Ecalta (anidulafungin) – Alkalmazási előírás - J02AX06

1.A GYÓGYSZER NEVE

ECALTA 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg anidulafungin injekciós üvegenként.

Az elkészített oldat 3,33 mg anidulafungint, a hígított oldat 0,77 mg anidulafungint tartalmaz milliliterenként.

Ismert hatású segédanyag: 102,5 mg fruktóz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.

Fehér, törtfehér liofilizált tömb.

Az elkészített oldat pH-ja 3,5 – 5,5.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Invazív candidiasis kezelése felnőtt betegeknél (lásd 4.4 és 5.1 pont).

4.2Adagolás és alkalmazás

Az ECALTA-kezelést az invazív gombás fertőzések ellátásában jártas orvosnak kell elkezdenie. A kezelés megkezdése előtt gombatenyésztéshez mintát kell venni. A kezelést a tenyésztési eredmények ismerete előtt meg lehet kezdeni, és ha azok rendelkezésre állnak, módosítani lehet.

Adagolás

Az első napon egyszeri 200 mg-os telítő dózist kell adni, majd naponta 100 mg-os adagokkal folytatni. A kezelés időtartamát a beteg klinikai válasza alapján kell meghatározni. Általánosságban, a gombaellenes kezelést az utolsó pozitív tenyésztési eredményt követően legalább 14 napig kell folytatni.

A kezelés időtartama

Nem áll rendelkezésre elegendő adat, ami alátámasztaná a 100 mg-os adaggal történő 35 napnál hosszabb kezelést.

Vese- és májkárosodásban szenvedő betegek

Nem szükséges az adagolás módosítása az enyhe, közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Nem szükséges az adagolás módosítása semmilyen mértékű veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, beleértve a dializált betegeket is. Az ECALTA a hemodialízis időpontjától függetlenül beadható (lásd 5.2 pont).

Egyéb speciális betegcsoportok

Nem szükséges az adagolás módosítása felnőtt betegeknél a nem, a testtömeg, az etnikai hovatartozás, a HIV-pozitivitás vagy az életkor alapján (lásd 5.2 pont).

Gyermekpopuláció

Az ECALTA biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leirata az 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javallat.

Az alkalmazás módja

Kizárólag intravénás alkalmazásra.

Az ECALTA-t injekcióhoz való vízzel 3,33 mg/ml-es koncentrációra kell feloldani, majd ezt követően 0,77 mg/ml-es koncentrációra kell felhígítani. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Az ECALTA-t az 1,1 mg/perc sebességet (ami az utasításnak megfelelően feloldva és hígítva 1,4 ml/percnek felel meg) nem meghaladó infúziós sebességgel javasolt alkalmazni. Az infúziós reakciók nem gyakoriak, ha az anidulafungin infúzió sebessége nem haladja meg a percenkénti 1,1 mg-ot (lásd 4.4 pont).

Az ECALTA-t tilos bólus injekcióban beadni.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Az echinocandin-csoportba tartozó egyéb gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nem vizsgálták az ECALTA alkalmazását Candida okozta endocarditisben, osteomyelitisben vagy meningitisben szenvedő betegeknél.

Az ECALTA hatásosságát csak korlátozott számú neutropeniás betegnél vizsgálták (lásd 5.1 pont).

Hepaticus hatások

Az anidulafunginnal kezelt egészséges egyéneknél és a betegeknél a májenzimek szintjének emelkedését észlelték. A súlyos alapbetegségekben szenvedő, az anidulafungin mellett egyidejűleg több gyógyszerrel is kezelt betegek egy részénél klinikailag jelentős májrendellenességek jelentkeztek. Jelentős májműködési zavar, hepatitis és májelégtelenség esetek a klinikai vizsgálatok során nem voltak gyakoriak. Az anidulafungin-kezelés alatt a májenzimek szintjének emelkedését mutató betegeknél ellenőrizni kell a májfunkció romlására utaló jeleket, és értékelni kell az anidulafungin-kezelés folytatásával járó haszon-kockázat arányt.

Anaphylaxiás reakciók

Anaphylaxiás reakciókat, köztük sokkot is, jelentettek az anidulafungin alkalmazása mellett. Ha ilyen reakciók jelentkeznek, az anidulafungin-kezelést fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell alkalmazni.

Infúzióval összefüggő reakciók

Infúzióval összefüggő nemkívánatos eseményeket, köztük kiütést, csalánkiütést, kipirulást, pruritust, dyspnoét, bronchospasmust és hypotoniát jelentettek az anidulafungin alkalmazása mellett. Az infúzióval összefüggő nemkívánatos események nem gyakoriak, ha az anidulafungin infúzió sebessége nem haladja meg a percenkénti 1,1 mg-ot.

Az infúzióval összefüggő reakciók exacerbációját észlelték anesztetikumok egyidejű alkalmazásakor egy nem klinikai (patkány) vizsgálatban (lásd 5.3 pont). Ennek klinikai jelentősége nem ismert. Mindazonáltal az anidulafungin és anesztetikumok egyidejű alkalmazásakor óvatosan kell eljárni.

Fruktóztartalom

Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában szenvedő betegek a készítményt nem szedhetik.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az anidulafungin klinikailag nem lényeges szubsztrátja, induktora vagy inhibitora a citokróm P450 izoenzimeknek (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Megjegyzendő azonban, hogy az in vitro vizsgálatok nem zárják ki teljesen az in vivo gyógyszerkölcsönhatások lehetőségét.

Interakciós vizsgálatokat az anidulafungin és olyan egyéb gyógyszerek között végeztek, amelyekkel valószínűleg egyidejűleg kerülnek alkalmazásra. Egyik gyógyszer adagjának módosítása sem javasolt, ha az anidulafungint ciklosporinnal, vorikonazollal vagy takrolimusszal alkalmazzák egyidejűleg, valamint nem javasolt az anidulafungin adagjának módosítása, ha azt amfotericin B-vel vagy rifampicinnel alkalmazzák egyidejűleg.

Gyermekek

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az anidulafungin terhes nőkön történő alkalmazásra nincs adat. Az anidulafungin terhesség alatt történő alkalmazásakor anyai toxicitás előfordulása mellett a fejlődésre gyakorolt csekély hatásokat észleltek nyulaknál (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Ezért az anidulafungin a terhesség ideje alatt nem javasolt.

Szoptatás

Állatkísérletek az anidulafungin anyatejbe történő exkrécióját mutatták ki. Nem ismert, hogy az anidulafungin kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. A szoptatás, illetve az anidulafungin-kezelés folytatásáról vagy felfüggesztéséről történő döntéskor a szoptatásnak gyermekre és az anidulafungin-kezelésnek anyára gyakorolt kedvező hatását kell tekintetbe venni.

Termékenység

Hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatokban az anidulafungin nem volt hatással a termékenységre (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A klinikai vizsgálatok során 1565 beteg kapott egyszeri vagy ismételt intravénás anidulafungin adagokat: 1308 beteg fázis II/III vizsgálatokban (923 candidaemiás/invazív candidiasisos, 355 oralis/oesophagealis candidiasisos, 30 invazív aspergillosisos beteg) és 257 beteg fázis I vizsgálatokban.

Az anidulafungin biztonságossági profilja 840 candidaemiás/invazív candidiasisos beteg adatain alapul, akik 9 vizsgálatban a javasolt, napi 100 mg-os adagot kapták. Eredetileg 3 vizsgálatban (egy flukonazollal végzett összehasonlító, és két nem összehasonlító) 204 beteget tanulmányoztak; az intravénás kezelés átlagos időtartama ezeknél a betegeknél 13,5 nap volt (tartomány: 1-38 nap), és 119 beteg kapott ≥14 napig anidulafungint. További 6 vizsgálatban (két kaszpofunginnal végzett összehasonlító és négy nem összehasonlító vizsgálatban) 636 beteget tanulmányoztak, köztük 53 neutropeniás és 131, mélyszöveti fertőzésben szenvedő beteget; az intravénás kezelés átlagos

időtartama a neutropeniás betegeknél 10 nap (tartomány: 1-42 nap), a mélyszöveti fertőzésben szenvedő betegek esetében átlagosan 14 nap (tartomány: 1-42 nap) volt. A mellékhatások típusosan enyhék és közepes fokúak voltak, és csak ritkán vezettek a kezelés felfüggesztéséhez.

Az anidulafungin klinikai vizsgálataiban infúzióval összefüggő mellékhatásokról számoltak be; ezek közé tartozott a kipirulás, a hőhullám, a pruritus, a bőrkiütés, valamint az urticaria; ezeket az

1. táblázat foglalja össze.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A következő táblázat 840,100 mg anidulafunginnal kezelt betegnél bármilyen okból előforduló mellékhatásokat (MedDRA terminológia) tartalmazza, a következő gyakorisági kategóriákban: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 - <1/10) vagy nem gyakori ( 1/1000 - <1/100) ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és spontán bejelentésekből származó nem ismert gyakoriságú (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat A mellékhatások táblázatos felsorolása

MedDRA	Nagyon	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon	Nem ismert
szervrendszer	gyakori	( 1/100 - <1/10)	( 1/1000 - <1/100)	(≥1/10 000	ritka
	( 1/10)			- <1/1000)	(<1/10 00
					0)
Vérképzőszervi			Coagulopathia
és
nyirokrendszeri
betegségek és
tünetek
Immunrendszeri						Anaphylaxiás
betegségek és						sokk,
tünetek						anaphylaxiás
						reakció*
Anyagcsere- és	Hypokalaemia	Hyperglykaemia
táplálkozási
betegségek és
tünetek
Idegrendszeri		Convulsio,
betegségek és		fejfájás
tünetek
Érbetegségek és		Hypertonia,	Kipirulás, hőhullám
tünetek		hypotonia
Légzőrendszeri,		Brochospasmus,
mellkasi és		dyspnoe
mediastinalis
betegségek és
tünetek
Emésztőrendszeri	Diarrhoea,	Hányás	Felhasi fájdalom
betegségek és	hányinger
tünetek
Máj- és		Emelkedett	Emelkedett
epebetegségek,		alanin-	gamma-
illetve tünetek		aminotranszferáz-	glutamiltranszferáz-
		szint, emelkedett	szint
		alkalikus-
		foszfatáz-szint,
		emelkedett
		aszpartát-
		aminotranszferáz-
		szint, emelkedett
		bilirubinszint,
		cholestasis

A bőr és a bőr		Bőrkiütés,	Urticaria
alatti szövet		pruritus
betegségei és
tünetei
Vese- és húgyúti		Emelkedett
betegségek és		kreatininszint a
tünetek		vérben
Általános			Fájdalom az infúzió
tünetek, az			beadása helyén
alkalmazás
helyén fellépő
reakciók

* Lásd 4.4 pont.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Mint bármilyen túladagolásnál, szükség szerint általános szupportív intézkedéseket kell alkalmazni. Túladagolás esetén a 4.8 pontban említett mellékhatások jelentkezhetnek.

A klinikai vizsgálatok során véletlenül telítő dózisként egy egyszeri 400 mg anidulafungint alkalmaztak. Klinikai mellékhatásokról nem számoltak be. Egy 10 egészséges önkéntesen végzett vizsgálatban, akik 260 mg-os telítő dózist követően napi 130 mg-os adagot kaptak, nem észleltek dóziskorlátozó toxicitást. A 10 alany közül 3-nál átmeneti tünetmentes (a normálérték felső határának háromszorosát elérő vagy azt meghaladó) transzamináz-szint emelkedést észleltek.

Az ECALTA nem dializálható.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Systemás gombaellenes szerek, egyéb systemás gombaellenes szerek, ATC kód: J02AX06

Hatásmechanizmus

Az anidulafungin félszintetikus echinocandin, egy, az Aspergillus nidulans fermentációs termékéből szintetizált lipopeptid.

Az anidulafungin szelektíven gátolja az 1,3-β-D glukán szintetázt, egy, a gombákban meglévő enzimet, amely azonban az emlőssejtekben nem található meg. Ez a gomba sejtfal egy nélkülözhetetlen alkotóelemének, az 1,3- -D-glukán képződésének gátlását eredményezi. Az anidulafungin fungicid hatást mutatott a Candida fajokkal szemben, és hatásos az Aspergillus fumigatus gombafonalainak aktív sejtnövekedést mutató régiói ellen.

In vitro aktivitás

Az anidulafungin in vitro hatásosságot mutatott C. albicans, C. glabrata , C. parapsilosis, C. krusei és

C. tropicalis fajokkal szemben. Ezen eredmények klinikai jelentőségét lásd a „Klinikai hatásosság és biztonságosság” részben.

A célgén „forró pont” területén mutációt tartalmazó izolátumok terápiás kudarccal vagy áttöréses fertőzésekkel jártak. A legtöbb klinikai esetben kaszpofungin-kezelést is végeztek. Mindamellett, állatkísérletekben ezek a mutációk keresztrezisztenciát okoznak mindhárom echinokandinnal szemben, és ezért az ilyen izolátumok echinokandin-rezisztensnek minősülnek, amíg további klinikai tapasztalatok nem állnak rendelkezésre az anidulafunginnal kapcsolatban.

Az anidulafungin in vitro hatásossága a Candida fajokkal szemben nem egységes. A C. parapsilosis esetében az anidulafungin MIC értéke magasabb, mint a többi Candida faj esetében. A European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) meghatározott egy szabványos módszert a Candida fajok anidulafungin-érzékenységének meghatározására, valamint meghatározta a hozzá tartozó értelmezési határértékeket.

2. táblázat Az EUCAST határértékek

Candida faj	MIC határérték (mg/l)
	≤S (érzékeny)	>R
		(rezisztens)
Candida albicans	0,03	0,03
Candida glabrata	0,06	0,06
Candida tropicalis	0,06	0,06
Candida krusei	0,06	0,06
Candida parapsilosis1	0,002
Egyéb Candida fajok2	Nincs elegendő bizonyíték

1 A C. parapsilosis a célgén intrinsic mutációját hordozza, valószínűleg ez az oka, hogy magasabb az MIC-értéke, mint a többi Candida faj esetében. Az anidulafunginnal végzett klinikai vizsgálatokban az eredmények statisztikailag nem különböztek a C. parapsilosis és a többi faj között, az echinocandinok mégsem tekintendők elsőként választandó szernek a C. parapsilosis miatti candidaemiában.

2 Az EUCAST nem határozott meg a fajtól független határértékeket az anidulafungin tekintetében.

In vivo aktivitás

A parenterálisan alkalmazott anidulafungin a jól működő és a gyenge immunrendszerű egér és nyúl modellekben hatásos volt a Candida fajokkal szemben. Az anidulafungin-kezelés meghosszabbította a túlélést, és 24–96 órával az utolsó kezelést követően vizsgálva csökkentette a szervekben a Candida fajok mennyiségét.

A kísérletes fertőzések közé tartozott a neutropeniás nyulak disszeminált C. albicans fertőzése, neutropeniás nyulak flukonazol-rezisztens C. albicans okozta oesophagealis/oropharyngealis fertőzése, valamint neutropeniás egerek flukonazol-rezisztens C. glabrata disszeminált fertőzése.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Candidaemia és az invazív Candidiasis egyéb formái

Az anidulafungin biztonságosságát és hatásosságát egy pivotális fázis III, randomizált, kettős-vak, multicentrikus, multinacionális vizsgálatban értékelték, főként nem neutropeniás candidaemiás betegeken, valamint korlátozott számú, mélyszöveti Candida fertőzésben vagy tályogképződéssel járó betegségben szenvedő betegen. A Candida endocarditisben, osteomyelitisben vagy meningitisben szenvedő betegeket, illetve C. krusei okozta fertőzésben szenvedő betegeket specifikusan kizárták a

vizsgálatból. A betegek random módon kaptak anidulafungint (200 mg intravénás telítő adag, majd napi 100 mg intravénásan) vagy flukonazolt (800 mg intravénás telítő adag, majd napi 400 mg intravénásan), és az APACHE II-pontszám (≤20 és >20), valamint a neutropenia megléte, illetve hiánya szerint sztratifikációra kerültek. A kezelést legalább 14, de legfeljebb 42 napig alkalmazták. Mindkét vizsgálati karon engedélyezték, hogy a betegek legalább 10 napig tartó intravénás kezelést követően orális flukonazolra váltsanak azzal a feltétellel, hogy tolerálni tudták a per os kezelést, és legalább 24 órája láztalanok voltak, valamint a legutolsó hemokultúráik Candida speciesek tekintetében negatívak voltak.

A módosított, beválasztás szerinti („modified intent-to-treat” (MITT) populációba kerültek azok a betegek, akiknél a vizsgálatba való belépés előtt egy normálisan steril lokalizációból vett tenyésztés eredménye Candida fajra nézve pozitív volt, és akik legalább egy adagot kaptak a vizsgálati szerből. Az elsődleges hatásossági elemzésben, ami a MITT-populáció globális válasza volt az intravénás kezelés végén, az anidulafungint a flukonazollal vetették össze egy előre meghatározott, kétlépéses statisztikai összehasonlításban („nem rosszabb, mint” típusú [„non-inferiority”] vizsgálat, amit „jobb, mint” típusú [„superiority”] vizsgálat követett) A sikeres globális válaszhoz klinikai javulásra és mikrobiológiai eradikációra volt szükség. A betegeket a teljes kezelés befejezése után 6 hétig követték.

Kétszázötvenhat, 16 - 91 éves beteg került randomizált módon kezelésre, és kapott legalább egy adag vizsgálati szert. A vizsgálat megkezdésekor a leggyakoribb izolált fajok a C. albicans (63,8% anidulafungin, 59,3% flukonazol), majd a C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) és a C. tropicalis (11,8%, 9,3%) voltak, az utóbbi 3 faj esetén sorrendben 20, 13 és

15 izolátum az anidulafungin-csoportban. A betegek többségének Apache II-pontszáma ≤ 20 volt, és nagyon kevés volt neutropeniás.

Mind az átfogó, mind a különböző alcsoportok hatásossági adatait a 3. táblázat mutatja be.

3. táblázat

Globális siker a MITT-populációban: primer és szekunder végpontok

Anidulafungin Flukonazol A csoportok közti különbség a (95%-os CI)

Az IV kezelés vége (elsődleges	96/127 (75,6%)	71/118 (60,2%)	15,42 (3,9, 27,0)
végpont)
Csak candidaemia	88/116 (75,9%)	63/103 (61,2%)	14,7 (2,5, 26,9)
Egyéb steril lokalizációkb	8/11 (72,7%)	8/15 (53,3%)	-
Peritonealis fluidum/IAc abscessus
Egyéb
C. albicansd	60/74 (81,1%)	38/61 (62,3%)	-
Nem-albicans speciesekd	32/45 (71,1%)	27/45 (60,0%)	-
Apache II-pontszám ≤ 20	82/101 (81,2%)	60/98 (61,2%)	-
Apache II-pontszám 20	14/26 (53,8%)	11/20 (55,0%)	-
Nem neutropeniás	94/124 (75,8%)	69/114 (60,5%)	-
(ANC, sejt/mm3 500)
Neutropeniás			-
(ANC, sejt/mm3 ≤ 500)
Más végpontoknál
A teljes kezelés végén	94/127 (74,0%)	67/118 (56,8%)	17,24 (2,9, 31,6)e
2 hetes követés	82/127 (64,6%)	58/118 (49,2%)	15,41 (0,4, 30,4)e
6 hetes követés	71/127 (55,9%)	52/118 (44,1%)	11,84 (-3,4, 27,0)e

a Az anidulafungin és a flukonazol különbségéből számítva bEgyidejű candidaemiával vagy anélkül

c Intraabdominalis

dOlyan betegek adatai, akiknél a vizsgálat megkezdésekor egyetlen patogén volt.

eA szekunder időpontok többszörös összehasonlításával post hoc korrigált 98,3%-os konfidencia intervallumok.

ANC – abszolút neutrofilszám

Az anidulafungin- és a flukonazol-karok mortalitási arányait a 4. táblázat mutatja:

	4. táblázat Mortalitás
		Anidulafungin	Flukonazol
	Vizsgálati összmortalitás	29/127 (22,8%)	37/118 (31,4%)
	Mortalitás a vizsgálati kezelés alatt	10/127 (7,9%)	17/118 (14,4%)
	A Candida fertőzésnek tulajdonított	2/127 (1,6%)	5/118 (4,2%)
	mortalitás
További adatok neutropeniás betegek körében

Az anidulafungin (200 mg intravénás telítő dózis, majd napi 100 mg intravénásan) hatásosságát értékelték mikrobiológiailag igazolt invazív candidiasisban szenvedő, felnőtt neutropeniás betegek (definíció: abszolút neutrofilszám ≤500 sejt/mm3, fehérvérsejtszám ≤500 sejt/mm3 vagy a vizsgálat kezdetekor a vizsgáló megítélése szerint neutropenia áll fenn) körében 5 prospektív vizsgálat (1, a kaszpofunginnal összehasonlító vizsgálat és 4 nyílt, nem összehasonlító vizsgálat) összesített adatai alapján. A betegeket legalább 14 napig kezelték. A stabil klinikai állapotú betegek esetében engedélyezték a per os azol-kezelésre való áttérést legalább 5–10 napi anidulafungin-kezelés után. Az elemzésbe összesen 46 beteget vontak be. A betegek többsége csak candidaemiában szenvedett (84,8%; 39/46). A vizsgálat megkezdésekor a leggyakoribb izolált kórokozók a következők voltak:

C. tropicalis (34,8%; 16/46), a C. krusei (19,6%; 9/46), a C. parapsilosis (17,4%; 8/46), a C. albicans

(15,2%; 7/46) és a C. glabrata (15,2%; 7/46). A sikeres globális válasz aránya az intravénás kezelés végén (elsődleges végpont) 26/46 (56,5%) volt, illetve a bármilyen kezelés végén 24/46 (52,2%) volt. Az összmortalitás a vizsgálat végéig (a 6 hét utáni kontroll vizsgálatig) 21/46 (45,7%) volt.

Egy prospektív, kettős vak, randomizált, kontrollos vizsgálatban az anidulafungin hatásosságát értékelték invazív candidiasisban szenvedő, felnőtt neutropeniás betegek körében (definíció: abszolút neutrofilszám ≤500 sejt/mm3 a vizsgálat kezdetekor). A beválasztható betegek vagy anidulafungint (200 mg intravénás telítő dózis, majd napi 100 mg intravénásan), vagy kaszpofungint (70 mg intravénás telítő dózis, majd napi 50 mg intravénásan) kaptak (2:1 arányú randomizálás). A betegeket legalább 14 napon keresztül kezelték. A stabil klinikai állapotú betegek esetében engedélyezték a per os azol kezelésre való áttérést legalább 10 napi vizsgálati kezelés után. Összesen 14, mikrobiológiailag igazolt invazív candidiasisban szenvedő, neutropeniás beteget vontak be a vizsgálatba (MITT populáció; 11 beteg kapott anidulafungint és 3 beteg kaszpofungint). A betegek többsége csak candidaemiában szenvedett. A vizsgálat megkezdésekor a leggyakoribb izolált kórokozók a következők voltak: C. tropicalis (anidulafunginnal kezelt: 4 beteg, kaszpofunginnal kezelt: 0 beteg), C. parapsilosis (2; 1), C. krusei (2; 1) és C. ciferrii (2; 0). A sikeres globális válaszadási arány az intravénás kezelés végén (elsődleges végpont) az anidulafungin esetében 8/11 (72,7%) és a kaszpofungin esetében 3/3 (100%) volt (különbség: -27.3, 95% CI: -80,9, 40,3); a sikeres globális válaszadási arány a bármilyen kezelés végén az anidulafungin esetében 8/11 (72,7%) és a kaszpofungin esetében 3/3 (100%) volt (különbség: -27.3, 95% CI: -80,9, 40,3). Az összmortalitás a

6 hetes ellenőrzésig (MITT populáció) az anidulafungin esetében 4/11 (36,4%) és a kaszpofungin esetében 2/3 (66,7%) volt.

Mikrobiológiailag igazolt, invazív candidiasisban szenvedő, neutropeniás betegeket azonosítottak 4, hasonló kialakítású prospektív, nyílt, nem összehasonlító vizsgálat összesített adatai alapján. Az anidulafungin (200 mg intravénás telítő dózis, majd napi 100 mg intravénásan) hatásosságát értékelték 35 felnőtt neutropeniás beteg (definíció: abszolút neutrofilszám ≤500 sejt/mm3 vagy fehérvérsejtszám ≤500 sejt/mm3 – 22 betegnél; vagy a vizsgálat kezdetekor a vizsgáló megítélése szerint neutropeniás – 13 beteg) körében. Mindegyik beteget legalább 14 napig kezelték. A stabil klinikai állapotú betegek esetében engedélyezték a per os azol-kezelésre való áttérést legalább 5-10 napi anidulafungin-kezelés

után. A betegek többsége csak candidaemiában szenvedett (85,7%). A vizsgálat megkezdésekor a leggyakoribb izolált kórokozók a következők voltak: C. tropicalis (12 beteg), C. albicans (7 beteg), C. glabrata (7 beteg), C. krusei (7 beteg) és C. parapsilosis (6 beteg). A teljes sikeres globális válasz aránya az intravénás kezelés végén (elsődleges végpont) 18/35 (51,4%) volt, illetve a bármilyen kezelés végén 16/35 (45,7%). Az összmortalitás a 28. napig 10/35 volt (28,6%). A vizsgálat kezdetén a vizsgáló által neutropeniásnak megítélt 13 betegnél a teljes sikeres globális válasz aránya az intravénás kezelés végén, illetve a bármilyen kezelés végén 7/13 (53,8%) volt.

További adatok a mély szöveti fertőzésben szenvedő betegek körében

Az anidulafungin (200 mg intravénás telítő dózis, majd napi 100 mg intravénásan) hatásosságát értékelték mikrobiológiailag igazolt mélyszöveti candidiasisban szenvedő felnőtteknél 5 prospektív vizsgálat (1, a kaszpofunginnal összehasonlító vizsgálat és 4 nyílt, nem összehasonlító vizsgálat) összesített adatai alapján. A betegeket legalább 14 napig kezelték. A 4 nyílt vizsgálatban a stabil klinikai állapotú betegek esetében engedélyezték a per os azol-kezelésre való áttérést legalább 5-10 napi anidulafungin-kezelés után. Összesen 129 beteg adatait értékelték. Egyidejűleg

candidaemiában szenvedett 21 beteg (16,3%). Az APACHE II pontszám átlagosan 14,9 (tartomány: 2-44) volt. A fertőzés helye a leggyakrabban a hasüreg (54,3%, 70/129 beteg), az epeutak (7,0%, 9/129), a mellüreg (5,4%, 7/129) és a vese (3,1%, 4/129) volt. A mély szövetekből a leggyakrabban izolált kórokozók a következők voltak: C. albicans (64,3%; 83/129), C. glabrata (31,0%; 40/129), C. tropicalis (11,6%; 15/129) és C. krusei (5,4%; 7/129). Az 5. táblázatban látható a teljes sikeres globális válasz aránya az intravénás kezelés végén (elsődleges végpont), illetve a bármilyen kezelés végén, valamint az összmortalitás a 6 hét utáni kontroll vizsgálatig.

5. táblázat A sikeres globális válasza és az összmortalitás aránya mélyszöveti candidiasisban szendedő betegek körében – összesített elemzés

	MITT populáció
	n/N (%)
Globális sikeres válasz (EOIVT)b
Összesen	102/129 (79,1)
Hasüreg	51/70 (72,9)
Epeutak	7/9 (77,8)
Mellüreg	6/7 (85.7)
Vese	3/4 (75,0)
Globális sikeres válasz (EOT)b	94/129 (72,9)
Összmortalitás	40/129 (31,0)

aGlobális sikeres válasznak minősült a klinikai és mikrobiológiai siker egyidejű jelenléte

bEOIVT: az intravénás kezelés végén; EOT: a bármilyen kezelés végén

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános farmakokinetikai jellemzők

Az anidulafungin farmakokinetikáját egészséges alanyokon, speciális betegcsoportokon és betegeken jellemezték. A szisztémás expozíció alacsony interindividuális változékonyságát észlelték (variációs koefficiens ~25%). Az egyensúlyi állapot egy telítő adag (a napi fenntartó adag kétszerese) beadása után, az első napon kialakult.

Eloszlás

Az anidulafungin farmakokinetikáját a gyors eloszlási felezési idő (0,5-1 óra) és 30-50 l-es eloszlási volumen jellemzi, ami a teljes test folyadéktérfogatához hasonló. Az anidulafungin nagymértékben kötődik (>99%) az emberi plazmafehérjékhez. Embereken az anidulafunginnal specifikus szöveti eloszlási vizsgálatokat nem végeztek. Ezért az anidulafungin cerebrospinalis folyadékba és/vagy a vér-agy gáton keresztül történő penetrációját illetően nem áll rendelkezésre információ.

Biotranszformáció

Az anidulafungin hepatikus metabolizációját nem észlelték. Az anidulafungin klinikailag nem lényeges szubsztrátja, induktora vagy inhibitora a citokróm P450 izoenzimeknek. Nem valószínű,

hogy az anidulafunginnak klinikailag jelentős hatása legyen a citokróm P450 izoenzimek által metabolizált gyógyszerek metabolizmusára.

Az anidulafunginból fiziológiás hőmérsékleten és pH-értéken lassú kémiai lebomláson keresztül egy nyílt gyűrűs peptid keletkezik, melynek nincs gombaellenes hatása. Az anidulafungin in vitro lebomlásának felezési ideje fiziológiás körülmények között megközelítőleg 24 óra. Ezt követően in vivo a nyílt gyűrűs vegyület peptidekre bomlik, és főként biliáris exkrécióval ürül.

Elimináció

Az anidulafungin clearance-e kb. 1 l/óra. Az anidulafungin eliminációs felezési ideje kb. 24 óra, ami a plazmakoncentráció-idő profil legnagyobb részére jellemző, terminális felezési ideje pedig 40-50 óra, ami a profil terminális eliminációs fázisát jellemzi.

Egy egyszeri dózissal végzett klinikai vizsgálatban izotóppal (14C) jelölt anidulafungint (~88 mg) adtak egészséges alanyoknak. Az alkalmazott radioaktivitás kb. 30%-a választódott ki a széklettel

9 nap alatt, melynek kevesebb mint 10%-a volt változatlan gyógyszer. Az alkalmazott radioaktivitás kevesebb mint 1%-a választódott ki a vizelettel, jelezve az elhanyagolható renális clearance-t. Az anidulafungin-koncentrációk az adagolás után 6 nappal a kimutathatósági határ alá esnek. Nyolc héttel az adagolást követően elhanyagolható mennyiségű gyógyszereredetű radioaktivitást nyertek vissza a vérből, a vizeletből és a székletből.

Linearitás

Az anidulafungin a napi adagok széles tartományában (15-130 mg) lineáris farmakokinetikát mutat.

Speciális betegcsoportok

Gombafertőzésben szenvedő betegek

A populációs farmakokinetikai analízisek alapján az anidulafungin farmakokinetikája a gombafertőzésben szenvedő betegeknél az egészséges egyéneknél észlelthez hasonló. A 200/100 mg napi adagolási rend és 1,1 mg/perc infúziós sebesség mellett 7 mg/l-es Cmax-érték és 3 mg/l-es minimális koncentráció (Cmin) érhető el egyensúlyi állapotban, kb. 110 mg•h/l-es átlagos egyensúlyi AUC-vel.

Testtömeg

Bár a populációs farmakokinetikai analízis során a testtömeget a clearance-ben bekövetkező változékonyság egyik forrásaként azonosították, a testtömegnek csekély klinikai jelentősége van az anidulafungin farmakokinetikáját illetően.

Nem

Az anidulafungin plazmakoncentrációi egészséges férfiaknál és nőknél hasonlóak voltak. Betegeken ismételt dózisokkal végzett vizsgálatokban a gyógyszer clearance-e férfiaknál némiképp gyorsabb volt (kb. 22%-kal).

Idős kor

A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a clearance medián-értéke némiképp különbözött az idős betegek (betegek kora ≥ 65 év, a clearance medián-értéke = 1,07 l/h) és a nem idős betegek (betegek kora < 65 év, a clearance medián-értéke = 1,22 l/h) csoportjai között, azonban a clearance-értékek tartománya hasonló volt.

Etnikai hovatartozás

Az anidulafungin farmakokinetikája kaukázusiak, feketék, ázsiaiak és hispániaiak között hasonló volt.

HIV-pozitivitás

HIV-pozitivitás miatt az adagolás módosítása nem szükséges, tekintet nélkül az egyidejűleg alkalmazott antiretrovirális kezelésre.

Májelégtelenség

Az anidulafungin nem metabolizálódik a májban. Az anidulafungin farmakokinetikáját Child-Pugh A, B vagy C stádiumú májelégtelenségben szenvedő betegeknél vizsgálták. Az anidulafungin-koncentrációk semmilyen mértékű májelégtelenségben szenvedő betegnél sem emelkedtek. Bár a Child-Pugh C stádiumú májelégtelenségben szenvedő betegeknél az AUC csekély csökkenését figyelték meg, a csökkenés az egészséges alanyoknál végzett populációs vizsgálatok során észlelt eredmények tartományán belül esett.

Veseelégtelenség

Az anidulafungin renális clearance-e elhanyagolható (<1%). Az enyhe-, közepes-, súlyos fokú vagy végstádiumú (dialízis-függő) veseelégtelenségben szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban az anidulafungin farmakokinetikája az egészséges veseműködésű alanyoknál észlelthez hasonló volt. Az anidulafungin nem dializálható, és a hemodialízis időpontjától függetlenül beadható.

Gyermekek

Az anidulafungin farmakokinetikáját legalább 5 napig tartó adagolást követően vizsgálták 24, károsodott immunrendszerű, neutropeniás gyermekgyógyászati betegnél (2 - 11 évesek) és serdülőnél (12 - 17 évesek). Az egyensúlyi állapot egy telítő adag (a napi fenntartó adag kétszerese) beadása után az első napon kialakult, és egyensúlyi állapotban a Cmax és az AUCss a dózissal arányos módon növekszik. A szisztémás expozíció ebben a betegcsoportban 0,75 mg/kg/nap, illetve 1,5 mg/kg/nap napi fenntartó dózis után hasonló volt, mint felnőtteknél az 50 mg/nap, illetve 100 mg/nap napi adag után. Ezek a betegek mindkét adagolási rendet jól tolerálták.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az előre látható klinikai terápiás expozíciónál 4-6-szor magasabb dózisokkal végzett háromhónapos vizsgálatokban hepatotoxicitásra utaló jeleket, köztük emelkedett enzimszinteket és morfológiai elváltozásokat észleltek patkányoknál és majmoknál is. Az anidulafunginnal végzett in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatok nem szolgáltattak a genotoxikus potenciálra utaló bizonyítékot. Az anidulafungin karcinogenitási potenciálját értékelő hosszú távú állatkísérleteket nem végeztek.

Az anidulafungin patkányoknak történő adása nem utalt semmilyen, a reprodukcióra gyakorolt hatásra, beleértve a hím és nőstény fertilitást is.

Az anidulafungin patkányoknál átjutott a placentáris barrieren, és kimutatható volt a foetus plazmájában.

Az embrio-foetalis fejlődési vizsgálatokat a javasolt 100 mg/nap fenntartó terápiás dózis

0,2 - 2 -szeresével (patkányok) és 1 – 4-szeresével (nyulak) végezték. Az anidulafungin patkányoknál a legmagasabb vizsgált dózisban sem idézett elő semmilyen gyógyszerfüggő, fejlődésre gyakorolt toxicitást. A nyulaknál észlelt fejlődésre gyakorolt hatások (csekély mértékben csökkent magzati testtömeg) csak a legmagasabb vizsgált dózisban jelentek meg, olyan dózisnál, ami anyai toxicitást is okozott.

Egyszeri adagolást követően az anidulafungin koncentrációja az agyban alacsony volt (az agy:plazma arány körülbelül 0,2) nem fertőzött felnőtt és újszülött patkányoknál. Ugyanakkor nem fertőzött újszülött patkányoknál az agyban mért koncentráció öt, naponta adott adag beadását követően nőtt (az agy:plazma arány körülbelül 0,7). Többszöri adagolással végzett kísérletek során disszeminált candidiasisban szenvedő nyulaknál és központi idegrendszeri candida fertőzésben szenvedő egereknél az anidulafungin csökkentette az agyban lévő gomba mennyiségét.

Patkányoknak három dózisszintben adagolták az anidulafungint, és egy órán belül ketamin és xilazin kombinációjával elaltatták őket. A legmagasabb dóziscsoportba tartozó patkányoknál infúzióval összefüggő reakciókat észleltek, amelyeket az anesztézia hatására felerősödtek. A középső dóziscsoportba tartozó patkányok egy részénél hasonló reakciókat észleltek, de csak az anesztézia bevezetése után. Az alacsony dózisú csoportba tartozó állatoknál nem észleltek mellékhatást, sem az

anesztézia közben, sem anélkül, és anesztézia hiányában nem észleltek infúzióval összefüggő reakciókat a középső dóziscsoportban sem.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Fruktóz

Mannit

Poliszorbát 80

Borkősav

Nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

Sósav (a pH beállításához)

6.2Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel vagy elektrolitekkel keverhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év

A tárolási hőmérséklettől való eltérés legfeljebb 25°C-on 96 órán át megengedett, és a por hűtszekrénybe visszahelyezhető.

Elkészített oldat:

Az elkészített oldat legfeljebb 25°C-on maximum 24 órán át tárolható.

Az elkészített oldat beadás előtti kémiai és fizikai stabilitása 25°C-on 24 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból, az aszeptikus gyógyszerkészítés szabályainak betartása mellett, az elkészített oldat 25ºC-on tárolva legfeljebb 24 órán át felhasználható.

Infúziós oldat:

Az infúziós oldat 25ºC-on 48 órán át vagy fagyasztva legalább 72 órán át tárolható.

Az infúziós oldat beadás előtti kémiai és fizikai stabilitása 25°C-on 48 órán át igazolt.

Mikrobiológiai szempontból, az aszeptikus gyógyszerkészítés szabályainak betartása mellett, az infúziós oldat 25ºC-on tárolva az elkészítéstől számított 48 órán belül használható fel.

6.4Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó.

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

30 ml-es I. típusú üvegből készült injekciós üveg, elasztomer dugóval (butil gumi, ami a készítménnyel érintkező felületén inert polimer borítással, valamint a felső felületén a könnyebb elkészíthetőség érdekében lubrikáns anyaggal van bevonva) és alumínium zárókupakkal, lepattintható kupakkal.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

Az ECALTA-t az injekcióhoz való vízzel, és ezt követően CSAK vagy 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 50 mg/ml (5%) glükóz infúzióval hígítani. Az elkészített ECALTA 9 mg/ml- es (0,9%) nátrium-klorid infúziótól vagy 50 mg/ml-es (5%) glükóz infúziótól eltérő intravénás anyagokkal, adalékanyagokkal vagy gyógyszerekkel való kompatibilitását nem állapították meg.

Elkészítés

30 ml injekcióhoz való vízzel aszeptikusan elkészített injekciós üveg 3,33 mg/ml-es koncentrációt biztosít. Az elkészítéshez szükséges idő akár 5 perc is lehet. A rákövetkező hígítás után az oldatot ki kell dobni, ha szemcsés anyag vagy elszíneződés észlelhető benne.

Hígítás és infúzió

Az elkészített injekciós üveg(ek) tartalmát aszeptikusan kell átjuttatni a vagy 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid infúziót vagy 50 mg/ml (5%) glükóz infúziót tartalmazó infúziós zsákba (vagy palackba), hogy 0,77 mg/ml koncentrációjú anidulafungin-oldat keletkezzen. Az alábbi táblázat megadja a szükséges térfogatokat mindkét dózisra vonatkozóan.

Hígítási követelmények az ECALTA alkalmazásához

Adag	Port	Feloldott	Infúzió	Infúzió	Infúzió sebessége		Infúzió
	tartalmaz	össztérfogat	térfogata A	össztérfogata B			alkmazásána
	ó						k minimális
	injekciós						időtartama
	üvegek
	száma
100 mg		30 ml	100 ml	130 ml	1,4	ml/perc	90 perc
200 mg		60 ml	200 ml	260 ml	1,4	ml/perc	180 perc

AVagy 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid infúzió vagy 50 mg/ml (5%) glükóz infúzió.

B0,77 mg/ml koncentrációjú infúziós oldat

Az infúzió sebessége nem haladhatja meg az 1,1 mg/perc-et(ami utasításnak megfelelően feloldva és hígítva 1,4 ml/perc-nek felel meg) (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).

Amikor az oldat és a tartály engedi, a parenterális gyógyszereket a beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy tartalmaznak-e részecskéket és elszíneződtek-e. Ha részecskék észlelhetők benne vagy elszíneződött, az oldatot meg kell semmisíteni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Limited

Ramsgate Road, Sandwich

Kent, CT13 9NJ, Nagy-Britannia.

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/07/416/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. szeptember 20.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. augusztus 23.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.