Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Edurant (rilpivirine hydrochloride) – Alkalmazási előírás - J05AG05

Updated on site: 06-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveEdurant
ATC-kódJ05AG05
Hatóanyagrilpivirine hydrochloride
GyártóJanssen-Cilag International N.V.   

1.A GYÓGYSZER NEVE

EDURANT 25 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

25 mg rilpivirinnek megfelelő rilpivirin-hidroklorid filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 56 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Fehér vagy törtfehér, filmbevonatú, kerek, mindkét oldalán domború, 6,4 mm átmérőjű, egyik oldalán „TMC”, másik oldalán „25” jelzéssel ellátott filmtabletta.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Az EDURANT más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinálva, korábban antiretrovirális kezelésben nem részesült (terápia naív), ≤ 100 000 HIV-1 RNS kópia/ml vírusterhelésű, 12 éves és idősebb betegek humán immundeficiencia vírus 1 (HIV-1) fertőzésének kezelésére javallott.

A genotípusos rezisztencia vizsgálatnak kell irányítania az EDURANT használatát (lásd 4.4 és 5.1 pont).

4.2Adagolás és alkalmazás

A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elindítania.

Adagolás

Az EDURANT ajánlott adagja egy 25 mg-os tabletta, naponta egyszer bevéve. Az EDURANT-ot

étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont).

Az adag módosítása

Olyan betegeknél, akiket rifabutinnal kezelnek egyidejűleg, az EDURANT adagját naponta egyszer 50 mg-ra (két darab 25 mg-os tabletta) kell emelni. A rifabutin együttes alkalmazásának befejezésekor az EDURANT adagját naponta egyszer 25 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.5 pont).

Kihagyott adag

Ha a beteg elmulaszt bevenni egy EDURANT adagot, akkor a szokásos bevétel időpontját követő 12 órán belül a betegnek a lehető leghamarabb, étkezés közben be kell vennie a gyógyszert, majd folytatni a szokásos adagolási rendet. Ha a beteg elmulaszt bevenni egy EDURANT adagot, akkor a szokásos bevételi időpont után több mint 12 órával a beteg már ne vegye be az elmulasztott adagot, hanem folytassa a szokásos adagolási rendet.

Ha a beteg a gyógyszer bevételét követő 4 órán belül hány, egy másik EDURANT tablettát kell bevennie étkezés közben. Ha a beteg a gyógyszer bevétele után több mint 4 órával hány, akkor a következő szokásos adagig nem szükséges bevennie egy másik EDURANT adagot.

Speciális betegcsoportok

Idősek

Az EDURANT alkalmazásával kapcsolatban > 65 éves betegekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az EDURANT adag módosítása nem szükséges idős betegeknél (lásd 5.2 pont). Az EDURANT-ot ebben a betegcsoportban óvatosan kell alkalmazni.

Vesekárosodás

Az EDURANT-ot elsősorban normális veseműködésű betegeknél vizsgálták. Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a rilpivirin dózis módosítása nem szükséges. Súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a rilpivirint óvatosan kell alkalmazni. Súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a rilpivirin és egy erős CYP3A4-inhibitor (pl. ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített HIV proteáz inhibitor) kombináció csak akkor alkalmazható, ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 5.2 pont).

A rilpivirin-kezelés az átlagos szérum kreatininszint korai, kisfokú emelkedését eredményezte, ami az idő múlásával stabil maradt, és nem tartották klinikailag jelentősnek (lásd 4.8 pont).

Májkárosodás

Az EDURANT alkalmazásával kapcsolatban az enyhe vagy közepes fokú (Child-Pugh A vagy

B stádium) májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az EDURANT adag módosítása nem szükséges enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az EDURANT-ot óvatosan kell alkalmazni közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az EDURANT-ot súlyos májkárosodásban

(Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Következésképpen az EDURANT súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek nem ajánlott (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az EDURANT biztonságosságát és hatásosságát < 12 éves gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Az EDURANT-ot naponta egyszer, szájon át, étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). Ajánlott a filmtablettát egészben, vízzel lenyelni, szétrágni vagy összetörni nem szabad.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Az EDURANT nem adható együtt az alább felsorolt gyógyszerekkel, mivel a rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése fordulhat elő (a CYP3A enzim indukciója vagy a gyomor-pH emelkedése miatt), ami az EDURANT terápiás hatásának elvesztését eredményezheti (lásd 4.5 pont):

-antikonvulzív szerek: karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbitál, fenitoin,

-antimycobacterialis szerek: rifampicin, rifapentin,

-protonpumpa gátlók, mint az omeprazol, ezomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol,

-a szisztémás glükokortikod dexametazon, kivéve az egyszeri adaggal végzett kezelést

-lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatum).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Miközben az antriretrovirális kezeléssel biztosított hatásos vírus-szuppresszió bizonyítottan jelentősen csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitelt, a vírus átadásának kockázata így sem zárható ki. Az átvitel megelőzésére óvintézkedéseket kell tenni a nemzeti irányelvekkel összhangban.

Virológiai sikertelenség és a rezisztencia kialakulása

Az EDURANT-ot nem vizsgálták bármely más, antiretrovirális-kezelésre korábban virológiai sikertelenséggel válaszoló betegnél. A rilpivirin rezisztenciával kapcsolatba hozható mutációk 5.1 pontban bemutatott listájának kell irányítania az EDURANT használatát a terápia naív populációban.

A 96 hetes, felnőttekkel végzett fázis III vizsgálatok összesített hatásossági elemzésében a rilpivirinnel kezelt, a vizsgálat megkezdésekor > 100 000 HIV-1 RNS kópia/ml vírusterhelésű betegeknél a virológiai sikertelenség kockázata magasabb volt (18,2% rilpivirin vs 7,9% efavirenz) mint a vizsgálat megkezdésekor ≤ 100 000 HIV-1 RNS kópia/ml vírusterhelésű betegeknél (5,7% rilpivirin vs 3,6% efavirenz). Ezekben a vizsgálatokban a virológiai sikertelenség magasabb kockázatát figyelték meg a rilpivirin vizsgálati kar betegeinél az első 48 héten (lásd 5.1 pont). A vizsgálat megkezdésekor

> 100 000 HIV-1 RNS kópia/ml vírusterhelésű betegek, akiknél virológiai sikertelenség lépett fel, a kezelésből eredő rezisztencia magasabb arányát mutatták, mint a nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NNRTI) csoportban. A lamivudin/emtricitabin kezeléssel összefüggő rezisztencia több olyan betegnél fejlődött ki, akiknél a rilpivirin eredményezett virológiai sikertelenséget, mint az olyan betegeknél, akiknél az efavirenz járt virológiai sikertelenséggel (lásd 5.1 pont).

A C213 vizsgálatban a serdülőkre (12 - < 18 éves) vonatkozó megállapítások általánosságban összhangban voltak ezekkel az adatokkal (a részleteket lásd 5.1 pont).

Csak olyan serdülőket szabad rilpipirinnel kezelni, akiknél valószínűsíthető a jó adherencia az antiretrovirális terápiához, mivel a szuboptimális adherencia rezisztencia kialakulásához és a későbbi kezelési lehetőségek elvesztéséhez vezethet.

Mint más antiretrovirális gyógyszerek esetén, a rezisztencia vizsgálatnak kell irányítania a rilpivirin használatát (lásd 5.1 pont).

Szív és érrendszer

A rilpivirin terápiás adagokat meghaladó adagjainak (75 mg illetve 300 mg naponta egyszer) adása az elektrokardiogram (EKG) QTc-távolságának megnyúlásával járt (lásd 4.5, 4.8 és 5.2 pont). Az EDURANT ajánlott, napi egyszeri 25 mg-os adagjának nincs klinikailag jelentős hatása a QTc-re. Az EDURANT-ot óvatosan kell alkalmazni, ha olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyekről tudott, hogy a Torsade de pointes kockázatával járnak.

Immunreaktivációs szindróma

HIV-fertőzött, súlyosan immunhiányos betegeknél a CART megkezdésekor gyulladásos reakció alakulhat ki a tünetet nem okozó vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben, és ez súlyos klinikai állapotok kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat jellemző módon a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Idevágó példák a cytomegalovirus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a

Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Valamennyi gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, és szükség esetén kezelésüket el kell kezdeni.

Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.8 pont).

Fontos információ az EDURANT egyes összetevőiről

Az EDURANT laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A rilpivirin-expozíciót befolyásoló gyógyszerek

A rilpivirint elsődlegesen a citokróm P450 (CYP)3A metabolizálja. Azok a gyógyszerek, amelyek indukálják vagy gátolják a CYP3A működését, ilyen módon befolyásolhatják a rilpivirin clearance-ét

(lásd 5.2 pont). A rilpivirin és a CYP3A-t indukáló gyógyszerek együttadásakor a rilpivirin plazmakoncentráció csökkenését figyelték meg, amely csökkentheti a rilpivirin terápiás hatását. A rilpivirin és CYP3A-t gátló gyógyszerek együttadásakor a rilpivirin plazmakoncentráció emelkedését figyelték meg.

A rilpivirin és gyomor-pH-t növelő gyógyszerek együttadása, csökkent rilpivirin plazmakoncentrációt eredményezhet, amely potenciálisan csökkentheti az EDURANT terápiás hatását.

Gyógyszerek, melyeket a rilpivirin alkalmazása befolyásol

Nem valószínű, hogy napi egyszeri 25 mg-os adagban a rilpivirin klinikailag jelentős hatással lenne a CYP által metabolizált gyógyszerek expozíciójára.

A rilpivirin in vitro gátolja a P-glikoproteint (IC50 értéke: 9,2 μM). Egy klinikai vizsgálatban a rilpivirin nem befolyásolta jelentősen a digoxin farmakokinetikáját. Azonban teljesen kizárni nem lehet, hogy a rilpivirin növelheti azon gyógyszerek expozícióját, amelyeket a P-glipkoprotein szállít, amelyek érzékenyek a bélrendszeri P-glikoprotein gátlására, mint a dabigatrán-etexilát.

A rilpivirin a MATE-2K transzporter in vitro inhibitora, IC50–értéke < 2,7 nM. Ennek a felfedezésnek a klinikai jelentősége jelenleg nem ismert.

A kiválasztott antiretrovirális szerekkel és nem antiretrovirális gyógyszerekkel való ismert és elméleti interakciók az 1. táblázatban kerültek felsorolásra.

Interakciós táblázat

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

A rilpivirin és az együttadott gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat az 1. táblázat tartalmazza (növekedés „↑”, csökkenés „↓”, nincs változás „↔”, nem értelmezhető „NA”, konfidencia intervallum „CI”).

1. táblázat: INTERAKCIÓK MÁS GYÓGYSZEREKKEL ÉS ADAGOLÁSI AJÁNLÁSOK

Gyógyszerek terápiás csoport

Interakció

Az együttadásra vonatkozó

szerint

Mértani átlag változása (%)

ajánlások

FERTŐZÉS ELLENI GYÓGYSZEREK

Antiretrovirális szerek

HIV Nukleozid/Nukleotid reverz transzkiptáz gátlók (NRTI-k)

Didanozin*#

didanozin AUC ↑ 12%

Nincs szükség dózismódosításra. A

400 mg naponta egyszer

didanozin Cmin NA

didanozint legalább két órával előbb

 

didanozin Cmax

vagy négy órával később kell

 

rilpivirin AUC ↔

alkalmazni, mint a rilpivirint.

 

rilpivirin Cmin

 

 

rilpivirin Cmax

 

Tenofovir-dizoproxil-fumarát*#

tenofovir AUC ↑ 23%

Nincs szükség dózismódosításra.

300 mg naponta egyszer

tenofovir Cmin ↑ 24%

 

 

tenofovir Cmax ↑ 19%

 

 

rilpivirin AUC ↔

 

 

rilpivirin Cmin

 

 

rilpivirin Cmax

 

Egyéb NRTI-k

Nem vizsgálták. Nem várható

Nincs szükség dózismódosításra.

(abakavir, emtricitabin,

klinikailag jelentős gyógyszer

 

lamivudin, sztavudin és

interakció.

 

zidovudin)

 

 

HIV Nem nukleozid reverz transzkiptáz gátlók (NNRTI-k)

 

NNRTI-k

Nem vizsgálták.

A rilpivirin együttadása egyéb

(delavirdin, efavirenz, etravirin,

 

NNRTI-kel nem ajánlott.

nevirapin)

 

 

HIV PI-k alacsony dózisú ritonavirral együtt

Darunavir/ritonavir*#

darunavir AUC ↔

A rilpivirin egyidejű alkalmazása

800/100 mg naponta egyszer

darunavir Cmin ↓ 11%

ritonavir-hatásfokozott PI-kel a

 

darunavir Cmax

rilpivirin plazmakoncentrációjának

 

rilpivirin AUC ↑ 130%

emelkedését okozhatja, azonban

 

rilpivirin Cmin ↑ 178%

nincs szükség dózismódosításra.

 

rilpivirin Cmax ↑ 79%

 

 

(CYP3A enzimek gátlása)

 

Lopinavir/ritonavir

lopinavir AUC ↔

 

(lágy gélkapszula)*#

lopinavir Cmin ↓ 11%

 

400/100 mg naponta kétszer

lopinavir Cmax

 

 

rilpivirin AUC ↑ 52%

 

 

rilpivirin Cmin ↑ 74%

 

 

rilpivirin Cmax ↑ 29%

 

 

(CYP3A enzimek gátlása)

 

Egyéb hatásfokozott PI-k

Nem vizsgálták.

 

(atazanavir/ritonavir,

 

 

fozamprenavir/ritonavir,

 

 

szakvinavir/ritonavir,

 

 

tipranavir/ritonavir)

 

 

HIV PI-k s – alacsony dózisú ritonavir együttadása nélkül

 

Nem hatásfokozott PI-k

Nem vizsgálták. A rilpivirin

Nincs szükség dózismódosításra.

(atazanavir, fozamprenavir,

megnövekedett expozíciója

 

indinavir, nelfinavir)

várható.

 

 

(CYP3A enzimek gátlása)

 

CCR5 antagonisták

 

 

Maravirok

Nem vizsgálták. Nem várható

Nincs szükség dózismódosításra.

 

klinikailag jelentős gyógyszer

 

 

interakció.

 

HIV Integráz lánctranszfer gátlók

 

 

Raltegravir*

raltegravir AUC ↑ 9%

Nincs szükség dózismódosításra.

 

raltegravir Cmin ↑ 27%

 

 

raltegravir Cmax ↑ 10%

 

 

rilpivirin AUC ↔

 

 

rilpivirin Cmin

 

 

rilpivirin Cmax

 

Egyéb antivirális szerek

 

 

Ribavirin

Nem vizsgálták. Nem várható

Nincs szükség dózismódosításra.

 

klinikailag jelentős gyógyszer

 

 

interakció.

 

Telaprevir*

telaprevir AUC ↓ 5%

Nincs szükség dózismódosításra.

750 mg 8 óránként

telaprevir Cmin ↓ 11%

 

 

telaprevir Cmax ↓ 3%

 

 

rilpivirin AUC ↑ 78%

 

 

rilpivirin Cmin ↑ 93%

 

 

rilpivirin Cmax ↑ 49%

 

EGYÉB SZEREK

 

 

ANTIKONVULZÍVOK

 

 

Karbamazepin

Nem vizsgálták. A rilpivirin

A rilpivirint tilos kombinációban

Oxkarbazepin

plazmakoncentrációjának jelentős

alkalmazni ezekkel az

Fenobarbitál

csökkenése várható.

antikonvulzivumokkal, mivel

Fenitoin

(CYP3A enzimek indukciója)

együttadásuk a rilpivirin terápiás

 

hatásának elvesztését

 

 

eredményezheti (lásd 4.3 pont).

AZOL-TÍPUSÚ ANTIFUNGÁLIS SZEREK

Ketokonazol*#

ketokonazol AUC ↓ 24%

Az ajánlott napi egyszeri 25 mg-os

400 mg naponta egyszer

ketokonazol Cmin ↓ 66%

adagnál nincs szükség

 

ketokonazol Cmax

dózismódosításra, ha a rilpivirint

 

(CYP3A indukció a vizsgálatban

ketokonazollal adják együtt.

 

 

 

alkalmazott magas rilpivirin adag

 

 

következtében)

 

 

rilpivirin AUC ↑ 49%

 

 

rilpivirin Cmin ↑ 76%

 

 

rilpivirin Cmax ↑ 30%

 

 

(CYP3A enzimek gátlása)

 

Flukonazol

Nem vizsgálták. Az EDURANT

Nincs szükség dózismódosításra.

Itrakonazol

egyidejű alkalmazása azol-típusú

 

Pozakonazol

antifungálás szerekkel a rilpivirin

 

Vorikonazol

plazmakoncentrációjának

 

 

emelkedését okozhatja.

 

 

(CYP3A enzimek gátlása)

 

ANTIMYCOBACTERIALIS SZEREK

 

Rifabutin*

rifabutin AUC

A rilpivirin és rifabutin együttes

300 mg naponta egyszer

rifabutin Cmin

alkalmazásának ideje alatt a

 

rifabutin Cmax

rilpivirin adagját naponta egyszer

 

25-O-dezacetil-rifabutin AUC ↔

25 mg-ról naponta egyszer 50 mg-ra

 

25-O-dezacetil-rifabutin Cmin

kell emelni. A rifabutin együttes

 

25-O-dezacetil-rifabutin Cmax

alkalmazásának befejezésekor a

 

 

rilpivirin adagját naponta egyszer

300 mg naponta egyszer

rilpivirin AUC ↓ 42%

25 mg-ra kell csökkenteni.

(+25 mg rilpivirin naponta

rilpivirin Cmin ↓ 48%

 

egyszer)

rilpivirin Cmax ↓ 31%

 

300 mg naponta egyszer

rilpivirin AUC ↑ 16%*

 

(+50 mg rilpivirin naponta

rilpivirin Cmin ↔*

 

egyszer)

rilpivirin Cmax ↑ 43%*

 

 

* naponta egyszer önmagában

 

 

adott 25 mg rilpivirinhez képest

 

 

(CYP3A enzimek indukciója)

 

 

 

 

Rifampicin*#

rifampicin AUC ↔

A rilpivirint tilos kombinációban

600 mg naponta egyszer

rifampicin Cmin NA

alkalmazni rifampicinnel, mivel

 

rifampicin Cmax

együttadásuk a rilpivirin terápiás

 

25-dezacetil-rifampicin AUC ↓

hatásának elvesztését

 

9%

eredményezheti (lásd 4.3 pont).

 

25-dezacetil-rifampicin Cmin NA

 

 

25-dezacetil-rifampicin Cmax

 

 

rilpivirin AUC ↓ 80%

 

 

rilpivirin Cmin ↓ 89%

 

 

rilpivirin Cmax ↓ 69%

 

 

(CYP3A enzimek indukciója)

 

Rifapentin

Nem vizsgálták. A rilpivirin

A rilpivirint tilos kombinációban

 

plazmakoncentrációjának jelentős

alkalmazni rifapentinnel, mivel

 

csökkenése várható.

együttadásuk a rilpivirin terápiás

 

 

hatásának elvesztését

 

(CYP3A enzimek indukciója)

eredményezheti (lásd 4.3 pont).

MACROLID ANTIBIOTIKUMOK

Klaritromicin

Nem vizsgálták. A rilpivirin

Amennyiben lehetséges,

Eritromicin

megnövekedett expozíciója

alternatívák, pl. azitromicin adása

 

várható.

megfontolandó.

 

(CYP3A enzimek gátlása)

 

GLÜKOKORTIKOIDOK

 

 

Dexametazon (szisztémás,

Nem vizsgálták. A rilpivirin

A rilpivirint nem szabad

kivéve az egyszeri adag

plazmakoncentrációjának

kombinációban alkalmazni

használata)

dózisfüggő csökkenése várható.

szisztémás dexametazonnal (kivéve

 

(CYP3A enzimek indukciója)

az egyszeri adag), mivel

 

együttadásuk a rilpivirin terápiás

 

 

hatásának elvesztését

 

 

eredményezheti (lásd 4.3 pont).

 

 

Mérlegelni kell az alternatívákat,

 

 

főként hosszan tartó alkalmazáskor.

PROTONPUMPA GÁTLÓK

 

 

Omeprazol*#

omeprazol AUC ↓ 14%

A rilpivirint tilos kombinációban

20 mg naponta egyszer

omeprazol Cmin NA

alkalmazni protonpumpa gátlókkal,

 

omeprazol Cmax ↓ 14%

mivel együttadásuk a rilpivirin

 

rilpivirin AUC ↓ 40%

terápiás hatásának elvesztését

 

rilpivirin Cmin ↓ 33%

eredményezheti (lásd 4.3 pont).

 

rilpivirin Cmax ↓ 40%

 

 

(csökkent felszívódás a

 

 

gyomor-pH emelkedése miatt)

 

Lanzoprazol

Nem vizsgálták. A rilpivirin

 

Rabeprazol

plazmakoncentrációjának jelentős

 

Pantoprazol

csökkenése várható.

 

Ezomeprazol

(csökkent felszívódás a

 

 

 

 

gyomor-pH emelkedése miatt)

 

H2-RECEPTOR ANTAGONISTÁK

 

 

Famotidin*#

rilpivirin AUC ↓ 9%

A rilpivirin és a H2-receptor

40 mg egyszeri adag bevéve

rilpivirin Cmin NA

antagonisták kombinációját

12 órával korábban, mint a

rilpivirin Cmax

különösen óvatosan kell alkalmazni.

rilpivirin

 

Csak napi egyszeri adagban adható

Famotidin*#

rilpivirin AUC ↓ 76%

H2-receptor antagonistákat szabad

40 mg egyszeri adag bevéve

rilpivirin Cmin NA

alkalmazni. Szigorú adagolási rend

2 órával korábban, mint a

rilpivirin Cmax ↓ 85%

szükséges, a H2-receptor

rilpivirin

 

antagonisták legalább 12 órával

 

(csökkent felszívódás a

korábban vagy legalább 4 órával

 

gyomor-pH emelkedése miatt)

később vehetők be, mint a rilpivirin.

Famotidin*#

rilpivirin AUC ↑ 13%

 

40 mg egyszeri adag bevéve

rilpivirin Cmin NA

 

4 órával később, mint a

rilpivirin Cmax ↑ 21%

 

rilpivirin

 

 

Cimetidin

Nem vizsgálták.

 

Nizatidin

(csökkent felszívódás a

 

Ranitidin

 

 

gyomor-pH emelkedése miatt)

 

ANTACIDUMOK

 

 

Antacidumok (pl. alumínium-

Nem vizsgálták. A rilpivirin

A rilpivirin és az antacidumok

vagy magnézium-hidroxid,

plazmakoncentrációjának jelentős

kombinációját különösen óvatosan

kalcium-karbonat)

csökkenése várható.

kell alkalmazni. Antacidumokat

 

(csökkent felszívódás a

legalább 2 órával korábban vagy

 

legalább 4 órával később szabad

 

gyomor-pH emelkedése miatt)

bevenni, mint a rilpivirint.

NARKOTIKUS ANALGETIKUMOK

Metadon*

 

R(-) metadon AUC ↓ 16%

Nincs szükség dózismódosításra ha

60-100 mg naponta egyszer

 

R(-) metadon Cmin

↓ 22%

rilpivirint és metadont kezdenek

személyre szabott adagban

 

R(-) metadon Cmax

↓ 14%

együtt adni. Azonban ajánlott a

 

 

rilpivirin AUC ↔*

 

klinikai monitorozás, mivel néhány

 

 

rilpivirin Cmin ↔*

 

 

 

betegnél a metadon fenntartó terápia

 

 

rilpivirin Cmax ↔*

 

 

módosítására lehet szükség.

 

 

* korábbi kontroll adatok alapján

 

ANTIARITMIÁS SZEREK

 

 

 

 

 

 

Digoxin

 

digoxin AUC ↔

 

 

 

Nincs szükség dózismódosításra.

 

 

digoxin Cmin NA

 

 

 

 

 

 

digoxin Cmax

 

 

 

 

 

ANTIKOAGULÁNSOK

 

 

 

 

 

 

Dabigatrán-etexilát

 

Nem vizsgálták. A dabigatrán

A rilpivirin és a dabigatrán-etexilát

 

 

plazmakoncentráció

 

kombinációját óvatosan kell

 

 

emelkedésének kockázata nem

alkalmazni.

 

 

zárható ki.

 

 

 

 

 

 

 

(bélrendszeri P-gp gátlása)

 

ANTIDIABETIKUMOK

 

 

 

 

 

 

Metformin*

 

metformin AUC ↔

 

Nincs szükség dózismódosításra.

850 mg egyszeri adag

 

metformin Cmin

NA

 

 

 

 

metformin Cmax

 

 

 

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

 

 

 

 

 

Lyukaslevelű orbáncfű

 

Nem vizsgálták. A rilpivirin

A rilpivirint tilos kombinációban

(Hypericum perforatum)

 

plazmakoncentrációjának jelentős

alkalmazni lyukaslevelű

 

 

csökkenése várható.

 

orbáncfűvel, mivel együttadásuk a

 

 

(CYP3A enzimek indukciója)

rilpivirin terápiás hatásának

 

 

elvesztését eredményezheti (lásd

 

 

 

 

 

 

 

4.3 pont).

ANALGETIKUMOK

 

 

 

 

 

 

Paracetamol*#

 

paracetamol AUC ↔

Nincs szükség dózismódosításra.

500 mg egyszeri adag

 

paracetamol Cmin NA

 

 

 

paracetamol Cmax

 

 

 

 

rilpivirin AUC ↔

 

 

 

 

 

 

rilpivirin Cmin ↑ 26%

 

 

 

rilpivirin Cmax

 

 

 

 

ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

 

 

 

 

 

 

Etinilösztradiol*

 

etinilösztradiol AUC ↔

Nincs szükség dózismódosításra.

0,035 mg naponta egyszer

 

etinilösztradiol Cmin

 

Noretindron*

 

etinilösztradiol Cmax

↑ 17%

 

1 mg naponta egyszer

 

noretindron AUC ↔

 

 

 

noretindron Cmin

 

 

 

 

noretindron Cmax

 

 

 

 

 

 

rilpivirin AUC ↔*

 

 

 

 

rilpivirin Cmin ↔*

 

 

 

 

 

 

rilpivirin Cmax ↔*

 

 

 

 

 

* korábbi kontroll adatok alapján

 

HMG CO-A REDUKTÁZGÁTLÓK

 

 

 

 

 

Atorvasztatin*#

 

atorvasztatin AUC ↔

Nincs szükség dózismódosításra.

40 mg naponta egyszer

 

atorvasztatin Cmin

↓ 15%

 

 

 

atorvasztatin Cmax

↑ 35%

 

 

 

rilpivirin AUC ↔

 

 

 

 

 

 

rilpivirin Cmin

 

 

 

 

 

 

rilpivirin Cmax ↓ 9%

 

 

5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ-GÁTLÓK (PDE-5)

 

Szildenafil*#

 

szildenafil AUC ↔

 

Nincs szükség dózismódosításra.

50 mg egyszeri adag

 

szildenafil Cmin NA

 

 

 

 

szildenafil Cmax

 

 

 

 

 

rilpivirin AUC ↔

 

 

 

 

 

 

rilpivirin Cmin

 

 

 

 

 

 

rilpivirin Cmax

 

 

 

 

 

Vardenafil

 

Nem vizsgálták.

Nincs szükség dózismódosításra.

 

Tadalafil

 

 

 

*

A rilpivirin és a gyógyszer közötti gyógyszerkölcsönhatást klinikai vizsgálatban értékelték. Minden más, feltüntetett

 

#

gyógyszerkölcsönhatás csak előrejelzés.

 

 

Ebben a gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatban az együttesen alkalmazott gyógyszerre maximálisan kifejtett hatás értékelése

 

 

érdekében a rilpivirint az ajánlott adagnál nagyobb adagban adták. Az adagolásra vonatkozó ajánlások a rilpivirin napi egyszeri

25 mg-os, ajánlott adagjára vonatkoznak.

 

 

Ezt a gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot a rilpivirin ajánlott adagjánál magasabb dózissal végezték.

 

QT-megnyúlást okozó gyógyszerek

Korlázott mennyiségű információ áll rendelkezésre a rilpivirin és az EKG QTc-távolság megnyúlásával járó gyógyszerek közötti farmakodinámiás kölcsönhatások lehetőségéről. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a rilpivirin terápiás adagot meghaladó adagjainak (75 mg naponta egyszer, illetve 300 mg naponta egyszer) adása az elektrokardiogram

QTc-távolságának megnyúlásával járt (lásd 5.1 pont). Az EDURANT-ot óvatosan kell alkalmazni, ha olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyekről tudott, hogy a Torsade de pointes kockázatával járnak.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A rilpivirin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre.

Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

Az EDURANT alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a rilpivirin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rilpivirin kiválasztódik a patkány anyatejébe. A rilpivirin-kezelésben részesülő anyákat fel kell világosítani arról, hogy a

HIV-transzmisszió lehetősége, valamint a szoptatott csecsemőnél jelentkező mellékhatások lehetősége miatt ne szoptassanak.

Termékenység

Nincsenek humán adatok a rilpivirin termékenységre kifejtett hatására vonatkozóan. Állatkísérletek során nem találtak a termékenységre kifejtett klinikailag jelentős hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az EDURANT nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor néhány, EDURANT-ot szedő betegnél fáradtságot, szédülést és aluszékonyságot jelentettek, amelyre figyelemmel kell lenni a beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeinek megítélésekor.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A klinikai fejlesztési program alatt (1368 beteg a TMC278-C209 (ECHO) és TMC278-C215 (THRIVE) fázis III, kontrollos vizsgálatokban) a vizsgálati alanyok 55,7%-a tapasztalt legalább egy, gyógyszer okozta mellékhatást (lásd 5.1 pont). A leggyakrabban jelentett (≥ 2%), legalább közepes intenzitású, gyógyszer okozta mellékhatás a depresszió (4,1%), a fejfájás (3,5%), az insomnia (3,5%), a bőrkiütés (2,3%) és a hasi fájdalom (2,0%) volt. A leggyakoribb, súlyos, kezeléssel összefüggő, gyógyszer okozta mellékhatásokat 7, rilpivirint kapó betegnél jelentették (1%). Az expozíció időtartamának medián értéke a rilpivirin, illetve efavirenz vizsgálati karon 104,3 hét illetve 104,1 hét volt. A gyógyszer okozta mellékhatások többsége a kezelés első 48 hetében jelentkezett.

Az EDURANT-tal kezelt betegeknél jelentett, gyógyszer okozta mellékhatásoknak tartott, a kezelés következtében fellépő, kiválasztott klinikai laboratóriumi eltérések (3. fokozatú vagy 4. fokozatú) a következők voltak: emelkedett pancreas amiláz (3,8%), emelkedett AST (2,3%), emelkedett ALT (1,6%), emelkedett LDL-koleszterin (éhomi, 1,5%), csökkent fehérvérsejtszám (1,2%), emelkedett lipáz (0,9%), emelkedett bilirubin (0,7%), emelkedett triglyceridek (éhomi, 0,6%), csökkent haemoglobin (0,1%), csökkent thrombocytaszám (0,1%), valamint emelkedett összkoleszterin (éhomi, 0,1%).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A rilpivirinnel kezelt felnőtt betegeknél észlelt gyógyszermellékhatásokat a 2. táblázat foglalja össze. A gyógyszermellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10) és nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

2. táblázat: Antiretrovirális kezelésben korábban nem részesült (terápia naív) HIV-1 fertőzött felnőtt betegek rilpivirin-kezelése során jelentett gyógyszermellékhatások

(Fázis III ECHO- és THRIVE-vizsgálatok 96. heti analíziséből származó összesített adatok) N = 686

Szervrendszer

Gyakorisági kategória

Gyógyszermellékhatások

 

 

(rilpivirin + BR)

Vérképzőszervi és

gyakori

csökkent fehérvérsejtszám

nyirokrendszeri betegségek és

 

csökkent haemoglobin

tünetek

 

csökkent vérlemezkeszám

Immunrendszeri betegségek és

nem gyakori

immunreaktivációs szindróma

tünetek

 

 

Anyagcsere és táplálkozási

nagyon gyakori

emelkedett összkoleszterinszint

betegségek és tünetek

 

(éhomi)

 

 

emelkedett LDL koleszterinszint

 

 

(éhomi)

 

gyakori

étvágycsökkenés

 

 

emelkedett trigliceridszint (éhomi)

Pszichiátriai kórképek

nagyon gyakori

insomnia

 

gyakori

szokatlan álmok

 

 

depresszió

 

 

alvászavarok

 

 

depressziós hangulat

Idegrendszeri betegségek és

nagyon gyakori

fejfájás

tünetek

 

szédülés

 

gyakori

aluszékonyság

Emésztőrendszeri betegségek

nagyon gyakori

hányinger

és tünetek

 

emelkedett hasnyálmirigy-eredetű

 

 

amilázszint

 

gyakori

hasi fájdalom

 

 

hányás

 

 

emelkedett lipázszint

 

 

hasi dyscomfort-érzés

 

 

szájszárazság

Máj- és epebetegségek, illetve

nagyon gyakori

emelkedett transzaminázszint

tünetek

gyakori

emelkedett bilirubin

A bőr és a bőr alatti szövet

gyakori

bőrkiütés

betegségei és tünetei

 

 

Általános tünetek, az

gyakori

fáradtság

alkalmazás helyén fellépő

 

 

reakciók

 

 

BR = háttérkezelés

 

 

N = betegszám

 

 

Laboratóriumi eltérések

Az ECHO- és THRIVE-vizsgálatok 96. heti elemzésekor a rilpivirin vizsgálati karon a kiindulási állapothoz képest a változás átlagos értéke: (éhomi) összkoleszterinszint 5 mg/dl, (éhomi) nagy sűrűségű liporotein (HDL) 4 mg/dl, (éhomi) alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) 1 mg/dl, (éhomi) triglicerid -7 mg/dl volt.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányos, HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor tünetet nem okozó vagy reziduális opportunista kórokozókkal szembeni gyulladásos reakció jelentkezhet. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők (12 - < 18 éves)

A biztonságossági elemzés az egykaros, nyílt elrendezésű, fázis II TMC278-C213-vizsgálat 48. héten elvégzett analízisén alapul, amelyben 36, korábban antiretrovirális szerekkel még nem kezelt, HIV-1-fertőzött, legalább 32 kg-os serdülő kapott rilpivirint (naponta egyszer 25 mg), más antiretrovirális szerekkel kombinálva (lásd 5.1 pont). A betegeknél az expozíció medián időtartama

63,5 hét volt. Nem volt olyan beteg, aki gyógyszer okozta mellékhatások miatt abbahagyta volna a kezelést. A felnőtteknél észleltekhez képest nem azonosítottak új, gyógyszer okozta mellékhatásokat.

A legtöbb, gyógyszer okozta mellékhatás 1. vagy 2. fokozatú volt. A leggyakoribb gyógyszer okozta mellékhatás (minden fokozat, 10%-os vagy nagyobb gyakoriság) a fejfájás (19,4%), a depresszió (19,4%), a somnolentia (13,9%) és a hányinger volt (11,1%). Nem számoltak be az AST/ALT

3.-4. fokozatú laboratóriumi eltéréseiről, illetve 3.-4. fokozatú gyógyszer okozta mellékhatásként jelentkező transzamináz-emelkedésről.

A rilpivirin biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Egyéb különleges betegcsoportok

Hepatitis B- és/vagy hepatitis C-vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegek

A hepatikus enzimek emelkedése magasabb volt a rilpivirinnel kezelt, hepatitis B- vagy C társfertőzésben szenvedő betegeknél, mint a rilpivirinnel kezelt, de társfertőzésben nem szenvedőknél. Ez a megfigyelés azonos volt az efavirenz terápiás karon. A rilpivirin farmakokinetikai expozíciója

összevethető volt társfertőzött és társfertőzésben nem szenvedő betegeknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Az EDURANT túladagolásának nincs specifikus antidotuma. A rilpivirin túladagolással kapcsolatos humán tapasztalatok korlátozottak. A túladagolás tünetei közé tartozhatnak a fejfájás, hányinger, szédülés és/vagy szokatlan álmok. A rilpivirin túladagolás kezelése általános szupportív intézkedésekből áll, beleértve az életjelek monitorozását, az EKG- (QT-távolság) vizsgálatot és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Aktív szén alkalmazása segítheti a fel nem szívódott hatóanyag eltávolítását. Mivel a rilpivirin erősen kötődik a plazmafehérjékhez, a dialízis valószínűleg nem eredményezi a hatóanyag jelentős eltávolítását.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók, ATC kód: J05AG05.

Hatásmechanizmus

A rilpivirin, egy diarilpirimidin, ami a HIV-1 NNRTI-ja. A rilpivirin hatását a HIV-1 reverz transzkriptázát (RT) nem kompetitív antagonista gátlásával fejti ki. A rilpivirin nem gátolja az emberi sejtek α, β és γ DNS-polimerázát.

In vitro antivirális aktivitás

A rilpivirin bizonyította a vad-típusú HIV-1 vírus laboratóriumi törzseivel szembeni hatásosságát egy akutan fertőzött T-sejt vonalon, a HIV-1/IIIB EC50 átlagértéke 0,73 nM (0,27 ng/ml) volt. Habár a rilpirivin korlátozott in vitro aktivitást mutatott a HIV-2 vírussal szemben, az EC50-érték a 2510 és 10 830 nM (920 és 3970 ng/ml) közötti tartománya mellett, a HIV-2 fertőzés kezelése klinikai adatok hiányában rilpivirinnel nem ajánlott.

A rilpivirin a HIV-1 M csoport (A, B, C, D, F, G, H alcsoportok) széles alcsoportjaival szemben is antivirális aktivitást mutatott, az elsődleges izolátumok EC50 tartománya 0,07-től 1,01 nM-ig (0,03-0,37 ng/ml) terjedt, és az O csoportban az elsődleges izolátumok EC50 tartománya 2,88 és 8,45 nM közötti volt (1,06-3,10 ng/ml).

Rezisztencia

Sejtkultúra

Sejtkultúrán különböző eredetű és alcsoportú HIV-1 vad típusból, valamint NNRTI rezisztens HIV-1 alcsoportokból kiindulva rilpivirin-rezisztens törzseket szelektáltak. A leggyakrabban észlelt rezisztenciával járó mutációk az L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C és M230I voltak.

A rilpivirinnel szembeni rezisztenciát a vizsgálat biológiai küszöbértéke (biological cut-off; BCO) feletti EC50-érték hatékonysági szorzónál (the fold change, FC) határozták meg.

Terápia-naív felnőtt alanyok

A rezisztencia elemzéskor az elsődleges hatásossági elemzéskor alkalmazotthoz képest a virológiai sikertelenség kibővített meghatározását alkalmazták. A 48. héten a fázis III vizsgálatok összesített rezisztencia elemzésében, a rilpivirin-karon 62 (az összesen 72-ből) virológiai sikertelenség esetében volt rezisztencia adat a vizsgálat megkezdésekor és a sikertelenség kialakulásakor. Ebben az elemzésben az NNRTI rezisztenciával társuló, rezisztenciával járó mutációk (resistance-associated mutations, RAM) legalább 2 rilpivirin virológiai sikertelenségnél a következők voltak: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I H221Y és F227C. A vizsgálatokban a V901 és V1891 mutációk megléte a vizsgálat megkezdésekor nem befolyásolta a választ. A rilpivirin-kezelés mellett leggyakrabban megjelenő szubsztitúció az E138K volt, rendszerint az M184I szubsztitúcióval kombinálva. A 48. heti elemzéskor a 62, rilpivirin virológiai sikertelenség közül 31 esetben volt NNRTI rezisztenciához társuló és NRTI rezisztenciával együttjáró mutáció, ebből a 31 esetből

17 esetben volt jelen együttesen E138K és M184I mutáció. A leggyakoribb mutációk a 48. és a 96. heti elemzésekkor azonosak voltak.

A 96. heti összesített rezisztencia elemzésében a virológiai sikertelenség alacsonyabb arányát figyelték meg a második 48 héten, mint az első 48 héten. A 48. héttől a 96. hétre a rilpivirin-karon 24 (3,5%) illetve az efavirenz-karon 14 (2,1%) további virológiai sikertelenség fordult elő. Ezen virológiai sikertelenségek közül 9/24, illetve 4/14 betegnél a vírusterhelés kiindulási értéke < 100 000 kópia/ml volt.

A terápia naív alanyoknál az összes rendelkezésre álló in vitro és in vivo adat figyelembevételével, a következő rezisztenciával járó mutációk – amennyiben a vizsgálat megkezdésekor fennállnak -

befolyásolhatják a rilpivirin aktivitását: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I és M230L. Csak ezeknek, a rilpivirin rezisztenciával járó mutációknak kell befolyásolniuk az EDURANT használatát a terápia naív populációban. Ezek a rezisztenciával járó mutációk, kizárólag terápia naív alanyok in vivo adataiból származnak, és ezért ezeket nem lehet rilpivirin aktivitás előrejelzésére használni olyan betegeknél, akiknél egy antiretrovirális szert tartalmazó kezelés virológiai sikertelenséget eredményezett.

Mint más antiretrovirális gyógyszerek esetén, a rezisztencia vizsgálatnak kell irányítania az EDURANT használatát.

Keresztrezisztencia

Lokalizáció irányította NNRTI mutáns vírus

Egy, 67 HIV-1 rekombináns labortörzs panelben egy, az RT pozícióban rezisztenciával járó mutáció társult NNRTI rezisztenciával, beleértve a leggyakrabban talált K103N-t és Y181C-t, a rilpivirin ezen törzsek közül 64-gyel (96%) szemben mutatott antivirális aktivitást. A rilpivirin érzékenység vesztéséhez társuló egyszeres rezisztenciához társuló mutációk a K101P, Y181I és Y181V voltak. A K103N szubsztitúció önmagában nem eredményezett csökkent a rilpivirin érzékenységet, azonban a K103N és L100I kombinációja a rilpivirin érzékenység 7-szeres csökkenését eredményezte.

Rekombináns klinikai izolátumok

A rilpivirin megőrizte a hatásosságát (FC ≤ BCO) 4786 HIV-1, efavirenzre és/vagy nevirapinre rezisztens, rekombináns klinikai izolátum 62%-ával szemben.

Terápia naív HIV-1 fertőzött felnőtt betegek

A 96. heti összesített fázis III (ECHO- és THRIVE) vizsgálatok rezisztencia elemzésében, a rilpivirin-karon 86 betegből 42-nél fordult elő virológiai sikertelenség (genotípus elemzés alapján), akik kezelésből eredő rilpirivin rezisztenciát mutattak. Ezeknél a betegeknél, fenotípusos kereszt-rezisztenciát mutattak ki a következő NNRTI-kel: etravirin 32/42, efavirenz 30/42, és nevirapin 16/42. A ≤ 100 000 kópia/ml, kiindulási vírusterhelésű betegek közül 9/27-nél fordult elő virológiai sikertelenség a rilpivirin-karon, akik kezelésből eredő rilpirivin rezisztenciát mutattak (genotípus elemzés szerint), a következő gyakorisággal megjelenő fenotípusos kereszt-rezisztenciával: etravirine 4/9, efavirenz 3/9, és nevirapine 1/9.

Az elektrokardiogramra kifejtett hatás

A rilpivirin ajánlott, naponta egyszeri 25 mg-os adagjának QTcF-intervallumra kifejtett hatását, randomizált, placebo- és aktív-kontrollos (naponta egyszer 400 mg moxifloxacin), keresztezett elrendezésű vizsgálatban értékelték, 60 egészséges felnőttnél, dinamikus egyensúlyi állapotban, 24 óra alatt végzett 13 méréssel. Az EDURANT ajánlott 25 mg-os napi egyszeri adagjának nincs klinikailag jelentős hatása a QTc-re.

A rilpivirin terápiás adagját meghaladó, napi egyszeri 75 mg-os és 300 mg-os adagjának egészséges felnőtteken való vizsgálatakor a QTcF távolságban mért, placebóhoz viszonyított maximális átlagos időkülönbség (95%-os konfidencia felső határ), a kiindulási érték korrekciója után 10,7 (15,3) ms illetve 23,3 (28,4) ms volt. A rilpivirin dinamikus egyensúlyi állapotban, napi egyszeri 75 mg-os és 300 mg-os dózisban történő adagolása az átlagos Cmax sorrendben megközelítőleg 2,6-szeres illetve 6,7-szeres emelkedését eredményezte, ami magasabb, mint a rilpivirin ajánlott, napi egyszeri 25 mg-os adagjánál dinamikus egyensúlyi állapot mellett megfigyelt Cmax.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Terápia naív HIV-1 fertőzött felnőtt betegek

A rilpivirin hatásosságának a bizonyítéka két randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos fázis III vizsgálat, a TMC278-C209 (ECHO) és a TMC278-C215 (THRIVE) 96 hetes adatainak az értékelésén alapul. A háttérkezelés (background regimen: BR) kivételével a két vizsgálat tervezete azonos volt. A 96. heti hatásossági elemzésben a vírológiai válaszarányt [az igazoltan nem kimutatható vírusterhelést (< 50 HIV-1 RNS kópia/ml)] értékelték, összehasonlítva a rilpivirint naponta egyszer 25 mg-os adagban és BR-t kapó betegeket és az efavirenzet naponta egyszer 600 mg és BR-t kapó betegeket. A

rilpivirin hasonló hatásosságot mutatott minden vizsgálatban, igazolva az efavirenzzel szembeni non-inferioritást.

Olyan retrovírusellenes terápia naív, HIV-1 fertőzött betegeket vontak be, akiknek a plazma HIV-1

RNS száma ≥ 5000 kópia/ml volt, és akiket szűrtek N(t)RTI érzékenységre és az NNRTI specifikus rezisztenciához társuló mutációk hiányára. Az ECHO-vizsgálatban a BR-t az N(t)RTI-khez, tenofovir-dizoproxil-fumarát + emtricitabin rögzítették. A THRIVE-vizsgálatban a BR két, a vizsgáló által választott N(t)RTI-ből állt: tenofovir-dizoproxil-fumarát + emtricitabin vagy

zidovudin + lamivudin vagy abakavir + lamivudin. Az ECHO-vizsgálatban a randomizációt a szűrési vírusterhelés szerint stratifikálták. A THRIVE-vizsgálatban a randomizációt a szűrési vírusterhelés és az N(t)RTI BR szerint stratifikálták.

Ebbe az elemzésbe 690 beteget vontak be az ECHO- és 678 beteget a THRIVE-vizsgálatból, akik befejezték a 96 hetes kezelést vagy korábban abbahagyták azt.

Az ECHO és THRIVE összesített értékelésében a demográfiai és kiindulási jellemzők kiegyenlítettek voltak az rilpivirin- és az efavirenz-karok között. A 3. táblázat a betegek kiválasztott kiindulási jellemzőit mutatja a rilpivirin- és az efavirenz-karokon.

3. táblázat: Antiretrovirális terápia naív HIV-1 fertőzött felnőtt alanyok vizsgálatok megkezdésekor fennálló betegség jellemzői az ECHO- és THRIVE-vizsgálatokban (összesített analízis)

 

ECHO- és THRIVE-vizsgálatok összesített adatai

 

Rilpivirin + BR

Efavirenz + BR

 

N = 686

N = 682

A vizsgálatok megkezdésekor fennálló betegség

jellemzők

 

Medián kiindulási plazma HIV-1 RNS

5,0

5,0

(tartomány), log10 kópia/ml

(2-7)

(3-7)

Medián kiindulási CD4+-sejtszám (tartomány),

x 106 sejt/l

(1-888)

(1-1137)

Hepatitis B/C vírus okozta társfertőzésben

 

 

szenvedő egyének százalékos megoszlása

7,3%

9,5%

Az alábbi háttérkezelésben már részesült

 

 

betegek százalékos megoszlása:

 

 

tenofovir–dizoproxil-fumarát + emtricitabin

80,2%

80,1%

zidovudin + lamivudin

14,7%

15,1%

abakavir + lamivudin

5,1%

4,8%

BR = háttérkezelés

Az alábbi 4. táblázat mutatja a 48. és a 96. heti hatásossági elemzés eredményeit, a rilpivirinnel és az efavirenzzel kezelt betegek esetében, az ECHO- és THRIVE-vizsgálatok összesített adataiból. A 96. héten a rilpivirin- és az efavirenz-karok között a válaszarány (az igazoltan nem kimutatható vírusterhelés < 50 HIV-1 RNS kópia/ml) hasonló volt. A 96. héten a rilpivirin-karon a virális sikerteleség incidenciája magasabb volt, mint az efavirenz-karon, jóllehet a virális sikertelenség többsége a kezelés első 48 hetében fordult elő. A 96. héten több volt a nemkívánatos esemény miatt abbahagyott kezelés az efavirenz-karon mint a rilpivirin-karon. Ezeknek az abbahagyott kezeléseknek a többsége a kezelés első 48 hetében fordult elő.

4. táblázat: Virológiai kimenetel felnőtt betegeknél az ECHO- és THRIVE-vizsgálatokban

(összesített analízis a 48. héten (elsődleges) és a 96. héten; ITT-TLOVR*)

 

Kimenetel a 48. heti elemzéskor

Kimenetel a 96. heti elemzéskor

 

Rilpivirin

Efavirenz +

Megfigyelt

Rilpivirin

Efavirenz +

Megfigyelt

 

+ BR

BR

különbség

+ BR

BR

különbség

 

N = 686

N = 682

(95%-os CI) ±

N = 686

N = 682

(95%-os CI) ±

Válasz (igazolt

84,3%

82,3%

2,0

77,6%

77,6%

< 50 HIV-1 RNS

(578/686)

(561/682)

(-2,0; 6,0)

(532/686)

(529/682)

(-4,4; 4,4)

kópia/ml)§#

 

 

 

 

 

 

Nem válaszoló

 

 

 

 

 

 

Virológiai

 

 

 

 

 

 

sikertelenség†

 

 

 

 

 

 

Azok az alanyok, akik virológiai választ értek el (két egymást követő vírusterhelési mérés < 50 kópia/ml) és a 48/96. héten át fennmaradt.
A becsült válaszarány különbsége (95%-os CI) a 48. heti elemzésre: 1,6% (-2,2%; 5,3%) és a 96. heti elemzére -0,4% (-4,6%; 3,8%);
mindkét esetben a p-érték < 0,0001 (non-inferiority 12%-os határnál) logisztikai regressziós modell szerint, belevéve a csoportosítási tényezőket és a vizsgálatot.
Az összesített hatásossági elemzésben a virológiai sikertelenség magában foglalja a „rebounder-eket” ( igazolt vírusterhelés
≥ 50 kópia/ml válaszadás után) vagy azokat, akik sosem reagáltak a kezelésre (az igazolt vírusterhelés nem volt < 50 vírus/ml, akár a folytatólagos, akár a hatásosság hiánya vagy elvesztése miatt abbahagyott kezelés mellett.)
pl. követésből eltűnt, nem együttműködő, visszavonta a beleegyezést

összesített

9,0%

4,8%

 

NM

11,5%

5,9%

NM

 

(62/686)

(33/682)

 

 

(79/686)

(40/682)

 

≤ 100 000

3,8%

3,3%

 

NM

5,7%

3,6%

NM

 

(14/368)

(11/330)

 

 

(21/368)

(12/329)

 

> 100 000

15,1%

6,3%

 

NM

18,2%

7,9%

NM

 

(48/318)

(22/352)

 

 

(58/318)

(28/353)

 

Halál

0,1%

0,4%

 

NM

0,1%

0,9%

NM

 

(1/686)

(3/682)

 

 

(1/686)

(6/682)

 

Mellékhatás miatt

2,0%

6,7%

 

NM

3,8%

7,6%

NM

abbahagyott kezelés

(14/686)

(46/682)

 

 

(26/682)

(52/682)

 

Nem mellékhatás

4,5%

5,7%

 

NM

7,0%

8,1%

NM

miatt abbahagyott

(31/686)

(39/682)

 

 

(48/682)

(55/682)

 

kezelés¶

 

 

 

 

 

 

 

Válasz alcsoportok szerint

 

 

 

 

 

 

NRTI háttérkezelés szerint

 

 

 

 

 

 

Tenofovir/

83,5%

82,4%

 

1,0

76,9%

77,3%

-0,4%

emtricitabin

(459/550)

(450/546)

 

(-3,4; 5,5)

(423/550)

(422/546)

(-5,4; 4,6)

Zidovudin/

87,1%

80,6%

 

6,5

81,2%

76,7%

4,5%

lamivudin

(88/101)

(83/103)

 

(-3,6; 16,7)

(82/101)

(79/103)

(-6,8; 15,7)

Abakavir/

88,6%

84,8%

 

3,7

77,1%

84,8%

-7,7%

lamivudin

(31/35)

(28/33)

 

(-12,7; 20,1)

(27/35)

(28/33)

(-26,7; 11,3)

Vírusterhelés (kópia/ml)

a kiindulási

állapot szerint

 

 

 

 

≤ 100 000

90,2%

83,6%

 

6,6

84,0%

79,9%

4,0

 

(332/368)

(276/330)

 

(1,6; 11,5)

(309/368)

(263/329)

(-1,7; 9,7)

> 100 000

77,4%

81,0%

 

-3,6

70,1%

75,4%

-5,2

 

(246/318)

(285/352)

 

(-9,8; 2,5)

(223/318)

(266/353)

(-12,0;1,5)

CD4-szám (x 106sejt/l)

a kiindulási állapot szerint

 

 

 

 

< 50

58,8%

80,6%

 

-21,7

55,9%

69,4%

-13,6

 

(20/34)

(29/36)

 

(-43,0; -0,5)

(19/34)

(25/36)

(-36,4; 9,3)

50-< 200

80,4%

81,7%

 

-1,3

71,1%

74,9%

-3,7

 

(156/194)

(143/175)

 

(-9,3; 6,7)

(138/194)

(131/175)

(-12,8; 5,4)

200-< 350

86,9%

82,4%

 

4,5

80,5%

79,5%

1,0

 

(272/313)

(253/307)

 

(-1,2; 10,2)

(252/313)

(244/307)

(-5,3; 7,3)

≥ 350

90,3%

82,9%

 

7,4

85,4%

78,7%

6,8

 

(130/144)

(136/164)

 

(-0,3; 15,0)

(123/144)

(129/164)

(-1,9; 15,4)

N = alanyok száma kezelési csoportonként; NM = nem meghatározott.

*Az intent-to-treat csoportban a virológiai válasz elvesztéséig eltelt idő.

±Normál approximáción alapulva.

§

#

A 96. héten az átlagos CD4+-szám-változás +228 x 106 sejt/l volt a rilpivirin-karon és +219 x 106 sejt/l az efavirenz-karon, az ECHO- és THRIVE-vizsgálatok összesített elemzésében [a becsült kezelési különbség (95%-os CI): 11,3 (-6,8; 29,4)] volt.

A 96. heti összesített rezisztencia elemzésből a vizsgálati tervben meghatározott virológiai sikertelenséget mutató betegek rezisztencia eredményeit és a hozzájuk kapcsolódó genotípusokat (vizsgálat megkezdése és sikertelenség) mutatja az 5. táblázat.

5. táblázat: Rezisztencia eredmények az alkalmazott háttér NRTI szerint

(az ECHO- és THRIVE-vizsgálatok 96. heti rezisztencia elemzéséből származó összesített adatok)

 

 

tenofovir/

zidovudin/

abakavir/

Összes*

 

 

emtricitabin

lamivudin

lamivudin

 

Rilpivirin-kezelt

 

 

 

 

Emtricitabin/lamivudin

6,9 (38/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

6,4 (44/686)

rezisztencia#

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

Rilpivirin rezisztencia

6,5 (36/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

6,1 (42/686)

% (n/N)

 

 

 

 

Efavirenz-kezelt

 

 

 

 

Emtricitabin/lamivudin

1,1 (6/546)

1,9 (2/103)

3,0 (1/33)

1,3 (9/682)

rezisztencia

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

Efavirenz rezisztencia

2,4 (13/546)

2,9 (3/103)

3,0 (1/33)

2,5 (17/682)

% (n/N)

 

 

 

 

*

A virológiai sikertelen betegek száma és a kapcsolódó genotípusok (vizsgálat megkezdése és sikertenség) voltak: 71, 11, és 4 a

 

#

rilpivirin és 30, 10, és 2 az efavirenz, a tenofovir/emtricitabin, a zidovudin/lamivudin, és az abakavir/lamivudin kezelésekkor.

A rezisztenciát a sikertelenségkor kialakuló bármely rezisztenciához kapcsolódó mutációként határozták meg.

 

 

 

Azoknál a betegeknél, akiknél a rilpivirin-kezelés sikertelen volt és akiknél rilpivirin rezisztencia alakult ki, általában keresztrezisztenciát találtak egyéb, engedélyezett NNRTI-kre (etravirin, efavirenz, nevirapin).

A TMC278-C204 vizsgálat randomizált, aktív-kontrollos, fázis IIb vizsgálat volt, amelyben retrovírus ellenes kezelésben még nem részesült, HIV-1 fertőzött felnőtt betegek vettek részt, két részből állt: egy legfeljebb 96 hétig tartó kezdeti, részlegesen vak, dóziskereső szakaszból [(rilpivirin) dózis-vak], amit egy hosszútávú nyílt szakasz követett. Amikor a fázis III vizsgálatokban alkalmazott dózis kiválasztásra került, a vizsgálat nyílt szakaszában az eredetileg a három rilpivirin dózis egyikére randomizált betegek mindegyikét egy BR-kezelés mellett naponta egyszer 25 mg-os rilpivirinnel kezelték. A kontroll karon a betegek egy BR mellé naponta egyszer 600 mg efavirenzet és BR-t kaptak a vizsgálat mindkét részében. A BR két, a vizsgáló választotta N(t)RTI-ből állt: zidovudin + lamivudin vagy tenofovir-dizoproxil-fumarát + emtricitabin.

A TMC278-C204 vizsgálatba 368 HIV-1 fertőzött, terápia naív felnőtt beteget vontak be, akiknek a plazma HIV-1 RNS értéke ≥ 5000 kópia/ml volt, korábban ≤ 2 hétig N(t)RTI vagy proteáz inhibitor kezelést kaptak, korábban nem kaptak NNRTI-t, és szűrték őket N(t)RTI-vel szembeni érzékenységre és specifikus NNRTI rezisztenciához társuló mutációk hiányára.

A 96. héten a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml betegek aránya összevetve a 25 mg rilpivirint kapókat (N = 93), illetve az efavirenzt (N = 89) kapókkal 76%, illetve 71% volt. A kiindulási értékhez

viszonyított átlagos CD4+-szám-emelkedés 146 x 106 sejt/l volt a 25 mg rilpivirint kapó betegeknél, és 160 x 106 sejt/l volt az efavirenzt kapó betegeknél.

A 96. héten a kezelésre választ adó rilpivirint kapó betegek 74%-ánál kimutathatatlan maradt a vírusterhelés (< 50 HIV-1 RNS kópia/ml) a 240. héten, összehasonlítva az efavirenzet kapó betegek 81%-ával. Nem volt azonosított biztonságossági aggály a 240. héten végzett értékeléskor.

Gyermekek

A vizsgálatot végző által kiválasztott, két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort tartalmazó háttérkezeléssel kombinált, naponta egyszer 25 mg rilpivirin farmakokinetikai tulajdonságait, biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát vizsgálták a TMC278-C213-vizsgálatban, ami egy egykaros, nyílt elrendezésű, fázis II vizsgálat volt, amelyben korábban antiretrovirális szerekkel még nem kezelt, HIV-1-fertőzött, legalább 32 kg-os serdülők vettek részt. Ebbe az analízisbe 36 olyan beteget vontak be, akik legalább 48 hetes kezelésben részesültek, vagy azt korábban abbahagyták.

A 36 beteg medián életkora 14,5 év volt (tartomány: 12–17 év), 55,6%-uk volt nő, 88,9%-uk volt fekete bőrű, és 11,1%-uk ázsiai. A medián kiindulási plazma HIV-1 RNS 4,8 log10 kópia/ml, és a medián kiindulási plazma CD4+ sejtszám 414 x 106 sejt/l volt (tartomány: 25-983 x 106 sejt/ml).

Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml volt a 48. héten (TLOVR), 72,2% volt (26/36). A reszponderek aránya magasabb volt azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási vírusterhelés ≤ 100 000 kópia/ml volt (78,6%, 22/28), mint azoknál, akiknél a kiindulási vírusterhelés

>100 000 kópia/ml volt (50,0%, 4/8). A virológiai sikertelenség aránya 22,2% volt (8/36). A virológiai sikertelenség aránya alacsonyabb volt azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási vírusterhelés ≤ 100 000 kópia/ml volt (17,9%, 5/28), mint azoknál, akiknél a kiindulási vírusterhelés

>100 000 kópia/ml volt (37,5%, 3/8). Rilpivirin-rezisztencia mutációkat a virológiai sikertelenséget mutató betegek 62,5%-ánál (5/8) észleltek. Öt beteg közül 4-nél nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor-rezisztenciát is észleltek. Egy beteg egy nemkívánatos esemény miatt, 1 beteg pedig nem egy

nemkívánatos esemény vagy virológiai sikertelenség miatt fejezte be a vizsgálatban való részvételt. A 48. héten a CD4+ sejtszám kiindulási értékhez viszonyított, átlagos növekedése 201,2 x 106 sejt/l volt.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a rilpivirin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a humán immundeficiencia vírus 1 (HIV-1) HIV-fertőzött betegekre vonatkozóan (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

A rilpivirin farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőtt alanyokon és 12 éves és idősebb antiretrovirális kezelésben még nem részesült HIV-1 fertőzött betegeknél értékelték. A rilpivirin-expozíció általában kisebb volt a HIV-1 fertőzött betegeknél, mint az egészséges alanyok esetében.

Felszívódás

Szájon át történő bevételt követően a rilpivirin a maximális plazmakoncentrációját általában 4-5 órán belül érte el. Az EDURANT abszolút biohasznosulása nem ismert.

Étkezés hatása a felszívódásra

A rilpivirin expozíciója körülbelül 40%-kal alacsonyabb volt, ha éhgyomorra vették be, összehasonlítva a normál kalóriatartalmú (533 kcal) étkezéssel vagy a magas zsír- és kalóriatartalmú (928 kcal) étellel történő bevétellel. Ha az EDURANT-ot csak folyékony fehérjedús tápszerrel együtt vették be, az expozíció 50%-kal volt alacsonyabb, mint étellel történő bevételkor. Az EDURANT-ot az optimális felszívódás érdekében étkezés közben kell bevenni. Az EDURANT bevétele éhgyomorra vagy csak folyékony tápszerrel a rilpivirin csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami potenciálisan csökkentheti az EDURANT terápiás hatását (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

A rilpivirin in vitro körülbelül 99,7%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A rilpivirin plazmán kívüli egyéb terekbe (pl cerebrospinális folyadék, ivarszervi szekrétumok) történő eloszlását emberen nem vizsgálták.

Biotranszformáció

In vitro kísérletek azt jelzik, hogy a rilpivirin elsősorban citokróm CYP450 (CYP)3A rendszer által mediált oxidatív metabolizáción megy keresztül.

Elimináció

A rilpivirin terminális eliminációs felezési ideje kb. 45 óra. 14C-rilpivirin egyszeri orális alkalmazását követően a radioaktivitás 85%-ban illetve 6,1%-ban volt visszanyerhető a székletből, illetve a vizeletből. A székletben a változatlan rilpivirin átlagban az alkalmazott adag 25%-át tette ki. Változatlan rilpivirin a vizeletben csak nyomokban (az adag kevesebb mint 1%-a) volt kimutatható.

Speciális betegcsoportokra vonatkozó további információ

Gyermekek (< 18 éves)

A rilpivirine farmakokinetikai tulajdonságai a korábban antiretrovirális szerekkel még nem kezelt, HIV-1-fertőzött, naponta egyszer 25 mg EDURANT-ot kapó serdülő betegeknél hasonlóak voltak a korábban antiretrovirális szerekkel még nem kezelt, naponta egyszer 25 mg EDURANT-ot kapó felnőtteknél észleltekhez. A C213-vizsgálatban a felnőtteknél megfigyelthez hasonlóan a testtömeg a gyermekgyógyászati betegeknél (33-93 kg) sem volt hatással a rilpivirin farmakokinetikai tulajdonságaira.

A rilpivirin farmakokinetikáját a 12 évesnél fiatalabb gyermekeken jelenleg vizsgálják. Az eddig rendelkezésre álló adatok nem elegendőek a 12 évesnél fiatalabb gyermekeknek szóló adagolásra vonatkozó ajánláshoz (lásd 4.2 pont).

Idősek

HIV-fertőzött betegek populációs farmakokinetikai analízise kimutatta, hogy a rilpivirin farmakokinetikája nem különbözik az értékelt korcsoportban (18-78 éves), amelyben csak 3 beteg volt 65 éves vagy idősebb. Az EDURANT adagolásának módosítására nincs szükség idős betegeknél. Az EDURANT-ot ebben a betegcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Nem

Nem figyeltek meg a rilpivirin farmakokinetikájában klinikailag jelentős különbséget férfiak és nők között.

Rassz

A rilpivirin HIV-fertőzött betegek körében végzett populációs farmakokinetikai analízise azt mutatta, hogy nincs a rassznak a rilpivirin-expozícióra klinikailag releváns hatása.

Májkárosodás

A rilpivirin elsődlegesen a májban metabolizálódik és választódik ki. Egy vizsgálatban 8, enyhe fokú májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh A stádium) beteget hasonlítottak össze 8 illesztett kontrollal, valamint 8 közepes fokú májkárosodásban szenvedő beteget (Child-Pugh B stádium) 8 illesztett kontrollal, a rilpivirin többszöri adagolású expozíciója az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél 47%-kal és a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél 5%-kal volt magasabb. Azonban nem lehet kizárni a farmakológiailag aktív, nem kötött rilpivirin-expozíció jelentős emelkedését közepes fokú májkárosodásban.

Dózismódosítás nem javasolt, de óvatosság ajánlott a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Az EDURANT-ot nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél. Ezért az EDURANT súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek nem ajánlott (lásd 4.2 pont).

Hepatitis B és/vagy hepatitis C vírus okozta társfertőzés

Populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a hepatitis B és/vagy hepatitis C vírus okozta társfertőzésnek nincs klinikailag releváns hatása a rilpivirin-expozícióra.

Vesekárosodás

A rilpivirin farmakokinetikáját nem vizsgálták veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A rilpivirin renális kiválasztása elhanyagolható. Nincs szükség adagmódosításra enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az EDURANT-ot óvatosan kell alkalmazni, mivel a rendellenes veseműködés következtében másodlagosan kialakuló, a gyógyszer felszívódásának, eloszlásának és/vagy metabolizmusának megváltozása miatt a plazmakoncentrációk emelkedhetnek. Súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az EDURANT kombinációja erős CYP3A-gátlóval csak akkor alkalmazható, ha az előny meghaladja a kockázatot. A rilpivirin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel jelentős mértékben eltávolítható (lásd 4.2 pont).

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxicitás ismételt adagoláskor

Májenzim indukcióval társuló hepatotoxicitást figyeltek meg rágcsálókon. Kutyákban cholestasis-szerű hatásokat figyeltek meg.

Reprodukciót befolyásoló toxicitási vizsgálatok

Állatokon végzett vizsgálatok nem bizonyítottak releváns embrionális vagy foetális toxicitást vagy a reproduktív működésre ható hatást. A rilpivirin nem volt teratogén patkányokon és nyulakon. Az embrio-foetalis-expozíció megfigyelhető káros hatással nem rendelkező szintje (No Observed Adverse Effects Levels [NOAELs]) patkányokon és nyulakon 15-ször, illetve 70-szer magasabb volt, mint az emberi alkalmazásra ajánlott napi egyszeri 25 mg-os adag expozíciója.

Karcinogenezis és mutagenitás

A rilpivirin karcinogén potenciálját gyomorszondán át adagolva egereken és patkányokon 104 héten át vizsgálták. A karcinogenitási vizsgálatokban tesztelt legalacsonyabb adagoknál a rilpivirin szisztémás expozíció (az AUC értéken alapuló) 21-szeres (egerek) és 3-szoros (patkányok) volt az emberi alkalmazásra ajánlott adaghoz képest (25 mg naponta egyszer). Patkányokon nem jelentkezett gyógyszerrel kapcsolatba hozható daganat. A rilpivirin nőstény és hím egereknél egyaránt pozitív volt a hepatocelluláris daganatok tekintetében. Az egereken megfigyelt hepatocelluláris elváltozás rágcsálóspecifikus lehet.

A rilpivirinnel in vitro végzett Ames reverz mutációs assay és az in vitro klasztogenitási egér limfóma assay is negatívnak bizonyult a metabolikus aktivációs rendszer jelenléte és hiánya esetében. Az egereken, in vivo végzett mikronukleusz vizsgálatban a rilpivirin nem váltott ki kromoszóma-károsodást.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag

Laktóz-monohidrát

Kroszkarmellóz-nátrium

Povidon K30

Poliszorbát 20

Szilikátos mikrokristályos cellulóz

Magnézium-sztearát

Filmbevonat

Laktóz-monohidrát

Hipromellóz 2910 6 mPa.s

Titán-dioxid (E171)

Makrogol 3000

Triacetin

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az eredeti tartályban tárolandó.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Polipropilén (PP), gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott nagysűrűségű polietilén (HDPE) 75 ml-es műanyag tartály indukciós zárófóliával. Minden karton egy 30 tablettát tartalmazó tartályt tartalmaz.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgium

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/736/001

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. november 28. A legutóbbi megújítás dátuma: ÉÉÉÉ. hónap NN.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája