Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Halaven (eribulin) – Alkalmazási előírás - L01XX41

Updated on site: 07-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveHalaven
ATC-kódL01XX41
Hatóanyageribulin
GyártóEisai Europe Ltd

Cikkek tartalma

1.A GYÓGYSZER NEVE

HALAVEN 0,44 mg/ml oldatos injekció

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

0,44 mg eribulinnak megfelelő eribulin-mezilátot tartalmaz milliliterenként.

0,88 mg eribulinnak megfelelő eribulin-mezilátot tartalmaz 2 ml-es injekciós üvegenként. 1,32 mg eribulinnak megfelelő eribulin-mezilátot tartalmaz 3 ml-es injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció).

Tiszta, színtelen vizes oldat.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A HALAVEN olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél az előrehaladott betegségre kapott legalább egy kemoterápiás kúra után progresszió lépett fel (lásd 5.1 pont). Az adjuváns kezelésként vagy metasztatikus emlőrák kezelésére alkalmazott korábbi terápiának antraciklint és taxánt kellett tartalmaznia, kivéve, ha a beteg nem volt alkalmas ezekre a kezelésekre.

A HALAVEN irreszekábilis liposarcomában szenvedő, olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akik előrehaladott vagy metasztatikus betegségükre korábban legalább egy, antraciklin tartalmú terápiában részesültek (kivéve, ha ez nem volt alkalmazható) (lásd 5.1 pont).

4.2Adagolás és alkalmazás

A HALAVEN-t kizárólag a citotoxikus gyógyszerek megfelelő alkalmazásában jártas szakorvos felügyelete mellett szabad beadni.

Adagolás

Felhasználásra kész oldat formájában az eribulin javasolt dózisa 1,23 mg/m2, amelyet intravénásan, 2-5 perc alatt kell beadni minden 21 napos ciklus 1. és 8. napján.

Megjegyzés:

Az EU-ban az ajánlott adag a hatóanyag (eribulin) bázis formájára vonatkozik. A betegnek beadandó egyedi adagot a 0,44 mg/ml eribulint tartalmazó felhasználásra kész oldat hatáserőssége és az

1,23 mg/m2 javasolt dózis alapján kell kiszámítani. Az alábbiakban szereplő dóziscsökkentési ajánlások a felhasználásra kész oldat hatáserőssége alapján beadandó eribulin-dózis formájában is meg vannak adva.

A pivotális vizsgálatokban, a vonatkozó publikációkban, valamint bizonyos egyéb régiókban – például az Egyesült Államokban és Svájcban – a vegyület só formáján (eribulin-mezilát) alapul az ajánlott adag.

A betegek hányingert vagy hányást tapasztalhatnak. Meg kell fontolni antiemetikumok, köztük kortikoszteroidok profilaktikus adását.

Az adag elhalasztása a terápia során

A HALAVEN 1. és 8. napon történő beadását az alábbi okok bármelyike miatt el kell halasztani:

Abszolút neutrophilszám (ANC) <1 x 109/l

Thrombocytaszám <75 x 109/l

3-as vagy 4-es fokú, nem hematológiai toxicitás.

Dóziscsökkentés a terápia során

Az ismételt kezelés során javasolt dóziscsökkentést az alábbi táblázat mutatja be.

Dóziscsökkentési javaslatok

A HALAVEN korábbi alkalmazása után jelentkezett

Az eribulin javasolt

mellékhatás

dózisa

Hematológiai:

 

 

 

7 napnál tovább tartó 0,5 × 109/l alatti abszolút neutrophil

 

granulocytaszám

 

1 x 109/l alatti abszolút neutrophil granulocytaszámmal járó,

 

lázzal vagy fertőzéssel szövődött neutropenia

 

25 x 109/l alatti vérlemezkeszámmal járó thrombocytopenia

 

0,97 mg/m

50 x 109/l alatti vérlemezkeszámmal járó thrombocytopenia,

 

amely vérzéssel szövődött vagy vér-, illetve

 

thrombocyta-traszfúziót igényel

 

Nem hematológiai:

 

Bármilyen 3-as vagy 4-es fokú mellékhatás az előző ciklus

 

során

 

A fent megadott bármelyik hematológiai vagy nem

 

hematológiai mellékhatás kiújulása

 

Az adag 0,97 mg/m2–re történt csökkentése ellenére

0,62 mg/m2

Az adag 0,62 mg/m2–re történt csökkentése ellenére

Megfontolandó a kezelés

 

abbahagyása

Az eribulin dózisát annak lecsökkentése után nem szabad visszaemelni.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Csökkent májműködés metasztázisok miatt:

Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh A stádium) részére az eribulin ajánlott adagja 0,97 mg/m2, amelyet intravénásan, 2-5 perc alatt kell beadni egy 21 napos ciklus 1. és 8. napján.

Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh B stádium) részére az eribulin ajánlott adagja 0,62 mg/m2, amelyet intravénásan, 2-5 perc alatt kell beadni egy 21 napos ciklus 1. és 8. napján.

A súlyos májkárosodást (Child-Pugh C) nem vizsgálták, de amennyiben az eribulint ilyen betegeknél alkalmazzák, várhatóan jelentősebb dóziscsökkentésre lesz szükség.

Cirrhosis okozta csökkent májműködés:

Ezt a betegcsoportot nem vizsgálták. A fenti adagok alkalmazhatók enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban, de gyakori ellenőrzés javasolt, mivel az adagok ismételt módosítására lehet szükség.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Néhány közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegnél (kreatinin-clearance

< 50 ml/perc) emelkedett lehet az eribulin-expozíció, és az adag csökkentésére lehet szükség. Minden vesekárosodásban szenvedő betegnél óvatosság és a mellékhatások gyakori ellenőrzése javasolt. (Lásd 5.2 pont)

Idős betegek

A beteg életkora alapján nincs specifikus adagmódosítási javaslat (lásd 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők

A HALAVEN-nek gyermekeknél és serdülőknél emlőrák javallata esetén nincs releváns alkalmazása.

A HALAVEN biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében születéstől 18 éves korig még nem igazolták lágyrészsarcomában. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A HALAVEN intravénás alkalmazásra szolgál. Az adag hígítható legfeljebb 100 ml 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióban. 5%-os glükóz oldatos infúzióban nem hígítható. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A beadás előtt gondoskodni kell megfelelő perifériás vénás hozzáférésről vagy átjárható centrális kanülről. Nincs jele annak, hogy az eribulin-mezilát hólyagképződést vagy irritációt okozna. Extravasatio esetén tüneti kezelést kell alkalmazni. A citotoxikus gyógyszerek kezelésére vonatkozó információk a 6.6 pontban találhatók.

4.3Ellenjavallatok

-A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

-Szoptatás.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hematológia

A myelosuppressio dózisfüggő, és elsősorban neutropenia formájában nyilvánul meg (lásd 4.8 pont).

A teljes vérkép ellenőrzését minden betegnél el kell végezni az eribulin minden egyes adagjának beadása előtt. Az eribulin-kezelést csak olyan betegeknél szabad megkezdeni, akiknél az abszolút neutrophilszám legalább 1,5 x 109/l, a thrombocytaszám pedig több mint 100 x 109/l.

Lázas neutropenia az eribulinnal kezelt betegek kevesebb mint 5%-ánál fordult elő. A lázas neutropeniában, súlyos neutropeniában vagy thrombocytopeniában szenvedő betegeket a 4.2 pontban ismertetett ajánlásoknak megfelelően kell kezelni.

Azok a betegek, akiknél az alanin-aminotranszferáz (ALT) vagy az aszpartát-aminotranszferáz (AST) szintje meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát, nagyobb előfordulási gyakorisággal tapasztaltak 4-es fokú neutropeniát és lázas neutropeniát. A normálérték felső határának másfélszeresét meghaladó bilirubinszinttel rendelkező betegeknél szintén nagyobb a 4-es fokú neutropenia és a lázas neutropenia előfordulási gyakorisága, bár az adatok korlátozottak.

Lázas neutropenia, neutropeniás sepsis, sepsis és septicus sokk eseteit jelentették.

A súlyos neutropenia az orvos megítélése szerint, a vonatkozó iránymutatásoknak megfelelően kezelhető granulocyta-kolónia stimuláló faktor (G-CSF) alkalmazásával vagy azzal egyenértékű terápiával (lásd 5.1 pont).

Perifériás neuropathia

Gyakran ellenőrizni kell a betegeknél, hogy fennállnak-e perifériás motoros és szenzoros neuropathia jelei. Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása az adag elhalasztását vagy csökkentését teszi szükségessé (lásd 4.2 pont).

Klinikai vizsgálatokban előzetesen már fennálló 2-esnél súlyosabb fokú neuropathiában szenvedő betegek nem vehettek részt. Az előzetesen fennálló 1-es vagy 2-es fokú neuropathiában szenvedő betegeknél azonban nem volt valószínűbb új tünetek kialakulása vagy a meglévő tünetek súlyosbodása, mint azoknál, akiknél a vizsgálatba való belépés időpontjában nem állt fenn ez az

állapot.

QT-megnyúlás

Egy 26 beteg bevonásával végzett, nem kontrollált, nyílt elrendezésű EKG-vizsgálat során az eribulin-koncentrációtól független QT-megnyúlást figyeltek meg a 8. napon, míg az 1. napon nem figyeltek meg QT-megnyúlást. Javasolt a beteg EKG-jának ellenőrzése, amennyiben a terápiát olyan betegnél kezdik meg, aki pangásos szívelégtelenségben vagy bradyarrhythmiában szenved, aki a QT-időt ismerten megnyújtó gyógyszerekkel, például az Ia vagy a III. csoportba tartozó antiarrhythmiás szerekkel végzett egyidejű kezelésben részesül, illetve akinél elektrolitzavarok állnak fenn. A HALAVEN-kezelés megkezdése előtt a hypokalaemiát és a hypomagnesaemiát rendezni kell, és ezeket az elektroliteket a kezelés során időnként ellenőrizni kell. Az eribulin alkalmazását veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegek esetén kerülni kell.

Segédanyagok

Ez a készítmény kis mennyiségű – kevesebb mint 100 mg per adag – etanolt (alkohol) tartalmaz.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az eribulin főként (legfeljebb 70%-a) az epével választódik ki. A folyamatban részt vevő transzportfehérje nem ismert. Az eribulin nem szubsztrátja az emlőrák rezisztencia proteinnek (breast cancer resistance protein, BCRP), a szerves anion- (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), a multidrug rezisztencia protein- (MRP2, MRP4) és az epesó-export pumpa- (BSEP) transzportereknek.

Gyógyszer-gyógyszer interakció nem várható a CYP3A4-gátlókkal és -induktorokkal. Az eribulin-expozíciót (AUC és Cmax) nem befolyásolta a CYP3A4- és P-glikoprotein (Pgp) gátló ketokonazol, valamint a CYP3A4-induktor rifampicin.

Az eribulin hatásai más gyógyszerek farmakokinetikájára

In vitro adatok azt mutatják, hogy az eribulin a CYP3A4 nevű fontos gyógyszermetabolizáló enzim gyenge inhibitora. In vivo adatok nem állnak rendelkezésre. Óvatosság és a nemkívánatos események monitorozása ajánlott olyan szűk terápiás indexű hatóanyagok egyidejű alkalmazásakor, melyek eliminációja főként CYP3A4-mediált metabolizmus útján megy végbe (például alfentanil, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, szirolimusz, takrolimusz).

Az eribulin releváns klinikai koncentrációban nem gátolja a CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 vagy 2E1 CYP-enzimeket.

Releváns klinikai koncentrációkban az eribulin nem gátolta a BCRP-, OCT1-, OCT2-, OAT1-, OAT3-, OATP1B1- és OATP1B3-transzporter-mediált aktivitást.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az eribulin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az eribulin patkányokban embryotoxikus, foetotoxikus és teratogén. A HALAVEN-t nem szabad terhesség alatt alkalmazni, kivéve, ha egyértelműen szükséges, és miután megtörtént az anya igényeinek és a magzat kockázatának gondos mérlegelése.

Fogamzóképes korú nőknek feltétlenül fel kell hívni a figyelmét arra, hogy kerüljék el a teherbeesést, mialatt ők vagy férfi partnerük HALAVEN-t kap, valamint hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 3 hónapig azt követően.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az eribulin, illetve metabolitjai kiválasztódnak-e a humán vagy állati tejbe. Az újszülöttekre/csecsemőkre nézve fennálló kockázat nem zárható ki, ezért a HALAVEN-t tilos szoptatás alatt alkalmazni (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Patkányoknál és kutyáknál testicularis toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Férfibetegeknek a kezelés előtt tanácsot kell kérniük a hímivarsejtek konzerválásával kapcsolatosan, mert fennáll a HALAVEN-terápia miatti irreverzibilis nemzőképtelenség lehetősége.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A HALAVEN okozhat olyan mellékhatásokat – például fáradtságot és szédülést – amelyek kis vagy közepes mértékben befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket, ha fáradtnak érzik magukat vagy szédülnek.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatásprofil összefoglalása

A HALAVEN alkalmazásával összefüggésben álló, leggyakrabban jelentett mellékhatások a neutropenia, leukopenia, anaemia, thrombocytopenia és társuló fertőzések formájában megnyilvánuló csontvelő-szuppresszió. Újonnan kialakult perifériás neuropathiáról, illetve a már fennálló perifériás neuropathia rosszabbodásáról is beszámoltak. A jelentett nemkívánatos hatások között szerepelnek az étvágytalanság, hányinger, hányás, hasmenés, obstipatio és stomatitis formájában megnyilvánuló gastrointestinalis toxicitások. Az egyéb nemkívánatos hatások közé tartozik a fáradékonyság, alopecia, emelkedett májenzimszintek, sepsis és musculoskeletalis fájdalom szindróma.

Mellékhatások táblázatos felsorolása

Amennyiben másként nincs jelezve, az alábbi táblázat azoknál az emlőrákban és lágyrészsarcomában szenvedő betegeknél megfigyelt mellékhatások gyakorisági arányait mutatja be, akik a fázis II és fázis III vizsgálatok során az ajánlott adagot kapták.

A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő gyakorisági sorrendben kerülnek megadásra. Ahol 3-as vagy 4-es súlyossági fokú reakciók fordultak elő, ott fel vannak tüntetve a tényleges teljes gyakoriságok, valamint a 3-as vagy 4-es súlyossági fokú reakciók gyakorisága is megadásra került.

Szervrendszer

Mellékhatások – minden súlyossági fok

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nagyon gyakori

Gyakori

 

Nem gyakori

Ritka vagy

 

(%-os gyakoriság)

(%-os gyakoriság)

 

(%-os gyakoriság)

nem ismert

Fertőző betegségek

 

Húgyúti fertőzés (8,5%)

Sepsis (0,5%)

 

és

 

(3-as/4-es fokú: 0,7%)

 

(3-as/4-es fokú:

 

parazitafertőzések

 

Pneumonia (1,6%)

 

0,5%)a

 

 

 

 

(3-as/4-es fokú: 1,0%)

 

Neutropeniás sepsis

 

 

 

 

 

 

 

 

Oralis candidiasis

 

(0,2%) (3-as/4-es

 

 

 

 

 

 

 

 

Oralis herpes

 

fokú: 0,2%)

a

 

 

 

Felső légúti fertőzés

 

 

 

 

 

 

Septicus sokk

 

 

 

Nasopharyngitis

 

 

 

 

 

(0,2%) (3-as/4-es

 

 

 

Rhinitis

 

 

 

 

 

fokú: 0,2%)a

 

 

 

Herpes zoster

 

 

 

 

Vérképzőszervi és

Neutropenia (53,6%)

Lymphopenia (5,7%)

 

 

 

*Disseminált

nyirokrendszeri

(3-as/4-es fokú: 46,0%)

(3-as/4-es fokú: 2,1%)

 

 

 

intravascularis

betegségek és

Leukopenia (27,9%)

Lázas neutropenia (4,5%)

 

 

coagulatiob

(3-as/4-es fokú: 17,0%)

 

a

 

 

 

tünetek

(3-as/4-es fokú: 4,4%)

 

 

 

 

 

 

 

Anaemia (21,8%)

 

 

 

 

 

Thrombocytopenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(3-as/4-es fokú: 3,0%)

(4,2%) (3-as/4-es fokú:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,7%)

 

 

 

 

Anyagcsere- és

Csökkent étvágy

Hypokalaemia (6,8%)

 

 

 

 

táplálkozási

(22,5%) (3-as/4-es

(3-as/4-es fokú: 2,0%)

 

 

 

 

betegségek és

fokú: 0,7%) d

Hypomagnesaemia

 

 

 

 

 

(2,8%) (3-as/4-es fokú:

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

0,3%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dehydratio (2,8 %)

 

 

 

 

 

 

(3-as/4-es fokú: 0,5%)d

 

 

 

 

 

Hyperglykaemia

 

 

 

 

 

 

Hypophosphataemia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pszichiátriai

 

Insomnia

 

 

 

 

kórképek

 

Depresszió

 

 

 

 

Idegrendszeri

Perifériás neuropathiac

Dysgeusia

 

 

 

 

betegségek és

(35,9%) (3-as/4-es

Szédülés (9,0%) 3-as/4-es

 

 

 

tünetek

fokú: 7, 3%)

fokú: 0,4%)d

 

 

 

 

Hypaesthesia

 

 

 

 

 

Fejfájás (17,5%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(3-as/4-es fokú: 0,7%)

Letargia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neurotoxicitás

 

 

 

 

Szembetegségek és

 

Fokozott könnyezés

 

 

 

 

szemészeti tünetek

 

(5,8%) (3-as/4-es fokú:

 

 

 

 

 

0,1%)d

 

 

 

 

 

 

Conjunctivitis

 

 

 

 

A fül és az

 

Vertigo

 

 

 

 

egyensúly-érzékelő

 

Tinnitus

 

 

 

 

szerv betegségei és

 

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

 

Szívbetegségek és a

 

Tachycardia

 

 

 

 

szívvel kapcsolatos

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

Érbetegségek és

 

Hőhullámok

 

Mélyvénás

 

 

tünetek

 

Tüdőembolia (1,3%)

 

thrombosis

 

 

 

 

(3-as/4-es fokú: 1,1%)a

 

 

 

Légzőrendszeri,

Dyspnoe (15,2%)a

Oropharyngealis fájdalom

Interstitialis

 

 

mellkasi

(3-as/4-es fokú: 3,5%)a

Epistaxis

 

tüdőbetegség

 

és mediastinalis

Köhögés (15,0%)

Rhinorrhoea

 

(0,2%) (3-as/4-es

 

 

 

fokú: 0,1%)

 

 

betegségek és

(3-as/4-es fokú: 0,5%)d

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

Szervrendszer

Mellékhatások – minden súlyossági fok

 

 

 

 

 

 

 

 

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka vagy

 

(%-os gyakoriság)

(%-os gyakoriság)

(%-os gyakoriság)

nem ismert

Emésztőrendszeri

Hányinger (35,7%)

Hasi fájdalom

Szájüregi fekély

 

betegségek és

(3-as/4-es fokú: 1,1%)d

Stomatitis (11,1%)

Pancreatitis

 

tünetek

Székrekedés (22,3%)

(3-as/4-es fokú: 1,0%) d

 

 

(3-as/4-es fokú: 0,7%)

Szájszárazság

 

 

 

 

 

 

Hasmenés (18,7%)

Dyspepsia (6,5%)

 

 

 

(3-as/4-es fokú: 0,8%)

(3-as/4-es fokú: 0,3%)d

 

 

 

Hányás (18,1%)

Gastrooesophagealis

 

 

 

(3-as/4-es fokú: 1,0%)

reflux betegség

 

 

 

 

Haspuffadás

 

 

Máj- és

 

Emelkedett

Hepatotoxicitás

 

epebetegségek,

 

aszpartát-aminotranszferá

(0,8%) (3-as/4-es

 

illetve tünetek

 

z-szint (7,4%) (3-as/4-es

fokú: 0,6%)

 

 

fokú: 1,5%)d

 

 

 

 

 

 

 

 

Emelkedett

 

 

 

 

alanin-aminotranszferáz-

 

 

 

 

szint (7,6%) (3-as/4-es

 

 

 

 

fokú: 1,9%)

 

 

 

 

Emelkedett

 

 

 

 

gamma-glutamil-transzfer

 

 

 

 

áz-szint (1,7%) (3-as/4-es

 

 

 

 

fokú: 0,9%)d

 

 

 

 

Hyperbilirubinaemia

 

 

 

 

(1,4%) (3-as/4-es fokú:

 

 

 

 

0,4%)

 

 

A bőr és a

Alopecia

Kiütés (4,9%) (3-as/4-es

Angiooedema

**Stevens-

bőr alatti

 

fokú: 0,1%)

 

Johnson-

szövet betegségei és

 

Pruritus (3,9%)

 

szindróma /

 

(3-as/4-es fokú: 0,1%)d

 

toxicus

tünetei

 

 

 

Körömelváltozások

 

epidermalis

 

 

 

 

 

Éjszakai izzadás

 

necrolysisb

 

 

Száraz bőr

 

 

 

 

Erythema

 

 

 

 

Hyperhidrosis

 

 

 

 

Palmo-plantaris

 

 

 

 

erythrodysaesthesia

 

 

 

 

(1,0%) (G3/4: 0,1%)d

 

 

A csont- és

Arthralgia és myalgia

Csontfájdalom (6,7%)

 

 

izomrendszer,

(20,4%) (3-as/4-es

(3-as/4-es fokú: 1,2,%)

 

 

valamint a

fokú: 1,0%)

Izomgörcsök (5,3%)

 

 

Hátfájás (12,8%)

(3-as/4-es fokú: 0,1%) d

 

 

kötőszövet

 

 

(3-as/4-es fokú:1,5%)

Csont- és izomrendszeri

 

 

betegségei és

 

 

Végtagfájdalom

fájdalom

 

 

tünetei

 

 

(10,0%) (3-as/4-es

A mellkas csont- és

 

 

 

 

 

 

fokú: 0,7%)d

izomrendszerének

 

 

 

 

fájdalma

 

 

 

 

Izomgyengeség

 

 

Vese- és húgyúti

 

Dysuria

Haematuria

 

betegségek és

 

 

Proteinuria

 

tünetek

 

 

Veseelégtelenség

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Szervrendszer

Mellékhatások – minden súlyossági fok

 

 

 

 

 

 

 

 

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka vagy

 

(%-os gyakoriság)

(%-os gyakoriság)

(%-os gyakoriság)

nem ismert

Általános tünetek,

Kimerültség /gyengeség

Nyálkahártya-gyulladás

 

 

az alkalmazás

(53,2%) (3-as/4-es

(6,4%) (3-as/4-es fokú:

 

 

helyén fellépő

fokú: 7,7%)

0,9%)d

 

 

reakciók

Láz (21,8%)

Perifériás oedema

 

 

(3-as/4-es fokú: 0,7%)

 

 

 

Fájdalom

 

 

 

 

 

 

 

 

Hidegrázás

 

 

 

 

Mellkasi fájdalom

 

 

 

 

Influenzaszerű

 

 

 

 

megbetegedés

 

 

Laboratóriumi és

Testsúlycsökkenés

 

 

 

egyéb vizsgálatok

(11,4%) (3-as/4-es

 

 

 

eredményei

fokú: 0,4%)d

 

 

 

aKöztük 5-ös fokú események.

bSpontán jelentésekből származó adatok

cA következő preferált kifejezések tartoznak bele: perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia, polyneuropathia, paraesthesia, perifériás szenzoros neuropathia, perifériás szenzomotoros neuropathia és demyelinizációs polyneuropathia.

d4-es fokú esemény nem volt.

*Ritka

**Gyakoriság nem ismert

Összességében a biztonságossági profil az emlőrákban és a lágyrészsarcomában szenvedő betegpopulációkban hasonló volt.

Válogatott mellékhatások ismertetése

Neutropenia

Az észlelt neutropenia reverzibilis volt és nem kumulatív, a mélypontig eltelt átlagos idő 13 nap volt és a súlyos neutropenia (< 0,5 x 109/l) megszűnéséig eltelt átlagos időtartam 8 nap volt.

Hét napnál tovább fennálló 0,5 x 109/l alatti neutrophilszám az emlőrákban szenvedő, az EMBRACE-vizsgálat során eribulinnal kezelt betegek 13%-ánál fordult elő.

A sarcomás populációban a 404 beteg közül 151-nél (37,4% az összes súlyossági fokot belevéve), ezzel szemben az emlőrákos populációban 1559 beteg közül 902-nél (57,9% az összes súlyossági fokot belevéve) jelentettek neutropeniát a kezelésből eredő nemkívánatos eseményként (Treatment Emergent Adverse Event, TEAE). A TEAE és a neutrophilszám kóros laborértékének előfordulási gyakorisága összevontan 307/404 (76,0%) volt a sarcomás, és 1314/1559 (84,3%) az emlőrákos populációban. A kezelés medián időtartama 12,0 hét volt a sarcomás betegeknél, és 15,9 hét az emlőrákos betegeknél.

Neutropenia, neutropeniás sepsis, sepsis és septicus sokk végzetes kimenetelű eseteit jelentették. Az 1963 emlőrákos és lágyrészsarcomás beteg közül, akik klinikai vizsgálatok során eribulint kaptak az ajánlott dózisban, egy-egy esetben lépett fel végzetes kimenetelű neutropeniás sepsis (0,1%) és lázas neutropenia (0,1%). Ezenkívül, 3 esetben lépett fel sepsis (0,2%) és egy esetben septicus sokk (0,1%), melyek végzetes kimenetelűek voltak.

A súlyos neutropenia kezelhető G-CSF alkalmazásával vagy az orvos megítélése szerint ezzel egyenértékű terápiával, a vonatkozó iránymutatásoknak megfelelően. Az emlőrák javallatban végzett két fázis III vizsgálat során eribulinnal kezelt betegek 18%-a (305. vizsgálat), illetve 13%-a

(301. vizsgálat) kapott G-CSF-t. A sarcoma javallatban végzett fázis III vizsgálat során (309. vizsgálat) az eribulinnal kezelt betegek 26%-a kapott G-CSF-t.

A neutropenia az eribulin-kezelésben részesülő betegek kevesebb mint 1%-ánál vezetett a kezelés abbahagyásához.

Disseminált intravascularis coagulatio

Disseminált intravascularis coagulatio eseteiről számoltak be, jellemzően neutropeniával és/vagy szepszissel összefüggésben.

Perifériás neuropathia

Az 1559 emlőrákos beteg esetében az eribulin-kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás a perifériás neuropathia volt (3,4%). A 2-es fokú perifériás neuropathia kialakulásáig eltelt idő mediánja 12,6 hét volt (4 ciklust követően). A 404 sarcomás beteg közül 2 beteg hagyta abba az eribulinnal végzett kezelést perifériás neuropathia miatt. A 2-es fokú perifériás neuropathia kialakulásáig eltelt idő mediánja 18,4 hét volt.

Az emlőrákos betegek 7,4%-ánál, a sarcomás betegeknek pedig 3,5%-ánál alakult ki 3-as vagy 4-es fokú perifériás neuropathia. Klinikai vizsgálatok során az előzetesen már fennálló neuropathiában szenvedő betegeknél ugyanolyan valószínűséggel alakultak ki új, vagy súlyosbodtak a meglévő tünetek, mint azoknál, akiknél a vizsgálatba való belépés időpontjában nem állt fenn ez az állapot. Az előzetesen már fennálló 1-es és 2-es fokú perifériás neuropathiában szenvedő emlőrákos betegeknél a kezelés által okozott 3-as fokú perifériás neuropathia gyakorisága 14% volt.

Hepatotoxicitás

Az eribulinnal végzett kezelés előtt normális/kóros májenzimszintekkel rendelkező néhány betegnél az eribulin-kezelés megkezdésekor kialakult emelkedett májenzimszintekről számoltak be. Ezek az emelkedések a betegek többségénél az eribulin-kezelés korai szakaszában, az 1-2. ciklusban alakultak ki, és bár a legtöbb beteg esetében valószínűleg a máj eribulin-kezeléshez való alkalmazkodásának jeleként, nem pedig jelentős májtoxicitásnak vélik, hepatotoxicitást szintén jelentettek.

Különleges populációk

Idős populáció

Az eribulin ajánlott adagjával kezelt 1559 beteg részvételével végzett vizsgálatok során 283 beteg (18,2%) volt 65 éves vagy idősebb. A sarcomás betegek 404 főből álló populációjában 90, eribulinnal kezelt beteg (22,3%) volt 65 éves vagy idősebb. Az eribulin biztonságossági profilja idős betegeknél (65 évesek és idősebbek) hasonló volt a 65. évesnél fiatalabb betegekéhez, kivéve a gyengeséget/fáradékonyságot, amelyek az életkorral emelkedő tendenciát mutattak. Idős populációban nem javasolt az adag módosítása.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Azok a betegek, akiknél az ALT vagy az AST szintje meghaladta a normálérték felső határának háromszorosát, nagyobb előfordulási gyakorisággal tapasztaltak 4-es fokú neutropeniát és lázas neutropeniát. A normálérték felső határának másfélszeresét meghaladó bilirubinszinttel rendelkező betegeknél szintén nagyobb a 4-es fokú neutropenia és a lázas neutropenia előfordulási gyakorisága, bár az adatok korlátozottak (lásd még 4.2 és 5.2 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Egy túladagolásos esetben a beteg véletlenül 7,6 mg eribulint kapott (a tervezett dózis körülbelül négyszeresét) és ezt követően a 3. napon túlérzékenységi reakció (3-as fokú), a 7. napon pedig neutropenia (3-as fokú) alakult ki nála. Szupportív kezelés mellett mindkét mellékhatás elmúlt.

Az eribulin túladagolásra nincs ismert antidotum. Túladagolás esetén a beteget szorosan ellenőrizni kell. A túladagolás kezelésének részét kell képezzék a jelentkező klinikai manifesztációk kezelésére szolgáló, szupportív orvosi beavatkozások.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01XX41

Az eribulin-mezilát a mikrotubulusok dinamikus átrendeződésének inhibitora, amely a daganatellenes szerek halikondrin osztályába tartozik. A Halichondria okadai nevű tengeri szivacsból izolált természetes anyag, a halikondrin B szerkezetileg egyszerűsített szintetikus analógja.

Az eribulin gátolja a mikrotubulusok növekedési fázisát anélkül, hogy hatással lenne a rövidülési fázisra, valamint a tubulint működésképtelen aggregátumokká szekvesztrálja. Az eribulin tubulin alapú mitózisgátló mechanizmus útján fejti ki hatásait, ami a G2/M sejtciklus gátlásához, a mitotikus orsók kialakulásának megakadályozásához, és a hosszas és irreverzibilis mitózisgátlás után végső soron apoptotikus sejthalálhoz vezet.

Klinikai hatásosság

Emlőrák

A HALAVEN hatásosságát emlőrákban elsősorban két randomizált, fázis III összehasonlító vizsgálat támasztja alá.

A pivotális fázis III EMBRACE vizsgálatba (305. vizsgálat) bevont 762 betegnek lokálisan recidivált vagy metasztatikus emlőrákja volt, és korábban legalább két, de maximum öt, antraciklint és taxánt tartalmazó (kivéve ha ellenjavallt volt) kemoterápiás kúrában részesültek. Feltétel volt, hogy a betegnél az utolsó kemoterápiás kúra után 6 hónapon belül progresszió lépett fel. A betegek HER2-státusza a következő volt: 16,1% pozitív, 74,2% negatív és 9,7% nem ismert, míg a betegek

18,9%-a háromszorosan negatív volt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták HALAVEN-re vagy az orvos választása szerinti kezelésre (treatment of physician’s choice, TPC), amely 97%-ban kemoterápiából (26% vinorelbin, 18% gemcitabin, 18% kapecitabin, 16% taxán, 9% antraciklin, 10% más kemoterápia), illetve 3% hormonális kezelésből állt.

A vizsgálat elsődleges végpontja olyan összesített túlélési (overall survival, OS) eredménnyel teljesült, amely az események 55%-ának bekövetkezésekor értékelve statisztikailag szignifikáns mértékben jobb volt az eribulin-csoportban, mint a TPC-csoportban.

Ezt az eredményt megerősítette az események 77%-ánál elvégzett aktualizált összesített túlélési elemzés.

305. vizsgálat - Aktualizált összesített túlélés (ITT-populáció)

1,0

ARÁNYA

0,9

 

 

0,8

BETEGEK

0,7

0,6

 

LÉVŐ

0,5

0,4

 

ÉLETBENAZ

0,3

0,0

 

0,2

 

0,1

HALAVEN

TPC

 

Hatásossági paraméter

HALAVEN

 

TPC

HALAVEN

 

(n=508)

 

(n=254)

 

 

 

 

 

Összesített túlélés

 

 

 

 

 

 

 

 

Események száma

 

 

 

 

 

Medián (hónapok)

13,2

10,5

Az orvos választása

 

 

 

 

Relatív hazárd (95%-os

0,805 (0,677, 0,958)

szerinti kezelés

CI)a

 

 

 

(TPC)

 

 

 

 

 

Névleges P-érték

 

0,014b

 

(lograng-próba)

 

 

 

aCox-féle arányos hazárd modell bA földrajzi helyzet, a Her2/neu státusz és a kapecitabin korábbi alkalmazása szerint rétegezve.

 

 

 

IDŐ (hónapok)

 

 

 

 

 

KOCKÁZATNAK KITETT BETEGEK SZÁMA

 

 

Független értékelés szerint a progessziómentes túlélés (PFS) medián időtartama az eribulin esetében

3,7 hónap volt, szemben a TPC-karon tapasztalt 2,2 hónappal (HR: 0,865, 95%-os CI: 0,714, 1,048, p = 0,137). Azoknál a betegeknél, akiknél a terápiás válasz értékelhető volt, az objektív válaszarány a

RECIST-kritériumok alapján az eribulin-karon 12,2% (95%-os CI: 9,4%, 15,5%), ezzel szemben a TPC-karon 4,7% (95%-os CI: 2,3%, 8,4%) volt a független értékelés szerint.

A betegek taxánra rezisztens és nem rezisztens csoportjában egyaránt megfigyelték az összesített túlélésre gyakorolt pozitív hatást. Az összesített túlélés aktualizálása során a HR az eribulin versus TPC esetében 0,90 (95%-os CI: 0,71, 1,14) volt az eribulin javára a taxán-rezisztens betegeknél és 0,73 (95%-os CI: 0,56, 0,96) a taxánra nem rezisztens betegek esetében.

A kapecitabinnal korábban még nem kezelt és a kapecitabinnal előzőleg már kezelt betegeknél egyaránt megfigyelték az összesített túlélésre gyakorolt pozitív hatást. Az aktualizált összesített túlélés elemzése az eribulin-csoportban túlélési előnyt mutatott a TPC-csoporthoz képest mind a kapecitabinnal előzőleg kezelt betegeknél (HR: 0,787 (95% CI 0,645, 0,961), mind a kapecitabinnal korábban még nem kezelt betegeknél (HR: 0,865, 95%-os CI: 0,606, 1,233).

A kevesebb terápiás vonallal kezelt metasztatikus emlőrákban végzett második fázis-3 vizsgálat, a 301. számú vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálat volt, amelyet lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő betegekkel (n = 1102) végeztek a HALAVEN monoterápia

OS és PFS, mint elsődleges összetett végpontok tekintetében mutatott hatásosságának értékelésére kapecitabin monoterápiával összehasonlítva. A betegek legfeljebb három korábbi kemoterápiás kúrát kaptak, köztük egy antraciklint és egy taxánt is, valamint az előrehaladott betegség kezelésére legfeljebb két kemoterápiás kúrát; a 0 korábbi kemoterápiában részesültek százalékos aránya 20,0%, az 1 korábbi kemoterápiában részesülteké 52,0%, míg a 3 korábbi kemoterápiában részesülteké 27,2%. A betegek HER2-státusza a következő volt: 15,3% pozitív, 68,5% negatív és 16,2% nem ismert, míg a betegek 25,8%-a háromszorosan negatív volt.

301. vizsgálat - Aktualizált összesített túlélés (ITT-populáció)

TÚLÉLŐK ARÁNYA

1,0

 

Hatásossági paraméter

OS az ITT -populációban

 

 

 

 

 

HALAVEN

HALAVEN

 

Kapecitabin

 

 

0,9

(n=554)

 

(n=548)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,8

 

Események száma

 

 

 

 

 

0,7

Kapecitabin

Medián (hónapok)

15,9

14,5

 

 

 

 

 

0,6

Relatív hazárd (95%-os

0,879 (0,770, 1,003)

 

 

CI)a

 

 

 

 

 

 

 

 

0,5

 

P-érték (lograng-próba)

 

0,056b

0,4

 

 

aCox-féle arányos hazárd modell

 

 

bA földrajzi helyzet és a Her2/neu státusz szerint

0,3

rétegezve

 

0,2

0,1

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IDŐ (hónapok)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KOCKÁZATNAK KITETT BETEGEK SZÁMA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HALAVEN

554 530

349 320

173 151

Kapecitabin

548 513

308 277

155 135

A független értékeléssel megállapított progessziómentes túlélés hasonló volt az eribulin- és a kapecitabin-csoportban, a medián túlélési idő az előbbiben 4,1 hónap, míg az utóbbiban 4,2 hónap volt (HR 1,08; [95%-os CI: 0,932; 1,250]). A független értékeléssel megállapított objektív válaszarány szintén hasonló volt az eribulin- és a kapecitabin-csoportban; 11,0% (95%-os CI: 8,5; 13,9) az eribulin-csoportban és 11,5% (95%-os CI: 8,9; 14,5) a kapecitabin-csoportban.

A 305. és 301. vizsgálat eribulin- és kontrollcsoportjában részt vevő HER2-negatív és HER2-pozitív betegek összesített túlélési adatai az alábbiakban láthatók:

Hatásossági paraméter

305. vizsgálat - aktualizált összesített túlélés az ITT-populációban

HER2-negatív

HER2-pozitív

 

 

HALAVEN

 

TPC

HALAVEN

 

TPC

 

(n = 373)

 

(n = 192)

(n = 83)

 

(n = 40)

Események száma

 

 

Hónapok medián száma

13,4

 

10,5

11,8

 

8,9

 

 

 

 

 

 

 

Relatív hazárd (95%-os

0,849 (0,695, 1,036)

0,594 (0,389, 0,907)

CI)

 

 

 

 

 

 

p-érték (lograng-próba)

0,106

 

 

0,015

 

 

Hatásossági paraméter

301. vizsgálat - aktualizált összesített túlélés az ITT-populációban

HER2-negatív

HER2-pozitív

 

 

HALAVEN

 

Kapecitabin

HALAVEN

 

Kapecitabin

 

(n = 375)

 

(n = 380)

(n = 86)

 

(n = 83)

Események száma

 

 

Hónapok medián száma

15,9

 

13,5

14,3

 

17,1

Relatív hazárd (95%-os

0,838 (0,715, 0,983)

0,965 (0,688, 1,355)

CI)

 

 

 

 

 

 

p-érték (lograng-próba)

0,030

 

0,837

Megjegyzés: a 305. és 301. vizsgálatban nem szerepelt egyidejű anti-HER2 terápia.

Liposarcoma

Liposarcoma javallatban az eribulin hatásosságát a pivotális fázis III sarcoma vizsgálat

(309. vizsgálat) támasztja alá. Ebben a vizsgálatban olyan betegek (n = 452) vettek részt, akik lokálisan kiújult, inoperábilis és/vagy metasztatikus lágyrészsarcoma kétféle altípusa – leiomyosarcoma vagy liposarcoma – egyikében szenvedtek. A betegek legalább két korábbi kemoterápiás kúrát kaptak, amelyek egyikének antraciklin tartalmúnak kellett lennie (kivéve, ha ellenjavallt volt).

Feltétel volt, hogy a betegnél az utolsó kemoterápiás kúra után 6 hónapon belül progresszió lépett fel. A betegeket 1:1 arányban randomizálták 1,23 mg/m2 eribulinra, amelyet 21 napos ciklus 1. és

8. napján alkalmaztak, vagy 850 mg/m2, 1000 mg/m2 vagy 1200 mg/m2 dakarbazinra (az adagot a vizsgálatot végző orvos határozta meg a randomizáció előtt), amelyet 21 naponta alkalmaztak.

A 309. vizsgálatban az eribulin-karra randomizált betegeknél az OS statisztikailag szignifikáns mértékű javulását figyelték meg, a kontroll karhoz viszonyítva. Ez az OS medián értékében (13,5 hónap az eribulinnal kezelt betegeknél vs. 11,5 hónap a dakarbazinnal kezelt betegeknél) bekövetkezett 2 hónapos javulásában nyilvánult meg. A progressziómentes túlélésben vagy az összesített válaszarányban nem volt szignifikáns különbség a kezelési karok között az összesített populációban.

Az eribulin kezelési hatásainak meghatározása a liposarcomás betegekre (45% differenciálatlan, 37% myxoid/kereksejtes és 18% pleomorf a 309. vizsgálatban) korlátozódik, és az OS és PFS előre tervezett alcsoportelemzésén alapul. Előrehaladott vagy metasztatikus leiomyosarcomában szenvedő betegeknél nem volt különbség az eribulin és a darkarbazin között a hatásosság tekintetében.

 

 

309. vizsgálat

309. vizsgálat

309. vizsgálat

 

 

Liposarcoma alcsoport

Leiomyosarcoma alcsoport

ITT-populáció

 

 

HALAVEN

Dakarbazin

HALAVEN

Dakarbazin

HALAVEN

Dakarbazin

 

 

(n=71)

(n=72)

(n=157)

(n=152)

(n=228)

(n=224)

Összesített túlélés

 

 

 

 

 

 

Események

 

száma

 

 

 

 

 

 

 

 

Hónapok

 

15,6

8,4

12,7

13,0

13,5

11,5

medián száma

 

 

 

 

 

 

 

 

Relatív hazárd

 

0,511 (0,346, 0,753)

0,927 (0,714, 1,203)

0,768 (0,618, 0,954)

(95%-os CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

Névleges

 

0,0006

0,5730

0,0169

p-érték

 

 

 

 

 

 

 

 

Progressziómentes túlélés

 

 

 

 

 

Események

 

száma

 

 

 

 

 

 

 

 

Hónapok

 

2,9

1,7

2,2

2,6

2,6

2,6

medián száma

 

 

 

 

 

 

 

 

Relatív hazárd

 

0,521 (0,346, 0,784)

1,072 (0,835, 1,375)

0,877 (0,710, 1,085)

(95%-os CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

Névleges

 

0,0015

0,5848

0,2287

p-érték

 

 

 

 

 

 

 

 

309. vizsgálat – Összesített túlélés a liposarcoma alcsoportban

A TÚLÉLÉS VALÓSZÍNŰSÉGE

HALAVEN

Dakarbazin

HALAVEN

Dakarbazin

 

 

 

 

 

 

Idő (hónapok)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KOCKÁZATNAK KITETT BETEGEK SZÁMA:

 

 

 

 

 

309. vizsgálat – Progressziómentes túlélés a liposarcoma alcsoportban

A TÚLÉLÉS VALÓSZÍNŰSÉGE

HALAVEN

Dakarbazin

 

 

 

 

Idő (hónapok)

 

 

 

 

 

 

 

KOCKÁZATNAK KITETT BETEGEK SZÁMA:

 

 

 

HALAVEN

Dakarbazin

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az eribulin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az emlőrák javallatban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a HALAVEN vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően rhabdomyosarcoma és nem-rhabdomyosarcoma típusú lágyrész sarcoma kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás

Az eribulin farmakokinetikáját gyors eloszlási fázis jellemzi, amelyet körülbelül 40 órás átlagos terminális felezési idővel egy elnyújtott eliminációs fázis követ. Eloszlási térfogata nagy (az átlagok tartománya 43-114 l/m2).

Az eribulin gyengén kötődik plazmafehérjékhez. Az eribulin plazmafehérje kötődése

(100-1000 ng/ml) humán plazmában a 49% és 65% közötti tartományba esett.

Biotranszformáció

14C-eribulin betegeknek történt beadása után a változatlan eribulin volt a fő keringő vegyülettípus a plazmában. A metabolitok koncentrációi az anyavegyület kevesebb mint 0,6%-t tették ki, ami megerősíti, hogy az eribulinnak nincsenek jelentősebb humán metabolitjai.

Elimináció

Az eribulin clearance-e alacsony (az átlagok tartománya 1,16-2,42 l/h/m2). Heti alkalmazás mellett nem figyelhető meg az eribulin jelentős akkumulációja. A farmakokinetikai tulajdonságok a

0,22-3,53 mg/m2-es eribulin dózistartományban nem dózis- vagy időfüggőek.

Az eribulin elsősorban az epével választódik ki. A kiválasztódásában szerepet játszó transzportfehérje jelenleg nem ismert. In vitro preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az eribulint a Pgp transzportálja. Ugyanakkor azt is kimutatták, hogy az eribulin klinikailag jelentős koncentrációkban in vitro nem Pgp-gátló. Továbbá a Pgp-gátló ketokonazol egyidejű alkalmazása in vivo nem befolyásolja az eribulin expozíciót (AUC és Cmax). Az in vitro vizsgálatok azt is jelezték, hogy az eribulin nem szubsztrátja a szerves kation transzporter 1-nek (OCT1).

14C-eribulin betegeknek történt adása után az adag körülbelül 82%-a választódott ki a széklettel és 9% a vizelettel, ami azt jelzi, hogy a renalis clearance nem jelentős útja az eribulin eliminációjának.

A teljes radioaktivitás legnagyobb részét a változatlan eribulin tette ki a székletben és a vizeletben.

Májkárosodás

Egy vizsgálat során értékelték az eribulin farmakokinetikáját májmetasztázisok miatt enyhe (Child-Pugh A; n = 7) és közepesen súlyos (Child-Pugh B; n = 4) májkárosodásban szenvedő betegek esetében. A normál veseműködésű betegekhez (n = 6) képest az eribulin-expozíció enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél 1,8-szeresére, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegnél pedig 3-szorosára emelkedett. A HALAVEN enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknek

0,97 mg/m2-es adagban, és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek 0,62 mg/m2-es adagban történt beadása valamelyest magasabb eribulin-expozíciót eredményezett, mint amely normál veseműködésű betegnél 1,23 mg/m2-es adag beadása után létrejött. A HALAVEN alkalmazását súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Cirrhosis miatt májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem végeztek vizsgálatot. Az adagolásra vonatkozó ajánlást lásd a 4.2 pontban.

Vesekárosodás

Néhány közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegnél fokozott eribulin-expozíciót észleltek nagy mértékű interindividuális változékonyság mellett. Az eribulin farmakokinetikáját egy I. fázisú vizsgálat során értékelték, amelybe normál veseműködésű (kreatinin-clearance: ≥80 ml/perc; n = 6), közepes fokú (30-50 ml/perc; n = 7) vagy súlyos fokú (15-<30 ml/perc; n = 6) vesekárosodásban szenvedő betegeket vontak be. A kreatinin-clearance-et a Cockcroft-Gault-képlettel határozták meg. Közepes és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél 1,5-szer (90%-os CI: 0,9-2,5) magasabb dózis-normalizált AUC(0-inf)-értéket figyeltek meg. A kezelésre vonatkozó ajánlásokat lásd a 4.2 pontban.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az eribulin in vitro a bakteriális fordított mutációs vizsgálat (Ames-teszt) során nem volt mutagén hatású. Az eribulin pozitív volt az egér lymphoma mutagenezis vizsgálatban, és klasztogén volt az in vivo patkány micronucleus vizsgálat során.

Az eribulinnal karcinogenitás-vizsgálatokat nem végeztek.

Az eribulinnal nem végeztek fertilitási vizsgálatot, de az ismételt adagolású, nem klinikai vizsgálatok eredményei alapján, amelyek testicularis toxicitást mutattak mind patkányoknál (a tubulus seminiferus epitheliumának hypocellularitása hypospermiával/aspermiával), mind kutyáknál, az eribulin-kezelés a férfiak nemzőképességét veszélyeztetheti. Egy patkányokon végzett embryofoetalis fejlődési vizsgálat megerősítette, hogy az eribulin toxikus hatású az embrionális fejlődés során, és teratogén hatása van.

Vemhes patkányokat 0,009, 0,027, 0,088 és 0,133 mg/kg-nak megfelelő eribulin-meziláttal kezeltek a

8., 10. és 12. gesztációs napon. Dózisfüggő hatásként a vemhességek felszívódásának emelkedett számát, valamint csökkent magzati testtömeget figyeltek meg 0,088 mg/kg és ennél nagyobb adagok esetében, valamint 0,133 mg/kg-os adag mellett a fejlődési rendellenességek (az alsó állkapocs, a nyelv, a gyomor és a lép hiánya) fokozott előfordulási gyakoriságát regisztrálták.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Vízmentes etanol

Injekcióhoz való víz

Sósav (a pH beállításához)

Nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

6.2Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

Felbontatlan injekciós üvegek

4 év.

Felbontás utáni felhasználhatósági időtartam

Mikrobiológiai szempontok miatt a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve, ha a felnyitás módja eleve kizárja a mikrobiális kontamináció kockázatát. Ha nem használják fel azonnal, a felbontás utáni tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős.

Ha nem használják fel azonnal, akkor a HALAVEN hígítatlan oldat formájában fecskendőbe felszívva

25°C-on, környezeti világítás mellett általában nem tárolható 4 óránál hosszabb ideig, 2°C-8°C-on pedig 24 óránál tovább.

A HALAVEN oldatos injekció hígított oldatai (0,018 mg/ml - 0,18 mg/ml eribulin 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatban) 2°C-8°C-on nem tárolhatók 24 óránál tovább, kivéve ha a hígítást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték.

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A gyógyszer első felbontás vagy hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

2 ml oldatot tartalmazó 5 ml-es, I-es típusú üvegből készült injekciós üveg, teflonbevonatú butil gumidugóval és lepattintható alumínium borítólemezzel.

3 ml oldatot tartalmazó 5 ml-es, I-es típusú üvegből készült injekciós üveg, teflonbevonatú butil gumidugóval és lepattintható alumínium borítólemezzel.

Kiszerelés: 1 vagy 6 db injekciós üveget tartalmazó doboz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A HALAVEN citotoxikus daganatellenes gyógyszer, és mint minden toxikus vegyületet, óvatosan kell kezelni. Kesztyű, védőszemüveg és védőruházat viselése javasolt. Ha az oldat érintkezésbe kerül a bőrrel, szappannal és vízzel azonnal és alaposan le kell mosni. Ha nyálkahártyára kerül, a területet alaposan le kell öblíteni vízzel. A HALAVEN-t csak a citotoxikus szerek kezelésében megfelelő képzettséggel rendelkező személyzet készítheti el és adhatja be. Terhes személyzet HALAVEN-nel nem dolgozhat.

Aszeptikus technika alkalmazásával a HALAVEN legfeljebb 100 ml-re hígítható 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval. Beadást követően ajánlott átöblíteni az infúziós szereléket 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval, biztosítandó, hogy a teljes dózis beadásra kerüljön. Nem keverhető más gyógyszerekkel, és nem hígítható 5%-os glükóz oldatos infúzióban.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eisai Europe Ltd

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/678/001-004

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. március 17.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. november 19.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája