Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ebixa (memantine hydrochloride) – Alkalmazási előírás - N06DX01

Updated on site: 06-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveEbixa
ATC-kódN06DX01
Hatóanyagmemantine hydrochloride
GyártóH. Lundbeck A/S

1.A GYÓGYSZER NEVE

Ebixa 10 mg filmtabletta

Ebixa 20 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg memantin-hidroklorid filmtablettánként, ami 8,31 mg memantinnak felel meg. 20 mg memantin-hidroklorid filmtablettánként, ami 16,62 mg memantinnak felel meg.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Ebixa 10 mg filmtabletta

Halványsárga-sárga színű, ovális alakú, törővonallal ellátott, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán „10”, a másik oldalán „M M” felirattal.

Ebixa 20 mg filmtabletta

Halványpiros-szürkéspiros színű, ovális-hosszúkás alakú, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán „20”, a másik oldalán „MEM” felirattal.

A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Közepesen súlyos, illetve súlyos Alzheimer-betegségben szenvedő felnőtt betegek kezelése.

4.2Adagolás és alkalmazás

A kezelést csak az Alzheimer típusú demencia diagnosztizálásában és kezelésében kellő tapasztalattal rendelkező orvos kezdheti el, illetve felügyelheti.

Adagolás

A kezelés csak akkor kezdhető meg, ha biztosított a beteg gyógyszerszedését rendszeresen ellenőrző személy. A diagnózist a mindenkor érvényben lévő diagnosztikai irányelvek szerint kell felállítani. A memantin tolerálhatóságát és adagolását rendszeresen felül kell vizsgálni, lehetőleg a kezelés megkezdését követő három hónapon belül. Ezt követően a memantin terápiás előnyét és a beteg kezeléssel szembeni toleranciáját az érvényben lévő klinikai irányelvek szerint kell rendszeresen felülvizsgálni. A fenntartó kezelés mindaddig folytatható, ameddig a memantin-kezelés terápiás előnyöket biztosít és a beteg tolerálja azt. A kezelés abbahagyása mérlegelendő, ha a terápiás hatás már nem bizonyított vagy a beteg nem tolerálja a kezelést.

Felnőttek

Dózisnövelés

A maximális napi adag 20 mg. A nemkívánatos hatások kockázatának csökkentése érdekében a fenntartó dózist a terápia első 3 hete folyamán heti 5 mg-os dózisnöveléssel állítják be az alábbiak szerint:

1. hét (1-7. nap)

Naponta egy 10 mg-os filmtabletta felét (5 mg) kell bevenni, 7 napon keresztül.

2. hét (8-14. nap)

Naponta egy 10 mg-os filmtablettát (10 mg) kell bevenni, 7 napon keresztül.

3. hét (15-21. nap)

Naponta egyszer másfél 10 mg-os filmtablettát (15 mg) kell bevenni, 7 napon keresztül.

A 4. héttől kezdődően

Naponta két 10 mg-os filmtablettát (20 mg) vagy egy 20 mg-os filmtablettát kell bevenni.

Fenntartó dózis

A javasolt fenntartó dózis 20 mg naponta.

Idősek

A klinikai vizsgálatok alapján a 65 év feletti betegek kezeléséhez a fent leírtak szerint beállított napi 20 mg-os dózis (naponta egyszer, két 10 mg-os filmtabletta vagy egy 20 mg-os filmtabletta) ajánlott.

Vesekárosodás

Kismértékben csökkent veseműködésű betegek esetében (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) nincs szükség dózismódosításra. Középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin- clearance 30-49 ml/perc) a napi dózis 10 mg. Amennyiben a kezelést a beteg legalább 7 napig jól tolerálta, úgy az adag a standard titrálási séma szerint napi 20 mg-ig emelhető. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance 5-29 ml/perc) a napi adag 10 mg kell legyen.

Májkárosodás

Enyhe vagy középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (Child-Plugh A és Child-Pugh B) nincs szükség dózismódosításra. A memantin súlyos májkárosodásban történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre adat. Súlyos mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél az Ebixa alkalmazása nem ajánlott.

Gyermekek

Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Az Ebixa-t naponta egyszer, szájon át kell alkalmazni, és minden nap ugyanabban az időben kell bevenni. A filmtabletta akár étkezés közben, akár attól függetlenül is bevehető.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Fokozott óvatosság javasolt epilepsziásoknál és azoknál a betegeknél, akik kórelőzményében konvulziók vagy epilepsziára hajlamosító tényezők szerepelnek.

Az N-metil-D-aszpartát (NMDA)-antagonisták – pl. amantadin, ketamin vagy dextrometorfán – egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ezek a vegyületek a memantinnal megegyező receptor rendszerre hatnak, így (az elsődlegesen a központi idegrendszerrel [KIR] kapcsolatos) mellékhatások gyakorisága és intenzitása fokozódhat (lásd 4.5 pont).

Egyes tényezők emelhetik a vizelet pH értékét (lásd 5.2 pont „Elimináció”), ami a beteg fokozott ellenőrzését teheti szükségessé. Ilyen faktor lehet például az étrend drasztikus megváltozása, pl. húst tartalmazó étrendről vegetáriánus étrendre való áttérés, vagy alkalizáló gyomorsavlekötők fokozott bevitele. Továbbá a vizelet pH-értékének emelkedését okozhatja a renalis tubularis acidosis (RTA), vagy a vizeletvezető rendszer Proteus baktériumok által okozott súlyos gyulladása is.

A legtöbb klinikai vizsgálatból kizárták az olyan betegeket, akik kevéssel a vizsgálatot megelőzően szívinfarktuson estek át, nem kompenzált congestiv szívelégtelenségben szenvedtek (NYHA III-IV) vagy magas vérnyomásuk nem volt egyensúlyban. Ennek következtében csak kevés adat áll rendelkezésünkre és ilyen állapotú betegeket szorosan ellenőrizni kell.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A memantin farmakológiai hatása és hatásmechanizmusa alapján az alábbi interakciókkal kell számolni:

A hatásmechanizmus alapján feltehető, hogy az L-dopa, dopaminerg agonisták és antikolinerg szerek hatása erősödhet az NMDA-antagonisták, pl. a memantin, egyidejű alkalmazása esetén.

A barbiturátok és neuroleptikumok hatása csökkenhet. A memantin izomrelaxánsokkal, dantrolen vagy baklofénnel történő egyidejű alkalmazása befolyásolhatja ezek hatását, és a dózis módosítására lehet szükség.

A farmakotoxikus pszichózis kockázata miatt kerülendő a memantin és az amantadin egyidejű alkalmazása. Mindkét vegyület kémiailag rokon az NMDA-antagonistákkal. Ugyanez igaz lehet a ketamin és dextrometorfán esetében is (lásd 4.4 pont). Egy olyan esetet is közöltek, amely bizonyos kockázatra utal a memantin és fenitoin kombinált alkalmazása esetén.

A vesén át az amantadinnal megegyező kationos transzportrendszer révén kiválasztódó más hatóanyagok, mint pl. a cimetidin, ranitidin, prokainamid, kinidin, kinin és nikotin, szintén kölcsönhatásba léphetnek a memantinnal, ami potenciálisan magasabb plazmaszintet okozhat.

A memantin hidroklorotiaziddal (HCT-vel), vagy bármely HCT-t tartalmazó készítménnyel való egyidejű alkalmazása esetén a HCT szérumszintje csökkenhet.

A gyógyszer kereskedelmi bevezetését követően warfarinnal történt kombináció esetén egyedi esetekben a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) emelkedéséről számoltak be. Noha erre vonatkozóan oki összefüggést nem állapítottak meg, a protrombinidő vagy a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) szoros ellenőrzése javasolt orális antikoagulánssal történő együttadás esetén.

Egyszeri gyógyszeradag alkalmazása mellett az egészséges fiatalokkal végzett farmakokinetikai vizsgálatokban (PK) nem észleltek számottevő, a hatóanyagok közötti kölcsönhatást a memantin és a gliburid/metformin vagy a donepezil között.

Egy egészséges fiatalokkal végzett klinikai vizsgálatban a memantin nem befolyásolta lényegesen a galantamin farmakokinetikáját.

A memantin in vitro nem gátolta a CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A enzimeket, a flavin tartalmú monoxigenázt, az epoxid-hidrolázt vagy a szulfatálást.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A memantin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek arra utalnak, hogy az emberi dózisnak megfelelő, vagy

enyhén magasabb adagolás mellett a memantin potenciálisan lassíthatja a méhen belüli fejlődést (lásd 5.3 pont). Az ember esetén a lehetséges kockázat ismeretlen. Terhesség alatt a memantin nem alkalmazható, hacsak nem egyértelműen szükséges.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a memantin átjut-e a humán anyatejbe, de a vegyület lipofil tulajdonságát figyelembe véve valószínű, hogy igen. Memantin kezelés alatt álló nők nem szoptathatnak.

Termékenység

Nem észlelték a memantin férfi és nő termékenységre kifejtett mellékhatását.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A közepesen súlyos és súlyos Alzheimer-betegség rendszerint gátolja a járművezetési és gépkezelési képességet. Továbbá az Ebixa kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ezért az ambuláns betegeket fokozott óvatosságra kell inteni.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az enyhétől a súlyos stádiumig terjedő demenciában szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban összesen 1784 beteget kezeltek Ebixával, 1595 beteg pedig placebót kapott, és az

Ebixa illetve a placebo mellett előforduló mellékhatások gyakorisága összességében nem különbözött.

A mellékhatások általában enyhék vagy mérsékelten súlyosak voltak. A leggyakoribb olyan mellékhatás, ami az Ebixával kezelt csoportban gyakrabban fordult elő, mint a placebóval kezelt csoportban, a szédülés (6,3% vs 5,6%), a fejfájás (5,2% vs 3,9%), a székrekedés (4,6% vs 2,6%), az aluszékonyság (3,4% vs 2,2%) és a hipertenzió (4,1% vs 2,8%) volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázatban felsorolt, következő mellékhatásokat az Ebixával végzett klinikai vizsgálatok során, illetve a készítmény piaci bevezetése óta gyűjtötték össze.

A mellékhatásokat szervrendszerenként az elfogadott osztályozás szerint az alábbi gyakorisági csoportokba sorolták: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 –

<1/100), ritka (≥1/10 000 –<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

SZERVRENDSZERI OSZTÁLY

GYAKORISÁG

MELLÉKHATÁS

 

 

 

Fertőző betegségek és

Nem gyakori

Gombás fertőzések

parazitafertőzések

 

 

 

 

 

Immunrendszeri betegségek és

Gyakori

Gyógyszer túlérzékenység

tünetek

 

 

 

 

 

Pszichiátriai kórképek

Gyakori

Aluszékonyság

 

Nem gyakori

Zavartság

 

Nem gyakori

Hallucinációk1

 

Nem ismert

Pszichotikus reakciók2

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

Szédülés

 

Gyakori

Egyensúlyzavar

 

Nem gyakori

Járászavar

 

Nagyon ritka

Görcsrohamok

 

 

 

Szívbetegségek és szívvel

Nem gyakori

Szívelégtelenség

kapcsolatos tünetek

 

 

 

 

 

Érbetegségek és tünetek

Gyakori

Hipertenzió

 

Nem gyakori

Vénás trombózis/tromboembólia

 

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és

Gyakori

Nehézlégzés

mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és

Gyakori

Székrekedés

tünetek

 

 

 

Nem gyakori

Hányás

 

Nem ismert

Pancreatitis2

Máj- és epebetegségek, illetve

Gyakori

Emelkedett májfunkciós értékek

tünetek

 

 

 

Nem ismert

Hepatitis

 

 

 

Általános tünetek, az alkalmazás

Gyakori

Fejfájás

helyén fellépő reakciók

 

 

 

Nem gyakori

Kimerültség

 

 

 

1Hallucinációkat elsősorban súlyos Alzheimer-betegségben szenvedő betegeknél figyeltek meg. 2A gyógyszer kereskedelmi bevezetését követően regisztrált egyedi esetek.

Az Alzheimer-betegség depresszióval, öngyilkossági gondolatokkal és öngyilkossággal társult. A gyógyszer kereskedelmi bevezetését követően Ebixával kezelt betegeknél is jelentettek ilyen reakciókat.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján a túladagolásról csak kevés információ áll rendelkezésre.

Tünetek

Relatíve nagy dózisú túladagolások (200 mg illetve 105 mg/nap 3 napig) vagy csak fáradékonysággal, gyengeséggel és/vagy hasmenéssel vagy semmilyen tünettel nem jártak. A 140 mg alatti vagy nem ismert adagú túladagolások mellett a betegeknél központi idegrendszeri (zavartság, álmosság, aluszékonyság, szédülés, izgatottság, agresszió, hallucináció és járászavar) és/vagy emésztőrendszeri tünetek (hányás és hasmenés) jelentkeztek.

A legnagyobb túladagolást, összesen 2000 mg memantin orális bevételét, a beteg központi idegrendszeri tünetekkel (10 napos kóma, később diplopia és nyugtalanság) élte túl. A beteg tüneti kezelést és plazmaferezist kapott. A beteg maradandó szövődmény nélkül felgyógyult.

Egy másik nagy dózisú túladagolási esetben a beteg szintén életben maradt, és felgyógyult. A beteg 400 mg memantint vett be orálisan. A betegnél központi idegrendszeri tünetek léptek fel , pl. nyugtalanság, pszichózis, látási hallucinációk, fokozott görcskészség, aluszékonyság, stupor és eszméletvesztés.

Kezelés

Túladagolás esetén tüneti kezelés szükséges. Az intoxikáció és túladagolás kezelésére nincs specifikus antidotum. A hatóanyag eltávolítására szükség esetén a standard klinikai eljárás, pl. gyomormosás, aktív szén (az enterohepatikus körforgás megszakítása), a vizelet savanyítása, forszírozott diurézis alkalmazandó.

A központi idegrendszer (KIR) túlstimulálására utaló jelek és tünetek esetén óvatos tüneti kezelés alkalmazása megfontolandó.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Pszichoanaleptikumok. Egyéb anti-demencia gyógyszerek, ATC-kód: N06D X01

Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy neurodegeneratív demencia esetében a glutamát neurotranszmisszió, különösen az NMDA-receptorok működési zavara, egyaránt hozzájárul a tünetek megjelenéséhez és a betegség progressziójához.

A memantin egy feszültségfüggő, közepes affinitású, nem kompetitív NMDA-receptor antagonista. A memantin modulálja azt a glutamát okozta patológiásan megnövekedett izgalmi szintet, mely neuronális diszfunkcióhoz vezethet.

Klinikai vizsgálatok

Egy középsúlyos-súlyos Alzheimer-kóros betegekkel (a Mini-Mentál állapotfelmérő vizsgálat [Mini Mental State Examination – MMSE] eredménye a vizsgálatba való bevonáskor 3-14 pont) végzett, memantin monoterápiával folytatott pivotális vizsgálatba összesen 252 járóbeteget vontak be. A memantin kezelés 6 hónap után az alábbi skálákon felülmúlta a placebo hatását (OC-elemzés [observed cases analysis]): a CIBIC-plus skálán (Clinician’s Interview Based Impression of Change; a klinikusoknak a beteggel készített interjú alapján alkotott véleménye a beteg állapotváltozásáról): p=0,025; az ADCS-ADLsev skálán (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living; az Alzheimer-kór kooperatív vizsgálat – mindennapi tevékenységek értékelésére kidolgozott

mutatója): p=0,003; és a SIB skálán (Severe Impairment Battery; a jelentős mértékű állapotromlás

értékelésére kidolgozott mutató): p=0,002.

Egy enyhe-középsúlyos Alzheimer-betegségben szenvedő betegekkel (kiindulási MMSE

összpontszám: 10-22) végzett, memantin monoterápiával folytatott pivotális vizsgálatba 403 beteget vontak be. Az elsődleges végpontok tekintetében a memantin szignifikánsan jobb hatásúnak bizonyult a placebónál (a 24. héten a LOCF [Last Observation Carried Forward, vagyis a hiánypótlás az utolsó mért értékkel] módszer alkalmazásával végzett elemzés alapján, az alábbi két skálán: az ADAS-cog skálán [Alzheimer’s Disease Assessment Scale – kognitív domain; vagyis az Alzheimer-kór állapotfelmérő skálájának kognitív alskálája]: p=0,003; ill. a CIBIC-plus skálán: p=0,004). Egy másik enyhe-középsúlyos Alzheimer-betegségben szenvedő betegekkel (kiindulási MMSE összpontszám:

11-23) végzett, memantin monoterápiával folytatott vizsgálatba összesen 470 beteget vontak be véletlenszerűen. Az előzetesen meghatározott elvek szerint végzett elsődleges értékelésben az elsődleges hatékonysági végpont tekintetében a 24. héten nem értek el statisztikailag szignifikáns különbséget.

Hat III-as fázisú, placebo-konrollos, 6 hónapos (memantin monoterápiával ill. beállított dózisú acetilkolinészteráz-gátlót szedő betegek memantin kezelésével folytatott) vizsgálatban résztvevő

közepesen súlyos illetve súlyos Alzheimer-betegségben szenvedő betegek (MMSE összpontszám: <

20) adatainak metaanalízise szerint a memantin statisztikailag szignifikánsan hatékonyabb volt a kognitív, a globális és a funkcionális paraméterek tekintetében is. Külön elemezve azokat a betegeket, akiknél mindhárom paraméter egyidejűleg rosszabbodott, az eredmények azt mutatták, hogy a memantin statisztikailag szignifikánsan késleltette a rosszabbodást: a placebo csoportban kétszer annyi beteg állapota romlott mindhárom paraméter tekintetében, mint amennyié a memantin csoportban

(21% vs 11%, p < 0,0001).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A memantin abszolút biohasznosulása körülbelül 100%-os. A tmax 3 és 8 óra között van. Nincs arra mutató jel, hogy az étel befolyásolná a memantin felszívódását.

Eloszlás

Napi 20 mg-os memantin dózissal 70-150 ng/ml (0,5-1 μmol) érték közötti egyensúlyi plazmakoncentrációt értek el, mely egyénenként nagy mértékben eltért. 5-30 mg-os napi dózis mellett 0,52-es átlagos (cerebrospinalis folyadék, CSF) liquor/szérum arányt mértek. A megoszlási térfogat körülbelül 10 l/kg. A memantin plazmafehérjékhez való kötődésének mértéke körülbelül 45%.

Biotranszformáció

Az emberi szervezetben keringő memantin-rokon anyagok 80%-a az anyavegyületként van jelen. A fő emberi metabolitok az N-3,5-dimetil-gludantán, a 4- és 6-hidroxi-memantin izomerikus keveréke, valamint az 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantán. Ezen metabolitok közül egyik sem rendelkezik NMDA- antagonista aktivitással. In vitro nem mutattak ki citokróm P450 által katalizált metabolizmust.

A 14C-memantin orális beadását vizsgáló kutatásban a bevitt dózis átlagosan 84%-a 20 napon belül eliminálódott, több mint 99%-a a veséken keresztül választódott ki.

Elimináció

A memantin eliminációja monoexponenciális, a terminális t1/2 60-100 óra. A normális veseműködésű önkénteseken 170 ml/perc/1,73 m2 teljes clearance (Cltot) volt mérhető, és a teljes renális clearance egy része tubuláris szekréció útján ment végbe.

A vesében történő kiválasztás bizonyos mértékű tubuláris reabszorpcióval jár, amelyet valószínűleg kationos szállító-proteinek közvetítenek. A memantin renális eliminációs aránya lúgos vizelet mellett hetedére-kilencedére csökkenhet (lásd 4.4 pont). A vizelet lúgosságának oka lehet az étrend drasztikus megváltoztatása, pl. hústartalmú étrendről vegetáriánus étrendre való áttérés, vagy alkalizáló gyomorsav lekötők nagymértékű bevitele is.

Linearitás

Önkénteseken végzett vizsgálatokban a memantin farmakokinetikája a 10-40 mg-os dózistartományban lineáris.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás kapcsolat

A memantin napi 20 mg-os dózisa mellett a liquor (CSF) szintje megegyezik a memantin ki-értékével (ki=inhibitor konstans), ami az emberi frontális agykéregben 0,5 μmol.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokon végzett rövidtávú vizsgálatokban a memantin, más NMDA-antagonistákhoz hasonlóan, csak nagyon magas szérumkoncentrációs csúcsokat eredményező dózis mellett idézett elő neuronális vakuolizációt és nekrózist (Olney károsodás). A vakuolizáció és nekrózis ataxia és egyéb preklinikai jelek után lépett fel. Mivel ezt a hatást sem hosszú-távú patkánykísérletben, sem más, nem rágcsálókon végzett kísérletben nem észlelték, így ezen eredmények klinikai jelentősége ismeretlen.

A rágcsálókban és kutyákban végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban a szemészeti elváltozások inkonzisztens előfordulását figyelték meg, amit azonban a majmoknál nem tapasztaltak.

A memantinnal folytatott klinikai vizsgálatok során végzett specifikus szemvizsgálatok nem tártak fel semmiféle szemészeti változást.

A rágcsálók tüdő-makrofágjaiban phospholipidosist figyeltek meg, ami a lizoszómákban felhalmozódott memantin hatására volt visszavezethető. Ez a hatás már más kationos amfifilikus tulajdonságokkal rendelkező hatóanyagok esetében is megfigyelhető volt. Összefüggés lehet a fent leírt felhalmozódás és a tüdőben megfigyelt vakuolizáció között. A hatás a rágcsálókban csak igen magas dózisok mellett jelentkezett. A jelenség klinikai jelentősége nem ismert.

A memantinnal végzett standard vizsgálatok során nem mutattak ki genotoxicitást. Az egereken és patkányokon élethosszig végzett vizsgálatok nem mutattak carcinogenitást memantin a patkányok és nyulak esetén nem bizonyult teratogénnek, még az anyaállatra toxikus mértékű dózis mellett sem, és nem mutatták ki a memantin fertilitást károsító hatását sem. Patkányokban a foetus növekedésének csökkenését figyelték meg az emberi expozícióval megegyező, vagy azt kismértékben meghaladó expozíciós szintek mellett.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

A 10/20 mg-os filmtabletták tablettamagja:

Mikrokristályos cellulóz

Kroszkarmellóz-nátrium

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Magnézium-sztearát

A 10/20 mg-os filmtabletták tablettabevonata:

Hipromellóz

Makrogol 400

Titán-dioxid

További segédanyag a 10 mg-os filmtablettáknál:

Sárga vas-oxid

További segédanyag a 20 mg-os filmtablettáknál:

Sárga és vörös vas-oxid

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Buborékcsomagolás: PVDC/PE/PVC/Al buborékcsomagolás vagy PP/Al buborékcsomagolás Exiba 10 mg filmtabletta:

14, 28, 30, 42, 50, 56, 70, 84, 98, 100, 112 filmtablettát tartalmazó kiszerelések.

980 (10 x 98 db) filmtablettát és 1000 (20 x 50 db) filmtablettát tartalmazó gyüjtőcsomagolás.

Adagonként perforált buborékcsomagolás: PVDC/PE/PVC/Al-buborékcsomagolás vagy PP/Al- buborékcsomagolás.

49 x 1, 56 x1, 98 x 1 és 100 x 1 filmtablettát tartalmazó kiszerelések.

Exiba 20 mg filmtabletta:

14, 28, 42, 56, 70, 84, 98, 112 filmtablettát tartalmazó kiszerelések.

840 (20 x 42) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás.

Adagonként perforált buborékcsomagolás: PVDC/PE/PVC/Albuborékcsomagolás vagy PP/Al- buborékcsomagolás.

49 x 1, 56 x1, 98 x 1 és 100 x 1 filmtablettát tartalmazó kiszerelések.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Dánia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/02/219/001-003

EU/1/02/219/007-012

EU/1/02/219/014-021

EU/1/02/219/023-035

EU/1/02/219/037-049

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. május 15.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. május 15.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

ÉÉÉÉ/HH

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ebixa 5 mg/kipumpált adag, belsőleges oldat.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A pumpa minden egyes működtetése 0,5 ml oldatot adagol, mely 4,16 mg memantinnak megfelelő,

5 mg memantin-hidrokloridot tartalmaz.

Ismert hatású segédanyagok: az oldat 100 mg szorbitot (E420) és 0,5 mg káliumot tartalmaz milliliterenként, lásd 4.4 pont.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges oldat.

Az oldat tiszta, színtelen vagy halványsárga színű.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Közepesen súlyos, illetve súlyos Alzheimer-betegségben szenvedő felnőtt betegek kezelése.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést csak az Alzheimer típusú demencia diagnosztizálásában és kezelésében kellő tapasztalattal rendelkező orvos kezdheti el, illetve felügyelheti.

Adagolás

A kezelés csak akkor kezdhető meg, ha biztosított a beteg gyógyszerszedését rendszeresen ellenőrző személy. A diagnózist a mindenkor érvényben lévő diagnosztikai irányelvek szerint kell felállítani. A memantin tolerálhatóságát és adagolását rendszeresen felül kell vizsgálni, lehetőleg a kezelés megkezdését követő három hónapon belül. Ezt követően a memantin terápiás előnyét és a beteg kezeléssel szembeni toleranciáját az érvényben lévő klinikai irányelvek szerint kell rendszeresen felülvizsgálni. A fenntartó kezelés mindaddig folytatható, ameddig a memantin-kezelés terápiás előnyöket biztosít és a beteg tolerálja azt. A kezelés abbahagyása mérlegelendő, ha a terápiás hatás már nem bizonyított vagy a beteg nem tolerálja a kezelést.

Felnőttek

Dózisnövelés

A maximális napi adag 20 mg naponta egyszer. A nemkívánatos hatások kockázatának csökkentése

érdekében a fenntartó dózist a terápia első 3 hete folyamán heti 5 mg-os dózisnöveléssel állítják be az alábbiak szerint:

1. hét (1-7. nap)

A páciens naponta 0,5 ml oldatot (5 mg),egy kipumpálásnak megfelelő adagot vegyen be 7 napig.

2. hét (8-14. nap)

A páciens naponta 1 ml oldatot (10 mg), két kipumpálásnak megfelelő adagot vegyen be 7 napig.

3. hét (15-21. nap)

A páciens naponta 1,5 ml oldatot (15 mg), három kipumpálásnak megfelelő adagot vegyen be 7 napig.

4. héttől kezdve

A páciens naponta egyszer 2 ml oldatot (20 mg), négy kipumpálásnak megfelelő adagot vegyen be.

Fenntartó dózis

A javasolt fenntartó dózis 20 mg (2 ml oldat, a pumpa négyszeri lenyomásának megfelelő adag) naponta.

Idősek

A klinikai vizsgálatok alapján a 65 év feletti betegek kezeléséhez a fent leírtak szerint beállított napi 20 mg-os dózis (2 ml oldat, a pumpa négyszeri lenyomásának megfelelő adag) ajánlott.

Vesekárosodás

Kismértékben csökkent veseműködésű betegek esetében (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) nincs szükség dózismódosításra. Középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin- clearance 30-49 ml/perc) a napi dózis 10 mg (1 ml oldat, a pumpa két kipumpálásnak megfelelő adag).

Amennyiben a kezelést a beteg legalább 7 napig jól tolerálta, úgy az adag a standard titrálási séma szerint napi 20 mg-ig emelhető. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin- clearance 5-29 ml/perc) a napi adag 10 mg (1 ml oldat, a pumpa két kipumpálásnak megfelelő adag).

Májkárosodás

Enyhe vagy középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (Child-Plugh A és Child-Pugh B) nincs szükség dózismódosításra. A memantin súlyos májkárosodásban történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre adat. Súlyos mértékű májkárososdásban szenvedő betegeknél az Ebixa alkalmazása nem ajánlott.

Gyermekek

Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Az Ebixa-t naponta egyszer, szájon át kell bevenni, minden nap ugyanabban az időben. Az oldat akár étkezés közben, akár attól függetlenül is bevehető. Az oldatot az üvegből vagy a pumpából nem szabad közvetlenül a szájba önteni vagy pumpálni, hanem a pumpa segítségével kanálra vagy egy pohár vízbe kell adagolni.

Az elkészítésre és a készítmény használatára vonatkozó részletes útmutatót lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Fokozott óvatosság javasolt epilepsziásoknál és azoknál a betegeknél, akik kórelőzményében konvulziók vagy epilepsziára hajlamosító tényezők szerepelnek.

Más N-metil-D-aszpartát (NMDA)-antagonisták – pl. amantadin, ketamin vagy dextrometorfán – egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ezek a vegyületek a memantinnal megegyező receptor rendszerre hatnak, így (az elsődlegesen a központi idegrendszerrel [KIR] kapcsolatos) mellékhatások gyakorisága

és intenzitása fokozódhat (lásd 4.5 pont).

Egyes tényezők emelhetik a vizelet pH értékét (lásd 5.2 pont „Elimináció”), ami a beteg fokozott ellenőrzését teheti szükségessé. Ilyen faktor lehet például az étrend drasztikus megváltozása, pl. húst

tartalmazó étrendről vegetáriánus étrendre való áttérés, vagy lúgos gyomorsavlekötők fokozott bevitele. Továbbá a vizelet pH értékének emelkedését okozhatja a renalis tubularis acidosis (RTA), vagy a vizeletvezető rendszer Proteus baktériumok által okozott súlyos gyulladása is.

A legtöbb klinikai vizsgálatból kizárták az olyan betegeket, akik kevéssel a vizsgálatot megelőzően szívinfarktuson estek át, nem kompenzált congestiv szívelégtelenségben szenvedtek (NYHA III-IV) vagy magas vérnyomásuk nem volt egyensúlyban. Ennek következtében csak kevés adat áll rendelkezésünkre és ilyen állapotú betegeket szorosan ellenőrizni kell.

Segédanyagok: A belsőleges oldat szorbitot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A memantin farmakológiai hatása és hatásmechanizmusa alapján az alábbi interakciókkal kell számolni:

A hatásmechanizmus alapján feltehető, hogy az L-dopa, dopaminerg agonisták és antikolinerg szerek hatása erősödhet az NMDA-antagonisták, pl. a memantin, egyidejű alkalmazása esetén. A barbiturátok és neuroleptikumok hatása csökkenhet. A memantin izomrelaxánsokkal, dantrolen vagy baklofénnel történő egyidejű alkalmazása befolyásolhatja ezek hatását, és a dózis módosítására lehet szükség.

A farmakotoxikus pszichózis kockázata miatt kerülendő a memantin és az amantadin egyidejű alkalmazása. Mindkét vegyület kémiailag rokon az NMDA-antagonistákkal. Ugyanez igaz lehet a ketamin és dextrometorfán esetében is (lásd. 4.4 pont). Egy olyan esetet is közöltek, amely bizonyos kockázatra utal a memantin és fenitoin kombinált alkalmazása esetén.

A vesén át az amantadinnal megegyező kationos transzportrendszer révén kiválasztódó más hatóanyagok, mint pl. a cimetidin, ranitidin, prokainamid, kinidin, kinin és nikotin, szintén kölcsönhatásba léphetnek a memantinnal, ami potenciálisan magasabb plazmaszintet okozhat.

A memantin hidroklorotiaziddal (HCT-vel), vagy bármely HCT-t tartalmazó készítménnyel való párhuzamos alkalmazása esetén a HCT szérumszintje csökkenhet.

A gyógyszer kereskedelmi bevezetését követően warfarinnal történt kombináció esetén egyedi esetekben a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) emelkedéséről számoltak be. Noha erre vonatkozóan oki összefüggést nem állapítottak meg, a protrombin idő vagy a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) szoros ellenőrzése javasolt orális antikoagulánssal történő együttadás esetén.

Egyszeri gyógyszeradag alkalmazása mellett az egészséges fiatalokkal végzett farmakokinetikai vizsgálatokban (PK) nem észleltek számottevő, a hatóanyagok közötti kölcsönhatást a memantin és a gliburid/metformin vagy a donepezil között.

Egy egészséges fiatalokkal végzett klinikai vizsgálatban a memantin nem befolyásolta lényegesen a galantamin farmakokinetikáját.

A memantin in vitro nem gátolta a CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A enzimeket, a flavin tartalmú monoxigenázt, az epoxid-hidrolázt vagy a szulfatálást.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A memantin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek arra utalnak, hogy az emberi dózisnak megfelelő, vagy enyhén magasabb adagolás mellett a memantin potenciálisan lassíthatja a méhen belüli fejlődést (lásd 5.3 pont). Az ember esetén a lehetséges kockázat ismeretlen. Terhesség alatt a memantin nem alkalmazható, hacsak nem egyértelműen szükséges.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a memantin átjut-e a humán anyatejbe, de a vegyület lipofil tulajdonságát figyelembe véve valószínű, hogy igen. Memantin kezelés alatt álló nők nem szoptathatnak.

Termékenység

Nem észlelték a memantin férfi és nő termékenységre kifejtett mellékhatását.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A közepesen súlyos és súlyos Alzheimer-betegség rendszerint gátolja a járművezetési és gépkezelési képességet. Továbbá az Ebixa kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ezért az ambuláns betegeket fokozott óvatosságra kell inteni.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az enyhétől a súlyos stádiumig terjedő demenciában végzett klinikai vizsgálatokban összesen 1784 beteget kezeltek Ebixával, 1595 beteg pedig placebót kapott, és az Ebixa, illetve a placebo mellett előforduló mellékhatások gyakorisága összességében nem különbözött.

A mellékhatások általában enyhék vagy mérsékelten súlyosak voltak. A leggyakoribb olyan mellékhatás, ami az Ebixa csoportban gyakrabban fordult elő, mint a placebo

csoportban a szédülés (6,3% vs 5,6%), a fejfájás (5,2% vs 3,9%), a székrekedés (4,6% vs 2,6%), az aluszékonyság (3,4% vs 2,2%) és a hipertenzió (4,1% vs 2,8%) volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázatban felsorolt, következő mellékhatásokat az Ebixával végzett klinikai vizsgálatok során, illetve a készítmény piaci bevezetése óta gyűjtötték össze.

A mellékhatásokat szervrendszerenként az elfogadott osztályozás szerint az alábbi gyakorisági csoportokba sorolták: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥1/1 000

– < 1/100), ritka (≥1/10 000 – < 1/1 000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

SZERVRENDSZERI OSZTÁLY

GYAKORISÁG

MELLÉKHATÁS

Fertőző betegségek és

Nem gyakori

Gombás fertőzések

parazitafertőzések

 

 

 

 

 

Immunrendszeri betegségek és

Gyakori

Gyógyszer túlérzékenység

tünetek

 

 

 

 

 

Pszichiátriai kórképek

Gyakori

Aluszékonyság

 

 

 

 

Nem gyakori

Zavartság

 

Nem gyakori

Hallucinációk1

 

Nem ismert

Pszichotikus reakciók2

Idegrendszeri betegségek és

Gyakori

Szédülés

tünetek

 

 

 

 

 

 

Gyakori

Egyensúlyzavar

 

Nem gyakori

Járászavar

 

Nagyon ritka

Görcsrohamok

Szívbetegségek és szívvel

Nem gyakori

Szívelégtelenség

kapcsolatos tünetek

 

 

 

 

 

Érbetegségek és tünetek

Gyakori

Hipertenzió

 

 

 

 

Nem gyakori

Vénás trombózis/tromboembólia

Légzőrendszeri, mellkasi és

Gyakori

Nehézlégzés

mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és

Gyakori

Székrekedés

tünetek

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori

Hányás

 

Nem ismert

Pancreatitis2

Máj- és epebetegségek, illetve

Gyakori

Emelkedett májfunkciós értékek

tünetek

 

 

 

 

 

 

Nem ismert

Hepatitis

Általános tünetek, az alkalmazás

Gyakori

Fejfájás

helyén fellépő reakciók

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori

Kimerültség

1Hallucinációkat elsősorban súlyos stádiumú Alzheimer-kóros betegeknél figyeltek meg. 2A gyógyszer kereskedelmi bevezetését követően regisztrált egyedi esetek.

Az Alzheimer-betegség depresszióval, öngyilkossági gondolatokkal és öngyilkossággal társult. A gyógyszer kereskedelmi bevezetését követően Ebixával kezelt betegeknél is jelentettek ilyen reakciókat.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján a túladagolásról csak kevés információ áll rendelkezésre.

Tünetek

Relatíve nagy dózisú túladagolások (200 mg illetve 105 mg/nap 3 napig) vagy csak fáradékonysággal, gyengeséggel és/vagy hasmenéssel vagy semmilyen tünettel nem jártak. A 140 mg alatti vagy nem ismert adagú túladagolások mellett a betegeknél központi idegrendszeri (zavartság, álmosság, aluszékonyság, szédülés, izgatottság, agresszió, hallucináció és járászavar) és/vagy emésztőrendszeri tünetek (hányás és hasmenés) jelentkeztek.

A legnagyobb túladagolást, összesen 2000 mg memantin orális bevételét, a beteg központi idegrendszeri tünetekkel (10 napos kóma, később diplopia és nyugtalanság) élte túl. A beteg tüneti kezelést és plazmaferezist kapott. A beteg maradandó szövődmény nélkül felgyógyult.

Egy másik nagy dózisú túladagolási esetben a beteg szintén életben maradt, és felgyógyult. A beteg 400 mg memantint vett be orálisan. A betegnél központi idegrendszeri tünetek léptek fel , pl. nyugtalanság, pszichózis, látási hallucinációk, fokozott görcskészség, aluszékonyság, stupor és eszméletvesztés.

Kezelés

Túladagolás esetén tüneti kezelés szükséges. Az intoxikáció és túladagolás kezelésére nincs specifikus antidotum. A hatóanyagok eltávolítására szükség esetén a standard klinikai eljárás, pl. gyomormosás, aktív szén (az enterohepatikus körforgás megszakítása), a vizelet savanyítása, forszírozott diurézis alkalmazandó.

A központi idegrendszer (KIR) túlstimulálására utaló jelek és tünetek esetén óvatos tüneti kezelés alkalmazása megfontolandó.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Pszichoanaleptikumok. Egyéb anti-demencia gyógyszerek, ATC-besorolás: N06D X01

Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy neurodegeneratív demencia esetében a glutamát neurotranszmisszió, különösen az NMDA-receptorok működési zavara, egyaránt hozzájárul a tünetek megjelenéséhez és a betegség progressziójához.

A memantin egy feszültségfüggő, közepes affinitású, nem kompetitív NMDA-receptor antagonista. A memantin modulálja azt a glutamát okozta patológiásan megnövekedett izgalmi szintet, mely neuronális diszfunkcióhoz vezethet.

Klinikai vizsgálatok

Egy középsúlyos-súlyos Alzheimer-kóros betegekkel (a Mini-Mentál állapotfelmérő vizsgálat [Mini Mental State Examination – MMSE] eredménye a vizsgálatba való bevonáskor 3-14 pont) végzett, memantin monoterápával folytatott pivotális vizsgálatba összesen 252 járóbeteget vontak be. A memantin kezelés 6 hónap után az alábbi skálákon felülmúlta a placebo hatását (OC-elemzés [observed cases analysis]): a CIBIC-plus skálán (Clinician’s Interview Based Impression of Change; a klinikusoknak a beteggel készített interjú alapján alkotott véleménye a beteg állapotváltozásáról): p=0,025; az ADCS-ADLsev skálán (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living; az Alzheimer-kór kooperatív vizsgálat – mindennapi tevékenységek értékelésére kidolgozott

mutatója): p=0,003; és a SIB skálán (Severe Impairment Battery; a jelentős mértékű állapotromlás

értékelésére kidolgozott mutató) : p=0,002.

Egy enyhe-középsúlyos Alzheimer-betegségben szenvedő betegekkel (kiindulási MMSE

összpontszám: 10-22)

végzett, memantin monoterápiával folytatott pivotális vizsgálatba 403 beteget vontak be. Az elsődleges végpontok tekintetében a memantin szignifikánsan jobb hatásúnak bizonyult a placebónál (a 24. héten a LOCF [Last Observation Carried Forward, vagyis a hiánypótlás az utolsó mért értékkel] módszer alkalmazásával végzett elemzés alapján, az alábbi két skálán: az ADAS-cog skálán [Alzheimer’s Disease Assessment Scale – kognitív domain; vagyis az Alzheimer-kór állapotfelmérő skálájának kognitív alskálája]: p=0,003; ill. a CIBIC-plus skálán: p=0,004). Egy másik enyhe- középsúlyos Alzheimer-kóros betegekkel (kiindulási MMSE összpontszám: 11-23) végzett,memantin monoterápiával folytatott vizsgálatba összesen 470 beteget vontak be. Az előzetesen meghatározott elvek szerint végzett elődleges értékelésben az elsődleges hatékonysági mutatón a 24. héten nem értek el statisztikailag szignifikáns különbséget.

Hat IIII-as fázisú, placebo-konrollált, 6 hónapos (memantin monoterápiával ill. már meghatározott dózisú acetilkolinészteráz-gátlót szedő betegek memantin kezelésével folytatott) vizsgálatban

résztvevő középsúlyos-súlyos Alzheimer-kóros (kiindulási MMSE összpontszám: <20) betegek adatainak metaanalízise szerint a memantin statisztikailag szignifikánsan hatékonyabb volt a kognitív, a globális és a funkcionális paramétereken is. Külön elemezve azokat a betegeket, akiknél mindhárom paraméter egyidejűleg rosszabbodott az eredmények azt mutatták, hogy a memantin statisztikailag szignifikánsan késleltette a rosszabbodást: kétszer annyi beteg állapota romlott mindhárom paraméteren egyidejűleg a placebo csoportban, mint amennyié a memantin csoportban (21% vs 11%,

p<0,0001).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A memantin abszolút biohasznosulása körülbelül 100%-os. A tmax 3 és 8 óra között van. Nincs arra mutató jel, hogy az étel befolyásolná a memantin felszívódását.

Eloszlás

Napi 20 mg-os memantin dózissal 70-150 ng/ml (0,5-1 μmol) érték közötti egyensúlyi plazmakoncentrációt értek el, mely egyénenként nagy mértékben eltért. 5-30 mg-os napi dózis mellett 0,52-es átlagos (cerebrospinalis folyadék, CSF) liquor/szérum arányt mértek. A megoszlási térfogat körülbelül 10 l/kg. A memantin plazmafehérjékhez való kötődésének mértéke körülbelül 45%.

Biotranszformáció

Az emberi szervezetben keringő memantin-rokon anyagok 80%-a az anyavegyületként van jelen. A fő emberi metabolitok az N-3,5-dimetil-gludantán, a 4- és 6-hidroxi-memantin izomerikus keveréke, valamint az 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantán. Ezen metabolitok közül egyik sem rendelkezik NMDA- antagonista aktivitással. In vitro nem mutattak ki citokróm P 450 által katalizált metabolizmust.

A 14C-memantin orális beadását vizsgáló kutatásban a bevitt dózis átlagosan 84%-a 20 napon belül eliminálódott, több mint 99%-a a veséken keresztül választódott ki.

Elimináció

A memantin eliminációja monoexponenciális, a terminális t1/2 60-100 óra. A normális veseműködésű önkénteseken 170 ml/perc/1,73 m2 teljes clearance (Cltot) volt mérhető, és a teljes renális clearance egy része tubuláris szekréció útján ment végbe.

A vesében történő kiválasztás bizonyos mértékű tubuláris reabszorpcióval jár, amelyet valószínűleg kationos szállító-proteinek közvetítenek. A memantin renális eliminációs aránya lúgos vizelet mellett hetedére-kilencedére csökkenhet (lásd. 4.4 pont). A vizelet lúgosságának oka lehet az étrend drasztikus megváltoztatása, pl. hústartalmú étrendről vegetáriánus étrendre való áttérés, vagy alkalizáló gyomorsav lekötők nagymértékű bevitele is.

Linearitás

Önkénteseken végzett vizsgálatokban a memantin farmakokinetikája a 10-40 mg-os dózistartományban lineáris.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás kapcsolat

A memantin napi 20 mg-os dózisa mellett a liquor (CSF) szintje megegyezik a memantin ki-értékével (ki=inhibitor konstans), ami az emberi frontális agykéregben 0,5 μmol.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokon végzett rövidtávú vizsgálatokban a memantin, más NMDA-antagonistákhoz hasonlóan, csak nagyon magas szérumkoncentrációs csúcsokat eredményező dózis mellett idézett elő neuronális vakuolizációt és nekrózist (Olney károsodás). A vakuolizáció és nekrózis ataxia és egyéb preklinikai jelek után lépett fel. Mivel ezt a hatást sem hosszú-távú patkánykísérletben, sem más, nem rágcsálókon végzett kísérletben nem észlelték, így ezen eredmények klinikai jelentősége ismeretlen.

A rágcsálókban és kutyákban végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban a szemészeti elváltozások inkonzisztens előfordulását figyelték meg, amit azonban a majmoknál nem tapasztaltak.

A memantinnal folytatott klinikai vizsgálatok során végzett specifikus szemvizsgálatok nem tártak fel semmiféle szemészeti változást.

A rágcsálók tüdő-makrofágjaiban phospholipidosist figyeltek meg, ami a lizoszómákban felhalmozódott memantin hatására volt visszavezethető. Ez a hatás már más kationos amfifilikus tulajdonságokkal rendelkező hatóanyagok esetében is megfigyelhető volt. Összefüggés lehet a fent leírt felhalmozódás és a tüdőben megfigyelt vakuolizáció között. A hatás a rágcsálókban csak igen magas dózisok mellett jelentkezett. A jelenség klinikai jelentősége nem ismert.

A memantinnal végzett standard vizsgálatok során nem mutattak ki genotoxicitást. Az egereken és patkányokon élethosszig végzett vizsgálatok nem mutattak carcinogenitást. A memantin a patkányok

és nyulak esetén nem bizonyult teratogénnek, még az anyaállatra toxikus mértékű dózis mellett sem,

és nem mutatták ki a memantin fertilitást károsító hatását sem. Patkányokban a foetus növekedésének csökkenését figyelték meg az emberi expozícióval megegyező, vagy azt kismértékben meghaladó expozíciós szintek mellett.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kálium-szorbát

Szorbit E420

Tisztított víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

Az oldatot tartalmazó palack kinyitása után a készítmény 3 hónapig tartható el.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30˚C-on tárolandó.

A pumpával felszerelt üveg csak függőleges helyzetben tárolható és szállítható.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Barna üvegpalack (III-as típusú) ; 50 ml, 100 ml vagy 10 × 50 ml oldattal.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások.

Az első használat előtt a pumpás adagolót az üvegre fel kell csavarni. A csavaros kupak eltávolításához az üveg kupakját az óramutató járásával ellenkező irányba forgatva kell teljesen lecsavarni (1.ábra)

A pumpa felszerelése az üvegre:

A pumpás adagolót ki kell venni a műanyag zacskóból (2.ábra), és a műanyag csövet óvatosan az

üvegbe csúsztatva kell felhelyezni az üveg tetejére. Ezután a pumpás adagolót az üveg nyakához szorítva addig kell az óramutató járásával megegyező irányban csavarni, amíg szorosan illeszkedik

(3.ábra). A pumpás adagolót az alkalmazás elkezdésekor csak egyszer kell felcsavarni, és utána soha nem kell már lecsavarni.

A pumpás adagoló alkalmazása:

A pumpás adagoló feje két pozíció között könnyen forgatható – az óramutató járásával ellenkezőleg

(nyitott állapot) illetve az óramutató járásával megegyező irányban (zárt állapot). Zárt állapotban a

pumpás adagoló fejét nem szabad lenyomni. Az oldatot csak nyitott állapotban lehet adagolni. Ehhez a pumpás adagoló fejét egynyolcad fordulatnyit kell a nyíl irányában ütközésig fordítani (4.ábra)

Ezt követően a pumpás adagoló már használható.

A pumpás adagoló előkészítése:

A pumpás adagoló az első alkalmazásnál még nem a megfelelő mennyiségű belsőleges oldatot fogja adagolni. Ezért a pumpát elő kell készíteni (fel kell tölteni), ötször egymás után lenyomva a pumpás adagolót (5.ábra).

Az így kiadagolt oldatot ki kell dobni. A következő alkalommal a pumpás adagoló fejét teljesen lenyomva (vagyis egy adagot kipumpálva) az adagoló már a megfelelő dózist adagolja (1 kipumpálás

0,5 ml belsőleges oldatnak felel meg, ami 5 mg memantin-hidroklorid hatóanyagot tartalmaz; 6.ábra)

A pumpás adagoló helyes használata:

Az üveg sík, vízszintes felületre – például egy asztal tetejére – helyezve, függőleges helyzetben használandó. A szórófej alá kevés vizet tartalmazó poharat vagy kanalat kell tartani, és az adagoló pumpa fejét határozott, de nyugodt és egyenletes mozdulattal (nem túl lassan) lefelé kell nyomni ütközésig (7. és 8.ábra).

Az adagoló pumpa fejét ezután fel lehet engedni, és a pumpa így készen áll a következő pumpálásra.

Az adagoló pumpa csak az adott üvegre és az abban tárolt memantin-hidroklorid oldat adagolására alkalmazható, más anyagra vagy tartályra nem. Amennyiben az adagoló pumpa nem a fenti leírtaknak és a tájékoztatásnak megfelelően működik, a beteg kezelőorvosa vagy gyógyszerésze tanácsát kell kérje. A pumpás adagolót használat után le kell zárni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Dánia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/02/219/005-006

EU/1/02/219/013

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. május 15.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. május 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

ÉÉÉÉ/HH

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ebixa 5 mg filmtabletta.

Ebixa 10 mg filmtabletta.

Ebixa 15 mg filmtabletta.

Ebixa 20 mg filmtabletta.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg memantin-hidroklorid filmtablettánként, ami 4,15 mg memantinnak felel meg. 10 mg memantin-hidroklorid filmtablettánként, ami 8,31 mg memantinnak felel meg. 15 mg memantin-hidroklorid filmtablettánként, ami 12,46 mg memantinnak felel meg. 20 mg memantin-hidroklorid filmtablettánként, ami 16,62 mg memantinnak felel meg.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Fehér-törtfehér színű, ovális és hosszúkás alakú 5 mg-os filmbevonatú tabletták, egyik oldalukon „5”- ös számú, másik oldalukon pedig „MEM” vésettel.

Halványsárga-sárga színű, ovális alakú 10 mg-os filmbevonatú tabletták, törővonallal, egyik oldalukon

„1 0”, a másik oldalukon „M M” felirattal. A tabletta egyenlő adagokra osztható.

Narancssárga-szürkésnarancssárga színű, ovális és hosszúkás alakú 15 mg-os filmbevonatú tabletták, egyik oldalukon „15”-ös számú, másik oldalukon pedig „MEM” feliratú vésettel. Halványpiros-szürkéspiros színű, ovális és hosszúkás alakú 20 mg-os filmbevonatú tabletták, egyik oldalukon „20”-as számú, másik oldalukon pedig „MEM” feliratú vésettel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Közepesen súlyos, illetve súlyos Alzheimer-betegségben szenvedő felnőtt betegek kezelése.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést csak az Alzheimer típusú demencia diagnosztizálásában és kezelésében kellő tapasztalattal rendelkező orvos kezdheti el, illetve felügyelheti.

Adagolás

A kezelés csak akkor kezdhető meg, ha biztosított a beteg gyógyszerszedését rendszeresen ellenőrző személy. A diagnózist a mindenkor érvényben lévő diagnosztikai irányelvek szerint kell felállítani. A memantin tolerálhatóságát és adagolását rendszeresen felül kell vizsgálni, lehetőleg a kezelés megkezdését követő három hónapon belül. Ezt követően a memantin terápiás előnyét és a beteg kezeléssel szembeni toleranciáját az érvényben lévő klinikai irányelvek szerint kell rendszeresen felülvizsgálni. A fenntartó kezelés mindaddig folytatható, ameddig a memantin-kezelés terápiás előnyöket biztosít és a beteg tolerálja azt. A kezelés abbahagyása mérlegelendő, ha a terápiás hatás már nem bizonyított vagy a beteg nem tolerálja a kezelést.

Felnőttek

Dózisnövelés

A javasolt kezdőadag 5 mg naponta, melyet lépésenként kell emelni a kezelés első 4 hetében a javasolt fenntartó dózis eléréséig a következő módon:

1. hét (1-7. nap)

A páciens naponta egy 5 mg-os (fehér-törtfehér színű, hosszúkás alakú) filmtablettát vegyen be

7 napon keresztül.

2. hét (8-14. nap)

A páciens naponta egy 10 mg-os (halványsárga-sárga színű, ovális alakú) filmtablettát vegyen be

7 napon keresztül.

3. hét (15-21. nap)

A páciens naponta egy 15 mg-os (szürkésnarancssárga színű, hosszúkás alakú) filmtablettát vegyen be 7 napon keresztül.

4. hét (22-28. nap)

A páciens naponta egy 20 mg-os (szürkéspiros színű, hosszúkás alakú) filmtablettát vegyen be

7 napon keresztül.

A maximális dózis napi 20 mg.

Fenntartó dózis

A javasolt fenntartó dózis napi 20 mg.

Idősek

A klinikai vizsgálatok alapján a 65 év feletti betegek kezeléséhez a fent leírtak szerint beállított napi 20 mg-os dózis (20 mg egyszer naponta) ajánlott.

Vesekárosodás

Kismértékben csökkent veseműködésű betegek esetében (kreatinin clearance 50 - 80 ml/perc) nincs szükség a dózismódosításra. Középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin clearance 30 - 49 ml/perc) a napi dózis 10 mg. Amennyiben a kezelést a beteg legalább 7 napig jól tolerálta, úgy az adag a standard titrálási séma szerint napi 20 mg-ig emelhető. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin clearance 5-29 ml/perc) a napi adag 10 mg.

Májkárosodás

Enyhe vagy középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (Child-Pugh A és Child-Pugh B) nincs szükség dózismódosításra. A memantin súlyos májkárosodásban történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre adat. Súlyos mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél az Ebixa alkalmazása nem ajánlott.

Gyermekek

Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Az Ebixa-t naponta egyszer, szájon át kell alkalmazni, és minden nap ugyanabban az időben kell bevenni. A filmtabletta akár étkezés közben, akár attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Fokozott óvatosság javasolt epilepsziásoknál és azoknál a betegeknél, akik kórelőzményében konvulziók vagy epilepsziára hajlamosító tényezők szerepelnek.

Az N-metil-D-aszpartát (NMDA)-antagonisták – pl. amantadin, ketamin vagy dextrometorfán – egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ezek a vegyületek a memantinnal megegyező receptor rendszerre hatnak, így (az elsődlegesen a központi idegrendszerrel [KIR] kapcsolatos) mellékhatások gyakorisága és intenzitása fokozódhat (lásd 4.5 pont).

Egyes tényezők emelhetik a vizelet pH értékét (lásd 5.2 pont „Elimináció”), ami a beteg fokozott ellenőrzését teheti szükségessé. Ilyen faktor lehet például az étrend drasztikus megváltozása, pl. húst tartalmazó étrendről vegetáriánus étrendre való áttérés, vagy alkalaizáló gyomorsavlekötők fokozott bevitele. Továbbá a vizelet pH értékének emelkedését okozhatja a renalis tubularis acidosis (RTA), vagy a vizeletvezető rendszer Proteus baktériumok által okozott súlyos gyulladása is.

A legtöbb klinikai vizsgálatból kizárták az olyan betegeket, akik kevéssel a vizsgálatot megelőzően szívinfarktuson estek át, nem kompenzált congestiv szívelégtelenségben szenvedtek (NYHA III-IV) vagy magas vérnyomásuk nem volt egyensúlyban. Ennek következtében csak kevés adat áll rendelkezésünkre és ilyen állapotú betegeket szorosan ellenőrizni kell.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A memantin farmakológiai hatása és hatásmechanizmusa alapján az alábbi interakciókkal kell számolni:

A hatásmechanizmus alapján feltehető, hogy az L-dopa, dopaminerg agonisták és antikolinerg szerek hatása erősödhet az NMDA-antagonisták, pl. a memantin, egyidejű alkalmazása esetén. A barbiturátok és neuroleptikumok hatása csökkenhet. A memantin izomrelaxánsokkal, dantrolen vagy baklofénnel történő egyidejű alkalmazása befolyásolhatja ezek hatását, és a dózis módosítására lehet szükség.

A farmakotoxikus pszichózis kockázata miatt kerülendő a memantin és az amantadin egyidejű alkalmazása. Mindkét vegyület kémiailag rokon az NMDA-antagonistákkal. Ugyanez igaz lehet a ketamin és dextrometorfán esetében is (lásd. 4.4 pont). Egy olyan esetet is közöltek, amely bizonyos kockázatra utal a memantin és fenitoin kombinált alkalmazása esetén.

A vesén át az amantadinnal megegyező kationos transzportrendszer révén kiválasztódó más hatóanyagok, mint pl. a cimetidin, ranitidin, prokainamid, kinidin, kinin és nikotin, szintén kölcsönhatásba léphetnek a memantinnal, ami potenciálisan magasabb plazmaszintet okozhat.

A memantin hidroklorotiaziddal (HCT-vel), vagy bármely HCT-t tartalmazó készítménnyel való párhuzamos alkalmazása esetén a HCT szérumszintje csökkenhet.

A gyógyszer kereskedelmi bevezetését követően warfarinnal történt kombináció esetén egyedi esetekben a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) emelkedéséről számoltak be. Noha erre vonatkozóan oki összefüggést nem állapítottak meg, a protrombin idő vagy a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) szoros ellenőrzése javasolt orális antikoagulánssal történő együttadás esetén.

Egyszeri gyógyszeradag alkalmazása mellett az egészséges fiatalokkal végzett farmakokinetikai vizsgálatokban (PK) nem észleltek számottevő, a hatóanyagok közötti kölcsönhatást a memantin és a gliburid/metformin vagy a donepezil között.

Egy egészséges fiatalokkal végzett klinikai vizsgálatban a memantin nem befolyásolta lényegesen a galantamin farmakokinetikáját.

A memantin in vitro nem gátolta a CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A enzimeket, a flavin tartalmú monoxigenázt, az epoxid-hidrolázt vagy a szulfatálást.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A memantin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek arra utalnak, hogy az emberi dózisnak megfelelő, vagy enyhén magasabb adagolás mellett a memantin potenciálisan lassíthatja a méhen belüli fejlődést (lásd 5.3 pont). Az ember esetén a lehetséges kockázat ismeretlen. Terhesség alatt a memantin nem alkalmazható, hacsak nem egyértelműen szükséges.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a memantin átjut-e a humán anyatejbe, de a vegyület lipofil tulajdonságát figyelembe véve valószínű, hogy igen. Memantin kezelés alatt álló nők nem szoptathatnak.

Termékenység

Nem észlelték a memantin férfi és nő termékenységre kifejtett mellékhatását.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A közepesen súlyos és súlyos Alzheimer-betegség rendszerint gátolja a járművezetési és gépkezelési képességet. Továbbá az Ebixa kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ezért az ambuláns betegeket fokozott óvatosságra kell inteni.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az enyhétől a súlyos stádiumig terjedő demenciában szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban összesen 1784 beteget kezeltek Ebixa-val, 1595 beteg pedig placebót kapott, és az

Ebixa illetve a placebo mellett előforduló mellékhatások gyakorisága összességében nem különbözött.

A mellékhatások általában enyhék vagy mérsékelten súlyosak voltak. A leggyakoribb olyan mellékhatás, ami az Ebixa csoportban gyakrabban fordult elő, mint a placebo csoportban a szédülés

(6,3% vs 5,6%), a fejfájás (5,2% vs 3,9%), a székrekedés (4,6% vs 2,6%), az aluszékonyság (3,4% vs 2,2%) és a hipertenzió (4,1% vs 2,8%) volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázatban felsorolt, következő mellékhatásokat az Ebixával végzett klinikai vizsgálatok során, illetve a készítmény piaci bevezetése óta gyűjtötték össze.

A mellékhatásokat szervrendszerenként az elfogadott osztályozás szerint az alábbi gyakorisági csoportokba sorolták: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥1/1000 –

< 1/100), ritka (≥1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000, nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

SZERVRENDSZERI OSZTÁLY

GYAKORISÁG

MELLÉKHATÁS

Fertőző betegségek és

Nem gyakori

Gombás fertőzések

parazitafertőzések

 

 

 

 

 

Immunrendszeri betegségek és

Gyakori

Gyógyszer túlérzékenység

tünetek

 

 

 

 

 

Pszichiátriai kórképek

Gyakori

Aluszékonyság

 

 

 

 

Nem gyakori

Zavartság

 

Nem gyakori

Hallucinációk1

 

Nem ismert

Pszichotikus reakciók2

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

Szédülés

 

Gyakori

Egyensúlyzavar

 

Nem gyakori

Járászavar

 

Nagyon ritka

Görcsrohamok

Szívbetegségek és szívvel

Nem gyakori

Szívelégtelenség

kapcsolatos tünetek

 

 

 

 

 

Érbetegségek és tünetek

Gyakori

Hipertenzió

 

 

 

 

Nem gyakori

Vénás trombózis/tromboembólia

Légzőrendszeri, mellkasi és

Gyakori

Nehézlégzés

mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és

Gyakori

Székrekedés

tünetek

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori

Hányás

 

Nem ismert

Pancreatitis2

Máj- és epebetegségek, illetve

Gyakori

Emelkedett májfunkciós értékek

tünetek

 

 

 

 

 

 

Nem ismert

Hepatitis

Általános tünetek, az alkalmazás

Gyakori

Fejfájás

helyén fellépő reakciók

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori

Kimerültség

1Hallucinációkat elsősorban súlyos stádiumú Alzheimer-kóros betegeknél figyeltek meg. 2A gyógyszer kereskedelmi bevezetését követően regisztrált egyedi esetek.

Az Alzheimer-betegség depresszióval, öngyilkossági gondolatokkal és öngyilkossággal társult. A gyógyszer kereskedelmi bevezetését követően Ebixával kezelt betegeknél is jelentettek ilyen reakciókat.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján a túladagolásról csak kevés információ áll rendelkezésre.

Tünetek:

Relatíve nagy dózisú túladagolások (200 mg illetve 105 mg/nap 3 napig) vagy csak fáradékonysággal, gyengeséggel és/vagy hasmenéssel vagy semmilyen tünettel nem jártak. A 140 mg alatti vagy nem ismert adagú túladagolások mellett a betegeknél központi idegrendszeri (zavartság, álmosság, aluszékonyság, szédülés, izgatottság, agresszió, hallucináció és járászavar) és/vagy emésztőrendszeri tünetek (hányás és hasmenés) jelentkeztek.

A legnagyobb túladagolást, összesen 2000 mg memantin orális bevételét, a beteg központi idegrendszeri tünetekkel (10 napos kóma, később diplopia és nyugtalanság) élte túl. A beteg tüneti kezelést és plazmaferezist kapott. A beteg maradandó szövődmény nélkül felgyógyult.

Egy másik nagy dózisú túladagolási esetben a beteg szintén életben maradt, és felgyógyult. A beteg 400 mg memantint vett be orálisan. A betegnél központi idegrendszeri tünetek léptek fel, pl. nyugtalanság, pszichózis, látási hallucinációk, fokozott görcskészség, aluszékonyság, stupor és eszméletvesztés.

Kezelés

Túladagolás esetén tüneti kezelés szükséges. Az intoxikáció és túladagolás kezelésére nincs specifikus antidotum. A hatóanyag eltávolítására szükség esetén a standard klinikai eljárás, pl. gyomormosás, aktív szén (az enterohepatikus körforgás megszakítása), a vizelet savanyítása, forszírozott diurézis alkalmazandó.

A központi idegrendszer (KIR) túlstimulálására utaló jelek és tünetek esetén óvatos tüneti kezelés alkalmazása megfontolandó.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Pszichoanaleptikumok. Egyéb anti-demencia gyógyszerek, ATC-besorolás: N06D X01

Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy neurodegeneratív demencia esetében a glutamát neurotranszmisszió, különösen az NMDA-receptorok működési zavara, egyaránt hozzájárul a tünetek megjelenéséhez és a betegség progressziójához.

A memantin egy feszültségfüggő, közepes affinitású, nem kompetitív NMDA-receptor antagonista. A memantin modulálja azt a glutamát okozta patológiásan megnövekedett izgalmi szintet, mely neuronális diszfunkcióhoz vezethet.

Klinikai vizsgálatok

Egy középsúlyos-súlyos Alzheimer-betegségben szenvedő betegekkel (a Mini-Mentál állapotfelmérő vizsgálat [Mini Mental State Examination – MMSE] eredménye a vizsgálatba való bevonáskor 3-14 pont) végzett, memantin monoterápiával folytatott pivotális vizsgálatba összesen 252 járóbeteget vontak be. A memantin kezelés 6 hónap után az alábbi skálákon felülmúlta a placebo hatását (OC- elemzés [observed cases analysis]): a CIBIC-plus skálán (Clinician’s Interview Based Impression of Change; a klinikusoknak a beteggel készített interjú alapján alkotott véleménye a beteg állapotváltozásáról): p=0,025; az ADCS-ADLsev skálán (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living; az Alzheimer-kór kooperatív vizsgálat – mindennapi tevékenységek

értékelésére kidolgozott mutatója): p=0,003; a SIB skálán (Severe Impairment Battery; a jelentős mértékű állapotromlás értékelésére kidolgozott mutató): p=0,002.

Egy enyhe-középsúlyos Alzheimer-betegségben szenvedő betegekkel (kiindulási MMSE

összpontszám: 10-22) végzett, memantin monoterápiával folytatott pivotális vizsgálatba 403 beteget vontak be. Az elsődleges végpontok tekintetében a memantin szignifikánsan felülmúlta a placebót (a 24. héten a LOCF [Last Observation Carried Forward, vagyis a hiánypótlás az utolsó mért értékkel] módszer alkalmazásával végzett elemzés alapján, az alábbi két skálán: az ADAS-cog skálán [Alzheimer’s Disease Assessment Scale – kognitív domain; vagyis az Alzheimer-kór állapotfelmérő skálájának kognitív alskálája]: p=0,003; ill a CIBIC-plus skálán: p=0,004). Egy másik enyhe- középsúlyos Alzheimer-kóros betegekkel (kiindulási MMSE összpontszám: 11-23) végzett, memantin monoterápiával folytatott vizsgálatba összesen 470 beteget vontak be véletlenszerűen. Az előzetesen meghatározott elvek szerint végzett elsődleges értékelésben az elsődleges hatékonysági végpont tekintetében a 24. héten nem értek el statisztikailag szignifikáns különbséget.

Hat III-as fázisú, placebo-konrollált, 6 hónapos (memantin monoterápiával ill. már meghatározott dózisú acetilkolinészteráz gátlót szedő betegek memantin kezelésével folytatott) vizsgálatban résztvevő középsúlyos-súlyos Alzheimer-betegségben szenvedő betegek (MMSE összpontszám: < 20) adatainak metaanalízise szerint a memantin statisztikailag szignifikánsan hatékonyabb volt a kognitív, a globális és a funkcionális paramétereken is. Külön elemezve azokat a betegeket, akiknél mindhárom paraméter egyidejűleg rosszabbodott az eredmények azt mutatták, hogy a memantin statisztikailag szignifikánsan késleltette a rosszabbodást: a placebo csoportban kétszer annyi beteg állapota romlott mindhárom paraméter tekintetében , mint amennyié a memantin csoportban (21% vs 11%,

p < 0,0001).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A memantin abszolút biohasznosulása körülbelül 100%-os. A tmax 3 és 8 óra között van. Nincs arra mutató jel, hogy az étel befolyásolná a memantin felszívódását.

Eloszlás

Napi 20 mg-os memantin dózissal 70-150 ng/ml (0,5-1 μmol) érték közötti egyensúlyi plazmakoncentrációt értek el, mely egyénenként nagymértékben eltért. 5-30 mg-os napi dózis mellett 0,52-es átlagos (cerebrospinális folyadék, CSF) liquor/szérum arányt mértek. A megoszlási térfogat körülbelül 10 l/kg. A memantin plazmafehérjékhez való kötődésének mértéke körülbelül 45%.

Biotranszformáció

Az emberi szervezetben keringő memantin-rokon anyagok 80%-a az anyavegyületként van jelen. A fő emberi metabolitok az N-3,5-dimetil-gludantán, a 4- és 6-hidroxi-memantin izomerikus keveréke, valamint az 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantán. Ezen metabolitok közül egyik sem rendelkezik NMDA- antagonista aktivitással. In vitro nem mutattak ki citokróm P 450 által katalizált metabolizmust.

A 14C-memantin orális beadását vizsgáló kutatásban a bevitt dózis átlagosan 84%-a 20 napon belül eliminálódott, több mint 99%-a a veséken keresztül választódott ki.

Elimináció

A memantin eliminációja monoexponenciális, a terminális t1/2 60-100 óra. A normális veseműködésű önkénteseken 170 ml/perc/1,73 m2 teljes clearance (Cltot) volt mérhető, és a teljes renális clearance egy része tubuláris szekréció útján ment végbe.

A vesében történő kiválasztás bizonyos mértékű tubuláris reabszorpcióval jár, amelyet valószínűleg kationos szállító-proteinek közvetítenek. A memantin renális eliminációs aránya lúgos vizelet mellett hetedére-kilencedére csökkenhet (lásd. 4.4 pont). A vizelet lúgosságának oka lehet az étrend drasztikus megváltoztatása, pl. hústartalmú étrendről vegetáriánus étrendre való áttérés, vagy alkalizáló gyomorsav lekötők nagymértékű bevitele is.

Linearitás

Önkénteseken végzett vizsgálatokban a memantin farmakokinetikája a 10-40 mg-os dózistartományban lineáris.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás kapcsolat

A memantin napi 20 mg-os dózisa mellett a liquor (CSF) szintje megegyezik a memantin ki-értékével (ki=inhibitor konstans), ami az emberi frontális agykéregben 0,5 μmol.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokon végzett rövid távú vizsgálatokban a memantin, más NMDA-antagonistákhoz hasonlóan, csak nagyon magas szérumkoncentrációs csúcsokat eredményező dózis mellett idézett elő neuronális vakuolizációt és nekrózist (Olney károsodás). A vakuolizáció és nekrózis ataxia és egyéb preklinikai jelek után lépett fel. Mivel ezt a hatást sem hosszú távú patkánykísérletben, sem más, nem rágcsálókon végzett kísérletben nem észlelték, így ezen eredmények klinikai jelentősége ismeretlen.

A rágcsálókban és kutyákban végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban a szemészeti elváltozások inkonzisztens előfordulását figyelték meg, amit azonban a majmoknál nem tapasztaltak.

A memantinnal folytatott klinikai vizsgálatok során végzett specifikus szemvizsgálatok nem tártak fel semmiféle szemészeti változást.

A rágcsálók tüdő-makrofágjaiban phospholipidosist figyeltek meg, ami a lizoszómákban felhalmozódott memantin hatására volt visszavezethető. Ez a hatás már más kationos amfifilikus tulajdonságokkal rendelkező készítmények esetében is megfigyelhető volt. Összefüggés lehet a fent leírt felhalmozódás és a tüdőben megfigyelt vakuolizáció között. A hatás a rágcsálókban csak igen magas dózisok mellett jelentkezett. A jelenség klinikai jelentősége nem ismert.

A memantinnal végzett standard vizsgálatok során nem mutattak ki genotoxicitást. Az egereken és patkányokon élethosszig végzett vizsgálatok nem mutattak carcinogenitást. A memantin a patkányok

és nyulak esetén nem bizonyult teratogénnek, még az anyaállatra toxikus mértékű dózis mellett sem,

és nem mutatták ki a memantin fertilitást károsító hatását sem. Patkányokban a foetus növekedésének csökkenését figyelték meg az emberi expozícióval megegyező, vagy azt kismértékben meghaladó expozíciós szintek mellett.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Az 5/10/15/20 mg-os filmtabletták magja:

Mikrokristályos cellulóz

Kroszkarmellóz-nátrium

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Magnézium-sztearát

Az 5/10/15/20 mg-os filmtabletták bevonata:

Hipromellóz

Makrogol 400

Titán-dioxid

További segédanyagok a 10 mg-os filmtablettáknál:

Sárga vas-oxid

További segédanyagok a 15 mg-os és a 20 mg-os filmtablettáknál:

Sárga és vörös vas-oxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Minden csomagolás 28 filmtablettát tartalmaz 4 PVDC/PE/PVC/alumínium buborékcsomagolásban, vagy PP/alumínium buborékcsomagolásban 7 db 5 mg-os filmtablettát, 7 db 10 mg-os filmtablettát, 7 db 15 mg-os filmtablettát és 7 db 20 mg-os filmtablettát.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Dánia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/02/219/022

EU/1/02/219/036

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. május 15.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. május 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

ÉÉÉÉ/HH

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája