Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Exjade (deferasirox) – Alkalmazási előírás - V03AC03

Updated on site: 06-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveExjade
ATC-kódV03AC03
Hatóanyagdeferasirox
GyártóNovartis Europharm Limited

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

EXJADE 125 mg diszpergálódó tabletta

EXJADE 250 mg diszpergálódó tabletta

EXJADE 500 mg diszpergálódó tabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

EXJADE 125 mg diszpergálódó tabletta

125 mg deferazirox diszpergálódó tablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

136 mg laktóz diszpergálódó tablettánként.

EXJADE 250 mg diszpergálódó tabletta

250 mg deferazirox diszpergálódó tablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

272 mg laktóz diszpergálódó tablettánként.

EXJADE 500 mg diszpergálódó tabletta

500 mg deferazirox diszpergálódó tablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

544 mg laktóz diszpergálódó tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Diszpergálódó tabletta

EXJADE 125 mg diszpergálódó tabletta

Törtfehér, kerek, lapos, metszett élű tabletta felirattal (egyik oldalon „NVR”, másik oldalon „J 125” felirat). A tabletta megközelítő mérete: 12 mm x 3,6 mm.

EXJADE 250 mg diszpergálódó tabletta

Törtfehér, kerek, lapos, metszett élű tabletta felirattal (egyik oldalon „NVR”, másik oldalon „J 250” felirat). A tabletta megközelítő mérete: 15 mm x 4,7 mm.

EXJADE 500 mg diszpergálódó tabletta

Törtfehér, kerek, lapos, metszett élű tabletta felirattal (egyik oldalon „NVR”, másik oldalon „J 500” felirat). A tabletta megközelítő mérete: 20 mm x 5,6 mm.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Az EXJADE a gyakori vértranszfúziók (≥ 7 ml/kg/hónap vörösvértest-koncentrátum) okozta krónikus vastúlterhelés kezelésére javallott 6 éves és idősebb, béta-thalassaemia majorban szenvedő betegek számára.

Az EXJADE-kezelés javallott továbbá a gyakori vértranszfúziók okozta krónikus vastúlterhelés kezelésére az alábbi betegcsoportok számára, ha a deferoxamin-kezelés ellenjavallt vagy elégtelen:

-béta-thalassaemia majorban szenvedő, 2-5 év közötti gyermekgyógyászati betegek, akiknél gyakori vértranszfúziók ( 7 ml/kg/hónap vörösvértest-koncentrátum) okozta krónikus vastúlterhelés áll fenn,

-béta-thalassaemia majorban szenvedő, 2 éves és idősebb felnőtt, és gyermekgyógyászati betegek, akiknél nem gyakori vértranszfúziók (< 7 ml/kg/hónap vörösvértest-koncentrátum) okozta krónikus vastúlterhelés áll fenn,

-egyéb típusú vérszegénységben szenvedő, 2 éves és idősebb felnőtt, és gyermekgyógyászati betegek.

Az EXJADE a kelátképző-kezelést igénylő krónikus vastúlterhelés kezelésére is javallott a 10 éves és idősebb, vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegeknek, ha a deferoxamin-kezelés ellenjavallt vagy inadekvát.

4.2Adagolás és alkalmazás

Az EXJADE-kezelést a krónikus vastúlterhelés kezelésében jártas orvos kell, hogy megkezdje és folytassa.

Adagolás

Vértranszfúziók okozta vastúlterhelés

A kezelést körülbelül 20 egységnyi (megközelítőleg 100 ml/kg) vörösvértest-koncentrátum transzfúzióját követően, illetve abban az esetben javasolt megkezdeni, ha a klinikai monitorozás krónikus vastúlterhelésre utal (pl. szérumferritin > 1000 µg/l). A szükséges adagot meg kell határozni (mg/ttkg-ban), majd a legközelebbi, egész tablettában megadható mennyiségre kell kerekíteni.

A vaskelátképző­kezelés célja a transzfúziók során a szervezetbe kerülő vas eltávolítása és a vastúlterhelés szükség szerinti csökkentése.

A filmtablettáról diszpergálódó tablettára történő átállítás esetén a diszpergálódó tabletta dózisa 40%-kal magasabb kell, hogy legyen, mint a filmtabletta dózisa, amit a legközelebbi egész tablettára kell kerekíteni.

Mindkét formula megfelelő dózisait az alábbi táblázat mutatja:

1. táblázat Javasolt adagok a transzfúzió okozta vastúlterhelés esetén

 

Filmtabletta

Diszpergálódó

Transzfúzió

Szérum

 

 

tabletta

 

ferritin

Kezdő dózis

14 mg/kg/nap

20 mg/kg/nap

20 egység

vagy >1000 µg/l

 

 

 

(körülbelül

 

 

 

 

100 ml/kg)

 

 

 

 

vörösvértest-

 

 

 

 

koncentrátum

 

 

 

 

után

 

Alternatív

21 mg/kg/nap

30 mg/kg/nap

>14 ml/kg/hónap

 

kezdő dózisok

 

 

vörösvértest-

 

 

 

 

koncentrátum (kb.

 

 

 

 

>4 egység/hónap

 

 

 

 

egy felnőtt

 

 

 

 

esetén)

 

 

7 mg/kg/nap

10 mg/kg/nap

<7 ml/kg/hónap

 

 

 

 

vörösvértest-

 

 

 

 

koncentrátum (kb.

 

 

 

 

<2 egység/hónap

 

 

 

 

egy felnőtt

 

 

 

 

esetén)

 

A

A deferoxamin

A deferoxamin

 

 

deferoxaminnal

dózis egyharmada

dózis fele

 

 

jól kezelt

 

 

 

 

betegeknél

 

 

 

 

Monitorozás

 

 

 

Havonként

Kitűzött

 

 

 

500 - 1000 µg/l

tartomány

 

 

 

 

 

 

 

 

Korrigáló

Növelés

 

>2500 µg/l

lépések

3,5 - 7 mg/kg/nap

5 - 10 mg/kg/nap

 

 

(3 - 6 havonta)

Legfeljebb

Legfeljebb

 

 

 

28 mg/kg/nap

40 mg/kg/nap

 

 

 

Csökkenés

 

 

 

3,5 - 7 mg/kg/nap

5 – 10 mg/kg/nap

 

<2500 µg/l

 

A >21 mg/kg/nap

A >30 mg/kg/nap

 

 

 

dózisokkal kezelt

dózisokkal kezelt

 

 

 

betegeknél

betegeknél

 

 

 

- A célérték elérésekor

 

500 - 1000 µg/l

Maximális

28 mg/kg/nap

40 mg/kg/nap

 

 

adag

 

 

 

 

A kezelés

 

 

 

<500 µg/l

megszakítása

 

 

 

 

mérlegelendő

 

 

 

 

Kezdő adag

Az EXJADE diszpergálódó tabletta javasolt napi kezdő adagja 20 mg/testtömeg-kilogramm.

30 mg/ttkg kezdő adag alkalmazása megfontolandó olyan betegek esetében, akiknél a cél az emelkedett vasszint csökkentése, és akik havonta több mint 14 ml/kg vörösvértest-koncentrátum transzfúziót kapnak (felnőtt beteg esetében ez megközelítőleg havonta > 4 egységnek felel meg).

10 mg/ttkg kezdő adag alkalmazása megfontolandó olyan betegek esetében, akiknél nem szükséges a vasszint csökkentése, és akik havonta kevesebb mint 7 ml/kg vörösvértest-koncentrátum transzfúziót kapnak (felnőtt beteg esetében ez megközelítőleg havonta < 2 egységnek felel meg). A kezelésre adott választ monitorozni kell, és elégtelen hatásosság esetén az adag emelése megfontolandó (lásd

5.1 pont).

A deferoxamin-kezeléssel jól karban tartott betegek számára az EXJADE diszpergálódó tabletta javasolt kezdő adagja a deferoxamin adagjának a fele (pl. ha egy beteg hetente 5 napig 40 mg/ttkg/nap deferoxamint (vagy annak megfelelő adagot) kap, az EXJADE diszpergálódó tablettára való

átállításkor a javasolt kezdő adag 20 mg/ttkg/nap lenne). Amennyiben ez alapján a napi adag kevesebb 20 mg/testtömeg-kilogrammnál, a kezelésre adott választ monitorozni kell, és elégtelen hatásosság esetén az adag emelése megfontolandó (lásd 5.1 pont).

Dózis módosítás

Javasolt a szérumferritin­szintet havonta ellenőrizni, és az EXJADE adagját szükség esetén

3-6 havonta kell módosítani a szérumferritin-szint függvényében. A dózismódosítást 5-10 mg/ttkg lépésenként lehet elvégezni, és az adott beteg kezelésre adott válaszához, valamint a terápiás célkitűzéshez (a vastartalom fenntartása vagy a vastúlterhelés csökkentése) kell igazítani. A

30 mg/kg-os adagokkal nem megfelelően beállított betegeknél (pl. a szérumferritin-szint tartósan 2500 µg/l felett van, és az idő múlásával nem mutat csökkenő tendenciát) a legfeljebb 40 mg/kg-os adagok mérlegelhetők. A 30 mg/kg-ot meghaladó EXJADE diszpergálódó tabletta adagok hosszú távú alkalmazásának hatásosságával és biztonságosságával kapcsolatban rendelkezésre álló adatok jelenleg korlátozottak (a dózis emelése után átlagosan 1 éven át követett 264 beteg). Ha a legfeljebb

30 mg/kg-os adagokkal a haemosiderosis csak nagyon csekély mértékben javul, akkor vélhetően a dózis további emelésével (maximum 40 mg/kg-ig) sem érhető el megfelelő hatás, és alternatív terápiás lehetőségek mérlegelhetők. Ha a 30 mg/kg-nál magasabb adagokkal nem érhető el kielégítő hatás, akkor a kezelést ezekkel a dózisokkal nem szabad folytatni, és amennyiben lehetséges, alternatív terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. 40 mg/ttkg feletti adagok alkalmazása nem javasolt, mivel ennél magasabb adagok mellett korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre.

A 30 mg/kg-nál nagyobb dózisokkal kezelt betegeknél a dóziscsökkentés 5-10 mg/kg-os lépésekben mérlegelendő, ha a beállítás sikerült (pl. a szérumferritin-szint tartósan 2500 µg/l alatt van, és az idő múlásával csökkenő tendenciát mutat). Azoknál a betegeknél, akiknek a szérumferritin-szintje elérte a célértéket (ez rendszerint 500 és 1000 µg/l között van), azoknál a szérumferritin-szint kitűzött tartományon belül tartásához a dóziscsökkentés 5-10 mg/kg-os lépésekben mérlegelendő. Amennyiben a szérumferritin-szintje következetesen 500 µg/l alatti, meg kell fontolni a kezelés megszakítását (lásd 4.4 pont).

Vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómák

A kelátképző-kezelést csak akkor szabad elkezdeni, amikor bizonyíték van a vastúlterhelésre (a máj vaskoncentrációja [LIC] ≥ 5 mg Fe/g száraz tömeg [dw] vagy a szérumferritin következetesen

> 800 µg/l). A máj vaskoncentrációja a vastúlterhelés meghatározásának preferált módszere, és amikor csak lehetséges, ez használandó. A fokozott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése

érdekében a kelátképző-kezelés alatt minden betegnél elővigyázatosság szükséges.

A filmtablettáról diszpergálódó tablettára történő átállítás esetén a diszpergálódó tabletta dózisa 40%-kal magasabb kell, hogy legyen, mint a filmtabletta dózisa, amit a legközelebbi egész tablettára kell kerekíteni.

Mindkét formula megfelelő dózisait az alábbi táblázat mutatja:

2. táblázat Javasolt adagok a nem transzfúzió-dependens thalassaemia szindrómák esetén

 

Filmtabletta

 

Diszpergálódó

A máj

 

Szérum

 

 

 

tabletta

vaskoncentrációja

 

ferritin

 

 

 

 

(LIC)*

 

 

Kezdő dózis

7 mg/kg/nap

 

10 mg/kg/nap

≥5 mg Fe/g dw

vagy

>800 µg/l

Monitorozás

 

 

 

 

 

Havonként

Korrigáló

 

Növelés

≥7 mg Fe/g dw

vagy

>2000 µg/l

lépések

3,5 - 7 mg/kg/nap

5 – 10 mg/kg/nap

 

 

 

(3 - 6 havonta)

 

Csökkenés

<7 mg Fe/g dw

vagy

2000 µg/l

 

3,5 - 7 mg/kg/nap

5 - 10 mg/kg/nap

 

 

 

Maximális

14 mg/kg/nap

 

20 mg/kg/nap

 

 

 

adag

 

 

 

 

 

 

 

7 mg/kg/nap

 

10 mg/kg/nap

 

 

 

 

Felnőttek esetén

nem mérték

és

2000 µg/l

 

Gyermekgyógyászati betegek esetén

 

 

 

A kezelés

 

 

 

<3 mg Fe/g dw

vagy

<300 µg/l

megszakítása

 

 

 

 

 

 

Ismételt

 

 

 

Nem javasolt

 

kezelés

 

 

 

 

 

 

* A máj vaskoncentrációja a preferált módszer a vastúlterhelés meghatározására.

Kezdő dózis

Az EXJADE diszpergálódó tabletta javasolt kezdő napi adagja a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegeknél 10 mg/ttkg.

Dózis módosítás

Javasolt a szérumferritin havonkénti monitorozása. A kezelés minden 3-6. hónapja után a dózis 5-10 mg/kg-os lépésekben történő emelését kell mérlegelni, ha a betegnél a máj vaskoncentrációja

≥ 7 mg Fe/g száraz tömeg, vagy ha a szérumferritin következetesen > 2000 µg/l, és nem mutat csökkenő tendenciát, valamint a beteg jól tolerálja a gyógyszert. A 20 mg/kg-nál magasabb dózisok nem javasoltak, mivel az ezt a szintet meghaladó dózisokkal a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegekkel nincs tapasztalat.

Az olyan betegeknél, akiknél nem történt meg a máj vaskoncentrációjának a mérése, és a szérumferritin ≤ 2000 µg/l, az adag nem haladhatja meg a 10 mg/kg-ot.

Azoknál a betegeknél, akiknél az adagot >10 mg/kg-ra emelték, a dózis 10 mg/kg-ra vagy az alá történő csökkentése javasolt, ha a máj vaskoncentrációja < 7 mg Fe/g száraz tömeg vagy a szérumferritin ≤ 2000 µg/l.

A kezelés abbahagyása

Amikor sikerült kielégítő vasszintet elérni a szervezetben (a máj vaskoncentrációja < 3 mg Fe/g száraz tömeg vagy a szérumferritin < 300 µg/l), akkor a kezelést le kell állítani. Nincs a szervezet megfelelő vasszintjének elérése utáni, a vas ismételt felhalmozódását követő, újabb kezelésre vonatkozó adat, ezért az ismételt kezelés nem javasolható.

Speciális populációk

Idős betegek (≥ 65 év)

Idős betegek esetében a javasolt adagolás megfelel a fent leírtaknak. A klinikai vizsgálatokban az idős betegeknél nagyobb gyakorisággal észleltek mellékhatásokat, mint a fiatalabb betegeknél (különösen hasmenés esetén), és náluk gondosan figyelni kell a mellékhatásokat, amelyek dózismódosítást is szükségessé tehetnek.

Gyermekek és serdülők

Vértranszfúziók okozta vastúlterhelés:

Gyermekgyógyászati (2-17 éves), vértranszfúziók okozta vastúlterheléses betegek esetében a javasolt adagolás ugyanaz, mint a felnőtteknél. A gyermekek testsúlyának időbeni változását figyelembe kell venni az alkalmazott adag kiszámításakor.

2 és 5 éves közötti, vértranszfúziók okozta vastúlterheléses gyermekek esetén az expozíció alacsonyabb, mint felnőttekben (lásd 5.2 pont). Ebben a betegcsoportban ennek megfelelően magasabb adagokra lehet szükség, mint a felnőttekben. A kezdő adag azonban megfelel a felnőtteknél alkalmazandónak, majd az adagot egyedileg kell titrálni.

Vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómák:

Vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél az adag nem haladhatja meg a 10 mg/kg-ot. Ezeknél a betegeknél a fokozott kelátképzés elkerülése érdekében a hepaticus vaskoncentrációk és a szérum ferritinszint szorosabb monitorozása feltétlenül szükséges: ezen kívül, amikor a szérumferritin ≤800 µg/l, a szérumferritin havi mérése mellett a máj vaskoncentrációját háromhavonta kell ellenőrizni.

0-23 hónapos korú gyermekek:

Az EXJADE biztonságosságát és hatásosságát 0-23 hónapos korú gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Beszűkült vesefunkciójú betegek

Az EXJADE alkalmazását nem vizsgálták beszűkült vesefunkciójú betegekben, így ellenjavallt, ha a beteg kreatinin-clearance-ének becsült értéke < 60 ml/perc (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Beszűkült májfunkciójú betegek

Az EXJADE nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek (Child-Pugh osztályozás szerinti C stádium). A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh osztályozás szerinti B stádium) betegeknél az adagot jelentősen csökkenteni kell, majd ez fokozatosan növelhető a kezelési dózis 50%-áig (lásd 4.4 és 5.2 pont) és az EXJADE ezen betegcsoportban körültekintéssel alkalmazandó. A májfunkciókat minden betegben ellenőrizni kell a kezelés megkezdése előtt, az első hónap alatt kéthetente, majd azt követően havonta (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Az EXJADE diszpergálódó tablettát naponta egyszer, éhgyomorra kell bevenni, étkezés előtt legalább 30 perccel, lehetőség szerint minden nap azonos időpontban (lásd 4.5 és 5.2 pont).

A diszpergálódó tablettákat egy pohár (100-200 ml) vízben, illetve narancs- vagy almalében kevergetve kell diszpergálni addig, amíg egy finom szuszpenzió ki nem alakul. A szuszpenzió lenyelése után a pohárban lévő maradékot kevés vízben vagy gyümölcslében újra szuszpendálni kell. A tablettákat nem szabad elrágni vagy egészben lenyelni (lásd még 6.2 pont).

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Kombináció egyéb vaskelátképző kezeléssel, mivel az ilyen kombinációk biztonságossága nem bizonyított (lásd 4.5 pont).

A kreatinin-clearance becsült értéke < 60 ml/perc.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vesefunkció

A deferazirox alkalmazását csak olyan betegekben vizsgálták, akiknek a kiindulási szérumkreatinin- szintje az életkorspecifikus normáltartományon belüli volt.

Klinikai vizsgálatok során a betegek körülbelül 36%-ánál beszámoltak a szérumkreatinin-szint > 33%-os, ≥ 2 egymást követő alkalommal észlelt, esetenként a normáltartomány felső határát

meghaladó mértékű emelkedéséről. Ezen változások dózisfüggők voltak. A kreatininszint emelkedését mutató betegek körülbelül kétharmadában a kreatininszint a gyógyszer adagjának módosítása nélkül a 33%-os szint alá csökkent. A betegek fennmaradó egyharmadában a szérumkreatinin-szint emelkedése nem minden esetben reagált jól a dózis csökkentésére vagy a kezelés megszakítására. Bizonyos esetekben, a dóziscsökkentés után mindössze a szérum kreatininszintek stabilizálódását figyelték meg. A forgalomba hozatalt követően a deferazirox alkalmazásakor beszámoltak akut veseelégtelenség előfordulásáról (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követően a vesefunkció romlása néhány esetben átmeneti vagy tartós dialízist igénylő veseelégtelenséghez vezetett.

A szérumkreatinin-szint emelkedésének oka nem tisztázott. A szérumkreatinin-szint monitorozására különös figyelmet kell fordítani az olyan betegeknél, akik egyidejűleg a veseműködést rontó gyógyszereket kapnak, és azoknál a betegeknél, akik nagy dózisban kapnak deferaziroxot, és/vagy kis mennyiségű transzfúziót kapnak (havonta < 7 ml/kg vörösvértest-koncentrátum vagy havonta

< 2 egység felnőtt beteg esetében). Bár a klinikai vizsgálatokban az EXJADE diszpergálódó tabletta 30 mg/kg-ot meghaladó dózisokra történő dózisemelése után nem észlelték a renalis nemkívánatos események gyakoribbá válását, a 30 mg/kg-ot meghaladó EXJADE diszpergálódó tabletta adagok esetén a renalis nemkívánatos események fokozott kockázata nem zárható ki.

A szérumkreatinin-szintet javasolt két alkalommal megmérni a kezelés megkezdése előtt. A szérumkreatinin-szintet, a kreatinin-clearance-t (melyet felnőttekben a Cockcroft-Gault vagy MDRD képlet, míg gyermekekben a Schwartz képlet alapján kell számolni) és/vagy a cisztatin C plazma szintjét a kezelés előtt, az EXJADE-kezelés megkezdése vagy módosítása utáni első hónapban hetente (beleértve a gyógyszerforma-váltást is), a későbbiekben pedig havonta ellenőrizni kell. Előzetesen fennálló vesebetegségben szenvedő, illetve a vesefunkciókat csökkentő gyógyszereket kapó betegek esetében a szövődmények kockázata fokozódhat. Hasmenés, illetve hányás kialakulása esetén gondot kell fordítani a betegek megfelelő hidráltságának fenntartására.

A forgalomba hozatalt követően a deferazirox-kezelés során előforduló metabolikus acidózisról számoltak be. Ezeknek a betegeknek a többsége vesekárosodásban, renalis tubulopathiában (Fanconi-szindrómában) vagy hasmenésben, illetve olyan betegségben szenvedett, amelyben a sav-bázis egyensúly zavara ismert szövődmény. Ezeknél a betegcsoportoknál klinikailag indokolt esetben monitorozni kell a sav-bázis egyensúlyt. Az EXJADE-kezelés abbahagyását kell mérlegelni azoknál a betegeknél, akiknél metabolikus acidózis alakul ki.

3. táblázat Dózismódosítás és a kezelés megszakítása a veseműködés monitorozása esetén

 

 

Szérum kreatininszint

 

Kreatinin-clearance

A kezelés megkezdése

kétszer (2 ×)

és

egyszer (1 ×)

előtt

 

 

 

Ellenjavallt

 

 

<60 ml/perc

Monitorozás

 

 

 

-

Első hónap a

hetente

és

hetente

 

kezelés elkezdése

 

 

 

 

vagy a dózis

 

 

 

 

módosítása után

 

 

 

 

(beleértve a

 

 

 

 

gyógyszerforma-

 

 

 

 

váltást is)

 

 

 

-

Azt követően

havonként

és

havonként

A napi adag 10 mg/kg/nap-pal történő csökkentése (diszpergálódó tabletta formula),

ha az alábbi renalis paraméterek észlelhetők két, egymást követő kontrollvizsgálat alkalmával, és nem tulajdoníthatók más okoknak

Felnőtt betegek

>33%-kal a kezelés előtti

 

és

Az LLN* (<90 ml/perc) alá

 

átlag felett

 

 

történő csökkenés

Gyermekgyógyászati

Nagyobb, mint az

 

és/vagy

Az LLN* (<90 ml/perc) alá

betegek

életkornak megfelelő

 

 

történő csökkenés

 

ULN**

 

 

 

A dózis csökkentése után a kezelés megszakítása, ha

 

 

Felnőttek és

>33%-kal a kezelés előtti

 

és/vagy

Az LLN* (<90 ml/perc) alá

gyermekgyógyászati

átlag felett marad

 

 

történő csökkenés

betegek

 

 

 

 

*LLN: a normálérték alsó határa (lower limit of the normal range) **ULN: a normálérték felső határa (upper limit of the normal range)

Az egyéni klinikai körülményektől függően a kezelés újra elkezdhető.

A dózis csökkentése vagy az adagolás felfüggesztése is mérlegelhető, ha kóros értékek jelennek meg a renalis tubularis funkciót jelző markerek szintjében, és/vagy ha az klinikailag indokolt:

proteinuria (a kezelés elkezdése előtt, majd azt követően havonként vizsgálatot kell végezni).

glycosuria a nem cukorbetegeknél, és alacsony kálium-, foszfát-, magnézium- vagy húgysavszint a szérumban, phosphaturia, aminoaciduria (szükség szerint monitorozni kell). Renalis tubulopathiát elsősorban az EXJADE-del kezelt, béta-thalassaemiás gyermekeknél és serdülőknél jelentettek.

A betegeket nefrológushoz kell utalni, és további speciális vizsgálatok (például vesebiopszia) mérlegelhetők, ha a dóziscsökkentés és a kezelés megszakítása ellenére az alábbiak jelentkeznek:

a szérum kreatininszint jelentősen emelkedett marad, és

a vesefunkció egyéb markerében bekövetkező tartós eltérés (pl. proteinuria,

Fanconi-szindróma).

Májfunkció

A deferazirox-kezelésben részesülő betegeknél megfigyelték a májfunkciós laborvizsgálatok eredményeinek emelkedését. A forgalomba hozatalt követően májelégtelenség eseteit jelentették a deferaziroxszal kezelt betegeknél, ami néha végezetes volt. A májelégtelenségről szóló jelentések többsége olyan betegeket érintett, akiknek komoly betegségük volt, beleértve a korábbi májcirrhosist is. Ennek ellenére a deferazirox elősegítő vagy súlyosbító tényezőként játszott szerepe nem zárható ki

(lásd 4.8 pont).

A kezelés megkezdése előtt, az első hónapban kéthetente és utána havonta a szérum-transzaminázok, bilirubin és alkalikus-foszfatáz szintjének ellenőrzése javasolt. A szérumtranszamináz-szintek más okkal nem magyarázható, tartós és progresszív emelkedése esetén az EXJADE-kezelést meg kell szakítani. A kóros májfunkciós eredmények okának azonosítását követően, illetve ha a kóros értékek rendeződnek, megfontolható a kezelés körültekintő újraindítása alacsonyabb adaggal, és fokozatos dózisemeléssel.

Az EXJADE alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh osztályozás szerinti C stádium) betegeknél (lásd 5.2 pont).

4. táblázat A javasolt biztonságossági vizsgálatok összegzése

Teszt

Gyakoriság

Szérumkreatinin

Kezelés megkezdése előtt két

 

alkalommal

 

A kezelés első hónapjában vagy dózis

 

módosítás után hetente (beleértve a

 

gyógyszerforma-váltást is)

 

Későbbiekben havonta

Kreatinin-clearance és/vagy cisztatin C

A kezelés megkezdése előtt

plazmaszint

A kezelés első hónapjában vagy a dózis

 

módosítása után hetente (beleértve a

 

gyógyszerforma-váltást is)

 

Későbbiekben havonta

Proteinuria

A kezelés megkezdése előtt

 

Későbbiekben havonta

Renális tubuláris funkciók egyéb

Szükség szerint

markerei (mint például: glycosuria nem

 

cukorbetegeknél és alacsony szérum

 

kálium-, foszfát-, magnézium-, illetve

 

húgysavszint, phosphaturia,

 

aminoaciduria)

 

Szérum transzamináz, bilirubin, alkalikus

Kezelés megkezdése előtt

foszfatáz

A kezelés első hónapjában kéthetente

 

Későbbiekben havonta

Hallás-és szemészeti vizsgálat

Kezelés megkezdése előtt

 

Későbbiekben évente

Testsúly, a testmagasság és a nemi érés

A kezelés megkezdése előtt

 

Gyermekek esetében évente

 

 

Rövid életkilátással rendelkező betegeknél (pl. nagykockázatú myelodysplasticus szindróma), különösen, ha a társbetegségek megnövelhetik a nemkívánatos események kockázatát, az EXJADE előnye korlátozott és kisebb lehet a kockázathoz képest. Ezért az EXJADE nem ajánlott ezen betegek esetében.

Idős betegek esetében óvatosnak kell lenni a mellékhatások (különösen a hasmenés) magasabb előfordulási gyakorisága miatt.

A vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő gyermekgyógyászati betegek esetében az adatok nagyon korlátozottak (lásd 5.1 pont). Következésképp a gyermekgyógyászati populációban az EXJADE-kezelést a mellékhatások észlelése, és a vasterhelés követése érdekében szorosan monitorozni kell. Ezen felül, mielőtt a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő, erősen vas-túlterhelt gyermekgyógyászati beteget EXJADE-del kezeli, a kezelőorvosnak tisztában kell azzal lennie, hogy az ilyen betegeknél a hosszútávú kezelés következményei jelenleg nem ismertek.

Az emésztőrendszer betegségei

A deferaziroxot kapó betegeknél, köztük gyermekeknél és serdülőknél is beszámoltak a tápcsatorna felső szakaszán kialakuló fekélyről és vérzésről. Néhány betegnél multiplex fekélyeket észleltek (lásd 4.8 pont). Beszámoltak emésztőrendszeri perforációval szövődött fekélyek előfordulásáról. Emellett vannak végzetes kimenetelű gastrointestinalis vérzésekről szóló beszámolók, főként olyan idős betegeknél, akik malignus haematológiai betegségben szenvedtek és/vagy a thrombocytaszámuk alacsony volt. Az EXJADE-kezelés alatt az orvosoknak és a betegeknek is állandóan figyelniük kell a gastrointestinális fekélyekre és vérzésre utaló tüneteket és panaszokat, és ha súlyos emésztőrendszeri mellékhatásra van gyanú, azonnal további vizsgálatot és kezelést kell kezdeni. Elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akik az EXJADE-et olyan hatóanyagokkal szedik együtt, melyeknek ismert az ulcerogén potenciálja, például a nem szteroid gyulladáscsökkentők, a kortikoszteroidok vagy a szájon át alkalmazott biszfoszfonátok az antikoagulánsokat kapó és az olyan betegeknél, akiknek a thrombocytaszáma 50 000/mm3 (50 × 109/l) alatt van (lásd 4.5 pont).

Bőrbetegségek

Az EXJADE-kezelés során bőrkiütések jelentkezhetnek. A kiütés az esetek többségében spontán megszűnik. Amennyiben szükségessé válik a kezelés megszakítása, a kiütés megszűnése után a kezelést újra lehet indítani, alacsonyabb adaggal, és fokozatos dózisemeléssel. Súlyos esetekben a kezelés újraindításakor egyidejűleg, rövid ideig orális szteroid­kezelést is lehet alkalmazni. A forgalomba hozatalt követően Stevens-Johnson szindrómáról (SJS) és toxikus epidermalis necrolysisről (TEN) számoltak be. Egyéb súlyosabb bőrreakciók, mint a DRESS (eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció) kockázata nem zárható ki. Amennyiben az SJS vagy más súlyos bőrreakció gyanúja felmerül az EXJADE kezelést azonnal be kell fejezni, és nem lehet újra folytatni.

Túlérzékenységi reakciók

A deferazirox-kezelésben részesülő betegeknél ritka esetekben beszámoltak súlyos túlérzékenységi reakciókról (úgymint anafilaxia vagy angioödéma), a reakciók az esetek többségében a kezelés megkezdését követő első hónapon belül jelentkeztek (lásd 4.8 pont). Amennyiben ilyen reakciók lépnek fel, az EXJADE-kezelést fel kell függeszteni, és a beteget megfelelő orvosi ellátásban kell részesíteni. Az anaphylaxiás shock kockázata miatt a deferaziroxot nem szabad újra elkezdeni azoknál a betegeknél, akiknél túlérzékenységi reakciót tapasztaltak (lásd 4.3 pont).

Látás és hallás

Beszámoltak a hallószervet (halláscsökkenés) és a látószervet (lencsehomály) érintő zavarokról (lásd

4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt, majd rendszeres időközönként (12 havonta) hallás- és szemészeti vizsgálat (beleértve a szemfenék vizsgálatot) elvégzése javasolt. Amennyiben a kezelés során bármilyen zavart észlelnek, megfontolandó az adag csökkentése vagy a kezelés megszakítása.

Vérképzőszervi betegségek

A a deferaziroxszal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően leukopeniáról, thrombocytopeniáról vagy pancytopeniáról (illetve ezeknek a cytopeniáknak a súlyosbodásáról) és súlyosbodó anaemiáról számoltak be. A betegek többségének volt korábban hematológiai betegsége, mely gyakran csontvelő-elégtelenséggel jár. Mindazonáltal nem zárható ki, hogy a kezelés hozzájárul vagy súlyosbítja ezt az állapotot. Azoknál a betegeknél, akiknél tisztázatlan eredetű cytopenia alakul ki, mérlegelni kell a kezelés megszakítását.

További szempontok

A szérumferritin-szintet havonta javasolt ellenőrizni a kezelésre adott válasz értékelése céljából (lásd

4.2 pont). Amennyiben a szérumferritin-szint következetesen alacsonyabb, mint 500 µg/l (vértranszfúziók okozta vastúlterhelésben) vagy alacsonyabb, mint 300 µg/l (vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban), megfontolandó a kezelés megszakítása.

A szérumkreatinin-, szérumferritin- és szérumtranszamináz-szintek ellenőrzéseinek eredményeit fel kell jegyezni, és rendszeresen értékelni kell tendenciózus változásokat.

Két klinikai vizsgálatban a legfeljebb 5 évig tartó deferazirox-kezelés nem befolyásolta a kezelt gyermekek növekedését és nemi érését (lásd 4.8 pont). Mindamellett általános óvintézkedésként, a transzfúziós vastúlterhelés miatt kezelt gyermekek gondozása során a kezelés megkezdése előtt és rendszeres időközönként (12 havonta) javasolt ellenőrizni a testsúlyt, a testmagasságot és a nemi érést.

A szívműködés rendellenességei a súlyos vastúlterhelés ismert szövődményei. Súlyos vastúlterhelésben szenvedő betegekben hosszú távú EXJADE-kezelés esetén ellenőrizni kell a szívműködést.

Laktóz tartalom

A diszpergálódó tabletta laktózt tartalmaz.

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban ez a a készítmény nem szedhető.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A deferazirox biztonságossága egyéb vaskelátorokkal kombinációban alkalmazva nem bizonyított. Ezért nem alkalmazható egyéb vaskelátor-kezeléssel kombinációban (lásd 4.3 pont).

Kölcsönhatás étellel

A deferazirox biohasznosulását változó mértékben fokozta az étkezés során történő bevétel. Az EXJADE diszpergálódó tablettát ennek megfelelően éhgyomorra kell bevenni, étkezés előtt legalább 30 perccel, lehetőleg minden nap azonos időpontban (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Az EXJADE szisztémás expozícióját vélhetőleg csökkentő szerek

A deferazirox metabolizmusa az UGT enzimektől függ. Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a deferazirox (egyetlen 30 mg/kg-os adag, diszpergálódó tabletta formula) és az erős UGT-induktor rifampicin (napi 600 mg-os ismételt dózis) együttes alkalmazása a deferazirox-expozíció 44%-os csökkenését eredményezte (90%-os CI: 37% - 51%). Ezért az EXJADE és az erős UGT-induktorok (pl. rifampicin, karmabazepin, fenitoin, fenobarbitál, ritonavir) egyidejű alkalmazása az EXJADE hatásosságának csökkenését eredményezheti. Ilyen kombinációs kezelés során és után monitorozni kell a szérumferritin-szintjét, és az EXJADE adagját szükség szerint módosítani kell.

Az enterohepatikus körforgás mértékének megállapítására irányuló mechanisztikus vizsgálatban a kolesztiramin szignifikánsan csökkentette a deferazirox-expozíciót (lásd 5.2 pont).

Kölcsönhatás midazolámmal és más, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó anyagokkal Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a deferazirox diszpergálódó tabletta és a

midazolám (egy CYP3A4 teszt-szubsztrát) együttes alkalmazása a midazolám-expozíció 17%-os csökkenését eredményezte (90%-os CI: 8% - 26%). Klinikai körülmények között ez a hatás még kifejezettebb lehet. Ezért a hatékonyság csökkenésének lehetősége miatt óvatosan kell eljárni, ha a deferaziroxot a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó hatóanyagokkal kombinálják (pl. ciklosporin, szimvasztatin, hormonális fogamzásgátló szerek, bepridil, ergotamin).

Kölcsönhatás repagliniddel és más, a CYP2C8-onn keresztül metabolizálódó anyagokkal

Egy egészsége önkéntesekkel végzett vizsgálatban, a deferazirox, mint mérsékelt CYP2C8-gátló (30 mg/kg/nap, diszpergálódó tabletta formula), és a CYP2C8 szubsztrátjának a repaglinidnek

egyetlen 0,5 mg-os dózisban történő együttes alkalmazása a repaglinid AUC 2,3-szorosára (90%-os CI [2,03-2,63]) és Cmax 1,6-szorosára (90%-os CI [1,42-1,84]) történő emelkedését eredményezte. Mivel 0,5 mg repaglinidnél magasabb dózisnál kölcsönhatást nem vizsgálatk, a deferazirox repagliniddel történő együttadását kerülni kell. Amennyiben az együttadás elkerülhetetlen, gondos klinikai követés és vércukorszint ellenőrzés szükséges (lásd 4.4 pont). Nem zárható ki gyógyszerkölcsönhatás a deferazirox és más CYP2C8-szubsztrátjai (pl. paklitaxel) között.

Kölcsönhatás teofillinnel és más, a CYP1A2-n keresztül metabolizálódó anyagokkal

Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a deferazirox, mint CYP1A2-gátló (30 mg/kg/nap ismételt adagja, diszpergálódó tabletta formula) és a CYP1A2-szubsztrát teofillin (egyszeri, 120 mg-os dózis) együttes alkalmazása a teofillin AUC-értékének 84%-os emelkedését eredményezte (90%-os CI: 73% - 95%). Az egyszeri adag Cmax-a változatlan volt, de tartós adagolás mellett a teofillin Cmax-ának emelkedése várható. Ezért a deferazirox teofillinnel történő együttadása nem javasolt. A deferazirox és a teofillin együttes alkalmazásakor mérlegelni kell a teofillin-koncentráció monitorozását és a teofillin dózisának a csökkentését. A deferazirox és más CYP1A2-szubsztrátok között interakció nem zárható ki. Az elsősorban a CYP1A2 által metabolizált, valamint a szűk terápiás indexű hatóanyagok (pl. klozapin, tizanidin) esetén ugyanazok a javaslatok alkalmazandók, mint a teofillin esetén.

További információk

Nem végeztek szabályos vizsgálatokat a deferazirox és az alumínium tartalmú savkötő készítmények egyidejű alkalmazására vonatkozóan. Bár a deferazirox affinitása az alumíniumhoz kisebb, mint a vashoz, a deferazirox tablettákat nem javasolt alumínium tartalmú savkötő készítményekkel együtt szedni (lásd 4.4 pont).

A deferazirox közismerten ulcerogén potenciállal rendelkező hatóanyagokkal, mint például nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel (beleértve a nagy dózisban adott acetilszalicilsavat is), kortikoszteroidokkal vagy szájon át alkalmazott biszfoszfonátokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti a gastrointestinalis toxicitás kockázatát (lásd 4.4 pont) A deferazirox antikoagulánsokkal történő együttadása fokozhatja a gastrointestinalis vérzés kockázatát. A deferazirox ezen hatóanyagokkal történő kombinációjakor szoros klinikai ellenőrzés szükséges.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A deferaziroxszal kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Állatkísérletek során bizonyos mértékű reproduktív toxicitást igazoltak az anya számára toxikus szintek mellett (lásd

5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

Óvatosságból az EXJADE alkalmazása terhességben csak akkor javasolt, ha egyértelműen szükséges.

Az EXJADE csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát (lásd 4.5 pont). A fogamzóképes nőknek javasolt, hogy az EXJADE alkalmazásakor kiegészítő vagy alternatív, nem hormonális fogamzásgátló módszereket alkalmazzanak.

Szoptatás

Állatkísérletekben a deferazirox gyorsan és nagymértékben kiválasztódott az anyatejbe. Nem figyeltek meg az utódokra gyakorolt hatásokat. Nem ismert, hogy a deferazirox kiválasztódik-e a humán anyatejbe. EXJADE-kezelés mellett nem javasolt a szoptatás.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre humán fertilitási adatok. Állatokban nem figyeltek meg a hím vagy nőstény fertilitásra gyakorolt nemkívánatos hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az EXJADE kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azon betegek számára, akiknél nem gyakori mellékhatásként szédülés jelentkezik, körültekintés javasolt gépjárművezetés, illetve gépek kezelése esetén (lásd 4.8 pont).

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A felnőtt és gyermek betegek hosszú távú, deferazirox diszpergálódó tablettával végzett kezelése kapcsán leggyakrabban jelentett mellékhatások többek között emésztőrendszeri zavarok (elsősorban émelygés, hányás, hasmenés vagy hasfájás), valamint bőrkiütés. Hasmenésről gyakrabban számoltak be a 2 és 5 éves közötti gyermekeknél és időseknél. Ezek a mellékhatások dózisfüggők, rendszerint enyhék vagy középsúlyosak, általában átmenetiek, és rendszerint a kezelés folytatása esetén is rendeződnek.

A klinikai vizsgálatok alatt a szérum kreatininszint dózisfüggő emelkedése fordult elő a betegek megközelítőleg 36%-ánál, mindazonáltal a legtöbb a normál tartományon belül maradt. A kezelés első

éve alatt mind a gyermekgyógyászati, mind a felnőtt, béta-thalassaemiában és vastúlterhelésben szenvedő betegeknél az átlagos kreatinin-clearance csökkentését figyelték meg, de bizonyíték van arra, hogy a kezelés későbbi éveiben ez nem csökken tovább. A hepaticus transzaminázok szintjének emelkedéséről számoltak be. A renalis és hepaticus paraméterek tervezett biztonságossági monitorozása javasolt. Az auditorikus (csökkent hallás) és ocularis (lencsehomály) zavarok nem gyakoriak, és az évenkénti vizsgálatuk szintén javasolt (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások az alábbi táblázatban a következő kategóriák szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 – <1/10); nem gyakori ( 1/1000 – <1/100); ritka ( 1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

5. táblázat

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nem ismert:

Pancytopenia1, thrombocytopenia1, súlyosbodó anaemia1 ,

 

neutropenia1

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem ismert:

Túlérzékenységi reakciók (beleértve az anafilaxiás reakciókat és az

 

angioödémát)1

Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek

Nem ismert:

Metabolikus acidózis1

Pszichiátriai kórképek

 

Nem gyakori:

Szorongás, alvászavar

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori:

Fejfájás

Nem gyakori:

Szédülés

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Nem gyakori:

Szürkehályog, maculopathia

Ritka:

Látóideggyulladás

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Nem gyakori:

Süketség

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nem gyakori:

Laryngealis fájdalom

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori:

Hasmenés, székrekedés, hányás, émelygés, hasfájás, haspuffadás,

 

dyspepsia

Nem gyakori:

Gastrointestinális vérzés, gyomorfekély (köztük multiplex fekélyek

 

is), nyombélfekély, gastritis

Ritka:

Oesophagitis

Nem ismert:

Emésztőrendszeri perforáció1, akut pancreatitis1

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori:

Emelkedett transzaminázszintek

Nem gyakori:

Hepatitis, cholelithiasis

Nem ismert:

Májelégtelenség1

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori:

Kiütés, viszketés

Nem gyakori:

Pigmentáció zavarok

Nem ismert:

Stevens-Johnson szindróma1, túlérzékenységi vasculitis1, urticaria1,

 

erythema multiforme1, alopecia1, toxikus epidermalis necrolysis

 

(TEN)1

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

Kreatininszint emelkedés a vérben

Gyakori:

Proteinuria

Nem gyakori:

Renalis tubularis betegség (szerzett Fanconi-szindróma), glycosuria

Nem ismert:

Akut veseelégtelenség1, tubulointestinalis nephritis1,

 

nephrolithiasis1, renalis tubularis necrosis1

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nem gyakori:

Pyrexia, ödéma, fáradékonyság

1Forgalomba hozatal után jelentett mellékhatások. Ezek spontán jelentésekből származnak, amelyeknél nem minden esetben van mód a gyakoriság, valamint a gyógyszer alkalmazásával való okozati összefüggés megbízható megállapítására.

A kiválasztott mellékhatások leírása

A betegek körülbelül 2%-ában számoltak be epekövességről vagy azzal kapcsolatos epebántalmakról.

A hepaticus transzaminázok szintjének emelkedését a betegek 2%-ánál jelentették gyógyszermellékhatásként. A normálérték felső határának tízszeresét meghaladó mértékű, hepatitisre utaló transzaminázszint emelkedés nem gyakran fordult elő (0,3%). A forgalomba hozatalt követően májelégtelenségről számoltak be a deferazirox diszpergálódó tabletta formulával kapcsolatban, ami néha végezetes volt, főként a korábban májcirrhosisban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően metabolikus acidózisról számoltak be. Ezeknek a betegeknek a többsége vesekárosodásban, renalis tubulopathiában (Fanconi-szindrómában) vagy hasmenésben, illetve olyan betegségben szenvedett, amelyben a sav-bázis egyensúly zavara ismert szövődmény (lásd 4.4 pont). Súlyos akut pancreatitis eseteit észlelték, dokumentált biliaris alapbetegségek nélkül. Más vaskelációs kezelésekhez hasonlóan a deferaziroxszal kezelt betegekben nem gyakran megfigyeltek magas hangfrekvenciákat érintő halláscsökkenést és lencsehomályt (korai szürkehályog) (lásd 4.4 pont).

Kreatinin-clearance a transzfúzió okozta vastúlterhelés esetén

Két randomizált és négy, nyílt elrendezésű, legfeljebb 5 éves időtartamú vizsgálat 2102 felnőtt és gyermekgyógyászati, béta-thalassaemiában és vastúlterhelésben szenvedő, deferazirox diszpergálódó tablettával kezelt betegének retrospektív meta-analízisében a kezelés első éve alatt a kreatinin-clearance átlagos csökkenése 13,2% volt a felnőtt betegeknél (95%-os CI: -14,4%-12,1%; n = 935), és 9,9% volt (95%-os CI: -11,1%-8,6%; n = 1142) a gyermekgyógyászati betegeknél. Kétszázötven olyan betegnél, akit legfeljebb 5 évig követtek, nem észlelték az átlagos kreatinin-clearance szintjének további csökkenését.

A vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálat

Egy 1 éves vizsgálatban a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban és a vastúlterhelésben szenvedő betegeknél (diszpergálódó tabletta, napi 10 mg/kg-os dózisban) a hasmenés (9,1%), a bőrkiütés (9,1%) és a hányinger (7,3%) volt a leggyakoribb, a vizsgált gyógyszerrel összefüggő nemkívánatos esemény. A betegek 5,5%-ánál kóros szérum kreatininszintről és 1,8%-ánál kóros kreatinin-clearance-értékről számoltak be. A hepaticus transzaminázoknak a kiindulási érték 2-szeresét és a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó emelkedéséről a betegek 1,8%-ánál számoltak be.

Gyermekek és serdülők

Két klinikai vizsgálatban a legfeljebb 5 évig tartó deferazirox-kezelés nem befolyásolta a kezelt gyermekek növekedését és nemi érését (lásd 4.4 pont).

A 2-5 éves gyermekgyógyászati betegeknél gyakrabban számoltak be hasmenésről, mint az idősebb betegeknél.

Renalis tubulopathiáról elsősorban a béta-thalassaemiás, deferaziroxszal kezelt gyermekek és serdülők esetén számoltak be. A forgalomba hozatalt követő jelentésekben nagy százalékban fordult elő gyermekeknél a Fanconi-szindrómával összefüggésbe hozható metabolikus acidózis.

Akut pancreatitist jelentettek, főként gyermekeknél és serdülőknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Beszámoltak túladagolás (az ajánlott adag 2-3-szorosának alkalmazása több héten keresztül) előfordulásáról. Egy esetben ez szubklinikai hepatitis kialakulásához vezetett, mely az adagolás felfüggesztését követően elmúlt. Vastúlterhelt állapotban lévő thalassaemiás betegekben 80 mg/ttkg-os egyszeri deferazirox diszpergálódó tabletta formula adagok enyhe émelygést és hasmenést okozott.

A túladagolás akut tünetei többek között émelygés, hányás, fejfájás és hasmenés lehet. A túladagolás hánytatással vagy gyomormosással, illetve tüneti terápiával kezelhető.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vaskelátképző anyagok, ATC kód: V03AC03

Hatásmechanizmus

A deferazirox egy orálisan aktív kelátor, amely nagymértékben szelektív a vas(III)-ra. Ez egy háromfogú ligand, amely nagy affinitással, 2:1 arányban köti meg a vasat. A deferazirox elősegíti a vas kiválasztását, elsősorban a székletbe. A deferazirox alacsony affinitással köti meg a cinket és a rezet, és nem okozza ezen fémek tartósan alacsony szintjét a szérumban.

Farmakodinámiás hatások

Vastúlterhelt felnőtt thalassaemiás betegek bevonásával végeztek egy, a vas-egyensúlyt tanulmányozó metabolikus vizsgálatot, melyben a deferazirox 10, 20, illetve 40 mg/ttkg napi adagban (diszpergálódó tabletta formula) 0,119, 0,329, illetve 0,445 mg Fe/testtömeg-kilogramm/nap mértékű átlagos nettó vaskiválasztást indukált.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A klinikai hatásossági vizsgálatokat a deferazirox diszpergálódó tablettával végezték.

A deferaziroxot 411 felnőtt (életkor: ≥ 16 év) és 292 gyermek (életkor: 2 és < 16 év között) betegben vizsgálták, akik vértranszfúzió okozta krónikus vastúlterhelésben szenvedtek. A gyermekek közül 52 volt 2 és 5 éves közötti. A transzfúziót igénylő alapbetegségek többek között a következők voltak: béta-thalassaemia, sarlósejtes anaemia és egyéb veleszületett és szerzett anaemiák (myelodysplasiás szindrómák, Diamond-Blackfan szindróma, aplasticus anaemia és egyéb, nagyon ritka anaemiák).

A gyakran transzfundált béta-thalassaemiás felnőttek és gyermekek deferazirox diszpergálódó tabletta formulával végzett kezelése egy éven keresztül, napi 20, illetve 30 mg/ttkg adaggal a szervezet teljes vastartalmára utaló paraméterek csökkenését eredményezte. A máj vastartalmának csökkenése átlagosan körülbelül -0,4, illetve -8,9 mg Fe/g máj (biopszia száraz súlya) volt, míg a szérumferritin-szint átlagosan körülbelül -36, illetve -926 µg/l-rel csökkent. Ugyanezen adagok mellett a vaskiválasztás és a vasbevitel aránya 1,02 (ami a vasháztartás nettó egyensúlyára utal), illetve 1,67 (ami nettó vaskiválasztásra utal) volt. A deferazirox hasonló terápiás választ indukált más típusú anaemiában szenvedő, vastúlterhelt betegek esetében. A transzfúzióban vagy vércserében nem gyakran részesülő betegeknek 1 éven keresztül adott napi 10 mg/ttkg adag (diszpergálódó tabletta formula) mellett állandó szinten maradt a máj vastartalma és a szérumferritin-szintje, és ezen kezelés a vasháztartás nettó egyensúlyának kialakulását indukálta. A szérumferritin­szint a havi ellenőrzések során a máj vaskoncentrációjának változásait tükrözte, ami arra utal, hogy a szérumferritin-szint trendjeinek követése alkalmas a kezelésre adott válasz monitorozására. Az MRI vizsgálatokra vonatkozó korlátozott klinikai adatok (29, kiinduláskor szabályos szívműködésű beteg) arra utalnak, hogy az 1 éven keresztül alkalmazott deferazirox 10-30 mg/ttkg/nap adagban (diszpergálódó tabletta formula) csökkentheti a szív vastartalmát is (az MRI T2* értéke átlagosan 18,3 msec-ról 23,0 msec-ra nőtt).

Az 586 béta-thalassaemiában, illetve transzfúziós vastúlterhelésben szenvedő beteg bevonásával végzett pivotal összehasonlító vizsgálat fő analízise nem igazolta a „nem rosszabb, mint” hipotézist a deferazirox diszpergálódó tabletta esetén, a deferoxaminhoz viszonyítva, a teljes betegmintában. A vizsgálat post-hoc elemzése arra utalt, hogy a betegek azon alcsoportjában, akiknek a máj vaskoncentrációja 7 mg Fe/g (szárazsúly) volt és deferazirox diszpergálódó tabletta (20, illetve

30 mg/ttkg) vagy deferoxamin (35 mg/ttkg – 50 mg/ttkg) kezelést kaptak, a non-inferioritási kritériumok teljesültek. Ugyanakkor azon betegekben, akiknek a máj vaskoncentrációja < 7 mg Fe/g (szárazsúly) volt és deferazirox diszpergálódó tabletta (5, illetve 10 mg/ttkg) vagy deferoxamin (20-35 mg/ttkg) kezelést kaptak, a non-inferioritást nem lehetett megállapítani a két kelátor adagolásának eltérése miatt. Ezen eltérés abból adódott, hogy a deferoxamint kapó betegek a vizsgálat előtt alkalmazott adag szedését folytathatták, akkor is ha az meghaladta a protokollban meghatározott adagot. Ebben a pivotal vizsgálatban 56, hat éven aluli beteg vett részt, közülük 28-an kaptak deferazirox diszpergálódó tablettát.

A preklinikai és klinikai vizsgálatok alapján úgy tűnt, hogy a deferazirox diszpergálódó tabletta aktivitása elérheti a deferoxaminét, ha 2:1 arányú adagolást alkalmaznak (tehát a deferazirox diszpergálódó tabletta adagja számszerűleg fele a deferoxamin adagjának). Ezen adagolási ajánlást azonban a klinikai vizsgálatokban nem értékelték prospektív módon.

Ezenkívül, azokban a betegekben, akik sarlósejtes vagy különféle ritka vérszegénységben szenvedtek, és akiknek a májában a vaskoncentráció 7 mg Fe/g (szárazsúly) volt, a deferazirox diszpergálódó tabletta 20, illetve 30 mg/ttkg-ig terjedő adagokban a máj vaskoncentrációjának és a szérumferritinszint­jének hasonló mértékű csökkenését érte el, mint a béta-thalassaemiás betegekben.

Egy 5 éves obszervációs vizsgálatban, amelyben 267, (a beválogatáskor) 2 - < 6 éves, transzfúziós haemosiderosisban szenvedő gyermek kapott deferaziroxot, az Exjade biztonságossági és tolerabilitási profiljában nem volt klinikailag jelentős különbség a 2 - < 6 éves gyermekgyógyászati betegeknél az összes felnőtthöz, valamint az idősebb gyermekekhez és serdülőkhöz képest, beleértve a szérum kreatininszint > 33%-os, és a normálérték felső határa fölé történő emelkedését legalább két, egymást követő alkalommal (3,1%), valamint az alanin-aminotranszferáz-szintnek (ALT) a normálérték felső határának 5-szöröse fölé történő emelkedését is (4,3%). Az ALT és az aszpartát aminotranszferáz egyszeri emelkedéséről a vizsgálatban végig résztvevő 145 beteg 20,0%-ánál, illetve 8,3%-ánál számoltak be.

Egy, a deferazirox filmtabletta és diszpergálódó tabletta biztonságosságát értékelő vizsgálatban 173, vértranszfúziótól függő thalassaemia szindrómában vagy myelodysplasiás szindrómában szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati beteget kezeltek 24 hétig. A filmtabletta és a diszpergálódó tabletta biztonságossági profilját hasonlónak találták.

A vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban és a vastúlterhelésben szenvedő betegeknél a deferazirox diszpergálódó tabletta-kezelést egy 1 évig tartó, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálattal értékelték. A vizsgálat két különböző deferazirox diszpergálódó tabletta kezelési séma (a kezdő dózisok 5, illetve 10 mg/kg/nap, mindkét karon 55 beteggel), illetve a megfelelő placebók (56 beteg) hatásosságát hasonlította össze. A vizsgálatba 145 felnőtt és

21 gyermekgyógyászati beteg került bevonásra. Az elsődleges hatásossági paraméter a máj vaskoncentrációjának (LIC) a kiindulási szintről való változása volt, 12 hónapos kezelést követően. A másodlagos hatásossági paraméterek egyike a szérumferritin-szint változása volt a kiindulási érték és a negyedik negyed között. 10 mg/kg/nap kezdődózis mellett a deferazirox diszpergálódó tabletta a szervezet teljes vasszint indikátorainak csökkenéséhez vezetett. A máj vaskoncentrációja átlagosan 3,80 mg Fe/g száraz tömeggel csökkent a deferazirox diszpergálódó tablettával kezelt betegeknél

(10 mg/kg/nap kezdő dózis) és 0,38 mg Fe/g száraz tömeggel nőtt a placebóval kezelt betegeknél (p < 0,001). A szérumferritin 222,0 µg/l-rel csökkent a deferazirox diszpergálódó tablettával kezelt

betegeknél (10 mg/kg/nap kezdő dózis) és 115 µg/l-rel nőtt a placebóval kezelt betegeknél (p < 0,001).

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez az

EXJADE vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően kelátképző-kezelést igénylő krónikus vastúlterhelés kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A deferazirox (diszpergálódó tabletta formula) orális adagolását követően a maximális plazmakoncentráció kialakulásáig eltelt idő (tmax) mediánértéke körülbelül 1,5-4 óra. A deferazirox (diszpergálódó tabletta formula) abszolút biohasznosulása (AUC) körülbelül 70%-a az intravénás adagénak. A teljes expozíció (AUC) megközelítőleg megkétszereződik, ha a gyógyszert nagy zsírtartalmú reggelivel (a zsírtartalom > a kalória 50%-a) veszik be és körülbelül 50%-kal nő, ha átlagos reggelivel veszik be. A deferazirox biohasznosulása (AUC) mérsékelten (körülbelül 13-25%-kal) megnőtt, ha normális vagy magas zsírtartalmú étkezés előtt 30 perccel vették be.

Eloszlás

A deferazirox nagymértékben (99%) kötődik a plazmafehérjékhez, csaknem kizárólag szérum albuminhoz, és felnőttekben a megoszlási térfogata kicsi, körülbelül 14 liter.

Biotranszformáció

A deferazirox elsődleges metabolikus útvonala a glükuronidáció, melyet biliáris kiválasztás követ. A belekben a glükuronizált metabolitok dekonjugációja, majd újrafelszívódása (enterohepatikus körforgás) valószínűsíthető: egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban egyetlen adag deferazirox után kolesztiramin adása a deferazirox-expozíció (AUC) 45%-os csökkenését eredményezte.

A deferazirox glükuronidációját elsősorban az UGT1A1, és kisebb mértékben az UG1A3 végzi. A deferazirox CYP450 által katalizált (oxidatív) metabolizmusa emberekben kismértékűnek tűnik

(körülbelül 8%). In vitro nem figyelték meg a deferazirox metabolizmusának hidroxiurea általi gátlását.

Elimináció

A deferazirox és metabolitjai elsősorban a székletbe választódnak ki (a bevitt adag 84%-a). A renális kiválasztódás a deferazirox és metabolitjai esetében minimális mértékű (a bevitt adag 8%-a). Az átlagos eliminációs felezési idő (t1/2) 8 és 16 óra közötti. A deferazirox biliáris kiválasztásában szerepet játszanak az MRP2 és MXR (BCRP) transzporterek.

Linearitás/nem-linearitás

A deferazirox Cmax és AUC0-24h értéke steady-state állapotban a dózissal megközelítőleg lineárisan növekedett. Többszörös adagolás esetén az expozíció 1,3-2,3 értékű akkumulációs faktorral növekedett.

Speciális betegcsoportok

Gyermekek

Serdülők (12 – ≤ 17 év), illetve gyermekek (2 – < 12 év) esetében a deferazirox egyszeri és ismételt adagolását követően kisebb mértékű volt a teljes expozíciós idő, mint felnőtteknél. 6 évesnél fiatalabb gyermekekben az expozíció körülbelül 50%-kal alacsonyabb volt, mint felnőttekben. Ennek várhatóan nincs klinikai következménye, mivel az adagolást a terápiás válasz függvényében személyre szabottan kell meghatározni.

Nem

Nők esetében mérsékelten alacsonyabb a deferazirox látszólagos clearance-értéke (17,5%-kal), mint férfiakban. Ennek várhatóan nincs klinikai következménye, mivel az adagolást a terápiás válasz függvényében személyre szabottan kell meghatározni.

Idős betegek

Idős betegekben (65 éves vagy idősebb) nem vizsgálták a deferazirox farmakokinetikáját.

Beszűkült vese- vagy májfunkciók

Nem vizsgálták a deferazirox farmakokinetikáját beszűkült vesefunkciójú betegekben. A deferazirox farmakokinetikáját nem befolyásolta a máj transzaminázoknak a normáltartomány felső határának ötszöröséig terjedő emelkedése.

Egy klinikai vizsgálatban, ahol egyszeri 20 mg/kg deferazirox diszpergálódó tabletta adagot adtak, az átlagos expozíció 16%-kal emelkedett az enyhe májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti A stádium), és 76%-kal a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél (Child-Pugh osztályozás szerinti B stádium), a normális vesefunkciót mutatókhoz képest. A deferazirox átlag Cmax értéke 22%-kal emelkedett enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél. Egy súlyos májkárosodásban szenvedő beteg esetében az expozíció 2,8-szorosára emelkedett (Child-Pugh osztályozás szerinti C stádium) (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A legfontosabb hatások a vesetoxicitás és a lencsehomály (szürkehályog) voltak. Hasonló eredményeket figyeltek meg

újszülött és fiatal állatokban. A vesetoxicitást elsősorban a vasmegvonás következményének tartják a korábban vastúlterhelésben nem szenvedő állatokban.

Az in vitro genotoxicitási vizsgálatok negatív eredményt adtak (Ames-teszt, kromoszóma aberráció teszt), míg a halálos adaggal kezelt, nem vastúlterhelt patkányokban in vivo a deferazirox micronucleusok képződését okozta a csontvelőben, de a májban nem. Vassal terhelt patkányokban ilyen hatásokat nem figyeltek meg. A deferazirox nem volt karcinogén patkányokon végzett 2 éves, valamint p53+/- heterozigóta transzgenikus egereken végzett 6 hónapos vizsgálatokban.

A reprodukciós toxicitási potenciált patkányokon és nyulakon vizsgálták. A deferazirox nem teratogén, de növelte a csontrendszert érintő variációk, valamint a halvaszületett utódok gyakoriságát patkányokban, a nem vastúlterhelt anya számára súlyosan toxikus, nagy adagok mellett. A deferazirox nem gyakorolt egyéb hatást a fertilitásra vagy a szaporodásra.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Laktóz-monohidrát

A típusú kroszpovidon

Mikrokristályos cellulóz

Povidon

Nátrium-lauril-szulfát

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Magnézium-sztearát

6.2Inkompatibilitások

A tablettákat szénsavas italokban – a habzás miatt –, illetve tejben – a lassú diszpergálódás miatt –, nem ajánlott diszpergálni.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PE/PVDC/alumínium buborékcsomagolás.

EXJADE 125 mg diszpergálódó tabletta

Csomagolási egységek: 28, 84 vagy 252 diszpergálódó tabletta.

EXJADE 250 mg diszpergálódó tabletta

Csomagolási egységek: 28, 84 vagy 252 diszpergálódó tabletta.

EXJADE 500 mg diszpergálódó tabletta

Egységcsomagok: 28, 84 vagy 252 diszpergálódó tabletta és gyűjtőcsomagolás: 294 (3 × 98 db-os csomag) diszpergálódó tabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EXJADE 125 mg diszpergálódó tabletta

EU/1/06/356/001

EU/1/06/356/002

EU/1/06/356/007

EXJADE 250 mg diszpergálódó tabletta

EU/1/06/356/003

EU/1/06/356/004

EU/1/06/356/008

EXJADE 500 mg diszpergálódó tabletta

EU/1/06/356/005

EU/1/06/356/006

EU/1/06/356/009

EU/1/06/356/010

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. augusztus 28.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. április 18.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

EXJADE 90 mg filmtabletta

EXJADE 180 mg filmtabletta

EXJADE 360 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

EXJADE 90 mg filmtabletta

90 mg deferazirox filmtablettánként.

EXJADE 180 mg filmtabletta

180 mg deferazirox filmtablettánként.

EXJADE 360 mg filmtabletta

360 mg deferazirox filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

EXJADE 90 mg filmtabletta

Világoskék, ovális, mindkét oldalán domború, metszett élű filmtabletta, felirattal (egyik oldalon „NVR”, másik oldalon „90” felirat). A tabletta megközelítő mérete: 10,7 mm x 4,2 mm.

EXJADE 180 mg filmtabletta

Középkék, ovális, mindkét oldalán domború, metszett élű filmtabletta, felirattal (egyik oldalon „NVR”, másik oldalon „180” felirat). A tabletta megközelítő mérete: 14 mm x 5,5 mm.

EXJADE 360 mg filmtabletta

Sötétkék, ovális, mindkét oldalán domború, metszett élű filmtabletta, felirattal (egyik oldalon „NVR”, másik oldalon „360” felirat). A tabletta megközelítő mérete: 17 mm x 6,7 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az EXJADE a gyakori vértranszfúziók (≥ 7 ml/kg/hónap vörösvértest-koncentrátum) okozta krónikus vastúlterhelés kezelésére javallott 6 éves és idősebb, béta-thalassaemia majorban szenvedő betegek számára.

Az EXJADE-kezelés javallott továbbá a gyakori vértranszfúziók okozta krónikus vastúlterhelés kezelésére az alábbi betegcsoportok számára, ha a deferoxamin-kezelés ellenjavallt vagy elégtelen:

-béta-thalassaemia majorban szenvedő, 2-5 év közötti gyermekgyógyászati betegek, akiknél gyakori vértranszfúziók ( 7 ml/kg/hónap vörösvértest-koncentrátum) okozta krónikus vastúlterhelés áll fenn,

-béta-thalassaemia majorban szenvedő, 2 éves és idősebb felnőtt, és gyermekgyógyászati betegek, akiknél nem gyakori vértranszfúziók (< 7 ml/kg/hónap vörösvértest-koncentrátum) okozta krónikus vastúlterhelés áll fenn,

-egyéb típusú vérszegénységben szenvedő, 2 éves és idősebb felnőtt, és gyermekgyógyászati betegek.

Az EXJADE a kelátképző-kezelést igénylő krónikus vastúlterhelés kezelésére is javallott a 10 éves és idősebb, vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegeknek, ha a deferoxamin-kezelés ellenjavallt vagy inadekvát.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az EXJADE-kezelést a krónikus vastúlterhelés kezelésében jártas orvos kell, hogy megkezdje és folytassa.

Adagolás

Vértranszfúziók okozta vastúlterhelés

A kezelést körülbelül 20 egységnyi (megközelítőleg 100 ml/kg) vörösvértest-koncentrátum transzfúzióját követően, illetve abban az esetben javasolt megkezdeni, ha a klinikai monitorozás krónikus vastúlterhelésre utal (pl. szérumferritin > 1000 µg/l). A szükséges adagot meg kell határozni (mg/ttkg-ban), majd a legközelebbi, egész tablettában megadható mennyiségre kell kerekíteni.

A vaskelátképző­kezelés célja a transzfúziók során a szervezetbe kerülő vas eltávolítása és a vastúlterhelés szükség szerinti csökkentése.

Az EXJADE filmtabletta biohasznosulása magasabb, mint az EXJADE diszpergálódó tabletta formuláé (lásd 5.2 pont). A diszpergálódó tablettáról filmtablettára történő átállítás esetén a filmtabletta dózisa 30%-kal alacsonyabb kell legyen, mint a diszpergálódó tabletta dózisa, amit a legközelebbi egész tablettára kell kerekíteni.

Mindkét formula megfelelő dózisait az alábbi táblázat mutatja:

1. táblázat Javasolt adagok a transzfúzió okozta vastúlterhelés esetén

 

Filmtabletta

Diszpergálódó

Transzfúzió

Szérum

 

 

tabletta

 

ferritin

Kezdő dózis

14 mg/kg/nap

20 mg/kg/nap

20 egység

va >1000 µg/l

 

 

 

(körülbelül

gy

 

 

 

100 ml/kg)

 

 

 

 

vörösvértest-

 

 

 

 

koncentrátum

 

 

 

 

után

 

Alternatív

21 mg/kg/nap

30 mg/kg/nap

>14 ml/kg/hónap

 

kezdő dózisok

 

 

vörösvértest-

 

 

 

 

koncentrátum (kb.

 

 

 

 

>4 egység/hónap

 

 

 

 

egy felnőtt

 

 

 

 

esetén)

 

 

7 mg/kg/nap

10 mg/kg/nap

<7 ml/kg/hónap

 

 

 

 

vörösvértest-

 

 

 

 

koncentrátum (kb.

 

 

 

 

<2 egység/hónap

 

 

 

 

egy felnőtt

 

 

 

 

esetén)

 

A

A deferoxamin

A deferoxamin

 

 

deferoxaminnal

dózis egyharmada

dózis fele

 

 

jól kezelt

 

 

 

 

betegeknél

 

 

 

 

Monitorozás

 

 

 

Havonként

Kitűzött

 

 

 

500 - 1000 µg/l

tartomány

 

 

 

 

 

 

 

 

Korrigáló

Növelés

 

>2500 µg/l

lépések

3,5 – 7 mg/kg/nap

5 – 10 mg/kg/nap

 

 

(3 - 6 havonta)

Legfeljebb

Legfeljebb

 

 

 

28 mg/kg/nap

40 mg/kg/nap

 

 

 

Csökkenés

 

 

 

3,5 – 7 mg/kg/nap

5 – 10 mg/kg/nap

 

<2500 µg/l

 

A >21 mg/kg/nap

A >30 mg/kg/nap

 

 

 

dózisokkal kezelt

dózisokkal kezelt

 

 

 

betegeknél

betegeknél

 

 

 

- A célérték elérésekor

 

500 - 1000 µg/l

Maximális

28 mg/kg/nap

40 mg/kg/nap

 

 

adag

 

 

 

 

A kezelés

 

 

 

<500 µg/l

megszakítása

 

 

 

 

mérlegelendő

 

 

 

 

Kezdő adag

Az EXJADE filmtabletta javasolt napi kezdő adagja 14 mg/testtömeg-kilogramm.

21 mg/ttkg kezdő adag alkalmazása megfontolandó olyan betegek esetében, akiknél a cél az emelkedett vasszint csökkentése, és akik havonta több mint 14 ml/kg vörösvértest-koncentrátum transzfúziót kapnak (felnőtt beteg esetében ez megközelítőleg havonta > 4 egységnek felel meg).

7 mg/ttkg kezdő adag alkalmazása megfontolandó olyan betegek esetében, akiknél nem szükséges a vasszint csökkentése, és akik havonta kevesebb mint 7 ml/kg vörösvértest-koncentrátum transzfúziót kapnak (felnőtt beteg esetében ez megközelítőleg havonta < 2 egységnek felel meg). A kezelésre adott választ monitorozni kell, és elégtelen hatásosság esetén az adag emelése megfontolandó (lásd

5.1 pont).

A deferoxamin-kezeléssel jól karban tartott betegek számára az EXJADE filmtabletta javasolt kezdő adagja a deferoxamin adagjának az egyharmada (pl. ha egy beteg hetente 5 napig 40 mg/ttkg/nap deferoxamint (vagy annak megfelelő adagot) kap, az EXJADE filmtablettára való átállításkor a javasolt kezdő adag 14 mg/ttkg/nap lenne). Amennyiben ez alapján a napi adag kevesebb

14 mg/testtömeg-kilogrammnál, a kezelésre adott választ monitorozni kell, és elégtelen hatásosság esetén az adag emelése megfontolandó (lásd 5.1 pont).

Dózis módosítás

Javasolt a szérumferritin­szintet havonta ellenőrizni, és az EXJADE adagját szükség esetén

3-6 havonta kell módosítani a szérumferritin-szint függvényében. A dózismódosítást 3,5-7 mg/ttkg lépésenként lehet elvégezni, és az adott beteg kezelésre adott válaszához, valamint a terápiás célkitűzéshez (a vastartalom fenntartása vagy a vastúlterhelés csökkentése) kell igazítani. A

21 mg/kg-os adagokkal nem megfelelően beállított betegeknél (pl. a szérumferritin-szint tartósan 2500 µg/l felett van, és az idő múlásával nem mutat csökkenő tendenciát) a legfeljebb 28 mg/kg-os adagok mérlegelhetők. A 30 mg/kg-ot meghaladó EXJADE diszpergálódó tabletta adagok hosszú távú alkalmazásának hatásosságával és biztonságosságával kapcsolatban rendelkezésre álló adatok jelenleg korlátozottak (a dózis emelése után átlagosan 1 éven át követett 264 beteg). Ha a legfeljebb

21 mg/kg-os adagokkal a haemosiderosis csak nagyon csekély mértékben javul, akkor vélhetően a dózis további emelésével (maximum 28 mg/kg-ig) sem érhető el megfelelő hatás, és alternatív terápiás lehetőségek mérlegelhetők. Ha a 21 mg/kg-nál magasabb adagokkal nem érhető el kielégítő hatás, akkor a kezelést ezekkel a dózisokkal nem szabad folytatni, és amennyiben lehetséges, alternatív terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. 28 mg/ttkg feletti adagok alkalmazása nem javasolt, mivel ennél magasabb adagok mellett korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre.

A 21 mg/kg-nál nagyobb dózisokkal kezelt betegeknél a dóziscsökkentés 3,5-7 mg/kg-os lépésekben mérlegelendő, ha a beállítás sikerült (pl. a szérumferritin-szint tartósan 2500 µg/l alatt van, és az idő múlásával csökkenő tendenciát mutat). Azoknál a betegeknél, akiknek a szérumferritin-szintje elérte a célértéket (ez rendszerint 500 és 1000 µg/l között van), azoknál a szérumferritin-szint kitűzött tartományon belül tartásához a dóziscsökkentés 3,5-7 mg/kg-os lépésekben mérlegelendő. Amennyiben a szérumferritin-szintje következetesen 500 µg/l alatti, meg kell fontolni a kezelés megszakítását (lásd 4.4 pont).

Vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómák

A kelátképző-kezelést csak akkor szabad elkezdeni, amikor bizonyíték van a vastúlterhelésre (a máj vaskoncentrációja [LIC] ≥ 5 mg Fe/g száraz tömeg [dw] vagy a szérumferritin következetesen

> 800 µg/l). A máj vaskoncentrációja a vastúlterhelés meghatározásának preferált módszere, és amikor csak lehetséges, ez használandó. A fokozott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése

érdekében a kelátképző-kezelés alatt minden betegnél elővigyázatosság szükséges.

Az EXJADE filmtabletta biohasznosulása magasabb, mint az EXJADE diszpergálódó tabletta formuláé (lásd 5.2 pont). A diszpergálódó tablettáról filmtablettára történő átállítás esetén a filmtabletta dózisa 30%-kal alacsonyabb kell legyen, mint a diszpergálódó tabletta dózisa, amit a legközelebbi egész tablettára kell kerekíteni.

Mindkét formula megfelelő dózisait az alábbi táblázat mutatja:

2. táblázat Javasolt adagok a nem transzfúzió-dependens thalassaemia szindrómák esetén

 

Filmtabletta

 

Diszpergálódó

A máj

 

Szérum

 

 

 

tabletta

vaskoncentrációja

 

ferritin

 

 

 

 

(LIC)*

 

 

Kezdő dózis

7 mg/kg/nap

 

10 mg/kg/nap

≥5 mg Fe/g dw

vagy

>800 µg/l

Monitorozás

 

 

 

 

 

Havonként

Korrigáló

 

Növelés

≥7 mg Fe/g dw

vagy

>2000 µg/l

lépések

3,5 – 7 mg/kg/nap

5 – 10 mg/kg/nap

 

 

 

(3-6 havonta)

 

Csökkenés

<7 mg Fe/g dw

vagy

2000 µg/l

 

3,5 – 7 mg/kg/nap

5 – 10 mg/kg/nap

 

 

 

Maximális

14 mg/kg/nap

 

20 mg/kg/nap

 

 

 

adag

 

 

 

 

 

 

 

7 mg/kg/nap

 

10 mg/kg/nap

 

 

 

 

Felnőttek esetén

nem mérték

és

2000 µg/l

 

Gyermekgyógyászati betegek esetén

 

 

 

A kezelés

 

 

 

<3 mg Fe/g dw

vagy

<300 µg/l

megszakítása

 

 

 

 

 

 

Ismételt

 

 

 

Nem javasolt

 

kezelés

 

 

 

 

 

 

* A máj vaskoncentrációja a preferált módszer a vastúlterhelés meghatározására.

Kezdő dózis

Az EXJADE filmtabletta javasolt kezdő napi adagja a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegeknél 7 mg/ttkg.

Dózis módosítás

Javasolt a szérumferritin havonkénti monitorozása. A kezelés minden 3-6. hónapja után a dózis 3,5-7 mg/kg-os lépésekben történő emelését kell mérlegelni, ha a betegnél a máj vaskoncentrációja ≥ 7 mg Fe/g száraz tömeg, vagy ha a szérumferritin következetesen > 2000 µg/l, és nem mutat csökkenő tendenciát, valamint a beteg jól tolerálja a gyógyszert. A 14 mg/kg-nál magasabb dózisok nem javasoltak, mivel az ezt a szintet meghaladó dózisokkal a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegekkel nincs tapasztalat.

Az olyan betegeknél, akiknél nem történt meg a máj vaskoncentrációjának a mérése, és a szérumferritin ≤ 2000 µg/l, az adag nem haladhatja meg a 7 mg/kg-ot.

Azoknál a betegeknél, akiknél az adagot >7 mg/kg-ra emelték, a dózis 7 mg/kg-ra vagy az alá történő csökkentése javasolt, ha a máj vaskoncentrációja < 7 mg Fe/g száraz tömeg vagy a szérumferritin

≤ 2000 µg/l.

A kezelés abbahagyása

Amikor sikerült kielégítő vasszintet elérni a szervezetben (a máj vaskoncentrációja < 3 mg Fe/g száraz tömeg vagy a szérumferritin < 300 µg/l), akkor a kezelést le kell állítani. Nincs a szervezet megfelelő vasszintjének elérése utáni, a vas ismételt felhalmozódását követő, újabb kezelésre vonatkozó adat, ezért az ismételt kezelés nem javasolható.

Speciális populációk

Idős betegek (≥ 65 év)

Idős betegek esetében a javasolt adagolás megfelel a fent leírtaknak. A klinikai vizsgálatokban az idős betegeknél nagyobb gyakorisággal észleltek mellékhatásokat, mint a fiatalabb betegeknél (különösen hasmenés esetén), és náluk gondosan figyelni kell a mellékhatásokat, amelyek dózismódosítást is szükségessé tehetnek.

Gyermekek és serdülők

Vértranszfúziók okozta vastúlterhelés:

Gyermekgyógyászati (2-17 éves), vértranszfúziók okozta vastúlterheléses betegek esetében a javasolt adagolás ugyanaz, mint a felnőtteknél. A gyermekek testsúlyának időbeni változását figyelembe kell venni az alkalmazott adag kiszámításakor.

2 és 5 éves közötti, vértranszfúziók okozta vastúlterheléses gyermekek esetén az expozíció alacsonyabb, mint felnőttekben (lásd 5.2 pont). Ebben a betegcsoportban ennek megfelelően magasabb adagokra lehet szükség, mint a felnőttekben. A kezdő adag azonban megfelel a felnőtteknél alkalmazandónak, majd az adagot egyedileg kell titrálni.

Vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómák:

Vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél az adag nem haladhatja meg a 7 mg/kg-ot. Ezeknél a betegeknél a fokozott kelátképzés elkerülése érdekében a hepaticus vaskoncentrációk és a szérum ferritinszint szorosabb monitorozása feltétlenül szükséges: ezen kívül, amikor a szérumferritin ≤800 µg/l, a szérumferritin havi mérése mellett a máj vaskoncentrációját háromhavonta kell ellenőrizni.

0-23 hónapos korú gyermekek:

Az EXJADE biztonságosságát és hatásosságát 0-23 hónapos korú gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Beszűkült vesefunkciójú betegek

Az EXJADE alkalmazását nem vizsgálták beszűkült vesefunkciójú betegekben, így ellenjavallt, ha a beteg kreatinin-clearance-ének becsült értéke < 60 ml/perc (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Beszűkült májfunkciójú betegek

Az EXJADE nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek (Child-Pugh osztályozás szerinti C stádium). A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh osztályozás szerinti B stádium) betegeknél az adagot jelentősen csökkenteni kell, majd ez fokozatosan növelhető a kezelési dózis 50%-áig (lásd 4.4 és 5.2 pont) és az EXJADE ezen betegcsoportban körültekintéssel alkalmazandó. A májfunkciókat minden betegben ellenőrizni kell a kezelés megkezdése előtt, az első hónap alatt kéthetente, majd azt követően havonta (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A filmtablettát egészben, egy kevés vízzel kell lenyelni. Azoknak a betegeknek, akik nem képesek egészben lenyelni a tablettákat, a filmtabletta összetörhető, és beadható a teljes adag lágy ételre, pl. joghurtra vagy almaszószra (almapürére) rászórva. Az adagot azonnal és teljes egészében el kell fogyasztani, és nem szabad későbbi felhasználásra tárolni.

A filmtablettát naponta egyszer, lehetőség szerint minden nap ugyanabban az időben kell bevenni, és bevehető éhgyomorra vagy könnyű étkezés után is (lásd 4.5 és 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Kombináció egyéb vaskelátképző kezeléssel, mivel az ilyen kombinációk biztonságossága nem bizonyított (lásd 4.5 pont).

A kreatinin-clearance becsült értéke < 60 ml/perc.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vesefunkció

A deferazirox alkalmazását csak olyan betegekben vizsgálták, akiknek a kiindulási szérumkreatinin- szintje az életkorspecifikus normáltartományon belüli volt.

Klinikai vizsgálatok során a betegek körülbelül 36%-ánál beszámoltak a szérumkreatinin-szint > 33%-os, ≥ 2 egymást követő alkalommal észlelt, esetenként a normáltartomány felső határát

meghaladó mértékű emelkedéséről. Ezen változások dózisfüggők voltak. A kreatininszint emelkedését mutató betegek körülbelül kétharmadában a kreatininszint a gyógyszer adagjának módosítása nélkül a 33%-os szint alá csökkent. A betegek fennmaradó egyharmadában a szérumkreatinin-szint emelkedése nem minden esetben reagált jól a dózis csökkentésére vagy a kezelés megszakítására. Bizonyos esetekben, a dóziscsökkentés után mindössze a szérum kreatininszintek stabilizálódását figyelték meg. A forgalomba hozatalt követően a deferazirox alkalmazásakor beszámoltak akut veseelégtelenség előfordulásáról (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követően a vesefunkció romlása néhány esetben átmeneti vagy tartós dialízist igénylő veseelégtelenséghez vezetett.

A szérumkreatinin-szint emelkedésének oka nem tisztázott. A szérumkreatinin-szint monitorozására különös figyelmet kell fordítani az olyan betegeknél, akik egyidejűleg a veseműködést rontó gyógyszereket kapnak, és azoknál a betegeknél, akik nagy dózisban kapnak deferaziroxot, és/vagy kis mennyiségű transzfúziót kapnak (havonta < 7 ml/kg vörösvértest-koncentrátum vagy havonta

< 2 egység felnőtt beteg esetében). Bár a klinikai vizsgálatokban az EXJADE diszpergálódó tabletta 30 mg/kg-ot meghaladó dózisokra történő dózisemelése után nem észlelték a renalis nemkívánatos események gyakoribbá válását, a 21 mg/kg-ot meghaladó filmtabletta adagok esetén a renalis nemkívánatos események fokozott kockázata nem zárható ki.

A szérumkreatinin-szintet javasolt két alkalommal megmérni a kezelés megkezdése előtt. A szérumkreatinin-szintet, a kreatinin-clearance-t (melyet felnőttekben a Cockcroft-Gault vagy MDRD képlet, míg gyermekekben a Schwartz képlet alapján kell számolni) és/vagy a cisztatin C plazma szintjét a kezelés előtt, az EXJADE-kezelés megkezdése vagy módosítása utáni első hónapban hetente, a későbbiekben pedig havonta ellenőrizni kell. Előzetesen fennálló vesebetegségben szenvedő, illetve a vesefunkciókat csökkentő gyógyszereket kapó betegek esetében a szövődmények kockázata fokozódhat. Hasmenés, illetve hányás kialakulása esetén gondot kell fordítani a betegek megfelelő hidráltságának fenntartására.

A forgalomba hozatalt követően a deferazirox-kezelés során előforduló metabolikus acidózisról számoltak be. Ezeknek a betegeknek a többsége vesekárosodásban, renalis tubulopathiában (Fanconi-szindrómában) vagy hasmenésben, illetve olyan betegségben szenvedett, amelyben a sav-bázis egyensúly zavara ismert szövődmény. Ezeknél a betegcsoportoknál klinikailag indokolt esetben monitorozni kell a sav-bázis egyensúlyt. Az EXJADE-kezelés abbahagyását kell mérlegelni azoknál a betegeknél, akiknél metabolikus acidózis alakul ki.

3. táblázat Dózismódosítás és a kezelés megszakítása a veseműködés monitorozása esetén

 

 

Szérum kreatininszint

 

Kreatinin-clearance

A kezelés megkezdése

kétszer (2 ×)

és

egyszer (1 ×)

előtt

 

 

 

Ellenjavallt

 

 

<60 ml/perc

Monitorozás

 

 

 

-

Első hónap a

hetente

és

hetente

 

kezelés elkezdése

 

 

 

 

vagy a dózis

 

 

 

 

módosítása után

 

 

 

-

Azt követően

havonként

és

havonként

A napi adag 7 mg/kg/nap-pal történő csökkentése (filmtabletta formula),

ha az alábbi renalis paraméterek észlelhetők két, egymást követő kontrollvizsgálat alkalmával, és nem tulajdoníthatók más okoknak

Felnőtt betegek

>33%-kal a kezelés előtti

 

és

Az LLN* (<90 ml/perc) alá

 

átlag felett

 

 

történő csökkenés

Gyermekgyógyászati

Nagyobb mint az

 

és/vagy

Az LLN* (<90 ml/perc) alá

betegek

életkornak megfelelő

 

 

történő csökkenés

 

ULN**

 

 

 

A dózis csökkentése után a kezelés megszakítása, ha

 

 

Felnőttek és

>33%-kal a kezelés előtti

 

és/vagy

Az LLN* (<90 ml/perc) alá

gyermekgyógyászati

átlag felett marad

 

 

történő csökkenés

betegek

 

 

 

 

*LLN: a normálérték alsó határa (lower limit of the normal range) **ULN: a normálérték felső határa (upper limit of the normal range)

Az egyéni klinikai körülményektől függően a kezelés újra elkezdhető.

A dózis csökkentése vagy az adagolás felfüggesztése is mérlegelhető, ha kóros értékek jelennek meg a renalis tubularis funkciót jelző markerek szintjében, és/vagy ha az klinikailag indokolt:

proteinuria (a kezelés elkezdése előtt, majd azt követően havonként vizsgálatot kell végezni).

glycosuria a nem cukorbetegeknél, és alacsony kálium-, foszfát-, magnézium- vagy húgysavszint a szérumban, phosphaturia, aminoaciduria (szükség szerint monitorozni kell). Renalis tubulopathiát elsősorban az EXJADE-del kezelt, béta-thalassaemiás gyermekeknél és serdülőknél jelentettek.

A betegeket nefrológushoz kell utalni, és további speciális vizsgálatok (például vesebiopszia) mérlegelhetők, ha a dóziscsökkentés és a kezelés megszakítása ellenére az alábbiak jelentkeznek:

a szérum kreatininszint jelentősen emelkedett marad, és

a vesefunkció egyéb markerében bekövetkező tartós eltérés (pl. proteinuria,

Fanconi-szindróma).

Májfunkció

A deferazirox-kezelésben részesülő betegeknél megfigyelték a májfunkciós laborvizsgálatok eredményeinek emelkedését. A forgalomba hozatalt követően májelégtelenség eseteit jelentették a deferaziroxszal kezelt betegeknél, ami néha végezetes volt. A májelégtelenségről szóló jelentések többsége olyan betegeket érintett, akiknek komoly betegségük volt, beleértve a korábbi májcirrhosist is. Ennek ellenére a deferazirox elősegítő vagy súlyosbító tényezőként játszott szerepe nem zárható ki

(lásd 4.8 pont).

A kezelés megkezdése előtt, az első hónapban kéthetente és utána havonta a szérum-transzaminázok, bilirubin és alkalikus-foszfatáz szintjének ellenőrzése javasolt. A szérumtranszamináz-szintek más okkal nem magyarázható, tartós és progresszív emelkedése esetén az EXJADE-kezelést meg kell szakítani. A kóros májfunkciós eredmények okának azonosítását követően, illetve ha a kóros értékek rendeződnek, megfontolható a kezelés körültekintő újraindítása alacsonyabb adaggal, és fokozatos dózisemeléssel.

Az EXJADE alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh osztályozás szerinti C stádium) betegeknél (lásd 5.2 pont).

A javasolt biztonságossági vizsgálatok összegzése

Teszt

Gyakoriság

Szérumkreatinin

Kezelés megkezdése előtt két

 

alkalommal

 

A kezelés első hónapjában hetente és az

 

első hónap során a dózis módosítása

 

után

 

Későbbiekben havonta

Kreatinin-clearance és/vagy cisztatin C

A kezelés megkezdése előtt

plazmaszint

A kezelés első hónapjában hetente és az

 

első hónap során a dózis módosítása után

 

Későbbiekben havonta

Proteinuria

A kezelés megkezdése előtt

 

Későbbiekben havonta

Renális tubuláris funkciók egyéb

Szükség szerint

markerei (mint például: glycosuria nem

 

cukorbetegeknél és alacsony szérum

 

kálium-, foszfát-, magnézium-, illetve

 

húgysavszint, phosphaturia,

 

aminoaciduria)

 

Szérum transzamináz, bilirubin, alkalikus

Kezelés megkezdése előtt

foszfatáz

A kezelés első hónapjában kéthetente

 

Későbbiekben havonta

Hallás-és szemészeti vizsgálat

Kezelés megkezdése előtt

 

Későbbiekben évente

Testsúly, a testmagasság és a nemi érés

A kezelés megkezdése előtt

 

Gyermekek esetében évente

Rövid életkilátással rendelkező betegeknél (pl. nagykockázatú myelodysplasticus szindróma), különösen, ha a társbetegségek megnövelhetik a nemkívánatos események kockázatát, az EXJADE előnye korlátozott és kisebb lehet a kockázathoz képest. Ezért az EXJADE nem ajánlott ezen betegek esetében.

Idős betegek esetében óvatosnak kell lenni a mellékhatások (különösen a hasmenés) magasabb előfordulási gyakorisága miatt.

A vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő gyermekgyógyászati betegek esetében az adatok nagyon korlátozottak (lásd 5.1 pont). Következésképp a gyermekgyógyászati populációban az EXJADE-kezelést a mellékhatások észlelése, és a vasterhelés követése érdekében szorosan monitorozni kell. Ezen felül, mielőtt a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő, erősen vas-túlterhelt gyermekgyógyászati beteget EXJADE-del kezeli, a kezelőorvosnak tisztában kell azzal lennie, hogy az ilyen betegeknél a hosszútávú kezelés következményei jelenleg nem ismertek.

Az emésztőrendszer betegségei

A deferaziroxot kapó betegeknél, köztük gyermekeknél és serdülőknél is beszámoltak a tápcsatorna felső szakaszán kialakuló fekélyről és vérzésről. Néhány betegnél multiplex fekélyeket észleltek (lásd 4.8 pont). Beszámoltak emésztőrendszeri perforációval szövődött fekélyek előfordulásáról. Emellett vannak végzetes kimenetelű gastrointestinalis vérzésekről szóló beszámolók, főként olyan idős betegeknél, akik malignus haematológiai betegségben szenvedtek és/vagy a thrombocytaszámuk alacsony volt. Az EXJADE-kezelés alatt az orvosoknak és a betegeknek is állandóan figyelniük kell a gastrointestinális fekélyekre és vérzésre utaló tüneteket és panaszokat, és ha súlyos emésztőrendszeri mellékhatásra van gyanú, azonnal további vizsgálatot és kezelést kell kezdeni. Elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akik az EXJADE-et olyan hatóanyagokkal szedik együtt, melyeknek ismert az ulcerogén potenciálja, például a nem szteroid gyulladáscsökkentők, a kortikoszteroidok vagy a szájon át alkalmazott biszfoszfonátok az antikoagulánsokat kapó és az olyan betegeknél, akiknek a thrombocytaszáma 50 000/mm3 (50 × 109/l) alatt van (lásd 4.5 pont).

Bőrbetegségek

Az EXJADE-kezelés során bőrkiütések jelentkezhetnek. A kiütés az esetek többségében spontán megszűnik. Amennyiben szükségessé válik a kezelés megszakítása, a kiütés megszűnése után a kezelést újra lehet indítani, alacsonyabb adaggal, és fokozatos dózisemeléssel. Súlyos esetekben a kezelés újraindításakor egyidejűleg, rövid ideig orális szteroid­kezelést is lehet alkalmazni. A forgalomba hozatalt követően Stevens-Johnson szindrómáról (SJS) és toxikus epidermalis necrolysisről (TEN) számoltak be. Egyéb súlyosabb bőrreakciók, mint a DRESS (eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció) kockázata nem zárható ki. Amennyiben az SJS vagy más súlyos bőrreakció gyanúja felmerül az EXJADE kezelést azonnal be kell fejezni, és nem lehet újra folytatni.

Túlérzékenységi reakciók

A deferazirox-kezelésben részesülő betegeknél ritka esetekben beszámoltak súlyos túlérzékenységi reakciókról (úgymint anafilaxia vagy angioödéma), a reakciók az esetek többségében a kezelés megkezdését követő első hónapon belül jelentkeztek (lásd 4.8 pont). Amennyiben ilyen reakciók lépnek fel, az EXJADE-kezelést fel kell függeszteni, és a beteget megfelelő orvosi ellátásban kell részesíteni. Az anaphylaxiás shock kockázata miatt a deferaziroxot nem szabad újra elkezdeni azoknál a betegeknél, akiknél túlérzékenységi reakciót tapasztaltak (lásd 4.3 pont).

Látás és hallás

Beszámoltak a hallószervet (halláscsökkenés) és a látószervet (lencsehomály) érintő zavarokról (lásd

4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt, majd rendszeres időközönként (12 havonta) hallás- és szemészeti vizsgálat (beleértve a szemfenék vizsgálatot) elvégzése javasolt. Amennyiben a kezelés során bármilyen zavart észlelnek, megfontolandó az adag csökkentése vagy a kezelés megszakítása.

Vérképzőszervi betegségek

A deferaziroxszal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően leukopeniáról, thrombocytopeniáról vagy pancytopeniáról (illetve ezeknek a cytopeniáknak a súlyosbodásáról) és súlyosbodó anaemiáról számoltak be. A betegek többségének volt korábban hematológiai betegsége, mely gyakran csontvelő-elégtelenséggel jár. Mindazonáltal nem zárható ki, hogy a kezelés hozzájárul vagy súlyosbítja ezt az állapotot. Azoknál a betegeknél, akiknél tisztázatlan eredetű cytopenia alakul ki, mérlegelni kell a kezelés megszakítását.

További szempontok

A szérumferritin-szintet havonta javasolt ellenőrizni a kezelésre adott válasz értékelése céljából (lásd

4.2 pont). Amennyiben a szérumferritin-szint következetesen alacsonyabb, mint 500 µg/l (vértranszfúziók okozta vastúlterhelésben) vagy alacsonyabb, mint 300 µg/l (vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban), megfontolandó a kezelés megszakítása.

A szérumkreatinin-, szérumferritin- és szérumtranszamináz-szintek ellenőrzéseinek eredményeit fel kell jegyezni, és rendszeresen értékelni kell tendenciózus változásokat.

Két klinikai vizsgálatban a legfeljebb 5 évig tartó deferazirox-kezelés nem befolyásolta a kezelt gyermekek növekedését és nemi érését (lásd 4.8 pont). Mindamellett általános óvintézkedésként, a transzfúziós vastúlterhelés miatt kezelt gyermekek gondozása során a kezelés előtt és rendszeres időközönként (12 havonta) javasolt ellenőrizni a testsúlyt, a testmagasságot és a nemi érést.

A szívműködés rendellenességei a súlyos vastúlterhelés ismert szövődményei. Súlyos vastúlterhelésben szenvedő betegekben hosszú távú EXJADE-kezelés esetén ellenőrizni kell a szívműködést.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A deferazirox biztonságossága egyéb vaskelátorokkal kombinációban alkalmazva nem bizonyított. Ezért nem alkalmazható egyéb vaskelátor-kezeléssel kombinációban (lásd 4.3 pont).

Kölcsönhatás étellel

A deferazirox filmtabletta Cmax-a emelkedett (29%-kal) a magas zsírtartalmú étkezés során történő bevétellel. Az EXJADE filmtabletta bevehető éhgyomorra vagy könnyű étkezés közben, lehetőleg minden nap azonos időpontban (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Az EXJADE szisztémás expozícióját vélhetőleg csökkentő szerek

A deferazirox metabolizmusa az UGT enzimektől függ. Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a deferazirox (egyetlen 30 mg/kg-os adag, diszpergálódó tabletta formula) és az erős UGT-induktor rifampicin (napi 600 mg-os ismételt dózis) együttes alkalmazása a deferazirox- expozíció 44%-os csökkenését eredményezte (90%-os CI: 37% - 51%). Ezért az EXJADE és az erős

UGT-induktorok (pl. rifampicin, karmabazepin, fenitoin, fenobarbitál, ritonavir) egyidejű alkalmazása az EXJADE hatásosságának csökkenését eredményezheti. Ilyen kombinációs kezelés során és után monitorozni kell a szérumferritin-szintjét, és az EXJADE adagját szükség szerint módosítani kell.

Az enterohepatikus körforgás mértékének megállapítására irányuló mechanisztikus vizsgálatban a kolesztiramin szignifikánsan csökkentette a deferazirox-expozíciót (lásd 5.2 pont).

Kölcsönhatás midazolámmal és más, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó anyagokkal Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a deferazirox diszpergálódó tabletta és a

midazolám (egy CYP3A4 teszt-szubsztrát) együttes alkalmazása a midazolám-expozíció 17%-os csökkenését eredményezte (90%-os CI: 8% - 26%). Klinikai körülmények között ez a hatás még kifejezettebb lehet. Ezért a hatékonyság csökkenésének lehetősége miatt óvatosan kell eljárni, ha a deferaziroxot a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó hatóanyagokkal kombinálják (pl. ciklosporin, szimvasztatin, hormonális fogamzásgátló szerek, bepridil, ergotamin).

Kölcsönhatás repagliniddel és más, a CYP2C8-onn keresztül metabolizálódó anyagokkal

Egy egészsége önkéntesekkel végzett vizsgálatban, a deferazirox, mint mérsékelt CYP2C8-gátló (30 mg/kg/nap, diszpergálódó tabletta formula), és a CYP2C8 szubsztrátjának a repaglinidnek

egyetlen 0,5 mg-os dózisban történő együttes alkalmazása a repaglinid AUC 2,3-szorosára (90%-os CI [2,03-2,63]) és Cmax 1,6-szorosára (90%-os CI [1,42-1,84]) történő emelkedését eredményezte. Mivel 0,5 mg repaglinidnél magasabb dózisnál kölcsönhatást nem vizsgálatk, a deferazirox repagliniddel történő együttadását kerülni kell. Amennyiben az együttadás elkerülhetetlen, gondos klinikai követés és vércukorszint ellenőrzés szükséges (lásd 4.4 pont). Nem zárható ki gyógyszerkölcsönhatás a deferazirox és más CYP2C8-szubsztrátjai (pl. paklitaxel) között.

Kölcsönhatás teofillinnel és más, a CYP1A2-n keresztül metabolizálódó anyagokkal

Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a deferazirox, mint CYP1A2-gátló (30 mg/kg/nap ismételt adagja, diszpergálódó tabletta formula) és a CYP1A2-szubsztrát teofillin (egyszeri, 120 mg-os dózis) együttes alkalmazása a teofillin AUC-értékének 84%-os emelkedését eredményezte (90%-os CI: 73% - 95%). Az egyszeri adag Cmax-a változatlan volt, de tartós adagolás mellett a teofillin Cmax-ának emelkedése várható. Ezért a deferazirox teofillinnel történő együttadása nem javasolt. A deferazirox és a teofillin együttes alkalmazásakor mérlegelni kell a teofillin-koncentráció monitorozását és a teofillin dózisának a csökkentését. A deferazirox és más CYP1A2-szubsztrátok között interakció nem zárható ki. Az elsősorban a CYP1A2 által metabolizált, valamint a szűk terápiás indexű hatóanyagok (pl. klozapin, tizanidin) esetén ugyanazok a javaslatok alkalmazandók, mint a teofillin esetén.

További információk

Nem végeztek szabályos vizsgálatokat a deferazirox és az alumínium tartalmú savkötő készítmények egyidejű alkalmazására vonatkozóan. Bár a deferazirox affinitása az alumíniumhoz kisebb, mint a vashoz, a deferaziroxot nem javasolt alumínium tartalmú savkötő készítményekkel együtt szedni (lásd

4.4 pont).

A deferazirox közismerten ulcerogén potenciállal rendelkező hatóanyagokkal, mint például nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel (beleértve a nagy dózisban adott acetilszalicilsavat is), kortikoszteroidokkal vagy szájon át alkalmazott biszfoszfonátokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti a gastrointestinalis toxicitás kockázatát (lásd 4.4 pont) A deferazirox antikoagulánsokkal történő együttadása fokozhatja a gastrointestinalis vérzés kockázatát. A deferazirox ezen hatóanyagokkal történő kombinációjakor szoros klinikai ellenőrzés szükséges.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A deferaziroxszal kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Állatkísérletek során bizonyos mértékű reproduktív toxicitást igazoltak az anya számára toxikus szintek mellett (lásd

5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

Óvatosságból az EXJADE alkalmazása terhességben csak akkor javasolt, ha egyértelműen szükséges.

Az EXJADE csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát (lásd 4.5 pont).

Szoptatás

Állatkísérletekben a deferazirox gyorsan és nagymértékben kiválasztódott az anyatejbe. Nem figyeltek meg az utódokra gyakorolt hatásokat. Nem ismert, hogy a deferazirox kiválasztódik-e a humán anyatejbe. EXJADE-kezelés mellett nem javasolt a szoptatás.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre humán fertilitási adatok. Állatokban nem figyeltek meg a hím vagy nőstény fertilitásra gyakorolt nemkívánatos hatásokat (lásd 5.3 pont). A fogamzóképes nőknek javasolt, hogy az EXJADE alkalmazásakor kiegészítő vagy alternatív, nem hormonális fogamzásgátló módszereket alkalmazzanak.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az EXJADE kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azon betegek számára, akiknél nem gyakori mellékhatásként szédülés jelentkezik, körültekintés javasolt gépjárművezetés, illetve gépek kezelése esetén (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A felnőtt és gyermek betegek hosszú távú, a deferazirox diszpergálódó tablettával végzett kezelése kapcsán leggyakrabban jelentett mellékhatások többek között emésztőrendszeri zavarok (elsősorban émelygés, hányás, hasmenés vagy hasfájás), valamint bőrkiütés. Hasmenésről gyakrabban számoltak be a 2 és 5 éves közötti gyermekeknél és időseknél. Ezek a mellékhatások dózisfüggők, rendszerint enyhék vagy középsúlyosak, általában átmenetiek, és rendszerint a kezelés folytatása esetén is rendeződnek.

A klinikai vizsgálatok alatt a szérum kreatininszint dózisfüggő emelkedése fordult elő a betegek megközelítőleg 36%-ánál, mindazonáltal a legtöbb a normál tartományon belül maradt. A kezelés első éve alatt mind a gyermekgyógyászati, mind a felnőtt, béta-thalassaemiában és vastúlterhelésben szenvedő betegeknél az átlagos kreatinin-clearance csökkentését figyelték meg, de bizonyíték van arra, hogy a kezelés későbbi éveiben ez nem csökken tovább. A hepaticus transzaminázok szintjének emelkedéséről számoltak be. A renalis és hepaticus paraméterek tervezett biztonságossági monitorozása javasolt. Az auditorikus (csökkent hallás) és ocularis (lencsehomály) zavarok nem gyakoriak, és az évenkénti vizsgálatuk szintén javasolt (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások az alábbi táblázatban a következő kategóriák szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 – <1/10); nem gyakori ( 1/1000 – <1/100); ritka ( 1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

4. táblázat

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nem ismert:

Pancytopenia1, thrombocytopenia1, súlyosbodó anaemia1 ,

 

neutropenia1

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem ismert:

Túlérzékenységi reakciók (beleértve az anafilaxiás reakciókat és az

 

angioödémát)1

Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek

Nem ismert:

Metabolikus acidózis1

Pszichiátriai kórképek

 

Nem gyakori:

Szorongás, alvászavar

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori:

Fejfájás

Nem gyakori:

Szédülés

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Nem gyakori:

Szürkehályog, maculopathia

Ritka:

Látóideggyulladás

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Nem gyakori:

Süketség

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nem gyakori:

Laryngealis fájdalom

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori:

Hasmenés, székrekedés, hányás, émelygés, hasfájás, haspuffadás,

 

dyspepsia

Nem gyakori:

Gastrointestinális vérzés, gyomorfekély (köztük multiplex fekélyek

 

is), nyombélfekély, gastritis

Ritka:

Oesophagitis

Nem ismert:

Emésztőrendszeri perforáció1, akut pancreatitis1

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori:

Emelkedett transzaminázszintek

Nem gyakori:

Hepatitis, cholelithiasis

Nem ismert:

Májelégtelenség1

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori:

Kiütés, viszketés

Nem gyakori:

Pigmentáció zavarok

Nem ismert:

Stevens-Johnson szindróma1, túlérzékenységi vasculitis1, urticaria1,

 

erythema multiforme1, alopecia1, toxikus epidermalis necrolysis

 

(TEN)1

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

Kreatininszint emelkedés a vérben

Gyakori:

Proteinuria

Nem gyakori:

Renalis tubularis betegség (szerzett Fanconi-szindróma), glycosuria

Nem ismert:

Akut veseelégtelenség1, tubulointestinalis nephritis1,

 

nephrolithiasis1, renalis tubularis necrosis1

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nem gyakori:

Pyrexia, ödéma, fáradékonyság

1Forgalomba hozatal után jelentett mellékhatások. Ezek spontán jelentésekből származnak, amelyeknél nem minden esetben van mód a gyakoriság, valamint a gyógyszer alkalmazásával való okozati összefüggés megbízható megállapítására.

A kiválasztott mellékhatások leírása

A betegek körülbelül 2%-ában számoltak be epekövességről vagy azzal kapcsolatos epebántalmakról.

A hepaticus transzaminázok szintjének emelkedését a betegek 2%-ánál jelentették gyógyszermellékhatásként. A normálérték felső határának tízszeresét meghaladó mértékű, hepatitisre utaló transzaminázszint emelkedés nem gyakran fordult elő (0,3%). A forgalomba hozatalt követően májelégtelenségről számoltak be a deferazirox diszpergálódó tabletta formulával kapcsolatban, ami néha végezetes volt, főként a korábban májcirrhosisban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően metabolikus acidózisról számoltak be. Ezeknek a betegeknek a többsége vesekárosodásban, renalis tubulopathiában (Fanconi-szindrómában) vagy hasmenésben, illetve olyan betegségben szenvedett, amelyben a sav-bázis egyensúly zavara ismert szövődmény (lásd 4.4 pont). Súlyos akut pancreatitis eseteit észlelték, dokumentált biliaris alapbetegségek nélkül. Más vaskelációs kezelésekhez hasonlóan a deferaziroxszal kezelt betegekben nem gyakran megfigyeltek magas hangfrekvenciákat érintő halláscsökkenést és lencsehomályt (korai szürkehályog) (lásd 4.4 pont).

Kreatinin-clearance a transzfúzió okozta vastúlterhelés esetén

Két randomizált és négy, nyílt elrendezésű, legfeljebb 5 éves időtartamú vizsgálat 2102 felnőtt és gyermekgyógyászati, béta-thalassaemiában és vastúlterhelésben szenvedő, deferazirox diszpergálódó tablettával kezelt betegének retrospektív meta-analízisében a kezelés első éve alatt a kreatinin-clearance átlagos csökkenése 13,2% volt a felnőtt betegeknél (95%-os CI: -14,4%-12,1%; n = 935), és 9,9% volt (95%-os CI: -11,1%-8,6%; n = 1142) a gyermekgyógyászati betegeknél. Kétszázötven olyan betegnél, akit legfeljebb 5 évig követtek, nem észlelték az átlagos kreatinin-clearance szintjének további csökkenését.

A vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálat

Egy 1 éves vizsgálatban a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban és a vastúlterhelésben szenvedő betegeknél (diszpergálódó tabletta, napi 10 mg/kg-os dózisban) a hasmenés (9,1%), a bőrkiütés (9,1%) és a hányinger (7,3%) volt a leggyakoribb, a vizsgált gyógyszerrel összefüggő nemkívánatos esemény. A betegek 5,5%-ánál kóros szérum kreatininszintről és 1,8%-ánál kóros kreatinin-clearance-értékről számoltak be. A hepaticus transzaminázoknak a kiindulási érték 2-szeresét és a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó emelkedéséről a betegek 1,8%-ánál számoltak be.

Gyermekek és serdülők

Két klinikai vizsgálatban a legfeljebb 5 évig tartó deferazirox-kezelés nem befolyásolta a kezelt gyermekek növekedését és nemi érését (lásd 4.4 pont).

Egy 5 éves obszervációs vizsgálatban, amelyben 267, (a beválogatáskor) 2 - < 6 éves, transzfúziós haemosiderosisban szenvedő gyermek kapott deferaziroxot, az Exjade biztonságossági és tolerabilitási profiljában nem volt klinikailag jelentős különbség a 2 - < 6 éves gyermekgyógyászati betegeknél, az összes felnőtthöz, valamint az idősebb gyermekekhez és serdülőkhöz képest, beleértve a szérum kreatininszint > 33%-os, és a normálérték felső határa fölé történő emelkedését, legalább két, egymást követő alkalommal (3,1%), valamint az alanin-aminotranszferáz-szintnek (ALT) a normálérték felső határának 5-szöröse fölé történő emelkedését is (4,3%). Az ALT és az aszpratát aminotranszferáz egyszeri emelkedéséről a vizsgálatban végig résztvevő 145 beteg 20,0%-ánál, illetve 8,3 %-ánál számoltak be.

A 2-5 éves gyermekgyógyászati betegeknél gyakrabban számoltak be hasmenésről, mint az idősebb betegeknél.

Renalis tubulopathiáról elsősorban a béta-thalassaemiás, deferaziroxszal kezelt gyermekek és serdülők esetén számoltak be. A forgalomba hozatalt követő jelentésekben nagy százalékban fordult elő gyermekeknél a Fanconi-szindrómával összefüggésbe hozható metabolikus acidózis.

Akut pancreatitist jelentettek, főként gyermekeknél és serdülőknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Beszámoltak túladagolás (az ajánlott adag 2-3-szorosának alkalmazása több héten keresztül) előfordulásáról. Egy esetben ez szubklinikai hepatitis kialakulásához vezetett, mely az adagolás felfüggesztését követően elmúlt. Vastúlterhelt állapotban lévő thalassaemiás betegekben a deferazirox diszpergálódó tabletta formula 80 mg/ttkg-os egyszeri adagjai (amelyek 56 mg/kg-os filmtabletta dózisnak felenek meg) enyhe émelygést és hasmenést okoztak.

A túladagolás akut tünetei többek között émelygés, hányás, fejfájás és hasmenés lehet. A túladagolás hánytatással vagy gyomormosással, illetve tüneti terápiával kezelhető.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vaskelátképző anyagok, ATC kód: V03AC03

Hatásmechanizmus

A deferazirox egy orálisan aktív kelátor, amely nagymértékben szelektív a vas(III)-ra. Ez egy háromfogú ligand, amely nagy affinitással, 2:1 arányban köti meg a vasat. A deferazirox elősegíti a vas kiválasztását, elsősorban a székletbe. A deferazirox alacsony affinitással köti meg a cinket és a rezet, és nem okozza ezen fémek tartósan alacsony szintjét a szérumban.

Farmakodinámiás hatások

Vastúlterhelt felnőtt thalassaemiás betegek bevonásával végeztek egy, a vas-egyensúlyt tanulmányozó metabolikus vizsgálatot, melyben a deferazirox 10, 20, illetve 40 mg/ttkg napi adagban (diszpergálódó tabletta formula) 0,119, 0,329, illetve 0,445 mg Fe/testtömeg-kilogramm/nap mértékű átlagos nettó vaskiválasztást indukált.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A klinikai hatásossági vizsgálatokat a deferazirox diszpergálódó tablettával végezték.

A deferaziroxot 411 felnőtt (életkor: ≥ 16 év) és 292 gyermek (életkor: 2 és < 16 év között) betegben vizsgálták, akik vértranszfúzió okozta krónikus vastúlterhelésben szenvedtek. A gyermekek közül 52 volt 2 és 5 éves közötti. A transzfúziót igénylő alapbetegségek többek között a következők voltak: béta-thalassaemia, sarlósejtes anaemia és egyéb veleszületett és szerzett anaemiák (myelodysplasiás szindrómák, Diamond-Blackfan szindróma, aplasticus anaemia és egyéb, nagyon ritka anaemiák).

A gyakran transzfundált béta-thalassaemiás felnőttek és gyermekek deferazirox diszpergálódó tabletta formulával történő kezelése egy éven keresztül, napi 20, illetve 30 mg/ttkg adaggal a szervezet teljes vastartalmára utaló paraméterek csökkenését eredményezte. A máj vastartalmának csökkenése átlagosan körülbelül -0,4, illetve -8,9 mg Fe/g máj (biopszia száraz súlya) volt, míg a szérumferritin-szint átlagosan körülbelül -36, illetve -926 µg/l-rel csökkent. Ugyanezen adagok mellett a vaskiválasztás és a vasbevitel aránya 1,02 (ami a vasháztartás nettó egyensúlyára utal), illetve 1,67 (ami nettó vaskiválasztásra utal) volt. A deferazirox hasonló terápiás választ indukált más típusú anaemiában szenvedő, vastúlterhelt betegek esetében. A transzfúzióban vagy vércserében nem gyakran részesülő betegeknek 1 éven keresztül adott napi 10 mg/ttkg adag (diszpergálódó tabletta formula) mellett állandó szinten maradt a máj vastartalma és a szérumferritin-szintje, és ezen kezelés a vasháztartás nettó egyensúlyának kialakulását indukálta. A szérumferritin­szint a havi ellenőrzések során a máj vaskoncentrációjának változásait tükrözte, ami arra utal, hogy a szérumferritin-szint trendjeinek követése alkalmas a kezelésre adott válasz monitorozására. Az MRI vizsgálatokra vonatkozó korlátozott klinikai adatok (29, kiinduláskor szabályos szívműködésű beteg) arra utalnak, hogy az 1 éven keresztül alkalmazott deferazirox 10-30 mg/ttkg/nap adagban (diszpergálódó tabletta formula) csökkentheti a szív vastartalmát is (az MRI T2* értéke átlagosan 18,3 msec-ról 23,0 msec-ra nőtt).

Az 586 béta-thalassaemiában, illetve transzfúziós vastúlterhelésben szenvedő beteg bevonásával végzett pivotal összehasonlító vizsgálat fő analízise nem igazolta a „nem rosszabb, mint” hipotézist a deferazirox diszpergálódó tabletta esetén a deferoxaminhoz viszonyítva, a teljes betegmintában. A vizsgálat post-hoc elemzése arra utalt, hogy a betegek azon alcsoportjában, akiknek a máj vaskoncentrációja 7 mg Fe/g (szárazsúly) volt és deferazirox diszpergálódó tabletta (20, illetve

30 mg/ttkg) vagy deferoxamin (35 mg/ttkg – 50 mg/ttkg) kezelést kaptak, a non-inferioritási kritériumok teljesültek. Ugyanakkor azon betegekben, akiknek a máj vaskoncentrációja < 7 mg Fe/g (szárazsúly) volt és deferazirox diszpergálódó tabletta (5, illetve 10 mg/ttkg) vagy deferoxamin (20-35 mg/ttkg) kezelést kaptak, a non-inferioritást nem lehetett megállapítani a két kelátor adagolásának eltérése miatt. Ezen eltérés abból adódott, hogy a deferoxamint kapó betegek a vizsgálat

előtt alkalmazott adag szedését folytathatták, akkor is ha az meghaladta a protokollban meghatározott adagot. Ebben a pivotal vizsgálatban 56, hat éven aluli beteg vett részt, közülük 28-an kaptak deferazirox diszpergálódó tablettát.

A preklinikai és klinikai vizsgálatok alapján úgy tűnt, hogy a deferazirox diszpergálódó tabletta aktivitása elérheti a deferoxaminét, ha 2:1 arányú adagolást alkalmaznak (tehát a deferazirox diszpergálódó tabletta adagja számszerűleg fele a deferoxamin adagjának). A deferazirox filmtabletta esetén 3:1 arányú dózisarány mérlegelhető (azaz egy olyan deferazirox filmtabletta dózis, ami számszerűen egyharmada a deferazirox dózisnak). Ezen adagolási ajánlást azonban a klinikai vizsgálatokban nem értékelték prospektív módon.

Ezenkívül, azokban a betegekben, akik sarlósejtes vagy különféle ritka vérszegénységben szenvedtek, és akiknek a májában a vaskoncentráció 7 mg Fe/g (szárazsúly) volt, a deferazirox diszpergálódó tabletta 20, illetve 30 mg/ttkg-ig terjedő adagokban a máj vaskoncentrációjának és a szérumferritinszint­jének hasonló mértékű csökkenését érte el, mint a béta-thalassaemiás betegekben.

A vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban és a vastúlterhelésben szenvedő betegeknél a deferazirox diszpergálódó tabletta kezelést egy 1 évig tartó, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálattal értékelték. A vizsgálat két különböző deferazorox diszpergálódó tabletta kezelési séma (a kezdő dózisok 5, illetve 10 mg/kg/nap, mindkét karon 55 beteggel), illetve a megfelelő placebók (56 beteg) hatásosságát hasonlította össze. A vizsgálatba 145 felnőtt és

21 gyermekgyógyászati beteg került bevonásra. Az elsődleges hatásossági paraméter a máj vaskoncentrációjának (LIC) a kiindulási szintről való változása volt, 12 hónapos kezelést követően. A másodlagos hatásossági paraméterek egyike a szérumferritin-szint változása volt a kiindulási érték és a negyedik negyed között. 10 mg/kg/nap kezdődózis mellett a deferazirox diszpergálódó tabletta a szervezet teljes vasszint indikátorainak csökkenéséhez vezetett. A máj vaskoncentrációja átlagosan 3,80 mg Fe/g száraz tömeggel csökkent a deferazirox diszpergálódó tablettával kezelt betegeknél

(10 mg/kg/nap kezdő dózis) és 0,38 mg Fe/g száraz tömeggel nőtt a placebóval kezelt betegeknél

(p < 0,001). A szérumferritin 222,0 µg/l-rel csökkent a deferazirox diszpergálódó tablettával kezelt betegeknél (10 mg/kg/nap kezdő dózis) és 115 µg/l-rel nőtt a placebóval kezelt betegeknél (p < 0,001).

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez az

EXJADE vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően kelátképző-kezelést igénylő krónikus vastúlterhelés kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az EXJADE filmtabletta biohasznosulása magasabb, mint az EXJADE diszpergálódó tabletta formuláé. A hatáserősség módosítás után a filmtabletta formula (360 mg-os hatáserősség) az éhomi állapotban mért átlagos plazmakoncentráció - idő görbe alatti terület (AUC) tekintetében egyenértékű volt az EXJADE diszpergálódó tablettával (500 mg-os hatáserősség). A Cmax 30%-kal növekedett (90%-os CI: 20,3% - 40,0%), ugyanakkor a klinikai expozíció/válaszreakció analízis nem bizonyíott az ilyen jellegű emelkedésre utaló, klinikailag jelentős hatást.

Felszívódás

A deferazirox (diszpergálódó tabletta formula) orális adagolását követően a maximális plazmakoncentráció kialakulásáig eltelt idő (tmax) mediánértéke körülbelül 1,5-4 óra. A deferazirox (diszpergálódó tabletta formula) abszolút biohasznosulása (AUC) körülbelül 70%-a az intravénás adagénak. A filmtabletta formula abszolút biohasznosulását nem határozták meg. A deferazirox filmtabletta biohasznosulása 36%-kal magasabb volt, mint a diszpergálódó tablettáé.

Egy, a táplálék hatását értékelő vizsgálat, amelyben filmtablettát adtak egészséges önkénteseknek

éhomi körülmények között, alacsony zsírtartalmú (a zsírtartalom a bevitt kalória <10%-a) vagy magas zsírtartalmú (a zsírtartalom a bevitt kalória >50%-a) étel mellett, azt mutatta, hogy az AUC és a Cmax az alacsony zsírtartalmú étkezés után kissé csökkent (sorrendben 11%-kal és 16%-kal). Magas zsírtartalmú étkezés után az AUC és a Cmax emelkedett (sorrendben 18%-kal és 29%-kal). A Cmax-ban

a formula és a magas zsírtartalmú étkezés miatt bekövetkező változás additív lehet, ezért javasolt, hogy a filmtablettát vagy éhgyomorra vagy könnyű étkezés közben kell bevenni.

Eloszlás

A deferazirox nagymértékben (99%) kötődik a plazmafehérjékhez, csaknem kizárólag szérum albuminhoz, és felnőttekben a megoszlási térfogata kicsi, körülbelül 14 liter.

Biotranszformáció

A deferazirox elsődleges metabolikus útvonala a glükuronidáció, melyet biliáris kiválasztás követ. A belekben a glükuronizált metabolitok dekonjugációja, majd újrafelszívódása (enterohepatikus körforgás) valószínűsíthető: egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban egyetlen adag deferazirox után kolesztiramin adása a deferazirox-expozíció (AUC) 45%-os csökkenését eredményezte.

A deferazirox glükuronidációját elsősorban az UGT1A1, és kisebb mértékben az UG1A3 végzi. A deferazirox CYP450 által katalizált (oxidatív) metabolizmusa emberekben kismértékűnek tűnik

(körülbelül 8%). In vitro nem figyelték meg a deferazirox metabolizmusának hidroxiurea általi gátlását.

Elimináció

A deferazirox és metabolitjai elsősorban a székletbe választódnak ki (a bevitt adag 84%-a). A renális kiválasztódás a deferazirox és metabolitjai esetében minimális mértékű (a bevitt adag 8%-a). Az átlagos eliminációs felezési idő (t1/2) 8 és 16 óra közötti. A deferazirox biliáris kiválasztásában szerepet játszanak az MRP2 és MXR (BCRP) transzporterek.

Linearitás/nem-linearitás

A deferazirox Cmax és AUC0-24h értéke steady-state állapotban a dózissal megközelítőleg lineárisan növekedett. Többszörös adagolás esetén az expozíció 1,3-2,3 értékű akkumulációs faktorral növekedett.

Speciális betegcsoportok

Gyermekek

Serdülők (12 – ≤ 17 év), illetve gyermekek (2 – < 12 év) esetében a deferazirox egyszeri és ismételt adagolását követően kisebb mértékű volt a teljes expozíciós idő, mint felnőtteknél. 6 évesnél fiatalabb gyermekekben az expozíció körülbelül 50%-kal alacsonyabb volt, mint felnőttekben. Ennek várhatóan nincs klinikai következménye, mivel az adagolást a terápiás válasz függvényében személyre szabottan kell meghatározni.

Nem

Nők esetében mérsékelten alacsonyabb a deferazirox látszólagos clearance-értéke (17,5%-kal), mint férfiakban. Ennek várhatóan nincs klinikai következménye, mivel az adagolást a terápiás válasz függvényében személyre szabottan kell meghatározni.

Idős betegek

Idős betegekben (65 éves vagy idősebb) nem vizsgálták a deferazirox farmakokinetikáját.

Beszűkült vese- vagy májfunkciók

Nem vizsgálták a deferazirox farmakokinetikáját beszűkült vesefunkciójú betegekben. A deferazirox farmakokinetikáját nem befolyásolta a máj transzaminázoknak a normáltartomány felső határának ötszöröséig terjedő emelkedése.

Egy klinikai vizsgálatban, ahol egyszeri 20 mg/kg deferazirox diszpergálódó tabletta adagot adtak, az átlagos expozíció 16%-kal emelkedett az enyhe májkárosodásban (Child-Pugh osztályozás szerinti A stádium), és 76%-kal a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél (Child-Pugh osztályozás szerinti B stádium), a normális vesefunkciót mutatókhoz képest. A deferazirox átlag Cmax értéke 22%-kal emelkedett enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél. Egy súlyos májkárosodásban szenvedő beteg esetében az expozíció 2,8-szorosára emelkedett (Child-Pugh osztályozás szerinti C stádium) (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A legfontosabb hatások a vesetoxicitás és a lencsehomály (szürkehályog) voltak. Hasonló eredményeket figyeltek meg újszülött és fiatal állatokban. A vesetoxicitást elsősorban a vasmegvonás következményének tartják a korábban vastúlterhelésben nem szenvedő állatokban.

Az in vitro genotoxicitási vizsgálatok negatív eredményt adtak (Ames-teszt, kromoszóma aberráció teszt), míg halálos adaggal kezelt, nem vastúlterhelt patkányokban in vivo a deferazirox micronucleusok képződését okozta a csontvelőben, de a májban nem. Vassal terhelt patkányokban ilyen hatásokat nem figyeltek meg. A deferazirox nem volt karcinogén patkányokon végzett 2 éves, valamint p53+/- heterozigóta transzgenikus egereken végzett 6 hónapos vizsgálatokban.

A reprodukciós toxicitási potenciált patkányokon és nyulakon vizsgálták. A deferazirox nem teratogén, de növelte a csontrendszert érintő variációk, valamint a halvaszületett utódok gyakoriságát patkányokban, a nem vastúlterhelt anya számára súlyosan toxikus, nagy adagok mellett. A deferazirox nem gyakorolt egyéb hatást a fertilitásra vagy a szaporodásra.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag:

Mikrokristályos cellulóz

Kroszpovidon

Povidon (K30)

Magnézium-sztearát

Vízmentes, kolloid, szilicium-dioxid

Poloxamer 188

Bevonóanyag:

Hipromellóz

Titán-dioxid (E171)

Macrogol (4000)

Talkum

Indigókármin alumínium lakk (E132)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolás.

Az egységcsomagolás 30 vagy 90 filmtablettát vagy a gyűjtőcsomagolás 300 (10 csomag 30 darabos) filmtablettát tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Nagy-Britannia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EXJADE 90 mg filmtabletta

EU/1/06/356/011

EU/1/06/356/012

EU/1/06/356/013

EXJADE 180 mg filmtabletta

EU/1/06/356/014

EU/1/06/356/015

EU/1/06/356/016

EXJADE 360 mg filmtabletta

EU/1/06/356/017

EU/1/06/356/018

EU/1/06/356/019

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. augusztus 28.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. április 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája