csoportokat illetőleg). Ez változatlan volt az alapvető jellemzők és a fibrinolítikus vagy heparin kezelés szempontjából meghatározott beteg alcsoportokon belül is.

A COMMIT-vizsgálatban a cerebrális vagy nem cerebrális súlyos vérzések összaránya alacsony és hasonló volt mindkét betegcsoportban (0,6% a klopidogrél + ASA vs. 0,5% a placebo + ASA csoportban).

Az alábbi táblázatban azokat a mellékhatásokat tüntetjük fel, amelyeket vagy klinikai vizsgálatok során jelentkeztek, vagy spontán módon jelentettek.

A gyakoriságok az alábbi megállapodás szerint kerültek meghatározásra: gyakori (≥1/100 és <1/10 között); nem gyakori (≥1/1000 és <1/100 között); ritka (≥1/10 000 és <1/1000 között); nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

 

Szervrendszer

Gyakori

 

Nem gyakori

Ritka

ű

 

 

Nagyon ritka nt

 

Vérképzőszervi

 

 

Thrombocytopenia,

Neutopenia

megsz

 

 

 

Thromboticus

 

és

 

 

leukopenia,

 

beleértve a súlyos

thrombocytopeniás

 

nyirokrendszeri

 

 

eosinophilia

 

neutropenia-t

purpura (TTP) (lásd 4.4

 

betegségek és

 

 

 

 

 

engedélye

pont), aplasticus

 

 

 

 

 

 

 

 

tünetek:

 

 

 

 

 

 

anaemia, pancytopenia,

 

 

 

 

 

 

 

 

súlyos

 

 

 

 

 

 

 

 

thrombocytopenia,

 

 

 

 

 

 

 

 

granulocytopenia,

 

 

 

 

 

 

 

 

anaemia

 

Immunrendszeri

 

 

 

hozatali

 

Szérumbetegség,

 

 

 

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

anafilaktoid reakciók

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

Pszichiátriai

 

 

 

 

 

 

Hallucinációk, konfúzió

 

kórképek

 

 

 

 

 

 

 

 

Idegrendszeri

 

forgalombaparaesthesia,

 

 

 

Ízérzés zavara

 

 

 

Intracranialis

 

 

 

 

betegségek és

 

 

vérzés (néhány

 

 

 

 

tünetek

 

 

esetet halálos

 

 

 

 

 

 

 

 

kimenetellel

 

 

 

 

 

 

 

 

jelentettek)

 

 

 

 

 

gyógyszerkészítmény

 

fejfájás,

 

 

 

 

 

 

szédülés,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Szembetegségek

 

 

Szemvérzés

 

 

 

 

 

és tünetek

 

 

(kötőhártya, szem,

 

 

 

 

 

 

 

retina)

 

 

 

 

 

A fül és az

 

 

 

 

forgó jellegű

 

 

egyensúly-

 

 

 

 

szédülés

 

 

érzékelő szerv

 

 

 

 

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

 

 

 

Érbetegségek és

Haematoma,

 

 

 

 

 

Súlyos vérzés, műtéti

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

sebek vérzése,

 

 

 

 

 

 

 

 

vasculitis, hypotensio

A

Orrvérzés

 

 

 

 

 

Légzőrendszeri

 

Légzőrendszeri,

 

 

 

 

 

 

mellkasi és

 

 

 

 

 

 

vérzés,(vérköpés,

 

mediastinalis

 

 

 

 

 

 

tüdővérzés)

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

brochospasmus,

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

interstitialis pneumonitis

Szervrendszer

Gyakori

 

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

 

 

 

 

 

Emésztőrendsze

Gastrointestinalis

gyomorfekély és

Retroperitonealis

Gastrointestinalis és

ri betegségek és

vérzés, hasmenés,

nyombélfekély,

vérzés

retroperitonealis vérzés

tünetek

hasi fájdalom,

 

gastritis, hányás,

 

 

(néhány esetben halálos

 

emésztési zavar

 

hányinger,

 

 

 

kimenetellel),

 

 

 

székrekedés,

 

 

 

pancreatitis, colitis

 

 

 

flatulentia

 

 

 

(beleértve az ulceratív és

 

 

 

 

 

 

 

lymphocytás colitist),

 

 

 

 

 

 

 

stomatitis

Máj- és

 

 

 

 

 

 

Akut májelégtelenség,

epebetegségek

 

 

 

 

 

 

ű

 

 

 

 

 

 

hepatitis, kórosnt

illetve tünetek

 

 

 

 

 

 

megsz

 

 

 

 

 

 

májfunkciós vizsgálati

 

 

 

 

 

 

 

eredmény

A bőr és a

Bőrvérzés

 

Bőrkiütés,

 

 

 

Dermatitis bullosa

bőralatti szövet

 

 

viszketés,

 

 

engedélye

(erythema multiforme,

betegségei és

 

 

bőrvérzés (purpura)

 

lichen planus,

 

 

 

 

Stevens-Johnson

tünetei

 

 

 

 

 

 

szindróma, toxikus

 

 

 

 

 

 

 

epidermális necrolysis),

 

 

 

 

 

 

 

angioödéma,

 

 

 

 

 

 

 

eythematosus kiütés,

 

 

 

 

 

 

 

urticaria, ekcéma és

 

 

 

 

 

 

 

 

A csont-

 

 

 

hozatali

 

Mozgásszervi vérzés

 

 

 

 

 

 

izomrendszer és

 

 

 

 

 

 

(haemarthros), arthritis,

a kötőszövet

 

 

 

 

 

 

arthralgia, myalgia

betegségei és

 

forgalomba

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vese- és húgyúti

 

 

Haematuria

 

 

 

Glomerulonephritis,

betegségek és

 

 

 

 

 

 

szérum kreatinin

tünetek

 

 

 

 

 

 

emelkedés

Általános

Vérzés a

 

 

 

 

 

Láz

tünetek, az

beavatkozás helyén

 

 

 

 

 

alkalmazás

 

 

 

 

 

 

 

szükségesgyógyszerkészítményaz alkalmazott kezelési mód megválasztásához.

 

 

 

helyén fellépő

 

 

 

 

 

 

 

reakciók:

 

 

 

 

 

 

 

Laboratóriumi

 

 

Megnyúlt vérzési

 

 

 

vizsgálatok

 

 

idő, csökkent

 

 

 

 

eredményei

 

 

neutrofil- és

 

 

 

 

 

 

 

thrombocytaszám

 

 

 

4.9 Túladagolás

Klopidogrél kezeléssel összefüggésben bekövetkező túladagolás megnyúlt vérzési időhöz, és ezt

követően kialakuló vérzéses szövődményekhez vezethet. Amennyiben vérzések lépnek fel, mérlegelés A

A klopidogrél farmakológiai hatásával szembeni antidotumot eddig nem találtak. Ha a megnyúlt vérzési idő gyors ellensúlyozására van szükség, ebben az esetben a thrombocytatranszfúzió visszafordíthatja a klopidogrél hatásait.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: thrombocyta aggregáció-gátlók kivéve a heparint, ATC: B01A C04.

A klopidogrél egy prodrug, melynek egyik aktív metabolitja a thrombocyta- aggregációt gátolja. A thrombocyta-aggregáció-gátlásért felelős aktív metabolit kialakulása a klopidogrél CYP450 enzimek révén zajló metabolizmus által valósul meg. A klopidogrél aktív metabolitja szelektíven gátolja az adenozin-difoszfát (ADP) kötődését a thrombocyta P2Y12 receptorához, és az ezt követő ADP- mediálta glycoprotein GPIIb/IIIa komplex aktiválódást, ilyen módon gátolva a thrombocyta- aggregációt. Az irreverzibilis kötődésnek köszönhetően, a klopidogrél-hatásnak kitett vérlemezkéken fennmaradó élettartamukra a hatás megmarad (kb 7-10 nap), így a normális thrombocyta-működés a thrombocyta turn-over-nek megfelelő ütemben áll helyre. Az ADP-től eltérő vérlemezke-agonisták

okozta thrombocyta-aggregáció is gátolható a kibocsátott ADP aktiválás- fokozó hatásának gátlásával.

 

ű

Tekintettel arra, hogy az aktív metabolit a CYP450 enzimek segítségével jön létre, melyek közülnt

 

megsz

néhány polimorf, illetve más gyógyszerek gátolják a működésüket, nem minden betegnél érhető el

megfelelő thrombocyta-gátlás.

 

és 60% között volt. Fokozatosan, általában 5 nappal a kezelés megszakítása után állt vissza az alapértékre a thrombocyta aggregáció és a vérzési idő.

Napi 75 mg adagok ismételt adagolása az első naptól kezdve lényegesen gátolta az ADP-indukálta thrombocyta aggregációt; ez a hatás fokozatosan növekedett és a 3-7. napengedélyeközött alakult ki az egyensúlyi állapot. Ebben az egyensúlyi állapotban az átlag gátlási szint 75 mg napi adag mellett 40%

A klopidogrél biztonságosságát és hatásosságát 4 kettős-vak klinikai vizsgálatban értékelték, melyekbe több mint 80 000 beteget vontak be: a CAPRIE-vizsgálat, a klopidogrél és az ASAösszehasonlítása, és a CURE-, CLARITY- és COMMIT- vizsgálatok, a klopidogrél placebóval történő összehasonlítása, mindkét gyógyszerkészítmény ASA-val és más standard terápiákkal kombinálva.

 

hozatali

Friss myocardiális infarctus (MI), friss stroke vagy igazolt perifériás artériás betegség

forgalomba

 

A CAPRIE-vizsgálatban 19 185 beteg vett részt, akiknek atherothrombosisa friss myocardialis infarctus (<35 nap), ischaemias stroke (7. nap és 6. hónap között) vagy igazolt perifériás artériás betegség (PAD) formájában nyilvánult meg. A betegeket randomizáltan 75 mg/nap klopidogréllel vagy 325 mg/nap ASA-val kezelték és 1-3 éven át figyelték meg. A myocardialis infarctus

alcsoportban a legtöbb beteg az akut myocardialis infarctust követő néhány napon ASA-t kapott. Agyógyszerkészítményklopidogrél szignifikánsan csökkentette az új ischaemiás történések előfordulását (myocardialis infarctus, ischaemiás stroke és vascularis halál összesített végpontja) az ASA-val összehasonlítva. Az

"intention to treat" analízisben 939 eseményt figyeltek meg a klopidogrél csoportban, és 1020 eseményt az ASA-val kezeltekben (relatív rizikó csökkenés (RRR) 8,7 %, [95 % CI: 0,2-16,4];

p =0,045), ami azt jelenti, hogy minden 1000, két évig kezelt beteg esetében további 10 [CI: 0-20] betegben megelőzték az újabb ischaemiás történést. A teljes mortalitás, mint másodlagos végpont analízise nem mutatott szignifikáns különbséget a klopidogrél (5,8 %) és az ASA (6,0 %) csoport között.

Egy alcsoportok szerinti analízisben (myocardialis infarctus, ischaemiás stroke, és PAD) a legelőnyösebb hatásúnak (statisztikai szignifikancia p= 0,003) a PAD miatt beválasztott betegek esetén mutatkozott a szer (főleg azokban, akiknek anamnézisében myocardialis infarctus szerepelt)

A(RRR = 23,7%, CI: 8,9 -36,2) míg a legkevésbé előnyös (nem különbözött szignifikánsan az ASA-tól) stroke-os betegekben (RRR= 7,3%; CI: -5,7 - 18,7 [p=0,258]) volt. Azokban a betegekben, akiket kizárólag friss myocardialis infarctus alapján választottak be a vizsgálatba, a klopidogrél kevésbé előnyösnek mutatkozott az eredményeket tekintve, de statisztikailag nem különbözött az ASA-tól (RRR= -4,0%; Cl: -22,5 – 11,7 [p=0,639]). Ezen felül egy életkor szerinti alcsoport-értékelés alapján a 75 év feletti betegekben a klopidogrél alkalmazása kevésbé volt előnyös, mint a ≤ 75 éves betegekben.

Mivel a CAPRIE-vizsgálatot nem tervezték úgy, hogy a hatékonyságot az egyes alcsoportokban is vizsgálják, nem egyértelmű, hogy a relatív kockázat csökkenése az egyes állapotokban valóságos, vagy a véletlen eredménye.

Akut koronária szindróma

A CURE-vizsgálatban 12 562 ST-elevációval nem járó, akut koronária szindrómás (instabil angina és non-Q myocardialis infarctus) beteget vizsgáltak, akiket az akut mellkasi fájdalom vagy az ischaemiának megfelelő klinikai tünetek jelentkezése után 24 órán belül választottak be a vizsgálatba. Azok a betegek feleltek meg a beválasztás követelményeinek, akik, új ischaemiára utaló EKG eltéréssel vagy legalább a normális felső határérték kétszereséig emelkedett szívizomenzim vagy troponin I vagy T szinttel kerültek felvételre. A betegeket randomizált módon klopidogréllel (300 mg telítődózis, majd 75 mg/nap, n=6259) vagy placebóval (n=6303), és mindkét csoportot ASA

(75-325 mg/nap) és más standard terápiával kombinálva kezelték. A betegek kezelése 1 évig tartott. A

 

 

ű

CURE-ban 823 (6,6%) beteg kapott GPIIb/IIIa receptor antagonistát is. A betegek több mint 90%-a

nt

 

megsz

 

részesült heparin kezelésben, és az együttadott heparin nem befolyásolta szignifikáns mértékben a

 

 

klopidogrél és placebo csoport között a vérzések relatív előfordulási arányát.

 

 

 

Az elsődleges végpont [cardiovascularis halál, myocardialis infarctus (MI) vagy stroke] a klopidogrél

6.-9. hónapban 6%-os (CI: -33,5, 34,3) és a 9.-12. hónapban 14%-os

engedélye

csoportban 582 (9,3%) míg a placebo csoportban 719 (11,4%) betegben lépett fel. Ez a klopidogrél

csoportban 20% relatív rizikócsökkenést jelent (95%-os CI 10%-28%, p=0,00009) [17% a relatív rizikócsökkenés a konzervatívan kezelt betegekben, 29% a stenttel vagy stent nélkül végrehajtott percutan transluminaris coronaria angioplastica (PTCA) és 10% a coronaria arteria bypass graft (CABG) esetén . Az új cardiovascularis eseményeket (elsődleges végpont) a 0-1 hónapban 22%-os (CI: 8,6, 33,4); az 1.-3. hónapban 32%-os (CI: 12,8, 46,4); a 3-6 hónapban 4%-os (CI: -26,9, 26,7); a

(CI: -31,6, 44,2) relatív kockázatcsökkenéssel előzték meg. Következésképpen, a három hónapot meghaladó kezelés esetén, a klopidogrél + ASA csoportban megfigyelt előny tovább nem növekedett, ugyanakkor a vérzés kockázata változatlanul fennállt (lásd 4.4, Különleges figyelmeztetések és az

alkalmazással kapcsolatos óvatossági intézkedések).

hozatali

 

A CURE-vizsgálatban klopidogrél alkalmazása mellett csökkent a thrombolyticus kezelés (RRR=43,3% CI:24,3%, 57,5%) és GPIIb/IIIa inhibitorok alkalmazása iránti igény (RRR=18,2% CI:6,5%, 28,3%).

A kiegészített (co-primary) elsődleges végpont előfordulást (cardiovascularis halál, MI, stroke vagy

forgalomba

refrakter ischaemia) 1035 (16,5%) betegben tapasztalták a klopidogrél csoportban és 1187 betegben (18,8%)gyógyszerkészítménya placebo csoportban. Ez a klopidogrél csoportban 14%-os relatív rizikó csökkenés (95%-os CI 6%-21%, p=0,0005). A haszon főleg a statisztikailag szignifikáns MI előfordulási gyakoriságának

csökkenéséből származott [287 (4,6%) a klopidogrél csoportban és 363 (5,8%) a placebo csoportban]. Az instabil angina miatt történt rehospitalizációs arányban nem észleltek hatást.

A betegek különböző alcsoportjaiban (pl. instabil angina, non-Q myocardialis infarctus, alacsonytól magas rizikószintű betegek, diabetes, revascularisatio igénye, kor, nem, stb.) elért eredmények megegyeztek az elsődleges értékelés eredményeivel. Ez kifejezetten igaz arra a 2172, stent beültetésen átesett betegre (Stent-CURE) (ami 17%-a a teljes CURE populációnak), akiknél egy post-hoc értékelés alapján a klopidogrélre nézve kedvezőbb, szignifikáns, 26,2%-os, RRR-t mutatott a placebóhoz viszonyítva, a kiegészített (co-primary) elsődleges végpont (cardiovascularis halál, MI, stroke), és szintén szignifikáns 23,9%-os RRR-t mutatott a második kiegészített (co-primary) elsődleges végpont (cardiovascularis halál, MI, stroke vagy refrakter ischaemia) tekintetében. Ezenfelül, a betegek ezen

Aalcsoportjában, a klopidogrél biztonságossági profiljában nem jelentkezett olyan tényező, mely különleges aggodalomra adott volna okot. Ennek megfelelően az ebből az alcsoportból származó eredmények összhangban vannak a vizsgálat egészének eredményével.

A klopidogréllel tapasztalt előny nem függött az egyéb, akut vagy hosszú távú, cardiovascularis terápiától (mint heparin/LMWH, GPIIb/IIIa antagonisták, lipidcsökkentő gyógyszerkészítmények, béta-blokkolók és ACE-gátlók). A klopidogrél hatékonysága az alkalmazott ASA dózisától (75-325 mg/nap) függetlenül megnyilvánult.

A klopidogrél biztonságosságát és hatásosságát ST- elevációval járó akut myocardialis infactusban szenvedő betegekben, 2 randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak klinikai vizsgálatban, a CLARITY- és COMMIT-vizsgálatokban értékelték.

A CLARITY-vizsgálatban 3491 beteget vizsgáltak, akiknek 12 órán belüli, ST elevációval járó myoacrdiális infarctusuk volt, és trombolítikus kezelést terveztek náluk. A betegek klopidogrélt (300 mg telítő adag, majd 75 mg/nap, n=1752) vagy placebót (n=1739) kaptak, mindkettő ASA-val (150-325 mg telítő adag, majd 75-162 mg/nap), fibrinolítkus szerrel, és amikor az helyes volt, heparinnal kombinálva. A betegek követése 30 napig tartott. Az elsődleges összetett végpont egy, az

infarctussal összefüggésben elzárt arteria képének megjelenése az elbocsátás előtti angiogramon, vagy

halál, vagy a coronarográfia előtti ismételt myocardiális infarctus volt. Azoknál a betegeknél, akiknél

 

 

 

ű

nem volt angiográfia, az elsődleges végpont a halál vagy az ismételt myocardiális infarctus volt a 8

nt

napon vagy a kórházi elbocsátás előtt. A betegpopuláció 19,7%-a nő volt és 29,2%-a

megsz

 

65 éves.

 

 

Összesen a betegek 99,7%-a részesült fibrinolítikus (fibrin-specifikus: 68,7%, nem fibrin-

 

 

specifikus:31,1%), 89,5 % heparin, 78,7% béta-blokkoló, 54,7% ACE-gátló és 63% sztatin

 

 

kezelésben.

engedélye

 

 

 

esetén is megegyezett.

 

 

 

A klopidogrél csoport betegeinek 15%-a és a placebo-csoport betegeinek 21,7%-a érte el az elsődleges végpontot, ami a klopidogrél javára 6,7% abszolút csökkenést és a valószínűség 36%-os csökkenését (95% CI: 24, 47%; p<0,001) jelenti, főként az infarctus következtében elzárt arteriák csökkenésével függött össze. Ez a kedvező hatás az összes, előre meghatározott alcsoportokon belül is, köztük a betegek életkora, neme, az infarctus lokalizációja és az alkalmazott fibrinolítikus vagy heparin kezelés

A 2 x 2 faktoriális COMMIT-vizsgálatban 45 852 betegethozatalivizsgáltak, akiknél 24 órán belül EKG

eltérésekkel (úgymint ST eleváció, ST depresszió vagy balszárblokk) igazolt myocardiális infarctusra

infarctus, stroke és halál első előfordulása volt. A betegpopuláció 27,8%-a nő volt, 58,8%-a ≥ 65 év (26% ≥ 70 év) és 54,5% részesült fibrinolítikus kezelésben.

utaló tünetek jelentkeztek. A betegek klopidogrélt (75 mg/nap, n=22 961) vagy placebót (n=22 891) kaptak, ASA-val (162 mg/nap) kombinálvaforgalomba28 napig vagy a kórházi elbocsátásig. Az együttes elsődleges (co-primary) végpont a bármely okból bekövetkezett halál és az ismételten fellépő

A klopidogrél szignifikánsan, 7%-kal csökkentette a bármely okból bekövetkező halál relatív rizikóját

24 órán belül megfigyelhető volt.

(p=0,029) és az ismételt infarctus, stroke vagy halál kombinációjának relatív rizikóját 9%-kal (p=0,002),gyógyszerkészítményami sorrendben 0,5%-os, illetve 0,9%-os abszolút csökkenést jelent. A kedvező hatás hasonló volt az életkor, a nemek és fibrinolítikummal kezelt vagy nem kezelt betegek esetén, és már

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A klopidogrél napi 75 mg-os adagjának szájon át történő egyszeri és ismételt adagolása után a szer gyorsan felszívódik. A változatlan klopidogrél plazma csúcskoncentrációja (kb. 2,2-2,5 ng/ml egyszeri 75 mg-os adag beadását követően) átlagosan 45 perccel a beadást követően jelentkezett. A klopidogrél metabolitok vizelettel történő kiválasztása alapján a felszívódás legalább 50 %.

AMegoszlás

In vitro a klopidogrél és fő keringő (inaktív) metabolitjai reverzibilisen kötődnek a humán plazma proteinekhez (98 % ill. 94 %). In vitro a kötődés nem telítő, széles koncentrációhatárokon belül.

Metabolizmus

A klopidogrélt a máj nagymértékben metabolizálja. In vitro és in vivo a klopidogrél két fő anyagcsere úton metabolizálódik, az egyik egy észterázok mediálta hidrolízis, ennek egy inaktív karboxilsav- származék (85%-a keringő metabolitoknak) az eredménye, míg a másikat számos citokróm P450 mediálja. A klopidogrél először egy 2-oxo-klopidogrél intermedier metabolittá alakul át. A 2-oxo- klopidogrél intermedier metabolit ezt követő átalakulása egy aktív metabolitot, a klopidogrél tiol származékát eredményezi. In vitro ezt az anyagcsere utat a CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 és CYP2B6

izoenzimek mediálják. Az in vitro izolált aktív tiol származék gyorsan és irreverzibilisen kötődik a vérlemezke receptorához, ilyen módon gátolva a vérlemezke-aggregációt.

Elimináció

14C-jelzett klopidogrél per os alkalmazása után kb. 50% ürül a vizelettel és kb. 46% a széklettel az adagolást követő 120 órán belül. Egyszeri 75 mg klopidogrélt adagolva a félélet idő kb 6 óra. A fő keringő metabolit (inaktív) eliminációs felezési ideje egyszeri és ismételt adagolás után 8 óra volt.

Farmakogenetika

 

 

Néhány polimorf CYP450 enzim aktiválja a klopidogrélt. A CYP2C19 mind az aktív metabolit, mindnt

a 2-oxo-klopidogrél kialakításában érintett. A klopidogrél aktív metabolit farmakokinetikai és

ű

 

thrombocyta-aggregáció gátló hatása, amint azt ex vivo thrombocyta-aggregációs vizsgálatokban

 

mérhető volt függ a CYP2C19 genotípustól. A CYP2C19*1 allél kizárólag funkcionális

 

 

metabolizmusért felelős, míg a CYP2C19*2 és CYP2C19*3 allélek csökkent metabolizmust

 

 

megsz

eredményeznek. Fehérekben 85%, ázsiai típusokban 99%-ban, a CYP2C19*2 és CYP2C19*3 allélek

felelősek a csökkent funkcióért. További csökkent metabolizmussal összefüggésbe hozható allélek a

CYP2C19*4, *5, *6, *7 és *8, azonban ezek a normál populációban nem olyan gyakoriak. A gyakori

CYP2C19 fenotípusokra vonatkozó közzétett gyakoriságok az alábbi táblázatban találhatók:

CYP2C19 fenotípus és genotípus gyakoriságok

 

engedélye

 

 

 

Gyakoriság (%)

 

Fehér (n=1356)

 

Fekete (n=966)

Kínai (n=573)

Nagymértékű metabolizmus:

 

CYP2C19*1/*1

 

 

 

 

Közepes mértékű metabolizmus

 

CYP2C19*1/*2 vagy *1/*3

 

 

hozatali

 

 

 

 

 

Kismértékű metabolizmus

 

CYP2C19*2/*2, *2/*3 vagy *3/*3

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

Ezidáig a CYP2C19 genotípus hatását a klopidogrél aktív metabolitjának farmakokinetikájára 7 vizsgálatból származó 227 alany adataiból értékelték. 30-50%-kal csökkent az aktív metabolit Cmax és

AUC értéke közepesen és gyengén metabolizáló csökkent CYP2C19 metabolizmusú betegekben 300 vagygyógyszerkészítmény600 mg telítő adagok és 75 mg fenntartó adagok alkalmazásakor. Az alacsonyabb aktív metabolit expozíció kisebb mértékű thrombocyta-gátlást vagy emelkedett reziduális vérlemezke

reaktivitást eredményez. Ezidáig a klopidogréllel kapcsolatosan csökkent thrombocyta-aggregáció gátló hatást 21 vizsgálatban 4520 beteg részvétele mellett írtak le közepes és gyengén metabolizáló típusoknál. Az eltérő genotípusú csoportok esetén tapasztalható relatív különbségek a thrombocyta- aggregáció gátló hatásban a különböző vizsgálatoktól függően változtak, függően attól, hogy milyen módszerrel vizsgálták a választ, de ez jellemzően nagyobb, mint 30%. Az összefüggést a CYP2C19 genotípus és a klopidogrél- kezelés kimenetele között 2 post hoc klinikai vizsgálat (a CLARITY vizsgálat [n=465] és a TRITON-TIMI 38 [1477]) és 5 kohorsz vizsgálat (össz n= 6489) alapján értékelték. A CLARITY és egy kohorsz vizsgálatban (n=765; Trenk) a kardiovaszkuláris események aránya nem különbözött eltérő genotípusok esetén. A TRITON-TIMI 38 és 3 kohorsz vizsgálatban (n=3516; Collet, Sibbing, Giusti) károsodott metabolikus állapotú betegek (közepesen, vagy gyengén

Ametabolizálók) esetén magasabb volt a kardiovaszkuláris események (halál, myocardialis infarctus és stroke) vagy a stent-trombózis előfordulási gyakorisága, mint az erősen metabolizálóké. Az ötödik kohorsz vizsgálatban (n=2208; Simon) emelkedett előfordulási gyakoriságot csak a gyengén metabolizálókban észleltek.

A farmakogenetikai vizsgálat segítségével meghatározható a CYP2C19 aktivitásbeli variabilitás.

Lehetséges, hogy egyéb CYP450 enzimek esetén is előfordulnak olyan genetikai változatok, melyek hatással lehetnek az aktív klopidogrél metabolit kialakulására.

Speciális betegcsoportok

A klopidogrél aktív metabolitjának farmakokinetikája nem ismert ezekben a betegcsoportokban.

Vesekárosodás

A klopidogrél 75 mg dózisának ismételt adagolása után súlyos vesebetegségben szenvedő betegekben (kreatinin clearance 5-15 ml/perc) az ADP-vel indukált thrombocyta aggregáció gátlása kisebb mértékű volt (25%) az egészségesekben megfigyeltnél, azonban a vérzési idő meghosszabbodása hasonló volt a klopidogrél 75 mg napi adagját szedőkével, ezen felül a klinikai tolerancia jó volt valamennyi beteg esetén.

Májkárosodás

ű

A klopidogrél 75 mg dózisának 10 napon át folyó ismételt adagolása után súlyos májkárosodásban

nt

 

megsz

 

szenvedő betegekben, az ADP-vel indukált thrombocyta-aggregáció hasonló volt az egészségesekben

megfigyelttel. Az átlagos vérzési idő meghosszabbodás hasonló volt a két csoportban.

 

 

Rassz

 

 

engedélye

 

 

A gyengén és közepesen metabolizáló CYP2C19 típusok kialakulásáért felelős CYP2C19 allélek prevalenciája eltérő a rassztól/etnikumtól függően (lásd Farmakogenetika). Korlátozott irodalmi adat áll rendelkezésre ázsiai popoulációkról, mely alapján megítélhető lehetne a CYP genotípusok klinikai hatásai a klinikai kimenetel eseményeire.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányban és majomban végzett nem klinikai jellegű vizsgálatokban a leggyakrabban megfigyelt hatások a májelváltozások voltak. Ezek az adatok a 75 mg/nap humán adagot legalább 25-szörösével meghaladó dózisok esetén fordultak elő, a máj metabolizáló enzimjeire gyakorolt hatás következményeiként. A klopidogrél terápiás adagjaival kezelt emberekben nem figyeltek meg a máj

forgalomba

hozatali

metabolizáló enzimjeire gyakorolt hatást.

Patkányokban és majmokban nagyon magas adagok esetén rossz gastricus tolerabilitásról számoltak be (gastritis, gyomor erosio és/vagy hányás).

Karcinogenitásra utaló jelet nem figyeltek meg, amikor klopidogrélt 77 mg/kg napi adagig terjedő dózisokban 78 héten át egereknek és 104 héten át patkányoknak adagolták (ez legalább a 25-szöröse annak, amit 75 mg/nap humán adagolás mellett megfigyeltek).

A klopidogrélt vizsgálták számos in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatban és nem mutatott genotoxikus hatást.

Nem befolyásolta a nőstény és hím patkányok fertilitását és nem volt teratogén sem patkányokban, sem nyulakban. Szoptató patkányoknak adva, a klopidogrél enyhén késleltette az utódok fejlődését. Izotóppal jelzett klopidogréllel végzett specifikus farmakokinetikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az eredeti vegyület vagy metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Következésképpen közvetlen (enyhe toxicitás) vagy közvetett hatás (ízérzés csökkenése) nem zárható ki.

6.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

A

gyógyszerkészítmény

 

Segédanyagok felsorolása

6.1

Mag:

mannit (E421) makrogol 6000 mikrokristályos cellulóz hidrogénezett ricinusolaj

kismértékben szubsztituált hidroxi-propilcellulóz

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
Bevonat: hipromellóz (E464) laktóz
triacetin (E1518) titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172)
Fényesítő anyag: karnauba viasz

6.2

Inkompatibilitások

 

 

nt

 

 

 

 

Nem értelmezhető.

 

ű

 

megsz

 

6.3

Felhasználhatósági időtartam

 

 

3 év.

 

engedélye

 

 

 

 

6.4

Különleges tárolási előírások

 

 

6.5

Csomagolás típusa és kiszerelése

 

 

 

 

hozatali

4 × 1, 30 × 1 és 100 × 1 filmtabletta adagonként perforált alumínium buborékfóliát tartalmazó

kartondobozban.

forgalomba

 

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Egyesült Királyság

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/08/464/015

4 × 1 filmtabletta adagonként perforált alumínium buborékfóliában, dobozban

 

gyógyszerkészítmény

EU/1/08/464/016

30 × 1 filmtabletta adagonként perforált alumínium buborékfóliában, dobozban

A

 

100 × 1 filmtabletta adagonként perforált alumínium buborékfóliában, dobozban

EU/1/08/464/017

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

Az engedély első kiadásának dátuma: 2008. július 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján (http://www.emea.europa.eu/) található.

 

 

 

 

 

 

nt

 

 

 

 

 

ű

 

 

 

 

engedélye

megsz

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

gyógyszerkészítmény

 

 

 

 

A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája