Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Fareston (toremifene) – Alkalmazási előírás - L02BA02

Updated on site: 06-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveFareston
ATC-kódL02BA02
Hatóanyagtoremifene
GyártóOrion Corporation

1.A GYÓGYSZER NEVE

Fareston 60 mg tabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Tablettánként 60 mg toremifen (citrát formájában).

Ismert hatású segédanyagok:

Egy tabletta 28,5 mg laktózt tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Fehér, kerek formájú, metszett élű, lapos felületű, egyik oldalán TO 60 jelzéssel.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Hormon-függő metasztatikus emlőrák elsővonalbeli kezelésére postmenopausaban. Ösztrogén-receptor negatív tumorok esetén a Fareston nem ajánlott.

4.2Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Ajánlott adag 60 mg, napi egy tabletta.

Károsodott veseműködés

Dóziskorrekció nem szükséges veseelégtelenséget mutató betegek esetén.

Károsodott májműködés

Ezen betegnél a toremifen adagolása óvatosságot igényel (lásd 5.2 pont).

Gyermekek

A Fareston–nak gyermekeknél nincs releváns alkalmazása.

Alkalmazás módja

A toremifen szájon át alkalmazandó. A toremifen bevehető étkezés közben, vagy étel nélkül.

4.3Ellenjavallatok

Kezelés előtt fennálló endometrium hyperplasia és súlyos májkárosodás esetén ellenjavallt a tartós toremifen kezelés.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Mind a preklinikai, mind az embereken történő vizsgálatokban toremifen expoziciót követően a szív elektrofiziólógiájában változásokat észleltek, QT-szakasz megnyúlásának formájában. A gyógyszerbiztonság miatt, ezért a toremifen ellenjavallt a következő betegeknél:

o Veleszületett, vagy ismert, szerzett QT-szakasz megnyúlásakor o Elektrolitzavarok, különösen nem kezelt hypokalaemiában

o Klinikailag jelentős bradycardiában

o Klinikailag jelentős szívbetegségekben, csökkent balkamrai kiáramlás esetén

o Előzetes kórtörténetben meglévő tüneti arrhytmia esetén.

A toremifen nem alkalmazható egyidejűleg más, a QT-szakaszt megnyújtó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont)

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A kezelést gondos nőgyógyászati vizsgálat előzze meg az endometrium hyperplasia kizárása céljából. A kezelés során a nőgyógyászati vizsgálatot legalább évente egyszer meg kell ismételni. Az endometrium carcinomára vonatkozó további kockázatot fokozottan vizsgálni kell, pl. magas vérnyomás, diabetes, elhízottság (testtömeg index (BMI) > 30), vagy az anamnézisben szereplő hormonpótló kezelés esetén (lásd 4.8 pont).

Anaemiát, leukopeniát és thrombocytopeniát jelentettek, ezért a Fareston alkalmazása alatt a vörösvértestszámot, a leukocytaszámot és a thrombocytaszámot monitorozni kell.

Májkárosodás eseteket, köztük a májenzimek emelkedését (a normálérték felső határának több mint 10-szerese), hepatitist, sárgaságot jelentettek a toremifennel kapcsolatban. Ezek legnagyobb része a kezelés első hónapjában jelentkezett. A májkárosodás mintázata túlnyomórészt hepatocellularis volt.

Súlyos tromboembóliás betegségben szenvedő betegek általában nem kezelhetők toremifennel (lásd 4.8 pont)

A Fareston, dózisfüggő módon egyes betegek EKG-ján kimutathatóan a QT-szakasz megnyúlását okozta. A következő információk különösen fontosak a QT-szakasz megnyúlását illetően (lásd ellenjavallatok 4.3)

A QT-szakaszra vonatkozó 5 kontrollcsoporttal klinikai vizsgálatot (placebo, moxifloxacin 400 mg, toremifen 20 mg; 80 mg és 300 mg) végeztek 250 férfibeteg esetében, hogy jellemezzék a toremifennek a QTc-szakaszra gyakorolt hatásait. Ennek a vizsgálatnak az eredményei egyértelmű pozitív hatást mutattak a 80 mg-os csoportban átlagosan 21–26 ms megnyúlással. A 20 mg-os csoport esetében ez a hatás az ICH irányelvek szerint szintén szignifikáns, 10-21 ms-os konfidencia tartományban. Ezek az eredmények kifejezetten dózisfüggő hatásra utalnak. Mivel a nők, a férfiakkal szemben hajlamosabbak a hosszabb QT-szakaszra, érzékenyebbek lehetnek a QT-szakaszt megnyújtó gyógyszerekkel szemben. Idősebb betegek szintén érzékenyebbek lehetnek a QT-szakaszra ható gyógyszerekre.

A Fareston fennálló prearrhytmiás feltételek esetében csak óvatosan használható (különösen idősebb betegeknél) akut myocardialis ischaemia vagy QT-szakasz megnyúlása esetén, mivel ez a kamrai arrhytmiák (beleértve a Torsade de pointes-t) és a szívmegállás (lásd 4.3 pont) kockázatának növekedéséhez vezethet.

Ha kardiális arrhytmia jelei, vagy tünetei jelentkeznek a Fareston kezelés során, a kezelést le kell állítani és EKG-vizsgálatot kell végezni.

Ha a QTc-szakasz > 500 ms, a Fareston nem alkalmazható.

Dekompenzált szívelégtelenségben szenvedő, vagy súlyos angina pectorist mutató beteg szoros monitorozása szükséges.

Hypercalcaemia előfordulhat csontmetasztázisos betegek toremifennel való kezelésének kezdetekor, ezért folyamatos megfigyelésük szükséges.

Nem állnak rendelkezésre elegendő klinikai adatok rendszertelenül vagy ritkán kontrollált diabeteses betegekről, legyengült (csökkent teljesítőképességű) betegekről, valamint szívelégtelenségben szenvedő betegekről.

A Fareston laktózt (tablettánként 28,5 mg) tartalmaz.

Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Nem zárható ki a QT-szakasz meghosszabbításának összegződése a Fareston és további, a QTc-szakaszt megnyújtó gyógyszer, vagy más gyógyhatású termék között. Ez a kamrai arrhytmiák, beleértve a Torsade de pointes-t, fokozott kockázatához vezethet. Ezért a Fareston együttes alkalmazása az alábbi gyógyszerek bármelyikével kontraindikált (lásd 4.3 pont)

IA csoportba tartozó antiarrhytmiás szerek (pl.: kinidin, hidrokinidin, dizopiramid), vagy

III. osztályba tartozó antiarrhytmiás szerek (pl.: amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid),

Neuroleptikumok (pl.: fenotiazinok, pimozid, szertindol, haloperidol, szultoprid),

Triciklikus antidepresszánsok,

Egyes mikrobaellenes szerek (sparfloxacin, erythromycin iv., pentamidin, antimaláriás szerek, különösen halofantrin),

Egyes antihisztaminok (terfenadin, asztemizol, mizolasztin),

Egyéb szerek (cizaprid, vinkamin iv., bepridil, difemanil). Ez a hatás a kamrai arrhytmiák ,különösen a Torsade de pointes fokozott kockázatához vezethet. Ezért a Fareston ellenjavallt a fenti gyógyszert szedő betegek esetében (lásd 4.3 pont).

Azok a gyógyszerek, amelyek csökkentik a vesén át történő Ca-kiürülést, mint pl. a tiazid típusú diureticumok, növelik a hypercalcaemia kockázatát.

Enzim induktorok, mint pl. a fenobarbital, fenitoin, karbamazepin meggyorsítják a toremifen metabolizmusát, így csökkentve a steady-state szérumkoncentrációt. Ez esetben a napi adag kétszeresére lehet szükség.

Az antiösztrogének és a warfarin-típusú véralvadásgátlók közötti ismert gyógyszerinterakció súlyos mértékben megnövekedett vérzési időhöz vezethet. Ezért a toremifen és a hasonló vegyületek egyidejű alkalmazását kerülni kell.

Elméletileg a toremifen metabolizmusát gátolják a CYP3A enzim-rendszert gátló anyagok, pl. a imidazol típusú gombaellenes szerek (ketokonazol), egyéb gombaellenes szerek (itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol); proteáz-inhibitorok (ritonavir, nelfinavir), makrolidok (klaritromicin, eritromicin, telitromicin. mivel ezen enzimrendszer felelős a toremifen fő metabolikus átalakulásáért is. Toremifennel együttadásuk során fokozott óvatosság szükséges.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nem áll rendelkezésre elegendő adat terhes nők Fareston kezeléséről. Állatkísérletekben reprodukciós toxicitást mutattak ki (lásd 5.3 pont). Emberekben a várható kockázat nem prognosztizálható. Fareston adása terhességben tilos.

Szoptatás

Patkánykísérletekben a laktáció ideje alatt az utódok csökkent súlygyarapodást mutattak. Fareston kezelés a szoptatás alatt nem alkalmazható.

Termékenység

A toremifen postmenopauzában lévő betegeknek ajánlott.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Toremifen nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A leggyakoribb mellékhatás hőhullámok, izzadás, hüvelyi vérzések, fehérfolyás, fáradtság, hányinger, kivörösödés, viszketés, álmosság, depresszió. A reakció legtöbbször enyhe és a toremifen hormonszerű hatásának tulajdonítható.

A mellékhatásokat az alábbiakban szervrendszer és gyakoriság szerint soroljuk fel. A gyakoriság osztályozása:

Nagyon gyakori (1/10), Gyakori (1/100 – < 1/10),

Nem gyakori (1/1000 – < 1/100), Ritka (1/10000 – < 1/1000),

Nagyon ritka (< 1/10000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer

Nagyon

Gyakori*

Nem gyakori*

Ritka*

Nagyon

Nem ismert

 

gyakori*

 

 

 

ritka*

 

 

 

 

 

 

 

 

Jó- és

 

 

 

 

endometrium

 

rosszindulatú és

 

 

 

 

carcinoma

 

nem

 

 

 

 

 

 

meghatározott

 

 

 

 

 

 

daganatok

 

 

 

 

 

 

(beleértve a

 

 

 

 

 

 

cisztákat és

 

 

 

 

 

 

polipokat is)

 

 

 

 

 

 

Vérképzőszervi

 

 

 

 

 

Thrombocytop

és

 

 

 

 

 

enia, anaemia

nyirokrendszeri

 

 

 

 

 

és leukopenia

betegségek és

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és

 

 

étvágytalanság,

 

 

 

táplálkozási

 

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

Pszichiátriai

 

depresszió

álmatlanság

 

 

 

kórképek

 

 

 

 

 

 

Idegrendszeri

 

szédülés

fejfájás

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

Szembetegsége

 

 

 

 

cornea

 

k és szemészeti

 

 

 

 

átmeneti

 

tünetek

 

 

 

 

homályossága

 

A fül és az

 

 

 

vertigo

 

 

egyensúly-

 

 

 

 

 

 

érzékelő szerv

 

 

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

 

Érbetegségek és

forró

 

thromboembóliás

 

 

 

tünetek

áramlásérzés

 

események

 

 

 

Légzőrendszeri,

 

 

dyspnoe

 

 

 

mellkasi és

 

 

 

 

 

 

mediastinalis

 

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

Emésztőrendsze

 

hányinger,

székrekedés

 

 

 

ri betegségek és

 

hányás

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

Máj- és

 

 

 

transaminá

sárgaság

hepatitis

epebetegségek

 

 

 

z-szint

 

 

és tünetek

 

 

 

megemelk

 

 

 

 

 

 

edés

 

 

A bőr és a

izzadás

bőrvörösség,

 

 

alopecia

 

bőralatti szövet

 

viszketés

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

 

A nemi

méh vérzése,

endometriu

endometriális

endometriá

 

 

szervekkel és az

leukorrhea

m

polip

lis

 

 

emlőkkel

 

hypertrofia

 

hyperplasi

 

 

kapcsolatos

 

 

 

a

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

Általános

 

fáradtság,

súlygyarapodás

 

 

 

tünetek, az

 

oedema

 

 

 

 

alkalmazás

 

 

 

 

 

 

helyén fellépő

 

 

 

 

 

 

reakciók

 

 

 

 

 

 

Thromboembóliás események: mélyvénás thrombosis, tromboflebitis és tüdőembólia (Lásd még a 4.4 pontban a Különleges figyelmeztetéseknél)

Toremifen kezelés a májenzim szint megváltozásával jár együtt (megnövekszik a transzaminázok szintje) és nagyon ritkán súlyos májfunkció zavar is kialakulhat (sárgaság).

Csontáttéteknél néhány hypercalcaemiás esetet is jelentettek, amely a toremifen kezelés kezdetén alakult ki.

A toremifen részleges ösztrogén hatása következtében endometrium megvastagodása is kialakulhat. Fokozódik az endometriális elváltozások kockázata, beleértve a hyperplasiát, polipokat és rákos megbetegedéseket.

Előbbi az ösztrogén stimuláció következményeként alakulhat ki (Lásd még 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Vertigo, fejfájás és szédülés volt megfigyelhető egészséges önkénteseknél napi 680 mg adása esetén. A Fareston dózis-függő QTc-szakasz meghosszabbítási potenciálját szintén figyelembe kell venni a túladagolási esetekben. Specifikus antidotuma nincs, tüneti kezelés alkalmazható.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antiösztrogén, ATC kód: L02BA02

A toremifen nem-szteroid trifeniletilénszármazék. A csoport más tagjaihoz hasonlóan pl. tamoxifene, clomifen, a toremifen az ösztrogénreceptorokhoz kötődve fejti ki ösztrogénszerű és antiösztrogénszerű hatását a kezelés időtartamától, faj- és sexspecifikus módon a vizsgált szervtől és a választott más paramétertől függően. Általánosan ismert, hogy a nemszteroid trifeniletilén származék főleg antiösztrogén hatású a patkányban és az emberben, míg ösztrogén hatású az egérben.

Postmenopausas emlőrákosokban a toremifen kezelés a serumkoleszterinszint és az LDL-szint mérsékelt csökkenésével jár együtt.

A toremifen specifikusan az ösztrogénreceptorokhoz, az ösztradiollal kompetitív módon kötődik, és gátolja a DNS szintézis ösztrogén-indukálta aktiválását, valamint a sejtosztódást. Néhány más típusú rosszindulatú daganatos elváltozásban az ajánlott vagy emelt dózisban alkalmazva tumorellenes hatását ösztrogénreceptor-független mechanizmussal fejti ki.

A daganatellenes hatás emlőrák esetén elsősorban az antiösztrogén hatásnak tulajdonítható, de egyéb mechanizmusoknak, mint az onkogén expresszió, növekedési faktor szekréció szabályozás, apoptosis indukció és sejtciklus kinetika befolyásolása – szintén szerepet játszhatnak a tumorellenes aktivitásban.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A toremifen oralisan adva jól felszívódik. A plazma csúcskoncentráció 3 órán belül (2-5) alakul ki. A felszívódást egyidejű ételfogyasztás nem befolyásolja, de a csúcskoncentráció kialakulásában 1,5-2 óra késés lehetséges. Az étkezés miatti változások klinikailag nem szignifikánsak.

Eloszlás

A szérumkoncentráció görbe másodfokú egyenlettel írható le. A megoszlási fázist, melynél a felezési idő kb. 4 óra (2-12 óra) egy lassú eliminációs szakasz követi, mely alatt a felezési idő kb. 5 nap (2-10 nap) A toremifen nagymértékben (99,5%) a szerum-fehérjékhez, főleg az albuminhoz kötődik. Orálisan adva napi 11 mg és 680 mg közötti adagban lineáris szérum-kinetikát követ. A steady-state kialakulása után a toremifen átlagos szérum-koncentrációja 0,9 (0,6-1,3) μg/ml az ajánlott 60 mg napi dózisnál.

Biotranszformáció

Nagy részben átalakul a szervezetben. Fő metabolitja az N-demethyltoremifen, felezési ideje 11 (4-20) nap, a steady-state plazmakoncentrációja kb. kétszerese az eredeti vegyületnek. Hasonló antiösztrogén, de gyengébb daganatellenes aktivitása van, mint az eredeti vegyületnek.

Még kifejezettebben, 99,9%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Három további metabolitja mutatható ki a szérumban (deaminohydroxy)toremifen, 4-hydroxytoremifen, és N,N-didemethyltoremifen, azonban olyan kicsi a koncentrációjuk, hogy biológiai jelentőségük elhanyagolható.

Elimináció

A toremifen metabolitja főleg a széklettel ürül, az enterohepatikus körnek szerepe lehet.

Összesen a dózis 10%-a választódik ki metabolitként a vizeletbe. A lassú elimináció miatt a steady- state szérumkoncentráció 4-6 hét alatt alakul ki.

Kezelt betegek esetében tapasztalható jellemzők

Klinikai antitumor hatása és a szérumkoncentráció között nincs pozitív korrelláció az ajánlott napi dózisnál.

A polimorf metabolizmusáról nincsenek adatok. A szervezetben, a toremifen metabolizmusáért a citokróm P450-függő kevert funkciójú oxidáz enzimrendszer felelős. A fő metabolikus lépésben, az N- demethylációt a CYP 3A végzi.

A toremifen farmakokinetikáját, nyílt vizsgálatban, négy, 10-10 főből álló, csoportban vizsgálták: kontroll csoport, májfunkciózavarban szenvedő betegek (átlag AST 57 U/L – átlag ALT 76 U/L – átlag gamma GT 329 U/L), fokozott májfunkciós aktivitást mutató betegek (átlag AST 25 U/L – átlag ALT 30 U/L – átlag gamma GT 91 U/L – antiepileptikummal kezeltek), valamint vesefunkciójukban károsodottak (creatinine 176 μmol/L). Ebben a vizsgálatban a vesefunkció zavart mutató betegekben a toremifen kinetikája nem mutatott szignifikáns eltérést a kontroll csoporthoz képest. A toremifen és metabolitjainak eliminációja szignifikánsan megnőtt a kontroll csoporthoz képest a fokozott májaktivitású betegeknél, míg szignifikánsan alacsonyabb volt a májfunkció zavarban szenvedők esetében.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A toremifen akut toxicitása patkányokban és egerekben is alacsony az LD50 több mint 2000 mg/kg. Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban a patkányoknál tapasztalható elhullás oka gyomortágulás volt. Az akut és krónikus toxicitási vizsgálatok eredményeinek nagy része a toremifen hormonhatásával hozható összefüggésbe. Az egyéb tünetek toxikológiai szempontból nem jelentősek. A toremifen patkányokban vizsgálva nem genotoxikus és nem carcinogén. Egerekben az ösztrogének petefészek- és heretumort, valamint hypertostosist és osteosarcomát is okoznak. A toremifen faj- specifikus ösztrogénszerű hatása révén egerekben szintén hasonló tumorokat okoz. Ezeknek az eredményeknek azonban az emberi alkalmazás során nincs jelentősége, mivel emberben főleg anti- ösztrogénként hat.

Preklinikai in vitro és in vivo vizsgálatokban bizonyították, hogy a toremifen és metabolitjai megnyújtják a kardiális repolarizációt és gátolják a hERG csatornákat.

In vivo nagy dózisok majmoknál a QTc szakasz 24%-os megnyúlását okozták, mely összhangban van az embereknél észlelt QTc-szakasz változásokkal. Az is ismert, hogy a majmoknál megfigyelt Cmax (1800 ng/ml) kétszerese az emberek megfigyelt átlagos Cmax-ának, 60 mg-os napi dózis mellett.

Izolált nyúl szíven végzett akciós potenciál vizsgálatok azt mutatták, hogy a toremifen cardialis elektrofiziológiai változásokat idéz elő, ennek kifejlődése a számolt emberi szabad terápiás plazmakoncentráció 10-szeresénél kezdődik.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Kukorica keményítő

Laktóz

Povidon

Karboximetil-keményítő-nátrium

Magnézium-sztearát

Mikrokristályos cellulóz

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Zöldszínű PVC fólia és alumínium buborékcsomagolás kartondobozban.

Kiszerelési egységek: 30 és 100 tabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

ORION CORPORATION

Orionintie 1

FIN-02200 ESPOO

FINLAND

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/96/004/001

EU/1/96/004/002

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

1996. február 14.

2006. február 2.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája