Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eviplera (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – Alkalmazási előírás - J05AR08

Updated on site: 06-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveEviplera
ATC-kódJ05AR08
Hatóanyagemtricitabine / rilpivirine hydrochloride /tenofovir disoproxil fumarate
GyártóGilead Sciences International Ltd  

Cikkek tartalma

1.A GYÓGYSZER NEVE

Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 mg emtricitabin, 25 mg rilpivirin (hidroklorid formájában) és 245 mg tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

277 mg laktóz-monohidrát és 4 mikrogramm sunset yellow alumínium lakk (E110) filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Lilás-rózsaszín, kapszula alakú, 19 mm × 8,5 mm méretű filmtabletta, melynek egyik oldalán a „GSI”, felirat szerepel, a másik oldala sima.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Az Eviplera 1-es típusú humán immundeficiencia-vírussal (HIV-1) fertőzött felnőttek számára javallott, akiknél nem áll fenn a nem-nukleozid reverz-transzkriptáz inhibitor (NNRTI) gyógyszerosztállyal, a tenofovirral vagy az emtricitabinnel szembeni rezisztenciával járó ismert mutáció, és a vírusterhelésük ≤ 100 000 HIV-1 RNS kópia/ml (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

Az Eviplera használata a genotípusos rezisztencia tesztelésén és/vagy korábbi rezisztencia adatokon alapszik (lásd 4.4 és 5.1 pont).

4.2Adagolás és alkalmazás

Az Eviplera terápiát a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni.

Adagolás

Felnőttek

Az Eviplera javasolt adagja naponta egyszer egy tabletta per os. Az Eviplera-t étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont).

Arra az esetre, ha a terápiát az Eviplera egyik összetevője miatt abba kell hagyni, vagy dózismódosításra van szükség, rendelkezésre állnak olyan készítmények, amelyek az emtricitabint, rilpivirin-hidrokloridot, illetve a tenofovir-dizoproxil-fumarátot külön-külön tartalmazzák. Kérjük, kövesse az említett gyógyszerkészítmények alkalmazási előírását.

Ha egy beteg a szokásos bevételi időponttól számított 12 órán belül elfelejt bevenni egy Eviplera adagot, a beteg a lehető leghamarabb vegye be az Eviplera-t étkezés közben, és folytassa a szokásos adagolást. Ha több mint 12 óra telt el az Eviplera adag kihagyása óta, a beteg ne vegye be a kihagyott adagot, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolást.

Ha az Eviplera bevételét követő 4 órán belül a beteg hány, vegyen be egy másik Eviplera tablettát

étkezés közben. Ha az Eviplera bevétele után több mint 4 órával hány a beteg, nem szükséges egy másik Eviplera adagot bevenni a következő tervezett adagolásig.

Dózismódosítás

Ha az Eviplera-t rifabutinnal együtt alkalmazzák, akkor a rifabutinnal történő egyidejű alkalmazás ideje alatt további napi egy 25 mg-os rilpivirin tabletta adása javasolt az Eviplera-val egyidejűleg bevéve (lásd 4.5 pont).

Speciális populációk

Idősek

Az Eviplera-t nem vizsgálták 65 éven felüli betegeknél. Az Eviplera elővigyázattal alkalmazható idős betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Az Eviplera-val végzett kezelés kezdetben a szérum átlagos kreatininszintjének kismértékű emelkedéséhez vezetett, amely az idő előrehaladásával stabilizálódott, és klinikai szempontból nem tekinthető relevánsnak (lásd 4.8 pont).

Klinikai vizsgálatokból származó korlátozott mennyiségű adatok támasztják alá az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 50-80 ml/min) az Eviplera napi egyszeri adagolását. Az Eviplera emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát összetevőinek hosszú távú biztonságosságára vonatkozó adatok azonban enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén még nem kerültek kiértékelésre. Ezért az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az Eviplera csak akkor alkalmazható, ha a kezelés lehetséges előnyei meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 4.4 és 5.2 pont).

A közepes mértékű vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 50 ml/min) szenvedő betegek esetén az Eviplera alkalmazása nem javasolt. A közepes mértékű vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil-fumarát olyan dózisintervallum-módosítását igénylik, amely a kombinált tablettával nem teljesíthető (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe vagy közepes mértékű májkárosodásban (Child-Pugh-Turcotte [CPT] A vagy B fokozat) szenvedő betegek esetében az Eviplera alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott információ áll rendelkezésre. Az enyhe vagy közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges dózismódosítás. Közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél az Eviplera elővigyázattal alkalmazható. Az Eviplera-t nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (CPT C fokozat) szenvedő betegeknél. Ennek értelmében az Eviplera nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél való alkalmazásra (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Ha az egyidejű HIV- és hepatitis B vírus- (HBV) fertőzésben szenvedő betegeknél az Eviplera- kezelést megszakítják, akkor ezeknél a betegeknél gondosan figyelni kell a hepatitis exacerbatiójának jeleit (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Eviplera biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Az alkalmazás módja

Az Eviplera tablettát naponta egyszer, per os, étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). Az Eviplera-t vízzel, egészben kell lenyelni. A filmtablettát tilos elrágni, összetörni vagy kettétörni, mivel ez befolyásolhatja az Eviplera felszívódását.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Az Eviplera nem adható együtt az alábbi gyógyszerekkel, mivel ezek a rilpivirin plazmakoncentrációjának csökkenését okozhatják (a CYP3A enzimindukció vagy a gyomor pH-jának emelkedése miatt), ami az Eviplera terápiás hatásának elvesztéséhez vezethet:

antikonvulzív szerek: karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbitál, fenitoin;

anti-mycobacteriális szerek: rifampicin, rifapentin;

protonpumpa inhibitorok: omeprazol, ezomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol;

a szisztémás glükokortikoid dexametazon, kivéve, ha egyszeri dózisos kezelésként alkalmazzák;

orbáncfű (Hypericum perforatum).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Miközben az antiretrovirális kezeléssel biztosított hatásos vírus-szuppresszió bizonyítottan jelentősen csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitelt, a vírus átadásának kockázata így sem zárható ki. Az átvitel megelőzésére óvintézkedéseket kell tenni a nemzeti irányelvekkel összhangban.

Virológiai hatástalanság és a rezisztencia kialakulása

Az Eviplera-t nem vizsgálták korábbi antiretrovirális terápiára virológiai választ nem adó betegeken.

Nincs elegendő adat, amely alátámasztaná az alkalmazást olyan betegek esetében, akik korábbi NNRTI-kezelése során a válasz elmaradt. Az Eviplera használata a genotípusos rezisztencia tesztelésén és/vagy korábbi rezisztencia adatokon alapszik (lásd 5.1 pont).

A két fázis-III klinikai vizsgálat (C209 [ECHO] és C215 [THRIVE]) 96 héten át végzett, összegzett hatásossági elemzése alapján az emtricitabinnal/tenofovir-dizoproxil-fumaráttal + rilpivirinnel kezelt, a kiinduláskor > 100 000 HIV-1 RNS kópia/ml vírusterheléssel rendelkező betegek a virológiai válasz elmaradásának (17,6% rilpivirinnel, szemben az 7,6%-kal efivarenz esetén) nagyobb kockázatát mutatták, mint a kiinduláskor ≤ 100 000 HIV-1 RNS kópia/ml vírusterheléssel rendelkezők (5,9% rilpivirinnel, szemben a 2,4%-kal efivarenz esetén). A virológiai hatástalansági arány az emtricitabinnal/tenofovir-dizoproxil-fumaráttal + rilpivirinnel kezelt betegek esetében a 48. héten 9,5%, a 96. héten pedig 11,5%, míg az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát + efavirenz-karon a 48. héten 4,2%, a 96. héten pedig 5,1% volt. A rilpivirin, illetve az efavirenz-kar között a 48. héttől kezdődően a 96. héten elvégzett elemzés időpontjáig újonnan észlelt virológiai hatástalansági arányban tapasztalt különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. A kiinduláskor

> 100 000 HIV-1 RNS kópia/ml vírusterheléssel rendelkező betegeknél, akiknél a virológiai válasz elmaradt, magasabb arányban volt megfigyelhető a kezeléssel összefüggő rezisztencia az NNRTI osztályba tartozó gyógyszerek ellen. A rilpivirin kezelésre virológiai választ nem adó betegek, illetve az efavirenz kezelésre virológiai választ nem adó betegek közül az első csoportban alakult ki gyakrabban lamivudin/emtricitabin rezisztencia (lásd 5.1 pont).

Cardiovascularis

A rilpivirin szupraterápiás dózisai (75 mg és 300 mg naponta egyszer) az elektrokardiogramm (EKG)

QTc intervallumának megnyúlását okozza (lásd 4.5, 4.8 és 5.2 pont). A javasolt 25 mg-os napi egyszeri dózisnál a rilpivirinnek nincs klinikailag jelentős hatása a QTc intervallumra. Az Eviplera elővigyázattal alkalmazható olyan gyógyszerekkel együtt, melyek Torsade de Pointes jelenséget okoznak.

Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása

Az Eviplera-t nem szabad együtt adni más, emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt (fumarát formájában), tenofovir-alafenamidot vagy egyéb citidin analógot, így lamivudint tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). Az Eviplera-t nem szabad együtt adni rilpivirin-hidrokloriddal, kivéve, ha a rifabutin együttes alkalmazása miatti dózismódosításhoz szükséges (lásd 4.2 és 4.5 pont). Az Eviplera-t nem szabad együtt adni adefovir-dipivoxillal (lásd 4.5 pont).

Az Eviplera és a didanozin együttes alkalmazása nem ajánlott, mivel a tenofovir-dizoproxil-fumarát együttes alkalmazását követően a didanozin-expozíció jelentősen fokozódik, mely növelheti a didanozinnal összefüggésbe hozható mellékhatások veszélyét (lásd 4.5 pont). Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt.

Vesekárosodás

A közepes mértékű és súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 50 ml/min) szenvedő betegek esetén az Eviplera alkalmazása nem javasolt. A közepes mértékű vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil-fumarát olyan dózisintervallum- módosítását igénylik, amely a kombinált tablettával nem teljesíthető (lásd 4.2 és 5.2 pont). Kerülendő az Eviplera nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. (lásd 4.5 pont). Ha az Eviplera és a nefrotoxikus szerek együttes alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciót hetente monitorozni kell (lásd 4.5 pont).

Tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kezelt és veseműködési zavarban kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be, nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladásgátló gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően ellenőrizni kell, amennyiben az Eviplera-t valamilyen NSAID-dal együtt alkalmazzák.

A tenofovir-dizoproxil-fumarát klinikai alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatinin-szintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconi-szindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont).

Az Eviplera-kezelés megkezdése előtt minden betegnél javasolt a kreatinin-clearance kiszámítása, valamint a veseműködés (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint) monitorozása a veseműködési zavar kockázati tényezőivel nem rendelkező betegek esetében két-négyhetes kezelés után, három havi kezelés után, ezt követően pedig három-hathavonta. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél a veseműködés ennél gyakoribb ellenőrzése szükséges.

Ha bármelyik, Eviplera-val kezelt beteg szérum foszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatinin-clearance 50 ml/min-nél alacsonyabb értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Mivel az Eviplera egy kombinált készítmény és az egyes összetevők dózisintervalluma nem módosítható, olyan betegeknél, akiknél igazolt módon a kreatinin-clearance értéke 50 ml/min alá, vagy a szérum foszfátszintje 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) alá csökken, az Eviplera kezelést meg kell szakítani. A Eviplera-kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Ha az

Eviplera egyik összetevőjével való kezelés megszakítása javallott, vagy ha dózismódosítás szükséges, különálló emtricitabin, rilpivirin-hidroklorid és tenofovir-dizoproxil-fumarát készítmények használhatók.

Csontra gyakorolt hatások

Mindkét fázis-III vizsgálat (C209 és C215) esetében elvégzett, csontsűrűség-mérésen (dual energy x- ray absorptiometry, DEXA) alapuló alvizsgálat a rilpivirin hatását vizsgálta a teljes test csontsűrűség (BMD) és a csont ásványianyag-tartalmának (BMC) változására a 48. héten és a 96. héten kontrollal, teljes populációval és háttérkezeléssel összehasonlítva. A DEXA alvizsgálatok kimutatták, hogy a 48.

és a 96. héten a mind a rilpivirin, mind a kontroll esetében a teljes test BMD és a BMC kismértékű, de

statisztikailag szignifikáns csökkenést mutattak. A teljes populációban vagy tenofovir-dizoproxil-fumarátot tartalmazó háttérkezelést kapó betegeknél nem volt változás a teljes test BMD vagy BMC értékekben a kiinduláshoz viszonyítva a rilpivirin és kontroll esetében.

Egy 144-hetes, kontrollos klinikai vizsgálatban – amit korábban antiretrovirálisan nem kezelt betegeken végeztek – a tenofovir-dizoproxil-fumarátot sztavudinnal hasonlították össze, ahol mindkét készítményt lamivudinnal és efavirenzzel kombinálták. Mindkét kezelt csoportban a csípő és a gerinc BMD-jének kismértékű csökkenését figyelték meg. A gerinc BMD csökkenése, illetve a csont biomarkerek kezdeti értékeihez viszonyított változásai a 144. héten szignifikánsan nagyobbak voltak a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kezelt csoportban. A csípő BMD csökkenése ebben a csoportban a

96. hétig szignifikánsan nagyobb volt. A 144 hét során azonban a csonttörés veszélye nem bizonyult nagyobbnak, és nem tapasztaltak klinikailag számottevő csontrendellenességeket.

Egyéb (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a BMD-ben bekövetkezett legkifejezettebb csökkenést a megerősített hatású proteáz-inhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kezelt betegeknél tapasztalták. Azoknál az osteoporosisos betegeknél, akiknél magas a törések kockázata, megfontolandó más kezelések alkalmazása.

A csontrendellenességek (melyek ritkán csonttöréshez vezetnek) a vese proximalis tubulopathiájával hozhatók összefüggésbe (lásd 4.8 pont). Amennyiben gyanítható a csontrendellenességek megjelenése, megfelelő szakemberhez kell fordulni.

Egyidejű HIV és hepatitis B vagy C vírusfertőzésben szenvedő betegek

Krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegek, akik antiretrovirális kezelést kapnak, fokozottan veszélyeztetettek súlyos, esetenként végzetes kimenetelű hepatikus mellékhatások kialakulása szempontjából.

A HBV-vel és HIV-vel egyaránt fertőzött betegek HIV-fertőzésének optimális kezelése érdekében az orvos kövesse a HIV kezelésére vonatkozó aktuális útmutatásokat.

Amennyiben egyidejűleg hepatitis B és C elleni antivirális kezelést is alkalmaz, kérjük, kövesse az illető gyógyszerek alkalmazási előírásait.

Az Eviplera gyógyszerbiztonsági jellemzőit és hatásosságát mindeddig nem vizsgálták krónikus

HBV-fertőzés kezelésével kapcsolatban. Farmakodinámiás vizsgálatokban az emtricitabin és a tenofovir, külön-külön és kombinálva egyaránt, aktívnak mutatkozott a HBV-vel szemben (lásd 5.1 pont).

Az Eviplera-kezelés befejezése HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek hepatitisének akut exacerbatiójával járhat. A HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek állapotát az Eviplera- kezelés befejezése után több hónapon át figyelemmel kell követni klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével. Ha szükséges, indokolt a hepatitis B kezelés újrakezdése. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegek esetében a kezelés megszakítása nem javasolt, mivel a hepatitis kezelést követő exacerbatiója májelégtelenséghez vezethet.

Májbetegség

Jelentős májműködési zavarban szenvedő betegek esetében az Eviplera gyógyszerbiztonsági jellemzőivel és hatásosságával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Az Eviplera és az emtricitabin farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az emtricitabint a májenzimek nem bontják jelentős mértékben, ezért a májkárosodás hatása valószínűleg korlátozott. Az enyhe vagy közepes mértékű májkárosodásban (A vagy B fokozat, CPT szerint) szenvedő betegek esetében nem szükséges a rilpivirin-hidroklorid dózisának módosítása. A rilpivirin-hidrokloridot nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (C fokozat, CPT szerint) szenvedő betegeknél. A tenofovir farmakokinetikáját vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél és ezeknél a betegeknél nincs szükség a dózis módosítására.

Az enyhe vagy közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg nincs szükség az Eviplera dózisának módosítására (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az Eviplera elővigyázatosan alkalmazható közepes mértékű májkárosodásban szenvedő (CPT B fokozat) betegeknél, és alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő (CPT C fokozat) betegeknél.

A már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési rendellenességek a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat az előírt gyakorlat szerint figyelemmel kell követni. A májbetegség súlyosbodására utaló jelek esetén a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő.

Súlyos bőrreakciók

Szisztémás tünetekkel kísért, súlyos bőrreakciókkal járó eseteket jelentettek az Eviplera forgalomba hozatalát követően, a teljesség igénye nélkül, többek között az alábbiakkal: lázzal kísért kiütések, hólyagok, conjunctivitis, angiooedema, emelkedett májfunkciós értékek és/vagy eosinophilia. Ezek a tünetek az Eviplera abbahagyását követően rendeződtek. Bőr- és/vagy nyálkahártya-reakciók észlelése esetén az Eviplera-t haladéktalanul abba kell hagyni, és megfelelő terápiát kell indítani.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek

Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően

A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozid analóg-expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel

összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.

Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.

Osteonecrosis

Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy

CART-kezelésben részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

Idősek

Az Eviplera-t 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Mivel idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, ezért az idős betegekz Eviplera-kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Segédanyagok

Az Eviplera laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a gyógyszer nem szedhető.

Az Eviplera sunset yellow alumínium lakk (E110) nevű színezőanyagot tartalmaz, amely allergiás reakciót okozhat.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mivel az Eviplera emtricitabint, rilpivirin-hidrokloridot és tenofovir-dizoproxil-fumarátot tartalmaz, az ezeknél a hatóanyagoknál megfigyelt bármilyen interakció az Eviplera mellett is előfordulhat. Interakciós vizsgálatokat ezen hatóanyagokkal csak felnőttek körében végeztek.

A rilpivirint elsősorban a citokróm P450 (CYP3A) metabolizálja. A CYP3A-t indukáló vagy gátló gyógyszerek ezáltal befolyásolhatják a rilpivirin clearance-ét (lásd 5.2 pont).

Egyidejű alkalmazás ellenjavallt

Megfigyelték, hogy az Eviplera és a CYP3A indukcióját okozó gyógyszerek együttes alkalmazása a rilpivirin plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezet, ami potenciálisan az Eviplera terápiás hatásának elvesztéséhez vezethet (lásd 4.3 pont).

Megfigyelték, hogy az Eviplera és a protonpumpa inhibitorok együttes alkalmazása a rilpivirin plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezet (a gyomor pH-jának emelkedése miatt), ami potenciálisan az Eviplera terápiás hatásának elvesztéséhez vezethet (lásd 4.3 pont).

Egyidejű alkalmazás nem javasolt

Az Eviplera-t nem szabad együtt adni más gyógyszerekkel, amelyek emtricitabint, tenofovir- dizoproxil-fumarátot vagy tenofovir-alafenamidot tartalmaznak. Az Eviplera-t nem szabad együtt adni rilpivirin-hidrokloriddal, kivéve, ha a rifabutin együttes alkalmazása miatti dózismódosításhoz szükséges (lásd 4.2 pont).

Az emtricitabinnal való hasonlóság miatt, az Eviplera egyéb citidin analógokkal (mint a lamivudin) való együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az Eviplera-t nem szabad együtt adni adefovir-dipivoxillal.

Didanozin

Az Eviplera és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 1. táblázat).

Vesén keresztül kiválasztott gyógyszerek

Mivel az emtricitabin és a tenofovir elsősorban a veséken keresztül ürül a szervezetből, az Eviplera együttes adása a veseműködést csökkentő vagy az aktív tubuláris szekrécióért versengő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), az emtricitabin, a tenofovir és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedését okozhatja.

Kerülendő az Eviplera nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Egyebek között ide tartoznak az aminoglikozidok, az amfotericin B, a foszkarnet, a ganciklovir, a pentamidin, a vankomicin, a cidofovir vagy az interleukin-2 (más néven aldesleukin).

Egyéb NNRTI-k

Az Eviplera együttes alkalmazása egyéb NNRTI-kkel nem javasolt.

Együttes alkalmazás, ahol elővigyázat javasolt

Citokróm P450 enzim inhibitorok

Megfigyelték, hogy az Eviplera és a CYP3A enzimek aktivitását gátló gyógyszerek együttes alkalmazása a rilpivirin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezet.

A QT intervallumot nyújtó gyógyszerek

Az Eviplera elővigyázattal alkalmazható olyan gyógyszerrel együtt, amely Torsade de Pointes jelenséget okoz. A rilpivirin és az elektrokardiogramm QTc intervallumát nyújtó gyógyszerek közötti lehetséges farmakodinámiás interakciókról korlátozott információ áll rendelkezésre. Egy egészséges alanyokon végzett vizsgálatban kimutatták, hogy a rilpivirin szupraterápiás dózisai (75 mg és 300 mg naponta egyszer) az EKG QTc intervallumának megnyúlását okozták (lásd 5.1 pont).

P-glikoprotein szubsztrátok

A rilpivirin in vitro gátolja a P-glikoproteint (IC50: 9,2 μM). Egy klinikai vizsgálatban a rilpivirin nem befolyásolta jelentősen a digoxin farmakokinetikáját. Ugyanakkor nem zárható ki teljesen, hogy a rilpivirin fokozhatja a P-glikoprotein által szállított más, olyan gyógyszerek expozícióját, amelyek érzékenyebbek az intestinális P-glikoprotein gátlására (pl. dabigatrán-etexilát).

A rilpivirin < 2,7 nM alatti IC50-értékkel a MATE-2K transzporter in vitro inhibitora. Ennek az eredménynek a klinikai jelentősége jelenleg nem ismert.

Egyéb interakciók

Az Eviplera vagy annak egyes összetevője/összetevői, illetve a vele együtt alkalmazott gyógyszerek között fellépő interakciók az alábbi, 1. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, és a változatlan állapotot „↔” jelzi).

1. táblázat: Az Eviplera vagy annak egyes összetevője/összetevői és egyéb gyógyszerek közötti interakciók

Gyógyszerek kezelési terület

A gyógyszerszintekre

Az Eviplera-val történő együttes

szerinti felsorolása

gyakorolt hatások.

alkalmazásra vonatkozó ajánlás

 

Átlagos, %-ban kifejezett AUC,

 

 

Cmax, és Cmin változás

 

FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK

 

 

Antiretrovirális készítmények

Nucleozid vagy nucleotid reverz -transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k/N[t]RTI-k)

Didanozin/emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

Az Eviplera és a didanozin együttes

Didanozin (400 mg naponta

Didanozin:

alkalmazása nem javasolt (lásd

egyszer)/Rilpivirin1

AUC: ↑ 12%

4.4 pont).

 

Cmin: Nem vizsgálták

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Didanozin/Tenofovir-dizoproxil-

A tenofovir-dizoproxil-fumarát és

 

fumarát

didanozin együttes adása a

 

 

szisztémás didanozin-expozíció

 

 

40-60%-os emelkedéséhez vezet,

 

 

ami növelheti a didanozinnal

 

 

kapcsolatos mellékhatások

 

 

kockázatát. Ritkán pancreatitist és

 

 

tejsavas acidózist jelentettek,

 

 

amely néha végzetes kimenetelű

 

 

volt. A tenofivir-

 

 

dizoproxil-fumarát és napi

 

 

400 mg-os dózisú didanozin

 

 

együttes adása a CD4 sejtszám

 

 

jelentős csökkenésével társult,

 

 

valószínűleg a foszforilált (vagyis

 

 

aktív) didanozin szintjének

 

 

emelkedését okozó intracelluláris

 

 

interakció következtében.

 

 

Csökkentett dózisú (250 mg)

 

 

didanozin és a tenofivir-

 

 

dizoproxil-fumarát terápia

 

 

együttes alkalmazása során nagy

 

 

arányban jelentették a virológiai

 

 

válasz elmaradását a HIV-1

 

 

fertőzés kezelésében alkalmazott

 

 

számos bevált kombináció

 

 

esetében.

 

Gyógyszerek kezelési terület

A gyógyszerszintekre

Az Eviplera-val történő együttes

szerinti felsorolása

gyakorolt hatások.

alkalmazásra vonatkozó ajánlás

 

Átlagos, %-ban kifejezett AUC,

 

 

Cmax, és Cmin változás

 

Proteáz inhibitorok (PI) – megerősített (kis dózisú ritonavir együtt adásával)

Atazanavir/Ritonavir/

Az interakciót nem vizsgálták.

Az Eviplera együttes alkalmazása

Emtricitabin

 

ritonavirral megerősített PI-kkel a

Atazanavir/Ritonavir/Rilpivirin

Az interakciót nem vizsgálták.

rilpivirin plazmakoncentrációjának

Atazanavir (300 mg naponta

Atazanavir:

emelkedését okozta (a CYP3A

egyszer)/Ritonavir (100 mg

AUC: ↓ 25%

enzimek gátlása)

naponta egyszer)/

Cmax: ↓ 28%

Nem szükséges a dózis módosítása.

Tenofovir-dizoproxil-fumarát

Cmin: ↓ 26%

(300 mg naponta egyszer)

Tenofovir:

 

 

 

 

AUC: ↑ 37%

 

 

Cmax: ↑ 34%

 

 

Cmin: ↑ 29%

 

Darunavir/Ritonavir/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

 

Darunavir (800 mg naponta

Darunavir:

 

egyszer)/Ritonavir (100 mg

AUC: ↔

 

naponta egyszer)/Rilpivirin1

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↑ 130%

 

 

Cmin: ↑ 178%

 

 

Cmax: ↑ 79%

 

Darunavir (300 mg naponta

Darunavir:

 

egyszer)/Ritonavir (100 mg

AUC: ↔

 

naponta egyszer)/

Cmin: ↔

 

Tenofovir-dizoproxil-fumarát

Tenofovir:

 

(300 mg naponta egyszer)

 

 

AUC: ↑ 22%

 

 

Cmin: ↑ 37%

 

Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

 

Lopinavir (400 mg naponta

Lopinavir:

 

kétszer)/Ritonavir (100 mg

AUC: ↔

 

naponta kétszer)/Rilpivirin1

Cmin: ↓ 11%

 

(lágykapszula)

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↑ 52%

 

 

Cmin: ↑ 74%

 

 

Cmax: ↑ 29%

 

Lopinavir (400 mg naponta

Lopinavir/Ritonavir:

 

kétszer)/Ritonavir (100 mg

AUC: ↔

 

naponta kétszer)/

Cmax: ↔

 

Tenofovir-dizoproxil-fumarát

Cmin: ↔

 

(300 mg naponta egyszer)

Tenofovir:

 

 

 

 

AUC: ↑ 32%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 51%

 

CCR5 antagonisták

 

 

Maravirok/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

Nem várható klinikailag jelentős

Maravirok/Rilpivirin

Az interakciót nem vizsgálták.

gyógyszerkölcsönhatás.

Maravirok (300 mg naponta

AUC: ↔

Nem szükséges a dózis módosítása.

kétszer)/

Cmax: ↔

Tenofovir-dizoproxil-fumarát

A tenofovir koncentrációt nem

 

(300 mg naponta egyszer)

mérték, nem várható semmilyen

 

 

hatás

 

Gyógyszerek kezelési terület

A gyógyszerszintekre

Az Eviplera-val történő együttes

szerinti felsorolása

gyakorolt hatások.

alkalmazásra vonatkozó ajánlás

 

Átlagos, %-ban kifejezett AUC,

 

 

Cmax, és Cmin változás

 

Integráz szál-transzfer inhibitorok

 

Raltegravir/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

Nem várható klinikailag jelentős

Raltegravir/Rilpivirin

Raltegravir:

gyógyszerkölcsönhatás.

 

AUC: ↑ 9%

Nem szükséges a dózis módosítása.

 

Cmin: ↑ 27%

 

Cmax: ↑ 10%

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Raltegravir (400 mg naponta

Raltegravir:

 

kétszer)/

AUC: ↑ 49%

 

Tenofovir-dizoproxil-fumarát

C12h: ↑ 3%

 

 

Cmax: ↑ 64%

 

 

(az interakció mechanizmusa

 

 

ismeretlen)

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↓ 10%

 

 

C12h: ↓ 13%

 

 

Cmax: ↓ 23%

 

Egyéb antivirális szerek

 

 

Ledipaszvir/Szofoszbuvir

Ledipaszvir:

Dózismódosítás nem javasolt.

(90 mg/400 mg naponta egyszer)/

AUC: ↔

A megnövekedett tenofovir-expozíció

Emtricitabin/Rilpivirin/

Cmax: ↔

elősegítheti a

Tenofovir-dizoproxil-fumarát

Cmin: ↔

tenofovir-dizoproxil-fumaráttal

(200 mg/25 mg/300 mg naponta

Szofoszbuvir:

összefüggésbe hozható nemkívánatos

egyszer)

események, többek közt

 

AUC: ↔

vesebetegségek kialakulását.

 

Cmax: ↔

A veseműködést gondosan monitorozni

 

GS-3310074:

kell (lásd 4.4 pont).

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 91%

 

Szofoszbuvir/Velpataszvir

Szofoszbuvir:

Dózismódosítás nem javasolt.

(400 mg/100 mg naponta

AUC: ↔

A megnövekedett tenofovir-expozíció

egyszer)/

Cmax: ↔

elősegítheti a

Emtricitabin/Rilpivirin/

GS-3310074:

tenofovir-dizoproxil-fumaráttal

Tenofovir-dizoproxil-fumarát

összefüggésbe hozható nemkívánatos

(200 mg/25 mg/300 mg naponta

AUC: ↔

események, többek közt

egyszer)

Cmax: ↔

vesebetegségek kialakulását.

Gyógyszerek kezelési terület

A gyógyszerszintekre

Az Eviplera-val történő együttes

szerinti felsorolása

gyakorolt hatások.

alkalmazásra vonatkozó ajánlás

 

Átlagos, %-ban kifejezett AUC,

 

 

Cmax, és Cmin változás

 

 

Cmin: ↔

A veseműködést gondosan monitorozni

 

Velpataszvir:

kell (lásd 4.4 pont).

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↑ 44%

 

 

Cmin: ↑ 84%

 

Szofoszbuvir/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

Nem szükséges a dózis módosítása.

Szofoszbuvir (400 mg naponta

Szofoszbuvir:

 

egyszer)/Rilpivirin (25 mg

AUC: ↔

 

naponta egyszer)

Cmax: ↑ 21%

 

 

GS-3310074:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Szofoszbuvir/Tenofovir-dizoprox

Az interakciót nem vizsgálták.

 

il-fumarát

 

 

Ribavirin/

Ribavirin:

Nem szükséges a dózis módosítása.

Tenofovir-dizoproxil-fumarát

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

Telaprevir (750 mg 8 óránként)/

Telaprevir:

Nem szükséges a dózis módosítása.

Rilpivirin

AUC: ↓ 5%

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↓ 3%

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↑ 78%

 

 

Cmin: ↑ 93%

 

 

Cmax: ↑ 49%

 

Gyógyszerek kezelési terület

A gyógyszerszintekre

Az Eviplera-val történő együttes

szerinti felsorolása

gyakorolt hatások.

alkalmazásra vonatkozó ajánlás

 

Átlagos, %-ban kifejezett AUC,

 

 

Cmax, és Cmin változás

 

Herpesvirus-ellenes szerek

 

 

Famciklovir/Emtricitabin

Famciklovir:

Nem szükséges a dózis módosítása.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

Gombaellenes szerek

 

 

Ketokonazol/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

Az Eviplera és az azol típusú

Ketokonazol (400 mg naponta

Ketokonazol:

gombaellenes szerek együttes

egyszer)/Rilpivirin1

AUC: ↓ 24%

alkalmazása a rilpivirin

 

Cmin: ↓ 66%

plazmakoncentrációjának emelkedését

 

Cmax: ↔

okozhatja (a CYP3A enzimek gátlása).

Flukonazol2

Rilpivirin:

A rilpivirin 25 mg-os dózisánál nem

Itrakonazol2

AUC: ↑ 49%

szükséges a dózis módosítása.

Pozakonazol2

Cmin: ↑ 76%

 

Vorikonazol2

Cmax: ↑ 30%

 

Ketokonazol/Tenofovir-dizoproxi

Az interakciót nem vizsgálták.

 

l-fumarát

 

 

Mycobaktériumellenes szerek

 

 

Rifabutin/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

Az Eviplera nem használható együtt

Rifabutin (300 mg naponta

Rifabutin:

rifabutinnel, mivel az együttes

egyszer)/Rilpivirin3

AUC: ↔

alkalmazás valószínűleg a rilpivirin

 

Cmin: ↔

plazmakoncentrációjának jelentős

 

Cmax: ↔

csökkenését okozza (a CYP3A

 

 

enzimek indukciója). Amikor az

 

25-O-dezacetil-rifabutin:

Eviplera-t rifabutinnal együtt

 

AUC: ↔

alkalmazzák, akkor a rifabutinnal

 

Cmin: ↔

történő egyidejű alkalmazás ideje alatt

 

Cmax: ↔

további napi egy 25 mg-os rilpivirin

 

 

tabletta adása javasolt az Eviplera-val

Rifabutin (300 mg naponta

Rilpivirin:

egyidejűleg bevéve.

egyszer)/Rilpivirin (25 mg

AUC: ↓ 42%

 

naponta egyszer)

Cmin: ↓ 48%

 

 

Cmax: ↓ 31%

 

Rifabutin (300 mg naponta

Rilpivirin:

 

egyszer)/Rilpivirin (50 mg

AUC: ↑ 16%*

 

naponta egyszer)

Cmin: ↔ *

 

 

Cmax: ↑ 43%*

 

 

*a naponta egyszer önmagában

 

 

adott 25 mg rilpivirinhez képest

 

Rifabutin/Tenofovir-dizoproxil-

Az interakciót nem vizsgálták.

 

fumarát

 

 

Rifampicin/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

Az Eviplera nem használható együtt

Gyógyszerek kezelési terület

A gyógyszerszintekre

Az Eviplera-val történő együttes

szerinti felsorolása

gyakorolt hatások.

alkalmazásra vonatkozó ajánlás

 

Átlagos, %-ban kifejezett AUC,

 

 

Cmax, és Cmin változás

 

Rifampicin (600 mg naponta

Rifampicin:

rifampicinnel, mivel az együttes

egyszer)/Rilpivirin1

AUC: ↔

alkalmazás valószínűleg a rilpivirin

 

Cmin: Nem viszgálták

plazmakoncentrációjának jelentős

 

Cmax: ↔

csökkenését okozza (a CYP3A

 

25-dezacetil-rifampicin:

enzimek indukciója). Ez az Eviplera

 

terápiás hatásának elvesztését

 

AUC: ↓ 9%

eredményezheti (lásd 4.3 pont).

 

Cmin: Nem viszgálták

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↓ 80%

 

 

Cmin: ↓ 89%

 

 

Cmax: ↓ 69%

 

Rifampicin (600 mg naponta

Rifampicin:

 

egyszer)/Tenofovir-dizoproxil-

AUC: ↔

 

fumarát (300 mg naponta

Cmax: ↔

 

egyszer)

Tenofovir:

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Rifapentin2

Az interakciót nem vizsgálták az

Az Eviplera nem használható együtt

 

Eviplera egyetlen összetevőjével

rifapentinnel, mivel az együttes

 

sem.

alkalmazás valószínűleg a rilpivirin

 

 

plazmakoncentrációjának jelentős

 

 

csökkenését okozza (a CYP3A

 

 

enzimek indukciója). Ez az Eviplera

 

 

terápiás hatásának elvesztését

 

 

eredményezheti (lásd 4.3 pont).

Makrolid antibiotikumok

 

 

Klaritromicin

Az interakciót nem vizsgálták az

Az Eviplera és a makrolid

Eritromicin

Eviplera egyetlen

antibiotikumok együttes alkalmazása a

 

összetevőjével sem.

rilpivirin plazmakoncentrációjának

 

 

emelkedését okozhatja (a CYP3A

 

 

enzimek gátlása).

 

 

Ha lehetséges más kezelést, mint pl. az

 

 

azitromicin, kell alkalmazni.

ANTIKONVULZÍV SZEREK

 

 

 

 

 

Karbamazepin

Az interakciót nem vizsgálták az

Az Eviplera nem használható együtt

Oxkarbazepin

Eviplera egyetlen

ezen antikonvulzív szerekkel, mivel az

Fenobarbitál

összetevőjével sem.

együttes alkalmazás a rilpivirin

Fenitoin

 

plazmakoncentrációjának jelentős

 

 

csökkenését okozhatja (a CYP3A

 

 

enzimek indukciója). Ez az Eviplera

 

 

terápiás hatásának elvesztését

 

 

eredményezheti (lásd 4.3 pont).

Gyógyszerek kezelési terület

 

A gyógyszerszintekre

Az Eviplera-val történő együttes

szerinti felsorolása

 

gyakorolt hatások.

alkalmazásra vonatkozó ajánlás

 

 

Átlagos, %-ban kifejezett AUC,

 

 

 

Cmax, és Cmin változás

 

GLÜKOKORTIKOIDOK

 

 

 

 

 

 

Dexametazon (szisztémás, kivéve

 

Az interakciót nem vizsgálták az

Az Eviplera nem használható együtt

az egyszeri dózisú kezelést)

 

Eviplera egyetlen összetevőjével

szisztémás dexametazonnal (kivéve az

 

 

sem.

egyszeri dózisú kezelést), mivel az

 

 

 

együttes alkalmazás a rilpivirin

 

 

 

plazmakoncentrációjának jelentős,

 

 

 

dózisfüggő csökkenését okozhatja (a

 

 

 

CYP3A enzimek indukciója). Ez az

 

 

 

Eviplera terápiás hatásának elvesztését

 

 

 

eredményezheti (lásd 4.3 pont).

 

 

 

Más gyógyszereket kell alkalmazni,

 

 

 

különösen hosszú-távú kezelés esetén.

PROTONPUMPA INHIBITOROK

 

 

Omeprazol/Emtricitabin

 

Az interakciót nem vizsgálták.

Az Eviplera nem használható együtt

Omeprazol (20 mg naponta

 

Omeprazol:

protonpumpa inhibitorokkal, mivel az

egyszer)/Rilpivirin1

 

AUC: ↓ 14%

együttes alkalmazás valószínűleg a

 

 

Cmin: Nem viszgálták

rilpivirin plazmakoncentrációjának

 

 

Cmax: ↓ 14%

jelentős csökkenését okozza (csökkent

 

 

 

felszívódás, a gyomor pH-jának

Lanzoprazol2

 

Rilpivirin:

emelkedése). Ez az Eviplera terápiás

Rabeprazol2

 

AUC: ↓ 40%

hatásának elvesztését eredményezheti

Pantoprazol2

 

Cmin: ↓ 33%

(lásd 4.3 pont).

Ezomeprazol2

 

Cmax: ↓ 40%

 

Omeprazol/Tenofovir-dizoproxil-

 

Az interakciót nem vizsgálták.

 

fumarát

 

 

 

H2-RECEPTOR ANTAGONISTÁK

 

 

 

Famotidin/Emtricitabin

 

Az interakciót nem vizsgálták.

Az Eviplera és a H2-receptor

Famotidin (40 mg egyszeri dózis

 

Rilpivirin:

antagonisták kombinációja különös

12 órával a rilpivirin előtt)

 

AUC: ↓ 9%

elővigyázattal alkalmazható, mivel az

/Rilpivirin1

 

Cmin: Nem viszgálták

együttes alkalmazás a rilpivirin

 

 

Cmax: ↔

plazmakoncentrációjának jelentős

Cimetidin2

 

 

csökkenését okozhatja (csökkent

Nizatidin2

 

 

felszívódás, a gyomor pH-jának

Ranitidin2

 

 

emelkedése). Csak a naponta egyszer

Famotidin (40 mg egyszeri dózis

 

Rilpivirin:

adagolható H2-receptor antagonisták

2 órával a rilpivirin

 

AUC: ↓ 76%

használhatók. Szigorú adagolási rendet

előtt)/Rilpivirin1

 

Cmin: Nem viszgálták

kell alkalmazni, amelyben a

 

 

Cmax: ↓ 85%

H2-receptor antagonista bevétele az

Famotidin (40 mg egyszeri dózis

 

Rilpivirin:

Eviplera előtt legalább 12 órával, vagy

4 órával a rilpivirin

 

AUC: ↑ 13%

azt követően legalább 4 órával történik.

után)/Rilpivirin1

 

Cmin: Nem viszgálták

 

 

 

Cmax: ↑ 21%

 

Famotidin/Tenofovir-dizoproxil-

 

Az interakciót nem vizsgálták.

 

fumarát

 

 

 

ANTACIDUMOK

 

 

Antacidumok (pl. alumínium-

 

Az interakciót nem vizsgálták az

Az Eviplera és az antacidumok

vagy magnézium-hidroxid,

 

Eviplera egyetlen összetevőjével

kombinációja elővigyázattal

kalcium-karbonát)

 

sem.

alkalmazható, mivel az együttes

 

 

 

alkalmazás a rilpivirin

 

 

 

plazmakoncentrációjának jelentős

 

 

 

csökkenését okozhatja (csökkent

 

 

 

felszívódás, a gyomor pH-jának

 

 

 

emelkedése). Az antacidumok bevétele

 

 

 

az Eviplera előtt legalább 2 órával,

 

 

 

vagy azt követően legalább 4 órával

 

 

 

kell történjen.

Gyógyszerek kezelési terület

A gyógyszerszintekre

Az Eviplera-val történő együttes

szerinti felsorolása

gyakorolt hatások.

alkalmazásra vonatkozó ajánlás

 

Átlagos, %-ban kifejezett AUC,

 

 

Cmax, és Cmin változás

 

NARKOTIKUS ANELGETIKUMOK

 

Metadon/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

A metadon és az Eviplera együttes

Metadon (60-100 mg naponta

R(-) metadon:

alkalmazásának elkezdésekor nem

egyszer, személyre szabott

AUC: ↓ 16%

szükséges dózismódosítás. A klinikai

dózis)/Rilpivirin

Cmin: ↓ 22%

monitorozás azonban ajánlott, mivel

 

Cmax: ↓ 14%

egyes betegeknél szükség lehet a

 

 

metadon fenntartó kezelésének

 

Rilpivirin:

beállítására.

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin: ↔*

 

 

Cmax: ↔*

 

 

*korábbi kontrollok alapján

 

Metadon/Tenofovir-dizoproxil-

Metadon:

 

fumarát

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

ANALGETIKUMOK

 

 

Paracetamol/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

Nem szükséges a dózis módosítása.

Paracetamol (500 mg egyszeri

Paracetamol:

 

dózis)/Rilpivirin1

AUC: ↔

 

 

Cmin: Nem viszgálták

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 26%

 

 

Cmax: ↔

 

Paracetamol/Tenofovir-

Az interakciót nem vizsgálták.

 

dizoproxil-fumarát

 

 

ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

 

 

Etinil-ösztradiol/Noretindron/

Az interakciót nem vizsgálták.

Nem szükséges a dózis módosítása.

Emtricitabin

 

 

Etinil-ösztradiol (0,035 mg

Etinil-ösztradiol:

 

naponta egyszer)/Rilpivirin

AUC: ↔

 

Noretindron (1 mg naponta

Cmin: ↔

 

egyszer)/Rilpivirin

Cmax: ↑ 17%

 

Noretindron:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Cmax: ↔

Rilpivirin:

AUC: ↔*

Cmin: ↔* Cmax: ↔*

* korábbi kontrollok alapján

Gyógyszerek kezelési terület

A gyógyszerszintekre

Az Eviplera-val történő együttes

szerinti felsorolása

gyakorolt hatások.

alkalmazásra vonatkozó ajánlás

 

Átlagos, %-ban kifejezett AUC,

 

 

Cmax, és Cmin változás

 

Etinil-ösztradiol/Noretindron/

Etinil-ösztradiol:

 

Tenofovir-dizoproxil-fumarát

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Norgesztimát/Etinil-

Norgesztimát:

Nem szükséges a dózis módosítása.

ösztradiol/Tenofovir-dizoproxil-

AUC: ↔

 

fumarát

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Etinil-ösztradiol:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

ANTIARITMIÁS SZEREK

 

 

Digoxin/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

Nem szükséges a dózis módosítása.

Digoxin/Rilpivirin

Digoxin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: Nem vizsgálták

 

 

Cmax: ↔

 

Digoxin/

Az interakciót nem vizsgálták.

 

Tenofovir-dizoproxil-fumarát

 

 

ANTIKOAGULÁNSOK

 

 

Dabigatrán-etexilát

Az interakciót nem vizsgálták az

A dabigatrán plazmakoncentráció

 

Eviplera egyetlen

emelkedésének kockázata nem zárható

 

összetevőjével sem.

ki (az intestinális P-glikoprotein

 

 

gátlása).

 

 

Az Eviplera és a dabigatrán-etexilát

 

 

kombinációja elővigyázattal

 

 

alkalmazandó.

IMMUNSZUPRESSZÁNSOK

 

 

Takrolimusz/Tenofovir-

Takrolimusz:

Nem szükséges a dózis módosítása.

dizoproxil-fumarát/Emtricitabin

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: NC

 

ANTIDIABETIKUMOK

 

 

 

 

 

Metformin/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

Nem szükséges a dózis módosítása.

Metformin (850 mg egyszeri

Metformin:

 

dózis)/Rilpivirin

AUC: ↔

 

 

Cmin: Nem vizsgálták

 

 

Cmax: ↔

 

Metformin/Tenofovir-dizoproxil-

Az interakciót nem vizsgálták.

 

fumarát

 

 

Gyógyszerek kezelési terület

A gyógyszerszintekre

Az Eviplera-val történő együttes

szerinti felsorolása

gyakorolt hatások.

alkalmazásra vonatkozó ajánlás

 

Átlagos, %-ban kifejezett AUC,

 

 

Cmax, és Cmin változás

 

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

 

Orbáncfű

Az interakciót nem vizsgálták az

Az Eviplera nem használható együtt

(Hypericum perforatum)

Eviplera egyetlen

orbáncfüvet tartalmazó termékekkel,

 

összetevőjével sem.

mivel az együttes alkalmazás a

 

 

rilpivirin plazmakoncentrációjának

 

 

jelentős csökkenését okozhatja. Ez az

 

 

Eviplera terápiás hatásának elvesztését

 

 

eredményezheti (lásd 4.3 pont).

HMG-CO-A-REDUKTÁZ INHIBITOROK

 

 

 

 

Atorvasztatin/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

Nem szükséges a dózis módosítása.

Atorvasztatin (40 mg naponta

Atorvasztatin:

 

egyszer)/Rilpivirin1

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 15%

 

 

Cmax: ↑ 35%

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↓ 9%

 

Atorvasztatin/Tenofovir-dizoprox

Az interakciót nem vizsgálták.

 

il-fumarát

 

 

5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ (PDE-5) INHIBITOROK

 

Szildenafil/Emtricitabin

Az interakciót nem vizsgálták.

Nem szükséges a dózis módosítása.

Szildenafil (50 mg egyszeri

Szildenafil:

 

dózis)/Rilpivirin1

AUC: ↔

 

 

Cmin: Nem viszgálták

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

Vardenafil2

Cmin: ↔

 

Tadalafil2

Cmax: ↔

 

Szildenafil/Tenofovir-dizoproxil-

Az interakciót nem vizsgálták.

 

fumarát

 

 

NC = nem kiszámított

1Ez a gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat a rilpivirin-hidroklorid ajánlott dózisánál nagyobb dózissal történt, az együtt alkalmazott gyógyszerre kifejtett maximális hatás felmérése érdekében. Az adagolási javaslat a rilpivirin napi egyszeri 25 mg-os javasolt dózisára vonatkozik.

2Azonos osztályba tartozó gyógyszerek, amelyeknél hasonló gyógyszerkölcsönhatások valószínűsíthetőek.

3Ez a gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat a rilpivirin-hidroklorid ajánlott dózisánál nagyobb dózissal történt, az együtt alkalmazott gyógyszerre kifejtett maximális hatás felmérése érdekében.

4 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

Az Eviplera használata során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Terhesség

Az Eviplera, illetve annak összetevőinek terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem történt megfelelő, jól kontrollált vizsgálat. A rilpivirin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy csak korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. A terhes nőknél történő alkalmazás tekintetében rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több, mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) azt igazolja, hogy az emtricitabinnak és a tenofovir-dizoproxilnak nincs malformatív, vagy föto / neonatális toxikus hatása.

Az Eviplera összetevőivel végzett állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

Az Eviplera alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil kiválasztódik a humán anyatejbe. Nem ismeretes, hogy a rilpivirin kiválasztódik-e a humán anyatejbe.

Az Eviplera újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az Eviplera alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Javallott, hogy a HIV-fertőzött nők semmilyen körülmények közt ne szoptassák csecsemőiket, annak érdekében, hogy a HIV vírus továbbadását csecsemőiknek elkerüljék.

Termékenység

Az Eviplera termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazolták, hogy az emtricitabin, rilpivirin-hidroklorid vagy a tenofovir-dizoproxil-fumarát káros hatással lenne a termékenységre.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Eviplera nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindemellett a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy az

Eviplera összetevőivel végzett kezelés során fáradtság, szédülés és álmosság léphet fel (lásd 4.8 pont). Ezt figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeinek felmérése során.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az emtricitabin, rilpivirin és tenofovir-dizoproxil-fumarát kombinációját az egyes összetevőket önállóan tartalmazó készítmények alkalmazásával vizsgálták korábban nem kezelt betegeknél (C209 és C215 fázis-III vizsgálatok). Az egyetlen tablettából álló kezelést (single-tablet regimen – STR), az

Eviplera-t, virológiailag szupprimált betegeknél vizsgálták, akik egy ritonavirrel megerősített proteáz inhibitort tartalmazó kezelésről (GS-US-264-0106 fázis-III vizsgálat) vagy efavirenz/emtiricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarátról (GS-US-264-0111 fázis-IIb vizsgálatok vizsgálat) tértek át az Eviplera-ra. Korábban nem kezelt betegek esetében a leggyakrabban jelentett mellékhatások, melyek feltételezhetően vagy valószínűleg összefüggésbe hozhatók a rilpivirin-hidrokloriddal és emtricitabinnal/tenofovir-dizoproxil-fumaráttal, a hányinger (9%), a szédülés (8%), a különös álmok (8%), a fejfájás (6%), a hasmenés (5%) és az álmatlanság (5%) voltak (a C209 és a C215 fázis-III vizsgálatok összesített adatai, lásd 5.1 pont). Az Eviplera-ra áttérő, virológiailag szupprimált betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatások, melyek feltételezhetően vagy valószínűleg összefüggésbe hozhatók az Eviplera-val a fáradtság (3%), a hasmenés (3%), a hányinger (2%) és az álmatlanság (2%) voltak (a GS-US-264-0106 fázis-III vizsgálat 48 hetes adatai alapján). Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságossági profilja ezekben a vizsgálatokban megfelelt az ezen hatóanyagok más antiretrovirális hatóanyagokkal történt alkalmazása során szerzett korábbi tapasztalatoknak.

Tenofovir-dizoproxil-fumarátot kapó betegeknél vesekárosodás, veseelégtelenség ritka eseteiről és néha csontrendellenességhez (ritkán csonttöréshez) vezető proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát is) nem gyakori eseteiről számoltak be. Azoknál a betegeknél, akikz Eviplera-t kapnak, a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont).

Az Eviplera-kezelés befejezése HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek hepatitisének súlyos, akut exacerbatiójával járhat (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A mellékhatások, melyek feltételezhetően összefüggésbe hozhatók az Eviplera komponenseivel, klinikai vizsgálatok adataiból illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokból származnak és az alábbi, 2. táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) vagy ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000).

2. táblázat: Az Eviplera-val összefüggésbe hozható mellékhatások táblázatos összefoglalása az Eviplera-val és annak egyedi összetevőivel végzett klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján

Gyakoriság

 

Nemkívánatos hatás

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori:

 

neutropenia1, csökkent fehérvérsejtszám2, csökkent hemoglobinszint2, csökkent

 

trombocitaszám2

 

 

Nem gyakori:

 

anaemia1, 4

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori:

 

allergiás reakció1

Nem gyakori:

 

immunreaktivációs szindróma

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

 

emelkedett össz-koleszterinszint (éhgyomorra)2 emelkedett LDL koleszterinszint

 

(éhgyomorra)2, hypophosphataemia3,5

 

 

Gyakori:

 

hypertriglyceridaemia1, 2, hyperglykaemia1, étvágycsökkenés2

Nem gyakori:

 

hypokalaemia3, 5

Ritka:

 

tejsavas acidózis3

Pszichiátriai kórképek

 

Nagyon gyakori:

 

insomnia1, 2

Gyakori:

 

depresszió2, depressziós hangulat2, alvászavarok2, különös álmok1, 2

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

 

fejfájás1, 2, 3, szédülés1, 2, 3

Gyakori:

 

aluszékonyság2

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

 

emelkedett pancreas-amilázszint2, hányás1,2,3, hasmenés1,3, hányinger1, 2, 3

Gyakori:

 

emelkedett amilázszint beleértve a pancreas-amilázt1 is, emelkedett szérumlipázszint1, 2,

 

hasfájás1, 2, 3, hasi diszkomfort2, haspuffadás3, emésztési zavar1, flatulencia3, szájszárazság2

 

 

Nem gyakori:

 

pancreatitis3

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nagyon gyakori:

 

emelkedett transzamináz-szint (AST és/vagy ALT)1, 2, 3

Gyakori:

 

emelkedett bilirubinszint1, 2

Ritka:

 

hepatitis3, steatosis hepatis3

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:

 

kiütés1, 2, 3

Gyakori:

 

hólyagos bőrkiütések1, gennyes bőrkiütések1, csalánkiütés1, bőrelszíneződés (fokozott

 

pigmentáció)1, 4,maculopapulosus bőrkiütések1, viszketés1

 

 

Nem gyakori:

 

angioödéma1, 3, 6, szisztémás tünetekkel kísért, súlyos bőrreakciók7

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:

 

emelkedett kreatinkinázszint1

Nem gyakori:

 

rhabdomyolysis3, 5, izom gyengeség3, 5

Ritka:

 

osteomalacia (csontfájdalom formájában jelentkezik, és ritkán csonttöréshez vezet)3, 5, 8,

 

myopathia3, 5

 

 

Gyakoriság

Nemkívánatos hatás

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nem gyakori:

proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi- szindrómát3 is), emelkedett

kreatininszint3, proteinuria3

 

Ritka:

veseelégtelenség (akut és krónikus)3, akut tubularisnecrosis3, nephritis (beleértve az akut

intersticiális nephritist)3, 8, nephrogen diabetes insipidus3

 

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori:

asthenia1, 3

Gyakori:fájdalom1, fáradtság2

1Az emtricitabin esetében azonosított nemkívánatos reakció.

2A rilpivirin-hidroklorid esetében azonosított nemkívánatos reakció.

3A tenofovir-dizoproxil-fumarát esetében azonosított nemkívánatos reakció.

4Ezen kívül gyermekeknél az emtricitabin alkalmazásakor anaemia gyakran, bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) nagyon gyakran fordult elő (lásd 4.8 pont: Gyermekek).

5Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében léphet fel. Ezen kórállapot hiányában az említett mellékhatás nem hozható ok-okozati összefüggésbe a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal.

6Ez a tenofovir-dizoproxil-fumarát ritka nemkívánatos hatása volt. A készítmény forgalomba hozatalát követő ellenőrzés során az emtricitabin nemkívánatos hatásaként is azonosították, az emtricitabin HIV-fertőzött felnőtteknél és gyermekeknél végzett randomizált, kontrollos klinikai vizsgálataiban azonban nem tapasztalták. A „nem gyakori” gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg azon betegeknek az össz-száma (n=1563) alapján, akik ezekben a vizsgálatokban emtricitabinnak voltak kitéve.

7Ezt a nemkívánatos reakciót az Eviplera (fix dózisú kombináció) forgalomba hozatalát követő ellenőrzés során azonosították, az Evilpera randomizált, kontrollos klinikai vizsgálataiban azonban nem tapasztalták. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg azon betegeknek az össz-száma alapján, akik randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban (n = 1261) az Eviplerának, illetve annak összes összetevőjének voltak kitéve. Lásd 4.8 pont:

Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése.

8Ezt a mellékhatást a tenofovir-dizoproxil-fumarát forgalomba hozatalát követő ellenőrzés során azonosították, de nem figyelték meg randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok során vagy a tenofovir-dizoproxil-fumarát meghosszabbított hozzáférési programjának keretei között. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg azon betegeknek az össz-száma alapján, akik randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a meghosszabbított hozzáférhetőségi program keretei között tenofovir-dizoproxil-fumarát-expozíciónak voltak kitéve (n = 7319).

Laboratóriumi eltérések

Lipidek

Az összegzett C209 és C215 fázis-III klinikai vizsgálatok 96. hetében a korábban nem kezelt betegeknél a kiindulási értékhez viszonyított átlagos változások a rilpivirin-karon az alábbiak voltak:

össz-koleszterin (éhgyomorra): 5 mg/dl, HDL koleszterin (éhgyomorra): 4 mg/dl, LDL koleszterin

(éhgyomorra): 1 mg/dl, trigliceridek (éhgyomorra): –7 mg/dl. A virológiailag szupprimált, ritonavirrel megerősített proteáz inhibitort tartalmazó kezelésről Eviplera-ra áttérő betegekkel végzett GS-US-264-0106 fázis-III vizsgálat 48.hetében a kiindulási értékhez viszonyított átlagos változások az alábbiak voltak: össz-koleszterin (éhgyomri): -24 mg/dl, HDL koleszterin (éhgyomri): -2 mg/dl, LDL koleszterin (éhgyomri): -16 mg/dl, valamint trigliceridek (éhgyomri): -64 mg/dl.

Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése

Vesekárosodás

Mivel az Eviplera vesekárosodást okozhat, ezért a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 és 4.8 pont A biztonságossági profil összefoglalása). A proximalis renalis tubulopathia a tenofovir-dizoproxil-fumarát elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány betegnél azonban a tenofovir-dizoproxil-fumarát-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a kreatinin-clearance csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél (például a kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszerekkel kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxil-fumarát-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4 pont).

Kölcsönhatás didanozinnal

Az Eviplera és didanozin együttes alkalmazása nem javasolt, mert a szisztémás didanozin-expozíció 40-60%-os fokozódásához vezet, amely növelheti a didanozinnal összefüggésbe hozható mellékhatások veszélyét (lásd 4.5 pont). Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt.

Anyagcsere-paraméterek

Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

Osteonecrosis

Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

Súlyos bőrreakciók

Szisztémás tünetekkel kísért, súlyos bőrreakciókkal járó eseteket jelentettek az Eviplera forgalomba hozatalát követően, többek között az alábbiakkal: lázzal kísért kiütések, hólyagok, conjunctivitis, angiooedema, emelkedett májfunkciós értékek és/vagy eosinophilia (lásd 4.4 pont).

Gyermekek

Nincsen elég biztonságossági adat a 18 éves kor alatti gyermekek esetében. Az Eviplera ebben a betegpopulációban nem javasolt (lásd 4.2 pont).

Az emtricitabin (az Eviplera egyik komponensének) gyermekeknél történő alkalmazása során, a felnőttek esetén jelentett mellékhatásokon kívül az alábbi mellékhatások jelentkeztek nagyobb gyakorisággal: anaemia gyakran (9,5%), és bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) nagyon gyakran (31,8%) fordult elő a gyermekpopulációban (lásd 4.8 pont: A mellékhatások táblázatos

összefoglalása).

Egyéb speciális populáció(k)

Idősek

Az Eviplera-t 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Mivel idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, ezért az idős betegek Eviplera-kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Mivel a tenofovir-dizoproxil-fumarát nephrotoxicitást okozhat, ezért a veseműködés szoros monitorozása javasolt minden vesekárosodásban szenvedő, Eviplera-val kezelt betegnél (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont).

HIV-vel és HBV-vel vagy HIV-vel és HCV-vel egyidejűleg fertőzött betegek

Az emtricitabin, a rilpivirin-hidroklorid és a tenofovir-dizoproxil-fumarát mellékhatás profilja az egyidejű HBV- vagy HCV-fertőzésben szenvedő HIV-betegeknél hasonló volt az ilyen egyidejű fertőzésben nem szenvedő HIV-fertőzötteknél tapasztalthoz. Ugyanakkor, mint ahogy ez várható volt, ebben a betegpopulációban gyakrabban fordul elő emelkedett AST- és ALT-szint, mint az általános HIV-fertőzött populációban.

A hepatitis exacerbatiója a kezelés megszakítását követően

Az egyidejűleg HBV-vel is fertőzött, HIV-fertőzött betegeknél a kezelés megszakítását követően hepatitisre utaló klinikai és laboratóriumi jelek léptek fel (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Túladagolás esetén az Eviplera-val és annak egyedi összetevőivel összefüggésben a mellékhatások fokozottan jelentkezhetnek.

Túladagolás esetén a beteget figyelemmel kell követni a toxicitás tüneteinek megjelenésére (lásd 4.8 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni, beleértve a beteg klinikai

állapotának és életjeleinek, valamint EKG-jának monitorozását (QT intervallum).

Az Eviplera-túladagolás esetére nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. Az emtricitabin dózis maximum 30%-a és a tenofovir dózis körülbelül 10%-a távolítható el hemodialízis útján. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján. Mivel a rilpivirin nagymértékben kötődik fehérjékhez, nem valószínű, hogy a dialízis jelentős mértékben eltávolítja a hatóanyagot.

A fel nem szívódott rilpivirin-hidroklorid eltávolítására ugyancsak alkalmazható aktív szén.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek; a HIV-fertőzés kezelésére szolgáló antivirális szerek, kombinációk. ATC kód: J05AR08

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

Az emtricitabin citidin nukleozid analóg. A tenofovir-dizoproxil-fumarát in vivo tenofovirrá alakul, amely az adenozin-monofoszfát nukleozid monofoszfát (nukleotid) analógja. Mind az emtricitabin, mind pedig a tenofovir specifikus hatást fejt ki a humán immundeficiencia vírusra (HIV-1 és HIV-2), valamint a hepatitis B vírusra (HBV).

A rilpivirin a HIV-1 diaril-pirimidin szerkezetű NNRTI-je. A rilpivirin-aktivitás alapja a HIV-1 reverz-transzkriptáz (RT) nem kompetitív gátlása.

Az emtricitabint és tenofovirt a sejt enzimjei foszforilálják, amelynek során emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát keletkezik. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir a sejtben kombinálva teljes mértékben foszforilálódik. Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát kompetitíven gátolja a HIV-1 RT-t, ami a DNS-lánc terminációjához vezet.

Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát az emlős DNS-polimerázok gyenge inhibitora, és mitokondriumokra kifejtett toxikus hatásuk sem in vitro, sem in vivo nem volt kimutatható. A rilpivirin nem gátolja a humán celluláris DNS α- és β-polimerázt, valamint a mitokondriális DNS γ- polimerázt.

In vitro antivirális hatás

Sejtkultúrákban szinergista antivirális aktivitást figyeltek meg az emtricitabin, rilpivirin és tenofovir hármas kombinációjának alkalmazásakor.

Az emtricitabin laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumok elleni antivirális aktivitását lymphoblastoid sejtvonalakban, a MAGI-CCR5 sejtvonalban és perifériás vérből származó mononukleáris sejtekben vizsgálták. Az emtricitabin 50%-os effektív koncentrációjának (EC50) értékei a 0,0013 – 0,64 µM tartományban voltak.

Az emtricitabin sejtkultúrában a HIV-1 A, B, C, D, E, F, és G altípusok ellen mutatott antivirális aktivitást (az EC50 értékek 0,007 és 0,075 µM között voltak), és törzs-specifikus aktivitást mutatott a HIV-2 ellen (EC50 értékek 0,007 és 1,5 µM között).

Az emtricitabin és NRTI-k (abakavir, didanozin, lamivudin, sztavudin, tenofovir és zidovudin), NNRTI-k (delavirdin, efavirenz, nevirapin és rilpivirin), valamint PI-k (amprenavir, nelfinavir, ritonavir és szakvinavir) kombinációs vizsgálataiban additív és szinergista hatásokat figyeltek meg.

Akut módon fertőzött T-sejtvonalban a rilpivirin aktivitást mutatott a HIV-1 vad típusának laboratóriumi törzseivel szemben, ahol a HIV-1/IIIB elleni medián EC50 érték 0,73 nM (0,27 ng/ml) volt. Habár a rilpivirin korlátozott in vitro aktivitást mutatott a HIV-2 ellen (az EC50 értékek 2510 és 10 830 nM (920 és 3970 ng/ml) között voltak), a HIV-2 fertőzés rilpivirin-hidroklorid kezelése klinikai adatok hiányában nem javasolt.

A rilpivirin ugyancsak aktivitást mutatott az M csoportba tartozó HIV-1 elsődleges izolátumok széles skálájával (A, B, C, D, F, G, H altípusok) szemben (az EC50 értékek 0,07 és 1,01 nM (0,03 és

0,37 ng/ml) között voltak), valamint az O csoportba tartozó elsődleges izolátumokkal szemben (az EC50 értékek 2,88 és 8,45 nM (1,06 és 3,10 ng/ml) között voltak).

A tenofovir antivirális aktivitását laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumokkal szemben lymphoblastoid sejtvonalakban, elsődleges monocita/makrofág sejtekben és perifériás vérből származó lymphocitákban vizsgálták. A tenofovir EC50 értékei a 0,04 és 8,5 µM közötti tartományban voltak.

A tenofovir sejtkultúrában a HIV-1 A, B, C, D, E, F, G és O altípusokkal szemben mutatott antivirális aktivitást (EC50 értékek 0,5 és 2,2 µM között voltak), és törzs-specifikus aktivitást mutatott a HIV-2- vel szemben (EC50 értékek 1,6 µM és 5,5 µM között voltak).

A tenofovir és NRTI-k (abakavir, didanozin, emtricitabin, lamivudin, sztavudin és zidovudin), NNRTI-k (delavirdin, efavirenz, nevirapin és rilpivirin), valamint PI-k (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir és szakvinavir), kombinációs vizsgálataiban additív és szinergista hatásokat figyeltek meg.

Rezisztencia

Az összes rendelkezésre álló in vitro adat és a korábban nem kezelt betegeknél szerzett adatok figyelembe vételével az Eviplera aktivitását a HIV-1 reverz-transzkriptázban a kiinduláskor fennálló, rezisztenciával társuló alábbi mutációk érinthetik: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L és az L100I és K103N kombinációja.

A fentiekben felsoroltakon kívüli egyéb NNRTI mutatációk (például a K103N vagy az L100I egyedüli mutációként) kedvezőtlen hatása nem zárható ki, mivel ezt in vivo nem vizsgálták elegendő számú betegnél.

Akárcsak más antiretrovirális gyógyszerek esetében, az Eviplera használata a rezisztencia tesztelésén és/vagy a rezisztenciára vonatkozó korábbi adatokon alapszik (lásd 4.4 pont).

Sejtkultúrában

Emtriticabin vagy tenofovir-rezisztencia jelent meg in vitro és egyes HIV-1 fertőzött betegekben az M184V vagy M184I RT szubsztitúció kialakulása miatt emtricitabinra vagy a K65R RT szubsztitúció kialakulása miatt tenofovirra. Ezenkívül a tenofovirral kiszelektálódott egy K70E szubsztitúció a HIV-1 reverz-transzkriptázban, és ez abakavirral, emtricitabinnal, tenofovirral és lamivudinnal

szembeni érzékenység kismértékű csökkenéséhez vezet. Emtricitabin vagy tenofovir rezisztencia kialakulásának más útja nem ismert. Az emtricitabin rezisztens M184V/I mutációt hordozó vírusok keresztrezisztensnek bizonyultak a lamivudinnal szemben, viszont érzékenyek maradtak a didanozinra, sztavudinra, tenofovirra, zalcitabinra és zidovudinra. A K65R mutáció az abakavirral vagy didanozinnal kezelt törzseknél is megjelenik, és az ezekkel a hatóanyagokkal valamint lamivudinnal, emtricitabinnal és tenofovirral szembeni érzékenység csökkenéséhez vezet. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil-fumarát alkalmazása olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeken, akiknél K65R mutációt hordozó HIV-1 jelent meg. A HIV-1 K65R, M184V, és K65R+M184V mutánsai teljes mértékben megtartják érzékenységüket rilpivirinnel szemben.

A rilpivirin-rezisztens törzseket sejtkultúrában szelektálták különböző eredetű és altípusokba tartozó vad típusú HIV-1, valamint NNRTI rezisztens HIV-1 törzsek közül. A leggyakrabban megfigyelhető rezisztenciával társuló mutációk az alábbiak voltak: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C és M230I.

Korábban kezelésben nem részesült HIV-1 fertőzött betegek

A rezisztencia-elemzésekhez a virológiai hatástalanság szélesebb körű meghatározását alkalmazták, mint az elsődleges hatásossági elemzésben. A rilpivirin és emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát kombinációjával kezelt betegek 96. heti kumulatív, összegzett rezisztenciaelemzése során a virológiai hatástalanság nagyobb kockázatát figyelték meg a rilpivirin-kar betegeinél a vizsgálatok első

48 hetében (11,5% a rilpivirin-karon és 4,2% az efavirenz-karon), míg a 48. és a 96. hét közötti időszak elemzése során alacsony, az egyes kezelési karokon hasonló virológiai hatástalansági arányt figyeltek meg (15 beteg vagy 2,7% a rilpivirin-karon és 14 beteg vagy 2,6% az efavirenz-karon).

Ezen virológiai hatástalanságok közül 5/15-öt (rilpivirin) és 5/14-et (efavirenz) olyan betegeknél észleltek, akiknek a kiindulási vírusterhelése legfeljebb 100 000 kópia/ml volt.

A fázis-III C209 és C215 klinikai vizsgálatokban részt vevő, emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát + rilpivirin-hidroklorid kezelést kapó betegek 96. heti, összegzett rezisztencia-elemzése során

78 betegnél figyeltek meg virológiai hatástalanságot, ezek közül 71 betegnél voltak elérhetők a genotípusos rezisztencia információk. Ebben az elemzésben az ezen betegeknél leggyakrabban kifejlődő NNRTI rezisztenciával társuló mutációk az alábbiak voltak: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y és F227C. A leggyakoribb mutációk ugyanazok voltak a 48. heti és a 96. heti elemzésekben. A vizsgálatok során a V90I és V189I mutációk megléte a kiindulásnál nem érintette a választ. Az E138K szubsztitúció jelentkezett leggyakrabban a rilpivirin-kezelés során, gyakran az M184I-szubtitúcióval kombinációban. A rilpivirin-karon lévő, virológiai hatástalanságot mutató betegek 52%-ánál alakult ki egyidejűleg NNRTI és NRTI mutáció. A kezelés ideje alatt 3 vagy annál több betegnél kifejlődött NRTI rezisztenciával társuló mutációk az alábbiak voltak: K65R, K70E, M184V/I és K219E.

A 96. hétig a rilpivirin-kar azon betegeinél, akiknél a kiindulási vírusterhelés legfeljebb

100 000 kópia/ml volt, kevesebb, rezisztenciával társuló szubsztitúció és/vagy a rilpivirinnel szembeni fenotípusos rezisztencia jelentkezett (7/288), mint azoknál, akiknél a kiindulási vírusterhelés több mint > 100 000 kópia/ml (30/262) volt. Azon betegek esetében, akiknél rezisztencia alakult ki a rilpivirinnel szemben, a legfeljebb 100 000 kópia/ml kiindulási vírusterhelésű betegek közül 4/7, míg a > 100 000 kópia/ml feletti vírusterhelésű betegek közül 28/30 mutatott keresztrezisztenciát más

NNRTI-kkel szemben.

Virológiailag szupprimált, HIV-1-fertőzött betegeknél

A GS-US-264-0106 vizsgálat: Az Eviplera-val kezelt 469 beteg közül [317 beteg, aki a kiinduláskor váltott Eviplera-ra (Eviplera-kar) és 152 beteg, aki a 24. héten váltott Eviplera-ra (később kezelést váltó kar)], összesen 7 betegnél vizsgálták rezisztencia kialakulását, és mindegyikük esetében rendelkezésre álltak a genotípusra és fenotípusra vonatkozó adatok. A kiinduláskor Eviplera-kezelésre váltó betegek közül két betegnél (317 beteg közül 2 beteg, 0,6%), a ritonavirrel megerősített proteáz inhibitor alapú kezelést folytató betegek [a kiindulási kezelést folytató (Stayed on Baseline Regimen

SBR) kar] közül pedig egy betegnél (159 beteg közül 1 beteg, 0,6%) alakult ki genotípusos és/vagy fenotípusos rezisztencia a vizsgálati gyógyszerekkel szemben a 24. hétre. A 24. hét után az Eviplera-kar 2 további betegétől származó HIV-1-ben alakult ki rezisztencia a 48. hétre (469 beteg

közül összesen 4 beteg, 0,9%). Az Eviplera-val kezelt másik 3 betegnél nem alakult ki újonnan megjelenő rezisztencia.

Az Eviplera-kezelésben részesülő betegeknél a reverz transzkriptázban újonnan megjelenő leggyakoribb rezisztencia mutáció az M184V/I és az E138K volt. A tenofovirral szembeni érzékenység az összes betegnél fennmaradt. Az Eviplera-val kezelt azon 24 beteg közül, akiknél a kiinduláskor már eleve fennállt NNRTI-asszociált K103N-szubsztitúció a HIV-1-ben, az Eviplera-kezelésre történő áttérés után a virológiai szuppresszió az Eviplera-karon részt vevő 18 beteg közül 17 betegnél maradt fenn a kezelés 48. hetéig, illetve az SBR-karon részt vevő 6 beteg közül pedig 5 betegnél a kezelés 24. hetéig. Egy olyan betegnél, akinél már a kiinduláskor jelen volt a

K103N mutáció, további, újonnan megjelenő rezisztenciával járó virológiai hatástalanságot észleltek a

48. hétre.

A GS-US-264-0111 vizsgálat: Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelésről Eviplera-ra

áttérő betegek közül annál a két betegnél, akiknél elmaradt a virológiai válasz, nem alakult ki újonnan megjelenő rezisztencia a 48. hétig (49 beteg közül 0 beteg).

Keresztrezisztencia

Nem mutattak ki szignifikáns keresztrezisztenciát a rilpivirin-rezisztens HIV-1 variánsok és az emtricitabin vagy tenofovir között, illetve az emtricitabin- vagy tenofovir-rezisztens variánsok és a rilpivirin között.

Sejtkultúrában

Emtricitabin

Az M184V/I szubsztitúcióval rendelkező emtricitabin-rezisztens vírusok kereszt-rezisztenciát adtak lamivudinra, de megtartották érzékenységüket didanozinra, sztavudinra, tenofovirra, és zidovudinra.

A sztavudinnal és zidovudinnal szemben csökkent érzékenységet okozó szubsztitúciókat -timidin analóg-társult mutációk – TAM-ok (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E), illetve a didanozinnal szembeni érzékenységet csökkentő szubsztitúciókat (L74V) magukban hordozó vírusok megőrizték az emtricitabinnel szembeni érzékenységüket. A K103N szubsztitúciót vagy egyéb, a rilpivirinnel vagy más NNRTI-kkel szembeni rezisztenciával kapcsolatos szubsztitúciót tartalmazó HIV-1 vírusok érzékenyek emtricitabinre.

Rilpivirin-hidroklorid

Az NNRTI rezisztenciával kapcsolatos RT pozícióban egyetlen rezisztenciával társuló mutációval, beleértve a leggyakoribb K103N és Y181C szubsztitúciókat, rendelkező 67 HIV-1 rekombináns laboratóriumi törzs esetén a rilpivirin 64 (96%) esetben mutatott antivirális aktivitást. A rilpivirinnel szembeni érzékenység elvesztéséért felelős rezisztenciával társuló mutációk az alábbiak voltak: K101P

és Y181V/I. Önmagában a K103N-szubsztitúció nem eredményezett csökkent érzékenységet a rilpivirinnel szemben, de a K103N és az L100I kombinációja a rilpivirinnel szembeni érzékenység 7-szeres csökkenését eredményezte. Egy másik vizsgálatban, az Y188L szubsztitúció a rilpivirinnel szembeni érzékenység 9-szeres csökkenéséhez vezetett a klinikai izolátumok és 6-szoros csökkenéshez vezetett a helyspecifikus (site-directed) mutánsok esetén.

Tenofovir-dizoproxil-fumarát

A K65R és a K70E szubsztitúció is az abakavirral, didanozinnal, lamivudinnal, emtricitabinnal és tenofovirral szembeni érzékenység csökkenéséhez vezet, de megmarad a zidovudinnal szembeni

érzékenység.

Az olyan betegek, akiknél három vagy több, az M41L vagy az L210W reverz transzkriptáz szubsztitúciót tartalmazó HIV-1 TAM jelent meg, csökkent választ mutattak a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal szemben.

Az abacavir/emtricitabin/lamivudin rezisztenciával társult M184V szubsztitúciót expresszáló HIV-1-el fertőzött betegeknél nem csökkent a tenofovir-dizoproxil-fumarátra adott virológiai válasz.

A K103N, Y181C, vagy rilpivirin rezisztenciával társuló szubsztitúciókat tartalmazó, NNRTI-kre rezisztens HIV-1 vírusok érzékenyek voltak a tenofovirra.

Korábban kezelésben nem részesült betegeknél

A fázis-III vizsgálatok során (C209 és C215 összegzett adatok) a rilpivirin-hidrokloridot emtricitabinnal/tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kombinációban kapó, és virológiai hatástalanságot mutató betegek rezisztencia-eredményei, beleértve az egyéb NNRTI-kel kapcsolatos keresztrezisztenciát is, az alábbi, 3. táblázatban láthatók.

3. táblázat: A C209 és C215 vizsgálatok (összegzett adatok) fenotípusos rezisztencia- és keresztrezisztencia-eredményei a rilpivirin-hidrokloridot emtricitabinnal/tenofovir-dizoproxil- fumaráttal kombinációban kapott betegekre vonatkozóan, a 96. héten (a rezisztenciaelemzés alapján)

 

Fenotípus adatokkal

Azoknál a betegeknél,

Azoknál a betegeknél,

 

rendelkező

akiknél a kiindulási

akiknél a kiindulási

 

betegeknél (n = 66)

vírusterhelés

vírusterhelés

 

 

≤ 100 000 kópia/ml

> 100 000 kópia/ml volt

 

 

volt (n = 22)

(n = 44)

Rilpivirin-rezisztencia1

31/66

4/22

27/44

Keresztrezisztencia2

 

 

 

etravirinre

28/31

25/27

efavirenzre

27/31

24/27

nevirapinra

13/31

12/27

Emtricitabin-/lamivudin-

40/66

9/22

31/44

rezisztencia (M184I/V)

 

 

 

Tenofovir-rezisztencia

2/66

0/22

2/44

(K65R)

 

 

 

1Fenotípusos rilpivirin-rezisztencia (> 3,7-szeres változás a kontrollhoz képest).

2Fenotípusos rezisztencia (Antivirogram).

Virológiailag szupprimált, HIV-1-fertőzött betegeknél

A GS-US-264-0106 vizsgálatban a ritonavirrel megerősített proteáz inhibitor alapú kezelésről Eviplera-ra áttérő 469 beteg közül 4 betegnél volt csökkent érzékenységű a HIV-1-az Eviplera legalább egy összetevőjével szemben a 48. hét folyamán. De novo rezisztenciát észleltek 4 esetben emtricitabinre/lamivudinra és 2 esetben rilpivirinre is, ebből következően efavirenz (2/2), nevirapin

(2/2) és etravirin (1/2) keresztrezisztenciával.

Az elektrokardiogrammra kifejtett hatások

A naponta egyszeri 25 mg-os javasolt dózisban adagolt rilpivirin-hidroklorid QTcF intervallumra gyakorolt hatását egy randomizált, placebo- és hatóanyag- (moxifloxacin 400 mg naponta egyszer) kontrollos keresztvizsgálatban vizsgálták 60 egészséges felnőtt bevonásával, 13 mérést végezve 24 óra alatt telítési állapotban. A naponta egyszeri 25 mg-os javasolt dózisban adagolt rilpivirin-hidroklorid nem jár klinikailag jelentőshatással a QTc intervallumra.

Egészséges felnőtteknek naponta egyszeri 75 mg-os és naponta egyszeri 300 mg-os, a terápiás dózist meghaladó mennyiségben adagolt rilpivirin-hidroklorid hatásainak vizsgálatakor a QTcF intervallum

átlagos, időkorrigált maximális (95% felső konfidencia határ) különbsége a placebóhoz viszonyítva, a kiindulási értékkel történt korrekció után 10,7 (15,3), illetve 23,3 (28,4) ms volt. A rilpivirin-hidroklorid steady-state adagolása naponta egyszeri 75 mg-os és naponta egyszeri 300 mg-os dózisban a javasolt naponta egyszeri 25 mg-os rilpivirin-hidroklorid átlagos telítési állapot Cmax értékénél 2,6-szor, illetve 6,7-szer magasabb Cmax értéket eredményezett.

Klinikai tapasztalat

Korábban kezelésben nem részesült HIV-1 fertőzött betegek

Az Eviplera hatásossági vizsgálata két randomizált, kettős-vak, kontrollos vizsgálat (C209 és C215) 96 hét alatt összesített adatain alapszik. Olyan korábban antiretrovirális kezelésben nem részesült HIV-1 fertőzött betegeket vontak be (n = 1368), akik plazma HIV-1 RNS-szintje ≥ 5000 kópia/ml volt, és N(t)RTI-érzékenységet, illetve bizonyos NNRTI rezisztenciával társuló mutációk hiányát igazoló szűrésen estek át. A háttérkezelés (BR) kivételével a vizsgálatok felépítése azonos. A betegek 1:1 arányban kerültek randomizálásra, a BR mellett vagy a naponta egyszer 25 mg rilpivirin- hidrokloridot (n = 686) kapó, vagy a naponta egyszer 600 mg efavirenzet (n = 682) kapó csoportba. A C209-es vizsgálatban (n = 690), a BR emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát volt. A C215-

ös vizsgálatban (n = 678), a BR a vizsgáló által kiválasztott 2 N(t)RTI-t foglalt magában: emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát (60%, n = 406) vagy lamivudin/zidovudin (30%, n = 204) vagy abacavir plusz lamivudin (10%, n = 68).

A C209 és C215 vizsgálatokban részt vevő, emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát háttérkezelést kapó betegek összesített elemzése során a demográfiai és kiindulási jellemzők egyenletes megoszlást mutattak a rilpivirin és efavirenz karok között. A 4. táblázat mutatja a kiválasztott demográfiai és kiindulási betegséggel kapcsolatos jellemzőket. Az átlagos plazma HIV-1 RNS-szint 5,0 és 5,0 log10 kópia/ml volt, és az átlagos CD4-szám 247 × 106 sejt/l és 261 × 106 sejt/l volt a rilpivirin és efavirenz karba randomizált betegek esetében.

4. táblázat: A C209 és C215 vizsgálatban részt vevő, korábban antiretrovirálisan nem kezelt, HIV-1 fertőzött felnőtt betegek demográfiai és kiindulási jellemzői (rilpivirin-hidrokloridot vagy efivarenzet emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát kombinációban kapó betegek összesített adatai) a 96. héten

 

Rilpivirin +

Efavirenz +

 

emtricitabin/tenofovir-

emtricitabin/tenofovir-

 

dizoproxil-fumarát

dizoproxil-fumarát

 

n = 550

n = 546

Demográfiai jellemzők

 

 

Átlagéletkor (tartomány), év

36,0

36,0

 

(18-78)

(19-69)

Nem

 

 

Férfi

78%

79%

22%

21%

Származás

 

 

Fehér

64%

61%

Fekete/Afroamerikai

25%

23%

Ázsiai

10%

13%

Egyéb

1%

1%

Kérdezését a helyi jogszabályok

1%

1%

nem teszik lehetővé

 

 

Kiindulási betegségjellemzők

 

 

Átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS

5,0

5,0

(intervallum) log10 kópia/ml

(2-7)

(3-7)

Átlagos kiindulási CD4+ sejtszám

(intervallum), × 106 sejt/l

(1-888)

(1-857)

Hepatitis B/C vírusos társfertőzéssel

7,7%

8,1%

rendelkező betegek százaléka

 

 

Az 5-ös táblázat a 48. heti és 96. heti virológiai válasz (< 50 HIV-1 RNS kópia/ml) alcsoport elemzését, és a vírusválasz elmaradását a kiindulási vírusterhelés függvényében (a két fázis-III vizsgálat, C209 és C215, összesített adatai emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát háttérkezelést kapó betegek számára) mutatja be. A 96. heti válaszarány (igazoltan kimutathatlan,

< 50 HIV-1 RNS-kópia/ml alatti vírusterhelés) hasonló volt a rilpivirin- és az efavirenz-karon. A 96. héten a virológiai hatástalanság előfordulási gyakorisága nagyobb volt a rilpivirin-karon az efavirenz-karhoz képest, ugyanakkor a legtöbb virológiai hatástalanság a kezelés első 48 hetében

jelentkezett. A nemkívánatos események miatti megszakítások aránya a 96. héten vizsgálva magasabb volt az efavirenz-karon, mint a rilpivirin-karon.

5. táblázat: A C209 és C215 vizsgálatokban alkalmazott randomizált kezelés virológiai kimenetele (rilpivirin-hidrokloridot vagy efivarenzet emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát kombinációban kapó betegek összesített adatai) a 48. héten (elsődleges) és a 96. héten

 

Rilpivirin +

 

Efavirenz +

Rilpivirin +

Efavirenz +

 

emtricitabin/

 

emtricitabin/

emtricitabin/

emtricitabin/

 

tenofovir-

 

tenofovir-

tenofovir-

tenofovir-

 

dizoproxil-fumarát

 

dizoproxil-fumarát

dizoproxil-fumarát

dizoproxil-fumarát

 

n = 550

 

n = 546

n = 550

n = 546

 

 

48.

hét

 

96. hét

Teljes válasz

83,5%

(459/550)

 

82,4%

(450/546)

76,9% (423/550)

77,3% (422/546)

(HIV-1 RNS

(80,4; 86,6)

 

(79,2; 85,6)

 

 

< 50 kópia/ml

 

 

 

 

 

 

 

(TLOVRa))b

 

 

 

 

 

 

 

Kiindulási vírusterhelés szerint (kópia/ml)

 

 

 

 

≤ 100 000

89,6% (258/288)

 

84,8% (217/256)

83,7% (241/288)

80,8% (206/255)

 

(86,1; 93,1)

 

(80,4; 89,2)

 

 

> 100 000

76,7%

(201/262)

 

80,3%

(233/290)

69,5% (182/262)

74,2% (216/291)

 

(71,6; 81,8)

 

(75,8; 84,9)

 

 

Kiindulási CD4 sejtszám szerint (x 106 sejt/l)

 

 

 

< 50

51,7% (15/29)

 

79,3% (23/29)

48,3%

72,4%

 

(33,5; 69,9)

 

(64,6; 94,1)

(28,9; 67,6)

(55,1; 89,7)

50-200

80,9%

(123/152)

 

80,7%

(109/135)

71,1%

72,6%

 

(74,7; 87,2)

 

(74,1; 87,4)

(63,8; 78,3)

(65,0; 80,2)

200-350

86,3%

(215/249)

 

82,3%

(205/249)

80,7%

78,7%

 

(82,1; 90,6)

 

(77,6; 87,1)

(75,8; 85,7)

(73,6; 83,8)

≥ 350

89,1%

(106/119)

 

85,0%

(113/133)

84,0%

80,5%

 

(83,5; 94,7)

 

(78,9; 91,0)

(77,4; 90,7)

(73,6; 87,3)

Válaszhiány

 

 

 

 

 

 

 

Virológiai

9,5%

(52/550)

 

4,2%

(23/546)

11,5% (63/550)c

5,1% (28/546)d

hatástalanság

 

 

 

 

 

 

 

(összes beteg)

 

 

 

 

 

 

 

Kiindulási vírusterhelés szerint (kópia/ml)

 

 

 

 

≤ 100 000

4,2% (12/288)

 

2,3% (6/256)

5,9% (17/288)

2,4% (6/255)

> 100 000

15,3% (40/262)

 

5,9%

(17/290)

17,6% (46/262)

7,6% (22/291)

Elhalálozás

 

 

0,2% (1/546)

0,7% (4/546)

Nemkívánatos

2,2%

(12/550)

 

7,1%

(39/546)

3,6% (20/550)

8,1% (44/546)

esemény miatti

 

 

 

 

 

 

 

megszakítás

 

 

 

 

 

 

 

Nemkívánatos

4,9%

(27/550)

 

6,0%

(33/546)

8% (44/550)

8,8% (48/546)

eseménytől eltérő

 

 

 

 

 

 

 

okból való

 

 

 

 

 

 

 

megszakításe

 

 

 

 

 

 

 

n = a betegek teljes száma kezelési csoportonként.

aITT TLOVR = kezelési szándék, a virológiai válasz elvesztéséig eltelt idő.

bA válaszarány különbsége 1% (95% konfidencia intervallum -3% - 6%), normál megközelítés alkalmazásával.

cA 48. heti elsődleges elemzés és a 96. heti elemzés között 17 új virológiai hatástalanság jelent meg (6 beteg, akiknek a kiindulási vírusterhelése ≤ 100 000 kópia/ml alatt volt, és 11 beteg, akiknek a kiindulási vírusterhelésük

> 100 000 kópia/ml felett volt). Átsorolások is történtek a 48. heti elsődleges elemzésben, leggyakrabban a virológiai hatástalanságot sorolták át a nemkívánatos eseménytől eltérő okból való megszakítás kategóriájába.

dA 48. heti elsődleges elemzés és a 96. heti elemzés között 10 új virológiai hatástalanság jelent meg (3 beteg, akiknek a kiindulási vírusterhelése ≤ 100 000 kópia/ml alatt volt, és 7 beteg, akiknek a kiindulási vírusterhelése > 100 000 kópia/ml felett volt). Átsorolások is történtek a 48. heti elsődleges elemzésben, leggyakrabban a virológiai hatástalanságot sorolták át a nemkívánatos eseménytől eltérő okból való megszakítás kategóriájába.

epl. eltűnt az utánkövetés számára, előírások be nem tartása, beleegyezés visszavonása.

Kimutatták, hogy az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát + rilpivirin-hidroklorid hasonló eredményeket ért el a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml érték elérésében, mint az emtricitabin/tenofovir- dizoproxil-fumarát +efivarenz.

A 96. héten, az átlagos eltérés a CD4 sejtszám kezdeti értékétől a rilpivirin és efivarenz kezelési karon levő, emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát háttérkezelést kapó betegekben +226 x 106 sejt/l, illetve +222 x 106 sejt/l volt.

A 48. héthez viszonyítva a keresztrezisztencia mintázatában nem észleltek változást a 96. héten. A protokollban meghatározottak szerint virológiai hatástalanságot és fenotípusos rezisztenciát mutató betegek rezisztenciaeredményei a 96. héten a 6. táblázatban láthatók.

6. táblázat: A C209 és C215 vizsgálatok fenotípusos rezisztenciaeredményei (rilpivirin- hidrokloridot vagy efivarenzet emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát kombinációban kapó betegek összesített adatai) a 96. héten (a rezisztenciaelemzés alapján)

 

Rilpivirin +

Efavirenz +

 

emtricitabin/tenofovir-

emtricitabin/tenofovir-

 

dizoproxil-fumarát

dizoproxil-fumarát

 

n = 550

n = 546

Emtricitabin/lamivudin

7,3% (40/550)

0,9% (5/546)

rezisztencia

 

 

Rilpivirin rezisztencia

5,6% (31/550)

Efavirenz rezisztencia

5,1% (28/550)

2,2% (12/546)

Azon betegeknél, akiknél az Eviplera-kezelés sikertelen volt és az Eviplerára rezisztencia alakult ki, általában keresztrezisztenciát észleltek más engedélyezett NNRTI-kre (etravirin, efavirenz, nevirapin) is.

Virológiailag szupprimált, HIV-1-fertőzött betegek A GS-US-264-0106 vizsgálat

A két NRTI-vel kombinációban alkalmazott, ritonavirrel megerősített proteáz inhibitor-kezelésről Eviplera-ra történő áttérés hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat során értékelték virológiailag szupprimált, HIV-1-gyel fertőzött felnőtteknél. A vizsgálatban azok a betegek vehettek részt, akik az első vagy a második antiretrovirális kezelésben részesültek, kórelőzményükben nem szerepelhetett a virológiai válasz hiánya, az Eviplera három összetevője közül eggyel szemben sem fordulhatott elő aktuálisan fennálló vagy korábbi rezisztencia, valamint a szűrést megelőző legalább 6 hónap során stabil szuppressziónak kellett fennállnia (HIV-1 RNS-szint

< 50 kópia/ml). A betegeket 2:1 arányban randomizálták Eviplera-ra történő áttérésre a kiinduláskor (Eviplera-kar, n = 317), illetve a kiinduláskor alkalmazott kezelés 24 héten át történő fenntartására (SBR-kar, n = 159), mielőtt további 24 hétre áttértek volna az Eviplera-kezelésre (később kezelést váltó kar, n = 152). A betegek átlagéletkora 42 év volt (tartomány: 19-73), 88%-uk férfi, 77%-uk fehér, 17%-uk fekete, valamint 17%-uk hispán/latin volt. A CD4 sejtek átlagos száma kiinduláskor 584 x 106 sejt/l (tartomány: 42-1484) volt. A randomizáció során rétegzést végeztek a tenofovir-dizoproxil-fumarát és/vagy a lopinavir/ritonavir kiindulási kezelés részeként történt alkalmazása szerint.

A 24 hetes kezelési eredményeket a 7. táblázat mutatja be.

7. táblázat: A randomizált kezelés kimenetele a GS-US-264-0106 vizsgálatban a 24. hétena

 

Eviplera-kar, n = 317

A kiindulási kezelést

 

 

folytató (SBR) kar, n = 159

Sikeres virológiai válasz 24. heti kezelés utánb

94% (297/317)

90% (143/159)

HIV-1 RNS < 50 kópia/ml

 

 

Virológiai hatástalanságc

1% (3/317)

5% (8/159)

A 24. heti ablakperiódusban nincs

 

 

virológiai adat

 

 

Nemkívánatos esemény vagy elhalálozás miatt

2% (6/317)

0%

abbahagyta a vizsgálati gyógyszer szedésétd

 

 

Egyéb ok miatt abbahagyta a vizsgálatot, és az

3% (11/317)

3% (5/159)

utolsó meglévő HIV-1 RNS adata < 50 kópia/mle

 

 

Nincs adat az ablakperiódusban, de szedi a

0%

2% (3/159)

vizsgálati gyógyszert

 

 

A CD4 sejtszám kiinduláshoz képesti

+10

+22

emelkedésének mediánja (x 106 sejt/l)

 

 

aA 24. heti ablakperiódus a 127. és 210. (beleszámított) nap között van.

bPillanatfelvétel.

cAzok a betegek, tartoznak ide, akiknek a 48. és 96. heti ablakperiódusban a HIV-1 RNS-e ≥ 50 kópia/ml volt, illetve akik a hatásosság hiánya vagy megszűnése miatt idő előtt abbahagyták a kezelést, illetve akik a nemkívánatos esemény kialakulásán vagy elhalálozáson kívül egyéb ok miatt kiléptek a vizsgálatból, és a kilépés időpontjában ≥ 50 kópia/ml-es vírusterheléssel rendelkeztek.

dAzok a betegek tartoznak ide, akik az 1. naptól a 24. heti ablakperiódus végéig bármikor abbahagyták a vizsgálatot nemkívánatos esemény kialakulása vagy elhalálozás miatt, és emiatt nem volt a kezelésre vonatkozóan virológiai adat a megadott ablakperiódásban.

eAzok a betegek tartoznak ide, akik nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve megszűnésén kívül egyéb ok miatt léptek ki a vizsgálatból, például visszavonták beleegyezésüket, nem jelentek meg az utánkövetésen stb

Az Eviplera-ra történő áttérés hasonló eredményekkel járt az < 50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS szint fenntartása tekintetében a két NRTI-vel kombinációban adott, ritonavirrel megerősített proteáz inhibitor-kezelést folytató betegekhez viszonyítva [kezelési különbség (95%-os CI): + 3,8% (-1,6% és 9,1% között)].

Az SBR-karon lévő betegek közül a kiinduláskor alkalmazott kezelést 24 héten át folytató, majd Eviplera-kezelésre áttérő betegek 92%-ának (140/152) volt < 50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS szintje 24 hetes Eviplera-kezelés után, ami megegyezett azon betegek 24 hetes eredményeivel, akik a kiinduláskor áttértek az Eviplera-kezelésre.

A 48. héten a kiinduláskor Eviplera-ra történő áttérésre randomizált betegek 89%-ának (283/317) volt < 50 kópia/ml alatti a HIV-1 RNS szintje, a betegek 3%-ánál (8/317) állapítottak meg virológiai hatástalanságot (HIV-1 RNS-szint ≥ 50 kópia/ml), illetve 8%-ánál (26/317) nem állt rendelkezésre adat a 48. heti ablakperiódus során. A 26 beteg közül, akikről nem voltak adatok a 48. heti ablakperiódusban, 7 beteg nemkívánatos esemény vagy elhalálozás miatt abbahagyta a kezelést,

16 beteg egyéb okból hagyta abba a kezelést, 3 beteg esetében pedig hiányoztak az adatok, de a betegek folytatták a kezelést. A CD4 sejtszámban bekövetkezett változás mediánja a 48. héten +17 x 106 sejt/l volt a kezelés során végzett elemzés során.

Az Eviplera-karon 317 beteg közül 7 beteg (2%), illetve a később kezelést váltó karon 152 beteg közül 6 beteg (4%) hagyta abba végleg a kezelést a kezelésből eredő nemkívánatos események

(treatment-emergent adverse events – TEAE) miatt. Az SBR-karon egy beteg sem hagyta abba a vizsgálati részvételt TEAE miatt.

A GS-US-264-0111 vizsgálat

Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelésről Eviplera-ra való áttérés hatásosságát, biztonságosságát és farmakokinetikáját egy nyílt elrendezésű vizsgálat során értékelték, virológiailag szupprimált, HIV-1-fertőzött felnőttekkel. Azok a betegek vehettek részt a vizsgálatban, akik első antiretrovirális kezelésként csak efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelést kaptak legalább

három hónapon át, és efavirenz-intolerancia miatt kezelést szerettek volna váltani. A betegeknél a vizsgálatba való belépést megelőző legalább 8 hét során stabil szuppressziónak kellett fennállnia, az

Eviplera három összetevője közül eggyel szemben sem fordulhatott elő aktuálisan fennálló vagy korábbi rezisztencia, valamint szűréskor a HIV-1 RNS-szintnek < 50 kópia/ml alatt kellett lennie. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelésről kimosási periódus nélkül állították át a betegeket Eviplera-ra. A 49 beteg közül, akik legalább egy adagot kaptak az Eviplera-ból, a betegek 100%-ánál fennmaradt a szuppresszió (HIV-1 RNS-szint < 50 kópia/ml) a 12. és 24. héten vizsgálva. A 48. héten vizsgálva a betegek 94%-ánál (46/49) maradt fenn a szuppresszió, és 4%-uknál (2/49) állapítottak meg virológiai hatástalanságot (HIV-1 RNS-szint ≥ 50 kópia/ml). Egy betegnél (2%) nem állt rendelkezésre adat a 48. heti ablakperiódusban; a vizsgálati gyógyszert a protokoll megsértése (vagyis a nemkívánatos eseményen vagy elhalálozáson kívüli egyéb ok miatt) hagyta abba a beteg, és az utolsó rendelkezésre álló HIV-1 RNS szintje < 50 kópia/ml alatt volt.

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a HIV-1-gyel kezelt gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez az Eviplera vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően

(lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az Eviplera filmtabletta biológiai egyenértékűségét egy 200 mg-os emtricitabin keménykapszulával, egy 25 mg-os rilpivirin (hidroklorid formájában) filmtablettával és egy 245 mg-os tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) filmtablettával egészséges egyéneknek étkezés után adott egyszeri dózis vizsgálata támasztja alá. Az Eviplera-t orálisan alkalmazva étkezés után az emtricitabin gyorsan és nagymértékben felszívódik, és maximális plazmakoncentrációját a dózis beadását követő 2,5 órán belül éri el. A maximális tenofovir koncentráció 2 órán belül figyelhető meg a plazmában, miközben a rilpivirin a maximális plazmakoncentrációját általában 4-5 órán belül éri el. A tenofovir-dizoproxil- fumarát HIV-fertőzött betegeknek való orális adagolását követően, a tenofovir-dizoproxil-fumarát gyorsan felszívódik és tenofovirrá alakul. Az emtricitabin 200 mg-os keménykapszula bevételét követő abszolút biológiai hasznosulását 93%-ra becsülték. Az éhgyomorra bevett tenofovir tenofovir-dizoproxil-fumarát tabletta orális biológiai hasznosulása körülbelül 25% volt. A rilpivirin abszolút biológiai hasznosulása nem ismert. Az Eviplera egészséges felnőtt egyéneknél könnyű étellel (390 kcal) vagy hagyományos étellel (540 kcal) történő egyidejű alkalmazása az éhgyomri állapothoz viszonyítva fokozott rilpivirin- és tenofovir-expozíciót eredményezett. A rilpivirin Cmax és AUC értéke 34, illetve 9%-kal (könnyű étel esetében), illetve 26, valamint 16%-kal (hagyományos étel esetében) nőtt. A tenofovir Cmax és AUC értéke 12, illetve 28%-kal (könnyű étel esetében), illetve 32, valamint 38%-kal (hagyományos étel esetében) nőtt. Az emtricitabin-expozíciót nem befolyásolta az étkezés. A legkedvezőbb felszívódás érdekében javasolt az Eviplera-t étkezés közben bevenni (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

Intravénás alkalmazást követően a külön adott emtricitabin eloszlási volumene körülbelül 1400 ml/kg, a tenofoviré 800 ml/kg volt. Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil-fumarát külön-külön való orális alkalmazását követően az emtricitabin és tenofovir nagymértékben eloszlik a szervezetben. In vitro körülmények között az emtricitabin kötődése az emberi plazmafehérjékhez < 4% alatt van és a 0,02-200 µg/ml-es intervallumban nem függ a koncentrációtól. In vitro körülmények között a rilpivirin kötődése a humán plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz, körülbelül 99,7%-os. In vitro körülmények között a tenofovir kötődése a plazma- vagy szérumfehérjékhez a tenofovirkoncentráció 0,01-25 µg/ml-es tartományában kevesebb, mint 0,7%, illetve 7,2%.

Biotranszformáció

Az emtricitabin metabolizmusa kis mértékű. Az emtricitabin biotranszformációja során a tiol csoport oxidálódik és 3'-szulfoxid diasztereomerekké alakul (a dózis körülbelül 9%-a), illetve glükuronsavval konjugálva 2'-O-glükuronid keletkezik (a dózis körülbelül 4%-a). In vitro kísérletek arra utalnak, hogy a rilpivirin-hidroklorid elsődlegesen a citokróm P450 (CYP)3A rendszer által mediált oxidatív lebomláson megy át. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy sem a tenofovir-dizoproxil-fumarát, sem a tenofovir nem szubsztrátja a CYP450 enzimeknek. Sem az emtricitabin, sem pedig a tenofovir nem gátolja a gyógyszerek biotranszformációjában szerepet játszó legfontosabb humán CYP450 izoformák bármelyike által mediált in vitro gyógyszeranyagcserét. Az emtricitabin a glükuronidációért felelős enzimet, az uridin-5'-difoszfoglükuronil transzferázt sem gátolja.

Elimináció

Az emtricitabin elsősorban a vese útján távozik a szervezetből. A vizeletben (körülbelül 86%), valamint a székletben (körülbelül 14%) a teljes dózis kimutatható. A vizeletben az emtricitabin dózis 13%-át három metabolit formájában nyerték vissza. Az emtricitabin szisztémás clearance-e átlagban

307 ml/min volt. Orális alkalmazás esetén az emtricitabin eliminációs féléletideje körülbelül 10 óra.

A rilpivirin terminális eliminációs féléletideje körülbelül 45 óra. A 14C rilpivirin egyszeri dózisban való orális alkalmazását követően, a székletből átlagosan a radioaktivitás 85%-a és a vizeletből átlagosan 6,1%-a volt visszanyerhető. A székletben változatlan formában levő rilpivirin átlagosan a beadott dózis 25%-át tette ki. A vizeletben a rilpivirin változatlan formában mindössze nyomokban (a dózis < 1%-a) volt kimutatható.

A tenofovir elsősorban a vese útján távozik a szervezetből, filtráció és aktív tubuláris transzporter rendszer (humán szerves-anion transzporter 1 [hOAT1]) révén; intravénás alkalmazást követően a dózis körülbelül 70-80%-a változatlan formában a vizelettel távozik. A tenofovir látszólagos clearance

átlagosan 307 ml/min volt. A renális clearance-et körülbelül 210 ml/min-re becsülték, ami több mint a glomeruláris filtrációs ráta. Ez arra utal, hogy az aktív tubuláris szekréció jelentős szerepet játszik a tenofovir kiürítésében. Orális alkalmazás esetén a tenofovir eliminációs féléletideje körülbelül

12-18 óra.

Idősek

HIV-fertőzött betegek bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzés kimutatta, hogy a rilpivirin farmakokinetikája nem változik a vizsgált életkor-tartományban (18-78 év), amely mindössze két 65 éves vagy annál idősebb beteget tartalmazott.

Nem

Az emtricitabin és a tenofovir farmakokinetikája női és férfi betegeknél hasonló. Klinikailag jelentős farmakokinetikai különbséget nem mutattak ki férfiak és nők között a rilpivirin esetében.

Etnikai csoport

Etnikai különbségen alapuló, klinikailag jelentős farmakokinetikai eltérést nem mutattak ki.

Gyermekpopuláció

Az emtricitabin farmakokinetikája csecsemők, gyermekek és serdülők esetében (4 hónap és 18 év között) általában hasonló a felnőtt populációnál tapasztalthoz. A rilpivirin és tenofovir-dizoproxil- fumarát farmakokinetikája gyermekeknél és serdülőknél jelenleg vizsgálják. Az adatok hiányosságai miatt nem fogalmazhatók meg az adagolásra vonatkozó javaslatok (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

Klinikai vizsgálatokból származó korlátozott mennyiségű adatok támasztják alá az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 50-80 ml/min) az Eviplera napi egyszeri adagolását. Az Eviplera emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát összetevőinek hosszú távú biztonságosságára vonatkozó adatok azonban enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén még nem kerültek kiértékelésre. Ezért az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az Eviplera csak akkor alkalmazható, ha a kezelés lehetséges előnyei meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 4.2

és 4.4 pont).

A közepes mértékű vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 50 ml/min) szenvedő betegek esetén az Eviplera alkalmazása nem javasolt. A közepes mértékű vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél el kell végezni az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil- fumarát dózistartomány-beállítását, amely nem végezhető el a kombinációs tablettával (lásd 4.2 és

4.4 pont).

A farmakokinetikai tulajdonságokat különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, nem

HIV-fertőzött betegek esetében főként 200 mg-os emtricitabin vagy 245 mg-os tenofovir-dizoproxil egyszeri dózisait követően határozták meg. A vesekárosodás mértékét a kreatinin-clearance (CrCL) alapszintje szerint csoportosították (normális vesefunkció: CrCL > 80 ml/min; enyhe vesekárosodás:

CrCL = 50-79 ml/min; közepes mértékű vesekárosodás: CrCL = 30-49 ml/min; súlyos vesekárosodás: CrCL = 10-29 ml/min).

Az átlagos emtricitabin-expozíció (% szórástényező) a normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél mért 12 (25%) µg•h/ml-ről az enyhe vesekárosodásban szenvedőknél 20 (6%) µg•h/ml-re, közepes mértékű vesekárosodásban szenvedőknél 25 (23%) µg•h/ml-re, súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 34 (6%) µg•h/ml-re emelkedett.

Az átlagos tenofovir-expozíció (% szórástényező) a normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél mért 2185 (12%) ng•h/ml-ről az enyhe vesekárosodásban szenvedőknél 3064 (30%) ng•h/ml-re, közepes mértékű vesekárosodásban szenvedőknél 6009 (42%) ng•h/ml-re, súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 15 985 (45%) ng•h/ml-re emelkedett.

A végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő (VSVE) és hemodialízisre szoruló betegek esetében a gyógyszerexpozíció jelentős növekedését jelezték a dialízisek között, 72 óra alatt az emtricitabin expozíció 53 (19%) µg•h/ml-re, valamint 48 óra alatt a tenofovir expozíció 42 857 (29%) ng•h/ml-re emelkedett.

Egy kisebb klinikai vizsgálatban az együttesen adott tenofovir-dizoproxil-fumarát és emtricitabin biztonságosságát, antivirális hatását és farmakokinetikáját értékelték HIV-fertőzött, vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. A betegek azon alcsoportjában, ahol a kreatinin-clearance kiindulási szintje 50 és 60 ml/min között volt, és amelyet napi egyszeri dózissal kezeltek, 2-4-szeresére növekedett a tenofovir-expozíció és romlott a vesefunkció.

A rilpivirin farmakokinetikáját nem vizsgálták veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A rilpivirin vesén keresztül történő eliminációja elhanyagolható. Súlyos vesekárosodásban vagy VSVE-ben szenvedő betegekben a plazmakoncentráció emelkedhet a gyógyszer felszívódásának, eloszlásának és/vagy metabolizmusának változásai miatt, ami a veseműködési zavar következménye. Mivel a rilpivirin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy a hemodialízis vagy peritoneális dialízis jelentős mértékben eltávolítaná azt (lásd 4.9 pont).

Májkárosodás

Közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél az Eviplera dózisának módosítása nem javasolt, de az Eviplera elővigyázattal alkalmazható. A súlyos májkárosodásban (CPT C fokozat) szenvedő betegeknél az Eviplera-t nem vizsgálták. Ennek értelmében az Eviplera alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az emtricitabin farmakokinetikáját eddig nem vizsgálták különböző mértékű májelégtelenségben szenvedő betegeknél.

A rilpivirin-hidroklorid metabolizálását és eliminációját elsősorban a máj végzi. Egy vizsgálatban, amely 8 enyhe májkárosodásban (CPT A fokozat) szenvedő beteget hasonlított össze 8 megfelelő kontrollal, és 8 közepes mértékű májkárosodásban (CPT B fokozat) szenvedő beteget hasonlított össze 8 megfelelő kontrollal a többszörös rilpivirin dózisexpozíció 47%-kal volt magasabb az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél, és 5%-kal a közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél. A súlyos májkárosodásban (CPT C fokozat) szenvedő betegeknél a rilpivirint nem vizsgálták (lásd 4.2 pont). Ugyanakkor nem zárható ki, hogy a farmakológiailag aktív, nem kötött rilpivirinnel szembeni expozíció szignifikánsan emelkedik közepes mértékű májkárosodásban.

Nem HIV-fertőzött, a CPT besorolás szerint különböző mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél egyszeri 245 mg dózisú tenofovir-dizoproxilt alkalmaztak. A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságai nem változtak meg lényegesen a májkárosodásban szenvedő személyek esetében, ami arra utal, hogy ezeknél a személyeknél nincs szükség a dózis módosítására. Az átlagos (% szórástényező) tenofovir Cmax értéke az egészséges személyeknél mért 223 (34,8%) ng/ml-rel szemben a közepes mértékű májkárosodásban szenvedőknél 289 (46,0%) ng/ml, súlyos májkárosodásban szenvedőknél 305 (24,8%) ng/ml volt, míg az AUC0-∞ értéke az egészséges személyeknél mért

2050 (50,8%) ng•h/ml-rel szemben a közepes mértékű májkárosodásban szenvedőknél 2310 (43,5%) ng•h/ml, súlyos májkárosodásban szenvedőknél 2740 (44,0%) ng•h/ml volt.

Hepatitis B és/vagy hepatitis C társfertőzés

Az emtricitabin farmakokinetikája a HBV-fertőzött betegekben általában hasonló volt az egészséges betegekéhez, illetve a HIV-fertőzöttekéhez.

A populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a hepatitis B és/vagy C vírussal való társfertőzésnek nem volt klinikailag jelentős hatása a rilpivirin expozícióra.

Efavirenz alapú kezelésről történő áttérés

A GS-US-264-0111 vizsgálatból származó hatásossági adatok (lásd 5.1 pont) azt jelzik, hogy a rövid ideig tartó alacsonyabb rilpivirin expozíció nem befolyásolja az Eviplera antivirális hatásosságát. Az efavirenz plazmakoncentrációjának csökkenése miatt csökkent az indukáló hatás, és a rilpivirin-koncentráció normalizálódni kezdett. Az áttérés után az efavirenz-plazmakoncentráció csökkenésének és rilpivirin-plazmakoncentráció emelkedésének időszakában egy betegnél sem volt az efavirenz-, illetve rilpivirin-koncentráció egyidejűleg a vonatkozó IC90-koncentráció alatt. Efavirenz tartalmú kezelésről való áttérés után nincs szükség a dózis módosítására.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra- és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy az emtricitabin alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, gyógyszer-diszpozíciós, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a rilpivirin-hidroklorid alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Rágcsálókban a májenzimek indukciójával összefüggő májtoxicitást figyeltek meg. Kutyákban cholestasishoz hasonló hatásokat jegyeztek fel.

Patkányokon és egereken rilpivirinnel végzett karcinogenitási vizsgálatok ezen fajokra jellemző daganatképző potenciált mutattak ki, de nem valószínű, hogy ennek humán jelentősége lenne.

Állatkísérletes vizsgálatok során kimutatták, hogy a rilpivirin korlátozott mértékben átjut a placentán.

Nincs információ arra vonatkozóan, hogy a rilpivirin placentán történő átjutása terhes nőknél is előfordulna. Patkányokon és nyulakon végzett vizsgálatok során kimutatták, hogy a rilpivirin nem rendelkezik teratogén hatással.

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a tenofovir-dizoproxil-fumarát alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányokkal, kutyákkal és majmokkal végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során, amelyeket humán klinikai expozíciós szintekkel megegyező vagy annál magasabb expozíciós szintekkel végeztek, és amelyek klinikai jelentőséggel bírhatnak, vese- és csontelváltozásokat, valamint csökkent szérum foszfátkoncentrációt észleltek. A csontokra kifejtett toxikus hatás osteomalacia (majmoknál) és csökkent BMD-érték(patkányoknál és kutyáknál) formájában jelentkezett.

Az egy hónapig vagy annál kevesebb ideig tartó genotoxicitási és ismételt dózistoxicitási vizsgálatok szerint az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil-fumarát kombinációja nem jár a toxikológiai hatások súlyosbodásával a két vegyület külön-külön történő alkalmazásához viszonyítva.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Kroszkarmellóz-nátrium

Laktóz-monohidrát

Magnézium-sztearát

Mikrokristályos cellulóz

Poliszorbát 20

Povidone

Hidegen duzzadó kukoricakeményítő

Filmbevonat

Hipromellóz

Indigókármin alumínium lakk

Laktóz-monohidrát

Polietilén-glikol

Vörös vasoxid

Sunset yellow alumínium lakk (E110)

Titán-dioxid

Triacetin

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) műanyagból készült, polipropilén gyermekbiztos zárással ellátott, 30 db filmtablettát tartalmazó tartály, amely nedvességmegkötő szilikagél betétet tartalmaz.

Az alábbi kiszerelések kaphatók: 30 filmtablettát tartalmazó tartály, dobozban, és 90 (3 tartály, tartályonként 30) filmtablettát tartalmazó, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Gilead Sciences Intl Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/737/001

EU/1/11/737/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. november 28.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. július 22.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu/) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája