Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Dafiro (amlodipine / valsartan) – Alkalmazási előírás - C09DB01

Updated on site: 06-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveDafiro
ATC-kódC09DB01
Hatóanyagamlodipine / valsartan
GyártóNovartis Europharm Ltd.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Dafiro 5 mg/80 mg filmtabletta

Dafiro 5 mg/160 mg filmtabletta

Dafiro 10 mg/160 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Dafiro 5 mg/80 mg filmtabletta

5 mg amlodipin (amlodipin-bezilát formájában) és 80 mg valzartán filmtablettánként.

Dafiro 5 mg/160 mg filmtabletta

5 mg of amlodipin (amlodipin-bezilát formájában) és 160 mg valzartán filmtablettánként.

Dafiro 10 mg/160 mg filmtabletta

10 mg amlodipin (amlodipin-bezilát formájában) és 160 mg valzartán filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Dafiro 5 mg/80 mg filmtabletta

Sötétsárga, kerek, metszett élű filmtabletta, az egyik oldalon „NVR”, a másikon „NV” felirattal.

Dafiro 5 mg/160 mg filmtabletta

Sötétsárga, ovális, filmtabletta, az egyik oldalon „NVR”, a másikon „ECE” felirattal.

Dafiro 10 mg/160 mg filmtabletta

Világossárga, ovális, filmtabletta, az egyik oldalon „NVR”, a másikon „UIC” felirattal.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Esszenciális hypertonia kezelése.

A Dafiro olyan felnőttek kezelésére javasolt, akiknek a vérnyomását amlodipin vagy valzartán monoterápiával nem lehet megfelelően beállítani.

4.2Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Dafiro javasolt adagja napi egy tabletta.

A Dafiro 5 mg/80 mg alkalmazható olyan betegek kezelésére, akiknek a vérnyomását 5 mg amlodipin vagy 80 mg valzartán monoterápiával nem lehet megfelelően beállítani.

A Dafiro 5 mg/160 mg alkalmazható olyan betegek kezelésére, akiknek a vérnyomását 5 mg amlodipin vagy 160 mg valzartán monoterápiával nem lehet megfelelően beállítani.

A Dafiro 10 mg/160 mg alkalmazható olyan betegek kezelésére, akiknek a vérnyomását 10 mg amlodipin vagy 160 mg valzartán monoterápiával vagy 5 mg/160 mg-os Dafiro-kezeléssel nem lehet megfelelően beállítani.

A Dafiro étkezéssel egy időben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

Az összetevők (amlodipin és valzartán) egyéni adagjainak titrálása a fix dózisú kombinációra történő váltás előtt javasolt. Amennyiben klinikailag indokolt, megfontolható a monoterápiáról közvetlenül a fix dózisú kombinációra történő váltás.

A valzartánt és amlodipint külön tablettában/kapszulában kapó betegek kényelmi megfontolásból átállíthatóak olyan Dafiro filmtablettára, amely a korábbi adagoknak megfelelő mennyiségben tartalmazza az összetevőket.

Beszűkült vesefunkció

Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan. Enyhe-, közepes mértékben beszűkült vesefunkció esetén nincs szükség az adag módosítására. Közepes mértékben beszűkült vesefunkció esetén a kálium- és a kreatininszint monitorozása ajánlott.

Beszűkült májfunkció

A Dafiro alkalmazása ellenjavallt a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Beszűkült májfunkció, illetve epeút-elzáródás esetén a Dafiro óvatosan alkalmazandó (lásd 4.4 pont). Kolesztázissal nem járó, enyhe-, közepes mértékben beszűkült májfunkció esetén a valzartán legmagasabb javasolt adagja 80 mg. Enyhe-, közepes mértékben beszűkült májfunkciójú betegeknél az amlodipin adagolásának javaslatát nem állapították meg. Májkárosodásban szenvedő hypertoniás betegek (lásd 4.1 pont) amlodipinre vagy Dafiro-ra történő átállításakor, a legalacsonyabb rendelkezésre álló amlodipin monoterápiát vagy a legalacsonyabb dózisú amlodipin összetevőt tartalmazó Dafiro-t kell alkalmazni.

Idős betegek (65 éves és idősebb)

Idős betegeknél az adag emelésekor elővigyázatosság szükséges. Hypertóniás idős betegek (lásd

4.1 pont) amlodipinre vagy Dafiro-ra történő átállításakor a legalacsonyabb rendelkezésre álló amlodipin monoterápiát vagy a legalacsonyabb dózisú amlodipin összetevőt tartalmazó Dafiro-t kell alkalmazni.

Gyermekpopuláció

A Dafiro biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazás.

A Dafiro filmtablettát kevés vízzel javasolt bevenni.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival, dihidropiridin-származékokkal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos májkárosodás, biliaris cirrhosis vagy kolesztázis.

A Dafiro egyidejű alkalmazása aliszkiren tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR <60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Súlyos hypotonia.

Sokk (a kardiogén sokkot is beleértve).

Balkamrai kiáramlási traktus obstrukciója (pl. obstruktív hypertrofiás cardiomiopathia és szignifikáns aorta stenosis).

Akut myocardialis infarctust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg.

Terhesség

Angiotenzin-II (ATII)­receptor antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII­receptor antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben lehetséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Nátrium- és/vagy volumenhiányos betegek

A placebo-kontrollos vizsgálatokban a Dafiro-kezelésben részesülő szövődménymentes hypertoniás betegek 0,4%-ánál észleltek túlzott hypotoniát. A renin-angiotenzin rendszer fokozott aktivációja esetén (pl. volumen- vagy nátriumdepléció a nagy dózisú vízhajtóval kezelt betegeknél), ha a beteg angiotenzin receptor blokkolót kap, tünetekkel kísért hypotonia léphet fel. A Dafiro alkalmazása előtt ezen állapot rendezése, vagy a kezelés megkezdésekor szoros orvosi felügyelet javasolt.

Amennyiben Dafiro-kezelés mellett hypotonia alakul ki, a beteget hanyatt kell fektetni, és szükség esetén fiziológiás sóoldatot kell adni intravénás infúzióban. A vérnyomás stabilizálódása után a kezelés folytatható.

Hyperkalaemia

Káliumpótló készítmények, kálium-spóroló vízhajtók, káliumtartalmú sópótlók, vagy a káliumszintet potenciálisan megemelő egyéb gyógyszerek (heparin, stb.) egyidejű alkalmazása óvatosságot igényel, a káliumszintek gyakori monitorozásával.

A veseartéria szűkülete

A Dafiro óvatosan alkalmazandó egy- vagy kétoldali veseartéria-szűkületben, illetve szoliter vese esetén egyoldali veseartéria-szűkületben szenvedő betegeknél, mivel a karbamidszint és a szérum kreatininszint az ilyen betegeknél emelkedett lehet.

Vesetranszplantáció

Ez ideig nem állnak rendelkezésre adatok a Dafiro biztonságos alkalmazásáról olyan betegek esetében, akiknél a közelmúltban vesetranszplantáció történt.

Beszűkült májfunkció

A valzartán nagyrészt változatlan formában az epével ürül. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik és az AUC-értékek magasabbak. Adagolási javaslatot nem állapítottak meg. Enyhe-, közepes mértékben beszűkült májfunkciójú, vagy epeút-elzáródásban szenvedő betegek Dafiro-kezelése különös óvatosságot igényel.

Kolesztázissal nem járó, enyhe-, közepes mértékben beszűkült májfunkció esetén a valzartán legmagasabb javasolt adagja 80 mg.

Beszűkült vesefunkció

Enyhe-, közepes mértékben beszűkült vesefunkció esetén (GFR > 30 ml/perc/1,73 m2) nem szükséges módosítani a Dafiro adagját. Közepes mértékben beszűkült vesefunkció esetén a kálium- és a kreatininszint monitorozása ajánlott.

Primer hyperaldosteronismus

Primer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek kezelésére nem javallt az angiotenzin-II antagonista valzartán alkalmazása, mivel az alapbetegség érinti a renin-angiotenzin rendszert.

Angiooedema

A valzartánnal kezelt betegeknél angiooedemáról, köztük légúti obstrukciót okozó gége- és glottis-oedemáról és/vagy az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv vizenyőjéről számoltak be. Ezen betegek közül néhány tapasztalt korábban angiooedemát egyéb gyógyszerek, köztük az ACE gátlók alkalmazásakor. A Dafiro adását azonnal abba kell hagyni az olyan betegeknél, akiknél angiooedema alakul ki, és azt nem szabad újra alkalmazni.

Szívelégtelenség/myocardialis infarctus utáni állapot

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlásának következtében az arra érzékeny betegeknél a vesefunkció megváltozása várható. Olyan súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akik vesefunkciója a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függhet, az ACE-gátlókkal, illetve angiotenzin receptor blokkolókkal történő kezelés oliguriát és/vagy progresszív azotaemiát okozott, valamint (ritkán) akut veseelégtelenséget és/vagy halált. Valzartán-kezelés kapcsán hasonló következményekről számoltak be. A szívelégtelenségben szenvedő vagy myocardialis infarctus utáni állapotban lévő betegek vizsgálata mindig ki kell terjedjen a vesefunkció értékelésére is.

Nem iszkémiás kóreredetű NYHA (New York Heart Association osztályozás) III. vagy IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú, placebo-kontrollos vizsgálatban (PRAISE-2) az amlodipin-kezelés kapcsán gyakrabban számoltak be tüdőödémáról, annak ellenére, hogy a placebóhoz viszonyítva nem volt lényeges különbség a szívelégtelenség súlyosbodásának előfordulása szempontjából.

Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint, fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert megnövelhetik a jövőbeli kardiovaszkuláris események kockázatát valamint a mortalitást.

Aorta- és mitrális billentyűszűkület

Egyéb értágítók alkalmazásához hasonlóan, rendkívüli óvatosság szükséges mitrális billentyűszűkület, illetve nem magas fokú, szignifikáns aorta sztenózis esetén.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkiren egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkiren kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettős blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél nem javasolt.

A Dafiro hatásait eddig nem tanulmányozták hypertoniás betegeken kívül egyéb betegcsoportokban.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A kombináció alkalmazása kapcsán felmerülő interakciók

Nem végeztek interakciós vizsgálatokat a Dafiro és egyéb gyógyszerek interakciójának tanulmányozására.

Egyidejű alkalmazás esetén figyelembe kell venni Egyéb vérnyomáscsökkentő szerek

A gyakran használt vérnyomáscsökkentők (pl. alfa-blokkolók, vízhajtók), illetve más gyógyszerek, melyek mellékhatásaként vérnyomáscsökkenés léphet fel (pl. triciklusos antidepresszánsok, benignus prostata hyperplasia kezelésére alkalmazott alfa-blokkolók) fokozhatják a gyógyszerkombináció vérnyomáscsökkentő hatását.

Az amlodipinnel összefüggő interakciók

Egyidejű alkalmazása nem javasolt

Grépfrút vagy grépfrútlé

Az amlodipin grépfrúttal vagy grépfrútlével történő alkalmazása nem javasolt, mivel bizonyos betegeknél fokozódhat a biohasznosulás, ami a vérnyomáscsökkentő hatások növekedését eredményezi.

Egyidejű alkalmazás esetén óvatosság szükséges CYP3A4 gátlók

Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4 gátlókkal (proteáz inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása jelentősen megemelheti az amlodipin expozíciót. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért klinikai ellenőrzésre és a dózis beállítására lehet szükség.

A CYP3A4 induktorai (antikonvulzívumok [pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, foszfenitoin, primidon], rifampicin, orbáncfű [Hypericum perforatum])

A CYP3A4-induktorok amlodipinre kifejtett hatására vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. A CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, orbáncfű [Hypericum perforatum]) egyidejű alkalmazása alacsonyabb amlodipin plazmakoncentrációt eredményezhet. Az amlodipint óvatosan kell a CYP3A4-induktorokkal együtt alkalmazni.

Szimvasztatin

A szimvasztatin önmagában történő adásához képest a 10 mg amlodipin többszöri dózisainak 80 mg szimvasztatinnal történő egyidejű alkalmazása a szimvasztatin-expozíció 77%-os növekedését eredményezte. Az amlodipint kapó betegeknél a szimvasztatin dózisát javasolt napi 20 mg-ra korlátozni.

Dantrolén (infúzió)

Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegeknél, és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók, mint az amlodipin, alkalmazását kerülni kell.

Egyidejű alkalmazás esetén figyelembe kell venni Egyéb

Klinikai kölcsönhatás vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, digoxin, warfarin vagy ciklosporin farmakokinetikáját.

A valzartánnal összefüggő interakciók

Egyidejű alkalmazás nem javasolt Lítium

Angiotenzin-konvertáló enzim gátlók vagy angiotenzin II receptor antagonisták, köztük a valzartán és lítium egyidejű alkalmazása kapcsán beszámoltak a szérum lítium-koncentráció reverzibilis emelkedéséről és toxicitás kialakulásáról. Ezért egyidejű alkalmazás esetén a szérum lítiumszint szoros monitorozása javasolt. Ha vízhajtót is alkalmaznak a Dafiro-kezelés mellett, a lítium toxicitás kialakulásának kockázata feltehetően tovább növekedhet.

Kálium-sporóló vízhajtók, káliumpótló készítmények, káliumtartalmú sópótlók és egyéb vegyületek, amelyek megemelhetik a kálium koncentrációját

Amennyiben valzartán-kezeléssel egyidejűleg káliumszintet befolyásoló gyógyszert rendelnek a betegnek, a plazma káliumszintjének monitorozása javasolt.

Egyidejű alkalmazás esetén óvatosság szükséges

Nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID), beleértve a szeletív COX-2 gátlókat, acetilszalicilsavat (> 3 g/nap) és a nem szelektív NSAID készítményeket

Angiotenzin-II antagonisták és NSAID-ok egyidejű alkalmazása kapcsán előfordulhat a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülése. Az angiotenzin-II antagonisták és NSAID-ok egyidejű alkalmazása ezenkívül fokozhatja a vesefunkció romlásának és a szérumkáliumszint emelkedésének kockázatát. Ennek megfelelően a kezelés elején javasolt a vesefunkció monitorozása, valamint a beteg megfelelő hidrálása.

Uptake-transzporter inhibitorok (rifampicin, ciklosporin) vagy efflux-transzporter inhibitorok (ritonavir)

Egy humán májszövettel végzett in vitro vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a valzartán a hepaticus uptake-transzporter OATP1B1 és a hepaticus efflux-transzporter MRP2 szubsztrátja. Az uptake-transzporter inhibitorok (rifampicin, ciklosporin) vagy efflux-transzporter inhibitorok

(ritonavir) egyidejű alkalmazása növelheti a valzartán szisztémás expozícióját.

A RAAS kettős blokádja ARB-kel, ACE gátlókkal és aliszkirennel

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a RAAS-nek ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkiren kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Egyéb

Valzartán monoterápia kapcsán nem figyeltek meg klinkailag jelentős interakciókat az alábbi vegyületekkel: cimetidin, warfarin, furoszemid, digoxin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Amlodipin

Terhes nőkben az amlodipin biztonságosságát nem bizonyították. Állatkísérletekben magas dózisok esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Alkalmazása a terhesség ideje alatt csak akkor javasolt, ha nincs biztonságosabb alternatíva és a betegség önmagában nagyobb kockázatot jelent az anya és a magzat számára.

Valzartán

Az ATII-receptor antagonisták alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd

4.4 pont). Az ATII-receptor antagonisták alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

A terhesség első harmada alatti ACE-gátló–expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem zárható ki. Mivel az angiotenzin-II (ATII)-receptor antagonisták alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan, nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az ATII-receptor antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek terhesség alatti alkalmazására vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben lehetséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni.

Az angiotenzin-II-receptor antagonista kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponya-csontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz. (lásd 5.3 pont).

Amennyiben az ATII-receptor antagonista expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt.

Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja angiotenzin-II-receptor antagonistát szedett, hypotonia kialakulása szempontjából szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Szoptatás

Nem állnak rendelkezésre adatok a Dafiro szoptatás ideje alatt történő alkalmazásával kapcsolatban, ezért a Dafiro alkalmazása nem javasolt, és olyan alternatív kezelést kell előnyben részesíteni, melynek a szoptatás idejére vonatkozó biztonságossági profilja jobban ismert, különösen az újszülöttek vagy koraszülöttek szoptatása esetén.

Termékenység

A termékenységre vonatkozóan nincsenek klinikai vizsgálatok a Dafiro-val.

Valzartán

A valzartánnak hím és nőstény patkányok esetén 200 mg/kg/nap-os per os dózisig nincs a reproduktív teljesítményre gyakorolt mellékhatása. Ez a dózis a mg/m2 alapon számított maximális javasolt humán dózis 6-szorosa (a számítások napi 320 mg-os per os dózist és egy 60 kg-os beteget tételeznek fel).

Amlodipin

Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermatozoa feji végének reverzíbilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletekben a hímek termékenységére gyakorolt mellékhatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Dafiro-t szedő és gépjárműveket vezető vagy gépeket kezelő betegeknél figyelembe kell venni azt, hogy időnként szédülés vagy fáradtság léphet fel.

Az amlodipin kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha az amlodipint szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, reakciókészségük romolhat.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A Dafiro biztonságosságát 5, kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, összesen 5175 beteg bevonásával, akik közül 2613-an kaptak valzartán/amlodipin kombinációt. A következő mellékhatásokat találták a leggyakrabban előfordulónak, legjelentősebbnek vagy súlyosnak: nasopharyngitis, influenza, túlérzékenység, fejfájás, ájulás, orthostaticus hypotonia, oedema, ujjbenyomatot tartó oedema, arcoedema, perifériás oedema, fáradtság, kipirulás, aszténia és hőhullám.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatásokat gyakoriság szerint, a következő egyezményes módon osztályoztuk: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

MedDRA

Mellékhatások

 

Gyakoriság

 

szervrendszeri

 

Dafiro

Amlodipin

Valzartán

kategória

 

 

 

 

Fertőző betegségek

Nasopharyngitis

Gyakori

--

--

és

Influenza

Gyakori

--

--

parazitafertőzések

 

 

 

 

Vérképzőszervi és

Haemoglobin- és

--

--

Nem ismert

nyirokrendszeri

haematocrit-csökkenés

 

 

 

betegségek és

Leukopenia

--

Nagyon

--

tüntek

 

 

ritka

 

 

Neutropenia

--

--

Nem ismert

 

Thrombocytopenia, néha

--

Nagyon

Nem ismert

 

purpurával

 

ritka

 

Immunrendszeri

Túlérzékenység

Ritka

Nagyon

Nem ismert

betegségek és

 

 

ritka

 

tünetek

 

 

 

 

Anyagcsere- és

Étvágytalanság

Nem

--

--

táplálkozási

 

gyakori

 

 

betegségek és

Hypercalcaemia

Nem

--

--

tünetek

 

gyakori

 

 

 

Hyperglykaemia

--

Nagyon

--

 

 

 

ritka

 

 

Hyperlipidaemia

Nem

--

--

 

 

gyakori

 

 

 

Hyperuricaemia

Nem

--

--

 

 

gyakori

 

 

 

Hypokalaemia

Gyakori

--

--

 

Hyponatraemia

Nem

--

--

 

 

gyakori

 

 

Pszichiátriai

Depresszió

--

Nem

--

kórképek

 

 

gyakori

 

 

Szorongás

Ritka

--

--

 

Insomnia/alvászavar

--

Nem

--

 

 

 

gyakori

 

 

Hangulatingadozás

--

Nem

--

 

 

 

gyakori

 

 

Zavartság

--

Ritka

--

Idegrendszeri

Koordinációs zavar

Nem

--

--

betegségek és

 

gyakori

 

 

tünetek

Szédülés

Nem

Gyakori

--

 

 

gyakori

 

 

 

Testhelyzettől függő

Nem

--

--

 

szédülés

gyakori

 

 

 

Dysgeusia

--

Nem

--

 

 

 

gyakori

 

 

Extrapyramidalis

--

Nem ismert

--

 

szindróma

 

 

 

 

Fejfájás

Gyakori

Gyakori

--

 

Hypertonia

--

Nagyon

--

 

 

 

ritka

 

 

Paraesthesia

Nem

Nem

--

 

 

gyakori

gyakori

 

 

Perifériás neuropathia,

--

Nagyon

--

 

neuropathia

 

ritka

 

 

Somnolencia

Nem

Gyakori

--

 

 

gyakori

 

 

 

Eszméletvesztés

--

Nem

--

 

 

 

gyakori

 

 

Tremor

--

Nem

--

 

 

 

gyakori

 

 

Hypaesthesia

--

Nem

--

 

 

 

gyakori

 

Szembetegségek és

Látászavar

Ritka

Nem

--

szemészeti tünetek

 

 

gyakori

 

 

Látásromlás

Nem

Nem

--

 

 

gyakori

gyakori

 

A fül és az

Tinnitus

Ritka

Nem

--

egyensúly-érzékelő

 

 

gyakori

 

szerv betegségei és

Vertigo

Nem

--

Nem

tünetei

 

gyakori

 

gyakori

Szívbetegségek és

Palpitációk

Nem

Gyakori

--

a szívvel

 

gyakori

 

 

kapcsolatos

Eszméletvesztés

Ritka

--

--

tünetek

Tachycardia

Nem

--

--

 

 

gyakori

 

 

 

Arrhythmiák (beleértve a

--

Nagyon

--

 

bradycardiát, ventricularis

 

ritka

 

 

tachycardiát és a

 

 

 

 

pitvarfibrillációt)

 

 

 

 

Myocardialis infarctus

--

Nagyon

--

 

 

 

ritka

 

Érbetegségek és

Kipirulás

--

Gyakori

--

tünetek

Hypotonia

Ritka

Nem

--

 

 

 

gyakori

 

 

Orthostaticus hypotonia

Nem

--

--

 

 

gyakori

 

 

 

Vasculitis

--

Nagyon

Nem ismert

 

 

 

ritka

 

Légzőrendszeri,

Köhögés

Nem

Nagyon

Nem

mellkasi és

 

gyakori

ritka

gyakori

mediastinalis

Dyspnoe

--

Nem

--

betegségek és

 

 

gyakori

 

tünetek

Pharyngolaryngealis

Nem

--

--

 

fájdalom

gyakori

 

 

 

Rhinitis

--

Nem

--

 

 

 

gyakori

 

Emésztőrendszeri

Hasi diszkomfort, felhasi

Nem

Gyakori

Nem

betegségek és

fájdalom

gyakori

 

gyakori

tünetek

Széklethabitus változás

--

Nem

--

 

 

 

gyakori

 

 

Székrekedés

Nem

--

--

 

 

gyakori

 

 

 

Hasmenés

Nem

Nem

--

 

 

gyakori

gyakori

 

 

Szájszárazság

Nem

Nem

--

 

 

gyakori

gyakori

 

 

Dyspepsia

--

Nem

--

 

 

 

gyakori

 

 

Gastritis

--

Nagyon

--

 

 

 

ritka

 

 

Gingiva hyperplasia

--

Nagyon

--

 

 

 

ritka

 

 

Hányinger

Nem

Gyakori

--

 

 

gyakori

 

 

 

Pancreatitis

--

Nagyon

--

 

 

 

ritka

 

 

Hányás

--

Nem

--

 

 

 

gyakori

 

Máj- és

Kóros májfunkciós

--

Nagyon

Nem ismert

epebetegségek,

vizsgálati eredmények,

 

ritka*

 

illetve tünetek

beleértve a vér

 

 

 

 

bilirubinszintjének

 

 

 

 

emelkedését is

 

 

 

 

Hepatitis

--

Nagyon

--

 

 

 

ritka

 

 

Intrahepaticus cholestasis,

--

Nagyon

--

 

icterus

 

ritka

 

A bőr és a bőr

Alopecia

--

Nem

--

alatti szövet

 

 

gyakori

 

betegségei és

Angiooedema

--

Nagyon

Nem ismert

tünetei

 

 

ritka

 

 

Dermatitis bullosa

--

--

Nem ismert

 

Erythema

Nem

--

--

 

 

gyakori

 

 

 

Erythema multiforme

--

Nagyon

--

 

 

 

ritka

 

 

Exanthema

Ritka

Nem

--

 

 

 

gyakori

 

 

Hyperhidrosis

Ritka

Nem

--

 

 

 

gyakori

 

 

Fényérzékenységi reakció

--

Nem

--

 

 

 

gyakori

 

 

Pruritus

Ritka

Nem

Nem ismert

 

 

 

gyakori

 

 

Purpura

--

Nem

--

 

 

 

gyakori

 

 

Bőrkiütés

Nem

Nem

Nem ismert

 

 

gyakori

gyakori

 

 

A bőr elszíneződése

--

Nem

--

 

 

 

gyakori

 

 

Urticaria és egyéb típusú

--

Nagyon

--

 

kiütések

 

ritka

 

 

Exfoliatív dermatitis

--

Nagyon

--

 

 

 

ritka

 

 

Stevens-Johnson-

--

Nagyon

--

 

szindróma

 

ritka

 

 

Quincke-oedema

--

Nagyon

--

 

 

 

ritka

 

A csont- és

Arthralgia

Nem

Nem

--

izomrendszer,

 

gyakori

gyakori

 

valamint a

Hátfájás

Nem

Nem

--

kötőszövet

 

gyakori

gyakori

 

betegségei és

Ízületi duzzanat

Nem

--

--

tünetei

 

gyakori

 

 

 

Izomgörcs

Ritka

Nem

--

 

 

 

gyakori

 

 

Myalgia

--

Nem

Nem ismert

 

 

 

gyakori

 

 

Bokaduzzanat

--

Gyakori

--

 

Elnehezült végtagok

Ritka

--

--

Vese- és húgyúti

Emelkedett kreatininszint

--

--

Nem ismert

betegségek és

a vérben

 

 

 

tünetek

Vizelési zavar

--

Nem

--

 

 

 

gyakori

 

 

Nocturia

--

Nem

--

 

 

 

gyakori

 

 

Pollakisuria

Ritka

Nem

 

 

 

 

gyakori

 

 

Polyuria

Ritka

--

--

 

Veseelégtelenség és

--

--

Nem ismert

 

beszűkült veseműködés

 

 

 

A nemi szervekkel

Impotencia

--

Nem

--

és az emlőkkel

 

 

gyakori

 

kapcsolatos

Erectilis dysfunctio

Ritka

--

--

betegségek és

Gynaecomastia

--

Nem

--

tünetek

 

 

gyakori

 

Általános tünetek,

Gyengeség

Gyakori

Nem

--

az alkalmazás

 

 

gyakori

 

helyén fellépő

Diszkomfort, rossz

--

Nem

--

reakciók

közérzet

 

gyakori

 

 

Fáradtság

Gyakori

Gyakori

Nem

 

 

 

 

gyakori

 

Arcoedema

Gyakori

--

--

 

Kipirulás, hőhullám

Gyakori

--

--

 

Nem szív eredetű mellkasi

--

Nem

--

 

fájdalom

 

gyakori

 

 

Oedema

Gyakori

Gyakori

--

 

Perifériás oedema

Gyakori

--

--

 

Fájdalom

--

Nem

--

 

 

 

gyakori

 

 

Perifériás oedema

Gyakori

--

--

Laboratóriumi és

Emelkedett káliumszint a

--

--

Nem ismert

egyéb vizsgálatok

vérben

 

 

 

eredményei

Testtömeg-növekedés

--

Nem

--

 

 

 

gyakori

 

 

Testtömeg-csökkenés

--

Nem

--

 

 

 

gyakori

 

*Az esetek többségében cholestasissal

A kombinációval kapcsolatos további információk

A perifériás oedema az amlodipin ismert mellékhatása, amely általában kisebb gyakorisággal fordul elő az amlodipin/valzartán kombinációt szedő betegek esetében, mint az amlodipint önmagában kapóknál. Kettős-vak, aktív-kontrollos klinikai vizsgálatokban a perifériás oedema előfordulási gyakoriságai a következők voltak:

A perifériás oedemát

Valzartán (mg)

 

 

 

 

 

 

tapasztaló betegek aránya

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,0

 

5,5

2,4

1,6

 

0,9

 

 

 

2,5

 

8,0

 

2,3

5,4

2,4

 

3,9

 

Amlodipin

 

 

3,1

 

4,8

2,3

2,1

 

2,4

 

(mg)

 

 

10,3

 

 

nem releváns

 

nem releváns

9,0

 

9,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A perifériás oedema előfordulási gyakoriságának átlaga mindegyik dózis esetében egyenlő mértékben

5,1% volt az amlodipin/valzartán kombináció mellett.

További információk az egyes összetevőkről

Az összetevők valamelyikének (amlodipin vagy valzartán) alkalmazása kapcsán korábban jelentett mellékhatások a Dafiro potenciális mellékhatásainak is minősülhetnek abban az esetben is, ha azokat nem figyelték meg az ezen készítménnyel végzett klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követő időszakban.

Amlodipin
Gyakori Nem gyakori
Ritka Nagyon ritka

Aluszékonyság, szédülés, palpitáció, hasi fájdalom, hányinger, bokaduzzanat. Insomnia, hangulati változások (beleértve a szorongást), depresszió, tremor, dysgeusia, syncope, hypaesthesia, látászavarok (kettőslátás), tinnitus, hypotonia, nehézlégzés, rhinitis, hányás, dyspepsia, alopecia, purpura, a bőr elszíneződése, hyperhidrosis, viszketés, exanthema, myalgia, izomgörcsök, fájdalom, vizeletürítési zavarok, gyakoribb vizeletürítés, impotencia, gynaecomastia, mellkasi fájdalom, rossz közérzet, testsúlygyarapodás, ill.-csökkenés.

Zavartság.

Leukocytopenia, thrombocytopenia, allergiás reakciók, hyperglykaemia, hypertonia, perifériás neuropathia, myocardialis infarctus, arrythmiák (bradycardia, kamrai tachycardia, pitvarfibrilláció), vasculitis, pancreatitis, gastritis, gingiva hyperplasia, hepatitis, sárgaság, májenzim-emelkedés*, angiooedema, erythema multiforme, csalánkiütés, exfoliatív dermatitis, Stevens-Johnson-szindróma, Quincke-oedema, fényérzékenység.

*az esetek többségében cholestasissal

Extrapyramidális szindróma kivételes eseteit jelentették.

Valzartán

Nem ismert Hemoglobinszint-csökkenés, hematokritérték-csökkenés, neutropenia, thrombocytopenia, szérumkáliumszint-emelkedés, májfunkciós laborértékek emelkedése, beleértve a szérumbilirubin-szint emelkedését, veseelégtelenség

és -károsodás, szérumkreatininszint-emelkedés, angiooedema, myalgia, vasculitis, túlérzékenység, beleértve a szérumbetegséget.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Tünetek

Nem állnak rendelkezésre tapasztalatok a Dafiro túladagolásáról. A valzartán túladagolása esetén az elsődleges tünet a szédüléssel járó kifejezett hypotonia lehet. Az amlodipin túladagolása túlzott perifériás értágulatot, és esetleg reflexes tachycardiát eredményezhet. Beszámoltak kifejezett és potenciálisan elhúzódó szisztémás hypotoniáról, mely akár halálos kimenetelű sokkal járhat.

Kezelés

Amennyiben a gyógyszer bevétele után kevés idő telt el, hánytatás és gyomormosás megfontolandó.

Egészséges önkéntesekben az amlodipin bevitele után közvetlenül, vagy legfeljebb két órával adott aktív szén jelentősen csökkentette az amlodipin felszívódását. A Dafiro túladagolás következtében fellépő, klinikailag jelentős hypotonia olyan kardiovaszkuláris rendszert támogató intézkedéseket igényel, mint pl. a szívműködés és légzés gyakori monitorozása, a végtagok megemelése, a keringő folyadéktérfogat és az ürített vizelet mennyiségének szoros megfigyelése. Érszűkítő hatású készítmény alkalmazása, amennyiben az nem ellenjavallt, hasznos lehet az értónus és a vérnyomás helyreállítására. Intravénás kalcium-glükonát alkalmazása előnyös lehet a kalciumcsatorna-blokkolók hatásának semlegesítésére.

Hemodialízissel valószínűleg sem a valzartán, sem az amlodipin nem távolítható el a szervezetből.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A renin-angiotenzin rendszerre ható készítmények, angiotenzin-II antagonisták kombinációi; angiotenzin-II antagonisták és kalciumcsatorna-blokkolók, ATC kód: C09DB01

A Dafiro két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú vérnyomáscsökkentő vegyületet tartalmazó kombináció, esszenciális hypertoniás betegek vérnyomásának rendezésére: az amlodipin a kalcium antagonisták csoportjába, míg a valzartán az angiotenzin-II antagonisták csoportjába tartozik. Ezen vegyületek kombinációja additív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik, így nagyobb mértékben csökkenti a vérnyomást, mint bármelyik összetevő önmagában.

Amlodipin/valzartán

Az amlodipin és valzartán kombinációja a teljes terápiás dózistartományban dózisfüggő, additív vérnyomáscsökkenést eredményez. A kombináció egyetlen adagjának antihipertenzív hatása 24 órán keresztül fennmaradt.

Placebo-kontrollos vizsgálatok

Két placebo-kontrollos vizsgálatban több mint 1400 hypertoniás beteg kapott naponta egyszer Dafiro- t. A vizsgálatba enyhe-, középsúlyos, szövődménymentes esszenciális hypertoniában szenvedő felnőtteket vontak be (átlagos diasztolés vérnyomás ülő helyzetben ≥ 95 és < 110 Hgmm). A vizsgálatból kizárták az olyan betegeket, akiknél fokozott volt a kardiovaszkuláris kockázat (szívelégtelenség, 1-es típusú vagy rosszul kontrollált 2-es típusú cukorbetegség, egy éven belül lezajlott szívizominfarktus vagy stroke az anamnézisben).

Olyan betegekkel végzett aktív-kontrollos vizsgálatok, akik nem reagáltak a monoterápiára

Egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos, párhuzamos csoportú klinikai vizsgálat a vérnyomás normalizálódását mutatta (a vizsgálat végén ülő helyzetben mért diasztolés vérnyomás maradékértéke – a soron következő gyógyszeradag bevétele előtt mért érték – 90 Hgmm alatti volt) a 160 mg valzartánnal nem megfelelően kontrollált betegeknél: a 10 mg/160 mg-os amlodipin/valzartán kezelésben részesülő betegek 75%-ánál, az 5 mg/160 mg-os amlodipin/valzartán kezelésben részesülő betegek 62%-ánál, szemben a továbbra is 160 mg valzartánnal kezelt betegek 53%-ával. A kezelés

10 mg vagy 5 mg amlodipinnel történő kiegészítése a szisztolés/diasztolés vérnyomást további 6,0/4,8 Hgmm-rel, illetve 3,9/2,9 Hgmm-rel csökkentette a továbbra is 160 mg valzartánnal kezelt betegekhez viszonyítva.

Egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos, párhuzamos csoportú klinikai vizsgálat a vérnyomás normalizálódását mutatta (a vizsgálat végén ülő helyzetben mért diasztolés vérnyomás maradékértéke – a soron következő gyógyszeradag bevétele előtt mért érték – 90 Hgmm alatti volt) a 10 mg amlodipinnel nem megfelelően kontrollált betegeknél: a 10 mg/160 mg-os amlodipin/valzartán kezelésben részesülő betegek 78%-ánál, szemben a továbbra is 10 mg amlodipinnel kezelt betegek 67%-ával. A kezelés 160 mg valzartánnal történő kiegészítése a szisztolés/diasztolés vérnyomást további 2,9/2,1 Hgmm-rel csökkentette a továbbra is 10 mg amlodipinnel kezelt betegekhez viszonyítva.

A Dafiro hatását vizsgálták továbbá egy aktív-kontrollos vizsgálatban, amelybe 130 olyan hypertoniás beteget vontak be, akiknek az ülő testhelyzetben mért átlagos diasztolés vérnyomása ≥ 110 Hgmm és < 120 Hgmm volt. Ebben a vizsgálatban (kiindulási vérnyomás 171/113 Hgmm) a Dafiro adagját

5 mg/160 mg-ról 10 mg/160 mg-ra emelték, és ennek hatására az ülő helyzetben mért vérnyomás

értéke 36/29 Hgmm-rel csökkent, a 10 mg/12,5 mg-ról 20 mg/12,5 mg-ra emelt adagú lizinopril/hidroklorotiazid kezelés mellett látott 32/28 Hgmm csökkenéshez viszonyítva.

Két hosszú távú, követéses vizsgálatban a Dafiro hatása egy éven túl is fennmaradt. A Dafiro-kezelés hirtelen felfüggesztése nem járt a vérnyomás hirtelen emelkedésével.

Az életkor, nem, rassz vagy testtömeg-index (≥ 30 kg/m2, < 30 kg/m2) nem befolyásolta a Dafiro-kezelésre adott választ.

A Dafiro hatásait eddig csak hypertoniás betegcsoportokban tanulmányozták. A valzartánt vizsgálták szívinfarktuson átesett és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az amlodipint vizsgálták krónikus stabil angina pectorisban, vasospastikus anginában és angiográfiával kimutatott koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél.

Amlodipin

A Dafiro amlodipin összetevője gátolja a kalcium ionok membránon keresztül történő bejutását a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe. Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása az erek simaizomzatára gyakorolt közvetlen relaxáló hatás következménye, ami a perifériás vaszkuláris rezisztencia és a vérnyomás csökkenését eredményezi. Kísérleti adatok arra utalnak, hogy az amlodipin mind a dihidropiridin, mind a nem dihidropiridin receptorokhoz kötődik. A szívizomsejtek és az erek simaizomsejtjeinek összehúzódása függ az extracelluláris kalcium ezen sejtekbe való, specifikus ioncsatornákon keresztül történő bejutásától.

Hypertoniás betegeknél terápiás adagok alkalmazása után az amlodipin vazodilatációt okoz, melynek eredményeként csökken a fekve és az állva mért vérnyomás. Krónikus adagolás esetén a vérnyomás csökkenését nem kíséri a szívfrekvencia vagy a plazma katekolaminszintek számottevő változása.

A plazmakoncentráció és a gyógyszerhatás között mind fiatal, mind idős betegeknél korreláció mutatható ki.

Egészséges vesefunkciójú hypertoniás betegeknél az amlodipin terápiás adagjainak hatására csökkent a renális vaszkuláris rezisztencia, és nőtt a glomeruláris filtrációs ráta, valamint az effektív renális plazma-átáramlás, a filtrációs frakció változása, illetve proteinuria jelentkezése nélkül.

Más kalciumcsatorna-blokkolókhoz hasonlóan, amlodipinnel kezelt egészséges kamrafunkciójú betegeknél a szívműködés hemodinamikai mérései nyugalomban és terhelésre (vagy pacemaker- ingerlésre) általában azt mutatták, hogy kismértékben nő a kardiális index, a dP/dt-re, a bal kamrai végdiasztolés nyomásra vagy térfogatra gyakorolt jelentős hatás nélkül. Hemodinamikai vizsgálatokban az egészséges állatoknak, illetve embereknek terápiás adagban adott amlodipin alkalmazásához nem társult negatív inotrop hatás, még akkor sem, ha emberekben béta-blokkolókkal egyidejűleg alkalmazták.

Egészséges állatokban és emberekben az amlodipin nem befolyásolja a sinus csomó működését, illetve az atrioventrikuláris átvezetést. Azon klinikai vizsgálatokban, amelyekben egyidejűleg alkalmaztak amlodipint és béta-blokkolókat hypertoniás vagy anginás betegeknél, nem észleltek az elektrokardiográfiás paraméterekre gyakorolt nemkívánatos hatásokat.

Alkalmazása hypertoniás betegeknél

Az Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT – a szívroham megelőzése érdekében végzett vérnyomás- és lipidszint-csökkentő kezelés) elnevezésű, randomizált, kettős-vak, morbiditási-mortalitási vizsgálatot azért végezték, hogy összehasonlítsák az újabb kezeléseket: enyhe, közepesen súlyos hypertoniában a tiazid-diuretikum, napi 12,5-25 mg klórtalidon mellé elsővonalbeli kezelésként adott, napi 2,5-10 mg amlodipint (kalciumcsatorna-blokkoló) vagy a napi 10-40 mg lizinoprilt (ACE-gátló).

Összesen 33 357, 55 éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak és követtek átlagosan

4,9 évig. A betegeknek legalább még egy, koszorúér-betegséghez vezető kockázati tényezőjük volt, köztük: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (> 6 hónappal a vizsgálatba történő bevonás előtt) vagy egyéb, igazolt atheroscleroticus eredetű kardiovaszkuláris betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes (36,1%), nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterinszint < 35 mg/dl vagy < 0,906 mmol/l (11,6%), elektrokardiogrammal vagy echocardiographiával diagnosztizált balkamra hypertrophia (20,9%), aktuális dohányzás (21,9%).

Az elsődleges kompozit végpontot a végzetes koszorúér-betegség vagy a nem végzetes myocardialis infarctus alkotta. Az elsődleges végpontban nem mutatkozott lényeges különbség az amlodipin-alapú és a klórtalidon-alapú terápiák között: kockázati arány (RR): 0,98; 95%-os CI: (0,90-1,07); p = 0,65.

A másodlagos végpontok között, a szívelégtelenség előfordulási gyakorisága (egy kompozit kombinált kardiovaszkuláris végpont összetevője) szignifikánsan magasabb volt az amlodipin-csoportban, mint a klórtalidon-csoportban (10,2%, vs 7,7%; RR: 1,38; 95%-os CI: [1,25-1,52]; p< 0,001). Ugyanakkor az összmortalitásban nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú kezelés és a klórtalidon-alapú kezelés között: RR: 0,96; 95%-os CI: [0,89-1,02] p = 0,20.

Valzartán

A valzartán szájon át alkalmazva aktív, hatásos, specifikus angiotenzin-II-receptor antagonista. Szelektíven hat az AT1 altípusú receptorra, amely felelős az angiotenzin-II ismert hatásaiért. Valzartán által kiváltott AT1-receptor blokádot követően az angiotenzin-II plazmaszintjének megnövekedése stimulálhatja a nem gátolt AT2 altípusú receptorokat, amely úgy tűnik, hogy ellensúlyozza az AT1-receptorok hatását. A valzartán nem rendelkezik parciális AT1-receptor agonista hatással és sokkal (körülbelül 20 000-szer) nagyobb affinitással kötődik az AT1-receptoroz, mint az AT2-receptorhoz.

A valzartán nem gátolja az ACE-t, melyet más néven kinináz-II-nek is hívnak, és amely az angiotenzin-I-et alakítja át angiotenzin-II-vé, és amely lebontja a bradikinint. Mivel az angiotenzin-II antagonisták az ACE-ra nem gyakorolnak hatást, és nem potencírozzák a bradikinin vagy a substance-P hatásait, alkalmazásuk kapcsán csekély valószínűséggel jelentkezik köhögés. A valzartánt egy ACE-gátlóval összehasonlító klinikai vizsgálatokban a száraz köhögés incidenciája jelentősen alacsonyabb volt (p < 0,05) a valzartán-kezelésben részesülő betegeknél, mint az ACE-gátlóval kezelt betegeknél (2,6% vs 7,9%). Egy klinikai vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknél korábban ACE-gátló kezelés mellett száraz köhögés alakult ki. A valzartánt kapó betegek 19,5%-ánál és a tiazid vízhajtót kapó betegek 19,0%-ánál jelentkezett száraz köhögés, szemben az ACE-gátlóval kezelt betegek 68,5%-ával (p < 0,05). A valzartán nem kötődik vagy gátol más, a kardiovaszkuláris szabályozásban ismerten fontos szerepet játszó hormonreceptorokat vagy ioncsatornákat.

A hypertoniás betegeknek adott valzartán hatására a pulzusszám változása nélkül leesik a vérnyomás.

A legtöbb betegben, egyetlen szájon át bevitt adag alkalmazása után a vérnyomáscsökkentő hatás 2 órán belül jelentkezik, és a vérnyomáscsökkenés 4-6 órán belül éri el maximumát. Az antihipertenzív hatás a bevétel után 24 órán keresztül fennmarad. Ismételt alkalmazás során, a

maximális vérnyomáscsökkenés bármely adag esetén általában 2-4 héten belül jelentkezik, és hosszú távú kezelés során fennmarad. A valzartán hirtelen megvonása nem járt együtt rebound (visszacsapásos) hypertonia kialakulásával, vagy más nemkívánatos klinikai eseménnyel.

Egyéb: a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és az ARB kombinált alkalmazását.

Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata.

A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és ARB-k esetében is relevánsak.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél így tehát nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy ARB kezelés kiegészítése aliszkirennel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Linearitás

Az amlodipin és valzartán farmakokinetikai jellemzői lineárisak.

Amlodipin/valzartán

A Dafiro szájon át történő alkalmazását követően a valzartán plazma csúcskoncentrációja 3, az amlodipin plazma csúcskoncentrációja 6-8 órán belül alakul ki. A Dafiro felszívódásának üteme és mértéke megfelel a külön tablettában adott valzartán és amlodipin biohasznosulásának.

Amlodipin

Felszívódás: Az amlodipin (önmagában) terápiás adagjainak szájon át történő alkalmazása után az amlodipin csúcskoncentrációja a plazmában 6-12 órán belül alakul ki. Az abszolút biohasznosulás számított értéke 64-80% közé esik. Az amlodipin biohasznosulását nem befolyásolja az étkezés.

Eloszlás: Az amlodipin megoszlási térfogata körülbelül 21 l/kg. Az amlodipinnel végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a keringő gyógyszer körülbelül 97,5%-ban kötődik plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció: Az amlodipin nagymértékben (körülbelül 90%) metabolizálódik a májban inaktív metabolitokká.

Elimináció: Az amlodipin eliminációja a plazmából bifázisos, a terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 30-50 óra. Az egyensúlyi plazmaszintek 7-8 napos folyamatos adagolás után alakulnak ki. Az eredetileg bevitt amlodipin 10%-a, míg a metabolitok 60%-a ürül a vizelettel.

Valzartán

Felszívódás: A valzartán (önmagában) terápiás adagjainak szájon át történő alkalmazása után a plazmában a valzartán csúcskoncentrációja 2-4 órán belül alakul ki. Az átlagos abszolút biohasznosulás 23%. A táplálék körülbelül 40%-kal csökkenti a valzartán expozíciót (AUC mérés alapján) és körülbelül 50%-kal csökkenti a plazma csúcskoncentrációt (Cmax), annak ellenére, hogy az adagolás után 8 órával a valzartán koncentrációja a plazmában azonos volt táplálékkal, illetve éhgyomorra történő bevétel esetén. Az AUC-érték ezen csökkenését azonban nem kísérte a terápiás hatás csökkenése, így a valzartán étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

Eloszlás: Intravénás bevitelt követően a valzartán egyensúlyi megoszlási térfogata körülbelül 17 liter, ami arra utal, hogy a valzartán nem oszlik meg nagymértékben a szövetekben. A valzartán nagymértékben (94-97%) kötődik a szérumfehérjékhez, elsősorban a szérumalbuminhoz.

Biotranszformáció: A valzartán nem alakul át nagymértékben, mivel a bevitt adagnak csak körülbelül 20%-a nyerhető vissza metabolitok formájában. A hidroxi-metabolitot alacsony koncentrációban (a valzartán AUC kevesebb, mint 10%-a) kimutatták a plazmában. Ez a metabolit farmakológiailag inaktív.

Elimináció: A valzartán multiexponenciális bomlási kinetikát mutat (t½α < 1 óra és t½ß körülbelül 9 óra). A valzartán elsősorban a széklettel (a bevitt adag körülbelül 85%-a) és a vizelettel (a bevitt adag körülbelül 13%-a) ürül, főként változatlan formában. Intravénás bevitelt követően a valzartán plazma clearance-ének értéke körülbelül 2 l/óra, míg a renális clearance 0,62 l/óra (a teljes clearance körülbelül 30%-a). A valzartán felezési ideje 6 óra.

Speciális betegcsoportok

Gyermekpopuláció (18 évesnél fiatalabb)

Nem állnak rendelkezésre gyermekpopulációra vonatkozó farmakokinetikai adatok.

Idős betegek (65 éves vagy idősebb)

Az amlodipin plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt idő hasonló volt fiatal és idős betegeknél. Idős betegeknél az amlodipin clearance csökkenő tendenciát mutat, ami a görbe alatti terület (AUC) és az eliminációs felezési idő növekedését eredményezi. A valzartán szisztémás AUC-értéke 70%-kal magasabb idős betegeknél, mint fiataloknál, ezért dózisemeléskor óvatosság szükséges.

Beszűkült vesefunkció

Az amlodipin farmakokinetikáját nem befolyásolja számottevő mértékben a vesefunkció beszűkülése. Amint az várható egy olyan vegyület esetében, amelynél a renális clearance a teljes plazma clearance-nek csak 30%-át teszi ki, nem láttak korrelációt a vesefunkció és a szisztémás valzartán- expozíció között.

Beszűkült májfunkció

Az amlodipin beszűkült májfunkciójú betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. A beszűkült májfunkciójú betegeknél az amlodipin csökkent clearance-e az AUC megközelítőleg 40-60%-os növekedését eredményezi. Enyhe-, középsúlyos krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél a valzartán expozíció (melyet az AUC-értéke alapján mérnek) átlagosan kétszerese az életkorra, nemre és testsúlyra korrigált, egészséges kontrollcsoportban mértnek.

Májbetegségben szenvedő betegek esetében óvatosság ajánlott (lásd 4.2 pont).

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Amlodipin/Valzartán

Az állatkísérletekben megfigyelt mellékhatások közül az alábbiaknak lehet klinikai relevanciája: Hím patkányokban a gyomor mirigyeinek gyulladásos jeleit figyelték meg a klinikumban alkalmazott adagok (160 mg valzartán, illetve 10 mg amlodipin) körülbelül 1,9-szeresének (valzartán), illetve 2,6-szorosának (amlodipin) megfelelő expozíció esetén. Magasabb expozíció esetén fekélyképződést

és a gyomornyálkahártya erózióját figyelték meg hím és nőstény állatokban is. Hasonló elváltozásokat figyeltek meg a csak valzartánt kapó csoportban (a valzartán klinikumban alkalmazott 160 mg-os adagja esetén fellépő expozíció 8,5-11,0-szerese mellett).

A klinikumban alkalmazott adagok (160 mg valzartán és 10 mg amlodipin) melletti expozíció 8-13-szorosa (valzartán), illetve 7-8-szorosa (amlodipin) esetén a renális tubuláris bazofília/hialinizáció incidenciája és súlyossága fokozódott, tágulatokat és cilindereket, valamint intersticiális limfocitás gyulladást és az arteriolák media-hypertrophiáját figyelték meg. Hasonló elváltozásokat figyeltek meg a csak valzartánt kapó csoportban (a valzartán klinikumban alkalmazott 160 mg-os adagja esetén fellépő expozíció 8,5-11,0-szerese mellett).

Egy patkányokon végzett, az embrio-foetalis fejlődést tanulmányozó vizsgálatban a klinikumban alkalmazott adagok (160 mg valzartán és 10 mg amlodipin) melletti expozíció körülbelül 12-szerese (valzartán), illetve 10-szerese (amlodipin) esetén tágult uretereket, szegycsontfejlődési rendellenességeket, és a mellső végtagok ujjperceinek csontosodási zavarait látták. Tágult uretereket figyeltek meg a csak valzartánt kapó csoportban is (a valzartán klinikumban alkalmazott 160 mg-os adagja esetén fellépő expozíció 12-szerese mellett). Ebben a vizsgálatban az anyai toxicitásra utaló jelek (a testsúly mérsékelt mértékű csökkenése) csekélyek voltak. A fejlődési hatások szempontjából az AUC alapján számolt klinikai expozíció 3-szorosa (valzartán), illetve 4-szerese (amlodipin) volt az a szint, amely mellett még nem jelentkeztek megfigyelhető hatások.

Az egyes összetevők tekintetében nem észleltek mutagenitásra, klasztogenitásra vagy karcinogenitásra utaló bizonyítékokat.

Amlodipin

Reprodukciós toxicitás

Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok az ellés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva mg/testsúly kg-ra vonatkoztatva.

Fertilitás károsodása

Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m2 alapon számolt, maximálisan 10 mg javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) nem volt termékenységre gyakorolt hatás. Egy másik, patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/kg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát adagokkal, csökkent a plazma folliculus stimuláló hormon és tesztoszteron szintje, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli sejtek számának csökkenését tapasztalták.

Karcinogenitás, mutagenitás

Patkányok és egerek 2 éves táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számított koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legmagasabb adag (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese* a mg/m2 alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, patkányoknál azonban nem.

Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak.

*50 kg-os testtömeget véve alapul.

Valzartán

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós és fejlődési toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.

Patkánynál az anyai toxikus dózis (600 mg/ttkg/nap), a terhesség utolsó napjaiban és a szoptatás alatt adva, csökkent túlélési arányt, kisebb testsúlygyarapodást és késleltetett fejlődést okozott az újszülötteknél (fülkagyló és hallójárat fejlődési zavara) (lásd 4.6 pont). A patkánynál alkalmazott dózis (600 mg/ttkg/nap) mg/m2 alapon számítva megközelítőleg 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték).

A nem klinikai biztonságossági vizsgálatokban a nagy valzartán dózisok (200-600 mg/ttkg) patkányoknál a vörösvértest paraméterek (eritrociták, hemoglobin, hematokrit) csökkenését, illetve a vese hemodinamikájának (enyhén emelkedett karbamidnitrogén-szint a vérben, illetve renalis tubularis hyperplasia és bazophilia a hímeknél) változását okozták. Ez, a patkánynál alkalmazott dózis (200-600 mg/ttkg/nap) mg/m2 alapon számítva megközelítőleg 6- és 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték).

A selyemmajmokban hasonló dózisoknál a változások hasonlóak, de súlyosabbak voltak, különösen a vese tekintetében, beleértve az emelkedett karbamidnitrogén- és kreatininszintet a vérben, ahol a változások nephropathiához vezettek.

A renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiáját észlelték mindkét fajnál. Valamennyi változást a valzartán farmakológiai hatásának tulajdonították, amely hosszabb ideig tartó hypotoniához vezet, különösen a selyemmajmoknál. Embernél a terápiás dózisok esetében a renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiájának egyáltalán nincs jelentősége.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Dafiro 5 mg/80 mg filmtabletta

Mag:

Mikrokristályos cellulóz

A típusú kroszpovidon

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Magnézium-sztearát

Bevonat:

Hipromellóz

Titán-dioxid (E171)

Sárga vas-oxid (E172)

Makrogol 4000

Talkum

Dafiro 5 mg/160 mg filmtabletta

Mag:

Mikrokristályos cellulóz

A típusú kroszpovidon

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Magnézium-sztearát

Bevonat:

Hipromellóz

Titán-dioxide (E171)

Sárga vas-oxid (E172)

Makrogol 4000

Talkum

Dafiro 10 mg/160 mg filmtabletta

Mag:

Mikrokristályos cellulóz

A típusú kroszpovidon

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Magnézium-sztearát

Bevonat:

Hipromellóz

Titán-dioxid (E171)

Sárga vas-oxid (E172)

Vörös vas-oxid (E172)

Makrogol 4000

Talkum

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC buborékcsomagolás. 7, 10 vagy 14 filmtabletta buborékcsomagolásonként. Csomagolási egységek: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 vagy 280 filmtabletta és 280 (4x70 vagy 20x14) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás.

PVC/PVDC adagonként perforált buborékcsomagolás. 7, 10 vagy 14 filmtabletta buborékcsomagolásonként.

Csomagolási egységek: 56, 98 vagy 280 filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Dafiro 5 mg/160 mg filmtabletta

EU/1/06/371/001

EU/1/06/371/002

EU/1/06/371/003

EU/1/06/371/004

EU/1/06/371/005

EU/1/06/371/006

EU/1/06/371/007

EU/1/06/371/008

EU/1/06/371/025

EU/1/06/371/026

EU/1/06/371/027

EU/1/06/371/034

EU/1/06/371/037

Dafiro 5 mg/160 mg filmtabletta

EU/1/06/371/009

EU/1/06/371/010

EU/1/06/371/011

EU/1/06/371/012

EU/1/06/371/013

EU/1/06/371/014

EU/1/06/371/015

EU/1/06/371/016

EU/1/06/371/028

EU/1/06/371/029

EU/1/06/371/030

EU/1/06/371/035

EU/1/06/371/038

Dafiro 10 mg/160 mg filmtabletta

EU/1/06/371/017

EU/1/06/371/018

EU/1/06/371/019

EU/1/06/371/020

EU/1/06/371/021

EU/1/06/371/022

EU/1/06/371/023

EU/1/06/371/024

EU/1/06/371/031

EU/1/06/371/032

EU/1/06/371/033

EU/1/06/371/036

EU/1/06/371/039

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. január 16.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. január 16.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája