Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Daklinza (daclatasvir dihydrochloride) – Alkalmazási előírás - J05AX14

Updated on site: 06-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveDaklinza
ATC-kódJ05AX14
Hatóanyagdaclatasvir dihydrochloride
GyártóBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Cikkek tartalma

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Daklinza 30 mg filmtabletta

Daklinza 60 mg filmtabletta

Daklinza 90 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Daklinza 30 mg filmtabletta

Minden filmtabletta daklataszvir-dihidrokloridot tartalmaz, ami 30 mg daklataszvirral egyenértékű.

Daklinza 60 mg filmtabletta

Minden filmtabletta daklataszvir-dihidrokloridot tartalmaz, ami 60 mg daklataszvirral egyenértékű.

Daklinza 90 mg filmtabletta

Minden filmtabletta daklataszvir-dihidrokloridot tartalmaz, ami 90 mg daklataszvirral egyenértékű.

Ismert hatású segédanyag(ok)

Minden 30 mg-os filmtabletta 58 mg laktózt (vízmentes) tartalmaz.

Minden 60 mg-os filmtabletta 116 mg laktózt (vízmentes) tartalmaz.

Minden 90 mg-os filmtabletta 173 mg laktózt (vízmentes) tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Daklinza 30 mg filmtabletta

Zöld, mindkét oldalán domború, ötszögletű, 7,2 mm × 7,0 mm-es tabletta, egyik oldalán „BMS”, a másik oldalán „213” mélynyomással.

Daklinza 60 mg filmtabletta

Világoszöld, mindkét oldalán domború, ötszögletű, 9,1 mm × 8,9 mm-es tabletta, egyik oldalán „BMS”, a másik oldalán „215” mélynyomással.

Daklinza 90 mg filmtabletta

Világoszöld, mindkét oldalán domború, kerek, 10,16 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán „BMS”, a másik oldalán „011” dombornyomással.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Daklinza más gyógyszerekkel kombinációban a hepatitis C vírus (HCV) okozta krónikus fertőzés kezelésére javallott felnőtteknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

A HCV genotípus specifikus aktivitást lásd a 4.4 és 5.1 pontban.

4.2Adagolás és alkalmazás

A Daklinza-kezelést a krónikus hepatitis C kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.

Adagolás

A Daklinza javasolt adagja naponta egyszer 60 mg, szájon át bevéve, étellel együtt vagy anélkül.

A Daklinza-t más gyógyszerekkel kombinációban kell adni. A Daklinza-kezelés elkezdése előtt el kell olvasni a terápiás sémában alkalmazott egyéb gyógyszerek alkalmazási előírását is.

1. táblázat:Javasolt kezelés az interferon nélküli Daklinza kombinált kezelés esetén

Betegpopuláció*

 

Adagolási rend és a kezelés időtartama

 

 

 

 

HCV 1. vagy 4. GT

Betegek cirrhosis nélkül

 

Daklinza + szofoszbuvir 12 héten át

 

 

 

Betegek cirrhosissal

 

 

CP A vagy B stádium

 

Daklinza + szofoszbuvir + ribavirin 12 héten át

 

 

vagy

 

 

Daklinza + szofoszbuvir (ribavirin nélkül) 24 héten át

CP C stádium

 

Daklinza + szofoszbuvir +/- ribavirin 24 héten át

 

 

(lásd 4.4 és 5.1 pont)

 

 

 

 

 

HCV 3. GT

Betegek cirrhosis nélkül

 

Daklinza + szofoszbuvir 12 héten át

 

 

 

Betegek cirrhosissal

 

Daklinza + szofoszbuvir +/- ribavirin 24 héten át

 

 

(lásd 5.1 pont)

 

 

Májtranszplantációt követően kiújuló HCV fertőzés (1., 3. vagy 4. GT)

Betegek cirrhosis nélkül

 

Daklinza + szofoszbuvir + ribavirin 12 héten át

 

 

(lásd 5.1 pont)

 

 

 

Betegek A vagy B stádiumú CP

 

 

cirrhosissal

 

Daklinza + szofoszbuvir + ribavirin 12 héten át

1. vagy 4. GT

 

Daklinza + szofoszbuvir +/- ribavirin 24 héten át

3. GT

 

 

 

 

 

Betegek C stádiumú CP cirrhosissal

 

Daklinza + szofoszbuvir +/- ribavirin 24 héten át

 

 

(lásd 4.4 és 5.1 pont)

GT: genotípus; CP: Child-Pugh

*Beleértve a humán immundeficiencia vírus (HIV) társfertőzésben szenvedő betegeket is. A HIV vírusellenes szerekkel történő együttes adagolásra vonatkozó javaslatokat lásd a 4.5 pontban.

Daklinza + peginterferon alfa + ribavirin

Ez egy alternatív javasolt adagolási rend 4. genotípusú fertőzésben szenvedő betegeknél, cirrhosis nélkül vagy kompenzált cirrhosissal. A Daklinza-t 24 héten át kell adni, 24-48 hétig peginterferon alfával és ribavirinnel kombinálva:

-Ha a betegnél a HCV-RNS nem kimutatható sem 4 hetes, sem 12 hetes kezelés után, a terápiás séma mindhárom összetevőjét folytatni kell, összesen 24 hétig.

-Ha a beteg HCV-RNS-szintje detektálhatatlanná vált, de nem mindkét (4 és 12 hét utáni) időpontban, akkor 24 hét után abba kell hagyni a Daklinza-t, a peginterferon alfa- és ribavirin-kezelést pedig összesen 48 hetes időtartamig folytatni kell.

Ribavirin adagolási útmutatók

A Daklinza-val kombinációban adott ribavirin adagja a testtömegen alapul (a < 75 kg-os betegeknek 1000 mg, a 75 kg-os betegeknek pedig 1200 mg). Lásd a ribavirin alkalmazási előírását.

Child-Pugh A, B vagy C stádiumú cirrhosisban szenvedő betegeknél, vagy májtranszplantációt követően kiújuló HCV fertőzés esetén a ribavirin javasolt kezdő adagja napi 600 mg étkezés közben. Ha a kezdő adag jól tolerálható, az adag maximum napi 1000 vagy 1200 mg-ig (a határérték 75 kg) emelhető. Ha a kezdő adag nem jól tolerálható, a dózist a haemoglobin és kreatinin-clearance értékek alapján klinikailag indokolt mértékben csökkenteni kell (lásd 2. táblázat).

2. táblázat: A ribavirin adagolási útmutatói Daklinza rezsimmel történő együttes alkalmazás esetén cirrhosisos vagy szervtranszplantáción átesett betegeknél

Laboratóriumi érték/ Klinikai feltétel

Ribavirin adagolási útmutató

Haemoglobin

 

>12 g/dl

napi 600 mg

> 10 12 g/dl

napi 400 mg

> 8,5 10 g/dl

napi 200 mg

8,5 g/dl

A ribavirin kezelést meg kell szakítani

Kreatinin clearance

 

>50 ml/perc

A fenti, haemoglobinra vonatkozó útmutatót

 

kell követni

>30 to 50 ml/perc

Másnaponta 200 mg

30 ml/perc vagy haemodialysis

A ribavirin kezelést meg kell szakítani

 

 

Dózismódosítás, a kezelés megszakítása és a kezelés abbahagyása

A mellékhatások kezelése érdekében a Daklinza dózisának módosítása nem javasolt. Ha mellékhatások miatt a terápiás séma egyes összetevőivel végzett kezelés megszakítása szükséges, akkor sem adható a Daklinza monoterápiában.

A Daklinza és szofoszbuvir kombináció esetében nincs a vírusellenes kezelés leállítására vonatkozó szabály.

A kezelés megszakítása azon betegek esetében, akiknél a Daklinza + peginterferon alfa + ribavirin kezelés során nem megfelelő a virológiai válasz

Azok a betegek, akiknél a kezelés során nem alakul ki virológiai válasz, valószínűleg nem fogják elérni a tartós virológiai választ (SVR), ezért ezeknél a betegeknél ajánlott a kezelés megszakítása. A kezelés megszakítását igénylő HCV-RNS küszöbértékek (azaz a kezelés leállítására vonatkozó szabályok) a 3. táblázatban találhatók.

3. táblázat: A kezelés leállítására vonatkozó szabályok a Daklinza + peginterferon alfa + ribavirin kombinációt kapó, és a kezelés során nem megfelelő virológiai választ elérő betegek esetében

HCV-RNS

Teendő

 

 

4. kezelési hét: >1000 NE/ml

Hagyja abba a Daklinza + peginterferon alfa + ribavirin

 

kombináció alkalmazását

 

 

12. kezelési hét: ≥25 NE/ml

Hagyja abba a Daklinza + peginterferon alfa + ribavirin

 

kombináció alkalmazását

 

 

24. kezelési hét: ≥25 NE/ml

Hagyja abba a peginterferon alfa + ribavirin kombináció

 

alkalmazását (a Daklinza alkalmazása a 24. héten véget ér)

Adagolásra vonatkozó javaslat egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek esetén A citokróm P450 3A4 enzim (CYP3A4) erős inhibitorai:

A Daklinza dózisát naponta egyszer 30 mg-ra kell csökkenteni, ha a CYP3A4 erős inhibitoraival adják egyidejűleg.

A CYP3A4 közepesen erős induktorai:

A Daklinza dózisát naponta egyszer 90 mg-ra kell emelni, ha a CYP3A4 közepesen erős induktoraival adják egyidejűleg. Lásd 4.5 pont.

Kihagyott adagok

A betegeket arra kell utasítani, hogy ha kimarad egy Daklinza adag, az adagot amilyen hamar csak lehet, be kell bevenni, ha az a tervezett adagolási időhöz képest 20 órán belül eszükbe jut. Ha azonban a kihagyott adag a tervezett adagolási időhöz képest több mint 20 óra múlva jut eszükbe, hagyják ki az adagot, és a következő dózist a megfelelő időpontban vegyék be.

Speciális populációk

Idősek

A 65 éves betegeknél nem szükséges a Daklinza dózisának módosítása (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Nem szükséges a Daklinza dózisának módosítása olyan betegeknél, akik bármilyen mértékű vesekárosodásban szenvednek (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Nem szükséges a Daklinza dózisának módosítása az enyhe (Child-Pugh A stádium, 5-6 pont), közepes mértékű (Child-Pugh B, 7-9 pont) vagy súlyos (Child-Pugh C, 10 pont) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A Daklinza biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A Daklinza-t szájon át kell szedni, étellel együtt vagy anélkül. A betegeket arra kell utasítani, hogy a tablettát egészben nyeljék le. A filmtablettát a hatóanyag kellemetlen íze miatt nem szabad összerágni vagy összetörni.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Egyidejű alkalmazás olyan gyógyszerekkel, amelyek a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) és a P-glikoprotein transzporter (P-gp) erős induktorai, ezáltal alacsonyabb expozícióhoz és a Daklinza hatásosságának csökkenéséhez vezethetnek. Ezek közé a hatóanyagok közé tartozik többek között a fenitoin, a karbamazepin, az oxkarbazepin, a fenobarbitál, a rifampicin, a rifabutin, a rifapentin, a szisztémás dexametazon és a lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatum) gyógynövénykészítmény.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Daklinza-t tilos monoterápiában alkalmazni. A Daklinza-t a krónikus HCV-fertőzés kezelésére más gyógyszerekkel kombinációban kell alkalmazni (lásd 4.1 és 4.2 pont).

Súlyos bradikardia és szívblokk

A súlyos bradikardia és szívblokk eseteit figyelték meg a Daklinza-nak a szofoszbuvirral kombinációban történő alkalmazásakor, ha azt amiodaronnal együttesen kapta a beteg, függetlenül attól, hogy más, a pulzusszámot csökkentő gyógyszert szedett-e. Ennek a gyógyszerkölcsönhatásnak a mechanizmusa nem ismert.

Az amiodaron egyidejű alkalmazása a szofoszbuvir és a közvetlenül ható vírusellenes szerek klinikai fejlesztése során korlátozott volt. Az esetek potenciálisan életet veszélyeztetőek, ezért az amiodaron a Daklinza- és szofoszbuvir-kezelést kapó betegeknél csak akkor alkalmazható, ha az egyéb alternatív antiaritmiás kezelések nem tolerálhatók vagy ellenjavalltak.

Amennyiben szükségesnek tartják az amiodaron egyidejű alkalmazását, a Daklinza-val kombinált szofoszbuvir- kezelés elkezdésekor ajánlott a beteget szoros megfigyelés alatt tartani. A bradiaritmia szempontjából magas kockázatúként azonosított betegeket 48 órán keresztül folyamatosan meg kell figyelni megfelelő klinikai környezetben.

Az amiodaron hosszú felezési ideje miatt azoknál a betegeknél is megfelelő monitorozást kell végezni, akik az előző néhány hónap során hagyták abba az amiodaron kezelést, és el kell kezdeniük a Daklinza-val kombinált szofoszbuvir-kezelést.

Minden, a Daklinza-t és szofoszbuvirt amiodaronnal kombinációban kapó beteg – függetlenül attól, hogy más, a pulzusszámot csökkentő gyógyszert szed-e – figyelmét fel kell hívni a bradikardia és a szívblokk tüneteire, illetve arra, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, amennyiben ezeket tapasztalja.

Genotípus-specifikus aktivitás

A különböző HCV-genotípusok esetén javasolt adagolási rendeket lásd a 4.2 pontban. A genotípus-specifikus virológiai és klinikai aktivitást lásd az 5.1 pontban.

A 2. genotípusú fertőzés Daklinza-val és szofoszbuvirral történő kezelését alátámasztó adatok korlátozottak.

Az ALLY-3 (AI444218) vizsgálatból származó adatok alátámasztják a Daklinza + szofoszbuvir

12 hetes kezelési időtartamát a korábban még nem kezelt és kezelésben már részesült, 3. genotípusú fertőzésben szenvedő, nem cirrhosisos betegeknél. A cirrhosisos betegeknél alacsonyabb tartós virológiai válaszarányokat figyeltek meg (lásd 5.1 pont). A kivételes körülmények által indokolt alkalmazással zajló programokból származó adatok, amelyekben 3. genotípusú fertőzésben és cirrhosisban szenvedő betegek vettek részt, alátámasztják a Daklinza + szofoszbuvir 24 hetes alkalmazását ezeknél a betegeknél. Az adagolási rend ribavirinnel történő kiegészítésének relevanciája nem világos (lásd 5.1 pont).

Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre a Daklinza + szofoszbuvir kombinációnak a 4. és 6. genotípusú HCV-fertőzött betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan. Az 5. genotípusú betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok (lásd 5.1 pont).

Child-Pugh C stádiumú májbetegségben szenvedő betegek

A Daklinza HCV-fertőzés kezelésében mutatott biztonságosságát és hatásosságát Child-Pugh C stádiumú májbetegségben szenvedő betegeknél az ALLY-1 (AI444215, Daklinza +

szofoszbuvir + ribavirin 12 héten át) klinikai vizsgálatban állapították meg; az SVR arányok azonban alacsonyabbak voltak, mint a Child-Pugh A és B stádiumú betegségben szenvedőknél. Ezért Child-Pugh C stádiumú betegeknél a 24 héten át adott Daklinza + szofoszbuvir +/- ribavirin konzervatív adagolási rend javasolt. A kezelés az adott beteg klinikai vizsgálata alapján ribavirinnel kiegészíthető.

Hepatitis B vírus (HBV) reaktiválódást, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek direkt hatású antivirális szerekkel való kezelés alatt vagy után. A kezelés megkezdése előtt minden betegnél HBV szűrővizsgálatot kell végezni. HBV/HCV társfertőzésben szenvedő betegeknél fennáll a HBV reaktiválódás kockázata, ezért őket az érvényes klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni.

Ismételt kezelés daklataszvirrel

A Daklinza hatásosságát a korábban NS5A gátlót kapó betegek ismételt kezelési sémájának részeként nem állapították meg.

Terhesség és fogamzásgátlási előfeltételek

A Daklinza nem alkalmazható terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. A nagy hatékonyságú fogamzásgátlást a Daklinza-kezelés befejezése után 5 hétig folytatni kell (lásd 4.6 pont).

Ha a Daklinza-t ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, akkor annak a gyógyszernek az ellenjavallatai és a vele kapcsolatos figyelmeztetések is érvényesek. A ribavirin-expozíciónak kitett összes állatfajnál jelentős teratogén és/vagy embryocid hatásokat igazoltak. Ezért a nőbetegeknél és a férfi betegek nőpartnereinél rendkívüli elővigyázatosság szükséges a terhesség elkerülése érdekében (lásd a ribavirin alkalmazási előírását).

Kölcsönhatás gyógyszerekkel

A Daklinza egyidejű alkalmazása megváltoztathatja más gyógyszerek koncentrációját, és más gyógyszerek megváltoztathatják a daklataszvir koncentrációját. Kérjük, olvassa el a 4.3 pontban azoknak a gyógyszereknek a felsorolását, amelyek Daklinza-val együtt történő alkalmazása ellenjavallt a terápiás hatás potenciális csökkenése miatt. Az igazolt és egyéb, potenciálisan jelentős gyógyszerkölcsönhatásokért kérjük, olvassa el a 4.5 pontot.

Gyermekek és serdülők

A Daklinza alkalmazása 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem javasolt, mert a biztonságosságát és hatásosságát ebben a populációban nem igazolták.

Fontos információk a Daklinza egyes összetevőiről

A Daklinza laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az egyidejű alkalmazás ellenjavallatai (lásd 4.3 pont)

Ellenjavallt a Daklinza kombinált alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek erősen indukálják a CYP3A4-et és a P-gp-t, pl. a fenitoin, a karbamazepin, az oxkarbazepin, a fenobarbitál, a rifampicin, a rifabutin, a rifapentin, a szisztémás dexametazon és a lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatum) gyógynövénykészítmény, mert ez alacsonyabb expozícióhoz és a Daklinza hatásosságának csökkenéséhez vezethet.

Más gyógyszerekkel való kölcsönhatás lehetősége

A daklataszvir a CYP3A4, a P-gp és a szerves kation-transzporter (OCT) 1 szubsztrátja. A CYP3A4 és a P-gp erős vagy közepesen erős induktorai csökkenthetik a daklataszvir plazmaszintjét és terápiás hatását. Erős CYP3A4- és P-gp–induktorokkal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt, míg a Daklinza dózisának módosítása javasolt, amikor közepesen erős CYP3A4- és P-gp-inhibitorokkal adják együtt (lásd 4. táblázat). A CYP3A4 erős inhibitorai megnövelhetik a daklataszvir plazmaszintjét. A Daklinza dózisának módosítása javasolt, amikor a CYP3A4 erős inhibitoraival

együtt alkalmazzák (lásd 4. táblázat). Az olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásának, amelyek csak a P-gp vagy az OCT1 aktivitást gátolják, valószínűleg korlátozott hatása van a daklataszvir-expozícióra.

A daklataszvir gátolja a P-gp-t, a szerves anion transzporter polipeptid (OATP) 1B1-et, az OCT1-et, valamint az emlőrákrezisztencia fehérjét (BCRP). A Daklinza alkalmazása növelheti a P-gp, az OATP 1B1, OCT1, illetve a BCRP szubsztrátjai közé tartozó gyógyszerek szisztémás expozícióját, ami fokozhatja vagy megnyújthatja azok terápiás hatását és mellékhatásait. Elővigyázatosság szükséges, ha a gyógyszer terápiás tartománya szűk (lásd 4. táblázat).

A daklataszvir nagyon gyenge CYP3A4–induktor és 13%-kal csökkentette a midazolám expozícióját. Azonban, mivel ez korlátozott hatás, az egyidejűleg alkalmazott CYP3A4-szubsztrátok dózisának módosítása nem szükséges.

A terápiás sémában lévő egyéb gyógyszerek gyógyszerkölcsönhatásaival kapcsolatban olvassa el a megfelelő alkalmazási előírást.

K-vitamin antagonistákkal kezelt betegek:

Mivel a Daklinza-kezelés alatt változhat a májfunkció, a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) értékének szoros monitorozása javasolt.

A kölcsönhatások táblázatos összefoglalása

A 4. táblázat ad tájékoztatást a daklataszvirral végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatokról, beleértve az igazolt vagy a potenciálisan jelentős gyógyszerkölcsönhatásokkal kapcsolatos klinikai javaslatokat is. A koncentráció klinikailag jelentős növekedését a „↑”, klinikailag jelentős csökkenését a „↓”, és a klinikailag jelentős változás hiányát a „↔” jel mutatja. A geometriai átlagok aránya – zárójelben a 90%-os konfidencia-intervallummal – is fel van tüntetve, ha rendelkezésre áll. Ha másképp nincs feltüntetve, a 4. táblázatban bemutatott vizsgálatokat egészséges felnőtt vizsgálati alanyokkal végezték. A táblázat nem tartalmaz minden kölcsönhatást.

4. táblázat: Kölcsönhatások és az adagolásra vonatkozó javaslatok más gyógyszerrekkel történő együttes adás esetén

Gyógyszerek terápiás területenként

Interakció

Az egyidejű alkalmazásra

 

 

vonatkozó javaslatok

 

 

 

ANTIVIRÁLIS SZEREK - HCV

 

 

 

 

 

Nukleotid-analóg polimerázgátló

 

 

 

 

 

4. táblázat: Kölcsönhatások és az adagolásra vonatkozó javaslatok más gyógyszerrekkel történő együttes adás esetén

Gyógyszerek terápiás területenként

Interakció

Az egyidejű alkalmazásra

 

 

vonatkozó javaslatok

 

 

 

Szofoszbuvir, naponta egyszer 400 mg

Daklataszvir*

Nem szükséges a Daklinza

(naponta egyszer 60 mg daklataszvir)

AUC: 0,95 (0,82, 1,10)

vagy a szofoszbuvir

A vizsgálatot krónikus HCV-fertőzésben

Cmax: 0,88 (0,78, 0,99)

dózisának módosítása.

Cmin: 0,91 (0,71, 1,16)

 

szenvedő betegekkel végezték

GS-331007**

 

 

 

 

AUC: 1,0 (0,95, 1,08)

 

 

Cmax: 0,8 (0,77, 0,90)

 

 

Cmin: 1,4 (1,35, 1,53)

 

 

*A daklataszvirt egy

 

 

korábbi

 

 

referenciacsoporttal

 

 

hasonlították össze (a

 

 

naponta egyszer 60 mg

 

 

daklataszvirrel plusz

 

 

peginterferon alfával és

 

 

ribavirinnel végzett

 

 

3 vizsgálatból származó

 

 

adatokból).

 

 

**GS-331007 a prodrug

 

 

szofoszbuvir fő keringő

 

 

metabolitja.

 

Proteázgátlók (PI)

 

 

 

 

 

Boceprevir

A kölcsönhatást nem

A Daklinza dózisát naponta

 

vizsgálták.

egyszer 30 mg-ra kell

 

A boceprevir okozta

csökkenteni, boceprevirrel

 

CYP3A4-gátlás miatt

vagy a CYP3A4 más erős

 

várható:

inhibitoraival történő egyidejű

 

↑ Daklataszvir

alkalmazás esetén.

 

 

 

Szimeprevir naponta egyszer 150 mg

↑ Daklataszvir

Nem szükséges a Daklinza

(naponta egyszer 60 mg daklataszvir)

AUC: 1,96 (1,84, 2,10)

vagy a szimeprevir dózisának

 

Cmax: 1,50 (1,39, 1,62)

módosítása.

 

Cmin: 2,68 (2,42, 2,98)

 

 

↑ Szimeprevir

 

 

AUC: 1,44 (1,32, 1,56)

 

 

Cmax: 1,39 (1,27, 1,52)

 

 

Cmin: 1,49 (1,33, 1,67)

 

4. táblázat: Kölcsönhatások és az adagolásra vonatkozó javaslatok más gyógyszerrekkel történő együttes adás esetén

Gyógyszerek terápiás területenként

Interakció

Az egyidejű alkalmazásra

 

 

vonatkozó javaslatok

 

 

 

Telaprevir 500 mg 12 óránként

↑ Daklataszvir

A Daklinza dózisát naponta

(naponta egyszer 20 mg daklataszvir)

AUC: 2,32 (2,06, 2,62)

egyszer 30 mg-ra kell

 

Cmax: 1,46 (1,28, 1,66)

csökkenteni, telaprevirrel

 

 

vagy a CYP3A4 más erős

 

↔ Telaprevir

inhibitoraival történő egyidejű

Telaprevir 750 mg 8 óránként

AUC: 0,94 (0,84, 1,04)

alkalmazás esetén.

Cmax: 1,01 (0,89, 1,14)

 

(naponta egyszer 20 mg daklataszvir)

↑ Daklataszvir

 

 

 

 

AUC: 2,15 (1,87, 2,48)

 

 

Cmax: 1,22 (1,04, 1,44)

 

 

↔ Telaprevir

 

 

AUC: 0,99 (0,95, 1,03)

 

 

Cmax: 1,02 (0,95, 1,09)

 

 

A telaprevir okozta

 

 

CYP3A4-gátlás.

 

4. táblázat: Kölcsönhatások és az adagolásra vonatkozó javaslatok más gyógyszerrekkel történő együttes adás esetén

Gyógyszerek terápiás területenként

Interakció

Az egyidejű alkalmazásra

 

 

vonatkozó javaslatok

 

 

 

Egyéb HCV antivirális szerek

 

 

 

 

 

Peginterferon alfa, 180 µg hetente egyszer

Daklataszvir

Nem szükséges a Daklinza, a

és ribavirin 1000 mg vagy 1200 mg

AUC:

peginterferon alfa vagy a

naponta, két részre osztva

Cmax:

ribavirin dózisának

(naponta egyszer 60 mg daklataszvir)

Cmin:

módosítása.

A vizsgálatot krónikus HCV-fertőzésben

Peginterferon alfa

 

szenvedő betegekkel végezték

Cmin:

 

 

Ribavirin

 

 

AUC: 0,94 (0,80, 1,11)

 

 

Cmax: 0,94 (0,79, 1,11)

 

 

Cmin: 0,98 (0,82, 1,17)

 

 

*A daklataszvir

 

 

farmakokinetikai

 

 

paraméterei, amikor

 

 

peginterferon alfával és

 

 

ribavirinnel együtt adták

 

 

ebben a vizsgálatban,

 

 

hasonlóak voltak a

 

 

HCV-fertőzött betegek

 

 

vizsgálatában adott

 

 

14 napos daklataszvir-

 

 

monoterápiával

 

 

megfigyeltekhez. A

 

 

peginterferon alfát,

 

 

ribavirint és daklataszvirt

 

 

kapó betegeknél a

 

 

peginterferon alfa

 

 

koncentrációja

 

 

maradékhatás idején

 

 

hasonló volt ahhoz, mint

 

 

amit a peginterferon alfát,

 

 

ribavirint és placebót kapó

 

 

betegeknél észleltek.

 

4. táblázat: Kölcsönhatások és az adagolásra vonatkozó javaslatok más gyógyszerrekkel történő együttes adás esetén

Gyógyszerek terápiás területenként

Interakció

Az egyidejű alkalmazásra

 

 

vonatkozó javaslatok

 

 

 

ANTIVIRÁLIS SZEREK - HIV vagy HBV

 

 

 

 

 

Proteázgátlók (PI)

 

 

 

 

 

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg,

Daklataszvir

A Daklinza dózisát naponta

naponta egyszer

AUC*: 2,10 (1,95, 2,26)

egyszer 30 mg-ra kell

(naponta egyszer 20 mg daklataszvir)

Cmax*: 1,35 (1,24, 1,47)

csökkenteni, ha

 

Cmin*: 3,65 (3,25, 4,11)

atazanavirrel/ritonavirrel,

 

 

atazanavirrel/kobicisztáttal

 

A ritonavir okozta

vagy a CYP3A4 más erős

 

CYP3A4-gátlás

inhibitoraival adják

 

*az eredményeket a

egyidejűleg.

 

 

 

60 mg-os dózisra

 

 

normalizálták.

 

Atazanavir/kobicisztát

A kölcsönhatást nem

 

 

vizsgálták.

 

 

Az atazanavir/kobicisztát

 

 

okozta CYP3A4-gátlás

 

 

miatt várható:

 

 

↑ Daklataszvir

 

Darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg,

↔ Daklataszvir

Nem szükséges a naponta

naponta egyszer

AUC: 1,41 (1,32, 1,50)

egyszer 60 mg Daklinza, a

(naponta egyszer 30 mg daklataszvir)

Cmax: 0,77 (0,70, 0,85)

darunavir/ritonavir (naponta

 

 

egyszer 800/100 mg vagy

 

↔ Darunavir

naponta kétszer 600/100 mg)

 

AUC: 0,90 (0,73, 1,11)

vagy a darunavir/kobicisztát

 

Cmax: 0,97 (0,80, 1,17)

dózisának módosítása.

 

Cmin: 0,98 (0,67, 1,44)

 

Darunavir/kobicisztát

A kölcsönhatást nem

 

 

vizsgálták.

 

 

Várható:

 

 

↔ Daklataszvir

 

Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg,

↔ Daklataszvir

Nem szükséges a naponta

naponta kétszer

AUC: 1,15 (1,07, 1,24)

egyszer 60 mg Daklinza vagy

(naponta egyszer 30 mg daklataszvir)

Cmax: 0,67 (0,61, 0,74)

a lopinavir/ritonavir

 

↔ Lopinavir*

dózisának módosítása.

 

 

 

AUC: 1,15 (0,77, 1,72)

 

 

Cmax: 1,22 (1,06, 1,41)

 

 

Cmin: 1,54 (0,46, 5,07)

 

 

* a 60 mg daklataszvir

 

 

lopinavirra gyakorolt

 

 

hatása erősebb lehet.

 

Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k)

 

 

 

 

4. táblázat: Kölcsönhatások és az adagolásra vonatkozó javaslatok más gyógyszerrekkel történő együttes adás esetén

Gyógyszerek terápiás területenként

Interakció

Az egyidejű alkalmazásra

 

 

vonatkozó javaslatok

 

 

 

Tenofovir-dizoproxil-fumarát, naponta

Daklataszvir

Nem szükséges a Daklinza

egyszer 300 mg

AUC: 1,10 (1,01, 1,21)

vagy a tenofovir dózisának

(naponta egyszer 60 mg daklataszvir)

Cmax: 1,06 (0,98, 1,15)

módosítása.

 

Cmin: 1,15 (1,02, 1,30)

 

 

Tenofovir

 

 

AUC: 1,10 (1,05, 1,15)

 

 

Cmax: 0,95 (0,89, 1,02)

 

 

Cmin: 1,17 (1,10, 1,24)

 

Lamivudin

A kölcsönhatást nem

Nem szükséges a Daklinza

Zidovudin

vizsgálták.

vagy az NRTI dózisának

Emtricitabin

Várható:

módosítása.

Abakavir

↔ Daklataszvir

 

Didanozin

↔ NRTI

 

Sztavudin

 

 

Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NNRTI-k)

 

 

 

 

Efavirenz, naponta egyszer 600 mg

Daklataszvir

Az efavirenzzel történő

(daklataszvir, naponta egyszer 60 mg/naponta

AUC*: 0,68 (0,60, 0,78)

egyidejű alkalmazásakor a

egyszer 120 mg)

Cmax*: 0,83 (0,76, 0,92)

Daklinza dózisát naponta

 

Cmin*: 0,41 (0,34, 0,50)

egyszer 90 mg-ra kell emelni.

 

Az efavirenz okozta

 

 

CYP3A4-indukció

 

 

*az eredményeket

 

 

60 mg-os dózisra

 

 

normalizálták.

 

Etravirin

A kölcsönhatást nem

A Daklinza és etravirin vagy

Nevirapin

vizsgálták.

nevirapin egyidejű

 

Az etravirin vagy nevirapin

alkalmazása nem javasolt az

 

okozta CYP3A4-indukció

adatok hiánya miatt.

 

miatt várható:

 

 

↓ Daklataszvir

 

 

 

 

Rilpivirin

A kölcsönhatást nem

Nem szükséges a Daklinza

 

vizsgálták.

vagy a rilpivirin dózisának

 

Várható:

módosítása.

 

↔ Daklataszvir

 

 

↔ Rilpivirin

 

Integrázgátlók

 

 

Dolutegravir, naponta egyszer 50 mg

↔ Daklataszvir

Nem szükséges a Daklinza

(naponta egyszer 60 mg daklataszvir)

AUC: 0,98 (0,83; 1,15)

vagy a dolutegravir dózisának

 

Cmax: 1,03 (0,84; 1,25)

módosítása.

 

Cmin: 1,06 (0,88; 1,29)

 

 

↑ Dolutegravir

 

 

AUC: 1,33 (1,11; 1,59)

 

 

Cmax: 1,29 (1,07; 1,57)

 

 

Cmin: 1,45 (1,25; 1,68)

 

 

Daklataszvir okozta P-gp-

 

 

és BCRP-gátlás.

 

4. táblázat: Kölcsönhatások és az adagolásra vonatkozó javaslatok más gyógyszerrekkel történő együttes adás esetén

Gyógyszerek terápiás területenként

Interakció

Az egyidejű alkalmazásra

 

 

vonatkozó javaslatok

 

 

 

Raltegravir

A kölcsönhatást nem

Nem szükséges a Daklinza

 

vizsgálták.

vagy a raltegravir dózisának

 

Várható:

módosítása.

 

↔ Daklataszvir

 

 

Raltegravir

 

Elvitegravir, kobicisztát, emtricitabin,

Ezen fix dózisú, kombinált

A Daklinza dózisát naponta

tenofovir-dizoproxil-fumarát

tabletta esetén a

egyszer 30 mg-ra kell

 

kölcsönhatást nem

csökkenteni, ha kobicisztáttal

 

vizsgálták.

vagy a CYP3A4 más, erős

 

A kobicisztát okozta

inhibitoraival adják

 

CYP3A4-gátlás miatt

egyidejűleg.

 

várható:

 

 

↑ Daklataszvir

 

Fúziógátló

 

 

Enfuvirtid

A kölcsönhatást nem

Nem szükséges a Daklinza

 

vizsgálták.

vagy az enfuvirtid dózisának

 

Várható:

módosítása.

 

↔ Daklataszvir

 

 

Enfuvirtid

 

CCR5-receptor antagonista

 

 

Maravirok

A kölcsönhatást nem

Nem szükséges a Daklinza

 

vizsgálták.

vagy a maravirok dózisának

 

Várható:

módosítása.

 

↔ Daklataszvir

 

 

Maravirok

 

SAVCSÖKKENTŐ SZEREK

 

 

 

 

 

H2-receptor antagonisták

 

 

 

 

 

Famotidin, 40 mg, egyszeri adag

Daklataszvir

Nem szükséges a Daklinza

(60 mg daklataszvir, egyszeri adag)

AUC: 0,82 (0,70, 0,96)

dózisának módosítása.

 

Cmax: 0,56 (0,46, 0,67)

 

 

Cmin: 0,89 (0,75, 1,06)

 

 

A gyomor pH-ja

 

Protonpumpa-gátlók

 

 

 

 

 

Omeprazol, naponta egyszer 40 mg

Daklataszvir

Nem szükséges a Daklinza

(60 mg daklataszvir, egyszeri adag)

AUC: 0,84 (0,73, 0,96)

dózisának módosítása.

 

Cmax: 0,64 (0,54, 0,77)

 

 

Cmin: 0,92 (0,80, 1,05)

 

 

A gyomor pH-ja

 

ANTIBAKTERIÁLIS SZEREK

 

 

 

 

 

Klaritromicin

A kölcsönhatást nem

A Daklinza dózisát naponta

Telitromicin

vizsgálták.

egyszer 30 mg-ra kell

 

Az antibakteriális szer

csökkenteni, ha

 

okozta CYP3A4-gátlás

klaritromicinnel,

 

miatt várható:

telitromicinnel vagy a

 

↑ Daklataszvir

CYP3A4 más, erős

 

 

inhibitoraival adják

 

 

egyidejűleg.

4. táblázat: Kölcsönhatások és az adagolásra vonatkozó javaslatok más gyógyszerrekkel történő együttes adás esetén

Gyógyszerek terápiás területenként

Interakció

Az egyidejű alkalmazásra

 

 

vonatkozó javaslatok

 

 

 

Eritromicin

A kölcsönhatást nem

A Daklinza eritromicinnel

 

vizsgálták.

történő alkalmazása a

 

Az antibakteriális hatású

daklataszvir emelkedett

 

szer okozta CYP3A4-gátlás

koncentrációját

 

miatt várható:

eredményezheti.

 

↑ Daklataszvir

Elővigyázatosság javasolt.

Azitromicin

A kölcsönhatást nem

Nem szükséges a Daklinza, az

Ciprofloxacin

vizsgálták.

azitromicin vagy a

 

Várható:

ciprofloxacin dózisának

 

↔ Daklataszvir

módosítása.

 

↔ Azitromicin vagy

 

 

ciprofloxacin

 

ANTIKOAGULÁNSOK

 

 

 

 

 

Dabigatrán-etexilát

A kölcsönhatást nem

A dabigatrán-etexilátot vagy

 

vizsgálták.

más, szűk terápiás tartományú

 

A daklataszvir okozta

intestinalis P-gp-szubsztrátot

 

P-gp-gátlás miatt várható:

kapó betegeknél a

 

Dabigatrán-etexilát

Daklinza-kezelés

 

 

elkezdésekor a

 

 

biztonságosság monitorozása

 

 

javasolt.

Warfarin és más K-vitamin antagonisták

A kölcsönhatást nem

Nem szükséges a Daklinza

 

vizsgálták.

vagy a warfarin dózisának

 

Várható:

módosítása. Az INR szoros

 

↔ Daklataszvir

monitorozása javasolt minden

 

↔ Warfarin

K-vitamin antagonista

 

 

esetében. Erre azért van

 

 

szükség, mivel a Daklinza-

 

 

kezelés alatt változhat a

 

 

májfunkció.

ANTIKONVULZÍV SZEREK

 

 

 

 

 

Karbamazepin

A kölcsönhatást nem

A Daklinza karbamazepinnel,

Oxkarbazepin

vizsgálták.

oxkarbazepinnel,

Fenobarbitál

Az antikonvulzív szer

fenobarbitállal, fenitoinnal

Fenitoin

okozta CYP3A4-indukció

vagy a CYP3A4 más, erős

 

miatt várható:

induktoraival történő egyidejű

 

Daklataszvir

alkalmazása ellenjavallt (lásd

 

 

4.3 pont).

ANTIDEPRESSZÁNSOK

 

 

 

 

 

Szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók

 

 

 

 

 

Eszcitaloprám, naponta egyszer 10 mg

Daklataszvir

Nem szükséges a Daklinza

(naponta egyszer 60 mg daklataszvir)

AUC: 1,12 (1,01, 1,26)

vagy az eszcitaloprám

 

Cmax: 1,14 (0,98, 1,32)

dózisának módosítása.

 

Cmin: 1,23 (1,09, 1,38)

 

 

Eszcitaloprám

 

 

AUC: 1,05 (1,02, 1,08)

 

 

Cmax: 1,00 (0,92, 1,08)

 

 

Cmin: 1,10 (1,04, 1,16)

 

4. táblázat: Kölcsönhatások és az adagolásra vonatkozó javaslatok más gyógyszerrekkel történő együttes adás esetén

Gyógyszerek terápiás területenként

Interakció

Az egyidejű alkalmazásra

 

 

vonatkozó javaslatok

 

 

 

GOMBAELLENES SZEREK

 

 

 

 

 

Ketokonazol, naponta egyszer 400 mg

Daklataszvir

A Daklinza dózisát naponta

(10 mg daklataszvir, egyszeri adag)

AUC: 3,00 (2,62, 3,44)

egyszer 30 mg-ra kell

 

Cmax: 1,57 (1,31, 1,88)

csökkenteni, ha

 

 

ketokonazollal vagy a

 

Ketokonazol okozta

CYP3A4 egyéb erős

 

CYP3A4-gátlás

inhibitoraival adják

Itrakonazol

A kölcsönhatást nem

egyidejűleg.

Pozakonazol

vizsgálták.

 

Vorikonazol

A gombaellenes szer

 

 

okozta CYP3A4-gátlás

 

 

miatt várható:

 

 

↑ Daklataszvir

 

Flukonazol

A kölcsönhatást nem

A daklataszvir-koncentráció

 

vizsgálták.

mérsékelt emelkedése

 

A gombaellenes szer

várható, de a Daklinza vagy a

 

okozta CYP3A4-gátlás

flukonazol dózisának

 

miatt várható:

módosítása nem szükséges.

 

↑ Daklataszvir

 

 

↔ Flukonazol

 

MYCOBACTERIUM-ELLENES SZEREK

 

 

 

 

 

Rifampicin, naponta egyszer 600 mg

Daklataszvir

A Daklinza rifampicinnel,

(60 mg daklataszvir, egyszeri adag)

AUC: 0,21 (0,19, 0,23)

rifabutinnal, rifapentinnel

 

Cmax: 0,44 (0,40, 0,48)

vagy más, erős

 

 

CYP3A4-induktorokkal

 

Rifampicin okozta

történő egyidejű alkalmazása

 

CYP3A4-indukció

ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Rifabutin

A kölcsönhatást nem

 

Rifapentin

vizsgálták.

 

 

A mycobacterium ellenes

 

 

szer okozta

 

 

CYP3A4-indukció miatt

 

 

várható:

 

 

Daklataszvir

 

CARDIOVASCULARIS SZEREK

 

 

 

 

 

Antiarrhythmiás szerek

 

 

 

 

 

Digoxin, naponta egyszer 0,125 mg

Digoxin

A digoxint a Daklinza-val

(naponta egyszer 60 mg daklataszvir)

AUC: 1,27 (1,20, 1,34)

egyidejűleg óvatosan kell

 

Cmax: 1,65 (1,52, 1,80)

alkalmazni. A legalacsonyabb

 

Cmin: 1,18 (1,09, 1,28)

digoxin kezdő dózist kell

 

 

rendelni. A szérum

 

 

digoxin-koncentrációt

 

Daklataszvir okozta

monitorozni kell, és azt fel kell

 

P-gp-gátlás

használni a digoxin dózisának

 

 

titrálásához a kívánt klinikai

 

 

hatás elérése céljából.

4. táblázat: Kölcsönhatások és az adagolásra vonatkozó javaslatok más gyógyszerrekkel történő együttes adás esetén

Gyógyszerek terápiás területenként

Interakció

Az egyidejű alkalmazásra

 

 

vonatkozó javaslatok

 

 

 

Amiodaron

A

Csak akkor alkalmazza, ha

 

gyógyszerkölcsönhatásokat

más alternatíva nem áll

 

nem vizsgálták.

rendelkezésre. Ennek a

 

 

készítménynek a Daklinza-val

 

 

kombinált szofoszbuvirral

 

 

történő együttes alkalmazása

 

 

esetén (lásd: 4.4 és 4.8 pont)

 

 

szoros monitorozás ajánlott.

Kalciumcsatorna-blokkolók

 

 

 

 

 

Diltiazem

A kölcsönhatást nem

A Daklinza

Nifedipin

vizsgálták.

kalciumcsatorna-blokkolókkal

Amlodipin

A

történő alkalmazása a

 

kalciumcsatorna-blokkoló

daklataszvir emelkedett

 

okozta CYP3A4-gátlás

koncentrációját

 

miatt várható:

eredményezheti.

 

Daklataszvir

Elővigyázatosság javasolt.

Verapamil

A kölcsönhatást nem

A Daklinza verapamillal

 

vizsgálták.

történő alkalmazása a

 

A verapamil okozta

daklataszvir emelkedett

 

CYP3A4- és P-gp–gátlás

koncentrációját

 

miatt várható:

eredményezheti.

 

Daklataszvir

Elővigyázatosság javasolt.

KORTIKOSZTEROIDOK

 

 

 

 

 

Szisztémás dexametazon

A kölcsönhatást nem

A Daklinza szisztémás

 

vizsgálták.

dexametazonnal vagy a

 

A dexametazon okozta

CYP3A4 más, erős

 

CYP3A4-indukció miatt

induktoraival történő egyidejű

 

várható:

alkalmazása ellenjavallt (lásd

 

Daklataszvir

4.3 pont).

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

 

 

 

 

 

Lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum

A kölcsönhatást nem

A Daklinza lyukaslevelű

perforatum)

vizsgálták.

orbáncfűvel vagy a CYP3A4

 

A lyukaslevelű orbáncfű

más, erős induktoraival

 

okozta CYP3A4-indukció

történő egyidejű alkalmazása

 

miatt várható:

ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

 

Daklataszvir

 

HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

 

 

 

 

 

Etinil-ösztradiol 35 μg, naponta egyszer,

Etinil-ösztradiol

35 μg etinil-ösztradiolt és

21 napig + norgesztimát

AUC: 1,01 (0,95, 1,07)

0,180/0,215/0,250 mg

0,180/0,215/0,250 mg, naponta egyszer,

Cmax: 1,11 (1,02, 1,20)

norgesztimátot tartalmazó

7/7/7 napig

 

fogamzásgátló tabletta

(naponta egyszer 60 mg daklataszvir)

Norelgesztromin

alkalmazása javasolt a

 

AUC: 1,12 (1,06, 1,17)

Daklinza mellett. Más szájon

 

Cmax: 1,06 (0,99, 1,14)

át alkalmazott fogamzásgátlót

 

Norgesztrel

nem vizsgáltak.

 

 

 

AUC: 1,12 (1,02, 1,23)

 

 

Cmax: 1,07 (0,99, 1,16)

 

4. táblázat: Kölcsönhatások és az adagolásra vonatkozó javaslatok más gyógyszerrekkel történő együttes adás esetén

Gyógyszerek terápiás területenként

Interakció

Az egyidejű alkalmazásra

 

 

vonatkozó javaslatok

 

 

 

IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK

 

 

 

 

 

Ciklosporin, 400 mg, egyszeri adag

Daklataszvir

Egyik gyógyszer dózisának

(naponta egyszer 60 mg daklataszvir)

AUC: 1,40 (1,29, 1,53)

módosítása sem szükséges, ha

 

Cmax: 1,04 (0,94, 1,15)

a Daklinza-t ciklosporinnal,

 

Cmin: 1,56 (1,41, 1,71)

takrolimusszal, szirolimusszal

 

 

vagy mikofenolát-mofetillel

 

Ciklosporin

adják egyidejűleg.

 

AUC: 1,03 (0,97, 1,09)

 

 

Cmax: 0,96 (0,91, 1,02)

 

Takrolimusz, 5 mg, egyszeri adag

Daklataszvir

 

(naponta egyszer 60 mg daklataszvir)

AUC: 1,05 (1,03, 1,07)

 

 

Cmax: 1,07 (1,02, 1,12)

 

 

Cmin: 1,10 (1,03, 1,19)

 

 

Takrolimusz

 

 

AUC: 1,00 (0,88, 1,13)

 

 

Cmax: 1,05 (0,90, 1,23)

 

Szirolimusz

A kölcsönhatást nem

 

Mikofenolát-mofetil

vizsgálták.

 

 

Várható:

 

 

Daklataszvir

 

 

Immunszuppresszáns

 

LIPIDSZINTCSÖKKENTŐ SZEREK

 

 

 

 

 

HMG-CoA-reduktáz gátlók

 

 

 

 

 

Rozuvasztatin, 10 mg, egyszeri adag

Rozuvasztatin

Elővigyázatosság szükséges,

(naponta egyszer 60 mg daklataszvir)

AUC: 1,58 (1,44, 1,74)

amikor a Daklinza-t

 

Cmax: 2,04 (1,83, 2,26)

rozuvasztatinnal vagy egyéb

 

 

OATP 1B1- vagy

 

Az OATP 1B1 és BCRP

BCRP-szubsztrátokkal adják

 

daklataszvir okozta gátlása

együtt.

Atorvasztatin

A kölcsönhatást nem

 

Fluvasztatin

vizsgálták.

 

Szimvasztatin

A daklataszvir okozta

 

Pitavasztatin

OATP 1B1 és/vagy

 

Pravasztatin

BCRP-gátlás miatt

 

 

várható:

 

 

sztatin koncentráció

 

4. táblázat: Kölcsönhatások és az adagolásra vonatkozó javaslatok más gyógyszerrekkel történő együttes adás esetén

Gyógyszerek terápiás területenként

Interakció

Az egyidejű alkalmazásra

 

 

vonatkozó javaslatok

 

 

 

KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK

 

 

 

 

 

Buprenorfin/naloxon, 8/2 mg - 24/6 mg

↔ Daklataszvir

Nem feltétlenül szükséges a

naponta egyszer, individualizált dózis*

AUC: ↔*

Daklinza vagy a buprenorfin

(naponta egyszer 60 mg daklataszvir)

Cmax: ↔*

dózisának módosítása, de a

 

Cmin: ↔*

betegeknél ajánlott az ópiát

* Stabil buprenorfin/naloxon fenntartó

 

mérgezés okozta tüneteket

kezelést kapó, ópioidfüggő felnőtteknél

↑ Buprenorfin

monitorozni.

értékelték.

AUC: 1,37 (1,24, 1,52)

 

 

Cmax: 1,30 (1,03, 1,64)

 

 

Cmin: 1,17 (1,03, 1,32)

 

 

↑ Norbuprenorfin

 

 

AUC: 1,62 (1,30, 2,02)

 

 

Cmax: 1,65 (1,38, 1,99)

 

 

Cmin: 1,46 (1,12, 1,89)

 

 

*Korábbi adatokhoz

 

 

viszonyítva.

 

Metadon, 40-120 mg naponta egyszer,

↔ Daklataszvir

Nem szükséges a Daklinza

individualizált dózis*

AUC: ↔*

vagy a metadon dózisának

(naponta egyszer 60 mg daklataszvir)

Cmax: ↔*

módosítása.

* Stabil metadon fenntartó kezelést kapó,

Cmin: ↔*

 

 

 

ópioidfüggő felnőtteknél értékelték.

R-metadon

 

 

AUC: 1,08 (0,94, 1,24)

 

 

Cmax: 1,07 (0,97, 1,18)

 

 

Cmin: 1,08 (0,93, 1,26)

 

 

*Korábbi adatokhoz

 

 

viszonyítva.

 

SZEDATÍVUMOK

 

 

 

 

 

Benzodiazepinek

 

 

 

 

 

Midazolám, 5 mg, egyszeri adag

Midazolám

A midazolám, más

(naponta egyszer 60 mg daklataszvir)

AUC: 0,87 (0,83, 0,92)

benzodiazepinek vagy egyéb

 

Cmax: 0,95 (0,88, 1,04)

CYP3A4-szubsztrátok

Triazolám

A kölcsönhatást nem

dózisának módosítása sem

Alprazolám

vizsgálták.

szükséges, ha a Daklinza-val

 

Várható:

adják egyidejűleg.

 

Triazolám

 

 

Alprazolám

 

Ha a daklataszvirt az alábbi gyógyszerek közül valamelyikkel adják egyidejűleg, egyikőjük farmakokinetikájára sem várható klinikailag jelentős hatás: PDE-5 inhibitorok, az ACE-gátlók osztályába tartozó gyógyszerek (pl. enalapril), az angiotenzin-II-receptor antagonisták osztályába tartozó gyógyszerek (pl. lozartán, irbezartán, olmezartán, kandezartán, valzartán), dizopiramid, propafenon, flekainid, mexilitin vagy az antacidumok.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A daklataszvir terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatokon daklataszvirral végzett kísérletek embriotoxikus és teratogén hatást mutattak (lásd 5.3 pont). A potenciális kockázat embernél nem ismert.

A Daklinza nem alkalmazható a terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást (lásd 4.4 pont). A nagy hatékonyságú fogamzásgátlást a Daklinza-kezelés befejezése után 5 hétig folytatni kell (lásd 4.5 pont).

Mivel a Daklinza-t más szerekkel kombinációban alkalmazzák, ezért azoknak a gyógyszereknek az ellenjavallatai és a velük kapcsolatos figyelmeztetések is érvényesek.

A terhességre és a fogamzásgátlásra vonatkozó részletes javaslatokat olvassa el a peginterferon alfa és a ribavirin alkalmazási előírásában.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a daklataszvir kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai és toxikológiai adatok a daklataszvir és metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az újszülöttre/csecsemőre gyakorolt kockázat nem zárható ki. Az anyáknak azt az utasítást kell adni, hogy ne szoptassanak, ha Daklinza-t szednek.

Termékenység

A daklataszvir fertilitásra gyakorolt hatására vonatkozóan nincsenek humán adatok. Patkányoknál nem figyeltek meg a párzásra vagy a fertilitásra gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A szofoszbuvirral kombinált Daklinza-kezelés alatt szédülésről számoltak be, továbbá a peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált Daklinza-kezelés alatt szédülésről, figyelemzavarról, homályos látásról, csökkent látásélességről számoltak be.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A daklataszvir átfogó biztonságossági profilja 2215, olyan krónikus HCV-fertőzésben szenvedő beteg adatain alapul, akik összesen tizennégy klinikai vizsgálatban kaptak Daklinza-t naponta egyszer, vagy szofoszbuvirral kombinációban, ribavirinnel vagy anélkül (n = 679, összesített adat), vagy peginterferon alfával és ribavirinnel kombinációban (n = 1536, összesített adatok).

Daklinza és szofoszbuvir kombináció

A leggyakrabban jelentett mellékhatás a fáradtság, a fejfájás és a hányinger volt. 3. fokozatú mellékhatásról a betegek kevesebb mint 1%-ánál számoltak be, 4. fokozatú mellékhatásról pedig egyetlen betegnél sem számoltak be. Négy beteg hagyta abba a Daklinza-kezelést nemkívánatos események miatt, melyből csak egy esetet ítéltek a vizsgálati kezeléssel összefüggőnek.

A Daklinza és peginterferon alfa és ribavirin kombináció

A leggyakrabban jelentett mellékhatás a fáradtság, a fejfájás, a pruritus, az anaemia, az influenzaszerű betegség, a hányinger, az insomnia, a neutropenia, a gyengeség, a bőrkiütés, a csökkent étvágy, a száraz bőr, az alopecia, a láz, a myalgia, az irritabilitás, a köhögés, a hasmenés, a dyspnoe és az arthralgia volt. A leggyakrabban jelentett, legalább 3. súlyossági fokozatú mellékhatás (1%-os vagy nagyobb gyakoriság) a neutropenia, az anaemia, a lymphopenia és a thrombocytopenia volt. A peginterferon alfával és ribavirinnel kombinációban adott daklataszvir biztonságossági profilja hasonló az önmagában adott peginterferon alfáéval és ribavirinével, beleértve a cirrhosisban szenvedő betegeket is.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A gyógyszer okozta mellékhatások adagolási rendenként, szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint vannak felsorolva az 5. táblázatban: nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100 - < 1/10), nem gyakori (1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

5. táblázat: A klinikai vizsgálatokban észlelt mellékhatások

 

 

 

 

 

Szervrendszeri kategóriák

Mellékhatások

Gyakoriság

Daklinza + szofoszbuvir

 

Daklinza + szofoszbuvir

 

+ ribavirin

 

 

 

N = 203

 

N = 476

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

 

nagyon gyakori

anaemia

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és

tünetek

 

 

gyakori

csökkent étvágy

 

 

Pszichiátriai kórképek

 

 

 

gyakori

insomnia, irritabilitás

 

insomnia

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

nagyon gyakori

fejfájás

 

fejfájás

gyakori

szédülés, migrain

 

szédülés, migrain

Érbetegségek és tünetek

 

 

 

gyakori

hőhullám

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis

betegségek és tünetek

 

 

gyakori

dyspnoe, terheléses

 

 

 

dyspnoe, köhögés,

 

 

 

orrdugulás

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

nagyon gyakori

hányinger

 

 

gyakori

hasmenés, hányás, hasi

 

hányinger, hasmenés, hasi

 

fájdalom,

 

fájdalom

 

gastrooesophagealis

 

 

 

reflux betegség,

 

 

 

székrekedés,

 

 

 

szájszárazság, flatulencia

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és

tünetei

 

 

gyakori

bőrkiütés, alopecia,

 

 

 

pruritus, száraz bőr

 

 

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

 

gyakori

arthralgia, myalgia

 

arthralgia, myalgia

Általános tünetek, az alkalmazás helyén

fellépő reakciók

 

 

nagyon gyakori

fáradtság

 

fáradtság

Laboratóriumi eltérések

A szofoszbuvirral kombinálva, ribavirinnel vagy anélkül adott Daklinza klinikai vizsgálataiban a betegek 2%-ának volt 3. fokozatú haemoglobinszint csökkenése. Ezek a betegek a ribavirinnel kezelt csoportban voltak. 3. és 4. fokozatú összbilirubinszint emelkedést a betegek 5%-ánál figyeltek meg (mindegyik esetben olyan betegeknél, akik (egyidejűleg atazanavirral kezelt) HIV társfertőzésben, vagy Child-Pugh A, B vagy C stádiumú cirrhosisban szenvedtek, vagy májtranszplantáción estek át).

Néhány kiválasztott mellékhatás leírása

Szívritmuszavarok

A súlyos bradikardia és szívblokk eseteit figyelték meg a Daklinza-nak a szofoszbuvirral kombinációban történő alkalmazásakor, ha azt amiodaronnal és/vagy más, a pulzusszámot csökkentő gyógyszerrel együttesen kapta a beteg (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Gyermekek és serdülők

A Daklinza biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A klinikai vizsgálatokban a daklataszvir véletlen túladagolásával korlátozott a tapasztalat. Az I. fázisú klinikai vizsgálatokban azoknál az egészséges alanyoknál, akik napi egyszeri, legfeljebb 100 mg-os adagot kaptak legfeljebb 14 napig, vagy egyetlen, legfeljebb 200 mg-os adagot kaptak, váratlan mellékhatásokat nem tapasztaltak.

A daklataszvir túladagolására nincs ismert antidotum. A daklataszvir-túladagolás kezelésének általános szupportív intézkedéseket kell magába foglalnia, köztük a vitális paraméterek monitorozását, valamint a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Mivel a daklataszvir fehérjekötődése magas (99%), és a molekulatömege >500, nem valószínű, hogy a dialízis jelentősen csökkentené a daklataszvir plazmakoncentrációját.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Közvetlenül vírusra ható szerek, ATC kód: J05AX14

Hatásmechanizmus

A daklataszvir az 5A típusú nem-strukturális fehérje (NS5A) – a HCV replikációs komplex nélkülözhetetlen részét képező többfunkciós protein – inhibitora. A daklataszvir egyaránt gátolja a virális RNS replikációját és a virion felépülését.

Sejttenyészetekben mutatott vírusellenes aktivitás

A daklataszvir a sejtalapú replikon assay-ben az 1a és 1b genotípusú HCV replikációjának inhibitora, sorrendben 0,003-0,050 és 0,001-0,009 nM-os hatásos koncentrációval (50%-os csökkenést okozó koncentráció, EC50). A daklataszvir EC50-értéke a replikon rendszerben a 3a, 4a, 5a, és 6a genotípusok esetén 0,003-1,25 nM, a 2a genotípus esetén 0,034-19 nM, a 2a infekciós genotípusú (JFH-1) vírus esetén pedig 0,020 nM.

A daklataszvir a sejtalapú HCV replikon rendszer alkalmazásával végzett kombinációs vizsgálatokban az additívtól a szinergistáig terjedő kölcsönhatást mutatott az interferon alfával, a HCV 3. típusú nem strukturális fehérjére (NS3) ható proteázgátlókkal, a HCV 5B típusú nem strukturális fehérje (NS5B) nem nukleozid gátlószereivel és a HCV NS5B-re ható nukleozid-analógokkal. A vírusellenes aktivitás antagonizmusát nem észlelték.

Nem észleltek klinikailag jelentős vírusellenes aktivitást különböző RNS és DNS vírusok ellen, beleértve a HIV-et is, ami megerősíti azt, hogy a daklataszvir, ami egy HCV-specifikus célpontot gátol, kifejezetten szelektív a HCV-re.

Rezisztencia sejttenyészetben

A sejtalapú replikon rendszerben az 1-4. genotípusoknál daklataszvir-rezisztenciát okozó szubsztitúciókat észleltek az NS5A N-terminális 100 aminosavra kiterjedő régiójában. Az L31V és az Y93H gyakran megfigyelt rezisztenciát okozó szubsztitúció volt az 1b genotípusnál, míg az M28T, az L31V/M, a Q30E/H/R és az Y93C/H/N gyakran megfigyelt rezisztencia-szubsztitúció volt az

1a genotípusnál. Ezek a szubsztitúciók alacsony szintű rezisztenciát (EC50 <1 nM) okoztak az

1b genotípusnál, és magasabb szintű rezisztenciát okoztak az 1a genotípusnál (EC50 legfeljebb

350 nM). Az egypontos aminosav-szubsztitúciók leginkább rezisztens variánsai a 2a genotípusnál az F28S (EC50>300 nM) és a 3a genotípusnál az Y93H (EC50>1000 nM) voltak. A 4. genotípusban a 30-as és 93-as pozícióban aminosav szubsztitúciókat (EC50 < 16 nM) gyakran észleltek.

Keresztrezisztencia

A daklataszvirral összefüggő rezisztencia-szubsztitúciókat expresszáló HCV replikonok teljes mértékben érzékenyek maradtak az interferon alfával és az egyéb, különböző hatásmechanizmusú HCV-ellenes szerekkel, mint például az NS3 proteáz és az NS5B polimeráz (nukleozid és nem nukleozid) inhibitorokkal szemben.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A szofoszbuvirrel vagy peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált daklataszvirral végzett klinikai vizsgálatokban a plazma HCV-RNS-értékeket COBAS TaqMan HCV teszttel (2.0 verzió) mérték, a High Pure System-mel való felhasználáshoz, és a mennyiségi kimutathatóság alsó határa (lower limit of quantification - LLOQ) 25 NE/ml volt. A HCV gyógyulási arány meghatározásához az elsődleges végpont az SVR volt, ami a definíciója szerint a kezelés befejezése után 12 héttel a mennyiségi kimutathatóság alsó határa alatti HCV-RNS-szint volt (SVR12) az AI444040, az ALLY-1 (AI444215), az ALLY-2 (AI444216), az ALLY-3 (AI444218),az AI444042 és az AI444043 vizsgálatban, illetve a kezelés befejezése után 24 héttel a nem kimutatható HCV-RNS volt (SVR24) az AI444010 vizsgálatban.

Daklataszvir és szofoszbuvir kombináció

A napi egyszeri 400 mg szofoszbuvirral kombinált, napi egyszeri 60 mg daklataszvir krónikus HCV-fertőzésben szenvedő betegek kezelése során mutatott hatásosságát és biztonságosságát négy nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték (AI444040, ALLY-1, ALLY-2 és ALLY-3).

Az AI444040-vizsgálatban 211, 1., 2. vagy 3. genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő, nem cirrhosisos felnőtt kapott daklataszvirt és szofoszbuvirt, ribavirinnel vagy anélkül. Az 1. genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő 167 beteg közül 126 volt korábban még nem kezelt, és 41-nél volt sikertelen a proteázinhibitort (boceprevir vagy telaprevir) tartalmazó protokollal végzett korábbi kezelés. A 44, 2. (n = 26) vagy 3. genotípusú (n = 18) HCV-fertőzésben szenvedő beteg közül egy sem kapott még korábban kezelést. A kezelés időtartama 12 hét volt a 82, korábban még nem kezelt,

1. genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegnél, és 24 hét volt az összes többi betegnél. A 211 beteg medián életkora 54 év volt (szélső értékek: 20-70 év); 83% volt fehérbőrű, 12% volt

feketebőrű/afroamerikai, 2% volt ázsiai és 20% volt spanyolajkú vagy latin-amerikai. A FibroTest (egy validált, nem invazív diagnosztika vizsgálat) átlagpontszáma 0,460 volt (szélső értékek: 0,03 - 0,89). A FibroTest pontszámot a megfelelő METAVIR pontszámmá konvertálva arra lehet

következtetni, hogy az összes beteg 5%-ának (a korábbi sikertelen proteázgátló-kezelést kapó betegek 49%-a és a 2. vagy 3. genotípusú betegek 30%-a) volt F3 májfibrosisa. A legtöbb betegnek (71%, köztük a korábbi sikertelen proteázgátló-kezelést kapók 98%-ának) IL-28B rs12979860 nem-CC genotípusa volt.

SVR12-t az 1. genotípusú HCV-fertőzött betegek 99%-a, a 2. genotípusú betegek 96%-a és a

3.genotípusú betegek 89%-a ért el (lásd 6. és 7. táblázat). A válaszreakció gyors volt (a vírusterhelés a

4.héten azt mutatta, hogy a betegek több mint 97%-a reagált a kezelésre), és nem befolyásolta a HCV altípus (1a/1b), az IL28B genotípus vagy a ribavirin alkalmazása. A korábban még nem kezelt betegeknél, akiknek a 12. és 24. heti HCV-RNS-eredménye egyaránt rendelkezésre állt, az SVR12 és SVR24 közötti konkordancia 99,5%-os volt, függetlenül a kezelés időtartamától.

Az 1. genotípusú HCV-fertőzött, korábban még nem kezelt, 12 hetes kezelést kapott betegek hasonló válaszreakciót adtak, mint a 24 hétig kezeltek (6. táblázat).

6. táblázat: Terápiás eredmények, szofoszbuvirral kombinált daklataszvir, 1. genotípusú HCV-vel fertőzött betegek az AI444040-vizsgálatban

 

Korábban még nem kezelt

Korábbi sikertelen telaprevir- vagy

 

boceprevir-kezelés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daklataszvir

daklataszvir

 

daklataszvir

daklataszvir

 

 

+

 

+

Összes

 

+

Összes

+

 

szofoszbuvir

szofoszbuvir

 

szofoszbuvir

N = 126

szofoszbuvir

N = 41

 

+ ribavirin

+ ribavirin

 

N = 70

N = 56

 

N = 21

N = 20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A kezelés végén

 

 

 

 

 

 

a HCV-RNS

70 (100%)

56 (100%)

126 (100%)

19 (91%)

19 (95%)

38 (93%)

nem

 

 

 

 

 

 

kimutatható

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12 (összes)*

70 (100%)

55 (98%)*

125 (99%)*

21 (100%)

20 (100%)

41 (100%)

12 hetes

41/41

 

 

--

 

 

kezelési

40/41 (98%)

81/82 (99%)

--

--

(100%)

időtartam

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24 hetes

29/29

15/15

44/44

 

 

 

kezelési

21 (100%)

20 (100%)

41 (100%)

(100%)

(100%)

(100%)

időtartam

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥F3 hepaticus

--

--

41/41

--

--

20/20

fibrosis

(100%)

(100%)

 

 

 

 

*Azokat a betegeket, akiknél hiányoztak a 12. heti kontrollvizsgálat adatai, a kezelésre reagálónak tekintették, ha a következő, rendelkezésre álló HCV-RNS-értékük a mennyiségi kimutathatóság alsó határa alá esett. Egy, korábban még nem kezelt beteg adatai hiányoztak mind a kezelés utáni 12., mind a 24. héten.

7. táblázat: Terápiás eredmények, szofoszbuvirral kombinált daklataszvir 24 hétig, korábban még nem kezelt, 2. vagy 3. genotípusú, HCV-vel fertőzött betegek az AI444040-vizsgálatban

 

 

2. genotípus

 

 

3. genotípus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daklataszvir

daklataszvir

 

daklataszvir

daklataszvir

 

 

+

Összes 2.

+

Összes 3.

 

+

+

 

szofoszbuvir

genotípus

szofoszbuvir

genotípus

 

szofoszbuvir

szofoszbuvir

 

+ ribavirin

N = 26

+ ribavirin

N = 18

 

N = 17

N = 13

 

N = 9

 

N = 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A kezelés végén

 

 

 

 

 

 

a HCV-RNS nem

17 (100%)

9 (100%)

26 (100%)

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

kimutatható

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12*

17 (100%)

8 (89%)*

25 (96%)*

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

≥ F3 májfibrosis

 

 

8/8 (100%)

 

 

5/5 (100%)

 

 

 

 

 

 

Virológiai sikertelenség

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vírusáttörés**

1 (8%)

1 (6%)

Relapszus**

1/11 (9%)

1/16 (6%)

*Azokat a betegeket, akiknél hiányoztak a 12. heti kontrollvizsgálat adatai, a kezelésre reagálónak tekintették, ha a következő, rendelkezésre álló HCV-RNS-értékük a mennyiségi kimutathatóság alsó határa (LLOQ) alá esett. Egy, 2. genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő beteg adatai hiányoztak mind a kezelés utáni 12., mind a 24. héten.

**A vírusáttöréses beteg megfelelt a protokollban eredetileg meghatározott definíciónak: igazolt HCV-RNS < LLOQ, kimutatható a 8. kezelési héten. A relapszus definíciója: a kezelés végén a

HCV-RNS < LLOQ, majd a követés során HCV-RNS ≥ LLOQ. A relapszusok közé tartoznak a 24. követési hét végéig észlelt esetek.

Előrehaladott cirrhosis és májtranszplantációt követő állapot (ALLY-1)

Az ALLY-1 vizsgálatban a 12 hétig adott daklataszvir, szofoszbuvir és ribavirin rezsimet 113, krónikus hepatitis C-ben és Child-Pugh A, B vagy C stádiumú cirrhosisban (n=60), vagy májtranszplantáció után recidívált HCV-ben szenvedő (n=53) felnőttnél értékelték. Az 1., 2., 3., 4., 5. vagy 6. genotípusú HCV-fertőzött betegek voltak alkalmasak a bevonásra. A betegek 12 hétig kaptak naponta egyszer 60 mg daklataszvirt, naponta egyszer 400 mg szofoszbuvirt, valamint ribavirint (600 mg-os kezdő adag), és a kezelés után 24 hétig monitorozták őket. A betegek demográfiai jellemzői és a betegség fő jellemzői a 8. táblázatban kerülnek összefoglalásra.

8. táblázat: A demográfiai jellemzők és a betegség fő jellemzői az ALLY-1 vizsgálatban

 

Cirrhosisos kohorsz

Májtranszplantációt követő

 

N = 60

állapot

 

 

 

N = 53

Életkor (év): medián (tartomány)

58 (19-75)

59 (22-82)

Rassz: Fehérbőrű

57 (95%)

51 (96%)

Fekete bőrű/Afro-amerikai

(5%)

(2%)

Egyéb

 

(2%)

HCV genotípus

34 (57%)

31 (58%)

1a

1b

11 (18%)

10 (19%)

(8%)

 

(10%)

11 (21%)

(7%)

 

 

(2%)

Fibrosis stádium

 

 

 

 

F0

 

(11%)

F1

(2%)

10 (19%)

F2

(5%)

(13%)

F3

(13%)

13 (25%)

F4

48 (80%)

16 (30%)

Nem jelentették

 

(2%)

CP osztályok

 

 

ND

CP A

12 (20%)

 

 

CP B

32 (53%)

 

 

CP C

16 (27%)

 

 

MELD pontszám

 

 

ND

átlag

13,3

 

 

medián

13,0

 

 

Q1, Q3

10, 16

 

 

Min, Max

8, 27

 

 

ND: Nem került meghatározásra

A cirrhosisos kohorszban a betegek 83%-a (50/60) ért el SVR12-t, és szembetűnő különbség volt a Child-Pugh A vagy B stádiumú betegek (92-94%), valamint a Child-Pugh C stádiumú betegek között, a májtranszplantációt követő kohorszban pedig a betegek 94%-a ért el SVR12-t (9. táblázat). A tartós virológia válaszarányok, tekintet nélkül az életkorra, a rasszra, a nemre, az IL28B allélstátuszra vagy a kiindulási HCV-RNS-szintre, összehasonlíthatóak voltak. A cirrhosisos kohorszban 1-71 napos kezelés után 4 hepatocellularis carcinomás beteg esett át májtranszplantáción. A 4 beteg közül 3-nál terjesztették ki a kezelést a májtranszplantációt követő 12 hétre, és egy beteg, akit a transzplantáció előtt 23 napig kezeltek, nem kapott kiterjesztett kezelést. Mind a négy beteg SVR12-t ért el.

9. táblázat: Terápiás eredmények, szofoszbuvirral és ribavirinnel kombinált daklataszvir

12 hétig, cirrhosisos vagy a májtranszplantációt követően recidív HCV-fertőzésben szenvedő betegek az ALLY-1 vizsgálatban

 

Cirrhosisos kohorsz

Májtranszplantációt követő

 

állapot

 

 

N = 60

 

 

 

 

N = 53

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A kezelés vége

58/60 (97%)

53/53 (100%)

HCV-RNS nem

kimutatható

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

Relapszus

SVR12

Relapszus

 

 

 

 

 

Összes beteg

50/60 (83%)

9/58* (16%)

50/53 (94%)

3/53 (6%)

Cirrhosis

 

 

ND

ND

CP A

11/12 (92%)

1/12 (8%)

 

 

CP B

30/32 (94%)

2/32 (6%)

 

 

CP C

9/16 (56%)

6/14 (43%)

 

 

 

 

 

 

 

1. genotípus

37/45 (82%)

7/45 (16%)

39/41 (95%)

2/41 (5%)

1a

26/34 (77%)

7/33 (21%)

30/31 (97%)

1/31 (3%)

1b

11/11 (100%)

0%

9/10 (90%)

1/10 (10%)

2. genotípus

4/5 (80%)

1/5 (20%)

--

--

3. genotípus

5/6 (83%)

1/6 (17%)

10/11 (91%)

1/11 (9%)

4. genotípus

4/4 (100%)

0%

--

--

6. genotípus

--

--

1/1 (100%)

0%

ND: Nem került meghatározásra

* 2 betegnél volt kimutatható HCV-RNS a kezelés végén; közülük 1 beteg ért el tartós virológia választ.

HCV/HIV társfertőzés (ALLY-2)

Az ALLY-2 vizsgálatban a 12 hétig adott daklataszvir és szofoszbuvir kombinációt 153, krónikus hepatitis C- és HIV társfertőzésben szenvedő felnőttnél értékelték. 101 beteg korábban még nem kapott HCV-elleni kezelést, 52 betegnél pedig sikertelen volt a korábbi HCV-elleni kezelés. Az

1., 2., 3., 4., 5. vagy 6. genotípusú HCV-fertőzött betegek voltak alkalmasak a bevonásra, beleértve a kompenzált cirrhosisban (Child-Pugh A stádium) szenvedő betegeket is. A daklataszvir dózisát az egyidejűleg alkalmazott retrovírus ellenes kezeléshez igazították. A betegek demográfiai jellemzői és a betegség kiindulási jellemzői a 10. táblázatban kerülnek összefoglalásra.

10. táblázat: A demográfiai jellemzők és a kiindulási jellemzők az ALLY-2 vizsgálatban

 

daklataszvir + szofoszbuvir

A betegek jellemzői

12 hét

 

N = 153

Életkor (év): medián (tartomány)

53 (24-71)

 

 

 

Rassz:

(63%)

Fehérbőrű

Fekete bőrű/Afro-amerikai

(33%)

Egyéb

6 (4%)

HCV genotípus

104 (68%)

1a

1b

(15%)

(8%)

 

 

10. táblázat: A demográfiai jellemzők és a kiindulási jellemzők az ALLY-2 vizsgálatban

 

daklataszvir + szofoszbuvir

A betegek jellemzői

12 hét

 

N = 153

(7%)

3 (2%)

Kompenzált cirrhosis

(16%)

 

 

 

Egyidejű HIV-kezelés

(46%)

PI-alapú

NNRTI-alapú

40 (26%)

Egyéb

(27%)

Nincs

2 (1%)

Összességében SVR12-t a 12 hétig daklataszvirt és szofoszbuvirt kapó betegek 97%-a (149/153) ért el az ALLY-2-ben. A tartós virológia válaszarányok 94% felett voltak a kombinált antiretrovirális terápia (cART) rezsimek esetén, beleértve a hatásfokozóval kiegészített PI-, NNRTI- és integráz inhibitor (INSTI) alapú kezeléseket is.

A tartós virológia válaszarányok, tekintet nélkül a HIV-rezsimre, az életkorra, a rasszra, a nemre, az IL28B allélstátuszra vagy a kiindulási HCV-RNS-szintre, összehasonlíthatóak voltak. Az eredmények a korábban kapott kezelések tükrében a 11. táblázatban kerülnek bemutatásra.

Az ALLY-2 vizsgálat egy harmadik terápiás csoportjában 50, korábban HCV-ellenes kezelést még nem kapott, HIV társfertőzésben szenvedő beteg volt, akik 8 hétig kaptak daklataszvirt és szofoszbuvirt. Ennek az 50 betegnek a demográfiai jellemzői és a kiindulási jellemzői többnyire hasonlóak voltak a 12 hétig vizsgálati kezelést kapó betegekéhez. A 8 hétig kezelt betegek tartós virológia válaszarányai emellett a kezelési időtartam mellett alacsonyabbak voltak, amint azt a 11. táblázat mutatja.

11. táblázat: Terápiás eredmények, szofoszbuvirral kombinált daklataszvir, HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek az ALLY-2 vizsgálatban

 

8 hetes kezelés

12 hetes kezelés

 

HCV-ellenes

HCV-ellenes

HCV-ellenes

 

kezelést még nem

kezelést még nem

 

kezelést már kapott

 

kapott

kapott

 

N = 52

 

N = 50

N = 101

 

 

 

 

 

 

A kezelés vége

50/50 (100%)

100/101 (99%)

52/52 (100%)

HCV-RNS nem

kimutatható

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

38/50 (76%)

98/101 (97%)

51/52 (98%)

Nincs cirrhosis**

34/44 (77%)

88/90 (98%)

34/34 (100%)

Van cirrhosis**

3/5 (60%)

8/9 (89%)

14/15 (93%)

1. genotípus

31/41 (76%)

80/83 (96%)

43/44 (98%)

1a

28/35 (80%)

68/71 (96%)

32/33 (97%)

1b

3/6 (50%)

12/12 (100%)

11/11 (100%)

2. genotípus

5/6 (83%)

11/11 (100%)

2/2 (100%)

3. genotípus

2/3 (67%)

6/6 (100%)

4/4 (100%)

4. genotípus

1/1 (100%)

2/2 (100%)

 

 

 

 

Virológiai sikertelenség

 

 

 

 

 

 

11. táblázat: Terápiás eredmények, szofoszbuvirral kombinált daklataszvir, HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek az ALLY-2 vizsgálatban

 

8 hetes kezelés

12 hetes kezelés

 

HCV-ellenes

HCV-ellenes

HCV-ellenes

 

kezelést még nem

kezelést még nem

 

kezelést már kapott

 

kapott

kapott

 

N = 52

 

N = 50

N = 101

 

 

 

 

 

 

Kimutatható HCV-RNS a

1/101 (1%)

kezelés végén

 

 

 

Relapszus

10/50 (20%)

1/100 (1%)

1/52 (2%)

Hiányzó kezelés utáni

2/50 (4%)

1/101 (1%)

adatok

 

 

 

*Elsősorban interferon-alapú kezelés +/-NS3/4 PI.

**A cirrhosist májbiopsziával állapították meg, FibroScan >14,6 kPa vagy FibroTest pontszám ≥ 0,75 és az aszpartát-aminotranszferáz (AST): thrombocyta arány index (APRI) >2. 5 betegnél a cirrhosis státusza nem volt meghatározható.

3. genotípusú HCV (ALLY-3)

Az ALLY-3-vizsgálatban a 12 hétig adott daklataszvir és szofoszbuvir kombinációt 152, 3. genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő felnőttnél értékelték. Százegy beteg korábban még nem kapott kezelést, és 51 betegnél sikertelen volt a korábbi vírusellenes kezelés. A medián életkor 55 év volt (tartomány:

24 - 73); a betegek 90%-a volt fehér, 4% volt feketebőrű/afroamerikai, 5% volt ázsiai és 16% volt spanyolajkú vagy latinamerikai. A medián vírusterhelés 6,42 log10 NE/ml volt, és a betegek 21%-ának volt kompenzált cirrhosisa. A legtöbb beteg (61%) IL-28Brs12979860 nem-CC genotípusú volt.

Az SVR12-t a korábban még nem kezelt betegek 90%-ánál, és a kezelésben már részesült betegek 86%-ánál elérték. A válaszreakció gyors volt (a vírusterhelés a 4. héten azt mutatta, hogy a betegek több mint 95%-a reagált a kezelésre), és nem befolyásolta az IL28B genotípus. A cirrhosisos betegeknél alacsonyabbak voltak az SVR12 arányok (lásd 12. táblázat).

12.táblázat: Terápiás eredmények, szofoszbuvirral kombinált daklataszvir 12 hétig,

3.genotípusú HCV-fertőzött betegek az ALLY-3 vizsgálatban

 

Korábban még nem

Kezelésben már

Összes

 

kezelt

részesült*

 

N = 152

 

N = 101

N = 51

 

 

 

 

 

 

A kezelés vége

100 (99%)

51 (100%)

151 (99%)

HCV-RNS nem kimutatható

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

91 (90%)

44 (86%)

135 (89%)

Nincs cirrhosis**

73/75 (97%)

32/34 (94%)

105/109 (96%)

Van cirrhosis**

11/19 (58%)

9/13 (69%)

20/32 (63%)

Virológiai sikertelenség

 

 

 

Virológiai áttörés

Kimutatható HCV-RNS a kezelés

1 (1%)

1 (0,7%)

végén

 

 

 

Relapszus

9/100 (9%)

7/51 (14%)

16/151 (11%)

*Elsősorban interferon-alapú kezelés, de 7 beteg szofoszbuvirt + ribavirint és 2 beteg ciklofilin-inhibitort kapott.

**A cirrhosist májbiopsziával állapították meg (METAVIR F4) 14 betegnél, FibroScan >14,6 kPa 11 betegnél vagy FibroTest pontszám ≥ 0,75 és az aszpartát-aminotranszferáz (AST): thrombocyta arány index (APRI)

>2, 7 betegnél. Tizenegy beteg esetén a cirrhosisra vonatkozó státusz hiányzott vagy nem volt egyértelmű (FibroTest pontszám > 0,48 - <0,75 vagy APRI >1 - ≤2).

Kivételes körülmények által indokolt alkalmazás

Azokat a HCV-fertőzött betegeket (genotípustól függetlenül), akiknél kezeletlen esetben magas volt a 12 hónapon belüli dekompenzáció vagy halálozás kockázata, kivételes körülmények által indokolt alkalmazással zajló programokban kezelték. A 3. genotípusú fertőzésben szenvedő betegeket daklataszvirral + szofoszbuvirral +/- ribavirinnel kezelték 12 vagy 24 hétig, ahol egy előzetes analízisben a hosszabb kezelési időtartam a relapszus alacsonyabb kockázatával járt (kb. 5%). Annak relevanciája, hogy a 24 hetes adagolási rend része tartalmazza-e a ribavirint, nem világos. Egy kohorszban a betegek többségét 12 hétig kezelték daklataszvirral + szofoszbuvirral + ribavirinnel. A relapszus-ráta megközelítőleg 15%-os volt, és hasonló volt a Child-Pugh A, B és C stádiumú betegeknél. A programok nem tették lehetővé a 12 és a 24 hetes adagolási rendek közötti közvetlen összehasonlítást.

A daklataszvir peginterferon alfával és ribavirinnel kombinációban

Az AI444042 és AI444010 vizsgálatok olyan randomizált, kettős vak vizsgálatok voltak, amelyek a peginterferon alfával és ribavirinnel (pegIFN/RBV) kombinált daklataszvir krónikus HCV-fertőzés kezelésében mutatott hatásosságát és biztonságosságát értékelték olyan, korábban még nem kezelt felnőtteknél, akiknek kompenzált májbetegségük volt (beleértve a cirrhosist is). Az

AI444042 vizsgálatba 4. genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket vontak be, az AI444010 vizsgálatba pedig 1. vagy 4. genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket vontak be. Az AI444043 a pegIFN/RBV-nel együtt adott daklataszvir egy nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálata volt olyan, korábban még nem kezelt, 1. genotípusú, krónikus HCV fertőzésben szenvedő felnőtteknél, akiknek egyidejűleg HIV-fertőzésük is volt.

AI444042: A betegek naponta egyszer 60 mg daklataszvirt (n = 82) vagy placebót kaptak (n = 42) plusz pegIFN/RBV-t 24 hétig. A daklataszvir terápiás csoportból azok a betegek, akiknek a HCV-RNS-e kimutatható volt mind a 4., mind a 12. héten, valamint az összes, placebóval kezelt beteg további 24 hétig folytatta a pegIFN/RBV-kezelést. A kezelt betegek medián életkora 49 év volt (tartomány: 20 - 71); a betegek 77%-a volt fehérbőrű, 19% volt feketebőrű/afroamerikai, 4%-a volt spanyolajkú vagy latin-amerikai. A betegek 10%-ának volt kompenzált cirrhosisa, és a betegek 75%-ának volt IL-28B rs12979860 nem-CC genotípusa. Az AI444042 vizsgálat terápiás eredményeit a 13. táblázat mutatja. A válaszreakció gyors volt (a 4. héten a daklataszvirral kezelt betegek 91%-ánál volt a HCV-RNS < LLOQ). Az SVR12 arány magasabb volt az IL-28B CC-genotípusú betegeknél a nem-CC genotípusúakhoz képest, továbbá a 800000 NE/ml-nél kisebb kiindulási HCV-RNS-szintű betegeknél, de minden alcsoportban konzisztensen magasabbak voltak a daklataszvirrel kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél.

AI444010: A betegek naponta egyszer 60 mg daklataszvirt (n = 158) vagy placebót kaptak (n = 78) plusz pegIFN/RBV-t, 12 héten át. A napi egyszeri 60 mg daklataszvir terápiás csoport betegei közül azokat, akiknek a 4. héten a HCV-RNS < LLOQ és a 10. héten nem kimutatható volt, ezt követően random módon kaptak újabb 12 hétig 60 mg daklataszvirt + pegIFN/RBV-t vagy

placebót + pegIFN/RBV-t, összesen 24 hetes kezelési perióduson keresztül. Az eredetileg placebóra randomizált betegek, valamint a daklataszvir-csoportból azok a betegek, akik nem érték el a 4. héten a HCV-RNS < LLOQ-t és a 10. héten a nem kimutatható HCV-RNS-t, tovább kapták a pegIFN/RBV-t az összesen 48 hetes kezelés végéig. A kezelt betegek medián életkora 50 év volt (tartomány: 18-67); a betegek 79%-a volt fehérbőrű, 13% volt feketebőrű/afroamerikai, 1% volt ázsiai és 9% volt spanyolajkú vagy latin-amerikai. A betegek 7%-ának volt kompenzált cirrhosisa. 92%-nak volt

1. HCV-genotípusa (72% 1a és 20% 1b), és 8%-nak volt 4. HCV-genotípusa. A betegek 65%-ának volt IL-28B rs12979860 nem-CC genotípusa.

Az AI444010 vizsgálat 4. genotípusú HCV-vel fertőzött betegeknél elért terápiás eredményeit a

13. táblázat mutatja. Az 1. genotípusú HCV-vel fertőzött betegeknél az SVR12 arány 64% volt (54% az 1a és 84% az 1b esetén) a daklataszvir + pegIFN/RBV kezelést kapott betegeknél, és 36% volt a placebo + pegIFN/RBV kezelést kapott betegeknél. Azoknál a daklataszvirrel kezelt betegeknél,

akiknek a HCV-RNS eredménye a 12. és a 24. heti viziten egyaránt rendelkezésre állt, az SVR12 és az SVR24 közötti konkordancia 97% volt az 1. genotípusú HCV, és 100% a 4. genotípusú HCV esetén.

13. táblázat: A peginterferon alfával és ribavirinnel (pegIFN/RBV) kombinált daklataszvir terápiás eredményei, korábban még nem kezelt, 4. genotípusú HCV-vel fertőzött betegeknél

 

 

AI444042 vizsgálat

AI444010 vizsgálat

 

 

 

 

 

 

 

 

daklataszvir +

 

daklataszvir +

 

 

 

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

 

 

N = 82

N = 42

N = 12

N = 6

 

 

 

 

 

Kezelés végén

 

 

 

 

HCV-RNS nem

74 (90%)

27 (64%)

12 (100%)

4 (67%)

kimutatható

 

 

 

 

SVR12*

67 (82%)

18 (43%)

12 (100%)

3 (50%)

Nincs cirrhosis

56/69 (81%)**

17/38 (45%)

12/12 (100%)

3/6 (50%)

Van cirrhosis

7/9 (78%)**

1/4 (25%)

 

 

 

 

 

Virológiai sikertelenség

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kezelés közbeni

8 (10%)

15 (36%)

virológiai sikertelenség

 

 

 

 

Relapszus

2/74 (3%)

8/27 (30%)

1/4 (25%)

*Azokat a betegeket, akiknél hiányoztak a 12. heti kontrollvizsgálat adatai, a kezelésre reagálónak tekintették, ha a következő, rendelkezésre álló HCV-RNS-értékük a mennyiségi kimutathatóság alsó határa (LLOQ) alá esett.

**A cirrhosis státuszról 4 betegnél nem számoltak be a daklataszvir + pegIFN/RBV csoportban.

AI444043: Háromszázegy, 1. genotípusú HCV fertőzésben szenvedő, korábban még nem kezelt, egyidejűleg HIV-fertőzésben is szenvedő beteget (10%-ának kompenzált cirrhosisa volt) pegIFN/RBV-nel kombinált daklataszvirrel kezeltek. A daklataszvir dózisa naponta egyszer 60 mg volt, az egyidejűleg alkalmazott antiretrovirális szerek dózisának módosításával (lásd 4.5 pont). A virológiai választ elérő betegek [a HCV-RNS nem kimutatható a 4. és a 12. héten] 24 hét után befejezték a kezelést, miközben azok, akik nem értek el virológiai választ, egy további, 24 hetes pegIFN/RBV-kezelést kaptak, hogy összesen egy 48 hetes, a vizsgált szerrel végzett kezelést kapjanak. Ebben a vizsgálatban a betegek 74%-a ért el SVR12-t (1a genotípusú: 70%, 1b genotípusú: 79%).

Hosszú távú hatásossági adatok

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre egy folyamatban lévő követéses vizsgálatból, amely a válaszreakció tartósságát értékeli a daklataszvir-kezelés után 3 éven át. A daklataszvirral és szofoszbuvirral (± ribavirinnel) SVR12-t elérő betegek közül, akiknél az SVR12 utáni követés medián időtartama 15 hónap volt, egynél sem alakult ki relapszus. A daklataszvirral és peginterferon alfával plusz ribavirinnel SVR12-t elérő betegek közül, akiknél az SVR12 utáni követés medián időtartama 22 hónap volt, a betegek 1%-ánál alakult ki relapszus.

Rezisztencia klinikai vizsgálatokban

A kiindulási NS5A-rezisztenciával társuló variánsok (RAV-ok) gyakorisága

NS5A-rezisztenciával társuló variánsokat gyakran észleltek a daklataszvirral végzett klinikai vizsgálatokban. 9, fázis II/III vizsgálat során –ahol a daklataszvirt peginterferon alfával + ribavirinnel, vagy szofoszbuvirral +/- ribavirinnel kombinálták, az említett rezisztencia-asszociált variánsok a következő gyakorisággal voltak megfigyelhetők kiinduláskor: 7% az 1a. genotípusú fertőzés (M28T, Q30, L31 és/vagy Y93), 11% az 1b. genotípusú fertőzés (L31 és/vagy Y93H), 51% a 2. genotípusú

fertőzés (L31M), 8% a 3. genotípusú fertőzés (Y93H), és 64% a 4. genotípusú fertőzés (L28 és/vagy L30) esetén.

Daklinza és szofoszbuvir kombináció

A kiindulási NS5A-rezisztenciával társuló variánsok hatása a gyógyulási arányokra

A fent leírt kiindulási NS5A-rezisztenciával társuló variánsoknak nem volt jelentős hatása a gyógyulási arányokra a szofoszbuvir + daklataszvir +/- ribavirin kombinációval kezelt betegeknél, kivéve a 3. genotípusú fertőzésben az Y93H rezisztenciával társuló variánst (16/192 betegnél [8%] észlelték). Az ezzel a rezisztenciával társuló variánssal bíró, 3. genotípusú fertőzésben szenvedő betegeknél az SVR12 arányok alacsonyabbak voltak (a gyakorlatban a kezelés befejeztével relapszusként jelent meg a terápiás választ követően), különösen a cirrhosisos betegeknél. A 12 hétig szofoszbuvir + daklataszvir (ribavirin nélkül) kombinációval kezelt, 3. genotípusú fertőzésben szenvedő betegeknél a teljes gyógyulási arány az Y93H-rezisztenciával társuló variáns jelenléte vagy hiánya esetén sorrendben 7/13 (54%) és 134/145 (92%) volt. A vizsgálat megkezdésekor nem volt Y93H-rezisztenciával társuló variáns jelen a 12 hétig szofoszbuvir + daklataszvir + ribavirin kombinációval kezelt, 3. genotípusú fertőzésben szenvedő betegeknél, így a tartós virológia válasz eredményeket nem lehet értékelni.

Felbukkanó rezisztencia

A fázis II és III vizsgálatokban 12 vagy 24 hétig daklataszvir és szofoszbuvir kombinációt ribavirinnel vagy anélkül kapó 629 beteg összesített analízisében 34 olyan beteg volt alkalmas virológiai sikertelenség vagy a vizsgálat idő előtti abbahagyása miatt rezisztencia-analízisre, akinek a HCV-RNS szintje magasabb volt, mint 1000 NE/ml. Az észlelt felbukkanó NS5A-rezisztenciával társuló variánsokat a 14. táblázat mutatja.

14. táblázat: A kezelés vagy a követés alatt észlelt, újonnan felbukkant HCV NS5A szubsztitúciók összefoglalása az 1.-3. genotípusú HCV-vel fertőzött, SVR12-t nem elérő betegeknél

Kategória/szubsztitúció, n (%)

1a genotípus

1b genotípus

2. genotípus

3. genotípus

N = 301

N = 79

N = 44

N = 197

 

Non-reszponderek (SVR12-t nem

14*

2*

21**

elérők)

 

 

 

 

a kiindulási és a vizsgálat

 

 

 

 

megkezdése utáni

szekvenciával

 

 

 

 

a felbukkant NS5A

10 (83%)

1 (100%)

16 (80%)

RAV-okkal***

 

 

 

 

M28: T

2 (17%)

--

--

Q30: H, K, R

9 (75%)

--

--

--

L31: I, M, V

2 (17%)

1 (5%)

P32-deléció

1 (100%)

H58: D, P

2 (17%)

--

--

--

S62: L

--

--

--

2 (10%)

Y93: C, H, N

2 (17%)

11 (55%)

*Beteg(ek), aki(k) elveszett/elvesztek a követés során.

**Egy beteg, aki nem tartotta be a protokollt (non-SVR), ért el SVR-t.

***Az NS5A-rezisztenciával társuló variáns szempontjából monitorozott aminosav-pozíciók a 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92 és a 93.

A szofoszbuvir rezisztencia-asszociált S282T szubsztitúció mindössze 1, SVR12-t nem mutató, 3. genotípusú fertőzésben szenvedő betegnél bukkant fel.

Nem állnak rendelkezésre adatok a daklataszvir és szofoszbuvir kombinációt ribavirinnel vagy anélkül kapó betegek esetén a daklataszvir rezisztencia-asszociált szubsztitúcióknak a kezelés befejezése után több mint 6 hónappal való perzisztálására vonatkozóan. A felbukkant daklataszvir

rezisztencia-asszociált szubsztitúciókról kimutatták, hogy a kezelés után 2 évvel és azt követően is perzisztálnak az egyéb, daklataszvir-alapú rezsimekkel kezelt betegeknél.

Daklataszvir peginterferon alfával és ribavirinnel kombinálva

A kiindulási NS5A-rezisztenciával társuló variánsok (1a. genotípusú fertőzés esetén az M28T-n, a Q30-on, az L31-en és az Y93-on; 1b. genotípusú fertőzés esetén az L31-en és az Y93-on) növelik a terápiás válasz elmaradásának kockázatát az 1a. és 1b. genotípusú fertőzésben szenvedő, korábban még nem kezelt betegeknél. A kiindulási NS5A-rezisztenciával társuló variánsok hatása a

4. genotípusú fertőzés gyógyulási arányaira nem világos.

A daklataszvir + peginterferon alfa + ribavirin kombinációra adott terápiás válasz elmaradása esetén az NS5A-rezisztenciával társuló variánsok rendszerint felbukkantak a terápiás sikertelenség mögött (1a genotípusúaknál: 139/153, 1b genotípusúaknál: 49/57). A leggyakrabban kimutatott NS5A-rezisztenciával társuló variánsok közé tartozott a Q30E vagy a Q30R, L31M-mel kombinálva. Az 1a genotípusú terápiás sikertelenség többségénél a Q30-on detektálták a megjelenő NS5A-variánsokat (127/139 [91%]), míg az 1b genotípusú terápiás sikertelenség többségénél az L31-en (37/49 [76%]) és/vagy az Y93H-n (34/49 [69%]) detektálták a megjelenő NS5A-variánsokat. Korlátozott számú, 4. genotípusú fertőzésben szenvedő, terápiás választ nem adó betegnél terápiás sikertelenség esetén az L28M és az L30H/S szubsztitúciókat detektálták.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a daklataszvir vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a krónikus hepatitis C kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

A daklataszvir farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőtteknél és krónikus HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél értékelték. A daklataszvir peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált, napi egyszeri, 60 mg-os ismételt per os dózisai után, 1. genotípusú, krónikus HCV-fertőzésben szenvedő, korábban még nem kezelt betegeknél a daklataszvir értékeinek geometriai átlaga (és variációs koefficiense) az alábbi volt: Cmax 1534 (58%) ng/ml, AUC0-24h 14122 (70%) ng•h/ml, illetve

Cmin 232 (83%) ng/ml.

Felszívódás

A tablettában adott daklataszvir többszöri per os dózisai után azonnal felszívódott, és a plazma csúcskoncentráció 1 - 2 óra között kialakult.

A daklataszvir Cmax, AUC és Cmin a dózissal közel arányos módon nőtt. A dinamikus egyensúlyi állapot napi egyszeri alkalmazás mellett 4 nap után kialakult. A 60 mg-os dózis mellett a daklataszvir-expozíció egészséges alanyoknál és HCV-fertőzött betegeknél hasonló volt.

In vitro és in vivo vizsgálatok azt igazolták, hogy a daklataszvir egy P-gp-szubsztrát. A tabletta gyógyszerforma abszolút biohasznosulása 67%.

Táplálék hatása az orális felszívódásra

Egészséges alanyoknál a 60 mg-os daklataszvir tabletta nagy zsírtartalmú étel után történő alkalmazása az éhomi állapotban történt alkalmazáshoz képest a daklataszvir Cmax-át 28%-kal, AUC-jét pedig 23%-kal csökkentette. A 60 mg-os daklataszvir tabletta könnyű étkezést követő alkalmazása nem csökkentette a daklataszvir expozícióját.

Eloszlás

Dinamikus egyensúlyi állapotban a daklataszvir fehérjekötődése a HCV-fertőzött betegeknél megközelítőleg 99% volt, és a vizsgált dózistartományban (1 mg - 100 mg) független volt a dózistól.

Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik 60 mg daklataszvir tablettát kaptak szájon át, amit 100 μg [13C,15N]-daklataszvir intravénás dózis követett, a dinamikus egyensúlyi állapotban becsült eloszlási térfogat 47 l volt. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a daklataszvir aktív és passzív transzporttal jut be a májsejtekbe. Az aktív transzport az OCT1 és más, nem azonosított uptake transzporterek

mediálják, de nem a szerves anion-transzporter (OAT) 2, a nátrium-taurokolát kotranszporter polipeptid (NTCP) vagy az OATP-k.

A daklataszvir egy P-gp-, OATP 1B1- és BCRP-inhibitor. In vitro a daklataszvir a renális uptake transzporterek, az OAT1 és 3, illetve az OCT 2 inhibitora, de várhatóan nincs klinikai hatása ezen transzporterek szubsztrátjainak farmakokinetikájára.

Biotranszformáció

In vitro és in vivo vizsgálatok igazolják, hogy a daklataszvir egy CYP3A-szubsztrát, és a CYP3A4 a metabolizmusért felelős fő CYP izoenzim. Az anyavegyület koncentrációjának 5%-át meghaladó szintet egyetlen keringő metabolit sem ér el. A daklataszvir in vitro nem gátolta (IC50 > 40 µM) a CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 vagy 2D6 enzimeket.

Elimináció

14C-daklataszvir egyszeri per os adagjának egészséges alanyoknak történő adása után a teljes radioaktivitás 88%-a volt visszanyerhető a székletből (53% változatlan gyógyszer formájában), és 6,6%-a választódott ki a vizelettel (elsősorban változatlan gyógyszer formájában). Ezek az adatok azt mutatják, hogy emberben a daklataszvir fő kiválasztó szerve a máj. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a daklataszvir aktív és passzív transzporttal jut be a májsejtekbe. Az aktív transzport az OCT1 és más, nem azonosított uptake transzporterek által mediált. A daklataszvir többszöri dózisának HCV-fertőzött betegeknek történő adása után a daklataszvir terminális felezési ideje 12 - 15 óra közé

esett. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik 60 mg daklataszvir tablettát kaptak szájon át, amit 100 μg [13C,15N]-daklataszvir intravénás dózis követett, a dinamikus egyensúlyi állapotban mért teljes clearance 4,24 l/óra volt.

Speciális populációk

Vesekárosodás

A daklataszvir egyetlen 60 mg-os per os adag utáni farmakokinetikáját HCV-vel nem fertőzött, vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál vizsgálták. A normális veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest az olyan vizsgálati alanyoknál, akiknek a kreatinin-clearance-értéke (CLcr) 60, 30, ill. 15 ml/min, a szabad daklataszvir AUC-jét sorrendben 18%-kal, 39%-kal, ill. 51%-kal magasabbnak becsülték. Az egészséges veseműködésű betegeknél észlelthez képest a haemodialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő vizsgálati alanyoknál 27%-kal nőtt a daklataszvir AUC, és 20%-kal nőtt a szabad AUC (lásd 4.2 pont).

Májkárosdás

A daklataszvir farmakokinetikai tulajdonságait 30 mg egyszeri per os dózis után vizsgálták nem HCV-fertőzött, enyhe (Child-Pugh A stádium), közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) és súlyos (Child-Pugh C stádium) mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél, és májkárosodásban nem szenvedő betegekével hasonlították össze. Az össz-daklataszvir (szabad és fehérjéhez kötött) Cmax-a és AUC-je alacsonyabb volt a májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ugyanakkor a májkárosodásnak nem volt klinikailag jelentős hatása a szabad daklataszvir gyógyszer-koncentrációjára (lásd 4.2 pont).

Idősek

A klinikai vizsgálatokból származó adatok populációs farmakokinetikai analízise azt mutatta, hogy az életkornak nincs nyilvánvaló hatása a daklataszvir farmakokinetikájára.

Gyermekek és serdülők

A daklataszvir farmakokinetikáját gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták.

Nem

A populációs farmakokinetikai analízis a daklataszvir látszólagos oralis clearance-e (CL/F) esetén a nemi hovatartozást statisztikailag szignifikáns kovariánsnak találta, miszerint a nőbetegeknél kissé alacsonyabb a CL/F, de a daklataszvir-expozícióra gyakorolt hatás nagysága klinikailag nem jelentős.

Rassz

A klinikai vizsgálatokból származó adatok populációs farmakokinetikai analízise a rasszt (kategóriák: „egyéb” [olyan vizsgálati alanyok, akik nem fehér vagy fekete bőrűek, illetve ázsiaiak] és „fekete bőrűek”) a daklataszvir látszólagos oralis clearance-ének (CL/F) és látszólagos eloszlási térfogatának (Vc/F) statisztikailag szignifikáns kovariánsaként azonosította, ami kismértékben magasabb expozíciót eredményez a fehér bőrű vizsgálati alanyokhoz képest, de a hatás daklataszvir-expozícióra gyakorolt nagysága klinikailag nem jelentős.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxikológia

Állatokon végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a májra gyakorolt hatásokat (Kupffer-sejt hypertrophia/hyperplasia, mononuclearis sejt infiltrátumok és epevezeték-hyperplasia) és a mellékvesére gyakorolt hatásokat (a cytoplasma vacuolisatióban bekövetkezett változások és a mellékvesekéreg-hypertrophia/hyperplasia) figyeltek meg a klinikai AUC expozícióhoz hasonló vagy annál valamivel magasabb expozíció mellett. Kutyákban a csontvelő hypocellularis elváltozásait és az azzal összefüggő klinikai patológiai változásokat figyeltek meg a klinikai AUC expozíció 9-szeresének megfelelő expozíció mellett. Ezeket a hatásokat embereknél nem figyelték meg.

Karcinogenitás és mutagenitás

A daklataszvir nem volt karcinogén egereknél vagy patkányoknál a klinikai AUC 8-szorosának és 4-szeresének megfelelő expozíciók mellett. Az in vitro mutagenesis (Ames) tesztekben, az aranyhörcsög petefészeksejteken végzett emlős mutációs vizsgálatokban, valamint egy patkányokkal végzett, in vivo oralis mikronukleusz-vizsgálatban nem észleltek mutagén vagy klasztogén aktivitásra utaló bizonyítékot.

Termékenység

A daklataszvirnak egyetlen vizsgált dózisban sem volt hatása a nőstény patkányok fertilitására. A legnagyobb AUC-érték a nem érintett nőstényeknél a klinikai AUC expozíció 18-szorosa volt. Hím patkányoknál a reprodukciós végpontokra gyakorolt hatások napi 200 mg/kg-os dózis mellett a prostata/vesicula seminalis tömegének csökkenésére, valamint a dysmorphiás spermiumok számának minimális emelkedésére korlátozódtak. Ugyanakkor egyik lelet sem érintette hátrányosan a fertilitást vagy a nemzett életképes embriók számát. Az ezzel a dózissal járó AUC a hímeknél a klinikai AUC expzíció 19-szerese volt.

Embrio-foetalis fejlődés

A daklataszvir patkányoknál és nyulaknál embriotoxikus és teratogén hatású a klinikai AUC expozíció 4-szeresének (patkányok) és 16-szorosának (nyulak) megfelelő expozíciók mellett. A fejlődési toxicitás részét képezte a megnövekedett embryofoetalis letalitás, a csökkent magzati testtömeg, valamint a magzati malformatiók, illetve variációk emelkedett előfordulási gyakorisága. Patkányoknál a malformatiók főként az agyat, a koponyát, a szemet, a fület, az orrot, az ajkakat, a szájpadot és a végtagokat, nyulaknál pedig a bordákat és a szív-érrendszeri területet érintették. Az anyai toxicitást, köztük a mortalitást, abortust, klinikai mellékhatásokat, valamint csökkent testtömeget és táplálékfogyasztást figyeltek meg mindkét faj esetében a klinikai AUC expozíció 25-szörösének (patkányoknál) és 72-szeresének (nyulaknál) megfelelő expozíciók esetén.

A pre- és posztnatális fejlődést patkányoknál értékelő vizsgálatban a klinikai AUC expozíció 2-szeresével járó, legfeljebb napi 50 mg/kg-os dózisokig nem volt sem anyai, sem fejlődési toxicitás. A legnagyobb dózis mellett (napi 100 mg/kg) az anyai toxicitások közé tartozott a mortalitás és a dystocia, a fejlődési toxicitások közé pedig az utódok peri- és neonatális időszakban észlelt, kismértékű életképesség-csökkenése, valamint a születési súly csökkenése, ami felnőttkorban is fennmaradt. Az ezzel a dózissal járó AUC a klinikai AUC expozíció 4-szerese volt.

Kiválasztódás az anyatejbe

Szoptató patkányoknál a daklataszvir az anyai plazmaszint 1,7-2-szeres koncentrációjában kiválasztódott az anyatejbe.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Vízmentes laktóz

Mikrokristályos cellulóz

Kroszkarmellóz-nátrium

Szilícium-dioxid (E551)

Magnézium-sztearát

Tabletta filmbevonat

Hipromellóz

Titán-dioxid (E171)

Makrogol 400

Indigókármin alumínium lakk (E132)

Sárga vas-oxid (E172)

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

Daklinza 30 mg és 60 mg filmtabletta 30 hónap

Daklinza 90 mg filmtabletta 2 év

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Polivinilklorid/poli(klór-trifluor-etilén) (PVC/PCTFE) átlátszó buborékcsomagolás/alumínium fedőfólia.

Kiszerelés: 28 filmtabletta adagonként perforált buborékcsomagolásban. Kiszerelés: 28 filmtabletta nem perforált, naptáros buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Egyesült Királyság

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/14/939/001

EU/1/14/939/002

EU/1/14/939/003

EU/1/14/939/004

EU/1/14/939/005 (90 mg - 28 tabletta)

EU/1/14/939/006 (90 mg - 28 × 1 tabletta)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. augusztus 22.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ/HH}

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája