Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Dacogen (decitabine) – Alkalmazási előírás - L01BC08

Updated on site: 06-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveDacogen
ATC-kódL01BC08
Hatóanyagdecitabine
GyártóJanssen-Cilag International N V  

Cikkek tartalma

1.A GYÓGYSZER NEVE

Dacogen 50 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg decitabin por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz injekciós üvegenként.

10 ml injekcióhoz való vízzel történő feloldás után a koncentrátum 5 mg decitabint tartalmaz milliliterenként.

Ismert hatású segédanyagok

0,5 mmol káliumot (E340) és 0,29 mmol nátriumot (E524) tartalmaz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz (por infúzióhoz)

Fehér vagy csaknem fehér színű liofilizált por.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Dacogen olyan, újonnan diagnosztizált de novo vagy szekunder akut myeloid leukaemiában (AML) szenvedő felnőtt betegek számára javallott, az Egészségügyi Világszervezet (WHO) beosztása szerint meghatározva, akik nem alkalmasak a standard indukciós kemoterápiára.

4.2Adagolás és alkalmazás

A Dacogen alkalmazását kemoterápiás gyógyszerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett kell elkezdeni.

Adagolás

A Dacogen egy kezelési ciklus során 20 mg/testfelület m2 adagban, 1 óra alatt, infúzióban adandó, 5 egymást követő napon ismételve (azaz kezelési ciklusonként összesen 5 adag). A teljes napi adag nem haladhatja meg a 20 mg/m2-t, és kezelési ciklusonként az összdózis nem haladhatja meg a 100 mg/m2-t. Ha egy adag kimaradt, a kezelést amilyen hamar csak lehet, folytatni kell. A ciklust a beteg klinikai válaszától és az észlelt toxicitástól függően 4 hetente kell ismételni. Ajánlott, hogy a beteg legalább 4 ciklusnyi kezelésben részesüljön, bár a teljes vagy részleges remisszió eléréséhez

több mint 4 ciklusnyi kezelésre is szükség lehet. A kezelés mindaddig folytatható, amíg a beteg választ mutat, amíg az a beteg számára előnyös vagy a betegség stabil állapotban tartható, azaz nincs nyilvánvaló progresszió.

Ha 4 ciklus után a beteg hematológiai értékei (pl. vérlemezkeszám vagy abszolút neutrophil szám) nem térnek vissza a kezelést megelőző szintre, vagy ha a betegség progrediál (a blasztok száma a periférián emelkedik vagy a csontvelő blaszt száma romlik), a beteg nem reagálónak tekinthető, és meg kell fontolni más, a Dacogen-től eltérő kezelési lehetőség alkalmazását.

A hányinger és hányás megelőzését célzó premedikáció rutinszerűen nem ajánlott, de szükség esetén alkalmazható.

A myelosuppressio és komplikációinak kezelése

A myelosuppressio és a myelosuppressióhoz kapcsolódó nemkívánatos hatások (thrombocytopenia, anaemia, neutropenia és lázas neutropenia) gyakoriak mind a kezelt, mind a kezeletlen AML-s betegeknél. A myelosuppressio komplikációi közé tartoznak a fertőzések és vérzés. A kezelés késleltethető a kezelőorvos döntése szerint, ha a betegnél myelosuppressióhoz társuló, az alábbiakban felsorolt komplikációk figyelhetők meg:

lázas neutropenia (a testhőmérséklet ≥ 38,5°C és az abszolút neutrophil szám < 1000/µl),

aktív virális, bakteriális vagy gombás fertőzés (azaz ami intravénás, fertőzés elleni kezelést vagy extenzív szupportív kezelést igényel),

vérzés (25 000/µl alatti vérlemezkeszám mellett kialakuló gastrointestinalis, genito-urinalis, pulmonalis vagy bármilyen központi idegrendszeri vérzés).

A Dacogen-kezelés újra kezdhető, mihelyt ezek az állapotok javultak, vagy megfelelő kezeléssel (fertőzés elleni kezelés, transzfúziók vagy növekedési faktorok) stabilizálódtak.

Klinikai vizsgálatokban a Dacogen-t kapó betegek megközelítőleg egyharmadánál volt szükség az adag későbbi beadására. Az adag csökkentése nem ajánlott.

Gyermekek és serdülők

A Dacogen biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Májkárosodás

Májkárosodott betegeken nem végeztek vizsgálatokat. Májkárosodott betegeken a dózismódosítás szükségességét nem értékelték. Ha a májfunkció romlása következik be, a betegeket gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Vesekárosodott betegeken nem végeztek vizsgálatokat. Vesekárosodott betegeken a dózismódosítás szükségességét nem értékelték (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

A Dacogen intravénás infúzióban adandó. Centrális vénás kanül nem szükséges. A gyógyszer alkalmazása előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3Ellenjavallatok

A decitabinnal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Myelosuppressio

A myelosuppressio és a myelosuppressio szövődményei, beleértve a fertőzéseket és a vérzést, amely AML-es betegeknél fordul elő, a Dacogen-kezelés mellett súlyosbodhatnak. Ezért a betegnél akár halálos kimenetelű súlyos fertőzések (bármely kórokozó által okozott, mint bacterialis, mycoticus és viralis) fokozott kockázata áll fenn (lásd 4.8 pont). A betegek fertőzésekre utaló jeleit és tüneteit monitorozni és azonnal kezelni kell.

Klinikai vizsgálatokban a betegek többségénél a vizsgálat megkezdésekor 3/4-es súlyossági fokú myelosuppressio volt. A myelosuppressio súlyosbodását több betegnél és gyakrabban figyelték meg a vizsgálat megkezdésekor 2-es súlyossági fokú eltérésű betegek körében mint a vizsgálat megkezdésekor 1-es vagy 0-as súlyossági fokú eltérésű betegeknél. A Dacogen által okozott myelosuppressio reverzíbilis. Rendszeresen ellenőrizni kell a teljes vérképet és a thrombocytaszámot, amint az klinikailag javasolt, illetve mindegyik kezelési ciklus előtt. Myelosuppressio vagy

szövődményeinek megjelenésekor a Dacogen-kezelést meg lehet szakítani és/vagy szupportív kezeléseket kezdeni (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Fertőzéses etiológia jeleit nem mutató interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease [ILD]) eseteit (beleértve a tüdőgyulladássá és tüdőfibrosissá alakuló pulmonalis infiltrátumokat is) jelentették decitabinnal kezelt betegeknél. Az ILD kizárása érdekében körültekintő kivizsgálás szükséges az olyan betegeknél, akiknél a pulmonalis tünetek hirtelen kialakuló vagy megmagyarázhatatlan súlyosbodása következik be. Ha az ILD diagnózisa megerősítésre kerül, megfelelő kezelést kell kezdeni (lásd 4.8 pont).

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazását nem vizsgálták. A Dacogen-t óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél, és ezeket a betegeket szorosan kell ellenőrizni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazását nem vizsgálták. A Dacogen-t óvatosan kell alkalmazni súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CrCl] <30 ml/perc), és ezeket a betegeket szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont).

Szívbetegség

Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében súlyos pangásos szívelégtelenség vagy klinikailag instabil szívbetegség szerepelt, kizárták a klinikai vizsgálatokból, ezért a Dacogen biztonságossága és hatásossága ezeknél a betegeknél nem igazolt.

Összetevők

Ez a gyógyszer 0,5 mmol káliumot tartalmaz injekciós üvegenként. Az intravénás infúzió céljára szolgáló oldat elkészítése és hígítása után a készítmény adagonként kevesebb mint 1 mmol (39 mg) káliumot tartalmaz, azaz lényegében „kálium-mentes”.

Ez a gyógyszer 0,29 mmol nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Az intravénás infúzió céljára szolgáló oldat elkészítése és hígítása után a készítmény a hígításhoz használt infúziós oldattól függően adagonként 0,6-6 mmol nátriumot tartalmaz, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A decitabinnal szabályszerű klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Fennáll a gyógyszerkölcsönhatás lehetősége olyan anyagokkal, amelyeket szintén a szekvenciális foszforiláció aktivál (intracelluláris foszfokináz aktivitáson keresztül) és/vagy amelyeket a decitabin inaktiválásában résztvevő enzimek metabolizálják (pl. citidin deamináz). Következésképpen az ilyen hatóanyagok és a decitabin egyidejű adásakor elővigyázatosság szükséges.

Együtt alkalmazott gyógyszerek hatása a decitabinra

A citokróm (CYP) P450-hez kapcsolódó metabolikus interakciók nem várhatóak, mivel a decitabin metabolizmusa nem ezen a rendszeren, hanem az oxidatív deamináción keresztül zajlik.

Decitabin hatása az együtt alkalmazott gyógyszerekre

Mivel a decitabin in vitro plazmafehérjéhez történő kötődése alacsony ( 1%), így nem valószínű, hogy kiszorítaná az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket a fehérjekötődésükről. A decitabint in vitro a P-gp-mediálta transzport gyenge gátlójának találták, ezért nem várható, hogy hatással lenne az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek P-gp-mediálta transzportjára (lásd 5.2 pont).

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők/Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Dacogen-kezelés alatt, és kerülniük kell a teherbe esést. Nem ismert az, a Dacogen-kezelést követő időtartam, amikor már biztonságos a teherbe esés. A Dacogen-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 3 hónapig a férfiaknak is hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, és ajánlott a gyermeknemzés elkerülése (lásd 5.3 pont).

A decitabin hormonális fogamzásgátlókkal történő együttes alkalmazását nem vizsgálták.

Terhesség

Terhes nőkön történő Dacogen alkalmazásra nincs megfelelő adat. A vizsgálatokban kimutatták, hogy a decitabin teratogén patkányokon és egereken (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Állatkísérletek eredményei és a hatásmechanizmusa alapján a Dacogen-t nem szabad alkalmazni terhesség alatt és olyan fogamzóképes korban lévő nőknek, akik nem használnak hatékony fogamzásgátlást. A beteget fel kell világosítani a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatról, ha a Dacogen-t terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg akkor válik terhessé, amikor ezt a gyógyszert kapja.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a decitabin, illetve metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. A Dacogen ellenjavallt szoptatás alatt, ezért ha ezzel a gyógyszerrel történő kezelésre van szükség, a szoptatást abba kell hagyni (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A decitabin termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatokon végzett, nem klinikai vizsgálatokban a decitabin megváltoztatja a hímek termékenységét valamint mutagén. A Dacogen-kezelés következtében fellépő meddőség lehetősége miatt javasolni kell, hogy férfiak a sperma konzerválással, illetve nőbetegek a petesejt fagyasztással kapcsolatos tanácsadást keressék fel a kezelés megkezdése előtt.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Dacogen közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket fel kell világosítani arról, hogy váratlan hatásokat, például anaemiát tapasztalhatnak a kezelés alatt. Ezért gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor óvatosság ajánlott.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett gyógyszer-mellékhatások (≥ 35%) a pyrexia, anaemia és thrombocytopenia.

A leggyakoribb, 3-4-es súlyossági fokú gyógyszer-mellékhatások (≥ 20%) voltak: pneumonia, thrombocytopenia, neutropenia, lázas neutropenia és anaemia.

Klinikai vizsgálatokban a Dacogen-nel kezelt betegek 30%-ánál és a komparátorral kezelt terápiás ágon a betegek 25%-ánál jelentkezett a kezelés alatt vagy a vizsgálati készítmény utolsó adagját követő 30 napon belül halálos kimenetelű mellékhatás.

A Dacogen kezelési csoportban a kezelés mellékhatás miatti megszakítás incidenciája magasabb volt a nők, mint a férfiak esetében (43% versus 32%).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Dacogen-nel kezelt 293 AML betegnél jelentett mellékhatásokat az 1. táblázat összegzi. A következő táblázat az AML klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokból származó adatokat tartalmazza. A mellékhatások gyakorisági kategória szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Dacogen-nel összefüggő mellékhatások

 

 

 

Gyakoriság

 

 

 

Összes

3-4-es

 

Gyakoriság

 

súlyosság

súlyossági

Szervrendszeri

(összes

Gyógyszer-

i foka

foka

kategória

fokozat)

mellékhatások

(%)

(%)

Fertőző betegségek és

nagyon

pneumonia*

parazitafertőzések

gyakori

 

 

 

húgyúti fertőzés*

 

 

minden további fertőzés

 

 

(bacterialis, mycoticus és

 

 

 

 

viralis)*, b, c, d

 

 

 

gyakori

szeptikus sokk*

 

 

sepsis*

 

 

sinusitis

Vérképzőszervi és

nagyon

lázas neutropenia*

nyirokrendszeri

gyakori

neutropenia

betegségek és tünetek

 

thrombocytopenia *, e

 

 

anaemia

 

 

leukopenia

 

nem gyakori

pancytopenia*

< 1

< 1

Immunrendszeri

gyakori

túlérzékenység, beleértve

< 1

betegségek és tünetek

 

az anaphylactoid reakciót

 

 

 

 

is f

 

 

Idegrendszeri

nagyon

fejfájás

betegségek és tünetek

gyakori

 

 

 

Légzőrendszeri,

nagyon

orrvérzés

mellkasi és

gyakori

 

 

 

mediastinalis

nem ismert

interstitialis tüdőbetegség

nem

nem ismert

betegségek és tünetek

 

 

ismert

 

Emésztőrendszeri

nagyon

hasmenés

betegségek és tünetek

gyakori

hányás

 

 

hányinger

< 1

 

gyakori

stomatitis

 

 

 

 

 

 

nem ismert

enterocolitis, beleértve a

nem

nem ismert

 

 

neutropeniás colitist is,

ismert

 

 

 

typhlitis*

 

 

A bőr és a bőr alatti

nem gyakori

akut lázas neutrophil

< 1

NE

szövet betegségei és

 

dermatosis

 

 

tünetei

 

(Sweet-szindróma)

 

 

Általános tünetek, az

nagyon

pyrexia

alkalmazás helyén

gyakori

 

 

 

fellépő reakciók

 

 

 

 

aA Nemzeti Onkológiai Intézet (National Cancer Institute) a mellékhatásokra vonatkozó, közös terminológiai kritériumok (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) szerint.

bkivéve: pneumonia, húgyúti fertőzés, sepsis, szeptikus sokk és sinusitis.

cA leggyakrabban jelentett „további fertőzés” a DACO-016 vizsgálatban: oralis herpes, oralis candidiasis, pharyngitis, felső légúti fertőzés, cellulitis, bronchitis, nasopharyngitis.

dBeleértve a fertőzéses eredetű enterocolitist is.

eBeleértve a thrombocytopeniához társuló vérzést, beleértve a halálos eseteket is.

fA következő preferált kifejezések tartoznak bele: túlérzékenység, gyógyszer-túlérzékenység, anaphylaxiás reakció,

anaphylaxiás sokk, anaphylactoid reakció, anaphylactoid sokk. * Beleértve a halálos kimenetelű eseteket is.

NE = nem értelmezhető

Válogatott mellékhatások leírása

Haematológiai mellékhatások

A Dacogen-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett haematológiai mellékhatások közé tartoztak: lázas neutropenia, thrombocytopenia, neutropenia, anaemia és leukopenia.

A decitabinnal kezelt betegeknél súlyos, vérzéssel összefüggő mellékhatásokat jelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt, mint a súlyos thrombocytopeniával összefüggő központi idegrendszeri vérzés (2%) és a gastrointestinalis vérzés (2%).

A haematológiai mellékhatásokat a teljes vérkép rutin ellenőrzésével, illetve a szupportív kezelések korai alkalmazásával kell kezelni. A szupportív kezelések közé tartozik az antibiotikumok profilaktikus alkalmazása és/vagy a növekedési faktorok adása (pl. G-CSF) neutropenia esetén, anaemia vagy thrombocitopenia esetén a transzfúzió a szakmai ajánlásoknak megfelelő alkalmazása. Azokat a helyzeteket, amikor a decitabin-kezelést késleltetni kell, lásd a 4.2 pontban.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

A decitabinnal kezelt betegeknél akár halálos kimentellel járó, súlyos fertőzéssel összefüggő mellékhatásokat jelentettek, mint szeptikus sokk, sepsis, pneumonia és további fertőzések (viralis, bacterialis és mycoticus).

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

A decitabinnal végzett kezelés alatt enterocolitist, beleértve a neutropeniás colitist is, valamint typhlitist jelentettek. Az enterocolitis szeptikus szövődményekhez vezethet, és végzetes kimenetellel társulhat.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Fertőzéses etiológia jeleit nem mutató interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease [ILD]) eseteit (beleértve a tüdőgyulladássá és tüdőfibrosissá alakuló pulmonalis infiltrátumokat is) jelentették decitabinnal kezelt betegeknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Nincsen közvetlen tapasztalat a humán túladagolással, és nincs ismert antidótuma. Azonban az irodalomban közzétett korai klinikai vizsgálatban a jóváhagyott terápiás adag több mint 20-szorosánál fokozott myelosuppressiót jelentettek, beleértve a prolongált neutropeniát és a thrombocytopeniát is. A toxicitás valószínűleg a mellékhatások súlyosbodásaként, elsősorban myelosuppressióként manifesztálódik. A túladagolást szupportív kezelésekkel kell kezelni.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, antimetabolitok, pirimidin analógok, ATC kód: L01BC08

Hatásmechanizmus

A decitabin (5-aza-2 -deoxicitidin) egy citidin deoxinukleozid analóg, amely alacsony dózisban szelektíven gátolja a DNS metiltranszferázt, a gén promoterének hipometilációját eredményezve, ami a tumorszuppresszor gének reaktivációjával járhat, ami cellularis differenciálódást vagy sejtöregedést indukál, amelyet majd programozott sejthalál követ.

Klinikai tapasztalat

A Dacogen alkalmazását nyílt, randomizált, multicentrikus fázis III vizsgálatban (DACO-016) tanulmányozták újonnan diagnosztizált de novo vagy a WHO beosztás szerinti szekunder AML-ben szenvedő betegeknél. A Dacogen-t (n = 242) összehasonlították más, a kezelőorvos javaslata alapján a beteg választása szerinti kezeléssel (treatment choice TC, n = 243), amely vagy pusztán szupportív kezelés (n = 28, 11,5%) vagy naponta egyszer, szubcutan adott 20 mg/m2 citarabin volt, 10 egymást követő napon, 4 hetente ismételve (n = 215, 88,5%). A Dacogen-t egy órás intravénás infúzióban adták 20 mg/m2-es adagban naponta egyszer, 5 egymást követő napon, 4 hetente ismételve.

A standard indukciós kemoterápiára alkalmasnak tartott betegeket nem vették be a vizsgálatba, amint azt a következő, a vizsgálat megkezdésekor mért kiindulási jellemzők mutatják. A kezelésbe bevont (intent-to-treat, ITT) populációban az életkor mediánja 73 év volt (tartomány: 64-91 év). A vizsgálat megkezdésekor a betegek 36%-a volt rossz citogenetikai kockázatú. A többi beteg közepes fokú citogetikai kockázatú volt. A kedvező citogenetikájú betegeket nem vették be a vizsgálatba. A betegek 25%-ának az ECOG performance státusza ≥2 volt. A betegek 81%-ának volt jelentős társbetegsége (pl. fertőzés, szívbetegség, tüdőbetegség). A Dacogen-nel kezelt betegek közül 209 (86,4%) tartozott a fehér rasszhoz és 33 (13,6%) volt ázsiai.

A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés volt. A másodlagos végpont a teljes remissziós arány volt, amit független szakértő értékelt. A progressziómentes túlélés és eseménymentes túlélés voltak a harmadlagos végpontok.

Az ITT populációban a túlélés medián értéke 7,7 hónap volt a Dacogen-nel kezelteknél, míg 5,0 hónap a TC-karon kezelteknél (relatív hazárd 0,85; 95%-os CI: 0,69; 1,04, p = 0,1079). A különbség nem érte el a statisztikai szignifikancia szintjét, habár a túlélés trendje javuló volt, a halálozás kockázata 15%-kal csökkent a Dacogen-karon (1. ábra). Amikor a cenzorálást végezték a potenciálisan betegséget módosító következő kezelés szempontjából (úgymint indukciós kemoterápia vagy hipometiláló készítmény), a teljes túlélés értékelése a Dacogen-karon levőknél a halálozási kockázat 20%-os csökkenését mutatta [HR = 0,80, (95%-os CI: 0,64; 0,99), p-érték = 0,0437)].

1. ábra: Teljes túlélés (ITT populáció)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

halálozás(%)

medián

95%-os CI

 

 

 

 

DACOGEN

197 (81)

7,7

(6,2, 9,2)

 

 

 

 

Összes TC

 

199 (82)

5,0

(4,3, 6,3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

százaléka

 

 

 

 

 

HR (95%-os CI):

0,85 (0,69, 1,04)

 

 

 

 

 

Lograng p-érték:

0,1079

 

alanyok

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Élő vizsgálati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Veszélyeztetett vizsgálati alanyok száma

Idő (hónapok)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DACOGEN

 

 

Összes TC

 

 

A túlélési adatok egy további évvel később végzett értékelésekor a Dacogen hatása a teljes túlélésre

klinikai javulást mutatott a TC-karhoz képest (7,7 hónap vs. 5,0 hónap, relatív hazárd = 0,82, 95%-os

CI: 0,68; 0,99, nominális p-érték = 0,0373, 2. ábra).

 

 

 

 

 

 

2. ábra: A teljes túlélési adatok további értékelése (ITT populáció)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

halálozás(%)

medián

95%-os CI

 

 

 

 

 

 

DACOGEN

219 (90)

7,7

(6,2, 9,2)

 

 

 

 

 

 

Összes TC

 

227 (93)

5,0

(4,3, 6,3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

százaléka

 

 

 

 

 

HR (95%-os CI):

0,82 (0,68, 0,99)

 

 

 

 

 

 

 

Lograng p-érték:

0,0373

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alanyok

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Élő vizsgálati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Veszélyeztetett vizsgálati alanyok száma

 

Idő (hónapok)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DACOGEN

 

 

Összes TC

 

 

Az ITT populáció elsődleges értékelése alapján statisztikailag szignifikáns különbség volt a teljes

 

remissziót elérők arányában (CR + CRp) a Dacogen-kar betegeinek a javára, 17,8% (43/242) a

 

TC-karhoz képest, 7,8% (19/243). A kezelési különbség 9,9% (95%-os CI: 4,07; 15,83), p = 0,0011

volt. A CR-t vagy CRp-t elérő betegeknél a legjobb válaszig eltelt idő medián értéke és a legjobb

 

válasz időtartamának mediánja 4,3, illetve 8,3 hónap volt. A progressziómentes túlélés szignifikánsan

hosszabb volt a Dacogen-karon lévő betegeknél, 3,7 hónap (95%-os CI: 2,7; 4,6) a TC-kar betegeihez

képest 2,1 hónap (95%-os CI: 1,9; 3,1), relatív hazárd 0,75 (95%-os CI: 0,62; 0,91), p = 0,0031.

 

Ezeket az eredményeket, valamint a további végpontokat a 2. táblázat mutatja.

 

 

2. táblázat: A DACO-016 vizsgálat egyéb hatásossági végpontjai (ITT populáció)

 

 

 

TC (kombinált

 

 

Dacogen

 

csoport)

 

Kimenetel

n = 242

 

n = 243

p-érték

CR + CRp

43 (17,8%)

 

19 (7,8%)

0,0011

 

 

 

 

 

 

 

OR = 2,5

 

 

 

(1,40; 4,78)b

 

CR

38 (15,7%)

 

18 (7,4%)

-

EFSa

3,5

 

2,1

0,0025

 

(2,5; 4,1)b

 

(1,9; 2,8)b

 

 

 

 

 

 

 

 

HR = 0,75

 

 

 

(0,62; 0,90)b

 

PFSa

3,7

 

2,1

0,0031

 

(2,7; 4,6)b

 

(1,9; 3,1)b

 

 

 

HR = 0,75

 

 

 

(0,62; 0,91)b

 

CR = teljes remisszió; CRp = teljes remisszió részleges thrombocyta regenerációval; EFS (event-free survival) = eseménymentes túlélés; PFS (progression-free survival) = progressziómentes túlélés; OR (odds ratio) = esélyhányados; HR (hazard ratio) = relatív hazárd

- = nem értékelhető

ahónap mediánként jelentett

b95%-os konfidencia intervallum

A teljes túlélés és a teljes remissziós arány az előzetesen meghatározott betegséghez kapcsolt alcsoportokban (pl. citogenetikai kockázat, Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] szerinti érték, életkor, AML típusa és a vizsgálat megkezdésekor mért csontvelői blaszt szám) összhangban volt a teljes vizsgálati populáció eredményeivel.

A Dacogen-nel kezeltek a hyperglykaemia rosszabbodását tapasztalták (11%, 24/223) a TC kezelt terápiás ághoz képest (6%, 13/212)

A Dacogen alkalmazását kezdeti kezelésként is értékelték egy nyílt, egykarú fázis II vizsgálatban (DACO-017), 55, 60 évesnél idősebb, WHO beosztás szerinti AML-es betegeknél. Az elsődleges végpont a teljes remisszió (complete remission, CR) volt, amit független szakértő értékelt. A vizsgálat másodlagos végpontja a teljes túlélés volt. A Dacogen-t 1 órás intravénás infúzióban, 20 mg/m2-es dózisban adagolták naponta egyszer, 5 egymást követő napon, 4 hetenként ismételve. Az ITT értékelésekor 23,6%-os (95%-os CI: 13,2, 37) CR arányt figyeltek meg 13/55 Dacogen-nel kezelt betegnél. A CR-ig eltelt idő mediánja 4,1 hónap volt, és CR időtartamának medián értéke 18,2 hónap volt. A teljes túlélés mediánja 7,6 hónap (95%-os CI: 5,7; 11,5) volt az ITT populációban.

A Dacogen hatásosságát és biztonságosságát akut promyelocytás leukaemiában vagy központi idegrendszeri leukaemiában szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportjánál halasztást engedélyez a Dacogen vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően akut myeloid leukaemiában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

A decitabin populációs farmakokinetikai tulajdonságait 3 klinikai vizsgálatból összesítették, amit 45 AML-es vagy myelodysplasiás (MDS) betegen végeztek, 5 napos kezelési rend alkalmazásával. Minden vizsgálatban, az első kezelési ciklus 5. napján értékelték a decitabin populációs farmakokinetikáját.

Eloszlás

A decitabin farmakokinetikáját 1 órás intravénás infúzióban történt beadás után, lineáris, két kompartmenes modellel írták le, amit gyors kiürülés jellemzett a központi megoszlási térből, és viszonylag lassú eloszlás a perifériás térből. Egy átlagos beteg (70 kilogrammos testtömeg/1,73 m2–es testfelszín) farmakokinetikai tulajdonságait a 3. táblázat tartalmazza.

3. táblázat: Egy átlagos beteg, aki naponta 1 órás infúziót kap Dacogen 20 mg/m2 adagban, 5 napon át, 4 hetenként, populációs farmakokinetikai analízisének összegzése

Paraméter a

Számított érték

95%-os CI

Cmax (ng/ml)

88,5 - 129

AUCcum (ng•h/ml)

480 - 695

t1/2 (perc)

68,2

54,2 – 79,6

Vdss (l)

84,1 – 153

CL (l/h)

249 - 359

a

A teljes adag ciklusonként 100 mg/m2 volt.

 

A decitabin lineáris farmakokinetikát mutat intravénás infúziós beadást követően, a dinamikus egyensúlyi állapot koncentrációját 0,5 órán belül éri el. A szimulációs modell szerint, a farmakokinetikai tulajdonságok az időtől függetlenek voltak (azaz nem változtak ciklusról ciklusra), és nem figyeltek meg akkumulációt ezen adagolási rend mellett. A decitabin plazmafehérjéhez történő kötődése elhanyagolható (<1%). A decitabin Vdss-je rákos betegeknél nagy, ami arra utal, hogy a perifériás szövetekbe is eloszlik. Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy ez függene a kortól, kreatinin-clearance-től, összbilirubinszinttől vagy a betegségtől.

Biotranszformáció

A decitabint intracellulárisan a foszfokináz szakaszos foszforizációval aktiválja a megfelelő trifoszfáttá, amit azután a DNS polimeráz beépít. In vitro metabolikus adatok és emberen végzett tömegegyensúlyi vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy a citokróm P450 rendszer nem vesz részt a decitabin metabolizmusában. A metabolizmus elsődleges útvonala valószínűleg a citidin deaminázzal történő deaminálással zajlik a májban, vesében, bélhámsejtekben és a vérben. Az emberen végzett tömegegyensúlyi vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a változatlan decitabin, a plazma teljes radioaktivitásának megközelítőleg 2,4%-áért felel. A fő keringő metabolitok nem tűnnek farmakológiailag aktívnak. Ezen metabolitok jelenléte a vizeletben a magas teljes test clearance-szel és a vizelettel változatlan formában történő alacsony decitabin-ürüléssel együtt (az adag ~4%-a) arra utalnak, hogy a decitabin érzékelhetően in vivo metabolizálódik. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a decitabin a maximális terápiás adag 20-szorosát meghaladó plazmakoncentrációig (Cmax) nem gátolja és nem indukálja a CYP450 enzimeket. Ennélfogva a CYP-mediálta gyógyszerek metabolizmusával történő interakció nem várható, és nem valószínű, hogy a decitabin kölcsönhatásba lép az ezen az úton metabilizálódó készítményekkel. Továbbá az in vitro adatok azt mutatják, hogy a decitabin gyenge szubsztrátja a P-gp-nek.

Elimináció

A rákos betegekben az intravénás beadást követő átlagos plazma-clearance > 200 l/óra volt, mérsékelt egyénenkénti változékonysággal (a variációs koefficiens [coefficient of variation: CV] kb. 50%). A decitabin eliminációjában, úgy tűnik, csak kis szerepet játszik a változatlan formájú ürülés.

A tömegegyensúlyi vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a rákos betegeknek beadott radioaktív 14C-decitabin 90%-a (4% változatlan formában) a vizelettel választódik ki.

További információ speciális betegcsoportokra vonatkozóan

A vese- vagy májkárosodásnak, nemnek, életkornak vagy rassznak a decitabin farmakokinetikájára gyakorolt hatását szabályszerűen nem vizsgálták. A speciális betegcsoportokra vonatkozó információt a fent ismertetett 3 vizsgálat farmakokinetikai adataiból és egy, MDS-es betegeken végzett fázis

I vizsgálatból származtatták (N = 14; 15 mg/m2 x 3-órás, nyolcóránként x 3 naponta).

Idősek

A populációs farmakokinetikai értékelés azt mutatta, hogy a decitabin farmakokinetikája nem függ az életkortól (vizsgált életkor tartomány 40-87 év; a medián 70 év volt).

Nem

A decitabin populációs farmakokinetikai értékelése nem mutatott semmilyen klinikailag releváns különbséget a férfiak és nők között.

Rassz

A legtöbb vizsgált beteg fehérbőrű volt. Ennek ellenére, a decitabin populációs farmakokinetikai értékelése azt mutatta, hogy a rassznak nincs nyilvánvaló hatása a decitabin expozícióra.

Májkárosodás

A decitabin farmakokinetikáját szabályszerűen nem vizsgálták májkárosodott betegeknél. Emberen végzett tömegegyensúlyi és a fent ismertetett in vitro vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a CYP enzimek valószínűleg nem játszanak szerepet a decitabin metabolizmusában. Továbbá populációs farmakokinetikai értékelésből származó, korlátozott mennyiségű adatok arra utaltak, hogy az összbilirubinszint széles értéktartománya ellenére nincs az összbilirubinszinttől jelentősen függő farmakokinetikai paraméter. Ennélfogva károsodott májfunkciójú betegek esetén nem valószínű a decitabin-expozícióra gyakorolt hatás.

Vesekárosodás

A decitabin farmakokinetikáját szabályszerűen nem vizsgálták veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A korlátozott mennyiségű, decitabin populációs farmakokinetikai adat arra utal, hogy nincs a normalizált kreatinin-clearance-től (ami a veseműködés jelzője) jelentősen függő farmakokinetikai paraméter. Ennélfogva károsodott vesefunkciójú betegek esetén nem valószínű a decitabin-expozícióra gyakorolt hatás.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Szabályszerű karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek a decitabinnal. A szakirodalomból származó bizonyítékok arra utalnak, hogy a decitabinnak van karcinogén potenciálja. A hozzáférhető in vitro és in vivo vizsgálatok adatai megfelelő mennyiségű bizonyítékot szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy van a decitabinnak genotoxikus potenciálja. A szakirodalomból származó adatok arra is utalnak, hogy a decitabin a szaporodási ciklus minden szakaszára ártalmas, beleértve a fertilitást, a magzati fejlődést és a postnatalis fejlődést. A patkányokon és nyulakon végzett, több ciklusos, ismételt dózistoxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy az elsődleges toxicitás a myelosuppressio volt, beleértve a csontvelőre kifejtett hatást, ami a kezelés felfüggesztésekor rendeződött. Gastrointestinalis toxicitást is megfigyeltek, valamint a hímek heresorvadását, ami nem szűnt meg a felépülési időszak alatt. A decitabin adása újszülött/fiatal patkányokra hasonló általános toxicitást mutatott, mint az idősebb egyedeken. Az újszülött/fiatal patkányok myelosuppressiót előidéző adagokkal történő kezelése nem volt hatással a neurobiológiai viselkedésre, fejlődésre és a szaporodó képességre. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

kálium-dihidrogén-foszfát (E340) nátrium-hidroxid (E524)

sósav (pH beállításához)

6.2Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 3 év.

Elkészített és hígított oldat

A (10 ml steril injekcióhoz való vízben) elkészített koncentrátumot a feloldás után 15 percen belül tovább kell hígítani hűtött (2°C - 8°C) infúziós oldatok használatával. A beadást megelőzően ezt az elkészített, intravénás infúziós célra hígított oldatot 2°C - 8°C-on legfeljebb 3 órán át, majd szobahőmérsékleten (20°C - 25°C) legfeljebb 1 órán át tárolható.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt az ajánlott időn belül fel kell használni. A felhasználó a felelős az ajánlott tárolási időért és feltételekért, valamint az aszeptikus körülmények között történő feloldás biztosításáért.

6.4Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 C-on tárolandó

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

20 ml-es, tiszta, átlátszó I. típusú üvegből készült, butil gumidugóval és műanyag kupakkal ellátott, alumínium zárral lezárt, injekciós üveg, 50 mg decitabin tartalommal.

A csomag tartalma: 1 injekciós üveg.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Ajánlások a biztonságos kezelésre

Kerülni kell az oldat bőrrel való érintkezését és védőkesztyűt kell viselni. A citotoxikus gyógyszerek kezelésére vonatkozó standard eljárásokat kell alkalmazni.

Elkészítési folyamat

A port aszeptikusan 10 ml injekcióhoz való vízzel kell feloldani. A feloldás után ml-enként megközelítőleg 5 mg decitabint tartalmaz, melynek pH-ja 6,7-7,3. Az oldatot az elkészítés után hűtött infúziós oldatok használatával (9 mg/ml [0,9%-os] koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekció vagy 5%-os glükóz oldatos injekció) 15 percen belül tovább kell hígítani, a 0,1 – 1,0 mg/ml-es végső koncentrációig. A feloldást követő felhasználhatósági időtartamra és tárolásra vonatkozóan lásd a

6.3 pontot.

A Dacogen-t nem szabad más gyógyszerekkel azonos intravénás szereléken át infundálni.

Megsemmisítés

Az injekciós üveg kizárólag egyszeri felhasználásra szolgál. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírásoknak megfelelően kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgium

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/12/792/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. szeptember 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája