Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ebymect (dapagliflozin propanediol monohydrate...) – Alkalmazási előírás - A10BD15

Updated on site: 06-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveEbymect
ATC-kódA10BD15
Hatóanyagdapagliflozin propanediol monohydrate / metformin hydrochloride
GyártóAstraZeneca AB

Cikkek tartalma

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Ebymect 5 mg/850 mg filmtabletta

Ebymect 5 mg/1000 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Ebymect 5 mg/850 mg filmtabletta

5 mg dapagliflozinnak megfelelő dapagliflozin-propándiol-monohidrát és 850 mg metformin-hidroklorid tablettánként.

Ebymect 5 mg/1000 mg filmtabletta

5 mg dapagliflozinnak megfelelő dapagliflozin-propándiol-monohidrát és 1000 mg metformin-hidroklorid tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Ebymect 5 mg/850 mg filmtabletta

Barna, mindkét oldalán domború, 9,5 × 20 mm-es ovális filmtabletta, az egyik oldalán „5/850”, a másik oldalán „1067” bevéséssel.

Ebymect 5 mg/1000 mg filmtabletta

Sárga, mindkét oldalán domború, 10,5 × 21,5 mm-es ovális filmtabletta, az egyik oldalán „5/1000”, a másik oldalán „1069” bevéséssel.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Az Ebymect a diéta és a testmozgás mellett a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 18 éves és idősebb felnőtt betegek szénhidrátanyagcsere-egyensúlyának javítására javallott

a metformin monoterápia maximális tolerált dózisa mellett nem megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyú betegeknél.

más vércukorszintet csökkentő gyógyszerekkel, köztük inzulinnal kombinálva olyan betegeknél, akiknél a metformin és ezek a gyógyszerek nem biztosítanak megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt (a különböző kombinációkról rendelkezésre álló adatokat lásd a 4.4, 4.5 és 5.1 pontban).

külön-külön tablettában adott dapagliflozin és metformin kombinációval már kezelt betegeknél.

4.2Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Normál veseműködésű felnőttek (GFR ≥ 90 ml/perc)

A metformin monoterápiával vagy a metformin más vércukorszint-csökkentő gyógyszerekkel történő kombinációjával, beleértve az inzulint is, nem megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyú betegek

Az ajánlott adag naponta kétszer egy tabletta. Tablettánként fix dózisban dapagliflozint és metformint tartalmaz (lásd 2. pont). Azoknak a betegeknek, akik a metformin monoterápiával vagy a metformin más vércukorszint-csökkentő gyógyszerekkel történő kombinációjával, beleértve az inzulint is, nincsenek megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyban, olyan teljes napi dózisban kell kapják az Ebymect-et, hogy megfeleljen 10 mg dapagliflozinnak, plusz a már önmagában szedett metformin teljes napi adagja vagy legközelebbi, terápiásan megfelelő dózisa. Amikor az Ebymect-et inzulinnal vagy egy, az inzulin szekréciót fokozó hatóanyaggal, például egy szulfonilureával kombinálva alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében alacsonyabb dózisú inzulinra vagy szulfonilureára lehet szükség (lásd 4.5 és 4.8 pont).

A különálló dapagliflozin és metformin tablettákról átállításra kerülő betegek

Azoknak a betegeknek, akiket külön-külön adott dapagliflozinról (10 mg-os teljes napi dózis) és metforminról állítanak át Ebymect-re, ugyanabban a napi adagban kell a dapagliflozint és a metformint kapniuk, mint amit már szedtek, vagy a legközelebbi, terápiásan megfelelő metformin dózist.

Speciális populációk Vesekárosodás

Az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknél a GFR (glomerulus filtrációs ráta) 60 – 89 ml/perc között van, a dózis módosítása nem javasolt. A metformin maximális napi adagja 3000 mg, és ezt lehetőleg naponta 2 – 3 adagra kell elosztani. Azonban, a vesefunkcióval romlásával a dózis csökkentését meg lehet fontolni. Amennyiben nem áll rendelkezésre az Ebymect megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az egyedi monokomponenseket kell alkalmazni..

A GFR értékét a metformintartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges.

Az Ebymect alkalmazása nem javasolt az olyan betegeknél, akiknek a GFR értékük < 60 ml/perc (lásd 4.4 pont). A dapagliflozin hatásossága függ a veseműködéstől, és a hatásossága kisebb az olyan betegeknél, akiknek a veseműködése közepes mértékben károsodott illetve valószínűleg nincs hatása az olyan betegeknél, akiknek súlyosan károsodott a veseműködése.

Beszűkült májműködés

Ezt a gyógyszert tilos beszűkült májműködésű betegeknél alkalmazni (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Idősek (≥ 65 év)

Mivel a metformin részben a veséken keresztül eliminálódik, és mivel az idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel csökkent a vesefunkció, ezt a gyógyszert az életkor emelkedésével óvatosan kell alkalmazni. A metforminnal összefüggő laktát acidosis megelőzésének elősegítése érdekében a veseműködés ellenőrzése szükséges, különösen idősebb betegeknél (lásd 4.3 és 4.4 pont). A dapagliflozin mellett a volumen-depléció kockázatával is számolni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont). A 75 éves és idősebb betegeknél a dapagliflozinnal szerzett korlátozott terápiás tapasztalat miatt az Ebymect-kezelés elkezdése ebben a populációban nem javasolt.

Gyermekek és serdülők

Az Ebymect biztonságosságát és hatásosságát 0 - <18 éves gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Az Ebymect-et naponta kétszer, és a metforminnal járó gastrointestinalis mellékhatások csökkentése érdekében étkezéssel együtt kell adni.

4.3Ellenjavallatok

Az Ebymect ellenjavallt az alábbi betegeknél:

-a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

-akut metabolikus acidosis bármely formája (például laktát acidosis, diabeteses ketoacidosis);

-diabeteses pre-coma;

-súlyos veseelégtelenség (GFR < 30 ml/perc) (lásd 4.4 és 5.2 pont);

-olyan akut állapotok, amelyekben fennáll a vesefunkció megváltozásának lehetősége, mint például:

-dehydratio,

-súlyos fertőzés,

-sokk;

-olyan akut vagy krónikus betegségek, amelyek szöveti hypoxiát okozhatnak, mint például:

-szív vagy légzési elégtelenség,

-nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus,

-sokk;

-beszűkült májműködés (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont);

-heveny alkoholmérgezés, alkoholizmus (lásd 4.5 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános

Az Ebymect nem alkalmazható 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél vagy a diabeteses ketoacidosis kezelésére.

Laktát acidosis

A laktát acidosis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut rosszabbodásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktát acidosis kockázatát.

Dehydratio (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén az Ebymect adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel.

Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktát acidosis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabetes, a ketosis, a tartós éhezés és bármilyen, hipoxiával társuló állapot, valamint laktát acidosis kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktát acidosis kockázatáról. A laktát acidosisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hipotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal

orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a csökkent vér pH (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.

Veseműködés

A gyógyszer egyik összetevőjének, a dapagliflozinnak a hatásossága függ a veseműködéstől, és hatásossága kisebb az olyan betegeknél, akiknek a veseműködése közepes mértékben beszűkült, illetve az olyan betegeknél valószínűleg hiányzik, akiknek súlyosan beszűkült a veseműködése. Ezért ennek a gyógyszernek az alkalmazása nem javasolt a közepesen és a súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknél (olyan betegek, akiknek a GFR-értékük < 60 ml/perc, lásd 4.2 pont).

A metformin a veséken keresztül választódik ki, és a közepesen súlyos - súlyos veseelégtelenség növeli a laktát acidosis kockázatát (lásd 4.4 pont).

A vesefunkciót értékelni kell:

A kezelés elkezdése előtt és azt követően legalább évente (lásd 4.2, 4.8, 5.1 és 5.2 pont).

A közepesen súlyos mértékben beszűkült veseműködést megközelítő GFR-szintek esetén és az idős betegeknél legalább 2 – 4 alkalommal évente.

Az olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazásának elkezdése előtt, amelyek csökkentik a veseműködést, majd azt követően rendszeres időközönként.

Ha a vesefunkció GFR < 60 ml/perc alá esik, a kezelést abba kell hagyni.

A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont).

A csökkent veseműködés az idősebb betegeknél gyakori és tünetmentes. Fokozott elővigyázatosság szükséges azokban a helyzetekben, amikor a veseműködés károsodott lehet, például vérnyomáscsökkentő vagy vízhajtó kezelés elkezdésekor, vagy akkor, amikor NSAID-kezelést kezdenek el.

Alkalmazása olyan betegeknél, akiknél fennáll a volumen-depléció, a hypotonia és/vagy elektrolit-egyensúlyzavar kockázata

Hatásmechanizmusa miatt a dapagliflozin fokozza a diuresist, ami a vérnyomás mérsékelt csökkenésével jár (lásd 5.1 pont), ami még kifejezettebb lehet a magas vércukorszintű betegeknél.

A gyógyszer alkalmazása nem javasolt a kacs-diuretikumokat szedő (lásd 4.5 pont) vagy például egy akut betegség (mint például a gastrointestinalis kórképek) miatt volumen-depléciós betegeknél.

Elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akiknél a vérnyomás dapagliflozin-indukálta csökkenése veszélyes lehet, mint például az olyan betegeknél, akiknek ismert cardiovascularis betegségük van, a vérnyomáscsökkentő kezelésben részesülő betegeknél, akiknek az anamnézisében hypotonia szerepel vagy az idősebb betegeknél.

Azoknál a betegeknél, akik ezt a gyógyszert kapják, olyan interkurrens betegségek esetén, amelyek volumen-depléciót okozhatnak, javasolt gondosan monitorozni a volumen státuszt (pl. fizikális vizsgálat, vérnyomásmérések, laboratóriumi vizsgálatok, beleértve a haematocritot is) és az elektrolitokat. Az olyan betegeknél, akiknél volumen-depléció alakul ki, a hiány korrekciójáig a kezelés átmeneti abbahagyása javasolt (lásd 4.8 pont).

Diabeteses ketoacidosis

Diabeteses ketoacidosis (DKA) ritka eseteit, köztük életet veszélyeztető eseteket is jelentettek klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően az SGLT2-gátlókkal kezelt betegeknél, beleértve a dapagliflozint is. Számos bejelentésben ez az állapot atípusos volt, és csak mérsékelt vércukorszint-emelkedéssel járt, 14 mmol/l (250 mg/dl) alatti értékekkel. Nem ismert, hogy a DKA nagyobb valószínűséggel fordul-e elő a dapagliflozin magasabb dózisai esetén.

A DKA kockázatát feltétlenül mérlegelni kell az olyan atípusos tünetekkel járó esetekben, mint például a hányinger, hányás, anorexia, hasi fájdalom, túlzott szomjúság, légzési nehézség, zavartság, szokatlan fáradtság vagy álmosság. A vércukorszinttől függetlenül, a ketoacidosis fennállását azonnal ki kell vizsgálni a betegeknél, ha ilyen tünetek jelentkeznek.

Az SGLT2-gátló kezelést azonnal fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akiknél a ketoacidosis gyanúja felmerül vagy az bizonyított.

Nagyobb sebészeti beavatkozások vagy súlyos akut betegség miatt hospitalizált betegeknél a kezelést meg kell szakítani. A dapagliflozin-kezelést mindkét esetben újra lehet indítani, ha a beteg állapota stabilizálódott.

A dapagliflozin-kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a beteg kórtörténetében a ketoacidosisra hajlamosító tényezőket.

A DKA kockázata nagyobb lehet azoknál a betegeknél, akiknél csökkent a béta-sejt működési rezerv (például 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél alacsony C-peptid-szint mellett vagy felnőtteknél latens autoimmun diabetesben (LADA) vagy a beteg kórtörténetében szereplő pancreatitis esetében) vagy olyan állapotokban, amelyek korlátozott táplálékbevitelhez vagy súlyos dehydratióhoz vezetnek, olyan betegeknél, akiknél az inzulinadagot csökkentették, illetve akut betegség, műtéti beavatkozás vagy alkohol-abusus következtében megnövekedett inzulinigényű betegeknél. Ezeknél a betegnél az SGLT2-gátlókat elővigyázatosan kell alkalmazni.

Előzőleg SGLT2-gátló kezelés mellett DKA-ban szenvedő betegeknél az SGLT2-gátló kezelés újraindítása nem javasolt, kivéve, ha egyéb egyértelmű kiváltó tényezőt nem azonosítottak és azt meg nem szűntették.

A dapagliflozin biztonságosságát és hatásosságát 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél nem igazolták, és a dapagliflozin nem javallt ezeknek a betegnek a kezelésére. Klinikai vizsgálatokból származó korlátozott adat azt jelzi, hogy a DKA gyakori frekvenciával fordul elő az SGLT2-gátlókkal kezelt 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél.

Húgyúti fertőzések

Egy összesített analízisben legfeljebb 24 hét alatt a dapagliflozin mellett a placebóhoz képest gyakrabban számoltak be húgyúti fertőzésekről (lásd 4.8 pont). A pyelonephritis nem gyakori volt, és a kontrolloknál észlelthez hasonló gyakorisággal fordult elő. A vizeletbe történő cukor kiválasztás összefüggésben lehet a húgyúti fertőzés fokozott kockázatával; ezért a pyelonephritis vagy urosepsis kezelésekor a gyógyszer adásának átmeneti abbahagyását kell mérlegelni.

Idősek (≥ 65 év)

Az idősebb betegeknek nagyobb valószínűséggel van beszűkült veseműködésük, és/vagy kezelik őket olyan vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel, amelyek megváltoztathatják a vesefunkciót, mint például az angiotenzin konvertáló enzim inhibitorok (ACEI-k) és az angiotenzin-II 1-es típusú receptor blokkolók (ARB-k). A veseműködés tekintetében ugyanazok az ajánlások vonatkoznak az idősebb betegekre, mint minden más betegre (lásd 4.2, 4.4, 4.8 és 5.1 pont).

A ≥ 65 éves betegeknél a dapagliflozinnal kezelt betegek nagyobb részénél fordultak elő a beszűkült veseműködéssel vagy a veseelégtelenséggel összefüggő mellékhatások, mint a placebót kapóknál. A vesefunkcióval összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatás a szérum kreatininszint emelkedése volt, melynek többsége átmeneti és reverzibilis volt (lásd 4.8 pont).

Az idősebb betegeknél nagyobb lehet a volumen-depléció kockázata, és őket nagyobb valószínűséggel kezelik diuretikumokkal. A ≥ 65 éves betegeknél a dapagliflozinnal kezelt betegek nagyobb arányánál fordultak elő a volumen-deplécióval összefüggő mellékhatások (lásd 4.8 pont).

A 75 éves és idősebb betegekkel szerzett terápiás tapasztalat korlátozott. A kezelés elkezdése ebben a populációban nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Szívelégtelenség

A NYHA I – II. stádiumú betegekkel szerzett tapasztalat korlátozott, és nincs a dapagliflozinnal a NYHA III – IV. stádiumú betegekkel klinikai vizsgálatokban szerzett tapasztalat.

Alkalmazása pioglitazonnal kezelt betegeknél

Bár a dapagliflozin és a húgyhólyagrák közötti oki összefüggés nem valószínű (lásd 4.8 és 5.3 pont), elővigyázatosságból a gyógyszer alkalmazása az egyidejűleg pioglitazonnal kezelt betegeknél nem javasolt. A pioglitazonnal kapcsolatban rendelkezésre álló epidemiológiai adatok a pioglitazonnal kezelt diabeteses betegeknél a húgyhólyagrák kockázatának kismértékű emelkedésére utalnak.

Emelkedett haematocrit-érték

A haematocrit-érték emelkedését figyelték meg a dapagliflozin kezelés során (lásd 4.8 pont), ezért a már emelkedett haematocrit-értékű betegeknél indokolt az óvatosság.

Alsó végtagi amputációk

Egyéb SGLT2-gátlóval végzett, folyamatban lévő, hosszú távú klinikai vizsgálatokban az alsó végtagi (elsődlegesen a lábujj) amputációval járó esetek számának növekedését figyelték meg. Nem ismert, hogy ez a gyógyszercsoportra jellemző hatás-e. Csakúgy, mint minden diabeteses beteg esetében, fontos a betegek figyelmét felhívni a megelőzési célú, rutinszerű lábápolásra.

Laboratóriumi vizeletvizsgálatok

Hatásmechanizmusa miatt a gyógyszert szedő betegek vizelet glükóz vizsgálata pozitív lesz.

Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása

Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktát acidosis kockázatának növekedésével jár. Az Ebymect adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább

48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Sebészeti beavatkozások

Az Ebymect adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.

A korábban megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyban lévő 2-es típusú diabetes betegek klinikai státuszának megváltozása

Mivel a gyógyszer metformint tartalmaz, egy olyan, a gyógyszer mellett korábban megfelelő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyban lévő 2-es típusú diabeteses betegnél, akinél laboratóriumi eltérések vagy egy betegség klinikai képe alakul ki (különösen akkor, ha az bizonytalan és rosszul meghatározott betegség), azonnal keresni kell a ketoacidosisra vagy a laktát acidosisra utaló bizonyítékokat. A vizsgálatok közé kell tartozzon a szérum elektrolitok és ketonok, a vércukorszint, és ha az indokolt, akkor a vér pH-értékének, a laktát-, piruvát- és metforminszinteknek a vizsgálata. Ha az acidosis bármelyik formája kialakul, akkor a kezelést azonnal abba kell hagyni, és egyéb megfelelő, a korrekciójára irányuló intézkedéseket kell tenni.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A dapagliflozin és a metformin többszöri adagjainak egyidejű alkalmazása egészséges alanyoknál nem változtatja meg jelentősen sem a dapagliflozin, sem a metformin farmakokinetikáját.

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek az Ebymect-tel. Az alábbi megállapítások az egyes hatóanyagokkal kapcsolatban rendelkezésre álló információkat tükrözik.

Dapagliflozin

Farmakodinámiás kölcsönhatások Diuretikumok

A gyógyszer kiegészítheti a tiazid- és kacs-diuretikumok diuretikus hatását, és növelheti a dehydratio és a hypotonia kockázatát (lásd 4.4 pont).

Inzulin és inzulin szekréciót fokozó hatóanyagok

Az inzulin és az inzulin szekréciót fokozó hatóanyagok, mint például a szulfonilureák hypoglykaemiát okoznak. Ezért a dapagliflozinnal kombinált alkalmazás esetén a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében alacsonyabb dózisú inzulinra vagy inzulin szekréciót fokozó hatóanyagra lehet szükség (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Farmakokinetikai kölcsönhatások

A dapagliflozin metabolizmusa elsősorban az UDP-glükuroniltranszferáz 1A9 (UGT1A9) által mediált glükuronid konjugáción keresztül megy végbe.

Az in vitro vizsgálatokban a dapagliflozin nem gátolta a citokróm P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, és nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6 vagy CYP3A4 izoenzimeket. Ezért a gyógyszer várhatóan nem változtatja meg az ezen enzimek által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek metabolikus clearance-ét.

Más gyógyszerek dapagliflozinra gyakorolt hatása

Egészséges alanyokkal végzett, elsősorban egyszeri adagolást alkalmazó interakciós vizsgálatok arra utalnak, hogy a dapagliflozin farmakokinetikáját nem változtatja meg a pioglitazon, a szitagliptin, a glimepirid, a vogliboz, a hidroklorotiazid, a bumetanid, a valzartán vagy a szimvasztatin.

A dapagliflozin rifampicinnel (ami különböző aktív transzporterek és gyógyszer-metabolizáló enzimek induktora) történt egyidejű alkalmazást követően a dapagliflozin szisztémás expozíciójának (AUC) 22%-os csökkenését észlelték, de ennek nem volt klinikailag jelentős hatása a vizelettel történő 24 órás glükóz excretióra. A dózis módosítása nem javasolt. Más induktorokkal (pl. karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál) klinikailag jelentős kölcsönhatás nem várható.

A dapagliflozin mefenamik-savval (ami egy UGT1A9-inhibitor) történő egyidejű alkalmazását követően a dapagliflozin szisztémás expozíciójának 55%-os növekedését észlelték, de ennek nem volt klinikailag jelentős hatása a vizelettel történő 24 órás glükóz-excretióra. A dózis módosítása nem javasolt.

A dapagliflozin hatása más gyógyszerekre

Egészséges alanyokkal végzett, elsősorban egyszeri adagolást alkalmazó interakciós vizsgálatokban a dapagliflozin nem változtatta meg a pioglitazon, a szitagliptin, a glimepirid, a hidroklorotiazid, a bumetanid, a valzartán, a digoxin (egy P-gp-szubsztrát) vagy a warfarin (S-warfarin, egy CYP2C9-szubsztrát) farmakokinetikáját vagy a warfarin INR-rel mért antikoaguláns hatását. Egyetlen 20 mg-os adag dapagliflozin és szimvasztatin (egy CYP3A4-szubsztrát) kombinációja a szimvasztatin AUC 19%-os emelkedését és a szimvasztatinsav AUC 31%-os emelkedéset eredményezte. A szimvasztatin- és a szimvasztatinsav-expozíció emelkedését nem tartják klinikailag relevánsnak.

Egyéb kölcsönhatások

A dohányzásnak, a diétának, a gyógynövénykészítményeknek és az alkoholfogyasztásnak a dapagliflozin farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták.

Az 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) vizsgálatra kifejtett zavaró hatás

Az 1,5-AG vizsgálat nem ajánlott a glikémiás kontroll ellenőrzésére, mivel az SGLT2-gátló kezelésben részesülő betegeknél a szénhidrátanyagcsere-egyensúly értékelésekor az 1,5-AG mérése megbízhatatlan eredményt ad. A glikémiás kontroll ellenőrzésére alternatív módszereket kell alkalmazni.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Metformin

Együttadása nem ajánlott

A renális tubuláris szekrécióval eliminálódó kationos hatóanyagok (pl. cimetidin) kölcsönhatásba léphetnek a metforminnal azáltal, hogy versengenek az általános renális tubuláris transzportrendszerekért. Egy hét, egészséges önkéntessel végzett vizsgálat azt mutatta, hogy a naponta kétszer adott 400 mg cimetidin 50%-kal emelte a metformin szisztémás expozícióját (AUC) és 81%-kal a Cmax-át. Ezért a szénhidrátanyagcsere-egyensúly szoros ellenőrzése, a dózis javasolt adagoláson belüli módosítása, valamint a diabetes kezelésének megváltoztatása mérlegelendő, ha olyan kationos gyógyszerek kerülnek egyidejű alkalmazásra, amelyek renális tubuláris szekrécióval eliminálódnak.

Alkohol

A gyógyszer metformin hatóanyagtartalma miatt az alkoholintoxikáció fokozza a laktát acidosis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor (lásd 4.4 pont). Az alkohol és az alkoholtartalmú gyógyszerek szedését kerülni kell.

Jódozott kontrasztanyagok

Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktát acidosis kockázatának növekedésével jár.

Az Ebymect adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Óvatossággal adható kombinációk

A glükokortikoidoknak (szisztémásan és lokálisan alkalmazva) a béta-2-agonistáknak és a diuretikumoknak intrinsic hyperglykaemiás aktivitásuk van. A betegeket erről tájékoztatni kell, és a vércukorszint gyakoribb ellenőrzése szükséges, különösen az ilyen gyógyszerekkel történő kezelés kezdetén. Ha szükséges, a másik gyógyszerrel végzett kezelés ideje alatt és annak abbahagyásakor a vércukorszint-csökkentő gyógyszer adagját módosítani kell.

Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktát acidosis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.

Inzulin és inzulin szekréciót fokozó hatóanyagok

Az inzulin és az inzulin szekréciót fokozó hatóanyagok, mint például a szulfonilureák hypoglykaemiát okoznak. Ezért a metforminnal kombinált alkalmazás esetén a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében alacsonyabb dózisú inzulinra vagy inzulin szekréciót fokozó hatóanyagra lehet szükség (lásd 4.2 és 4.8 pont).

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az Ebymect terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A dapagliflozinnal kezelt patkányokkal végzett vizsgálatok a humán terhesség második és harmadik trimeszterének megfelelő időszakban a fejlődő vesékre gyakorolt toxicitást jeleztek (lásd 5.3 pont). Ezért a gyógyszer alkalmazása a terhesség második és harmadik trimesztere alatt nem javasolt. A metformin terhes nőknél történő alkalmazása során a korlátozott mennyiségű adat nem mutatja a veleszületett fejlődési rendellenességek fokozott kockázatát. A metforminnal végzett állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális vagy magzati fejlődést, szülést vagy szülés utáni fejlődést károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont).

A kóros vércukorszint következtében kialakuló magzati rendellenességek kockázatának csökkentése érdekében, amikor a beteg terhességet tervez, valamint a terhesség ideje alatt nem ajánlott, hogy a diabetes kezelése ezzel a gyógyszerrel történjen, hanem inzulin alkalmazásával tartsák a vércukorszinteket a lehető legközelebb a normál értékekhez.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a gyógyszer vagy a dapagliflozin (és/vagy annak metabolitjai) kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az állatkísérletekből rendelkezésre álló farmakodinámiás/toxikológiai adatok a dapagliflozin anyatejbe történő kiválasztódását, valamint a szoptatott utódokra gyakorolt, farmakológiailag-mediált hatások kialakulását igazolták (lásd 5.3 pont). A metformin kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. Az újszülöttre/anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A gyógyszer alkalmazása nem javasolt a szoptatás alatt.

Termékenység

A gyógyszer vagy a dapagliflozin emberi termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták. Hím és nőstény patkányoknál a dapagliflozin egyetlen vizsgált dózisban sem mutatott a fertilitásra gyakorolt hatásokat. A metformin esetén az állatokon végzett kísérletek nem mutattak reprodukciós toxicitást (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A dapagliflozin vagy a metformin nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket figyelmeztetni kell a hypoglykaemia kockázatára, amikor ezt a gyógyszert más, ismerten hypoglykaemiát okozó vércukorszint-csökkentő gyógyszerekkel kombinálva alkalmazzák.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az Ebymect igazoltan bioekvivalens az egyidejűleg adott dapagliflozinnal és metforminnal (lásd 5.2 pont). Nincsenek az Ebymect tablettával végezett terápiás klinikai vizsgálatok.

Dapagliflozin plusz metformin

A biztonságossági profil összefoglalása

A metformin mellé kiegészítésként adott dapagliflozin-kezeléssel végzett 5, placebo-kontrollos vizsgálat analízisében a biztonságossági eredmények hasonlóak voltak a 12, dapagliflozinnal végzett placebo-kontrollos vizsgálat előre meghatározott összesített analízisének eredményével (lásd alább, Dapagliflozin, A biztonságossági profil összefoglalása). A dapagliflozin plusz metformin csoportban az egyes összetevőkkel kapcsolatban jelentettekhez képest nem azonosítottak további mellékhatásokat. Egy különálló, a metformin mellé kiegészítésként adott dapagliflozin-kezelés összesített analízisében

623 beteget kezeltek a metformin mellé kiegészítésként adott 10 mg dapagliflozinnal, és 523 beteget kezeltek placebo plusz metforminnal.

Dapagliflozin

A biztonságossági profil összefoglalása

Tizenhárom placebo-kontrollos vizsgálat előre meghatározott összesített analízise szerint 2360 beteget kezeltek 10 mg dapagliflozinnal és 2295 beteget placebóval.

A leggyakrabban jelentett mellékhatás a hypoglykaemia volt, melynek gyakorisága minden vizsgálatban az alkalmazott háttérkezelés típusától függött. A hypoglykaemia nem jelentős epizódjainak gyakorisága a kiegészítésként adott szulfonilureákkal és a kiegészítésként adott inzulin-kezeléssel végzett vizsgálatokat kivéve, a terápiás csoportok között, a placebo-csoportot is beleértve, hasonló volt. A szulfonilureákkal és a kiegészítésként adott inzulinnal végzett kombinált kezelések esetén a hypoglykaemia aránya magasabb volt (lásd alább: Hypoglykaemia).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi mellékhatásokat azonosították a placebo-kontrollos dapagliflozin plusz metformin klinikai vizsgálatokban, a dapagliflozin klinikai vizsgálatokban és a metformin klinikai vizsgálatokban, valamint a forgalomba hozatalt követően. Egyiknél sem észlelték, hogy dózisfüggő lenne. Az alább felsorolt mellékhatások gyakoriság és szervrendszeri kategória szerint kerültek osztályozásra. A gyakorisági kategóriák az alábbi megegyezés szerint kerünek megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori

(≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat A dapagliflozinnal és az azonnali hatóanyagleadású metforminnal végzett klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő adatokbóla származó mellékhatások

Szervrendszeri

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

kategóriák

 

 

 

 

 

Fertőző

 

Vulvovaginitis,

Gombás fertőzés**

 

 

betegségek és

 

balanitis és

 

 

 

parazitafertőzés

 

ezekkel

 

 

 

ek

 

összefüggő

 

 

 

 

 

genitális

 

 

 

 

 

infekciók*,b,c

 

 

 

 

 

Húgyúti

 

 

 

 

 

fertőzés*,b,d

 

 

 

Anyagcsere- és

Hypoglykaemia

 

Volumen-depléció,b,e

Diabeteses

Laktát acidosis

táplálkozási

(amikor

 

Szomjúság**

ketoacidosi

B12-vitamin-hiányh,§

betegségek és

szulfonilureáva

 

 

sk

 

tünetek

l vagy

 

 

 

 

 

inzulinnal

 

 

 

 

 

alkalmazzák)b

 

 

 

 

Idegrendszeri

 

Ízérzés zavara§

 

 

 

betegségek és

 

Szédülés

 

 

 

Szervrendszeri

Nagyon gyakori Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

kategóriák

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

Emésztőrendszeri

Gastrointestinalis

Székrekedés**

 

 

betegségek és

tüneteki,§

Szájszárazság**

 

 

tünetek

 

 

 

 

Máj- és

 

 

 

Májfunkciós

epebetegségek,

 

 

 

eltérések§

illetve tünetek

 

 

 

Hepatitis§

A bőr és a bőr

Bőrkiütésl

 

 

Urticaria§

alatti szövet

 

 

 

Erythema§

betegségei és

 

 

 

Pruritus§

tünetei

 

 

 

 

A csont- és

Hátfájás*

 

 

 

izomrendszer,

 

 

 

 

valamint a

 

 

 

 

kötőszövet

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

Vese- és húgyúti

Dysuria

Nocturia**

 

 

betegségek és

Polyuria*,f

Beszűkült

 

 

tünetek

 

veseműködés**,b

 

 

A nemi szervekkel

 

Vulvovaginális

 

 

és az emlővel

 

pruritus**

 

 

kapcsolatos

 

Genitális pruritus**

 

 

betegségek és

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

Laboratóriumi és

Dyslipidaemiaj

Emelkedett

 

 

egyéb

Emelkedett

kreatininszint a

 

 

vizsgálatok

haematocritg

vérben**,b

 

 

eredményei

A kreatinin

Emelkedett

 

 

 

renalis

karbamidszint a

 

 

 

clearance-e

vérben**

 

 

 

csökkentb

Testtömegcsökkenés**

 

 

aA táblázat legfeljebb 24 hetes (rövidtávú) adatokat mutat, tekintet nélkül a glykaemiás segítségre, kivéve azokat, amelyek § jelzéssel vannak ellátva, melyeknél a mellékhatás és a gyakorisági kategóriák a metformin Európai Unióban érvényes Alkalmazási előírásának információin alapulnak.

bTovábbi információkért lásd az alábbi, megfelelő alpontokat.

cA vulvovaginitis, balanitis és ezekkel összefüggő genitális infekciók közé tartozó, előre meghatározott, preferált szakkifejezések: vulvovaginalis mycoticus fertőzés, vaginalis fertőzés, balanitis, gombás genitális fertőzés, vulvovaginalis candidiasis, vulvovaginitis, candida balanitis, genitális candidiasis, genitális fertőzés, férfi genitális fertőzés, penis fertőzés, vulvitis, bakteriális vaginitis, abcessus vulvae.

dA húgyúti fertőzés a következő preferált szakkifejezéseket foglalja magába, a bejelentési gyakoriság szerinti sorrendben: húgyúti fertőzés, cystitis, Escherichia húgyúti fertőzés, genitourinális fertőzés, pyelonephritis, trigonitis, urethritis, vesefertőzés és prostatitis.

eA volumen-deplécióhoz tartozó, preferált szakkifejezések: dehydratio, hypovolaemia, hypotensio.

fA polyuriához tartozó preferált szakkifejezések: pollakisuria, polyuria, megnövekedett vizeletmennyiség.

gA vizsgálat megkezdésétől a haematocrit-értékben bekövetkezett átlagos változás 2,30% volt a 10 mg dapagliflozin, míg -0,33% a placebo esetén. 55% fölötti haematocrit-értéket a 10 mg dapagliflozinnal kezelt vizsgálati alanyok 1,3%-ánál, míg a placebóval kezelt vizsgálati alanyok 0,4%-ánál jelentettek.

hA hosszan tartó metformin-kezelés a B12-vitamin felszívódásának csökkenésével járt, ami nagyon ritkán klinikailag jelentős B12-vitamin-hiányt (pl. megaloblastos anaemiát) eredményezhet.

iA gastrointestinalis tünetek, mint például a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és étvágytalanság leggyakrabban a kezelés kezdetén jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán megszűnnek.

jA vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett átlagos százalékos változás a 10 mg dapagliflozin esetén a placebóhoz képest sorrendben a következő volt: összkoleszterinszint 2,5% versus -0,0%; HDL-koleszterinszint 6,0% versus 2,7%; LDL-koleszterinszint 2,9% versus -1,0%; triglyceridek -2,7% versus -0,7%.

kLásd 4.4 pont.

lA mellékhatást a dapagliflozin esetén, a forgalomba hozatalt követően azonosították. A bőrkiütés, a klinikai vizsgálatokban gyakoriság szerint felsorolt, következő preferált szakkifejezéseket foglalta magába: bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, macularis bőrkiütés, maculo-papularis bőrkiütés, pustularis bőrkiütés, hólyagos bőrkiütés és erythemás bőrkiütés. Az aktív és placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban (dapagliflozin, N = 5936, összes kontroll, N = 3403), sorrendben a bőrkiütés gyakorisága hasonló volt a dapagliflozin (1,4%) és az összes kontroll (1,4%) esetén.

*A betegek ≥ 2%-ánál és a placebóhoz viszonyítva ≥ 0,1%-kal több és legalább 3-mal több, 10 mg dapagliflozint kapó betegnél jelentették.

**A betegek ≥ 0,2%-ánál és a placebóhoz viszonyítva ≥ 0,1%-kal több és legalább 3-mal több, 10 mg dapagliflozint kapó betegnél jelentették a vizsgálók a vizsgálati kezeléssel lehetségesen összefüggő, valószínűleg összefüggő vagy összefüggő esetként.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Dapagliflozin plusz metformin Hypoglykaemia

A metformin mellé kiegészítésként adott dapagliflozin kombinációval végzett vizsgálatokban a hypoglykaemia nem jelentős epizódjairól hasonló gyakorisággal számoltak be a 10 mg dapagliflozin plusz metforminnal kezelt csoportban (6,9%), mint a placebo plusz metformin csoportban (5,5%). Jelentős hypoglykaemiás eseményekről nem számoltak be.

A metforminhoz és egy szulfonilureához kiegészítésként adott kezeléssel végzett vizsgálatban, legfeljebb 24 hét alatt, a 10 mg dapagliflozinnal plusz metforminnal és szulfonilureával kezelt betegek 12,8%-ánál számoltak be nem jelentős hypoglykaemiás epizódokról, míg a placebót plusz metformint és szulfonilureát kapó betegeknél ez 3,7% volt. Nem jelentettek jelentős hypoglykaemiás epizódokat.

Dapagliflozin

Hypoglykaemia

A hypoglykaemia gyakorisága minden vizsgálatban az alkalmazott háttérkezelés típusától függött.

A metforminhoz vagy a szitagliptinhez (metforminnal együtt vagy anélkül) kiegészítésként adott dapagliflozin kezeléssel végzett vizsgálatokban a hypoglykaemia nem jelentős epizódjainak gyakorisága a legfeljebb 102 hetes kezelés esetén a terápiás csoportok között hasonló (< 5%) volt, beleértve a placebót is. Az összes vizsgálatban a jelentős hypoglykaemiás események nem gyakoriak, és a dapagliflozinnal vagy placebóval kezelt csoportokban hasonlóak voltak. Az inzulinhoz kiegészítésként adott kezelésekkel végzett vizsgálatokban a hypoglykaemia magasabb arányát figyelték meg (lásd 4.5 pont).

Az inzulinhoz kiegészítésként adott, legfeljebb 104 hetes egyik vizsgálatban a 10 mg dapagliflozinnal plusz inzulinnal kezelt betegeknél a jelentett jelentős hypoglykaemiás epizódok aránya 0,5% volt a

24. héten, és 1,0% volt a 104. héten, és a placebóval plusz inzulinnal kezelt csoport betegeinél 0,5% volt a 24. és a 104. héten. A 10 mg dapagliflozinnal plusz inzulinnal kezelt betegek 40,3%-ánál számoltak be nem jelentős hypoglykaemiás epizódokról a 24. héten, és 53,1%-ánál a 104. héten, míg a placebót plusz inzulint kapó betegeknél ez sorrendben 34,0% és 41,6% volt.

Volumen-depléció

Volumen-deplécióval összefüggő reakciókról (beleértve a dehydratióról, hypovolaemiáról vagy hypotensióról szóló jelentéseket) számoltak be a 10 mg dapagliflozinnal kezelt betegek 1,1%-ánál és a placebót kapók 0,7%-ánál: súlyos reakciók a betegek < 0,2%-ánál alakultak ki, és a 10 mg dapagliflozin és placebo között egyensúlyban voltak (lásd 4.4 pont).

Vulvovaginitis, balanitis és ezekkel összefüggő genitális infekciók

Vulvovaginitisről, balanitisről és az ezekkel összefüggő genitális infekciókról a 10 mg dapagliflozinnal

kezelt betegek 5,5%-ánál és a placebót kapók 0,6%-ánál számoltak be. A legtöbb fertőzés

enyhe - közepesen súlyos volt, a betegek reagáltak a standard kezeléssel végzett első kúrára, és csak ritkán tették szükségessé a dapagliflozin-kezelés abbahagyását. Ezek a fertőzések gyakoribbak voltak nőknél (sorrendben 8,4% a dapagliflozin és 1,2% a placebo esetében), és azoknál a betegeknél, akiknek a korábbi anamnézisében ilyen szerepelt, nagyobb valószínűséggel fordult elő ismétlődő infekció.

Húgyúti fertőzések

A placebóhoz viszonyítva a 10 mg dapagliflozin esetén gyakrabban számoltak be húgyúti fertőzésekről (sorrendben 4,7% versus 3,5%, lásd 4.4 pont). A legtöbb fertőzés enyhe - közepesen súlyos volt, a betegek reagáltak a standard kezeléssel végzett első kúrára, és csak ritkán tették szükségessé a dapagliflozin-kezelés abbahagyását. Ezek a fertőzések gyakoribbak voltak nőknél, és azok a betegek, akiknek a korábbi anamnézisében szerepelt, nagyobb valószínűséggel fordult elő recidív infekció.

Emelkedett kreatininszint

Az emelkedett kreatininszinttel kapcsolatos mellékhatásokat csoportosították (például a csökkent renalis kreatinin-clearance, a vesekárosodás, a vér emelkedett kreatininszintje és a csökkent glomeruláris filtrációs ráta). A mellékhatások ezen csoportját a 10 mg dapagliflozint kapó betegek 3,2%-ánál, míg a placebót kapó betegek 1,8%-ánál jelentették. A normális vagy az enyhén beszűkült veseműködésű (kiindulási eGFR ≥ 60 ml/perc/1,73 m2) betegek esetén a mellékhatások ezen csoportját a 10 mg dapagliflozint kapó betegek 1,3%-ánál, míg a placebót kapó betegek 0,8%-ánál jelentették. Ezek a mellékhatások gyakoribbak voltak azoknál a betegeknél, akiknél az eGFR kiindulási értéke

≥ 30 és < 60 ml/perc/1,73 m2 volt (18,5% a 10 mg dapagliflozin, illetve 9,3% a placebo esetén).

Azoknak a betegeknek a további vizsgálata, akiknél vesével kapcsolatos nemkívánatos események jelentkeztek, azt mutatta, hogy legtöbbjüknél a szérum kreatininszintjének változása a kiindulási értékhez képest ≤ 0,5 mg/dl volt. A kreatininszint emelkedése általában átmeneti volt a folyamatos kezelés során, vagy reverzíbilis volt a kezelés leállítása után.

Mellékpajzsmirigy hormon (PTH)

A szérum PTH-szint kisfokú emelkedését észlelték, és az emelkedés nagyobb azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási PTH-koncentrációja magasabb. A csontsűrűség mérések nem jeleztek csontvesztést a 2 éves kezelési időszak alatt a normális vagy az enyhén beszűkült veseműködésű betegeknél.

Malignitások

A klinikai vizsgálatok alatt a malignus vagy nem meghatározott tumorok összesített előfordulási aránya a dapagliflozinnal (1,50%) és a placebóval/komparátorral kezelt betegeknél (1,50%) hasonló volt, és az állatkísérletes adatok között nem volt karcinogenitásra vagy mutagenitásra utaló jel (lásd 5.3 pont). A különböző szervrendszerekben előforduló tumor eseteket mérlegelve, a dapagliflozinnal összefüggésbe hozott relatív kockázat becsült értéke néhány tumornál (húgyhólyag, prosztata, emlő) 1 pont felett és a többinél (pl. vér- és vérképzőszervi, petefészek, húgyutak) 1 pont alatt volt, nem eredményezve dapagliflozinnal kapcsolatos megnövekedett összesített tumor kockázatot. A megnövekedett/csökkent kockázat egyik szervrendszerre nézve sem volt statisztikailag szignifikáns. A nem klinikai vizsgálatokban a tumor hiányát, ill. az első gyógyszer expozíció és a tumor diagnózisa közötti rövid latenciát figyelembe véve, oki összefüggés fennállása nem valószínű. Mivel az emlő, húgyhólyag és prosztata tumorok számbeli kiegyensúlyozatlanságát óvatosan kell figyelembe venni, ezért a törzskönyvezést követő vizsgálatokban további tanulmányozásuk szükséges.

Speciális populációk

Idősek (≥ 65 év)

A ≥ 65 éves betegeknél a dapagliflozinnal kezelt betegek 7,7%-ánál és a placebót kapó betegek 3,8%-ánál számoltak be beszűkült veseműködéssel vagy veseelégtelenséggel összefüggő mellékhatásokról (lásd

4.4 pont). A beszűkült veseműködéssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatás az emelkedett szérum kreatininszint volt. Ezeknek a reakcióknak a többsége átmeneti jellegű és reverzíbilis volt. A

≥ 65 éves betegeknél a dapagliflozinnal kezelt betegek 1,7%-ánál és a placebót kapó betegek 0,8%-ánál számoltak be volumen-depléció okozta mellékhatásokról, leggyakrabban hypotoniáról (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A dapagliflozin haemodialysissel történő eltávolítását nem vizsgálták. A metformin és a laktát eltávolításának leghatékonyabb módja a haemodialysis.

Dapagliflozin

A dapagliflozin egészséges alanyoknál egyetlen, legfeljebb 500 mg-os per os dózisig (ami a maximális javasolt humán dózis 50-szerese) nem mutatott semmilyen toxicitást. Ezeknél a vizsgálati alanyoknál a dózistól függő időtartamon keresztül cukor volt kimutatható a vizeletben (az 500 mg-os dózis esetén legalább 5 napig), és nem számoltak be dehydratióról, hypotoniáról vagy elektrolit-egyensúlyzavarról, és nem észleltek klinikailag jelentős, a QTc-távolságra gyakorolt hatást sem. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a placebónál észlelthez hasonló volt. Azokban a klinikai vizsgálatokban, ahol egészséges alanyoknak és 2-es típusú diabeteses betegeknek 2 hétig naponta egyszer legfeljebb 100 mg-os dózisokat adtak (ami a maximális javasolt humán dózis 10-szerese), a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága kissé magasabb volt, mint a placebo esetén, és nem volt dózisfüggő. A nemkívánatos események, köztük a dehydratio vagy a hypotonia aránya a placebo mellett észlelthez hasonló volt, és nem voltak a laboratóriumi paraméterekben bekövetkező, klinikailag jelentős, dózisfüggő változások, beleértve a szérum elektrolitszinteket és a vesefunkció biológiai markereit is.

Túladagolás esetén a beteg klinikai státuszától függő, megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni.

Metformin

Jelentős túladagolás vagy a metformin egyidejű kockázatai laktát acidosishoz vezethetnek. A laktát acidosis egy sürgősségi állapot, amit kórházban kell kezelni.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, vércukorcsökkentő szerek (per os) kombinációi, ATC kód: A10BD15

Hatásmechanizmus

Az Ebymect két antihyperglykaemiás gyógyszert egyesít, melyek eltérő és egymást kiegészítő hatásmechanizmusa javítja a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt: a dapagliflozint, ami egy nátrium-glükóz ko-transzporter 2 (sodium glucose co-transporter 2 – SGLT2), és a metformin-hidrokloridot, ami a biguanidok csoportjának egyik tagja.

Dapagliflozin

A dapagliflozin a nátrium-glükóz ko-transzporter 2 (SGLT2) egy igen potens (Ki: 0,55 nM), szelektív és reverzíbilis inhibitora.

Az SGLT2 szelektíven expresszálódik a vesékben, és több mint 70 más szövetben nem mutattak ki expressziót, beleértve a májat, a vázizomzatot, a zsírszövetet, az emlőt, a húgyhólyagot és az agyat is. Az SGLT2 a glomeruláris filtrátumból a keringésbe történő glükóz reabszorpcióért felelős legfőbb transzporter. Annak ellenére, hogy 2-es típusú diabetesben hyperglykaemia van, folytatódik a filtrálódott glükóz visszaszívása. A dapagliflozin a vizelettel történő glükóz excretióhoz vezető renális glükóz-reabszorpció csökkentésével egyaránt javítja az éhomi és a posztprandiális plazma glükózszintet is. Ez, az első dózis után megfigyelt glükóz-excretio (glucosuriás hatás) a 24 órás adagolási intevallum alatt is folytatódik, és a kezelés időtartama alatt megmarad. Az ezen a mechanizmuson keresztül a vesék által kiürített glükóz mennyisége függ a vércukorszinttől és a GFR-től. A dapagliflozin nem rontja a hypoglykaemiára normálisan adott endogén glükóztermeléshez vezető válaszreakciót. A dapagliflozin az inzulinszekréciótól és az inzulin hatásától függetlenül hat. A dapagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatokban a béta-sejt funkciót értékelő homeosztázis modellben (HOMA béta-sejt) bekövetkező javulást észleltek.

A dapagliflozin által indukált, vizelettel történő glükóz excretio (glucosuria) kalóriavesztéssel és testtömeg-csökkenéssel társul. A nátrium-glükóz ko-transzport dapagliflozin által történő gátlása enyhe diuresissel és natriuresissel is jár.

A dapagliflozin nem gátol más, a glükóz perifériás szövetekbe történő transzportjához fontos egyéb glükóz transzportereket, és > 1400-szor szelektívebben kötődik az SGLT2-höz, mint az SGLT1-hez, ami a glükóz felszívódásáért felelős, a belekben található legfontosabb transzporter.

Metformin

A metformin egy antihyperglykaemiás hatással rendelkező biguanid, ami mind a bazális, mind a postprandiális plazma glükózszintet csökkenti. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát.

A metformin három mechanizmuson keresztül hathat:

-a gluconeogenesis és a glycogenolysis gátlásával csökkenti a hepaticus glükóztermelést,

-mérsékelten növeli az inzulinszenzitivitást, javítja a perifériás glükózfelvételt és felhasználást az izmokban,

-késlelteti az intestinális glükózfelszívódást.

A metformin a glikogén-szintetázra hatva serkenti az intracellularis glikogénszintézist. A metformin növeli a membrán glükóz transzporterek (GLUT-1 és GLUT-4) specifikus típusainak transzportkapacitását.

Farmakodinámiás hatások

Dapagliflozin

A dapagliflozin alkalmazását követően egészséges alanyoknál és 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a vizeletbe kiválasztódó glükóz mennyiségének növekedését figyelték meg. Tizenkét hétig adott napi 10 mg-os dapagliflozin dózis mellett a 2-es típusú diabetes mellitusos betegeknél naponta megközelítőleg 70 g glükóz választódott ki a vizeletbe (ami napi 280 kcal-nak felel meg). A legfeljebb 2 évig tartó, napi 10 mg-os dapagliflozin adás mellett a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél tartós glükóz-excretióra utaló bizonyítékot észleltek.

A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a dapagliflozin okozta, vizelettel történő glükóz-excretio ozmotikus diuresist, valamint a vizelet mennyiségének növekedését is eredményezi. A 10 mg dapagliflozinnal kezelt, 2-es típusú diabetes mellitusos betegeknél a vizelet mennyiségének növekedése a 12. héten is fennmaradt, és megközelítőleg napi 375 ml-t ért el. A vizelet mennyiségének növekedése a vizelettel történő nátrium-excretio kismértékű és átmeneti emelkedésével járt, ami nem okozott a szérum nátriumkoncentrációkban bekövetkező változást.

A vizelettel történő húgysav-excretio átmenetileg szintén fokozódott (3-7 napig), amit a szérum húgysavszint tartós csökkenése kísért. A 24. héten a szérum húgysavszint csökkenése -48,3-18,3 µmol/l-es (-0,87-0,33 mg/dl-es) tartományba esett.

A naponta kétszer 5 mg dapagliflozin és a naponta egyszer 10 mg dapagliflozin farmakodinámiás tulajdonságait egészséges alanyoknál hasonlították össze. A renalis glükóz reabszorpció dinamikus egyensúlyi állapotú gátlása és a vizelettel történő glükóz excretio mennyisége egy 24 órás periódus alatt mindkét adagolási rend esetén azonos volt.

Metformin

Embernél a glykaemiára gyakorolt hatásától függetlenül a metforminnak kedvező hatása van a lipid metabolizmusra. Közepesen hosszú vagy hosszú távú kontrollos klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a metformin csökkenti az összkoleszterinszintet, az LDL-koleszterinszintet és a trigliceridszintet.

Klinikai vizsgálatokban a metformin alkalmazását állandó testtömeg vagy a testtömeg mérsékelt csökkenése kísérte.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A dapagliflozin és a metformin egyidejű alkalmazását 2-es típusú diabetesben szenvedő, önmagában vagy egy DPP-4 inhibitorral (szitagliptin), szulfonilureával vagy inzulinnal kombinációban adott metforminnal nem megfelelően beállított betegeknél vizsgálták. A dapagliflozin plusz metformin-kezelés minden dózisban a HbA1c és az éhomi plazma glükózszint klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte a metforminnal kombinált placebóhoz viszonyítva. Ezek a klinikailag releváns glykaemiás hatások a legfeljebb 104 hetes, hosszú távú kiterjesztés során fennmaradtak. A HbA1c csökkenését észlelték az alcsoportokban, beleértve a nemi hovatartozást, az életkort, a rasszot, a betegség időtartamát és a kiindulási testtömeg-indexet (BMI). Ezenkívül a 24. héten a kontrollhoz képest a kiindulási testtömegben bekövetkezett átlagos változás klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulását észlelték a dapagliflozin és metformin kombinációval végzett kezelés esetén. A testtömeg-csökkenés a legfeljebb 208 hetes, hosszú távú kiterjesztés során fennmarad. Ezenkívül kimutatták, hogy a metformin mellé adott, napi kétszeri dapagliflozin-kezelés hatásos és biztonságos a 2-es típusú diabeteses betegeknél. Továbbá két 12 hetes, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek nem megfelelően kontrollált 2-es típusú diabetesben és hypertoniában szenvedő betegekkel.

Szénhidrátanyagcsere-egyensúly

Egy 52 hetes (52 és 104 hetes kiterjesztési időszakokkal bővített), aktív-kontrollos non-inferioritási vizsgálatban a 10 mg dapagliflozint a metforminhoz adott kiegészítő kezelésként értékelték, és a metforminhoz kiegészítő kezelésként adott szulfonilureával (glipizid) hasonlították össze a nem megfelelően beállított szénhidrátanyagcsere-egyensúlyú betegeknél (HbA1c > 6,5% és ≤ 10%). Az eredmények a vizsgálat megkezdésétől az 52. hétig a HbA1c hasonló átlagos csökkenését mutatták, mint a glipizid esetén, ezzel igazolva a non-inferioritást (2. táblázat). A 104. héten a kiindulási HbA1c-től mért korrigált átlagos változás sorrendben -0,32% volt a dapagliflozin, és -0,14% volt a glipizid esetén. A

208. héten a kiindulási HbA1c-től észlelt korrigált átlagos változás sorrendben -0,10% volt a dapagliflozin, és -0,20% volt a glipizid esetén. Az 52., a 104. és a 208. héten a dapagliflozinnal kezelt csoport betegeinek lényegesen kisebb arányánál (sorrendben 3,5%, 4,3% és 5,0%) észleltek legalább egy hypoglykaemiás eseményt, mint a glipiziddel kezelt csoportban (sorrendben 40,8%, 47% és 50,0%). A 104. és a 208. héten vizsgálatban maradó betegek aránya 56,2% és 39,7% volt a dapagliflozinnal kezelt csoportban, illetve 50,0% és 34,6% volt a glipiziddel kezelt csoportban.

2. táblázat A metforminhoz kiegészítésként adott dapagliflozint és glipizidet összehasonlító aktív-kontrollos vizsgálat 52. heti eredményei (LOCFa)

 

Dapagliflozin

Glipizid

Paraméter

+ metformin

+ metformin

Nb

HbA1c (%)

 

 

Kiindulási érték (átlag)

7,69

7,74

A vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett

 

 

változásc

-0,52

-0,52

A glipizid + metformin kezeléshez

 

 

viszonyított különbségc

0,00d

 

(95%-os CI)

(-0,11, 0,11)

 

Testtömeg (kg)

 

 

Kiindulási érték (átlag)

88,44

87,60

A vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett

 

 

változásc

-3,22

1,44

A glipizid + metformin kezeléshez

 

 

viszonyított különbségc

-4,65*

 

(95%-os CI)

(-5,14, -4,17)

 

aLOCF: az utolsó észlelt adat alapján végzett elemzés

bOlyan randomizált és kezelt betegek, akiknek a vizsgálat megkezdésekor és a vizsgálat megkezdése után legalább 1 hatásossági vizsgálati eredményük volt

cA kiindulási értékre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlaga dNon-inferior a glipizid + metformin kezeléshez képest

*p-érték < 0,0001

Az önmagában adott metformin vagy a szitagliptinnel kombinált metformin, illetve a szulfonilurea vagy az inzulin (kiegészítő per os glükózszint-csökkentő gyógyszerekkel vagy azok nélkül, beleértve a metformint is) mellé adott dapagliflozin a HbA1c statisztikailag szignifikáns átlagos csökkenését eredményezte a 24. héten, a placebót kapó betegekhez képest (p < 0,0001; 3., 4. és 5. táblázat). A naponta kétszer 5 mg dapagliflozin statisztikailag szignifikáns módon csökkentette a HbA1c-t a 16. héten, a placebót kapó betegekhez képest (p < 0,0001; 3. táblázat).

A 24. héten megfigyelt HbA1c-csökkenés fennmaradt a kiegészítésként adott kombinációs vizsgálatokban. A metformin mellé kiegészítésként adott kezeléssel végzett vizsgálat esetén a HbA1c-csökkenés a 102. hétig mindvégig megmaradt (a vizsgálat megkezdésétől számított korrigált átlagos változás a 10 mg dapagliflozin esetén -0,78%, és a placebo esetén 0,02%). A metformin plusz szitagliptin esetén a 48. héten a vizsgálat megkezdésétől számított korrigált átlagos változás a 10 mg

dapagliflozin esetén -0,44% és a placebo esetén 0,15% volt. A 104. héten az inzulin esetén (kiegészítő per os glükózszint-csökkentő gyógyszerekkel vagy azok nélkül, beleértve a metformint is) a kiindulási HbA1c-től mért korrigált átlagos változás csökkenés a 10 mg dapagliflozin mellett -0,71% és a placebo mellett -0,06% volt. A 48. és a 104. héten az inzulin dózis a kiindulási értékhez képest stabil, átlagosan napi 76 NE értéken maradt a 10 mg dapagliflozinnal kezelt betegeknél. A placebo-csoportban a kiindulási értékhez képest sorrendben egy 10,5 NE/nap és 18,3 NE/nap emelkedés volt (84 és 92 NE/nap átlagos középértékű dózis) a 48. és a 104. héten. A 104. héten vizsgálatban maradó betegek aránya 72,4% volt a 10 mg dapagliflozinnal kezelt csoportban, és 54,8% volt a placebo-csoportban.

Az inzulint plusz metformint kapó betegek egy különálló analízisében a teljes vizsgálati populációban észlelthez hasonló HbA1c-csökkenést láttak az inzulin plusz metformin mellett dapagliflozinnal is kezelt betegeknél. A 24. héten a vizsgálat megkezdésétől észlelt HbA1c-változás az inzulin plusz metformin mellett dapagliflozinnal is kezelt betegeknél -0,93% volt.

3. táblázat A metforminhoz vagy a metformin plusz szitagliptin kombinációhoz kiegészítő kezelésként hozzáadott dapagliflozin placebo-kontrollos vizsgálati eredményei a 24. héten (LOCFa)

 

 

 

Kiegészítő kombináció

 

 

 

 

Metformin1

Metformin1, b

Metformin1 + szitagliptin2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dapagliflozin

Placebo

Dapagliflozin

Placebo

Dapagliflozin

Placebo

 

 

naponta

naponta

naponta

naponta

naponta

naponta

Nc

egyszer 10 mg

egyszer

kétszer 5 mg

kétszer

egyszer 10 mg

egyszer

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

 

Kiindulási érték

7,92

8,11

7,79

7,94

7,80

7,87

 

(átlag)

 

 

 

 

 

 

 

Változás a

 

 

 

 

 

 

 

kiindulási

 

 

 

 

 

 

 

értékhez képestd

-0,84

-0,30

-0,65

-0,30

-0,43

-0,02

 

Placebóhoz

 

 

 

 

 

 

 

viszonyított

 

 

 

 

 

 

 

különbségd

-0,54*

 

-0,35*

 

-0,40*

 

 

(95%-os CI)

(-0,74, -0,34)

 

(-0,52, -0,18)

 

(-0,58, -0,23)

 

 

A betegek (%),

 

 

 

 

 

 

 

akik elérték:

 

 

 

 

 

 

 

HbA1c < 7%

 

 

 

 

 

 

 

A kiindulási

40,6**

 

38,2**

 

 

 

 

értékre

25,9

21,4

 

 

 

korrigálva

 

 

(N = 90)

(N = 87)

 

 

 

Testtömeg (kg)

 

 

 

 

 

 

 

Kiindulási érték

 

 

 

 

 

 

 

(átlag)

86,28

87,74

93,62

88,82

93,95

94,17

 

Változás a

 

 

 

 

 

 

 

kiindulási

 

 

 

 

 

 

 

értékhez képestd

-2,86

-0,89

-2,74

-0,86

-2,35

-0,47

 

Placebóhoz

 

 

 

 

 

 

 

viszonyított

 

 

 

 

 

 

 

különbségd

-1,97*

 

-1,88***

 

-1,87*

 

 

(95%-os CI)

(-2,63, -1,31)

 

(-2,52, -1,24)

 

(-2,61, -1,13)

 

 

Rövidítések: QD: naponta egyszer; BID:naponta kétszer

1Metformin ≥ 1500 mg/nap; 2Szitagliptin 100 mg/nap

aLOCF: az utolsó észlelt adat (a vizsgálatból kiemelt betegek kiemelése előtti) alapján végzett elemzés bPlacebo-kontrollos 16 hetes vizsgálat

cMinden olyan randomizált beteg, aki a rövid távú kettős-vak periódus alatt legalább egy adagot bevett a kettős-vak vizsgálati gyógyszerből.

dA kiindulási értékre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlaga

*p-érték < 0,0001 versus placebo + per os glükózszint-csökkentő gyógyszer **p-érték < 0,05 versus placebo + per os glükózszint-csökkentő gyógyszer

***A testtömegben bekövetkezett százalékos változást a legfontosabb másodlagos végpontként analizálták (p < 0,0001); az abszolút testtömeg-változást (kg-ban) egy nominális p-értékkel analizálták (p < 0,0001).

4. táblázat A metforminhoz és egy szulfonilureához kiegészítő kezelésként hozzáadott dapagliflozin kombináció 24 hetes placebo-kontrollos vizsgálati eredményei

 

Kiegészítő kombináció

 

 

Szulfonilurea

 

 

+ metformin1

 

 

Dapagliflozin

Placebo

 

10 mg

 

Na

HbA1c (%)b

8,08

8,24

Kiindulási érték (átlag)

Változás a kiindulási

-0,86

-0,17

értékhez képestc

−0,69*

 

Placebóhoz viszonyított

 

különbségc

(−0,89; −0,49)

 

(95% CI)

 

 

A betegek (%), akik

 

 

elérték:

 

 

HbA1c < 7%

31,8*

11,1

A kiindulási értékre

korrigálva

 

 

Testtömeg (kg)

 

 

Kiindulási érték (átlag)

88,57

90,07

Változás a kiindulási

értékhez képestc

-2,65

-0,58

Placebóhoz viszonyított

különbségc

−2,07*

 

(95% CI)

(−2,79; −1,35)

 

1Metformin (azonnali vagy nyújtott hatóanyag-leadású formák) ≥ 1500 mg/nap plusz a szulfonilurea maximálisan tolerált dózisa a beválogatást megelőzően legalább 8 hétig, amelynek legalább a maximális adag

felének kell lennie.

aOlyan randomizált és kezelt betegek, akiknek a vizsgálat megkezdésekor és a vizsgálat megkezdése után legalább 1 hatásossági vizsgálati eredményük volt.

bHbA1c elemzése LRM analízissel (Longitudinális ismételt méréseken alapuló analízis) cA kiindulási értékre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlaga

*p-érték < 0,0001 versus placebo + per os glükózszint-csökkentő gyógyszer(ek)

5. táblázat A dapagliflozin (önmagában vagy per os glükózszint-csökkentő gyógyszerrel együtt, beleértve a metformint is) inzulinnal történő kombinációjának placebo-kontrollos vizsgálati eredményei a 24. héten (LOCFa)

 

10 mg dapagliflozin

Placebo

 

+ inzulin

+ inzulin

 

± per os glükózszint-csökkentő

± per os glükózszint-csökkentő

Paraméter

gyógyszerek2

gyógyszerek2

Nb

HbA1c (%)

 

 

Kiindulási érték (átlag)

8,58

8,46

A vizsgálat megkezdésétől

 

 

bekövetkezett változásc

-0,90

-0,30

Placebóhoz viszonyított

 

 

különbségc

-0,60*

 

(95%-os CI)

(-0,74, -0,45)

 

Testtömeg (kg)

 

 

Kiindulási érték (átlag)

94,63

94,21

A vizsgálat megkezdésétől

 

 

bekövetkezett változásc

-1,67

0,02

Placebóhoz viszonyított

 

 

különbségc

-1,68*

 

(95%-os CI)

(-2,19, -1,18)

 

Átlagos napi inzulin dózis

 

 

(NE)1

 

 

Kiindulási érték (átlag)

77,96

73,96

A vizsgálat megkezdésétől

 

 

bekövetkezett változásc

-1,16

5,08

Placebóhoz viszonyított

 

 

különbségc

-6,23*

 

(95%-os CI)

(-8,84, -3,63)

 

Azok a betegek, akiknél az

 

 

átlagos napi inzulin dózis

19,7**

 

csökkenése legalább 10%

11,0

(%)

 

 

aLOCF: az utolsó észlelt adat (ha szükség volt az inzulin adag emelésére, akkor az első emelés előtti vagy aznapi) alapján végzett elemzés

bMinden oyan randomizált beteg, aki a rövid távú kettős-vak periódus alatt legalább egy adagot bevett a kettős-vak vizsgálati gyógyszerből.

cA kiindulási értékre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlaga és per os glükózszint-csökkentő gyógyszer alkalmazásának előfordulása

**p-érték < 0,0001 versus placebo + inzulin ± per os glükózszint-csökkentő gyógyszer **p-érték < 0,05 versus placebo + inzulin ± per os glükózszint-csökkentő gyógyszer

1Az inzulin adagolási rendek (beleértve a rövid hatású, az intermedier és a bazális inzulinokat) emelése csak akkor volt megengedett, ha a betegek megfeleltek az előre meghatározott éhomi plazma glükóz kritériumoknak.

2A vizsgálat megkezdésekor a betegek 50%-a volt inzulin monoterápián, 50%-a kapott 1 vagy 2 per os glükózszint-csökkentő gyógyszert az inzulin mellé: ebből az utóbbi csoportból 80% kapott csak metformint, 12% kapott metformint és szulfonilurea-kezelést, és a többi kapott más per os glükózszint-csökkentő gyógyszert.

Elnyújtott hatóanyagleadású exenatiddal kombinált kezelés

Egy 28 hetes, kettős-vak, aktív komparátor-kontrollos vizsgálatban a dapagliflozin és az elnyújtott hatóanyagleadású exenatid (egy GLP-1-receptor agonista) kombinációt hasonlították össze az önmagában adott dapagliflozinnal és az önmagában adott elnyújtott hatóanyagleadású exenatiddal olyan betegeknél,

akiknél a metformin monoterápia inadekvát glikémiás kontrollt eredményezett (HbA1c ≥ 8% és ≤ 12%). A kiindulási értékhez képest az összes terápiás csoportban csökkent a HbA1c-szint. A 10 mg dapagliflozin és az elnyújtott hatóanyagleadású exenatid kombinációjával kezelt betegek csoportjában a kiindulási értékhez képest nagyobb mértékben csökkent a HbA1c-szint, mint az önmagában adott dapagliflozin vagy az önmagában adott elnyújtott hatóanyagleadású exenatid esetén (6. táblázat).

6. táblázat A dapagliflozin és az elnyújtott hatóanyagleadású exenatid kombinációval, illetve a metforminnal kombinált, önmagában adott dapagliflozinnal és a metforminnal kombinált, önmagában adott elnyújtott hatóanyagleadású exenatiddal végzett 28 hetes vizsgálat eredményei (szándékolt kezelés szerinti; „intent to treat” betegek)

 

Naponta egyszer

Naponta egyszer

Hetente egyszer

 

10 mg dapagliflozin

10 mg dapagliflozin

2 mg elnyújtott

 

+

+

hatóanyagleadású

 

hetente egyszer 2 mg

hetente egyszer

exenatid

 

+

 

elnyújtott

placebo

 

hatóanyagleadású

 

naponta egyszer

Paraméter

exenatid

 

placebo

N

HbA1c (%)

 

 

 

Kiindulási érték (átlag)

9,29

9,25

9,26

A vizsgálat megkezdésétől

-1,98

-1,39

-1,60

bekövetkezett változása

 

 

 

A vizsgálat megkezdésétől

 

 

 

bekövetkezett változás átlagos

 

-0,59*

-0,38**

különbsége a kombináció és

 

 

(-0,84; -0,34)

(-0,63; -0,13)

az önmagában adott

 

 

 

 

hatóanyag között (95%-os CI)

 

 

 

 

 

 

 

A 7%-os HbA1c-t elérő

44,7

19,1

26,9

betegek (%)

 

 

 

Testtömeg (kg)

 

 

 

Kiindulási érték (átlag)

92,13

90,87

89,12

A vizsgálat megkezdésétől

-3,55

-2,22

-1,56

bekövetkezett változása

 

 

 

A vizsgálat megkezdésétől

 

 

 

bekövetkezett változás átlagos

 

-1,33*

-2,00*

különbsége a kombináció és

 

 

(-2,12; -0,55)

(-2,79; -1,20)

az önmagában adott

 

hatóanyag között (95%-os CI)

N = a betegek száma, CI = konfidencia intervallum.

aA korrigált legkisebb négyzetes becslés átlagát (LS átlagát - LS Means) és a kiindulási értékekhez képest a 28. hétre bekövetkezett változások terápiás csoportok közötti különbségé(ei)t az ismételt mérések kevert modelljének (mixed model with repeated measures – mmRM) alkalmazásával modellezték, ezen belül is a kezelést, a régiót, a kiindulási HbA1c-strátumot (< 9,0% vagy ≥ 9,0%), a hetet és a kezelés hetenkénti kölcsönhatását fix faktorokként, és a kiindulási értéket kovariánsként figyelembe véve.

*p < 0,001, **p < 0,01.

Az összes p-értéket korrigálták a multiplicitására.

Az elemzésekből kizárták a „mentő” kezelés utáni mérési eredményeket, valamint a vizsgálati készítménynek a kezelés idő előtti abbahagyását követő mérési eredményeket.

Éhomi plazma glükózszint

A dapagliflozinnal végzett kiegészítő kezelés, akár önmagában metforminhoz (naponta egyszer 10 mg dapagliflozin vagy naponta kétszer 5 mg dapagliflozin) vagy a szitagliptinnel kombinált metformin, a szulfonilurea illetve az inzulin mellé kiegészítésként adva az éhomi plazma glükózszint statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte (-1,90-1,20 mmol/l [-34,2-21,7 mg/dl]) a placebóhoz képest (-0,58 – 0,18 mmol/l [-10,4 – 3,3 mg/dl]) a 16. héten (naponta kétszer 5 mg) vagy a 24. héten. Ezt a hatást a kezelés 1. hetében észlelték, és a 104 hétre kiterjesztett vizsgálatokban is fennmaradt.

A 10 mg dapagliflozinnal és az elnyújtott hatóanyagleadású exenatiddal kombinált kezelés a 28. hétre az éhomi plazma glükózszint szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenését eredményezte: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), szemben a -2,73 mmol/l-rel (-49,2 mg/dl) az önmagában adott dapagliflozin esetén

(p < 0,001), és szemben a -2,54 mmol/l-rel (-45,8 mg/dl) az önmagában adott exenatid esetén (p < 0,001).

Posztprandiális glükózszint

A szitagliptinhez és metforminhoz kiegészítésként adott 10 mg dapagliflozinnal végzett kezelés a 2 órás posztprandiális glükózszint csökkenését eredményezte a 24. héten, ami akár a 48. hétig fennmaradt.

A 10 mg dapagliflozinnal és az elnyújtott hatóanyagleadású exenatiddal kombinált kezelés a 28. hétre a 2 órás posztprandiális glükózszint szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenését eredményezte, mint bármelyik, monoterápiában adott gyógyszer.

Testtömeg

A dapagliflozin az önmagában adott metforminhoz vagy a metformin plusz szitagliptinhez, a szulfonilureához vagy az inzulinhoz (kiegészítő per os glükózszint-csökkentő gyógyszerekkel vagy azok nélkül, beleértve a metformint is) kiegészítő kezelésként adva a 24. héten a testtömeg statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte (p < 0,0001, 3., 4. és 5. táblázat). Ezek a hatások a hosszabb távú vizsgálatokban is fennmaradtak. A 48. héten a metformin plusz szitagliptinhez kiegészítésként adott dapagliflozin-kezelés esetén a placebóhoz viszonyított különbség -2,07 kg volt. A 102. héten a metformin mellé kiegészítésként adott dapagliflozin-kezelés esetén a különbség placebóhoz viszonyítva -2,14 kg, míg az inzulin mellé kiegészítésként adva -2,88 kg volt.

Egy aktív-kontrollos, non-inferioritási vizsgálatban, a metforminhoz kiegészítő kezelésként adott dapagliflozin a glipizidhez viszonyítva az 52. héten egy statisztikailag szignifikáns, -4,65 kg-os testtömeg-változást eredményezett (p < 0,0001, 2. táblázat), ami a 104. és a 208. hétre is fennmaradt (sorrendben -5,06 kg és –4,38 kg).

A 10 mg dapagliflozin és az elnyújtott hatóanyagleadású exenatid kombináció mellett szignifikánsan nagyobb testtömegcsökkenést igazoltak, mint bármelyik, monoterápiában adott gyógyszerrel (6. táblázat).

Egy 24 hetes, 182 cukorbeteggel folytatott vizsgálat, melyet a testszövetek kettős energiaszintű röntgen-abszorpciometriával (DXA) mért összetételének értékelésére végeztek, a metforminhoz adott 10 mg dapagliflozin esetén a metforminhoz adott placebóhoz képest a testtömegben, valamint a test DXA-val mért zsírtömegében bekövetkezett csökkenést igazolt inkább, mintsem a támasztószövet mennyiségének a csökkenését vagy folyadékvesztést. A mágneses rezonancia vizsgálat egy alvizsgálatában a 10 mg dapagliflozin plusz metformin-kezelés a viscerális zsírszövet mennyiségének számszerű csökkenését mutatta a placebo plusz metformin-kezeléshez képest (a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás.

Vérnyomás

Tizenhárom placebo-kontrollos vizsgálat előre meghatározott összesített analízise szerint a 10 mg dapagliflozin-kezelés a vizsgálat megkezdésétől a 24. héten a szisztolés vérnyomás -3,7 Hgmm-es és a diasztolés vérnyomás -1,8 Hgmm-es változását eredményezte, szemben a vérnyomás placebo-csoportban észlelt -0,5 Hgmm-es szisztolés és -0,5 Hgmm-es diasztolés változásával. Hasonló csökkenéseket

figyeltek meg a 104. hétig.

A 10 mg dapagliflozinnal és az elnyújtott hatóanyagleadású exenatiddal kombinált kezelés a 28. hétre a szisztolés vérnyomás szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenését eredményezte (-4,3 Hgmm), mint az önmagában adott dapagliflozin (-1,8 Hgmm, p < 0,05) és az önmagában adott elnyújtott hatóanyagleadású exenatid (-1,2 Hgmm, p < 0,01).

Két 12 hetes, placebo-kontrollos vizsgálatban 1062, nem megfelelően kontrollált 2-es típusú diabetesben és (az egyik vizsgálatbanACE-I vagy ARB szerrel, a másik vizsgálatban pedig ACE-I vagy ARB, és egy további antihipertenzív szerrel végzett stabil kezelés ellenére) hypertoniában szenvedő beteget kezeltek 10 mg dapagliflozinnal vagy placebóval. A 12. hétre a 10 mg dapagliflozin és a szokásos antidiabetikus kezelés mindkét vizsgálatban a HbA1c szintjének javulását eredményezte, és átlagosan 3,1 Hgmm-rel, illetve 4,3 Hgmm-rel csökkentette a placebóval korrigált szisztolés vérnyomást.

Cardiovascularis biztonságosság

A klinikai programban elvégezték a cardiovascularis események meta-analízisét. A klinikai programban a vizsgálat megkezdésekor a betegek 34,4%-ának az anamnézisében volt cardiovascularis megbetegedés (a hypertoniát kivéve), és 67,9%-ának volt hypertoniája. A cardiovascularis epizódokat egy független bíráló bizottság bírálta el. Az elsődleges végpont az alábbi kimenetelek valamelyikének első megjelenéséig eltelt idő volt: cardiovascularis eredetű halál, stroke, myocardialis infarctus (MI) vagy instabil angina miatti hospitalizáció. Az elsődleges epizódok 1,62% per betegév arányban fordultak elő a dapagliflozinnal kezelt betegeknél, és 2,06% per betegév arányban a komparátorral kezelt betegeknél. A dapagliflozint a komparátorral összehasonlító relatív hazárd 0,79 volt (95%-os konfidencia intervallum [CI]: 0,58, 1,07), ami azt jelzi, hogy ebben az analízisben a dapagliflozin a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél nem járt a cardiovascularis kockázat emelkedésével. Cardiovascularis eredetű halálozást, MI-t és stroke-ot észleltek, ezek relatív hazárdja 0,77 volt (95%-os CI: 0,54, 1,10).

Betegek, akiknek a kiindulási HbA1c-je ≥ 9%

Azoknak a betegeknek egy előre meghatározott analízisében, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a HbA1c-érték ≥ 9,0% volt, a metformin mellé kiegészítésként adott 10 mg dapagliflozin-kezelés a 24. héten a HbA1c statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte (a vizsgálat megkezdésétől számított korrigált átlagos változás: a dapagliflozin esetén -1,32%, és a placebo esetén -0,53%).

Metformin

Egy prospektív randomizált (UKPDS) vizsgálat igazolta az intenzív vércukorszint beállítás hosszú távú kedvező hatásait 2-es típusú diabetesben. A csak diétás kezelése után metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek analízise azt mutatta, hogy:

-szignifikánsan csökken valamennyi, diabetesszel összefüggő szövődmény abszolút kockázata a metformin-csoportban (29,8 esemény/1000 betegév) a csak diétához képest

(43,3 esemény/1000 betegév), p = 0,0023, valamint a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokhoz képest (40,1 esemény/1000 betegév), p = 0,0034.

-szignifikánsan csökken valamennyi, diabetesszel összefüggő mortalitás abszolút kockázata: a metformin esetén 7,5 esemény/1000 betegév, a csak diéta esetén 12,7 esemény/1000 betegév, p = 0,017.

-szignifikánsan csökken az összmortalitás abszolút kockázata, ami a metformin esetén

13,5 esemény/1000 betegév, a csak diétához képest 20,6 esemény/1000 betegév (p = 0,011), valamint a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokhoz képest

18,9 esemény/1000 betegév (p = 0,021).

-szignifikánsan csökken a myocardialis infarctus abszolút kockázata: a metformin esetén 11 esemény/1000 betegév, a csak diéta esetén 18 esemény/1000 betegév (p = 0,01).

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Ebymect vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 2-es típusú diabetes kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Az Ebymect kombinált tablettát bioekvivalensnek tartják a dapagliflozin és a metformin-hidroklorid megfelelő dózisainak önálló tablettákban történő egyidejű adásával.

A naponta kétszer 5 mg dapagliflozin és a naponta egyszer 10 mg dapagliflozin farmakokinetikai tulajdonságait egészséges alanyoknál hasonlították össze. A naponta kétszer 5 mg dapagliflozin alkalmazása hasonló teljes expozíciót (AUCss) eredményezett egy 24 órás időszak alatt, mint a naponta egyszer adott 10 mg dapagliflozin. Amint az várható volt, a naponta kétszer adott 5 dapagliflozin a napi egyszeri 10 mg dapagliflozinhoz képest alacsonyabb dapagliflozin plazma csúcskoncentrációt (Cmax) és magasabb dapagliflozin plazma mélyszintet (Cmin) eredményezett.

Kölcsönhatás az ételekkel

A gyógyszer egészséges önkénteseknek nagy zsírtartalmú étel után történő adása, az éhomra történt adással összehasonlítva, ugyanolyan mértékű expozíciót eredményezett, mind a dapagliflozin, mind a metformin esetén. Az étkezés a csúcskoncentrációk 1 - 2 órával későbbi kialakulását és a dapagliflozin maximális plazmakoncentrációjának 29%-os, a metformin maximális plazmakoncentrációjának 17%-os csökkenését eredményezte. Ezeket a változásokat nem tartják klinikailag jelentősnek.

Gyermekek

Gyermekeknél a farmakokinetikát nem vizsgálták.

Az alábbi megállapítások a gyógyszer egyes hatóanyagaival kapcsolatban rendelkezésre álló farmakokinetikai tulajdonságokra vonatkoznak.

Dapagliflozin

Felszívódás

Szájon át történő alkalmazást követően a dapagliflozin gyorsan és jól felszívódott. A dapagliflozin maximális plazmakoncentrációi (Cmax) az éhomi alkalmazást követően rendszerint 2 órán belül kialakultak. A dapagliflozin napi egyszeri 10 mg-os dózisai után a dapagliflozin geometriai átlag steady state Cmax- és AUCτ-értéke sorrendben 158 ng/ml és 628 ng•óra/ml volt. Egy 10 mg-os dózis alkalmazása után a dapagliflozin abszolút orális biohasznosulása 78%.

Eloszlás

A dapagliflozin megközelítőleg 91%-a kötődik a fehérjékhez. A fehérjekötődés nem változott a különböző kórállapotokban (pl. beszűkült vese- vagy májműködés). A dapagliflozin dinamikus egyensúlyi állapotú átlagos megoszlási térfogata 118 liter volt.

Biotranszformáció

A dapagliflozin nagymértékben metabolizálódik, elsősorban dapagliflozin 3-O-glükuroniddá, ami egy inaktív metabolit. Sem a dapagliflozin 3-O-glükuronid, sem más metabolitok nem járulnak hozzá a glükózszint-csökkentő hatáshoz. A dapagliflozin 3-O-glükuronid kialakulását az UGT1A9 mediálja, ez az enzim jelen van a májban és a vesékben is, és embernél a CYP-mediálta metabolizmus csak jelentéktelen kiürülési útvonal volt.

Elimináció

A dapagliflozin átlagos terminális felezési ideje (t1/2) a plazmában 12,9 óra volt egészséges alanyoknál a dapagliflozin egyszeri 10 mg-os per os dózisát követően. Az intravénásan adott dapagliflozin átlagos teljes szisztémás clearance-e 207 ml/perc volt. A dapagliflozin és annak metabolitjai elsősorban a vizeletbe történő excretión keresztül eliminálódnak, amelyben kevesebb mint 2% a változatlan formájú dapagliflozin. Egy 50 mg-os [14C]-dapagliflozin dózis alkalmazása után 96% volt visszanyerhető, 75% a vizeletből és 21% a székletből. A székletben a dózis megközelítőleg 15%-a volt az anyavegyület.

Linearitás

A dapagliflozin-expozíció a 0,1 – 500 mg-os dózistartományban a dapagliflozin dózis növekedésének mértékével arányosan nőtt, és a farmakokinetikája a legfeljebb 24 hétig tartó, ismételt naponkénti adagolás mellett az idő múlásával nem változott.

Speciális populációk Beszűkült veseműködés

Dinamikus egyensúlyi állapotban (naponta egyszer 20 mg dapagliflozin 7 napig) a 2-es típusú diabetes mellitusban és enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos mértékben beszűkült veseműködésű (iohexol plazma-clearance-szel meghatározva) betegeknél a dapagliflozin átlagos szisztémás expozíciója sorrendben 32%-kal, 60%-kal és 87%-kal volt magasabb, mint az egészséges veseműködésű, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. A 24 órás, vizelettel történő steady state glükóz-excretio nagymértékben függött a veseműködéstől, és a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, egészséges veseműködésű, vagy enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél sorrendben 85, 52, 18 és 11 g glükóz választódott ki naponta. A haemodialysis dapagliflozin-expozícióra gyakorolt hatása nem ismert.

Beszűkült májműködés

Az enyhe vagy közepesen súlyos mértékben beszűkült májműködésű (Child-Pugh A és B stádiumú) betegeknél a dapagliflozin átlagos Cmax és AUC-értéke sorrendben legfeljebb 12%-kal és 36%-kal volt magasabb, mint az egészséges, megfelelően párosított kontroll alanyoknál. Ezeket a különbségeket nem tartották klinikailag jelentősnek. A súlyosan beszűkült májműködésű (Child-Pugh C stádiumú) betegeknél a dapagliflozin átlagos Cmax és AUC-értéke sorrendben 40%-kal és 67%-kal volt magasabb, mint az egészséges, megfelelően párosított kontroll alanyoknál.

Idősek (≥ 65 év)

Csak az életkor alapján a legfeljebb 70 éves betegeknél nincs klinikailag jelentős expozíció-növekedés. Ugyanakkor a veseműködés életkorfüggő csökkenése miatt az expozíció növekedése várható. Nincs elegendő adat ahhoz, hogy a 70 évnél idősebb betegek expozícióját illetően következtetést lehessen levonni.

Nemek

A becslések szerint nőknél az átlagos dapagliflozin-AUCss megközelítőleg 22%-kal magasabb volt, mint férfiaknál.

Rassz

Nem volt klinikailag jelentős különbség a szisztémás expozícióban a fehér, a fekete bőrű vagy az ázsiai rasszok között.

Testtömeg

A testtömeg növekedésével a dapagliflozin-expozíció csökkenését észlelték. Ennek következtében az alacsonyabb testtömegű betegeknél valamelyest magasabb lehet az expozíció, és a magasabb testtömegű betegeknél valamelyest alacsonyabb lehet az expozíció. Ugyanakkor az expozícióban mutatkozó különbségeket nem tartották klinikailag jelentősnek.

Gyermekek

Gyermekeknél a farmakokinetikát nem vizsgálták.

Metformin

Felszívódás

Egy szájon át alkalmazott metformin dózis után a tma 2,5 óra múlva kialakul. Egészséges alanyoknál egy 500 mg-os vagy egy 850 mg-os metformin tabletta abszolút biohasznosulása megközelítőleg 50-60%-os. Egy szájon át alkalmazott dózis után a székletből visszanyert frakció 20-30% volt.

Per os alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető és inkomplett. A feltételezések szerint a metformin felszívódás farmakokinetikája nem lineáris. A szokásos metformin adagok és adagolási rend mellett a dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációk 24-48 órán belül kialakulnak, és azok általában 1 μg/ml alatt vannak. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a metformin maximális plazmaszintjei (Cmax) még a maximális dózisok mellett sem haladták meg az 5 μg/ml-es szintet.

Eloszlás

A plazmafehérjéhez történő kötődés elhanyagolható. A metformin belép az erythrocytákba. A vér csúcskoncentráció alacsonyabb, mint a plazma csúcskoncentráció, és megközelítőleg ugyanabban az időben alakul ki. A vörösvértestek a legnagyobb valószínűséggel egy másodlagos megoszlási kompartmentet képviselnek. Az átlagos Vd 63-276 l között van.

Biotranszformáció

A metformin változatlan formában választódik ki a vizeletben. Embernél nem azonosítottak metabolitokat.

Elimináció

A metformin renális clearance-e > 400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomerulus filtrációval és tubuláris szekrécióval is eliminálódik. Egy per os dózis adását követően a látszólagos terminális eliminációs felezési idő megközelítőleg 6,5 óra.

Speciális populációk Beszűkült veseműködés

A csökkent veseműködésű betegeknél (a mért kreatinin-clearance alapján) a metformin felezési ideje a plazmában és a vérben megnyúlt, és a renalis clearance a kreatinin-clearance csökkenésével arányosan csökkent, ami a metformin plazmaszint emelkedéséhez vezet.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A dapagliflozin és a metformin egyidejű alkalmazása

A hagyományos – ismételt dózistoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az alábbi megállapítások az Ebymect egyes hatóanyagaival kapcsolatban rendelkezésre álló preklinikai biztonságossági adatokra vonatkoznak.

Dapagliflozin

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és fertilitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A dapagliflozin a kétéves karcinogenitási vizsgálatokban egyetlen vizsgált dózisban sem indukált tumorokat, sem egereknél, sem patkányoknál.

Reproduktív és fejlődési toxicitás

A dapagliflozin elválasztott fiatal patkányoknak történő közvetlen adása, valamint a késői vemhesség (a humán terhesség második és harmadik trimeszterének megfelelő időszak, az emberi vesék érése) és szoptatás alatti indirekt alkalmazása mind az utódok vesemedencéi és renális tubulusai kitágulásának megnövekedett incidenciájával és/vagy annak súlyosbodásával járt.

Egy fiatalkori toxicitási vizsgálatban, ahol a dapagliflozint a posztnatális 21. naptól a posztnatális 90. napig közvetlenül adagolták fiatal patkányoknak, minden dózisszinten a vesemedencék és renális

tubulusok dilatációjáról számoltak be. A kölyköknél vizsgált legalacsonyabb expozíciós dózis a maximális javasolt humán dózis ≥ 15-szöröse volt. Ezek az eltérések minden dózis mellett a vesék tömegének és a vesék makroszkóposan megfigyelhető méretének dózisfüggő megnövekedésével jártak. A megközelítőleg 1 hónapos regenerációs időszak alatt a vesemedencék és a renális tubulusok fiatal állatoknál észlelt dilatációja nem fejlődött vissza teljesen.

A pre- és posztnatális fejlődés egy önálló vizsgálatában a vemhes patkányoknak a gesztáció 6. napjától a 21. posztnatális napig adták a szert, és a kölyköket in utero, valamint a szoptatáson keresztül indirekt expozíciónak tették ki. (A kölykök anyatejjel történő dapagliflozin-expozíciójának értékelésére egy kiegészítő vizsgálatot végeztek.) A kezelt anyaállatok felnőtt utódainál a vesemedence tágulat emelkedett előfordulási gyakoriságát vagy súlyosabb formáját észlelték, jóllehet, csak a legmagasabb vizsgált dózis mellett (az ehhez társuló dapagliflozin-expozíció az anyánál 1415-ször és az utódoknál 137-szer magasabb, mint a maximális javasolt humán dózis melletti humán értékek). Egy kiegészítő fejlődési toxicitási vizsgálat csak a kölykök testtömegének dózisfüggő csökkenésére korlátozódott, amit csak a napi ≥ 15 mg/kg-os dózis mellett észleltek (az ehhez társuló expozíció az utódoknál ≥ 29-szer magasabb, mint a maximális javasolt humán dózis melletti humán értékek). Az anyai toxicitás csak a legmagasabb vizsgált dózis mellett volt nyilvánvaló, és csak a testtömeg és a táplálékfogyasztás átmeneti csökkenésére korlátozódott. A fejlődési toxicitásra vonatkozó, észlelhető mellékhatást még nem okozó szint (no observed adverse effect level – NOAEL), a legalacsonyabb vizsgált dózis, többszörös anyai szisztémás expozícióval járt, ami megközelítőleg 19-szer magasabb, mint a maximális javasolt humán dózis melletti humán értékek.

Egy patkányokkal és nyulakkal végzett kiegészítő embrio-foetális fejlődési vizsgálatban a dapagliflozint az egyes fajok organogenesisének legfontosabb periódusait lefedő időszakokban alkalmazták. Nyulaknál egyik vizsgált dózis mellett sem észleltek sem anyai, sem fejlődési toxicitást. A legmagasabb vizsgált dózis többszörös szisztémás expozícióval járt, ami megközelítőleg 1191-szer magasabb, mint a maximális javasolt humán dózis melletti humán értékek. Patkányoknál a dapagliflozin a maximális javasolt humán dózis akár 1441-szeresét elérő expozícióban nem okozott sem embriolethalitást, és nem volt teratogén sem.

Metformin

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag:

Hidroxipropil-cellulóz (E463)

Mikrokristályos cellulóz (E460(i))

Magnézium-sztearát (E470b)

Karboximetil-keményítő-nátrium A-típus

Filmbevonat:

Ebymect 5 mg/850 mg filmtabletta

Polivinil-alkohol (E1203)

Makrogol 3350 (E1520(iii))

Talkum (E553b)

Titán-dioxid (E171)

Sárga vas-oxid (E172)

Vörös vas-oxid (E172)

Ebymect 5 mg/1000 mg filmtabletta

Polivinil-alkohol (E1203)

Makrogol 3350 (E1520(iii))

Talkum (E553b)

Titán-dioxid (E171)

Sárga vas-oxid (E172)

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PCTFE/Al buborékcsomagolás.

Kiszerelés: 14, 28, 56 és 60 filmtabletta nem perforált buborékcsomagolásban. 60 × 1 filmtabletta adagonként perforált buborékcsomagolásban.

196 filmtablettát nem perforált buborékcsomagolásban tartalmazó gyűjtőcsomagolás (2 darab 98 tablettás kiszerelés).

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Svédország

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Ebymect 5 mg/850 mg filmtabletta EU/1/15/1051/001 Ebymect 5 mg/850 mg 14 tabletta EU/1/15/1051/002 Ebymect 5 mg/850 mg 28 tabletta EU/1/15/1051/003 Ebymect 5 mg/850 mg 56 tabletta EU/1/15/1051/004 Ebymect 5 mg/850 mg 60 tabletta

EU/1/15/1051/005 Ebymect 5 mg/850 mg 60 × 1 tabletta (adagonkénti kiszerelés) EU/1/15/1051/006 Ebymect 5 mg/850 mg 196 (2 × 98) tabletta (gyűjtőcsomagolás)

Ebymect 5 mg/1000 mg filmtabletta EU/1/15/1051/007 Ebymect 5 mg/1000 mg 14 tabletta EU/1/15/1051/008 Ebymect 5 mg/1000 mg 28 tabletta EU/1/15/1051/009 Ebymect 5 mg/1000 mg 56 tabletta EU/1/15/1051/010 Ebymect 5 mg/1000 mg 60 tabletta

EU/1/15/1051/011 Ebymect 5 mg/1000 mg 60 × 1 tabletta (adagonkénti kiszerelés) EU/1/15/1051/012 Ebymect 5 mg/1000 mg 196 (2 × 98) tabletta (gyűjtőcsomagolás)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

2015. november16.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája