Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Esbriet (pirfenidone) – Alkalmazási előírás - L04AX05

Updated on site: 06-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveEsbriet
ATC-kódL04AX05
Hatóanyagpirfenidone
GyártóRoche Registration Limited

Cikkek tartalma

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Esbriet 267 mg kemény kapszula

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

267 mg pirfenidon kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula)

Két részből álló kapszula, teste átlátszatlan fehér vagy csaknem fehér, kupakja átlátszatlan fehér vagy csaknem fehér, rajta barna festékkel „PFD 267 mg” felirat, fehér, halványsárga port tartalmaz.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Az Esbriet felnőtteknél enyhe és középsúlyos idiopathiás pulmonalis fibrosis (IPF) kezelésére javallott.

4.2Adagolás és alkalmazás

Az Esbriet-kezelést az IPF diagnosztizálásában és kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.

Adagolás

Felnőttek

A kezelés megkezdésekor az adagot egy 14 napos időszak során a következőképpen kell a napi kilenc kapszulából álló ajánlott napi adagig emelni:

1–7. nap: naponta háromszor egy kapszula (801 mg/nap),

8–14. nap: naponta háromszor két kapszula (1602 mg/nap),

A 15. naptól kezdve: naponta háromszor három kapszula (2403 mg/nap).

Az Esbriet ajánlott fenntartó adagja naponta háromszor három 267 mg-os kapszula, étellel bevéve, összesen napi 2403 mg.

Napi 2403 mg-ot meghaladó adag egyik beteg esetén sem ajánlott (lásd 4.9 pont).

Azoknál a betegeknél, akiknél az Esbriet-kezelés 14 egymást követő napig vagy ennél hosszabb ideig szünetelt, úgy kell újrakezdeni a kezelést, hogy a kezdő 2-hetes dózisbeállítást el kell végezni az ajánlott napi adag eléréséig.

A kezelés 14 egymást követő napnál rövidebb ideig tartó megszakítása esetén a kezelés dózisbeállítás nélkül a korábbi ajánlott napi adaggal folytatható.

Az adag módosítása és a biztonságos alkalmazás egyéb szempontjai

Gastrointestinális események: Azokat a betegeket, akik a kezelést gastrointestinális nemkívánatos hatások miatt nem tolerálják, emlékeztetni kell arra, hogy a gyógyszert étkezés közben vegyék be. Ha a tünetek fennmaradnak, a pirfenidon dózisát naponta kétszer vagy háromszor 1–2 kapszulára (267 mg

– 534 mg) lehet csökkenteni, étellel bevéve, majd a tolerálhatóságnak megfelelően vissza lehet térni az ajánlott napi adagra. Ha a tünetek továbbra is fennállnak, a tünetek megszűnése érdekében a betegeknek a kezelés egy vagy két hetes megszakítása javasolható.

Fényérzékenységi reakció vagy kiütés: Az enyhe vagy középsúlyos fényérzékenységi reakciót vagy kiütést tapasztaló betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy mindennap alkalmazzanak fényvédő készítményt, és kerüljék a napsugárzást (lásd 4.4 pont). A pirfenidon adagja napi 3 kapszulára csökkenthető (naponta háromszor 1 kapszula). Ha a kiütés 7 nap elteltével sem múlik el, az Esbriet adását 15 napra le kell állítani, és az adagot ugyanúgy kell növelni az ajánlott napi adag eléréséig, mint a kezdeti dózisnövelési időszakban.

Azon betegeknek, akik súlyos fényérzékenységi reakciót vagy kiütést tapasztalnak, javasolni kell, hogy a kezelést szakítsák meg, és forduljanak orvoshoz (lásd 4.4 pont). A kiütés megszűnésével az Esbriet adását újra el lehet kezdeni, és az orvos megítélése szerint vissza lehet térni az ajánlott napi adaghoz.

Májfunkció: Az alanin- és/vagy az aszpartát-aminotranszferáz (ALT/AST) szintjének jelentős – bilirubinszint-emelkedéssel járó vagy anélküli – emelkedése esetén a pirfenidon adagját a 4.4 pontban ismertetett iránymutatásoknak megfelelően módosítani kell, vagy a kezelést le kell állítani.

Különleges betegpopulációk

Idősek

A 65 éves és idősebb betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Az enyhe vagy középsúlyos (azaz Child-Pugh A és B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Mivel azonban a pirfenidon plazmaszintje néhány enyhe vagy középsúlyos májkárosodásban szenvedő személynél magasabb lehet, Esbriet-kezelés esetén körültekintően kell eljárni ebben a populációban. Az Esbriet-kezelés súlyos májkárosodásban vagy végstádiumú májbetegségben szenvedő betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Enyhe vagy középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Az Esbriet-kezelés súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) vagy dialízist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Esbriet-nek gyermekek esetén az IPF indikációban nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Az Esbriet szájon át alkalmazható. A kapszulákat egészben, vízzel kell lenyelni, és a hányinger és a szédülés lehetőségének csökkentése érdekében étellel együtt kell bevenni (lásd 4.8 és 5.2 pont).

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység,

Pirfenidon alkalmazása során fellépő angiooedema a kórelőzményben (lásd 4.4 pont),

Fluvoxamin egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont),

Súlyos májkárosodás vagy végstádiumú májbetegség (lásd 4.2 és 4.4 pont),

Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) vagy dialízist igénylő végstádiumú vesebetegség (lásd 4.2 és 4.4 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Májfunkció

Az ALT és az AST szintjének a normál érték felső határának 3-szorosát meghaladó emelkedését jelentették az Esbriet-tel kezelt betegeknél. Ritka esetekben ez a szérum összbilirubinszint egyidejű emelkedésével is együtt járt. Az Esbriet-kezelés megkezdése előtt, illetve annak első 6 hónapjában havonta, ezt követően pedig 3 havonta májfunkció-vizsgálatokat (ALT, AST és bilirubin) kell végezni (lásd 4.8 pont). A hepaticus aminotranszferázok szintjének jelentős emelkedése esetén a lent felsorolt irányelveknek megfelelően az Esbriet adagját módosítani kell, vagy a kezelést le kell állítani. Olyan betegek esetében, akiknél az ALT, az AST vagy a bilirubin szintje a kezelés alatt igazoltan emelkedett, az adag alábbi módosítására lehet szükség.

Ajánlások az ALT/AST szintjének emelkedése esetére

Ha a betegnél az aminotranszferázok szintjének emelkedése az Esbriet-kezelés megkezdése után meghaladja a normál érték felső határának 3-szorosát és annak legfeljebb 5-szöröse, a készítmény hatását befolyásoló gyógyszerek adását le kell állítani, az egyéb okokat ki kell zárni, és a beteg állapotát gondosan figyelemmel kell kísérni. Amennyiben az klinikailag indokolt, az Esbriet adagját csökkenteni kell, vagy az adagolást meg kell szakítani. Ha a májfunkciós vizsgálatok eredménye ismét a normál határokon belül van, az Esbriet adagja újra az ajánlott napi adagig növelhető, amennyiben a beteg ezt tolerálja.

Ha a betegnél az aminotranszferázok szintjének emelkedése a normál érték felső határának legfeljebb 5-szöröse, amelyhez tünetek vagy magas bilirubinszint is társul, az Esbriet adását le kell állítani, és a beteget nem szabad a készítménnyel ismételten kezelni.

Ha a betegnél az aminotranszferázok szintjének emelkedése meghaladja a normál érték felső határának 5-szörösét, az Esbriet adását le kell állítani, és a beteget nem szabad a készítménnyel ismételten kezelni.

Májkárosodás

A középsúlyos (azaz Child-Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél a pirfenidon-expozíció 60%-kal nőtt. Az Esbriet-et eleve fennálló, enyhe vagy középsúlyos (azaz Child-Pugh A és B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél körültekintően kell alkalmazni, mivel fennáll a fokozott pirfenidon-expozíció lehetősége. A betegeknél gondosan figyelni kell a toxicitás jeleit, különösen akkor, ha egyidejűleg egy ismert CYP1A2-gátlót szednek (lásd 4.5 és 5.2 pont). Az Esbriet-et súlyos májkárosodásban szenvedő személyek esetében nem vizsgálták, ezért az Esbriet-et súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont).

Fényérzékenységi reakció és kiütés

Az Esbriet-kezelés ideje alatt kerülni kell, vagy minimálisra kell csökkenteni a közvetlen napfény-expozíciót (beleértve a szoláriumot is). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy mindennap használjanak fényvédő készítményeket, viseljenek a napfény ellen védő ruházatot, és kerüljék az ismerten fényérzékenységet okozó egyéb gyógyszerek alkalmazását. A betegeket arra kell kérni, hogy jelentsék kezelőorvosuknak a fényérzékenységi reakció vagy kiütés tüneteit. A súlyos fényérzékenységi reakció előfordulása nem gyakori. A fényérzékenységi reakció vagy kiütés enyhe és középsúlyos eseteinél az adag módosítására vagy a kezelés átmeneti leállítására lehet szükség (lásd 4.2 pont).

Angiooedema

A forgalomba hozatalt követően az Esbriet alkalmazásával összefüggésben bejelentések érkeztek többek között az arc, az ajkak és/vagy a nyelv duzzanatával járó, (olykor súlyos fokozatú) angiooedemáról, amelyhez légzési nehézség vagy sípoló légzés társulhat. Emiatt azoknak a betegeknek, akiken az Esbriet alkalmazása után angiooedemás panaszok és tünetek jelentkeznek, azonnal meg kell szakítaniuk a kezelést. Az angiooedemás betegeket az irányadó szakmai követelményeknek megfelelően kell ellátni. Az Esbriet-et tilos alkalmazni olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében Esbriet okozta angiooedema szerepel (lásd 4.3 pont).

Szédülés

Az Esbriet-et szedő betegeknél szédülést jelentettek. A betegeknek ezért tisztában kell lenniük azzal, hogyan reagálnak erre a gyógyszerre, mielőtt éberséget vagy koordinációt igénylő tevékenységbe kezdenek (lásd 4.7 pont). A klinikai vizsgálatokban a szédülést tapasztaló betegek nagy részénél egyszeri esemény fordult elő, és 22 napos medián időtartammal az események többsége megszűnt. Ha a szédülés nem javul vagy súlyossága fokozódik, az Esbriet adagjának módosítása vagy akár az adagolás felfüggesztése válhat indokolttá.

Fáradtság

Az Esbriet-et szedő betegeknél fáradtságot jelentettek. A betegeknek ezért tisztában kell lenniük azzal, hogyan reagálnak erre a gyógyszerre, mielőtt éberséget vagy koordinációt igénylő tevékenységbe kezdenek (lásd 4.7 pont).

Súlycsökkenés

Az Esbriet-tel kezelt betegeknél súlycsökkenést jelentettek (lásd 4.8 pont). Az orvosoknak figyelemmel kell kísérniük a betegek súlyát, és szükséges esetben ösztönözniük kell a nagyobb kalóriabevitelt, amennyiben a súlycsökkenést klinikailag jelentősnek ítélik.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A pirfenidon körülbelül 70-80%-a a CYP1A2 révén metabolizálódik, melyhez kisebb mértékben más CYP-izoenzimek, többek között a CYP2C9, 2C19, 2D6 és 2E1 is hozzájárulnak.

A grépfrútlé fogyasztása a CYP1A2 gátlásával jár, és ezt a pirfenidon-kezelés ideje alatt kerülni kell.

Fluvoxamin és a CYP1A2 inhibitorai

Egy fázis I vizsgálatban az Esbriet és a fluvoxamin (a CYP1A2 erős inhibitora, amely más CYP-izoenzimekre is [CYP2C9, 2C19 és 2D6] gátló hatást fejt ki) együttes alkalmazása a nemdohányzó betegek körében a pirfenidon expozíciójának 4-szeres emelkedését eredményezte.

Az Esbriet ellenjavallt az egyidejűleg fluvoxamint kapó betegeknél (lásd 4.3 pont). A fluvoxamin adását az Esbriet-kezelés megkezdése előtt abba kell hagyni, és a pirfenidon csökkent clearance-e miatt az Esbriet-kezelés ideje alatt kerülni kell. A pirfenidonnal végzett kezelés során kerülni kell az olyan egyéb kezeléseket, amelyek mind a CYP1A2, mind a pirfenidon metabolizmusában szerepet játszó egy vagy több CYP-izoenzimet (pl. CYP2C9, 2C19 és 2D6) gátolnak.

Az in vivo és az in vitro extrapolációk arra utalnak, hogy a CYP1A2 hatékony és szelektív gátlói (pl. az enoxacin) körülbelül 2–4-szeresére képesek növelni a pirfenidon hatását. Ha az Esbriet és egy hatékony és szelektív CYP1A2-gátló egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, akkor a pirfenidon adagját napi 801 mg-ra (napi háromszor egy kapszula) kell csökkenteni. A betegeknél gondosan figyelni kell az Esbriet kezeléssel kapcsolatban megjelenő mellékhatásokat. Szükség esetén az Esbriet-kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az Esbriet és 750 mg ciprofloxacin (közepesen erős CYP1A2 inhibitor) együttes alkalmazása a pirfenidon expozícióját 81%-kal növelte. Amennyiben napi kétszer 750 mg ciprofloxacin alkalmazása elkerülhetetlen, a pirfenidon napi adagját 1602 mg-ra kell csökkenteni (napi háromszor két kapszula). Az Esbriet-et óvatosan kell alkalmazni abban az esetben, ha napi egyszer vagy kétszer 250 mg vagy 500 mg ciprofloxacint alkalmaznak.

Az Esbriet-et óvatosan kell alkalmazni egyéb, közepesen erős CYP1A2 inhibitorokkal kezelt betegek esetében, (pl.: amiodaron, propafenon).

Különös gonddal kell eljárni, ha a pirfenidon metabolizmusában szerepet játszó egy vagy több CYP-izoenzim – mint a CYP2C9 (pl. amiodaron, flukonazol), 2C19 (pl. klóramfenikol) és 2D6 (pl. fluoxetin, paroxetin) – erős inhibitoraival egyidejűleg CYP1A2-inhibitorokat alkalmaznak.

Dohányzás és a CYP1A2-t indukáló szerek

Egy fázis I interakciós vizsgálat azt értékelte, hogy milyen hatást gyakorol a dohányzás (amely a CYP1A2-t indukálja) a pirfenidon farmakokinetikájára. Dohányosoknál a pirfenidon expozíciója 50%-a volt a nemdohányzóknál megfigyelt értéknek. A dohányzás potenciálisan indukálja a máj enzimtermelését, ezáltal növeli a gyógyszer clearance-ét és csökkenti az expozíciót. A dohányzás és annak CYP1A2-t indukáló potenciálja között megfigyelt kapcsolat alapján az Esbriet-kezelés ideje alatt kerülni kell a CYP1A2-t erőteljesen indukáló szerek egyidejű alkalmazását, beleértve a dohányzást is. A betegeket arra kell ösztönözni, hogy a pirfenidonnal végzett kezelés előtt és az alatt hagyják abba a CYP1A2-t erőteljesen indukáló szerek alkalmazását és a dohányzást.

A CYP1A2-t mérsékelten indukáló szerek (pl. omeprazol) esetében az egyidejű alkalmazás elméletileg a pirfenidon plazmaszintjének csökkenését eredményezheti.

A CYP1A2-t és a pirfenidon metabolizmusában szerepet játszó egyéb CYP-izoenzimeket erősen indukáló gyógyszerek (pl. rifampicin) egyidejű alkalmazása a pirfenidon plazmaszintjének jelentős csökkenését eredményezheti. Ezek a gyógyszerek minden lehetséges esetben kerülendők.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs adat az Esbriet tekintetében.

Állatoknál a pirfenidon és/vagy annak metabolitjai átjutnak a méhlepényen, ezáltal fennáll a lehetősége, hogy a pirfenidon és/vagy annak metabolitjai a magzatvízben felgyűlnek.

Nagy adagok (≥ 1000 mg/kg/nap) alkalmazásakor patkányoknál a vemhesség meghosszabbodását és a magzatok életképességének csökkenését figyelték meg.

Az Esbriet alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a pirfenidon vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatokkal nyert farmakokinetikai adatok a pirfenidon és/vagy metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe, annak lehetőségével, hogy a pirfenidon és/vagy annak metabolitjai az anyatejben akkumulálódhatnak (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják az Esbriet-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, illetve az Esbriet-terápia előnyét az anyára nézve.

Termékenység

A preklinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Esbriet szédülést és fáradtságot okozhat, ami közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ezért amennyiben a beteg ezeket a tüneteket tapasztalja, a gépjárművezetés és a gépek kezelése során óvatosság ajánlott.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A klinikai vizsgálatokban a napi 2403 mg adagban alkalmazott Esbriet mellett leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak a placebóhoz viszonyítva: hányinger (32,4%, illetve 12,2%), kiütés (26,2%, illetve 7,7%), hasmenés (18,8%, illetve 14,4%), fáradtság (18,5%, illetve 10,4%), emésztési zavarok (16,1%, illetve 5,0%), anorexia (11,4%, illetve 3,5%), fejfájás (10,1%, illetve 7,7%) és fényérzékenységi reakció (9,3%, illetve 1,1%).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az Esbriet biztonságosságát 1650 önkéntes és beteg részvételével végzett klinikai vizsgálatokban értékelték. Több mint 170 beteget vizsgáltak nyílt vizsgálatokban legalább 5, legfeljebb 10 éven keresztül.

Az 1. táblázatban azok a mellékhatások szerepelnek, melyeket legalább 2%-os gyakorisággal jelentettek a három döntő, összesített fázis III vizsgálatban, melyek során 623 beteget az Esbriet ajánlott, napi 2403 mg-os adagjával kezeltek. A forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások is az 1. táblázatban vannak felsorolva. A mellékhatások szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva, és az egyes gyakorisági kategóriákon [nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000)] belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat Mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és MedDRA szerinti gyakorisági kategóriák alapján

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Gyakori

Felső légúti fertőzés; húgyúti fertőzés

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

RitkaAgranulocytosis1

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori

Angiooedema1

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

Étvágytalanság

Gyakori

Súlycsökkenés; étvágycsökkenés

Pszichiátriai kórképek

Gyakori Álmatlanság

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

Fejfájás

Gyakori

Szédülés; aluszékonyság; ízérzékelési zavar; letargia

Érbetegségek és tünetek

 

 

Gyakori

Hőhullámok

 

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

Gyakori

Légszomj; köhögés; köpetürítéssel járó köhögés

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori

Emésztési zavar; hányinger; hasmenés

 

Gyakori

Gastroesophagealis reflux betegség; hányás; puffadás; hasi panaszok; hasi

 

 

fájdalom; felhasi fájdalom; gyomorpanaszok; gyomorhurut; székrekedés;

 

 

flatulencia

 

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

 

Gyakori

Magas ALT-szint; magas AST-szint; a gamma-glutamil-transzferáz magas

 

 

szintje

 

Ritka

Magas szérum összbilirubinszint, egyidejűleg emelkedett ALT- és AST-

 

 

szinttel1

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori

Fényérzékenységi reakció; kiütés

Gyakori

Viszketés; bőrpír; száraz bőr; bőrpírral járó kiütés; foltos kiütés; viszkető

 

kiütés

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori

Izomfájdalom; ízületi fájdalom

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori

Fáradtság

Gyakori

Gyengeség; nem szív eredetű mellkasi fájdalom

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Gyakori Napégés

1.A forgalomba hozatalt követő megfigyelések során azonosították

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A túladagolással kapcsolatban korlátozottak a klinikai tapasztalatok. Egy 12 napos dózisnövelő időszakban egészséges felnőtt önkénteseknek többszöri adagban pirfenidont adtak, naponta háromszor hat 267 mg-os kapszulát, legfeljebb összesen napi 4806 mg-os adagban. A mellékhatások enyhék, múló jellegűek voltak, és összhangban álltak a pirfenidon esetében leggyakrabban jelentett mellékhatásokkal.

Túladagolás gyanúja esetén szupportív kezelést kell nyújtani, beleértve az élettani paraméterek nyomon követését, és a beteg klinikai állapotának gondos megfigyelését.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszív szerek, egyéb immunszuppresszív szerek, ATC kód: L04AX05.

A pirfenidon hatásmechanizmusa nem teljesen ismert. A meglévő adatok azonban arra utalnak, hogy a pirfenidon különféle in vitro rendszerekben és a tüdőfibrózis (bleomicin és transzplantáció indukálta fibrózis) állati modelljeiben mind fibrózis elleni, mind pedig gyulladáscsökkentő tulajdonságokat mutat.

Az IPF egy fibrózissal és gyulladással járó, krónikus tüdőbetegség, amelyet a gyulladást elősegítő citokinek – ezen belül a tumornekrózis-faktor-alfa (TNF-α) és az interleukin-1-béta (IL-1β) – szintézise és felszabadulása befolyásol, és a pirfenidonról megállapították, hogy különböző ingerekre válaszként csökkenti a gyulladásos sejtek felhalmozódását.

A pirfenidon csökkenti a fibroblasztok proliferációját, a fibrózissal összefüggő fehérjék és a citokinek termelődését, valamint az extracelluláris mátrix citokin növekedési faktorokra, például a transzformáló növekedési faktor bétára (TGF-β) és a vérlemezke-eredetű növekedési faktorra (PDGF) válaszul bekövetkező fokozott bioszintézisét és felhalmozódását.

Klinikai hatásosság

Az Esbriet klinikai hatásosságát négy, IPF-betegek bevonásával végzett, III-as fázisú, több vizsgálóhelyen zajló, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban tanulmányozták. A III-as fázisú vizsgálatok közül három (PIPF–004, PIPF–006 és PIPF–016) nemzetközi volt, egyet (SP3) pedig Japánban végeztek.

APIPF–004 és a PIPF–006 vizsgálat a napi 2403 mg Esbriet-tel végzett kezelést placebóval hasonlította össze. A vizsgálatok elrendezése néhány kivételtől eltekintve majdnem megegyezett, például a PIPF–004 számú vizsgálatban köztes adagolási csoportot alkalmaztak (1197 mg/nap). A kezelést mindkét vizsgálatban naponta háromszor alkalmazták, legalább 72 héten át. Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a százalékos várható erőltetett vitálkapacitásban (FVC) a vizsgálat megkezdésétől a 72. hétig kialakult változás volt.

APIPF–004 vizsgálatban a százalékos várható FVC-nek a vizsgálat megkezdésétől a 72. hétig megfigyelt csökkenése szignifikánsan kisebb volt az Esbriet-tel kezelt betegek (n = 174) körében, mint a placebót szedő betegeknél (n = 174, p = 0,001, rang ANCOVA). Az Esbriet-tel végzett kezelés esetében a százalékos várható FVC-ben a vizsgálat megkezdéséhez képest a 24. (p = 0,014), 36.

(p < 0,001), 48. (p < 0,001) és 60. hétre (p < 0,001) kialakuló csökkenés is szignifikánsan kisebb volt.

A72. héten az Esbriet-tel kezelt betegek 20%-ánál a százalékos várható FVC-nek a vizsgálat megkezdéséhez viszonyított legalább 10%-os csökkenése (az IPF miatti halálozás kockázatát jelző küszöbérték) volt tapasztalható, szemben a placebót szedő betegeknél észlelt 35%-kal (2. táblázat).

2. táblázat A százalékos várható FVC értékében a vizsgálat megkezdésétől a 72. hétig kialakult változás kategóriák szerinti értékelése a PIPF-004 vizsgálatban

 

Pirfenidon

Placebo

 

2403 mg/nap

 

(n = 174)

(n = 174)

Legalább 10%-os csökkenés vagy halál,

35 (20%)

60 (34%)

vagy tüdőátültetés

 

 

10%-nál kisebb csökkenés

97 (56%)

90 (52%)

 

 

 

Nincs csökkenés (az FVC változása > 0%)

42 (24%)

24 (14%)

 

 

 

Noha az Esbriet-et és a placebót szedő betegek között a hatperces gyaloglás teszt (6MWT) során megtett távolságban a vizsgálat megkezdésétől a 72. hétig bekövetkezett változást illetően az előre meghatározott rang ANCOVA semmilyen különbséget nem jelzett, egy ad hoc elemzésben a 6MWT távolság az Esbriet-tel kezelt betegek 37%-ánál mutatott 50 m-es vagy ennél nagyobb csökkenést, szemben a PIPF–004 vizsgálatban placebóval kezelt betegekkel, akiknél ez az érték 47% volt.

A PIPF–006 vizsgálatban az Esbriet-tel végzett kezelés (n = 171) a placebóhoz viszonyítva (n = 173; p = 0,501) nem csökkentette a százalékos várható FVC-ben a vizsgálat megkezdéséhez képest a

72. hétre kialakuló csökkenést. Az Esbriet-tel végzett kezelés esetén azonban kisebb volt a százalékos várható FVC-ben a vizsgálat megkezdéshez képest a 24. (p < 0,001), 36. (p = 0,011) és 48. (p = 0,005) hétre elért csökkenés. A 72. héten az FVC legalább 10%-os csökkenését az Esbriet-tel kezelt betegek 23%-ánál, illetve a placebóval kezelt betegek 27%-ánál tapasztalták (3. táblázat).

3. táblázat A százalékos várható FVC értékében a vizsgálat megkezdésétől a 72. hétig kialakult változás kategóriák szerinti értékelése a PIPF-006 számú vizsgálatban

 

Pirfenidon

Placebo

 

2403 mg/nap

 

(n = 171)

(n = 173)

Legalább 10%-os csökkenés vagy halál,

39 (23%)

46 (27%)

vagy tüdőátültetés

 

 

10%-nál kisebb csökkenés

88 (52%)

89 (51%)

 

 

 

Nincs csökkenés (az FVC változása > 0%)

44 (26%)

38 (22%)

 

 

 

A PIPF–006 vizsgálatban a 72. héten a 6MWT távolságnak a vizsgálat megkezdéséhez viszonyított csökkenése szignifikánsan kisebb volt, mint a placebóval kezelt csoportban (p < 0,001, rang ANCOVA). Ezen felül a PIPF–006 egy ad hoc elemzésében a 6MWT távolság az Esbriet-tel kezelt betegek 33%-ánál mutatott 50 m-es vagy ennél nagyobb csökkenést, szemben a placebóval kezelt betegekkel, akiknél ez az érték 47% volt.

APIPF–004 és a PIPF–006 vizsgálatban tapasztalt túlélés összevont elemzésében a napi 2403 mg Esbriet adása esetén megfigyelt halálozási ráta 7,8% volt, szemben a placebo esetén észlelt 9,8%-kal (relatív hazárd 0,77 [95%-os CI: 0,47–1,28]).

APIPF–016 vizsgálat a napi 2403 mg Esbriet-tel és a placebóval végzett kezelést hasonlította össze.

Akezelést naponta háromszor alkalmazták, 52 héten át. Az elsődleges végpont a százalékos várható FVC értékében a vizsgálat megkezdésétől az 52. hétig kialakult változás volt. Az összesen

555 betegnél a kezelés megkezdésekor a százalékos várható FVC átlagosan 68% (tartomány: 48–91%) volt, míg a DLCO-érték 42% (tartomány: 27–170%) volt. A betegek 2%-ának a százalékos várható erőltetett vitálkapacitása (FVC) 50% alatt volt, a betegek 21%-ának a százalékos várható DLCO-értéke pedig 35% alatt volt a vizsgálat megkezdésekor.

APIPF–016 vizsgálatban a százalékos várható FVC csökkenése a kiindulási értékről az 52. hétre szignifikánsan kisebb volt az Esbriet-tel kezelt betegek (n = 278) körében, mint a placebót kapó betegeknél (n = 277, p < 0,000001, rang ANCOVA). Az Esbriet-tel végzett kezelés esetében a

százalékos várható FVC csökkenése a kiindulási értékről a 13. (p < 0,000001), 26. (p < 0,000001), és 39. hétre (p = 0,000002) szintén szignifikánsan kisebb volt. Az Esbriet-tel kezelt betegek 17%-a, a placebót kapó betegek pedig 32%-a esetében volt megfigyelhető az 52. hétre a százalékos várható FVC legalább 10%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest, vagy elhalálozás (4. táblázat).

4. táblázat A százalékos várható FVC értékében az 52. hétre a kiindulási

értékhez képest történt változás kategóriák szerinti értékelése a PIPF-016 vizsgálatban

 

Pirfenidon

Placebo

 

2403 mg/nap

 

(n = 278)

(n = 277)

Legalább 10%-os csökkenés vagy halál

46 (17%)

88 (32%)

 

 

 

10%-nál kisebb csökkenés

169 (61%)

162 (58%)

Nincs csökkenés (az FVC változása > 0%)

63 (23%)

27 (10%)

 

 

 

A PIPF–016 vizsgálatban a 6 perces járásteszt (6MWT) során megtett távolság csökkenése az 52. hétre a kiinduláskor mért értékhez képest szignifikánsan kisebb volt, mint a placebót kapók

csoportjában tapasztalt csökkenés (p = 0,036, rang ANCOVA); a 6MWT során megtett távolság az Esbriet-tel kezelt betegek 26%-a esetében legalább 50 m-rel csökkent, míg a placebót kapó betegek 36%-ánál volt megfigyelhető ilyen mértékű csökkenés.

A PIPF–004, PIPF–006 és a PIPF–016 vizsgálatok előre meghatározott, összevont elemzésében a

12. hónapra a napi 2403 mg Esbriet alkalmazása esetén megfigyelt összhalálozás rátája szignifikánsan kisebb volt (3,5%; 623-ból 22 beteg), mint a placebo csoportban tapasztalt ráta (6,7%, 624-ből

42 beteg), ami azt jelenti, hogy az összhalálozás rátája 48%-kal csökkent az első 12 hónapban (relatív hazárd 0,52 [95%-os CI: 0,31-0,87], p = 0,0107, log-rank próba).

A japán betegekkel végzett vizsgálat (SP3) napi 1800 mg pirfenidont hasonlított össze placebóval (n = 110, illetve n = 109) (az említett adag a PIPF–004/006 vizsgálatban az egyesült államokbeli és európai populációknál alkalmazott napi 2403 mg-os adaghoz hasonlítható, testsúly szerint normalizálva). Az 52. hétre (elsődleges végpont) a pirfenidonnal végzett kezelés a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan csökkentette a vitálkapacitás (VC) csökkenésének középértékét

(-0,09 ± 0,02 l, szemben a –0,16 ± 0,02 l értékkel, p = 0,042).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Esbriet vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől IPF indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az Esbriet kapszula étellel történő beadása az éhgyomri állapothoz képest a Cmax értékében nagymértékű (50%-os) csökkenést és az AUC-re gyakorolt kisebb hatást eredményez. Azt követően, hogy egy egyszeri, 801 mg-os adagot idősebb (50–66 éves), egészséges felnőtt önkénteseknek szájon át, étkezés után beadtak, a pirfenidon felszívódásának sebessége csökkent, míg az étkezés utáni AUC körülbelül 80–85%-a volt az éhgyomri állapotban megfigyeltnek. Bioekvivalenciát igazoltak a

801 mg-os tabletta és a háromszor 267 mg kapszula éhgyomri állapotban történő alkalmazásának összehasonlításakor. Étkezés után, a kapszulával összehasonlítva, az AUC mérések alapján a

801 mg-os tabletta megfelelt a bioekvivalenciai követelményeknek, ugyanakkor a Cmax-ra számított 90%-os konfidencia-intervallum (108,26%-125,60%) némileg meghaladta a standard bioekvivalencia határ (90% CI: 80,00%-125,00%) felső értékét. A tápláléknak a pirfenidon orális AUC-értékére kifejtett hatása megegyezett a tabletta és a kapszula gyógyszerforma esetében. Az éhgyomri állapothoz képest az étkezés közben történő alkalmazás mindkét gyógyszerforma esetében csökkentette a pirfenidon Cmax-értékét. Az Esbriet tabletta esetében a Cmax-érték valamivel kisebb mértékű csökkenést mutatott (40%), mint az Esbriet kapszula esetében (50%). Az étkezés után kezelt betegeknél a

nemkívánatos események (hányinger és szédülés) kisebb mértékű előfordulását észlelték az éhgyomorra kezelt csoporthoz képest. Ezért a hányinger és a szédülés előfordulásának csökkentése érdekében ajánlott az Esbriet-et étellel bevenni.

A pirfenidon abszolút biohasznosulását embereknél nem határozták meg.

Eloszlás

A pirfenidon kötődik a humán plazmafehérjékhez, elsősorban szérum albuminhoz. Összességében a kötődés átlaga 50% és 58% között mozgott a klinikai vizsgálatokban megfigyelt koncentrációk mellett (1– 100 µg/ml). Szájon át történő alkalmazás esetén dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos látszólagos megoszlási térfogat körülbelül 70 l, ami arra utal, hogy a pirfenidon szöveti megoszlása mérsékelt.

Biotranszformáció

A pirfenidon körülbelül 70-80%-a a CYP1A2 révén metabolizálódik, melyhez kisebb mértékben más CYP-izoenzimek, többek között a CYP2C9, 2C19, 2D6 és 2E1 is hozzájárulnak. Az eddigi in vitro és in vivo vizsgálatok a fő metabolit (5-karboxi-pirfenidon) semmiféle aktivitását nem mutatták ki, még magának a pirfenidonnak az aktivitásával összefüggőket jóval meghaladó koncentrációk és adagok mellett sem.

Elimináció

Szájon át történő alkalmazás esetén a pirfenidon clearance-e mérsékelten telíthetőnek tűnik. Egy többszörös adagolású, dózismeghatározó vizsgálatban idősebb, egészséges felnőtteknek 267 mg és 1335 mg közötti adagokat adtak naponta háromszor. A naponta háromszor 801 mg-ot meghaladó adag esetén az átlagos clearance körülbelül 25%-kal csökkent. Idősebb, egészséges felnőtteknél egyszeri adag pirfenidon adását követően a látszólagos terminális eliminációs felezési idő átlaga körülbelül 2,4 óra volt. A pirfenidon szájon át beadott adagjának körülbelül 80%-a ürül a vizelettel a beadást követő 24 órában. A pirfenidon túlnyomó része 5-karboxi-pirfenidon metabolit formájában választódik ki (a visszanyert mennyiség több mint 95%-a), és a pirfenidon kevesebb mint 1%-a ürül a vizelettel változatlan formában.

Különleges betegpopulációk

Májkárosodás

A pirfenidon és az 5-karboxi-pirfenidon metabolit farmakokinetikáját középsúlyos (Child-Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél és normál májfunkciójú személyeknél hasonlították össze. Az eredmények azt mutatták, hogy a középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a pirfenidon 801 mg-os egyszeri adagjának (3 x 267 mg kapszula) beadása után 60% volt a pirfenidon-expozíció növekedésének átlaga. A pirfenidon enyhe vagy középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél körültekintően alkalmazandó, és a betegeknél gondosan figyelni kell a toxicitás jeleit, különösen akkor, ha egyidejűleg egy ismert CYP1A2-gátlót szednek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az Esbriet súlyos májkárosodás és végstádiumú májbetegség esetén ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont).

Vesekárosodás

Enyhe és középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél normál vesefunkciójú személyekhez viszonyítva semmilyen klinikailag jelentős különbséget nem figyeltek meg a pirfenidon farmakokinetikájában. Az anyavegyület túlnyomórészt 5-karboxi-pirfenidonná metabolizálódik, és e metabolit farmakokinetikája középsúlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében megváltozik. Egyensúlyi állapotban azonban a metabolit akkumulációjának várható mértéke farmakodinámiai szempontból nem lényeges, mivel e betegeknél a terminális eliminációs felezési idő csupán 1–2 óra. Pirfenidonnal kezelt, enyhe és középsúlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. A pirfenidon alkalmazása súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) vagy dialízist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont).

Négy, egészséges személyek vagy vesekárosodásban szenvedő betegek részvételével végzett vizsgálat, valamint egy IPF-ben szenvedő betegek körében végzett vizsgálat populációs farmakokinetikai

elemzései azt mutatták, hogy az életkor, a nem vagy a testméret semmilyen klinikailag jelentős hatással nem bír a pirfenidon farmakokinetikája szempontjából.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban egereknél, patkányoknál és kutyáknál a máj tömegének növekedését észlelték. Ehhez gyakran a máj centrilobularis hypertrophiája társult. A kezelés leállítása után ennek reverzibilitását figyelték meg. A patkányokon és egereken végzett karcinogenitási vizsgálatokban a májtumorok megnövekedett incidenciáját tapasztalták. E májjal kapcsolatos eredmények a máj mikroszomális enzimeinek indukciójára utalnak, ezt a hatást az Esbriet-tel kezelt betegeknél nem figyelték meg. Ezek az eredmények nem relevánsak az embereknél történő alkalmazás szempontjából.

Az embereknél alkalmazott napi 2403 mg-os adag 37-szeresének megfelelő 1500 mg/kg/nap adaggal kezelt nőstény patkányoknál a méhtumorok gyakoriságának statisztikailag szignifikáns növekedését figyelték meg. A mechanisztikus vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a méhtumorok előfordulása valószínűleg a dopamin által mediált nemi hormonok krónikus egyensúlyhiányával áll összefüggésben, amelyben az embernél nem található, patkányra nézve faj-specifikus endokrin mechanizmusok játszanak szerepet.

A reproduktív toxicitási vizsgálatok patkányoknál semmilyen nemkívánatos hatást nem igazoltak a hímek vagy nőstények termékenységét, illetve az utódok születést követő fejlődését illetően, és sem patkányok (1000 mg/kg/nap), sem nyulak (300 mg/kg/nap) esetében nem volt jele teratogén hatásnak. Állatoknál a pirfenidon és/vagy annak metabolitjai átjutnak a méhlepényen, ezáltal fennáll a lehetősége, hogy a pirfenidon és/vagy annak metabolitjai a magzatvízben felgyűlnek. Nagy adagok (≥ 450 mg/kg/nap) adásakor patkányoknál az oestrus ciklus megnyúlását és a szabálytalan ciklusok nagy incidenciáját figyelték meg. Nagy adagok (≥ 1000 mg/kg/nap) alkalmazásakor patkányoknál a vemhesség meghosszabbodását és a magzatok életképességének csökkenését figyelték meg. A szoptató patkányokon végzett vizsgálatok azt jelzik, hogy a pirfenidon és/vagy annak metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe, annak lehetőségével, hogy a pirfenidon és/vagy annak metabolitjai az anyatejben felgyűlhetnek.

A pirfenidon egy standard tesztsorozat keretében mutagén vagy genotoxikus aktivitás semmilyen jelét nem mutatta, és nem volt mutagén, amikor UV-besugárzást alkalmazva vizsgálták. Az UV-besugárzást alkalmazó vizsgálatban a pirfenidon a fotoklasztogén próba során kínai hörcsög tüdősejtekben pozitívnak bizonyult.

A pirfenidon szájon át történő alkalmazását és az UVA/UVB fénnyel történő besugárzást követően tengerimalacoknál fototoxicitást és irritációt figyeltek meg. A fototoxikus elváltozások súlyossága fényvédő készítmény alkalmazásával minimálisra csökkent.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

A kapszula tartalma

Mikrokristályos cellulóz

Kroszkarmellóz-nátrium

Povidon

Magnézium-sztearát

Kapszulahéj

Titán-dioxid (E171)

Zselatin

Jelölő festékek

Brown S-1-16530 vagy 03A2 festék, amely a következőket tartalmazza:

Sellak

Fekete vas-oxid (E172)

Vörös vas-oxid (E172)

Sárga vas-oxid (E172)

Propilénglikol

Ammónium-hidroxid

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

Buborékcsomagolás: 4 év.

Tartály: 3 év.

6.4Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Kiszerelési egységek

2-hetes kezdőcsomag

7 db, egyenként 3 kapszulát tartalmazó PVC/PE/PCTFE alumíniumfóliás buborékcsomagolásos fóliacsík (1. heti adag), együtt csomagolva 7 db, 6 kapszulát tartalmazó PVC/PE/PCTFE alumíniumfóliás buborékcsomagolásos fóliacsíkkal (2. heti adag). Csomagolási egységenként összesen 63 kapszulát tartalmaz.

4-hetes kezelésfenntartó csomag

14 db, egyenként 18 kapszulát tartalmazó PVC/PE/PCTFE alumíniumfóliás buborékcsomagolásos fóliacsík (2 napi adag). A 14 × 18 kapszulát tartalmazó PVC/PE/PCTFE alumíniumfóliás perforált buborékcsomagolásos fóliacsík csomagonként összesen 252 kapszula.

270 kapszulát tartalmazó, gyermekbiztos zárással ellátott, 250 ml-es fehér HDPE tartály.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/667/001

EU/1/11/667/002

EU/1/11/667/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. február 28.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. szeptember 08.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Esbriet 267 mg filmtabletta

Esbriet 534 mg filmtabletta

Esbriet 801 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

267 mg pirfenidon filmtablettánként.

534 mg pirfenidon filmtablettánként.

801 mg pirfenidon filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta)

Az Esbriet 267 mg filmtabletta sárga, ovális, megközelítőleg 1,3 × 0,6 cm, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán „PFD” mélynyomással ellátva.

Az Esbriet 534 mg filmtabletta narancssárga, ovális, megközelítőleg 1,6 × 0,8 cm, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán „PFD” mélynyomással ellátva.

Az Esbriet 801 mg filmtabletta barna, ovális, megközelítőleg 2 × 0,9 cm, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán „PFD” mélynyomással ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Esbriet felnőtteknél enyhe és középsúlyos idiopathiás pulmonalis fibrosis (IPF) kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Esbriet-kezelést az IPF diagnosztizálásában és kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.

Adagolás

Felnőttek

A kezelés megkezdésekor az adagot egy 14 napos időszak során a következőképpen kell a 2403 mg ajánlott napi adagig emelni:

1–7. nap: naponta háromszor 267 mg (801 mg/nap)

8–14. nap: naponta háromszor 534 mg (1602 mg/nap)

A 15. naptól kezdve: naponta háromszor 801 mg (2403 mg/nap).

Az Esbriet ajánlott fenntartó adagja naponta háromszor 801 mg, étellel bevéve, összesen napi 2403 mg.

Napi 2403 mg-ot meghaladó adag egyik beteg esetén sem ajánlott (lásd 4.9 pont).

Azoknál a betegeknél, akiknél az Esbriet-kezelés 14 egymást követő napig vagy ennél hosszabb ideig szünetelt, úgy kell újrakezdeni a kezelést, hogy a kezdő 2-hetes dózisbeállítást el kell végezni az ajánlott napi adag eléréséig.

A kezelés 14 egymást követő napnál rövidebb ideig tartó megszakítása esetén a kezelés dózisbeállítás nélkül a korábbi ajánlott napi adaggal folytatható.

Az adag módosítása és a biztonságos alkalmazás egyéb szempontjai

Gastrointestinális események: Azokat a betegeket, akik a kezelést gastrointestinális nemkívánatos hatások miatt nem tolerálják, emlékeztetni kell arra, hogy a gyógyszert étkezés közben vegyék be. Ha a tünetek fennmaradnak, a pirfenidon dózisát naponta kétszer vagy háromszor 267 mg – 534 mg adagra lehet csökkenteni, étellel bevéve, majd a tolerálhatóságnak megfelelően vissza lehet térni az ajánlott napi adagra. Ha a tünetek továbbra is fennállnak, a tünetek megszűnése érdekében a betegeknek a kezelés egy vagy két hetes megszakítása javasolható.

Fényérzékenységi reakció vagy kiütés: Az enyhe vagy középsúlyos fényérzékenységi reakciót vagy kiütést tapasztaló betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy mindennap alkalmazzanak fényvédő készítményt, és kerüljék a napsugárzást (lásd 4.4 pont). A pirfenidon adagja napi 801 mg dózisra csökkenthető (naponta háromszor 267 mg). Ha a kiütés 7 nap elteltével sem múlik el, az Esbriet adását 15 napra le kell állítani, és az adagot ugyanúgy kell növelni az ajánlott napi adag eléréséig, mint a kezdeti dózisnövelési időszakban.

Azon betegeknek, akik súlyos fényérzékenységi reakciót vagy kiütést tapasztalnak, javasolni kell, hogy a kezelést szakítsák meg, és forduljanak orvoshoz (lásd 4.4 pont). A kiütés megszűnésével az Esbriet adását újra el lehet kezdeni, és az orvos megítélése szerint vissza lehet térni az ajánlott napi adaghoz.

Májfunkció: Az alanin- és/vagy az aszpartát-aminotranszferáz (ALT/AST) szintjének jelentős – bilirubinszint-emelkedéssel járó vagy anélküli – emelkedése esetén a pirfenidon adagját a 4.4 pontban ismertetett iránymutatásoknak megfelelően módosítani kell, vagy a kezelést le kell állítani.

Különleges betegpopulációk

Idősek

A 65 éves és idősebb betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Az enyhe vagy középsúlyos (azaz Child-Pugh A és B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Mivel azonban a pirfenidon plazmaszintje néhány enyhe vagy középsúlyos májkárosodásban szenvedő személynél magasabb lehet, Esbriet-kezelés esetén körültekintően kell eljárni ebben a populációban. Az Esbriet-kezelés súlyos májkárosodásban vagy végstádiumú májbetegségben szenvedő betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont)

Vesekárosodás

Enyhe vagy középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Az Esbriet-kezelés súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) vagy dialízist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Esbriet-nek gyermekek esetén az IPF indikációban nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Az Esbriet szájon át alkalmazható. A tablettákat egészben, vízzel kell lenyelni, és a hányinger és a szédülés lehetőségének csökkentése érdekében étellel együtt kell bevenni (lásd 4.8 és 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység,

Pirfenidon alkalmazása során fellépő angiooedema a kórelőzményben (lásd 4.4 pont),

Fluvoxamin egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont),

Súlyos májkárosodás vagy végstádiumú májbetegség (lásd 4.2 és 4.4 pont),

Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) vagy dialízist igénylő végstádiumú vesebetegség (lásd 4.2 és 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Májfunkció

Az ALT és az AST szintjének a normál érték felső határának 3-szorosát meghaladó emelkedését jelentették az Esbriet-tel kezelt betegeknél. Ritka esetekben ez a szérum összbilirubinszint egyidejű emelkedésével is együtt járt. Az Esbriet-kezelés megkezdése előtt, illetve annak első 6 hónapjában havonta, ezt követően pedig 3 havonta májfunkció-vizsgálatokat (ALT, AST és bilirubin) kell végezni (lásd 4.8 pont). A hepaticus aminotranszferázok szintjének jelentős emelkedése esetén a lent felsorolt irányelveknek megfelelően az Esbriet adagját módosítani kell, vagy a kezelést le kell állítani. Olyan betegek esetében, akiknél az ALT, az AST vagy a bilirubin szintje a kezelés alatt igazoltan emelkedett, az adag alábbi módosítására lehet szükség.

Ajánlások az ALT/AST szintjének emelkedése esetére

Ha a betegnél az aminotranszferázok szintjének emelkedése az Esbriet-kezelés megkezdése után meghaladja a normál érték felső határának 3-szorosát és annak legfeljebb 5-szöröse, a készítmény hatását befolyásoló gyógyszerek adását le kell állítani, az egyéb okokat ki kell zárni, és a beteg állapotát gondosan figyelemmel kell kísérni. Amennyiben az klinikailag indokolt, az Esbriet adagját csökkenteni kell, vagy az adagolást meg kell szakítani. Ha a májfunkciós vizsgálatok eredménye ismét a normál határokon belül van, az Esbriet adagja újra az ajánlott napi adagig növelhető, amennyiben a beteg ezt tolerálja.

Ha a betegnél az aminotranszferázok szintjének emelkedése a normál érték felső határának legfeljebb 5-szöröse, amelyhez tünetek vagy magas bilirubinszint is társul, az Esbriet adását le kell állítani, és a beteget nem szabad a készítménnyel ismételten kezelni.

Ha a betegnél az aminotranszferázok szintjének emelkedése meghaladja a normál érték felső határának 5-szörösét, az Esbriet adását le kell állítani, és a beteget nem szabad a készítménnyel ismételten kezelni.

Májkárosodás

A középsúlyos (azaz Child-Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél a pirfenidon-expozíció 60%-kal nőtt. Az Esbriet-et eleve fennálló, enyhe vagy középsúlyos (azaz Child-Pugh A és B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél körültekintően kell alkalmazni, mivel fennáll a fokozott pirfenidon-expozíció lehetősége. A betegeknél gondosan figyelni kell a toxicitás jeleit, különösen akkor, ha egyidejűleg egy ismert CYP1A2-gátlót szednek (lásd 4.5 és

5.2 pont). Az Esbriet-et súlyos májkárosodásban szenvedő személyek esetében nem vizsgálták, ezért az Esbriet-et súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont).

Fényérzékenységi reakció és kiütés

Az Esbriet-kezelés ideje alatt kerülni kell, vagy minimálisra kell csökkenteni a közvetlen napfény-expozíciót (beleértve a szoláriumot is). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy mindennap használjanak fényvédő készítményeket, viseljenek a napfény ellen védő ruházatot, és kerüljék az ismerten fényérzékenységet okozó egyéb gyógyszerek alkalmazását. A betegeket arra kell kérni, hogy jelentsék kezelőorvosuknak a fényérzékenységi reakció vagy kiütés tüneteit. A súlyos fényérzékenységi reakció előfordulása nem gyakori. A fényérzékenységi reakció vagy kiütés enyhe és középsúlyos eseteinél az adag módosítására vagy a kezelés átmeneti leállítására lehet szükség (lásd 4.2 pont).

Angiooedema

A forgalomba hozatalt követően az Esbriet alkalmazásával összefüggésben bejelentések érkeztek többek között az arc, az ajkak és/vagy a nyelv duzzanatával járó, (olykor súlyos fokozatú) angiooedemáról, amelyhez légzési nehézség vagy sípoló légzés társulhat. Emiatt azoknak a betegeknek, akiken az Esbriet alkalmazása után angiooedemás panaszok és tünetek jelentkeznek, azonnal meg kell szakítaniuk a kezelést. Az angiooedemás betegeket az irányadó szakmai követelményeknek megfelelően kell ellátni. Az Esbriet-et tilos alkalmazni olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében Esbriet okozta angiooedema szerepel (lásd 4.3 pont).

Szédülés

Az Esbriet-et szedő betegeknél szédülést jelentettek. A betegeknek ezért tisztában kell lenniük azzal, hogyan reagálnak erre a gyógyszerre, mielőtt éberséget vagy koordinációt igénylő tevékenységbe kezdenek (lásd 4.7 pont). A klinikai vizsgálatokban a szédülést tapasztaló betegek nagy részénél egyszeri esemény fordult elő, és 22 napos medián időtartammal az események többsége megszűnt. Ha a szédülés nem javul vagy súlyossága fokozódik, az Esbriet adagjának módosítása vagy akár az adagolás felfüggesztése válhat indokolttá.

Fáradtság

Az Esbriet-et szedő betegeknél fáradtságot jelentettek. A betegeknek ezért tisztában kell lenniük azzal, hogyan reagálnak erre a gyógyszerre, mielőtt éberséget vagy koordinációt igénylő tevékenységbe kezdenek (lásd 4.7 pont).

Súlycsökkenés

Az Esbriet-tel kezelt betegeknél súlycsökkenést jelentettek (lásd 4.8 pont). Az orvosoknak figyelemmel kell kísérniük a betegek súlyát, és szükséges esetben ösztönözniük kell a nagyobb kalóriabevitelt, amennyiben a súlycsökkenést klinikailag jelentősnek ítélik.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A pirfenidon körülbelül 70-80%-a a CYP1A2 révén metabolizálódik, melyhez kisebb mértékben más CYP-izoenzimek, többek között a CYP2C9, 2C19, 2D6 és 2E1 is hozzájárulnak.

A grépfrútlé fogyasztása a CYP1A2 gátlásával jár, és ezt a pirfenidon-kezelés ideje alatt kerülni kell.

Fluvoxamin és a CYP1A2 inhibitorai

Egy fázis I vizsgálatban az Esbriet és a fluvoxamin (a CYP1A2 erős inhibitora, amely más CYP-izoenzimekre is [CYP2C9, 2C19 és 2D6] gátló hatást fejt ki) együttes alkalmazása a nemdohányzó betegek körében a pirfenidon expozíciójának 4-szeres emelkedését eredményezte.

Az Esbriet ellenjavallt az egyidejűleg fluvoxamint kapó betegeknél (lásd 4.3 pont). A fluvoxamin adását az Esbriet-kezelés megkezdése előtt abba kell hagyni, és a pirfenidon csökkent clearance-e miatt az Esbriet-kezelés ideje alatt kerülni kell. A pirfenidonnal végzett kezelés során kerülni kell az olyan egyéb kezeléseket, amelyek mind a CYP1A2, mind a pirfenidon metabolizmusában szerepet játszó egy vagy több CYP-izoenzimet (pl. CYP2C9, 2C19 és 2D6) gátolnak.

Az in vivo és az in vitro extrapolációk arra utalnak, hogy a CYP1A2 hatékony és szelektív gátlói (pl. az enoxacin) körülbelül 2–4-szeresére képesek növelni a pirfenidon hatását. Ha az Esbriet és egy hatékony és szelektív CYP1A2-gátló egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, akkor a pirfenidon adagját napi 801 mg-ra (napi háromszor 267 mg) kell csökkenteni. A betegeknél gondosan figyelni kell az Esbriet kezeléssel kapcsolatban megjelenő mellékhatásokat. Szükség esetén az Esbriet-kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az Esbriet és 750 mg ciprofloxacin (közepesen erős CYP1A2 inhibitor) együttes alkalmazása a pirfenidon expozícióját 81%-kal növelte. Amennyiben napi kétszer 750 mg ciprofloxacin alkalmazása elkerülhetetlen, a pirfenidon napi adagját 1602 mg-ra kell csökkenteni (napi háromszor 534 mg). Az

Esbriet-et óvatosan kell alkalmazni abban az esetben, ha napi egyszer vagy kétszer 250 mg vagy 500 mg ciprofloxacint alkalmaznak.

Az Esbriet-et óvatosan kell alkalmazni egyéb, közepesen erős CYP1A2 inhibitorokkal kezelt betegek esetében, (pl.: amiodaron, propafenon).

Különös gonddal kell eljárni, ha a pirfenidon metabolizmusában szerepet játszó egy vagy több CYP-izoenzim – mint a CYP2C9 (pl. amiodaron, flukonazol), 2C19 (pl. klóramfenikol) és 2D6 (pl. fluoxetin, paroxetin) – erős inhibitoraival egyidejűleg CYP1A2-inhibitorokat alkalmaznak.

Dohányzás és a CYP1A2-t indukáló szerek

Egy fázis I interakciós vizsgálat azt értékelte, hogy milyen hatást gyakorol a dohányzás (amely a CYP1A2-t indukálja) a pirfenidon farmakokinetikájára. Dohányosoknál a pirfenidon expozíciója 50%-a volt a nemdohányzóknál megfigyelt értéknek. A dohányzás potenciálisan indukálja a máj enzimtermelését, ezáltal növeli a gyógyszer clearance-ét és csökkenti az expozíciót. A dohányzás és annak CYP1A2-t indukáló potenciálja között megfigyelt kapcsolat alapján az Esbriet-kezelés ideje alatt kerülni kell a CYP1A2-t erőteljesen indukáló szerek egyidejű alkalmazását, beleértve a dohányzást is. A betegeket arra kell ösztönözni, hogy a pirfenidonnal végzett kezelés előtt és az alatt hagyják abba a CYP1A2-t erőteljesen indukáló szerek alkalmazását és a dohányzást.

A CYP1A2-t mérsékelten indukáló szerek (pl. omeprazol) esetében az egyidejű alkalmazás elméletileg a pirfenidon plazmaszintjének csökkenését eredményezheti.

A CYP1A2-t és a pirfenidon metabolizmusában szerepet játszó egyéb CYP-izoenzimeket erősen indukáló gyógyszerek (pl. rifampicin) egyidejű alkalmazása a pirfenidon plazmaszintjének jelentős csökkenését eredményezheti. Ezek a gyógyszerek minden lehetséges esetben kerülendők.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs adat az Esbriet tekintetében.

Állatoknál a pirfenidon és/vagy annak metabolitjai átjutnak a méhlepényen, ezáltal fennáll a lehetősége, hogy a pirfenidon és/vagy annak metabolitjai a magzatvízben felgyűlnek.

Nagy adagok (≥ 1000 mg/kg/nap) alkalmazásakor patkányoknál a vemhesség meghosszabbodását és a magzatok életképességének csökkenését figyelték meg.

Az Esbriet alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a pirfenidon vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatokkal nyert farmakokinetikai adatok a pirfenidon és/vagy metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe, annak lehetőségével, hogy a pirfenidon és/vagy annak metabolitjai az anyatejben akkumulálódhatnak (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják az Esbriet-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, illetve az Esbriet-terápia előnyét az anyára nézve.

Termékenység

A preklinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Esbriet szédülést és fáradtságot okozhat, ami közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ezért amennyiben a beteg ezeket a tüneteket tapasztalja, a gépjárművezetés és a gépek kezelése során óvatosság ajánlott.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A klinikai vizsgálatokban a napi 2403 mg adagban alkalmazott Esbriet mellett leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak a placebóhoz viszonyítva: hányinger (32,4%, illetve 12,2%), kiütés (26,2%, illetve 7,7%), hasmenés (18,8%, illetve 14,4%), fáradtság (18,5%, illetve 10,4%), emésztési zavarok (16,1%, illetve 5,0%), anorexia (11,4%, illetve 3,5%), fejfájás (10,1%, illetve 7,7%) és fényérzékenységi reakció (9,3%, illetve 1,1%).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az Esbriet biztonságosságát 1650 önkéntes és beteg részvételével végzett klinikai vizsgálatokban értékelték. Több mint 170 beteget vizsgáltak nyílt vizsgálatokban legalább 5, legfeljebb 10 éven keresztül.

Az 1. táblázatban azok a mellékhatások szerepelnek, melyeket legalább 2%-os gyakorisággal jelentettek a három döntő, összesített fázis III vizsgálatban, melyek során 623 beteget az Esbriet ajánlott, napi 2403 mg-os adagjával kezeltek. A forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások is az 1. táblázatban vannak felsorolva. A mellékhatások szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva, és az egyes gyakorisági kategóriákon [nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000)] belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat Mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és MedDRA szerinti gyakorisági kategóriák alapján

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Gyakori

Felső légúti fertőzés; húgyúti fertőzés

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

RitkaAgranulocytosis1

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori

Angiooedema1

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

Étvágytalanság

Gyakori

Súlycsökkenés; étvágycsökkenés

Pszichiátriai kórképek

Gyakori Álmatlanság

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

Fejfájás

Gyakori

Szédülés; aluszékonyság; ízérzékelési zavar; letargia

Érbetegségek és tünetek

 

 

Gyakori

Hőhullámok

 

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

Gyakori

Légszomj; köhögés; köpetürítéssel járó köhögés

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori

Emésztési zavar; hányinger; hasmenés

 

Gyakori

Gastroesophagealis reflux betegség; hányás; puffadás; hasi panaszok; hasi

 

 

fájdalom; felhasi fájdalom; gyomorpanaszok; gyomorhurut; székrekedés;

 

 

flatulencia

 

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

 

Gyakori

Magas ALT-szint; magas AST-szint; a gamma-glutamil-transzferáz magas

 

 

szintje

 

Ritka

Magas szérum összbilirubinszint, egyidejűleg emelkedett ALT- és

 

 

AST-szinttel1

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori

Fényérzékenységi reakció; kiütés

Gyakori

Viszketés; bőrpír; száraz bőr; bőrpírral járó kiütés; foltos kiütés; viszkető

 

kiütés

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori

Izomfájdalom; ízületi fájdalom

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori

Fáradtság

Gyakori

Gyengeség; nem szív eredetű mellkasi fájdalom

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Gyakori Napégés

1.A forgalomba hozatalt követő megfigyelések során azonosították

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolással kapcsolatban korlátozottak a klinikai tapasztalatok. Egy 12 napos dózisnövelő időszakban egészséges felnőtt önkénteseknek többszöri adagban pirfenidont adtak, naponta háromszor hat 267 mg-os kapszulát, legfeljebb összesen napi 4806 mg-os adagban. A mellékhatások enyhék, múló jellegűek voltak, és összhangban álltak a pirfenidon esetében leggyakrabban jelentett mellékhatásokkal.

Túladagolás gyanúja esetén szupportív kezelést kell nyújtani, beleértve az élettani paraméterek nyomon követését, és a beteg klinikai állapotának gondos megfigyelését.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszív szerek, egyéb immunszuppresszív szerek, ATC kód: L04AX05.

A pirfenidon hatásmechanizmusa nem teljesen ismert. A meglévő adatok azonban arra utalnak, hogy a pirfenidon különféle in vitro rendszerekben és a tüdőfibrózis (bleomicin és transzplantáció indukálta fibrózis) állati modelljeiben mind fibrózis elleni, mind pedig gyulladáscsökkentő tulajdonságokat mutat.

Az IPF egy fibrózissal és gyulladással járó, krónikus tüdőbetegség, amelyet a gyulladást elősegítő citokinek – ezen belül a tumornekrózis-faktor-alfa (TNF-α) és az interleukin-1-béta (IL-1β) – szintézise és felszabadulása befolyásol, és a pirfenidonról megállapították, hogy különböző ingerekre válaszként csökkenti a gyulladásos sejtek felhalmozódását.

A pirfenidon csökkenti a fibroblasztok proliferációját, a fibrózissal összefüggő fehérjék és a citokinek termelődését, valamint az extracelluláris mátrix citokin növekedési faktorokra, például a transzformáló növekedési faktor bétára (TGF-β) és a vérlemezke-eredetű növekedési faktorra (PDGF) válaszul bekövetkező fokozott bioszintézisét és felhalmozódását.

Klinikai hatásosság

Az Esbriet klinikai hatásosságát négy, IPF-betegek bevonásával végzett, III-as fázisú, több vizsgálóhelyen zajló, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban tanulmányozták. A III-as fázisú vizsgálatok közül három (PIPF–004, PIPF–006 és PIPF–016) nemzetközi volt, egyet (SP3) pedig Japánban végeztek.

APIPF–004 és a PIPF–006 vizsgálat a napi 2403 mg Esbriet-tel végzett kezelést placebóval hasonlította össze. A vizsgálatok elrendezése néhány kivételtől eltekintve majdnem megegyezett, például a PIPF–004 számú vizsgálatban köztes adagolási csoportot alkalmaztak (1197 mg/nap). A kezelést mindkét vizsgálatban naponta háromszor alkalmazták, legalább 72 héten át. Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a százalékos várható erőltetett vitálkapacitásban (FVC) a vizsgálat megkezdésétől a 72. hétig kialakult változás volt.

APIPF–004 vizsgálatban a százalékos várható FVC-nek a vizsgálat megkezdésétől a 72. hétig megfigyelt csökkenése szignifikánsan kisebb volt az Esbriet-tel kezelt betegek (n = 174) körében, mint a placebót szedő betegeknél (n = 174, p = 0,001, rang ANCOVA). Az Esbriet-tel végzett kezelés esetében a százalékos várható FVC-ben a vizsgálat megkezdéséhez képest a 24. (p = 0,014), 36.

(p < 0,001), 48. (p < 0,001) és 60. hétre (p < 0,001) kialakuló csökkenés is szignifikánsan kisebb volt.

A72. héten az Esbriet-tel kezelt betegek 20%-ánál a százalékos várható FVC-nek a vizsgálat megkezdéséhez viszonyított legalább 10%-os csökkenése (az IPF miatti halálozás kockázatát jelző küszöbérték) volt tapasztalható, szemben a placebót szedő betegeknél észlelt 35%-kal (2. táblázat).

2. táblázat A százalékos várható FVC értékében a vizsgálat megkezdésétől a 72. hétig kialakult változás kategóriák szerinti értékelése a PIPF-004 vizsgálatban

 

Pirfenidon

Placebo

 

2403 mg/nap

 

(n = 174)

(n = 174)

Legalább 10%-os csökkenés vagy halál,

35 (20%)

60 (34%)

vagy tüdőátültetés

 

 

10%-nál kisebb csökkenés

97 (56%)

90 (52%)

 

 

 

Nincs csökkenés (az FVC változása > 0%)

42 (24%)

24 (14%)

 

 

 

Noha az Esbriet-et és a placebót szedő betegek között a hatperces gyaloglás teszt (6MWT) során megtett távolságban a vizsgálat megkezdésétől a 72. hétig bekövetkezett változást illetően az előre meghatározott rang ANCOVA semmilyen különbséget nem jelzett, egy ad hoc elemzésben a 6MWT távolság az Esbriet-tel kezelt betegek 37%-ánál mutatott 50 m-es vagy ennél nagyobb csökkenést, szemben a PIPF–004 vizsgálatban placebóval kezelt betegekkel, akiknél ez az érték 47% volt.

A PIPF–006 vizsgálatban az Esbriet-tel végzett kezelés (n = 171) a placebóhoz viszonyítva (n = 173; p = 0,501) nem csökkentette a százalékos várható FVC-ben a vizsgálat megkezdéséhez képest a

72. hétre kialakuló csökkenést. Az Esbriet-tel végzett kezelés esetén azonban kisebb volt a százalékos várható FVC-ben a vizsgálat megkezdéshez képest a 24. (p < 0,001), 36. (p = 0,011) és 48. (p = 0,005) hétre elért csökkenés. A 72. héten az FVC legalább 10%-os csökkenését az Esbriet-tel kezelt betegek 23%-ánál, illetve a placebóval kezelt betegek 27%-ánál tapasztalták (3. táblázat).

3. táblázat A százalékos várható FVC értékében a vizsgálat megkezdésétől a 72. hétig kialakult változás kategóriák szerinti értékelése a PIPF-006 számú vizsgálatban

 

Pirfenidon

Placebo

 

2403 mg/nap

 

(n = 171)

(n = 173)

Legalább 10%-os csökkenés vagy halál,

39 (23%)

46 (27%)

vagy tüdőátültetés

 

 

10%-nál kisebb csökkenés

88 (52%)

89 (51%)

 

 

 

Nincs csökkenés (az FVC változása > 0%)

44 (26%)

38 (22%)

 

 

 

A PIPF–006 vizsgálatban a 72. héten a 6MWT távolságnak a vizsgálat megkezdéséhez viszonyított csökkenése szignifikánsan kisebb volt, mint a placebóval kezelt csoportban (p < 0,001, rang ANCOVA). Ezen felül a PIPF–006 egy ad hoc elemzésében a 6MWT távolság az Esbriet-tel kezelt betegek 33%-ánál mutatott 50 m-es vagy ennél nagyobb csökkenést, szemben a placebóval kezelt betegekkel, akiknél ez az érték 47% volt.

APIPF–004 és a PIPF–006 vizsgálatban tapasztalt túlélés összevont elemzésében a napi 2403 mg Esbriet adása esetén megfigyelt halálozási ráta 7,8% volt, szemben a placebo esetén észlelt 9,8%-kal (relatív hazárd 0,77 [95%-os CI: 0,47–1,28]).

APIPF–016 vizsgálat a napi 2403 mg Esbriet-tel és a placebóval végzett kezelést hasonlította össze.

Akezelést naponta háromszor alkalmazták, 52 héten át. Az elsődleges végpont a százalékos várható FVC értékében a vizsgálat megkezdésétől az 52. hétig kialakult változás volt. Az összesen

555 betegnél a kezelés megkezdésekor a százalékos várható FVC átlagosan 68% (tartomány: 48–91%) volt, míg a DLCO-érték 42% (tartomány: 27–170%) volt. A betegek 2%-ának a százalékos várható erőltetett vitálkapacitása (FVC) 50% alatt volt, a betegek 21%-ának a százalékos várható DLCO-értéke pedig 35% alatt volt a vizsgálat megkezdésekor.

APIPF–016 vizsgálatban a százalékos várható FVC csökkenése a kiindulási értékről az 52. hétre szignifikánsan kisebb volt az Esbriet-tel kezelt betegek (n = 278) körében, mint a placebót kapó betegeknél (n = 277, p < 0,000001, rang ANCOVA). Az Esbriet-tel végzett kezelés esetében a

százalékos várható FVC csökkenése a kiindulási értékről a 13. (p < 0,000001), 26. (p < 0,000001), és 39. hétre (p = 0,000002) szintén szignifikánsan kisebb volt. Az Esbriet-tel kezelt betegek 17%-a, a placebót kapó betegek pedig 32%-a esetében volt megfigyelhető az 52. hétre a százalékos várható FVC legalább 10%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest, vagy elhalálozás (4. táblázat).

4. táblázat A százalékos várható FVC értékében az 52. hétre a kiindulási

értékhez képest történt változás kategóriák szerinti értékelése a PIPF-016 vizsgálatban

 

Pirfenidon

Placebo

 

2403 mg/nap

 

(n = 278)

(n = 277)

Legalább 10%-os csökkenés vagy halál

46 (17%)

88 (32%)

 

 

 

10%-nál kisebb csökkenés

169 (61%)

162 (58%)

Nincs csökkenés (az FVC változása > 0%)

63 (23%)

27 (10%)

 

 

 

A PIPF–016 vizsgálatban a 6 perces járásteszt (6MWT) során megtett távolság csökkenése az 52. hétre a kiinduláskor mért értékhez képest szignifikánsan kisebb volt, mint a placebót kapók

csoportjában tapasztalt csökkenés (p = 0,036, rang ANCOVA); a 6MWT során megtett távolság az Esbriet-tel kezelt betegek 26%-a esetében legalább 50 m-rel csökkent, míg a placebót kapó betegek 36%-ánál volt megfigyelhető ilyen mértékű csökkenés.

A PIPF–004, PIPF–006 és a PIPF–016 vizsgálatok előre meghatározott, összevont elemzésében a

12. hónapra a napi 2403 mg Esbriet alkalmazása esetén megfigyelt összhalálozás rátája szignifikánsan kisebb volt (3,5%; 623-ból 22 beteg), mint a placebo csoportban tapasztalt ráta (6,7%, 624-ből

42 beteg), ami azt jelenti, hogy az összhalálozás rátája 48%-kal csökkent az első 12 hónapban (relatív hazárd 0,52 [95%-os CI: 0,31-0,87], p = 0,0107, log-rank próba).

A japán betegekkel végzett vizsgálat (SP3) napi 1800 mg pirfenidont hasonlított össze placebóval (n = 110, illetve n = 109) (az említett adag a PIPF–004/006 vizsgálatban az egyesült államokbeli és európai populációknál alkalmazott napi 2403 mg-os adaghoz hasonlítható, testsúly szerint normalizálva). Az 52. hétre (elsődleges végpont) a pirfenidonnal végzett kezelés a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan csökkentette a vitálkapacitás (VC) csökkenésének középértékét

(-0,09 ± 0,02 l, szemben a –0,16 ± 0,02 l értékkel, p = 0,042).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Esbriet vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől IPF indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az Esbriet kapszula étellel történő beadása az éhgyomri állapothoz képest a Cmax értékében nagymértékű (50%-os) csökkenést és az AUC-re gyakorolt kisebb hatást eredményez. Azt követően, hogy egy egyszeri, 801 mg-os adagot idősebb (50–66 éves), egészséges felnőtt önkénteseknek szájon át, étkezés után beadtak, a pirfenidon felszívódásának sebessége csökkent, míg az étkezés utáni AUC körülbelül 80–85%-a volt az éhgyomri állapotban megfigyeltnek. Bioekvivalenciát igazoltak a

801 mg-os tabletta és a háromszor 267 mg kapszula éhgyomri állapotban történő alkalmazásának összehasonlításakor. Étkezés után, a kapszulával összehasonlítva, az AUC mérések alapján a

801 mg-os tabletta megfelelt a bioekvivalenciai követelményeknek, ugyanakkor a Cmax-ra számított 90%-os konfidencia-intervallum (108,26%-125,60%) némileg meghaladta a standard bioekvivalencia határ (90% CI: 80,00%-125,00%) felső értékét. A tápláléknak a pirfenidon orális AUC-értékére kifejtett hatása megegyezett a tabletta és a kapszula gyógyszerforma esetében. Az éhgyomri állapothoz képest az étkezés közben történő alkalmazás mindkét gyógyszerforma esetében csökkentette a pirfenidon Cmax-értékét. Az Esbriet tabletta esetében a Cmax-érték valamivel kisebb mértékű csökkenést mutatott (40%), mint az Esbriet kapszula esetében (50%). Az étkezés után kezelt betegeknél a

nemkívánatos események (hányinger és szédülés) kisebb mértékű előfordulását észlelték az éhgyomorra kezelt csoporthoz képest. Ezért a hányinger és a szédülés előfordulásának csökkentése érdekében ajánlott az Esbriet-et étellel bevenni.

A pirfenidon abszolút biohasznosulását embereknél nem határozták meg.

Eloszlás

A pirfenidon kötődik a humán plazmafehérjékhez, elsősorban szérum albuminhoz. Összességében a kötődés átlaga 50% és 58% között mozgott a klinikai vizsgálatokban megfigyelt koncentrációk mellett (1– 100 µg/ml). Szájon át történő alkalmazás esetén dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos látszólagos megoszlási térfogat körülbelül 70 l, ami arra utal, hogy a pirfenidon szöveti megoszlása mérsékelt.

Biotranszformáció

A pirfenidon körülbelül 70-80%-a a CYP1A2 révén metabolizálódik, melyhez kisebb mértékben más CYP-izoenzimek, többek között a CYP2C9, 2C19, 2D6 és 2E1 is hozzájárulnak. Az eddigi in vitro és in vivo vizsgálatok a fő metabolit (5-karboxi-pirfenidon) semmiféle aktivitását nem mutatták ki, még magának a pirfenidonnak az aktivitásával összefüggőket jóval meghaladó koncentrációk és adagok mellett sem.

Elimináció

Szájon át történő alkalmazás esetén a pirfenidon clearance-e mérsékelten telíthetőnek tűnik. Egy többszörös adagolású, dózismeghatározó vizsgálatban idősebb, egészséges felnőtteknek 267 mg és 1335 mg közötti adagokat adtak naponta háromszor. A naponta háromszor 801 mg-ot meghaladó adag esetén az átlagos clearance körülbelül 25%-kal csökkent. Idősebb, egészséges felnőtteknél egyszeri adag pirfenidon adását követően a látszólagos terminális eliminációs felezési idő átlaga körülbelül 2,4 óra volt. A pirfenidon szájon át beadott adagjának körülbelül 80%-a ürül a vizelettel a beadást követő 24 órában. A pirfenidon túlnyomó része 5-karboxi-pirfenidon metabolit formájában választódik ki (a visszanyert mennyiség több mint 95%-a), és a pirfenidon kevesebb mint 1%-a ürül a vizelettel változatlan formában.

Különleges betegpopulációk

Májkárosodás

A pirfenidon és az 5-karboxi-pirfenidon metabolit farmakokinetikáját középsúlyos (Child-Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél és normál májfunkciójú személyeknél hasonlították össze. Az eredmények azt mutatták, hogy a középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a pirfenidon 801 mg-os egyszeri adagjának (3 x 267 mg kapszula) beadása után 60% volt a pirfenidon-expozíció növekedésének átlaga. A pirfenidon enyhe vagy középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél körültekintően alkalmazandó, és a betegeknél gondosan figyelni kell a toxicitás jeleit, különösen akkor, ha egyidejűleg egy ismert CYP1A2-gátlót szednek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az Esbriet súlyos májkárosodás és végstádiumú májbetegség esetén ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont).

Vesekárosodás

Enyhe és középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél normál vesefunkciójú személyekhez viszonyítva semmilyen klinikailag jelentős különbséget nem figyeltek meg a pirfenidon farmakokinetikájában. Az anyavegyület túlnyomórészt 5-karboxi-pirfenidonná metabolizálódik, és e metabolit farmakokinetikája középsúlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében megváltozik. Egyensúlyi állapotban azonban a metabolit akkumulációjának várható mértéke farmakodinámiai szempontból nem lényeges, mivel e betegeknél a terminális eliminációs felezési idő csupán 1–2 óra. Pirfenidonnal kezelt, enyhe és középsúlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. A pirfenidon alkalmazása súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) vagy dialízist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont).

Négy, egészséges személyek vagy vesekárosodásban szenvedő betegek részvételével végzett vizsgálat, valamint egy IPF-ben szenvedő betegek körében végzett vizsgálat populációs farmakokinetikai

elemzései azt mutatták, hogy az életkor, a nem vagy a testméret semmilyen klinikailag jelentős hatással nem bír a pirfenidon farmakokinetikája szempontjából.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban egereknél, patkányoknál és kutyáknál a máj tömegének növekedését észlelték. Ehhez gyakran a máj centrilobularis hypertrophiája társult. A kezelés leállítása után ennek reverzibilitását figyelték meg. A patkányokon és egereken végzett karcinogenitási vizsgálatokban a májtumorok megnövekedett incidenciáját tapasztalták. E májjal kapcsolatos eredmények a máj mikroszomális enzimeinek indukciójára utalnak, ezt a hatást az Esbriet-tel kezelt betegeknél nem figyelték meg. Ezek az eredmények nem relevánsak az embereknél történő alkalmazás szempontjából.

Az embereknél alkalmazott napi 2403 mg-os adag 37-szeresének megfelelő 1500 mg/kg/nap adaggal kezelt nőstény patkányoknál a méhtumorok gyakoriságának statisztikailag szignifikáns növekedését figyelték meg. A mechanisztikus vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a méhtumorok előfordulása valószínűleg a dopamin által mediált nemi hormonok krónikus egyensúlyhiányával áll összefüggésben, amelyben az embernél nem található, patkányra nézve faj-specifikus endokrin mechanizmusok játszanak szerepet.

A reproduktív toxicitási vizsgálatok patkányoknál semmilyen nemkívánatos hatást nem igazoltak a hímek vagy nőstények termékenységét, illetve az utódok születést követő fejlődését illetően, és sem patkányok (1000 mg/kg/nap), sem nyulak (300 mg/kg/nap) esetében nem volt jele teratogén hatásnak. Állatoknál a pirfenidon és/vagy annak metabolitjai átjutnak a méhlepényen, ezáltal fennáll a lehetősége, hogy a pirfenidon és/vagy annak metabolitjai a magzatvízben felgyűlnek. Nagy adagok (≥ 450 mg/kg/nap) adásakor patkányoknál az oestrus ciklus megnyúlását és a szabálytalan ciklusok nagy incidenciáját figyelték meg. Nagy adagok (≥ 1000 mg/kg/nap) alkalmazásakor patkányoknál a vemhesség meghosszabbodását és a magzatok életképességének csökkenését figyelték meg. A szoptató patkányokon végzett vizsgálatok azt jelzik, hogy a pirfenidon és/vagy annak metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe, annak lehetőségével, hogy a pirfenidon és/vagy annak metabolitjai az anyatejben felgyűlhetnek.

A pirfenidon egy standard tesztsorozat keretében mutagén vagy genotoxikus aktivitás semmilyen jelét nem mutatta, és nem volt mutagén, amikor UV-besugárzást alkalmazva vizsgálták. Az UV-besugárzást alkalmazó vizsgálatban a pirfenidon a fotoklasztogén próba során kínai hörcsög tüdősejtekben pozitívnak bizonyult.

A pirfenidon szájon át történő alkalmazását és az UVA/UVB fénnyel történő besugárzást követően tengerimalacoknál fototoxicitást és irritációt figyeltek meg. A fototoxikus elváltozások súlyossága fényvédő készítmény alkalmazásával minimálisra csökkent.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Mikrokristályos cellulóz

Kroszkarmellóz-nátrium

Povidon K30

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Magnézium-sztearát

Filmbevonat

Polivinil-alkohol Titán-dioxid (E171) Makrogol 3350 Talkum

267 mg-os tabletta

Sárga vas-oxid (E172)

534 mg-os tabletta

Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172)

801 mg-os tabletta

Vörös vas-oxid (E172) Fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály gyermekbiztos és biztonsági záras csavaros kupakkal

Kiszerelési egységek

267 mg filmtabletta

1 tartály 21 db filmtablettát tartalmaz

2 db, egyenként 21 db filmtablettát tartalmazó tartály (összesen 42 db filmtabletta) 1 tartály 90 db filmtablettát tartalmaz

2 db, egyenként 90 db filmtablettát tartalmazó tartály (összesen 180 db filmtabletta)

534 mg filmtabletta

1 tartály 21 db filmtablettát tartalmaz

1 tartály 90 db filmtablettát tartalmaz

801 mg filmtabletta

1 tartály 90 db filmtablettát tartalmaz

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Nagy-Britannia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/667/005

EU/1/11/667/006

EU/1/11/667/007

EU/1/11/667/008

EU/1/11/667/009

EU/1/11/667/010

EU/1/11/667/011

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. február 28.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. szeptember 08.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája