Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Epclusa (sofosbuvir / velpatasvir) – Alkalmazási előírás - J05A

Updated on site: 06-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveEpclusa
ATC-kódJ05A
Hatóanyagsofosbuvir / velpatasvir
GyártóGilead Sciences International Ltd

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Epclusa 400 mg/100 mg filmtabletta.

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Filmtablettánként 400 mg szofoszbuvirt és 100 mg velpataszvirt tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Rózsaszín, rombusz alakú, 20 mm × 10 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „GSI”, a másik oldalán „7916” felirattal ellátva.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Az Epclusa felnőttek számára javallott hepatitis C vírus (HCV) által okozott krónikus fertőzés kezelésére (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

4.2Adagolás és alkalmazás

Az Epclusa-kezelést a HCV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és monitoroznia.

Adagolás

Az Epclusa ajánlott adagja egy tabletta, naponta egyszer, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül bevéve (lásd 5.2 pont).

1. táblázat: Ajánlott kezelés és időtartam az összes HCV genotípus esetében

Betegpopulációa

Kezelés és időtartam

 

Epclusa 12 héten át

Cirrhosisban nem szenvedő betegek és

A ribavirin alkalmazása megfontolható 3-as genotípussal

kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek

fertőzött, kompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél (lásd

 

5.1 pont)

 

 

Dekompenzált cirrhosisban szenvedő

Epclusa + ribavirin 12 héten át

betegek

 

a. Beleértve a humán immundeficiencia vírussal (HIV) egyidejűleg fertőzött betegeket és a májtranszplantáció után kiújult HCV-fertőzésben szenvedő betegeket is (lásd 4.4 pont.).

Ribavirinnel kombinációban történő alkalmazásakor a ribavirin-tartalmú gyógyszer alkalmazásielőírását is el kell olvasni.

Az alábbi adagolás ajánlott, amelyben a ribavirin napi két adagra van felosztva, és étellel együtt kell alkalmazni:

2 táblázat: Útmutató a ribavirin adagolásához Epclusa-val történő alkalmazás esetén, dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél

Beteg

Ribavirin adagja

Child-Pugh-Turcotte (CPT) B

Napi 1000 mg a < 75 kg tömegű betegeknél és 1200 mg a ≥ 75 kg

stádiumú cirrhosisban szenvedő,

tömegű betegeknél

májtranszplantációra váró betegek

 

CPT C stádiumú cirrhosisban

A kezdő dózis 600 mg, amely legfeljebb 1000/1200 mg-ra emelhető

szenvedő, májtranszplantációra váró

(1000 mg a < 75 kg tömegű betegeknél és 1200 mg a ≥ 75 kg tömegű

betegek

betegeknél), ha a beteg jól tolerálja. Ha a beteg nem tolerálja jól a

 

kezdő dózist, akkor olyan mértékben kell csökkenteni a dózist,

CPT B vagy C stádiumú

amennyire a hemoglobinszint alapján klinikailag indokolt.

májtranszplantált betegek

 

3-as genotípussal fertőzött, kompenzált cirrhosisban szenvedő (májtranszplantációra váró vagy májtranszplantált) betegeknél a ribavirin ajánlott napi adagja 1000/1200 mg (1000 mg a < 75 kg tömegű betegeknél és 1200 mg a ≥ 75 kg tömegű betegeknél).

A ribavirin adagjának módosításával kapcsolatos információkért olvassa el a ribavirintartalmú gyógyszer alkalmazási előírását.

A betegeket utasítani kell arra, hogy amennyiben az adagolástól számított 3 órán belül hánynak, akkor be kell venniük még egy Epclusa tablettát. Ha az adagolástól számítva több mint 3 óra telik el a hányásig, akkor további adag Epclusa nem szükséges (lásd 5.1 pont).

Amennyiben kimarad egy Epclusa dózis, és még nem telt el 18 óra a bevétel szokásos időpontja óta, akkor arra kell utasítani a betegeket, hogy a lehető leghamarabb vegyék be a tablettát, és ezután a szokásos időben vegyék be következő adagot. Ha már eltelt 18 óra, betegeket utasítani kell arra, hogy várjanak, és a következő Epclusa adagot a szokásos időpontban vegyék be. A betegeket utasítani kell arra, hogy ne vegyen be kétszeres adagot az Epclusatablettából.

Korábban már NS5A-t tartalmazó sikertelen terápiában részesült betegek

Megfontolható az Epclusa + ribavirin 24 héten át (lásd 4.4 pont).

Idősek

Idős betegek esetében nem indokolt az adag módosítása (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az Epclusa adagjának módosítása. Az Epclusa biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban (becsült glomeruláris filtrációs ráta [eGFR] < 30 ml/perc/1,73 m2) vagy hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disease, ESRD) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Az Epclusa adagjának módosítása nem szükséges enyhe, közepes vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh-Turcotte [CPT] A, B vagy C osztály) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Az Epclusa biztonságosságát és hatásosságát CPT B stádiumú cirrhosisban szenvedő betegeknél igazolták, azonban CPT C stádiumú cirrhosisban szenvedőknél nem (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Epclusa biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A betegeket arra kell utasítani, hogy a tablettát egészben nyeljék le, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül (lásd 5.2 pont). Keserű íze miatt a filmtablettát nem ajánlott megrágni vagy összetörni.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Erős P-gp- és erős CYP-induktorokkal történő alkalmazás

Az erős P-glikoprotein- (P-gp) vagy erős citokróm-P450-induktorként viselkedő gyógyszerek (rifampicin, rifabutin, lyukaslevelű orbáncfű [Hypericum perforatum], karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin). Az egyidejű alkalmazás jelentősen csökkenti a szofoszbuvir, illetve velpataszvir plazmakoncentrációját, és az Epclusa hatásosságának megszűnéséhez vezethet (lásd 4.5 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az Epclusa szofoszbuvirt tartalmazó más gyógyszerekkel nem alkalmazható együtt.

Súlyos bradycardia és szívblokk

Súlyos bradycardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor a szofoszbuvirt más, közvetlen hatású vírusellenes szerrel (direct acting antiviral, DAA) kombinációban alkalmazták, ha azt amiodaronnal együtt adták más, a pulzusszámot csökkentő gyógyszerrel vagy anélkül. A mechanizmust nem állapították meg.

Az amiodaron egyidejű alkalmazása a szofoszbuvir és a közvetlenül ható vírusellenes szerek klinikai fejlesztése során korlátozott volt. Az esetek potenciálisan életet veszélyeztetőek, ezért az amiodaron az Epclusa-kezelést kapó betegeknél csak akkor alkalmazható, ha az egyéb alternatív antiaritmiás kezelések nem tolerálhatók vagy ellenjavalltak.

Amennyiben szükségesnek tartják az amiodaron egyidejű alkalmazását, az Epclusa-kezelés elkezdésekor ajánlott a beteget szoros megfigyelés alatt tartani. A bradyarrhythmia szempontjából magas kockázatúként azonosított betegeket megfelelő klinikai környezetben 48 órán keresztül folyamatosan monitorozni kell.

Az amiodaron hosszú felezési ideje miatt azoknál a betegeknél is megfelelő monitorozást kell végezni, akik az előző néhány hónap során hagyták abba az amiodaron-kezelést, és el kell kezdeniük az Epclusa-kezelést.

Függetlenül attól, hogy más, a pulzusszámot csökkentő gyógyszert szed-e, minden, az Epclusa-kezelést amiodaronnal kombinációban kapó beteg figyelmét fel kell hívni a bradycardia és a szívblokk tüneteire, illetve arra, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, amennyiben ezeket tapasztalja.

Korábban már NS5A-t tartalmazó sikertelen terápiában részesült betegek

Nem állnak rendelkezésre olyan klinikai adatok, amelyek alátámasztanák, hogy a szofoszbuvir/velpataszvir hatásos olyan betegek kezelésére, akiknél korábban egy másik NS5A-gátlót tartalmazó terápia sikertelen volt. Azonban a jellemzően más NS5A-gátlót tartalmazó terápiával sikertelenül kezelt betegeknél kimutatott NS5A-rezisztenciával társuló variánsok (resistance associated variants, RAV-ok), a velpataszvir in vitro farmakológiája, illetve az ASTRAL vizsgálatokban résztvevő, a vizsgálat megkezdésekor NS5A RAV-okkal rendelkező, NS5A-val korábban nem kezelt betegek szofoszbuvir/velpataszvir kezelésének eredményei alapján a 24 héten át folytatott Epclusa + RBV kezelés szóba jön azoknál a betegeknél, akiknél korábban egy másik NS5A-gátlót tartalmazó terápia sikertelen volt, akiknél a betegség klinikai progressziójának kockázatát magasnak ítélték meg, illetve akiknél nem állnak rendelkezésre kezelési alternatívák.

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az Epclusa adagjának módosítása. Az Epclusa biztonságosságát nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban (becsült glomeruláris filtrációs ráta [eGFR] < 30 ml/perc/1,73 m2) vagy hemodialízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő betegeknél. Amennyiben az Epclusa-t ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, akkor figyelembe kell venni a ribavirin alkalmazási előírásának < 50 ml/perc alatti kreatinin clearance-szel rendelkező betegekre vonatkozó részeit is (lásd 5.2 pont).

Közepesen erős P-gp- és közepesen erős CYP-induktorokkal történő alkalmazás

A közepesen erős P-gp-, illetve közepesen erős CYP-induktorként viselkedő gyógyszerek (például oxkarbazepin, modafinil vagy efavirenz) csökkenthetik a szofoszbuvir, illetve a velpataszvir plazmakoncentrációját, ami az Epclusa csökkent terápiás hatásához vezet. Az ilyen gyógyszerek Epclusa-val történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Bizonyos HIV elleni antiretrovirális terápiákkal történő alkalmazás

Kimutatták, hogy az Epclusa növeli a tenofovir-expozíciót, különösen amennyiben tenofovir-dizoproxil-fumarátot és egy farmakokinetikai hatásnövelőt (ritonavir vagy kobicisztát) tartalmazó HIV elleni terápiával együtt alkalmazzák. A tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát az Epclusa és egy farmakokinetikai hatásnövelő melletti alkalmazása esetén nem igazolták. Az Epclusa és az elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációját tartalmazó tabletta vagy egy felerősített hatású HIV proteázgátlóval (például atazanavir vagy darunavir) együtt adott tenofovir-dizoproxil-fumarát együttes alkalmazásával járó lehetséges kockázatokat és előnyöket mérlegelni kell, különösen azoknál a betegeknél, akiknél fokozott a veseműködési zavar kockázata. Azoknál a betegeknél, akik elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumaráttal vagy tenofovir-dizoproxil-fumaráttal és egy felerősített hatású HIV proteázgátlóval egyidejűleg kapják az Epclusa-t, monitorozni kell a tenofovirral járó mellékhatásokat. A vesefunkció monitorozásával kapcsolatos ajánlásokért olvassa el a tenofovir-dizoproxil-fumarát, az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát vagy az elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát alkalmazási előírását.

Egyidejű HCV- és HBV- (hepatitis B vírus) fertőzés

Hepatitis B vírus (HBV) reaktiválódást, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek direkt hatású antivirális szerekkel való kezelés alatt vagy után. A kezelés megkezdése előtt minden betegnél HBV szűrővizsgálatot kell végezni. HBV/HCV társfertőzésben szenvedő betegeknél fennáll a HBV reaktiválódás kockázata, ezért őket az érvényes klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni.

CPT C stádiumú cirrhosis

Az Epclusa biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták CPT C stádiumú cirrhosisban szenvedő betegeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Májtranszplantált betegek

Az Epclusa biztonságosságát és hatásosságát nem mérték fel májtranszplantáción átesett betegek HCV-fertőzésének kezelésében. Az Epclusa-kezelést az ajánlott adagolásnak megfelelően kell végezni (lásd 4.2 pont) az adott betegnél potenciálisan elérhető előnyök és fennálló kockázatok

értékelése alapján.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mivel az Epclusa szofoszbuvirt és velpataszvirt tartalmaz, ezért bármely interakció, amelyet ezekkel a hatóanyagokkal kapcsolatban külön-külön észleltek, előfordulhat az Epclusa alkalmazása kapcsán.

Az Epclusa más gyógyszerekre gyakorolt potenciális hatása

A velpataszvir a P-gp-gyógyszertranszporter, az emlőrák-rezisztenciaprotein (breast cancer resistance protein, BCRP), az organikus aniontranszporter polipeptid (OATP) 1B1 és az OATP1B3 gátlója. Az Epclusa olyan gyógyszerekkel való együttes alkalmazása, amelyek e transzporterek szubsztrátjai, megnöveli e gyógyszerek expozícióját. A 3. táblázatban példák láthatók a P-gp (digoxin), a BCRP (rozuvasztatin), illetve OATP (pravasztatin) szenzitív szubsztrátjaival való kölcsönhatásokra.

Más gyógyszerek Epclusa-ra gyakorolt potenciális hatása

A szofoszbuvir és a velpataszvir szubsztrátja a P-gp és a BCRP gyógyszertranszporternek. A velpataszvir az OATP1B-gyógyszertranszporternek is szubsztrátja. In vitro a velpataszvir CYP2B6, CYP2C8 és CYP3A4 általi lassú metabolikus turnoverét is megfigyelték. Az erős P-glikoprotein- (P-gp) vagy erős CYP2B6-, CYP2C8-, illetve CYP3A4-induktorként viselkedő gyógyszerek (pl. rifampicin, rifabutin, lyukaslevelű orbáncfű, karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin) csökkentheti a szofoszbuvir, illetve velpataszvir plazmakoncentrációját, ami a szofoszbuvir, illetve velpataszvir terápiás hatásának csökkenéséhez vezet. Ilyen gyógyszerek Epclusa-val való egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A közepesen erős P-gp-induktorként, illetve közepesen erős CYP-induktorként viselkedő gyógyszerek (például oxkarbazepin, modafinil vagy efavirenz) csökkenthetik a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, ami az Epclusa csökkent terápiás hatásához vezet. Ilyen gyógyszerek Epclusa-val egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). A P-gp-t, illetve BCRP-t gátló gyógyszerkészítmények együttes alkalmazása megnövelheti a szofoszbuvir, illetve velpataszvir plazmakoncentrációját. Az OATP-t, CYP2B6-ot, CYP2C8-at, illetve CYP3A4-et gátló gyógyszerkészítmények megnövelhetik a velpataszvir plazmakoncentrációját. Az Epclusa alkalmazása mellett nem várhatók P-gp, BCRP, OATP, illetve CYP450 által mediált, klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások, az Epclusa alkalmazható P-gp-, BCRP-, OATP-, illetve CYP-gátlókkal.

K-vitamin antagonistákkal kezelt betegek

Mivel az Epclusa kezelés alatt változhat a májfunkció, a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) értékének szoros monitorozása javasolt.

Az Epclusa és egyéb gyógyszerek közötti interakció

A 3. táblázat a bizonyított vagy klinikailag potenciálisan jelentős gyógyszer-interakciókat mutatja be (ahol a legkisebb négyzetek mértani átlagának [geometric least-squares mean GLSM] arányára vonatkozó 90%-os konfidencia-intervallum [CI] az előre meghatározott biológiai egyenértékűségi határok között „↔”, felett „↑” vagy alatt „↓” volt). A leírt gyógyszerkölcsönhatások a szofoszbuvir/velpataszvir kombinációval vagy a velpataszvirral és szofoszbuvirral, mint önállóan alkalmazott szerekkel végzett vizsgálatokon alapulnak, vagy előrejelzett gyógyszer-interakciók, amelyek a szofoszbuvir/velpataszvir alkalmazása mellett előfordulhatnak. A táblázat nem tartalmaz minden információt.

3. táblázat: Az Epclusa és egyéb gyógyszerek közötti interakció

 

A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások

 

Gyógyszerek terápiás terület

Átlagos arány (90%-os konfidencia-

Az Epclusa-val történő

szerint/A kölcsönhatás

intervallum)a,b

 

 

 

együttes alkalmazásra

lehetséges mechanizmusa

Aktív

 

Cmax

AUC

Cmin

vonatkozó ajánlás

SAVCSÖKKENTŐ GYÓGYSZEREK

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A velpataszvir oldhatósága a pH

 

 

 

 

 

 

növekedésével csökken. A

 

 

 

 

 

 

gyomor pH-értékét növelő

 

 

 

 

 

 

gyógyszerek várhatóan

 

 

 

 

 

 

csökkentik a velpataszvir

 

 

 

 

 

 

koncentrációját.

Antacidumok

 

 

 

 

 

 

Például: alumínium- vagy

Az interakciót nem vizsgálták.

A savcsökkentők és az Epclusa

magnézium-hidroxid;

Várt:

 

 

 

alkalmazása 4 órás különbséggel

kalcium-karbonát

↔ Szofoszbuvir

 

 

 

javasolt.

(A gyomor pH-értéke nő)

↓ Velpataszvir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások

 

Gyógyszerek terápiás terület

Átlagos arány (90%-os konfidencia-

Az Epclusa-val történő

szerint/A kölcsönhatás

intervallum)a,b

 

 

 

együttes alkalmazásra

lehetséges mechanizmusa

Aktív

 

Cmax

AUC

Cmin

vonatkozó ajánlás

H2-receptor antagonisták

 

 

 

 

 

 

Famotidin

Szofoszbuvir

 

 

H2-receptor antagonisták adhatók

(40 mg-os egyszeri adag)/

 

 

 

 

 

az Epclusa-val együtt vagy attól

szofoszbuvir/velpataszvir

 

 

 

 

 

időben elcsúsztatva, napi kétszer

(400/100 mg-os egyszeri adag)c

 

 

 

 

 

40 mg famotidinnek megfelelő

Famotidin az Epclusa-val együtt

 

 

 

 

 

adagot nem meghaladó

 

 

 

 

 

adagokban.

Velpataszvir

 

 

bevéved

 

 

 

 

 

0,80

0,81

 

 

 

 

 

(0,70;

(0,71;

 

 

Cimetidine

 

 

0,91)

0,91)

 

 

 

 

 

 

 

 

Nizatidine

 

 

 

 

 

 

Ranitidine

 

 

 

 

 

 

(A gyomor pH-értéke nő)

 

 

 

 

 

 

Famotidin

Szofoszbuvir

 

 

 

(40 mg-os egyszeri adag)/

 

 

0,77

0,80

 

 

szofoszbuvir/velpataszvir

 

 

(0,68;

(0,73;

 

 

(400/100 mg-os egyszeri adag)c

 

 

0,87)

0,88)

 

 

Famotidin 12 órával az Epclusa

 

 

 

 

 

 

Velpataszvir

 

 

 

előtt bevéved

 

 

 

 

 

 

(A gyomor pH-értéke nő)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Protonpumpa-gátlók

 

 

 

 

 

 

Omeprazol

Szofoszbuvir

 

 

A protonpumpa-gátlókkal történő

(20 mg-os egyszeri

 

 

0,66

0,71

 

együttes alkalmazás nem ajánlott.

adag)/szofoszbuvir/velpataszvir

 

 

(0,55;

(0,60;

 

Amennyiben az együttes

(400/100 mg-os egyszeri adag

 

 

0,78)

0,83)

 

alkalmazás mégis szükséges, az

éhgyomorra)c

 

 

 

 

 

Epclusa-t étellel együtt, a 20 mg

 

 

 

 

 

 

omeprazolhoz hasonló

Omeprazol az Epclusa-val együtt

Velpataszvir

 

 

protonpumpa-gátló dózis

bevéved

 

 

0,63

0,64

 

bevétele előtt 4 órával kell

 

 

 

(0,50;

(0,52;

 

alkalmazni.

Lanzoprazole

 

 

0,78)

0,79)

 

 

Rabeprazole

 

 

 

 

 

 

Pantoprazole

 

 

 

 

 

 

Ezomeprazole

 

 

 

 

 

 

(A gyomor pH-értéke nő)

 

 

 

 

 

 

Omeprazol

Szofoszbuvir

 

 

 

(20 mg-os egyszeri

 

 

0,79

 

 

 

adag)/szofoszbuvir/velpataszvir

 

 

(0,68;

 

 

 

(400/100 mg-os egyszeri adag

 

 

0,92)

 

 

 

étkezés után)c

 

 

 

 

 

 

Omeprazol 4 órával az Epclusa

 

 

 

 

 

 

Velpataszvir

 

 

 

után bevéved

 

 

0,67

0,74

 

 

(A gyomor pH-értéke nő)

 

 

(0,58;

(0,63;

 

 

 

 

0,78)

0,86)

 

 

 

A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások

 

Gyógyszerek terápiás terület

Átlagos arány (90%-os konfidencia-

Az Epclusa-val történő

szerint/A kölcsönhatás

intervallum)a,b

 

 

 

együttes alkalmazásra

lehetséges mechanizmusa

Aktív

 

Cmax

AUC

Cmin

vonatkozó ajánlás

ANTIARRITMIÁS SZEREK

 

 

 

 

 

 

Amiodaron

Az interakciót nem vizsgálták.

Csak akkor alkalmazható, ha más

 

Az amiodaron-, velpataszvir- és

alternatíva nem áll rendelkezésre.

 

szofoszbuvir-koncentrációra gyakorolt

Ennek a készítménynek az

 

hatás nem ismert.

 

 

Epclusa-val történő együttes

 

 

 

 

 

 

alkalmazása esetén (lásd 4.4 és

 

 

 

 

 

 

4.8 pont) szoros monitorozás

 

 

 

 

 

 

ajánlott.

Digoxin

Csak a velpataszvirral való kölcsönhatását

Az Epclusa és a digoxin egyidejű

 

vizsgálták.

 

 

 

alkalmazása megnövelheti a

 

Várt:

 

 

 

digoxin koncentrációját.

 

↔ Szofoszbuvir

 

 

 

Elővigyázatosság indokolt, és a

Digoxin (0,25 mg-os egyszeri

A velpataszvir-expozícióra gyakorolt

digoxin terápiás

adag)f/velpataszvir (100 mg-os

hatást nem vizsgálták.

 

 

koncentrációjának monitorozása

egyszeri adag)

Várt:

 

 

 

ajánlott Epclusa-val való

(P-gp-gátlás)

↔ Velpataszvir

 

 

 

egyidejű alkalmazás esetén.

 

 

 

 

 

 

Megfigyelt:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Digoxin

 

 

 

 

 

 

1,9

1,3

 

 

 

 

 

(1,7;

(1,1;

 

 

 

 

 

2,1)

1,6)

 

 

ANTIKOAGULÁNSOK

 

 

 

 

 

 

Dabigatrán-etexilát

Az interakciót nem vizsgálták.

A dabigatrán-etexilát és Epclusa

 

Várt:

 

 

 

egyidejű alkalmazása esetén a

 

↑ Dabigatrán

 

 

 

vérzés és anaemia jeleinek

 

↔ Szofoszbuvir

 

 

 

keresése érdekében klinikai

 

↔ Velpataszvir

 

 

 

ellenőrzés ajánlott. A véralvadás

(P-gp-gátlás)

 

 

 

 

 

vizsgálata segíti az emelkedett

 

 

 

 

 

 

dabigatrán-expozíció

 

 

 

 

 

 

következtében fokozott vérzési

 

 

 

 

 

 

kockázatú betegek azonosítását.

K-vitamin antagonisták

A gyógyszer-kölcsönhatásokat nem

Az INR szoros monitorozása

 

vizsgálták.

 

 

 

javasolt minden K-vitamin

 

 

 

 

 

 

antagonista esetében. Erre az

 

 

 

 

 

 

Epclusa kezelés alatt

 

 

 

 

 

 

bekövetkező májfunkció változás

 

 

 

 

 

 

miatt van szükség.

ANTIKONVULZÁNSOK

 

 

 

 

 

 

Karbamazepin

Az interakciót nem vizsgálták.

Az Epclusa és az erős P-gp-,

Fenitoin

Várt:

 

 

 

illetve CYP-induktorként

Fenobarbitál

↓ Szofoszbuvir

 

 

 

viselkedő karbamazepin,

 

↓ Velpataszvir

 

 

 

fenobarbitál és fenitoin egyidejű

(P-gp- és CYP-

 

 

 

 

 

alkalmazása ellenjavallt (lásd

indukció)

 

 

 

 

 

4.3 pont).

Oxkarbazepin

Az interakciót nem vizsgálták.

Az Epclusa és az oxkarbazepin

 

Várt:

 

 

 

egyidejű alkalmazása várhatóan

 

↓ Szofoszbuvir

 

 

 

csökkenti a szofoszbuvir és

(P-gp- és CYP-indukció)

↓ Velpataszvir

 

 

 

velpataszvir koncentrációját, ami

 

 

 

 

 

 

az Epclusa csökkent terápiás

 

 

 

 

 

 

hatásához vezet. Egyidejű

 

 

 

 

 

 

alkalmazásuk nem javasolt (lásd

 

 

 

 

 

 

4.4 pont).

 

A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások

 

Gyógyszerek terápiás terület

Átlagos arány (90%-os konfidencia-

Az Epclusa-val történő

szerint/A kölcsönhatás

intervallum)a,b

 

 

 

együttes alkalmazásra

lehetséges mechanizmusa

Aktív

 

Cmax

AUC

Cmin

vonatkozó ajánlás

ANTIFUNGÁLIS SZEREK

 

 

 

 

 

 

Ketokonazol

Csak a velpataszvirral való kölcsönhatását

Az Epclusa, illetve a ketokonazol

 

vizsgálták.

 

 

 

adagjának módosítása nem

 

Várt:

 

 

 

szükséges.

 

↔ Szofoszbuvir

 

 

 

 

Ketokonazol (200 mg napi

A ketokonazol-expozícióra gyakorolt

 

kétszer)/velpataszvir (100 mg

hatást nem vizsgálták.

 

 

 

egyszeri adag)d

Várt:

 

 

 

 

 

↔ Ketokonazol

 

 

 

 

 

Megfigyelt:

 

 

 

 

 

(P-gp- és CYP-gátlás)

Velpataszvir

 

 

 

 

 

1,3

1,7

 

 

Itrakonazole

 

 

(1,0;

(1,4;

 

 

 

 

1,6)

2,2)

 

 

Vorikonazole

 

 

 

 

 

 

Pozakonazole

 

 

 

 

 

 

Izavukonazole

 

 

 

 

 

 

ANTIMIKOBAKTERIALIS SZEREK

 

 

 

 

Rifampicin (600 mg, naponta

A rifampicin-expozícióra gyakorolt hatást

Az Epclusa és az erős P-gp-,

egyszer)/szofoszbuvir (400 mg

nem vizsgálták.

 

 

 

illetve CYP-induktorként

egyszeri adag)d

Várt:

 

 

 

viselkedő rifampicin egyidejű

 

 

 

 

alkalmazása ellenjavallt (lásd

(P-gp- és CYP-indukció)

↔ Rifampicin

 

 

 

4.3 pont).

Megfigyelt:

 

 

 

 

 

 

Szofoszbuvir

 

 

 

 

 

 

0,23

0,28

 

 

 

 

 

(0,19;

(0,24;

 

 

 

 

 

0,29)

0,32)

 

 

Rifampicin (600 mg, naponta

A rifampicin-expozícióra gyakorolt hatást

 

egyszer)/velpataszvir (100 mg

nem vizsgálták.

 

 

 

 

egyszeri adag)

Várt:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(P-gp- és CYP-indukció)

↔ Rifampicin

 

 

 

 

Megfigyelt:

 

 

 

 

Velpataszvir

 

0,29

0,18

 

 

 

 

 

(0,23;

(0,15;

 

 

 

 

 

0,37)

0,22)

 

 

Rifabutin

Az interakciót nem vizsgálták.

Az Epclusa és az erős

Rifapentin

Várt:

 

 

 

P-gp-induktorként viselkedő

 

↓ Szofoszbuvir

 

 

 

rifabutin egyidejű alkalmazása

 

↓ Velpataszvir

 

 

 

ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

(P-gp- és CYP-indukció)

 

 

 

 

 

Az Epclusa és a rifapentin

 

 

 

 

 

 

egyidejű alkalmazása várhatóan

 

 

 

 

 

 

csökkenti a szofoszbuvir és a

 

 

 

 

 

 

velpataszvir koncentrációját, ami

 

 

 

 

 

 

az Epclusa csökkent terápiás

 

 

 

 

 

 

hatásához vezet. Egyidejű

 

 

 

 

 

 

alkalmazásuk nem javasolt (lásd

 

 

 

 

 

 

4.4 pont).

 

A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások

 

Gyógyszerek terápiás terület

Átlagos arány (90%-os konfidencia-

Az Epclusa-val történő

szerint/A kölcsönhatás

intervallum)a,b

 

 

 

együttes alkalmazásra

lehetséges mechanizmusa

Aktív

Cmax

AUC

Cmin

vonatkozó ajánlás

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK REVERZTRANSZKRIPTÁZ-GÁTLÓK

 

 

Tenofovir-dizoproxil-fumarát

Kimutatták, hogy az Epclusa növeli a tefonovir-expozíciót (P-gp gátlás).

 

A tefonovir-expozíció növekedése (AUC és Cmax) mintegy 40–80% a

 

különböző HIV elleni terápiák részeként együttesen alkalmazott Epclusa- és

 

tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin-kezelés során.

 

Azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg részesülnek

 

tenofovir-dizoproxil-fumarát- és Epclusa-kezelésben, figyelni kell a

 

tenofovir-dizoproxil-fumaráttal járó mellékhatások előfordulására is.

 

A vesefunkció monitorozásával kapcsolatos ajánlásokért olvassa el a

 

tenofovir-dizoproxil-fumarátot tartalmazó készítmény alkalmazási előírását

 

(lásd 4.4 pont).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-

Efavirenz

Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-

dizoproxil-fumarát

Szofoszbuvir

 

dizoproxil-fumaráttal együtt adva

(600/200/300 mg, naponta

 

1,2

 

 

az Epclusa várhatóan csökkenti a

egyszer)/szofoszbuvir/

 

(1,1;

 

 

velpataszvir koncentrációját. Az

velpataszvir (400/100 mg,

 

1,7)

 

 

Epclusa és efavirenz-tartalmú

naponta egyszer)c,d

Velpataszvir

kezelések együttes alkalmazása

 

 

0,53

0,47

0,43

nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

 

 

(0,43;

(0,39;

(0,36;

 

 

 

0,64)

0,57)

0,52)

 

Emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-

Rilpivirin

Az Epclusa, illetve az

dizoproxil-fumarát

Szofoszbuvir

 

emtricitabin/rilpivirin/

(200/25/300 mg, naponta

Velpataszvir

tenofovir-dizoproxil-fumarát

egyszer)/szofoszbuvir/

 

 

 

 

adagjának módosítása nem

velpataszvir (400/100 mg,

 

 

 

 

szükséges.

naponta egyszer)c,d

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK HIV-PROTEÁZ-

INHIBITOROK

 

 

 

Ritonavirral felerősített

Atazanavir

Az Epclusa, a (ritonavirral

atazanavir (100/300 mg, naponta

 

 

 

1,4

felerősített) atazanavir, illetve az

egyszer) + emtricitabin/tenofovir-

 

 

 

(1,2;

emtricitabin/tenofovir-dizoproxil

dizoproxil-fumarát (200/300 mg,

 

 

 

1,6)

-fumarát adagjának módosítása

naponta egyszer)/szofoszbuvir/

Ritonavir

 

nem szükséges.

velpataszvir (400/100 mg,

 

 

 

1,3

 

naponta egyszer)c,d

 

 

 

(1,5;

 

 

 

 

 

1,4)

 

 

Szofoszbuvir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Velpataszvir

 

 

 

1,6 (1,4;

2,4

4,0

 

 

 

1,7)

(2,2,

(3,6;

 

 

 

 

2,6)

4,5)

 

Ritonavirral felerősített

Darunavir

Az Epclusa, a (ritonavirral

darunavir (100 mg/800 mg,

Ritonavir

felerősített) darunavir, illetve az

naponta egyszer) +

Szofoszbuvir

 

emtricitabin/tenofovir-dizoproxil

emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-

 

0,62

0,72

 

-fumarát adagjának módosítása

fumarát (200/300 mg, naponta

 

(0,54;

(0,66;

 

nem szükséges.

egyszer)/szofoszbuvir/

 

0,71)

0,80)

 

 

velpataszvir (400/100 mg,

Velpataszvir

 

naponta egyszer)c,d

 

0,76

 

 

 

 

 

(0,65;

 

 

 

 

 

0,89)

 

 

 

 

A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások

 

Gyógyszerek terápiás terület

Átlagos arány (90%-os konfidencia-

Az Epclusa-val történő

szerint/A kölcsönhatás

intervallum)a,b

 

 

 

együttes alkalmazásra

lehetséges mechanizmusa

Aktív

Cmax

AUC

Cmin

vonatkozó ajánlás

Ritonavirral felerősített lopinavir

Lopinavir

Az Epclusa, a lopinavir

(50 mg/4×200 mg, naponta

Ritonavir

(ritonavirral felerősített), illetve

egyszer) + emtricitabin/tenofovir-

Szofoszbuvir

 

az

dizoproxil-fumarát (200/300 mg,

 

0,59

0,7

 

emtricitabin/tenofovir-dizoproxil

naponta egyszer)/szofoszbuvir/

 

(0,49;

(0,6;

 

-fumarát adagjának módosítása

velpataszvir (400/100 mg,

 

0,71)

0,8)

 

nem szükséges.

naponta egyszer)c,d

Velpataszvir

 

 

 

0,70

 

1,6

 

 

 

(0,59;

 

(1,4;

 

 

 

0,83)

 

1,9)

 

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK INTEGRÁZGÁTLÓK

 

 

 

 

Raltegravir (400 mg, naponta

Raltegravir

Az Epclusa, a raltegravir, illetve

egyszer)g +

 

 

 

0,79

az

emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-

 

 

 

(0,42;

emtricitabin/tenofovir-dizoproxil

fumarát (200/300 mg, naponta

 

 

 

1,5)

-fumarát adagjának módosítása

egyszer)/szofoszbuvir/

Szofoszbuvir

 

nem szükséges.

velpataszvir (400/100 mg,

Velpataszvir

 

naponta egyszer)c,d

 

 

 

 

 

Elvitegravir/kobicisztát/emtricita

Elvitegravir

Az Epclusa, illetve az

bin/tenofovir-alafenamid-fumarát

Kobicisztát

elvitegravir/kobicisztát/emtricita

(150/150/200 mg/10 mg, naponta

 

 

 

2,0

bin/tenofovir-alafenamid-fumarát

egyszer)/szofoszbuvir/

 

 

 

(1,7;

adagjának módosítása nem

velpataszvir (400/100 mg,

 

 

 

2,5)

szükséges.

naponta egyszer)c,d

Tenofovir-

 

 

 

alafenamid

 

 

 

 

 

Szofoszbuvir

 

 

 

 

 

1,4

 

 

 

 

 

(1,2,

 

 

 

 

 

1,5)

 

 

 

Velpataszvir

 

 

 

1,3 (1,2;

1,5

1,6

 

 

 

1,5)

(1,4;

(1,4;

 

 

 

 

1,7)

1,8)

 

Elvitegravir/kobicisztát/emtricita

Elvitegravir

Az Epclusa, illetve az

bin/tenofovir-dizoproxil-fumarát

Kobicisztát

elvitegravir/kobicisztát/emtricita

(150/150/200 mg/300 mg,

 

 

1,2

1,7

bin/tenofovir-dizoproxil-fumarát

naponta egyszer)/szofoszbuvir/

 

 

(1,2;

(1,5;

adagjának módosítása nem

velpataszvir (400/100 mg,

 

 

1,3)

1,9)

szükséges.

naponta egyszer)c,d

Szofoszbuvir

 

 

 

Velpataszvir

 

 

 

 

 

1,4

 

 

 

 

 

(1,2;

 

 

 

 

 

1,5)

 

Dolutegravir (50 mg, naponta

Dolutegravir

Az Epclusa, illetve a dolutegravir

egyszer)/szofoszbuvir/

 

 

 

 

adagjának módosítása nem

Szofoszbuvir

 

velpataszvir (400/100 mg,

 

szükséges.

 

 

 

 

naponta egyszer)

Velpataszvir

 

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

 

 

 

 

 

Lyukaslevelű orbáncfű

Az interakciót nem vizsgálták.

 

Az Epclusa és az erős P-gp-,

 

Várt:

 

 

 

illetve CYP-induktorként

 

↓ Szofoszbuvir

 

 

 

viselkedő lyukaslevelű orbáncfű

 

↓ Velpataszvir

 

 

 

egyidejű alkalmazása ellenjavallt

(P-gp- és CYP-indukció)

 

 

 

 

(lásd 4.3 pont).

 

A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások

 

Gyógyszerek terápiás terület

Átlagos arány (90%-os konfidencia-

Az Epclusa-val történő

szerint/A kölcsönhatás

intervallum)a,b

 

 

 

 

együttes alkalmazásra

lehetséges mechanizmusa

Aktív

 

Cmax

AUC

Cmin

vonatkozó ajánlás

HMG-CoA-REDUKTÁZ-INHIBITOROK

 

 

 

 

 

Rozuvasztatin

Csak a velpataszvirral való kölcsönhatását

Az Epclusa és a rozuvasztatin

 

vizsgálták.

 

 

 

 

egyidejű alkalmazása jelentősen

 

Várt:

 

 

 

 

növelheti a rozuvasztatin

 

↔ Szofoszbuvir

 

 

 

 

koncentrációját, ami myopathia

Rozuvasztatin (10 mg-os egyszeri

Megfigyelt:

 

 

 

 

fokozott kockázatával jár, a

adag/velpataszvir (100 mg-os

Rozuvasztatin

 

 

rhabdomyolysist is beleértve.

egyszeri adag)d

 

 

 

2,6

2,7

 

A rozuvasztatin 10 mg-ot meg

 

 

 

 

(2,3;

(2,5;

 

nem haladó adagban

 

 

 

 

2,9)

2,9)

 

alkalmazható Epclusa-val

(OATP1B- és BCRP-gátlás)

A velpataszvir-expozícióra gyakorolt

egyidejűleg.

hatást nem vizsgálták.

 

 

 

 

Várt:

 

 

 

 

 

 

↔ Velpataszvir

 

 

 

 

 

Pravasztatin

Csak a velpataszvirral való kölcsönhatását

Az Epclusa, illetve a pravasztatin

 

vizsgálták.

 

 

 

 

adagjának módosítása nem

 

Várt:

 

 

 

 

szükséges.

 

↔ Szofoszbuvir

 

 

 

 

 

Pravasztatin (40 mg-os egyszeri

Megfigyelt:

 

 

 

 

 

 

adag/velpataszvir (100 mg-os

Pravasztatin

 

 

 

egyszeri adag)d

 

 

1,3

1,4

 

 

 

 

 

(1,1;

(1,2;

 

 

(OATP1B-gátlás)

 

 

1,5)

1,5)

 

 

A velpataszvir-expozícióra gyakorolt

 

 

hatást nem vizsgálták.

 

 

 

 

Várt:

 

 

 

 

 

 

↔ Velpataszvir

 

 

 

 

 

Egyéb sztatinok

Várt:

 

 

 

 

Az egyéb HMG-CoA-reduktáz-

 

↑ Sztatinok

 

 

 

 

inhibitorokkal nem zárhatók ki az

 

 

 

 

 

 

 

interakciók. Epclusa-val történő

 

 

 

 

 

 

 

együttes alkalmazás esetén

 

 

 

 

 

 

 

körültekintően figyelni kell a

 

 

 

 

 

 

 

sztatinok alkalmazásával együtt

 

 

 

 

 

 

 

járó mellékhatások

 

 

 

 

 

 

 

jelentkezésére, és szükség esetén

 

 

 

 

 

 

 

szóba jön a sztatinok dózisának

 

 

 

 

 

 

 

csökkentése.

NARKOTIKUS HATÁSÚ ANALGETIKUMOK

 

 

 

 

 

Metadon

R-metadon

 

Az Epclusa, illetve a metadon

(Metadon fenntartó kezelés

 

 

 

 

 

 

adagjának módosítása nem

[30-130 mg/nap])/szofoszbuvir

S-metadon

 

szükséges.

(400 mg, naponta egyszer)d

 

 

 

 

 

 

 

 

Szofoszbuvir

 

 

 

 

 

 

 

 

1,3

 

 

 

 

 

 

 

(1,0;

 

 

 

 

 

 

 

1,7)

 

 

Metadon

Csak a szofoszbuvirral való

 

 

 

kölcsönhatását vizsgálták.

 

 

 

 

Várt:

 

 

 

 

 

 

↔ Velpataszvir

 

 

 

 

 

 

A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások

Gyógyszerek terápiás terület

Átlagos arány (90%-os konfidencia-

szerint/A kölcsönhatás

intervallum)a,b

 

 

 

lehetséges mechanizmusa

Aktív

 

Cmax

AUC

Cmin

Az Epclusa-val történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás

IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK

Ciklosporin

Ciklosporin

 

 

Az Epclusa, illetve a ciklosporin

(600 mg egyszeri adag)/

 

 

 

 

 

 

adagjának módosítása nem

szofoszbuvir (400 mg egyszeri

Szofoszbuvir

 

 

 

szükséges.

adag)f

 

 

2,5

4,5

 

 

 

 

 

(1,9;

(3,3;

 

 

 

 

 

3,5)

6,3)

 

 

Ciklosporin

Ciklosporin

 

 

 

(600 mg-os egyszeri adagf/

 

 

 

 

0,88

 

 

velpataszvir (100 mg-os egyszeri

 

 

 

 

(0,78;

 

 

adag)d

 

 

 

 

1,0)

 

 

 

Velpataszvir

 

 

 

 

 

 

 

1,6

2,0

 

 

 

 

 

(1,2;

(1,5;

 

 

 

 

 

2,0)

2,7)

 

 

Takrolimusz

Takrolimusz

 

 

 

Az Epclusa, illetve a takrolimusz

(5 mg-os egyszeri adagf/

 

 

0,73

1,1

 

adagjának módosítása nem

szofoszbuvir (400 mg-os egyszeri

 

 

(0,59;

(0,84;

 

szükséges.

adag)d

 

 

0,90)

1,4)

 

 

 

Szofoszbuvir

 

 

 

 

 

 

 

0,97

1,1

 

 

 

 

 

(0,65;

(0,81;

 

 

 

 

 

1,4)

1,6)

 

 

Takrolimusz

A velpataszvir-

expozícióra

gyakorolt

 

 

 

hatást nem vizsgálták.

 

 

 

 

Várt:

 

 

 

 

 

 

↔ Velpataszvir

 

 

 

 

 

ORALIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

 

 

 

 

 

 

 

Norgesztimát/etinilösztradiol

Norelgesztromin

Az oralis fogamzásgátlók

(norgesztimát 0,180 mg/

 

 

 

 

 

 

adagjának módosítása nem

0,215 mg/0,25 mg/etinilösztradiol

 

 

 

 

 

 

szükséges.

0,025 mg)/zofoszbuvir (400 mg,

 

 

 

 

 

 

 

naponta egyszer)d

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Norgesztrel

 

 

 

 

 

 

 

1,2

1,2

 

 

 

 

 

 

(0,98;

(1,0;

 

 

 

 

 

 

1,5)

1,5)

 

 

Etinilösztradiol

 

 

 

 

 

 

 

 

Norgesztimát/etinilösztradiol

Norelgesztromin

 

(norgesztimát 0,180 mg/

 

 

 

 

 

 

 

0,215 mg/0,25 mg/etinilösztradiol

Norgesztrel

 

 

0,025 mg)/velpataszvir (100 mg,

 

 

 

 

 

 

 

naponta egyszer)d

Etinilösztradiol

 

 

 

 

 

 

1,4

 

0,83

 

 

 

 

 

(1,2;

 

(0,65;

 

 

 

 

 

1,7)

 

1,1)

 

a.Az önmagukban vagy kombinációban alkalmazott vizsgálati gyógyszerek mellett egyidejűleg alkalmazott gyógyszer farmakokinetikai paramétereinek átlagos aránya (90% CI). Nincs hatás = 1,00.

b.Az összes interakciós vizsgálatot egészséges önkéntesekkel végezték.

c.Epclusa formájában alkalmazva.

d.A farmakokinetikai kölcsönhatás hiányának határértékei 70-143%.

e.Ezek azonos gyógyszercsopotba tartozó gyógyszerek, amelyeknél hasonló interakciókra lehet számítani.

f.Biológiai egyenértékűség/egyenértékűség határa 80-125%.

g.A farmakokinetikai kölcsönhatás hiányának határértékei 50-200%.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A szofoszbuvir, velpataszvir, illetve Epclusa terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre, illetve korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre.

Szofoszbuvir

Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

Nem lehetett teljes mértékben megbecsülni a szofoszbuvir esetében az ajánlott klinikai adag melletti humán expozícióhoz viszonyított expozíciós tűréshatárt (lásd 5.3 pont).

Velpataszvir

Az állatkísérletek lehetséges kapcsolatot mutattak a reproduktív toxicitással (lásd 5.3 pont).

Az Epclusa alkalmazása elővigyázatosságból nem ajánlott a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a szofoszbuvir, a szofoszbuvir metabolitjai, illetve a velpataszvir kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.

A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok a velpataszvir és a szofoszvubir metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe.

Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért az Epclusa alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt.

Termékenység

Az Epclusa termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazolták a szofoszbuvir, illetve velpataszvir káros hatását a termékenység tekintetében.

Amennyiben a ribavirint Epclusa-val együtt alkalmazzák, a terhességgel, fogamzásgátlással és szoptatással kapcsolatos részletes ajánlásokért olvassa el a ribavirin alkalmazási előírását.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Epclusa nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az Epclusa biztonságosságának értékelése 1-es, 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös, illetve 6-os genotípusú HCV-fertőzött (kompenzált cirrhosisban szenvedő, illetve nem cirrhosisos) betegek bevonásával végzett III. fázisú klinikai vizsgálatok összesített adatain alapul, ezen belül 1035 olyan betegtől származó adatokon, akik 12 héten keresztül részesültek Epclusa-kezelésben.

A 12 héten keresztül Epclusa-kezelésben részesülő betegeknél azoknak a betegeknek az aránya, akik nemkívánatos események miatt végleg megszakították a kezelést, 0,2% volt, a bármilyen súlyos nemkívánatos eseményt tapasztaló betegek aránya pedig 3,2%. Klinikai vizsgálatokban a 12 héten keresztül Epclusa kezelésben részesülő betegeknél jelentkező leggyakoribb (gyakoriság ≥ 10%), a kezelés során fellépő nemkívánatos esemény a fejfájás, a fáradtság és a hányinger volt. Ezek és más nemkívánatos események jelentésére hasonló gyakorisággal került sor a placebokezelésben részesülő betegeknél, mint az Epclusa kezelést kapó betegeknél.

Dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegek

Az Epclusa biztonságossági profilját egy olyan nyílt vizsgálatban értékelték, amelyben a CPT B stádiumú cirrhosisban szenvedő betegek 12 héten keresztül Epclusa-kezelést (n = 90), 12 héten keresztül Epclusa + RBV kezelést (n = 87), illetve 24 héten keresztül Epclusa-kezelést (n = 90) kaptak. A megfigyelt nemkívánatos események konzisztensek voltak a dekompenzált májbetegség várható klinikai következményeivel, illetve a ribavirin ismert toxicitási profiljával azoknál a betegeknél, akik az Epclusa-kezelést ribavirinnel kombinációban kapták.

A 12 héten keresztül Epclusa + RBV kezelésben részesült 87 beteg közül a betegek 23%-ánál csökkent a hemoglobinszint a kezelés alatt 10 g/dl alá, a betegek 7%-ánál pedig 8,5 g/dl alá.

A 12 héten keresztül Epclusa + RBV kezelésben részesülő betegek 15%-ánál hagyták abba a ribavirin alkalmazását nemkívánatos események következtében.

Néhány kiválasztott mellékhatás leírása

Szívritmuszavarok

Súlyos bradycardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor a szofoszbuvirt más, közvetlen hatású vírusellenes szerrel kombinációban alkalmazták, ha azt amiodaronnal együtt adták más, a szívfrekvenciát csökkentő gyógyszerrel vagy anélkül (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A legnagyobb dokumentált adag a szofoszbuvir esetében egy egyszeri 1200 mg-os adag, a velpataszvir esetében pedig egy egyszeri 500 mg-os adag volt. Ezekben az egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg kedvezőtlen hatást ezeknél a dózisszinteknél, míg a mellékhatások hasonló gyakorisággal és súlyossággal fordultak elő, mint a placebóval kezelt csoportokban.

A nagyobb adagok/expozíció hatásai nem ismeretesek.

Az Epclusa túladagolásának nincsen specifikus ellenszere. Ha túladagolás történik, akkor a betegnél monitorozni kell a toxicitásra utaló jeleket. Az Epclusa túladagolásának kezelése általános, tüneti intézkedésekből áll, beleértve az élettani paraméterek monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Hemodialízissel a szofoszbuvir elsődleges keringő metabolitja, a GS-331007 hatékonyan eltávolítható, az extrakciós arány 53%. Hemodialízis valószínűleg nem eredményezi a velpataszvir jelentős mértékű eltávolítását, mert az nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Közvetlen hatású antivirális szerek, ATC kód: J05AX69

Hatásmechanizmus

A szofoszbuvir a vírus replikációjához elengedhetetlen HCV NS5B RNS-függő RNS-polimeráz pángenotípusos inhibitora. A szofoszbuvir egy nukleotid prodrug, amely intracelluláris metabolizmuson megy keresztül. Ennek során farmakológiailag aktív uridinanalóg-trifoszfát (GS-461203) képződik, amelyet az NS5B-polimeráz képes a HCV RNS-be beépíteni, és ezután láncterminátorként viselkedik. A GS-461203 (a szofoszbuvir aktív metabolitja) nem gátolja sem a humán DNS- és RNS-polimerázokat, sem a mitokondriális RNS-polimerázokat.

A velpataszvir egy HCV-inhibitor, ami az RNS-replikációban és a HCV-virion összeépülésében egyaránt nélkülözhetetlen HCV NS5A-protein ellen irányul. Az in vitro rezisztenciaszelekciós és keresztrezisztencia vizsgálatok azt mutatják, hogy a velpataszvir hatásmechanizmusának támadáspontja az NS5A.

Antivirális hatás

A laboratóriumi törzsekből származó, NS5B- és NS5A-szekvenciákat kódoló, teljes hosszúságú vagy kiméra replikonok ellen a szofoszbuvir és a velpataszvir 50%-ban hatásos koncentrációértékei (EC50) a 4. táblázatban szerepelnek. A klinikai izolátumok ellen a szofoszbuvir és a velpataszvir EC50-értékei az 5. táblázatban szerepelnek.

4. táblázat: A szofoszbuvir és velpataszvir teljes hosszúságú vagy kiméra replikonok elleni hatása

Replikonok genotípusa

Szofoszbuvir EC50, nMa

Velpataszvir EC50, nMa

1a

0,014

1b

0,016

2a

0,005-0,016c

2b

15b

0,002-0,006c

3a

0,004

4a

0,009

4d

NA

0,004

5a

15b

0,021-0,054d

6a

14b

0,006-0,009

6e

NA

0,130d

NA = Nincs adat

a.Több, azonos laboratóriumi replikont alkalmazó kísérletből származó átlagérték.

b.2b-, 5a- vagy 6a--genotípusokból származó, NS5B-géneket hordozó stabil kiméra 1b-replikonokat alkalmaztak a vizsgálathoz.

c.Különböző teljes hosszúságú NS5A-replikontörzsek, illetve L31 vagy M31-polimorfizmust tartalmazó teljes hosszúságú NS5A-géneket hordozó kiméra NS5A-replikontörzsek vizsgálatával szerzett adatok.

d.A 9-184. NS5A-aminosavakat hordozó kiméra NS5A-replikon vizsgálatával szerzett adatok.

5. táblázat: A szofoszbuvir és velpataszvir klinikai izolátumokból származó NS5A-t vagy NS5B-t hordozó tranziens replikonok elleni hatása

Replikonok

Klinikai izolátumokból származó

Klinikai izolátumokból származó

genotípusa

NS5B-t hordozó replikonok

NS5A-t hordozó replikonok

 

Klinikai

Átlagos

Klinikai

Átlagos velpataszvir

 

izolátumok száma

szofoszbuvir EC50,

izolátumok

EC50, nM

 

 

nM (tartomány)

száma

(tartomány)

1a

62 (29-128)

0,019

(0,011-0,078)

1b

102 (45-170)

0,012

(0,005-0,500)

2a

29 (14-81)

0,011

(0,006-0,364)

2b

NA

NA

0,002

(0,0003-0,007)

3a

81 (24-181)

0,005

(0,002-1,871)

4a

NA

NA

0,002

(0,001-0,004)

4d

NA

NA

0,007

(0,004-0,011)

4r

NA

NA

0,003

(0,002-0,006)

5a

NA

NA

0,005

(0,001-0,019)

6a

NA

NA

0,007

(0,0005-0,113)

6e

NA

NA

0,024

(0,005-0,433)

NA = Nincs adat

A 40%-os humán szérum jelenléte nem volt hatással a szofoszbuvir anti-HCV aktivitására, viszont 13-szoros csökkenést okozott a velpataszvir anti-HCV aktivitásában az 1a-genotípusú HCV-replikonokkal szemben.

A szofoszbuvir és velpataszvir kombináció értékelése nem mutatott a replikonsejtek HCV RNS-tartalmának csökkenésére gyakorolt antagonista hatást.

Rezisztencia

Sejtkultúrában

A szofoszbuvirral szemben csökkent érzékenységű HCV-replikonok többféle genotípusát szelektálták ki a sejtkultúrában, köztük az 1b-, 2a-, 2b-, 3a-, 4a-, 5a- és 6a-genotípusokat. A szofoszbuvirral szembeni csökkent érzékenység mindegyik vizsgált replikongenotípus esetében az NS5B primer S282T szubsztitúcióval társult. Az S282T-szubsztitúció irányított mutagenezise a

1-6-os genotípusokból származó replikonok esetében a szofoszbuvirral szembeni érzékenység 2-18-szoros csökkenését eredményezte, és 89-99%-kal csökkentette a replikációs víruskapacitást a megfelelő vad típushoz viszonyítva. Biokémiai tesztekben a szofoszbuvir aktív trifosztfátjának (GS-461203) az S282T-szubsztitúciót kifejező 1b-, 2a-, 3a-, illetve 4a-genotípusokból származó rekombináns NS5B-polimeráz gátlására való képessége kisebb mértékű volt, mint a vad típusú rekombináns NS5B-polimeráz gátlására való képessége, amint ezt az 50%-os gátló koncentrációs érték (IC50) 8,5-24-szeres emelkedése jelezte.

A velpataszvirral szemben csökkent érzékenységű HCV-replikonok többféle genotípusát szelektálták ki a sejtkultúrában, többféle genotípusra, köztük az 1a-, 1b-, 2a-, 3a-, 4a-, 5a- és 6a-genotípusokra. Az 24-es, 28-as, 30-as, 31-es, 32-es, 58-as, 92-es és 93-as NS5A-rezisztenciával társuló pozíciókban lévő variánsokat szelektálták. A legalább két genotípus esetén szelektált rezisztenciával társuló variánsok (resistance-associated variants, RAV-ok) a következők voltak: F28S, L31I/V és Y93H. Az ismert NS5A RAV-ok irányított mutagenezise azt igazolta, hogy a velpataszvirral szembeni érzékenység több mint 100-szoros csökkenését eredményező szubsztitúciók 1a-genotípus esetén az M28G, A92K és Y93H/N/R/W, 1b-genotípus esetén az A92K, 2b-genotípus esetén a C92T és Y93H/N, 3-as genotípus esetén az Y93H, illetve 6-os genotípus esetén az L31V és P32A/L/Q/R. A 2a-, 4a-, illetve 5a-genotípusokban tesztelt egyedi szubsztitúciók egyike sem vezetett a velpataszvirral szembeni érzékenység több mint 100-szoros csökkenéséhez. A fenti variánsok kombinációja gyakran a velpataszvirral szembeni érzékenység nagyobb mértékű csökkenését eredményezte, mint az egyes RAV-ok önmagukban.

Klinikai vizsgálatokban

Cirrhosisban nem szenvedő betegek és kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok

Három, III. fázisú vizsgálatban, 12 héten keresztül Epclusa-kezelésben részesülő, cirrhosisban nem szenvedő és kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek összesített adatainak elemzése szerint 12 beteg (2 beteg 1-es genotípusú, 10 beteg pedig 3-as genotípusú) volt alkalmas rezisztenciaelemzésre virológiai válasz hiánya miatt. Egy további beteget, akinél a vizsgálat megkezdésekor 3-as genotípusú HCV-fertőzés állt fenn, és aki a virológiai válasz hiányakor újrafertőződött 1a-genotípusú HCV-vel, őt kizártak a virológiai elemzésből. Egyetlen 2-es, 4-es, 5-ös vagy 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő beteg sem mutatta a virológiai válasz hiányát.

A virológiai válasz hiányát mutató, két 1-es genotípusú beteg egyikénél Y93N NS5A RAV, a másikánál pedig L31I/V és Y93H NS5A RAV volt kimutatható a virológiai válasz hiányának megállapításakor. Mindkét betegnél a kiinduláskor NS5A RAV-ok voltak jelen a vírusban. A két betegnél a válasz hiányának idején nem volt NS5B-nukleozidgátló (nucleoside inhibitor, NI) RAV kimutatható.

A virológiai válasz hiányát mutató, tíz 3-as genotípusú beteg mindegyikénél Y93H volt megfigyelhető a válasz hiányának megállapításakor (6 betegnél az Y93H a kezelés során alakult ki, 4 betegnél pedig a kiinduláskor és a kezelés végén is jelen volt Y93H). A tíz betegnél a válasz hiányának idején nem volt NS5B NI RAV kimutatható.

Dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok

Egy III. fázisú vizsgálatban 12 héten keresztül Epclusa + RBV kezelésben részesülő, dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegek közül a virológiai válasz hiánya miatt 3 beteg (1 beteg 1-es genotípusú, 2 beteg pedig 3-as genotípusú) volt alkalmas rezisztenciaelemzésre. A 12 héten keresztül Epclusa + RBV kezelésben részesülő 2-es vagy 4-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő beteg egyike sem mutatta a virológiai válasz hiányát.

Annál az 1-es genotípusú HCV-fertőzött betegnél, akinél a virológiai válasz hiánya volt kimutatható, nem volt jelen NS5A vagy NS5B RAV a válasz hiányának megállapításakor.

A virológiai válasz hiányát mutató, 3-as genotípusú beteg egyikénél volt Y93H NS5A RAV kimutatható a válasz hiányának megállapításakor. Egy másik betegnél a kiinduláskor és a virológiai válasz hiányának megállapításakor a vírus Y93H-t hordozott, és nála a válasz hiányának megállapításakor már kis mennyiségű (< 5%) N142T, illetve E237G NS5B NI RAV is megjelent. Az ettől a betegtől származó farmakokinetikai adatok a kezeléssel szembeni non-adherenciának feleltek meg.

Ebben a vizsgálatban két, 12 vagy 24 héten keresztül ribavirinmentes Epclusa-kezelésben részesülő betegnél jelent meg kis mennyiségű (< 5%) NS5B S282T, valamint L159F.

A kiindulási rezisztenciával társuló HCV-variánsok hatása a kezelés kimenetelére

Cirrhosisban nem szenvedő betegek és kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok

Három, III. fázisú klinikai vizsgálatban (ASTRAL-1, ASTRAL-2 és ASTRAL-3) elemzéseket végeztek a korábban is meglévő kiindulási NS5A RAV-ok és a kezelés kimenetele közötti összefüggés vizsgálatára cirrhosisban nem szenvedő és kompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél. A három, III. fázisú klinikai vizsgálat során szofoszbuvir/velpataszvir kezelésben részesülő 1035 beteg közül 1023 betegnél végezték el az NS5A RAV-ok elemzését; 7 beteget kizártak, mivel sem tartós virológiai választ (sustained virologic response – SVR12) nem értek el, sem a virológiai válasz hiányát nem mutatták, 5 további beteget pedig azért zártak ki, mert az BS5A-gén szekvenálása sikertelen volt.

A III. fázisú vizsgálatok összesített elemzése során a 1023 beteg közül 380-nál (37%) tartalmazott a vírus kiindulási NS5A RAV-ot. A 2-es, 4-es és 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél magasabb volt az NS5A RAV-ok prevalenciája (70%, 63%, illetve 52%, sorrendben), mint az 1-es genotípusú (23%), 3-as genotípusú (16%), illetve 5-ös genotípusú (18%) HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél.

A kiindulási RAV-oknak nem volt releváns hatása az 1-es, 2-es, 4-es, 5-ös, illetve 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegek SVR12 arányára, amint az a 6. táblázatban látható. Azoknál a 3-as genotípusú fertőzésben szenvedő betegeknél, akiknél a kiinduláskor Y93H NS5A RAV volt kimutatható, alacsonyabb volt az SVR12 aránya, mint azoknál a betegeknél, akiknél a 12 hetes kezelést követően nem volt Y93H detektálható – amint ez a 7. táblázatban látható. Az ASTRAL-3 vizsgálatban a kiinduláskor az Epclusa kezelésben részesülő betegek 9%-ánál mutattak ki Y93H RAV-ot.

6. táblázat: Az SVR12 a kiindulási NS5A RAV-val rendelkező, illetve nem rendelkező betegeknél, HCV- genotípusonként (ASTRAL-1, ASTRAL-2, ASTRAL-3 vizsgálat)

 

 

 

 

Epclusa 12 hét

 

 

1-es genotípus

3-as genotípus

 

2-es, 4-es, 5-ös, illetve

Összesen

 

 

 

 

 

6-os genotípus

 

Kiindulási

 

 

 

 

 

 

bármilyen NS5A

97% (73/75)

88%

(38/43)

 

100% (262/262)

98% (373/380)

RAV-ok jelenléte

 

 

 

 

 

 

Kiindulási

 

 

 

 

 

 

NS5A RAV-ok

100% (251/251)

97%

(225/231)

 

100% (161/161)

99% (637/643)

nincsenek

 

 

 

 

 

 

7. táblázat: Az SVR12 a kiindulási Y93H-val rendelkező, illetve nem rendelkező betegeknél, 1%-os küszöbérték (rezisztenciaelemzési populáció) ASTRAL-3

 

 

 

 

Epclusa 12 hét

 

 

 

Minden vizsgálati

Cirrhosisos

Nem cirrhosisos

 

alany

 

 

 

(n = 80)

(n = 197)

 

(n = 274)

 

 

 

 

 

Összesített

95,3%

(263/274)

91,3%

(73/80)

97,9%

(190/194)

95%-os CI

92,9% – 98,0%

82,8%

– 96,4%

92,8%

– 98,6%

 

 

 

 

 

 

 

SVR Y93H mellett

84,0%

(21/25)

50,0%

(2/4)

90,5%

(19/21)

95%-os CI

63,9% – 95,5%

6,8% – 93,2%

69,6%

– 98,8%

 

 

 

 

 

 

 

SVR Y93H nélkül

96,4%

(242/249)

93,4%

(71/76)

98,8%

(171/173)

95%-os CI

94,3% – 98,9%

85,3% – 97,8%

95,9% – 99,9%

 

 

 

 

 

 

 

A III. fázisú vizsgálatok során egyetlen betegnél sem mutatták ki a kiindulási NS5B-szekvenciában az NS5B NI RAV S282T jelenlétét. SVR12 igazolódott mind a 77 betegnél, akiknél kiindulási NS5B NI RAV, ezen belül N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I, illetve S282G+V321I igazolódott.

Dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok (CPT B stádiumú)

Egy III. fázisú vizsgálatban (ASTRAL-4) elemzéseket végeztek a korábban is meglévő kiindulási NS5A RAV-ok és a kezelés kimenetele közötti összefüggés vizsgálatára dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél. Az Epclusa + RBV kezelésben részesülő 87 beteg közül 85 betegnél végezték el az NS5A RAV-ok elemzését; 2 beteget kizártak, mivel sem SVR12-t nem értek el, sem a virológiai válasz hiányát nem mutatták. A 12 héten keresztül Epclusa + RBV kezelésben részesülő betegek 29%- ánál (25/85) tartalmazott a vírus NS5A RAV-ot a kiinduláskor: 1-es, 2-es, 3-as és 4-es genotípusú betegek esetén sorrendben 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13), illetve 50% (1/2).

A 8. táblázatban látható a 12 hetes Epclusa + RBV kezelésben részesülő betegek SVR12 aránya kiindulási NS5A RAV-ok mellett, és azok hiányában.

8. táblázat: SVR12 a NS5A RAV-val rendelkező, illetve nem rendelkező betegeknél, HCV- genotípusonként (ASTRAL-4 vizsgálat)

 

 

 

Epclusa+RBV 12 hét

 

 

1-es genotípus

3-as genotípus

2-es vagy 4-es

Összesen

 

 

 

 

genotípus

 

Kiindulási bármilyen

100% (19/19)

50%

(1/2)

100% (4/4)

96% (24/25)

NS5A RAV-ok jelenléte

 

 

 

 

 

Kiindulási NS5A RAV-

98% (46/47)

91%

(10/11)

100% (2/2)

98% (58/60)

ok nincsenek

 

 

 

 

 

Annál az egy, 3-as genotípusú betegnél, akinél kiindulási NS5A RAV volt kimutatható, és nem érte el az SVR12-t, a kiinduláskor Y93H NS5A szubsztitúció volt jelen. Az ettől a betegtől származó farmakokinetikai adatok a kezeléssel szembeni non-adherenciának feleltek meg.

A 12 hetes Epclusa + RBV kezelésben részesülő csoportból három betegnél volt jelen a kiinduláskor NS5B NI RAV (N142T, illetve L159F), és mindhárom beteg elérte az SVR12-t.

Keresztrezisztencia

In vitro adatok szerint a ledipaszvir és daklataszvir elleni rezisztenciát előidéző NS5A RAV-ok érzékenyek maradtak a velpataszvirral szemben. A velpataszvir teljes mértékben aktív volt az NS5B-ben kialakult, szofoszbuvir rezisztenciával társuló S282T szubsztitúcióval szemben, míg az NS5A-ban bekövetkezett, velpataszvir rezisztenciával társuló összes szubsztitúció teljes mértékben érzékeny volt szofoszbuvirra. A szofoszbuvir és a velpataszvir egyaránt teljes mértékben aktív volt a más hatásmechanizmussal rendelkező, közvetlen hatású vírusellenes szerekkel, mint például az NS5B nem nukleozid típusú inhibitoraival és NS3 proteázinhibitorokkal szembeni rezisztenciát

eredményező szubsztitúciókkal szemben is. Az Epclusa hatásosságát nem mérték fel olyan betegeknél, akiknél korábban más, NS5A-gátlót tartalmazó kezelések sikertelenek voltak.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az Epclusa hatásosságát három, III. fázisú vizsgálatban értékelték ki 1-6-os genotípusú HCV-fertőzött, cirrhosisban nem szenvedő és kompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél, egy III. fázisú vizsgálatban 1-6-os genotípusú HCV-fertőzött, dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél, valamint egy III. fázisú, HCV/HIV-1 vírusokkal egyidejűleg fertőzött, 1–6-os genotípusú HCV-fertőzött betegeknél, amint az a 9. táblázatban látható.

9. táblázat: Az 1-es, 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös, illetve 6-os genotípusú HCV-fertőzött betegeknél Epclusa alkalmazásával végzett vizsgálatok

Vizsgálat

Populáció

Vizsgálati karok

 

 

(Kezelt betegek száma)

 

1-es, 2-es, 4-es, 5-ös és

 

ASTRAL-1

6-os genotípus

Epclusa 12 hét (624)

TN és TE cirrhosis nélkül vagy

Placebo 12 hét (116)

 

 

kompenzált cirrhosissal

 

 

2-es genotípus

Epclusa 12 hét (134)

ASTRAL-2

TN és TE cirrhosis nélkül vagy

SOF+RBV 12 hét (132)

 

kompenzált cirrhosissal

 

 

 

3-as genotípus

Epclusa 12 hét (277)

ASTRAL-3

TN és TE cirrhosis nélkül vagy

SOF+RBV 24 hét (275)

 

kompenzált cirrhosissal

 

 

 

1-es, 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös és 6-os

Epclusa 12 hét (90)

ASTRAL-4

genotípus

Epclusa+RBV 12 hét (87)

TN és TE CPT B stádiumú

 

Epclusa 24 hét (90)

 

dekompenzált cirrhosissal

 

 

 

1-es, 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös és

 

ASTRAL–5

6-os genotípus

Epclusa 12 hét (106)

TN és TE cirrhosis nélkül vagy

 

kompenzált cirrhosissal, HCV/HIV-1

 

 

vírusokkal egyidejűleg fertőzött

 

TN = korábban nem kezelt beteg (treatment-naïve); TE = korábban már kezelt beteg (treatment-experienced) (köztük azok is, akiknél korábban sikertelen peginterferon-alfa + ribavirin alapú kezelés történt HCV-proteázgátlóval vagy anélkül)

A ribavirin adagja a testtömegtől függött (75 kg alatti testtömegű betegeknél napi 1000 mg, a legalább 75 kg tömegű betegeknél pedig napi 1200 mg, két adagra osztva), és két adagra osztva alkalmazták szofoszbuvirral kombinációban az ASTRAL-2 és ASTRAL-3 vizsgálatokban, illetve Epclusa-val kombinációban az ASTRAL-4 vizsgálatban. A ribavirin dózismódosításait a ribavirin alkalmazási előírásainak megfelelően végezték el. A klinikai vizsgálatok során a szérum HCV RNS-szintjét a COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV-teszttel (2.0-ás változat) mérték, a vizsgálat alsó méréshatára (lower limit of quantification, LLOQ) 15 NE/ml volt. A HCV gyógyulási arányának meghatározásához alkalmazott elsődleges végpont a tartós virológiai válasz (sustained virologic response, SVR) volt, amely a meghatározás szerint az LLOQ alatti HCV RNS-szintet jelentette, a kezelés befejezése után 12 héttel vizsgálva (SVR12).

Cirrhosisban nem szenvedő betegek és kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok

1-es, 2-es, 4-es, 5-ös, illetve 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő felnőttek ASTRAL-1 vizsgálat (1138)

Az ASTRAL-1 randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amely 12 hetes Epclusa-kezelés és placebokezelés összehasonlítását végezte 1-es, 2-es, 4-es, 5-ös, illetve 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél. Az 1-es, 2-es, 4-es, illetve 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeket 5:1 arányban randomizálták 12 hetes Epclusa, illetve 12 hetes placebokezelésben részesülő csoportokba. Az 5-ös genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeket az Epclusa-csoportba randomizálták. A randomizációt a HCV-genotípus (1-es, 2-es, 4-es, 6-os és nem meghatározott), valamint a cirrhosis jelenléte, illetve hiánya szerint rétegezték.

Az Epclusa-t kapó és a placebocsoport demográfiai és kiindulási jellemzői hasonlóak voltak.

A 740 kezelt beteg medián életkora 56 év (tartomány: 18-82) volt; a betegek 60%-a volt férfi; 79%-a fehér bőrű; 9%-a fekete bőrű; a kiindulási testtömegindex 21%-uknál volt legalább 30 kg/m2; az 1-es, 2-es, 4-es, 5-ös, illetve 6-os genotípusú HCV-fertőzés aránya sorrendben 53%, 17%, 19%, 5%, illetve 7%,volt; 69%-nál volt jelen non-CC IL28B-allél (CT vagy TT); 74%-nál volt a kiindulási HCV RNS szintje legalább 800 000 NE/ml; 19%-nál állt fenn kompenzált cirrhosis; és 32%-uk részesült már korábban kezelésben.

A 10. táblázat mutatja be az SVR12 előfordulását az ASTRAL-1 vizsgálatban HCV-genotípusonként. A placebocsoportban egyetlen beteg sem ért el SVR12-t.

10. táblázat: Az SVR12 előfordulása az ASTRAL-1 vizsgálatban HCV-genotípusonként

 

 

 

 

Epclusa 12 hét

 

 

 

 

 

 

 

(n = 624)

 

 

 

 

Összesen

 

GT-1

 

GT-2

GT-4

GT-5

GT-6

 

(Minden

 

 

 

(n = 104)

(n = 116)

(n = 35)

(n = 41)

 

GT-1a

GT-1b

Összesen

 

GT)

(n = 210)

(n = 118)

(n = 328)

 

 

 

 

 

(n = 624)

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

99%

98%

99%

98%

100%

100%

97%

100%

(618/624)

(206/210)

(117/118)

(323/328)

(104/104)

(116/116)

(34/35)

(41/41)

 

Eredmény az SVR12 nélküli betegeknél

 

 

 

 

 

Kezelés

 

 

 

 

 

 

 

 

közbeni

0/624

0/210

0/118

0/328

0/104

0/116

0/35

0/41

virológiai

válasz

 

 

 

 

 

 

 

 

hiánya

 

 

 

 

 

 

 

 

Relapszusa

< 1%

< 1%

1%

1%

0/104

0/116

0/35

0/41

(2/623)

(1/209)

(1/118)

(2/327)

 

 

 

 

 

Egyébb

1%

1%

0/118

1%

0/104

0/116

3%

0/41

(4/624)

(3/210)

(3/328)

(1/35)

 

 

 

 

 

GT = genotípus

a.A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a HCV RNS-szint < LLOQ volt.

b.Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR12-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz hiányának kritériumait sem.

2-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő felnőttek ASTRAL-2 vizsgálat (1139)

Az ASTRAL-2 randomizált, nyílt vizsgálat volt, amely az Epclusa-val végzett 12 hetes kezelést értékelte a 12 hetes SOF+RBV kezeléshez képest, 2-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél. A betegeket 1:1 arányban randomizálták 12 hetes Epclusa, illetve 12 hetes SOF+RBV kezelésben részesülő csoportokba. A randomizációt a cirrhosis jelenléte, illetve hiánya, valamint a korábbi kezelések („korábban nem kezelt” versus „korábban már kezelt”) szerint rétegezték.

A két kezelési csoport demográfiai és kiindulási jellemzői kiegyenlítettek voltak. A 266 kezelt beteg medián életkora 58 év (tartomány: 23-81) volt; a betegek 59%-a volt férfi; 88%-a fehér bőrű; 7%-a fekete bőrű; a kiindulási testtömegindex 33%-uknál volt legalább 30 kg/m2; 62%-nál volt jelen non-CC IL28B-allél (CT vagy TT); 80%-nál volt a kiindulási HCV RNS-szintje legalább

800 000 NE/ml; 14%-nál állt fenn kompenzált cirrhosis; és 15%-uk részesült már korábban kezelésben.

A 11. táblázat mutatja be az SVR12 előfordulását az ASTRAL-2 vizsgálatban.

11. táblázat: Az SVR12 előfordulása az ASTRAL-2 vizsgálatban (2-es HCV genotípus)

 

Epclusa 12 hét

SOF+RBV

 

(n = 134)

12 hét

 

 

(n = 132)

SVR12

99% (133/134)

94% (124/132)

Eredmény az SVR12 nélküli betegeknél

 

 

Kezelés közbeni virológiai válasz

0/134

0/132

hiánya

 

 

Relapszusa

0/133

5% (6/132)

Egyébb

1% (1/134)

2% (2/132)

a.A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a HCV RNS-szint < LLOQ volt.

b.Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR12-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz hiányának kritériumait sem.

A 12 hetes Epclusa kezelés statisztikai szuperioritást igazolt (p = 0,018) a 12 hetes SOF+RBV kezeléssel szemben (a kezelések közötti különbség 5,2%; 95%-os konfidencia-intervallum: +0,2% - +10,3%).

3-as genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő felnőttek ASTRAL-3 vizsgálat (1140)

Az ASTRAL-3 randomizált, nyílt vizsgálat volt, amely az Epclusa-val végzett 12 hetes kezelést értékelte a 24 hetes SOF+RBV kezeléshez képest, 3-as genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél. A betegeket 1:1 arányban randomizálták 12 hetes Epclusa, illetve 24 hetes SOF+RBV kezelésben részesülő csoportokba. A randomizációt a cirrhosis jelenléte, illetve hiánya, valamint a korábbi kezelések („korábban nem kezelt” versus „korábban már kezelt”) szerint rétegezték.

A két kezelési csoport demográfiai és kiindulási jellemzői kiegyenlítettek voltak. A 552 kezelt beteg medián életkora 52 év (tartomány: 19-76) volt; a betegek 62%-a volt férfi; 89%-a fehér bőrű; 9%-a ázsiai, 1%-a fekete bőrű; a kiindulási testtömegindex 20%-uknál volt legalább 30 kg/m2; 61%-nál volt jelen non-CC IL28B-allél (CT vagy TT); 70%-nál volt a kiindulási HCV RNS szintje legalább 800,000 NE/ml; 30%-nál állt fenn kompenzált cirrhosis; és 26%-uk részesült már korábban kezelésben.

A 12. táblázat mutatja be az SVR12 előfordulását az ASTRAL-3 vizsgálatban.

12. táblázat: Az SVR12 előfordulása az ASTRAL-3 vizsgálatban (3-as HCV-genotípus)

 

Epclusa 12 hét

SOF+RBV

 

(n = 277)

24 hét

 

 

 

(n = 275)

SVR12

95% (264/277)

80% (221/275)

Eredmény az SVR12 nélküli betegeknél

 

 

 

Kezelés közbeni virológiai válasz

0/277

< 1% (1/275)

hiánya

 

 

 

Relapszusa

4%

(11/276)

14% (38/272)

Egyébb

1%

(2/277)

5% (15/275)

a.A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a HCV RNS-szint < LLOQ volt.

b.Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR12-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz hiányának kritériumait sem.

A 12 hetes Epclusa-kezelés statisztikailag magasabb rendű (p < 0,001), mint a 24 hetes SOF+RBV kezelés (a kezelések közötti különbség +14,8%; 95%-os konfidencia-intervallum: +9,6% – +20,0%).

Az egyes kiválasztott alcsoportok SVR12 válaszarányai a 13. táblázatban láthatók.

13. táblázat: Az SVR12 előfordulása az ASTRAL-3 vizsgálat kiválasztott alcsoportjaiban (3-as HCV- genotípus)

 

Epclusa

 

SOF+RBV

 

 

12 hét

 

24 héta

 

SVR12

Korábban nem

Korábban már

Korábban nem

Korábban már

 

kezelt

kezelt

kezelt

kezelt

 

(n = 206)

(n = 71)

(n = 201)

(n = 69)

Cirrhosis nélkül

98%

(160/163)

91% (31/34)

90%

(141/156)

71% (22/31)

Cirrhosissal

93%

(40/43)

89% (33/37)

73%

(33/45)

58% (22/38)

a. A 24 hetes SOF+RBV kezelést kapó csoportban öt beteget, akiknél nem volt ismert a cirrhosis-státusz, kizártak az alcsoport-elemzésből.

Dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok ASTRAL-4 vizsgálat (1137)

Az ASTRAL-4 randomizált, nyílt vizsgálat volt, 1-es, 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös, illetve 6-os genotípusú HCV-fertőzött, CPT B stádiumú cirrhosisban szenvedő betegeknél. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták 12 hetes Epclusa, 12 hetes Epclusa + RBV, illetve 24 hetes Epclusa kezelésben részesülő csoportokba. A randomizációt a HCV-genotípusok (1-es, 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös, 6-os és nem meghatározott) szerint rétegezték.

A kezelési csoportok demográfiai és kiindulási jellemzői kiegyenlítettek voltak. A 267 kezelt beteg medián életkora 59 év (tartomány: 40-73) volt; a betegek 70%-a volt férfi; 90%-a fehér bőrű; 6%-a fekete bőrű; a kiindulási testtömegindex 42%-uknál volt legalább 30 kg/m2. az 1-es, 2-es, 3-as, 4-es, illetve 6-os genotípusú HCV-fertőzés aránya sorrendben 78%, 4%, 15%, 3%, illetve < 1% (1 beteg) volt. Nem került bevonásra 5-ös genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő beteg. A betegek 76%-nál volt jelen non-CC IL28B-allél (CT vagy TT); 56%-nál volt a kiindulási HCV RNS szintje legalább 800,000 NE/ml; 55%-uk részesült már korábban kezelésben; a betegek 90%-ánál volt jelen CPT B stádiumú cirrhosis, és 95%-uknál volt a végstádiumú májbetegség modell (Model for End Stage Liver Disease, MELD) pontszáma legfeljebb 15 a kiinduláskor.

A 14. táblázat mutatja be az SVR12 előfordulását az ASTRAL-4 vizsgálatban HCV-genotípusonként.

14. táblázat: Az SVR12 előfordulása az ASTRAL-4 vizsgálatban HCV-genotípusonként

 

Epclusa

Epclusa + RBV

Epclusa

 

12 hét

12 hét

24 hét

 

(n = 90)

(n = 87)

(n = 90)

Összesített SVR12

83%

(75/90)

94% (82/87)

86%

(77/90)

1-es genotípus

88%

(60/68)

96% (65/68)

92%

(65/71)

1a-genotípus

88%

(44/50)

94% (51/54)

93%

(51/55)

1b-genotípus

89%

(16/18)

100% (14/14)

88%

(14/16)

3-as genotípus

50%

(7/14)

85% (11/13)

50%

(6/12)

2-es, 4-es vagy

100% (8/8)a

100% (6/6)b

86%

(6/7)c

6-os genotípus

 

 

 

 

 

a.n = 4 a 2-es genotípus és n = 4 a 4-es genotípus esetén

b.n = 4 a 2-es genotípus és n = 2 a 4-es genotípus esetén

c.n = 4 a 2-es genotípus, n = 2 a 4-es genotípus és n = 1 a 6-os genotípus esetén

A 15. táblázat mutatja be a virológiai kimenetelt az ASTRAL-4 vizsgálatban 1-es és 3-as HCV-genotípusok esetében.

Egyetlen 2-es 4-es vagy 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő beteg sem mutatta a virológiai válasz hiányát.

15. táblázat: Virológiai kimenetel az ASTRAL-4 vizsgálatban 1-es és 3-as HCV-genotípusok esetében

 

Epclusa 12 hét

Epclusa + RBV 12 hét

Epclusa 24 hét

A virológiai válasz hiánya (visszaesés vagy a kezelés sikertelensége)

 

1-es genotípusa

7% (5/68)

1% (1/68)

4% (3/71)

1a-genotípus

6% (3/50)

2% (1/54)

4% (2/55)

1b-genotípus

11% (2/18)

0% (0/14)

6% (1/16)

3-as genotípus

43% (6/14)

15% (2b/13)

42% (5c/12)

Egyébd

5% (4/82)

2% (2/81)

5% (4/83)

a.Egyetlen 1-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő beteg sem mutatta a virológiai válasz hiányát.

b.Egy beteg mutatta a virológiai válasz hiányát a kezelés során; az ettől a betegtől származó farmakokinetikai adatok a kezeléssel szembeni non-adherenciának feleltek meg.

c.Egy beteg mutatta a virológiai válasz hiányát a kezelés során.

d.Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR12-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz hiányának kritériumait sem.

A CPT-pontrendszer paramétereinek változásai az SVR12-t elért betegeknél az ASTRAL-4 vizsgálatban (mindhárom kezelés esetében) a 16. táblázatban találhatók.

16. táblázat: A CPT-pontszám paramétereinek a kiindulási értéktől a kezelés utáni 12. és 24. hétig bekövetkezett változásai az SVR12-t elért betegeknél, ASTRAL-4 vizsgálat

 

Albumin

Bilirubin

INR

Ascites

Encephalopathia

 

 

 

 

 

 

Kezelés utáni 12. hét (N = 236), % (n/N)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Csökkent pontszám

 

 

 

 

 

(javulás)

34,5% (79/229)

17,9% (41/229)

2,2% (5/229)

7,9% (18/229)

5,2% (12/229)

 

 

 

 

 

 

Nincs változás

60,3% (138/229)

76,4%

96,5%

89,1%

91,3% (209/229)

 

 

(175/229)

(221/229)

(204/229)

 

 

 

 

 

 

 

Emelkedett pontszám

 

 

 

 

 

(rosszabbodás)

5,2% (12/229)

5,7% (13/229)

1,3% (3/229)

3,1% (7/229)

3,5% (8/229)

 

 

 

 

 

 

Nincs értékelés

 

 

 

 

 

 

Kezelés utáni 24. hét (N = 236), % (n/N)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Csökkent pontszám

 

 

 

 

 

(javulás)

39,4% (84/213)

16,4% (35/213)

2,3% (5/213)

15,0%

9,4% (20/213)

 

 

 

 

(32/213)

 

Nincs változás

54,0% (115/213)

80,8%

94,8%

81,2%

88,3% (188/213)

 

 

(172/213)

(202/213)

(173/213)

 

Emelkedett pontszám

 

 

 

 

 

(rosszabbodás)

6,6% (14/213)

2,8% (6/213)

2,8% (6/213)

3,8% (8/213)

2,3% (5/213)

 

 

 

 

 

 

Nincs értékelés

Megjegyzés: Az ascites kiindulási gyakorisága: 20% nincs, 77% enyhe/közepes, 3% súlyos.

Az encephalopathia kiindulási gyakorisága: 38% nincs, 62% 1–2. fokú.

Klinikai vizsgálatok HCV/HIV-1 vírusokkal egyidejűleg fertőzött betegeken – ASTRAL–5 vizsgálat (1202)

Az ASTRAL–5 a 12 hetes Epclusa-kezelést értékelte olyan 1-es, 2-es, 3-as vagy 4-es HCV fertőzött betegeknél, akik egyidejűleg HIV-1 vírussal is fertőzöttek voltak (a HCV 5-ös és 6-os genotípus megengedett volt, azonban ilyen betegeket nem választottak be). A betegek stabil HIV-1 antiretrovirális terápiában részesültek, amely emtricitabint/tenofovir-dizoproxil-fumarátot vagy abakavirt/lamivudint tartalmazott, és amelyet ritonavirral felerősített proteázgátlóval (atazanavir, darunavir vagy lopinavir), rilpivirinnel, raltegravirral vagy emtricitabinnal/ tenofovir-dizoproxil-fumaráttal/elvitegravirral/kobicisztáttal alkalmaztak.

A 106 kezelt beteg medián életkora 57 év (tartomány: 25-72) volt. A betegek 86%-a volt férfi, 51%-a fehér bőrű, 45%-a fekete bőrű, a kiindulási testtömegindex 22%-uknál volt legalább 30 kg/m2,

19 betegnél (18%) állt fenn kompenzált cirrhosis, és 29%-uk részesült már korábban kezelésben. Az összesített, átlagos CD4+ szám 598 sejt/µl (tartomány: 183–1513 sejt/µl) volt.

A 17. táblázat mutatja be az SVR12 előfordulását az ASTRAL-5 vizsgálatban HCV-genotípusonként.

17. táblázat: Az SVR12 előfordulása az ASTRAL-5 vizsgálatban, HCV-genotípusonként

 

 

 

 

Epclusa 12 hét

 

 

 

 

 

 

 

(n = 106)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Összesen

 

GT-1

 

 

GT-2

GT-3

GT-4

 

(Minden GT)

 

 

 

 

(n = 11)

(n = 12)

(n = 5)

 

GT-1a

GT-1b

 

Összesen

 

(n = 106)

(n = 66)

(n = 12)

 

(n = 78)

 

 

 

SVR12

95%

95%

92%

 

95%

100%

92%

100%

(101/106)

(63/66)

(11/12)

 

(74/78)

(11/11)

(11/12)

(5/5)

 

 

Eredmény az SVR nélküli betegeknél

 

 

 

 

 

 

Kezelés

 

 

 

 

 

 

 

 

közbeni

0/106

0/66

0/12

0/78

0/11

0/12

virológiai

válasz

 

 

 

 

 

 

 

 

hiánya

 

 

 

 

 

 

 

 

Relapszusa

2%

3%

0/11

3%

0/11

0/11

(2/103)

(2/65)

(2/76)

 

 

 

 

 

Egyébb

3%

2%

8%

3%

0/11

8%

(3/106)

(1/66)

(1/12)

(2/78)

(1/12)

 

 

 

GT = genotípus

a.A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a HCV RNS-szint < LLOQ volt.

b.Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR12-t elérni, és nem teljesítették a virológiai válasz hiányának kritériumait sem.

SVR12 választ 19/19 cirrhosisos beteg ért el. Egyetlen betegnél sem fordult elő HIV-1 rebound a vizsgálat során, és a CD4+ sejtszámok stabilak voltak a kezelés alatt.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Epclusa vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a krónikus hepatitis C kezelésének vonatkozásában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Idős betegek

Az Epclusa-t alkalmazó klinikai vizsgálatokban 156 beteg volt 65 éves vagy annál idősebb

(a III. fázisú klinikai vizsgálatokban az összes beteg 12%-a). A 65 éves és annál idősebb betegeknél megfigyelt válaszarány minden kezelési csoport esetén hasonló volt a 65 évesnél fiatalabb betegeknél megfigyelthez.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A szofoszbuvir, a GS-331007 és a velpataszvir farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál, illetve krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél vizsgálták. Oralis alkalmazást követően az Epclusa gyorsan felszívódott, és a plazma csúcskoncentrációt az adag alkalmazása után 1 órával mérték. A GS-331007 medián plazma csúcskoncentrációját az adag alkalmazása után 3 órával mérték. A velpataszvir medián plazma csúcskoncentrációját az adag alkalmazása után 3 órával mérték.

HCV-fertőzött betegeknél végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján a dinamikus egyensúlyi állapotú AUC0-24-értékek mértani átlaga a szofoszbuvir (n = 982) esetében 1260 ng•h/ml, GS-331007 (n = 1 428) esetében 13 970 ng•h/ml, míg velpataszvir (n = 1,425) esetében 2970 ng•h/ml volt. A dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax a szofoszbuvir esetében 566 ng/ml, a GS-331007 esetében

868 ng/ml, míg a velpataszvir esetében 259 ng/ml volt. A szofoszbuvir és a GS-331007 AUC0-24 és Cmax-értékei hasonlóak voltak egészséges felnőtt alanyokban és HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél. Az egészséges alanyokhoz képest (n = 331) a velpataszvir AUC0-24 és Cmax-értékei sorrendben 37%-kal, illetve 41%-kal alacsonyabbak voltak a HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél.

Ételek hatása

Az éhgyomri állapothoz képest az Epclusa egyszeri adagjának közepes zsírtartalmú (~600 kcal, 30% zsír) vagy magas zsírtartalmú (~800 kcal, 50% zsír) étellel való bevétele 34%-kal, illetve 21%-kal növelte a velpataszvir AUC0-inf-értékeit, és 31%-kal, illetve 5%-kal növelte a velpataszvir Cmax-értékeit. A közepes vagy magas zsírtartalmú étkezés 60%-kal, illetve 78%-kal növelte a szofoszbuvir AUC0-inf-értékeit, de nem befolyásolta jelentősen a szofoszbuvir Cmax-értékeit. A közepes vagy magas zsírtartalmú étkezés nem változtatta meg a GS-331007 AUC0-inf-értékeit, de 25%-kal, illetve 37%-kal növelte annak Cmax-értékeit. A III. fázisú vizsgálatokban hasonló válaszarányok voltak megfigyelhetők az Epclusa-t étkezés közben, illetve étkezés nélkül kapó HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél. Az Epclusa étkezésektől függetlenül alkalmazható.

Eloszlás

A szofoszbuvir körülbelül 61-65%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez, és a kötődés az 1-20 µg/ml-es koncentrációtartományban független a gyógyszer koncentrációjától. A GS-331007 fehérjekötődése minimális volt a humán plazmában. Egészséges alanyoknál a [14C]-szofoszbuvir

egyszeri, 400 mg-os adagjának alkalmazásakor a [14C]-hez köthető radioaktivitás vér-plazma aránya 0,7-nek adódott.

A velpataszvir több mint > 99,5%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez, és a kötődés az 0,09-1,8 µg/ml-es koncentrációtartományban független a gyógyszer koncentrációjától. Egészséges alanyoknál a [14C]-velpataszvir egyszeri, 100 mg-os adagjának alkalmazásakor a [14C]-hez köthető radioaktivitás vér-plazma aránya 0,52 és 0,67 között mozgott.

Biotranszformáció

A szofoszbuvir nagy mértékben metabolizálódik a májban, amelynek eredményeként a farmakológiailag aktív nukleozidanalóg-trifoszfát GS-461203 képződik. A metabolikus aktivációs útvonal a molekula karboxilészter-csoportját érintő, a humán katepszin A (CatA) vagy karboxilészteráz-1 (CES1) által katalizált szakaszos hidrolízisből, valamint a hisztidin triád nukleotidkötő protein-1 (HINT1) által katalizált foszforamidát hasításból, majd a pirimidin nukleotid-bioszintézisének útvonalán történő foszforilációból áll. A defoszforiláció eredményeképpen a nukleozid metabolit GS-331007 képződik, amely hatékonyan már nem refoszforilálható, és in vitro körülmények között hiányzik az anti-HCV-aktivitása. A szofoszbuvir és a GS-331007 nem szubsztrátja, és nem is inhibitora az UGT1A1 vagy a CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, illetve CYP2D6 enzimeknek. A [14C]-szofoszbuvir 400 mg-os adagjának egyszeri, oralis alkalmazásakor az összesített szisztémás expozíció megközelítőleg > 90%-áért a GS-331007 felelős.

A velpataszvir a CYP2B6, CYP2C8, és CYP3A4 lassú turnoverű szubsztrátja. A [14C]-velpataszvir 100 mg-os adagjának egyszeri, oralis alkalmazásakor a plazmában jelentkező radioaktivitás legnagyobb részéért (> 98%) a kiindulási gyógyszervegyület felelős. Emberi plazmában a monohidroxilált és demetilált velpataszvir metabolitokat azonosították. A székletben a változatlan formában lévő velpataszvir a fő entitás.

Elimináció

A [14C]-szofoszbuvir egyszeri, 400 mg-os oralis adagjának alkalmazását követőn a [14C]-radioaktivitás átlagos teljes visszanyerése nagyobb volt 92%-nál, amelyből körülbelül 80% a vizeletben, 14% a székletben, míg 2,5% a kilélegzett levegőben volt megtalálható. A szofoszbuvir vizeletből visszanyert adagjának döntő többsége a GS-331007 (78%) metabolit, míg 3,5%-a volt a szofoszbuvir. Ezek az adatok azt jelzik, hogy a vesén keresztül történő kiválasztás a GS-331007 fő eliminációs útvonala.

Az Epclusa alkalmazását követően a szofoszbuvir terminális felezési idejének mediánja 0,5 óra, míg a GS-331007-é 25 óra.

A [14C]-velpataszvir egyszeri, 100 mg-os oralis adagjának alkalmazását követőn a [14C]-radioaktivitás átlagos teljes visszanyerése 95% volt, amelyből körülbelül 94% a székletben és 0,4% a vizeletben volt megtalálható. A székletben a változatlan formában lévő velpataszvir a fő entitás, amely az alkalmazott dózis átlag 77%-ának felel meg, ezt követi a monohidroxilált velpataszvir (5,9%) és a demetilált velpataszvir (3,0%). Ezek az adatok arra utalnak, hogy a kiindulási gyógyszervegyület epével történő kiválasztása az egyik fő eliminációs útvonal a velpataszvir esetében. Az Epclusa alkalmazását követően a velpataszvir terminális felezési idejének mediánja megközelítőleg 15 óra.

Linearitás/nemlinearitás

A velpataszvir AUC-értékének emelkedése a 25-150 mg-os dózistartományban a dózissal arányos. A szofoszbuvir és a GS-331007 AUC-értékei a 200-1200 mg-os dózistartományban közel dózisarányosak.

A szofoszbuvir/velpataszvir más gyógyszerekre gyakorolt potenciális hatása in vitro

A szofoszbuvir és a velpataszvir szubsztrátja a P-gp-gyógyszertranszporternek és a BCRP-nek, míg a GS-331007 nem az. A velpataszvir az OATP1B-nek is szubsztrátja. In vitro a velpataszvir CYP2B6, CYP2C8 és CYP3A4 általi lassú metabolikus turnoverét is megfigyelték.

A velpataszvir a P-gp-, a BCRP-, az OATP1B1- és az OATP1B3-gyógyszertranszporterek gátlója, és a fenti transzporterekkel való kölcsönhatását elsősorban a felszívódás folyamata korlátozza. Klinikailag releváns plazmakoncentráció mellett a velpataszvir nem inhibitora az epesó exportpumpa (BSEP), nátrium-taurokolát kotranszporter-fehérje (NTCP), OATP2B1- és OATP1A2-májtranszportereknek, illetve az organikus kationtranszporternek (OCT)-1, az OCT-2, OAT1-, OAT3-vesetranszportereknek, a multidrog-rezisztencia-asszociált protein-2-nek (MRP2), a multidrog- és toxinextrúziós-fehérje (MATE) -1-nek, a CYP-nek és az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz (UGT) -1A1 enzimeknek.

A szofoszbuvir és a GS-331007 nem inhibitorai a P-gp-, BCRP-, MRP2-, BSEP-, OATP1B1-, OATP1B3-, illetve OCT1-gyógyszertranszportereknek. A GS-331007 nem inhibitora az OAT1-nek, OCT2-nek és a MATE1-nek.

Farmakokinetika speciális populációk esetében

Rassz és nem

A szofoszbuvir, a GS-331007 és a velpataszvir tekintetében nem figyeltek meg klinikailag releváns farmakokinetikai különbségeket a rasszok, illetve nemek között.

Idősek

A HCV-fertőzött betegeknél végzett populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy az elemzett (18-82 éves) életkortartományban az életkornak nem volt klinikailag releváns hatása a szofoszbuvir-, GS-331007 vagy a velpataszvir-expozícióra.

Vesekárosodás

A szofoszbuvir farmakokinetikáját enyhe (eGFR ≥ 50 és < 80 ml/perc/1,73 m2), közepes fokú (eGFR ≥ 30 és < 50 ml/perc/1,73 m2), súlyos (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2) vesekárosodásban, illetve hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben szenvedő, HCV-negatív betegeknél vizsgálták a szofoszbuvir egyszeri, 400 mg-os adagjának alkalmazását követően. A normális vesefunkciójú (eGFR > 80 ml/perc/1,73 m2) betegekhez viszonyítva a szofoszbuvir AUC0-inf-értéke 61%-kal volt magasabb az enyhe, 107%-kal a közepes mértékű és 171%-kal a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, míg a GS-331007 AUC0-inf-értéke ugyanezekben a csoportokban 55%-kal, 88%-kal és 451%-kal volt magasabb. Normális vesefunkciójú betegekhez képest az ESRD-ben szenvedő betegeknél a szofoszbuvir AUC0-inf-értéke 28%-kal volt magasabb, ha a szofoszbuvirt a hemodialízis előtt 1 órával alkalmazták, míg ha a gyógyszert 1 órával a hemodialízis után alkalmazták, akkor ezek az értékek 60%-kal voltak magasabbak. Azoknál a végstádiumú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akik

1 órával a hemodialízis előtt, illetve 1 órával a hemodialízis után kaptak szofoszbuvirt, a ES-331007 AUC0-inf értéke sorrendben legalább 10-szer, illetve 20-szor magasabb volt. A GS-331007 hatékonyan eltávolítható hemodialízissel, az extrakciós együttható körülbelül 53%. A szofoszbuvir 400 mg-os egyszeri adagjának alkalmazását követően 4 órás hemodialízissel az alkalmazott adag körülbelül 18%-át távolították el (lásd 4.2 pont).

A velpataszvir farmakokinetikáját súlyos (a Cockroft-Gault-képlet alapján eGFR < 30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő, HCV-negatív betegeknél vizsgálták a velpataszvir egyszeri, 100 mg-os adagjának alkalmazását követően. A normális vesefunkciójú betegekhez viszonyítva a velpataszvir AUCinf-értéke 50%-kal volt magasabb a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

A szofoszbuvir farmakokinetikáját 400 mg szofoszbuvir 7 napig tartó adagolását követően vizsgálták közepes mértékű és súlyos májkárosodásban (CPT B- és C stádiumú) szenvedő, HCV-fertőzött betegeknél. A normális májfunkciójú betegekhez képest a szofoszbuvir AUC0-24-értéke 126%-kal volt magasabb a közepes mértékű, míg 143%-kal a súlyos májkárosodásban szenvedőknél, míg a GS-331007 AUC0-24-értéke 18, illetve 9%-kal adódott magasabbnak. A HCV-fertőzött betegeknél végzett populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a cirrhosisnak (és ezen belül a dekompenzált cirrhosisnak) nincsen klinikailag releváns hatása a szofoszbufir- és GS-331007-expozícióra.

A velpataszvir farmakokinetikáját közepes és súlyos májkárosodásban (CPT B és C stádiumú) szenvedő, HCV-fertőzött betegeknél vizsgálták a velpataszvir egyszeri, 100 mg-os adagjának alkalmazását követően. A normális májfunkciójú betegekkel összehasonlítva a velpataszvir teljes plazmaexpozíciója (AUCinf) hasonló volt a közepes mértékű és súlyos májkárosodásban szenvedőknél. A HCV-fertőzött betegeknél végzett populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a cirrhosisnak (és ezen belül a dekompenzált cirrhosisnak) nincsen klinikailag releváns hatása a velpataszvir-expozícióra (lásd 4.2 pont).

Testtömeg

Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a testtömegnek nincs jelentős hatása a szofoszbuvir-, illetve velpataszvir-expozícióra.

Gyermekek és serdülők

A szofoszbuvir, GS-331007 és velpataszvir farmakokinetikáját gyermekgyógyászati betegeknél még nem állapították meg (lásd 4.2 pont).

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Szofoszbuvir

A rágcsálókkal végzett kísérletekben szofoszbuvir-expozíció nem volt kimutatható, ami feltételezhetően a magas észterázaktivitásnak köszönhető, ezért inkább a fő metabolitot, a

GS-331007-et használták az expozíciós határok becsléséhez.

A szofoszbuvir nem volt genotoxikus az in vitro, illetve az in vivo vizsgálatsorozatokban, amelybe beletartozott a bakteriális mutagenicitás, a kromoszóma-aberrációk vizsgálata humán perifériás limfociták alkalmazásával, valamint az in vivo egér mikronukleusz vizsgálatok is. Patkányoknál és nyulaknál nem figyeltek meg teratogén hatást a szofoszbuvirral végzett fejlődéstoxicitási vizsgálatok során. Patkányoknál végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatok során a szofoszbuvir nem gyakorolt nemkívánatos hatást a viselkedésre, szaporodásra, illetve az utódok fejlődésére.

Egy kétéves egér és patkány karcinogenitási vizsgálatban a szofoszbuvir nem bizonyult karcinogénnek a humán expozíció 15-szörösének, illetve 9-szeresének megfelelő GS-331007-expozíció mellett.

Velpataszvir

A velpataszvir nem volt genotoxikus az in vitro, illetve az in vivo vizsgálatok csoportjában, amelybe beletartozott a bakteriális mutagenitás, a kromoszóma-aberrációk vizsgálata humán perifériás limfociták alkalmazásával, valamint az in vivo egér mikronukleusz vizsgálatok is.

Jelenleg folyamatban vannak a velpataszvir karcinogenitási vizsgálatai.

A velpataszvir nem gyakorolt nemkívánatos hatásokat a párosodásra és a termékenységre.

A velpataszvirral egereken és patkányokon végzett fejlődéstoxikológiai vizsgálatok során nem figyeltek meg teratogén hatásokat, az AUC-expozíciók sorrendben 31-szer, illetve 6-szor voltak magasabbak, mint az ajánlott klinikai dózis melletti humán expozíció. Nyulaknál azonban találtak lehetséges teratogén hatást, az ajánlott klinikai dózis melletti humán expozíció legfeljebb 0,7-szeres AUC-expozíciója mellett megfigyelt belső szervi elváltozások összesített számának növekedésében. Az eredmény humán relevanciája nem ismert. Patkányoknál végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatok során a szofoszbuvir nem gyakorolt nemkívánatos hatást a viselkedésre, szaporodásra, illetve az utódok fejlődésére, az AUC-expozíció megközelítőleg 5-ször volt magasabb, mint az ajánlott klinikai dózis melletti humán expozíció.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Kopovidon

Mikrokristályos cellulóz

Kroszkarmellóz-nátrium

Magnézium-sztearát

Filmbevonat

Polivinil-alkohol

Titán-dioxid

Polietilén-glikol

Talkum

Vörös vas-oxid

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Az Epclusa tabletta polipropilén gyermekbiztos zárással rendelkező, 28 darab filmtablettát és poliészter tekercset tartalmazó, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályban kerül forgalomba.

Az alábbi kiszerelések vannak forgalomban: 1 darab, 28 filmtablettát tartalmazó tartály, külső dobozban.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

United Kingdom

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1116/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. július 06.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája