Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Harvoni (ledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg) – Alkalmazási előírás - J05AX65

Updated on site: 07-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveHarvoni
ATC-kódJ05AX65
Hatóanyagledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg
GyártóGilead Sciences International Ltd

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Harvoni 90 mg/400 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

90 mg ledipaszvir és 400 mg szofoszbuvir filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok:

156,8 mg laktóz (monohidrát formájában) és 261 mikrogramm sunset yellow FCF alumínium lakk filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Narancssárga, rombusz alakú, 19 mm × 10 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „GSI”, a másik oldalán „7985” felirattal ellátva.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Harvoni felnőttek számára javallott krónikus hepatitis C (CHC) kezelésére (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

A hepatitis C vírus (HCV) genotípus-specifikus aktivitását illetően lásd a 4.4 és 5.1 pontot.

4.2Adagolás és alkalmazás

A Harvoni-kezelést CHC-ben szenvedő betegek kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.

Adagolás

A Harvoni ajánlott adagja egy tabletta, naponta egyszer, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül bevéve (lásd 5.2 pont).

1. táblázat: A Harvoni ajánlott kezelési időtartama és az egyidejűleg alkalmazott ribavirin ajánlott alkalmazása bizonyos alcsoportok esetében

Betegpopuláció

Kezelés és időtartam

(az egyidejűleg HIV-vel is fertőzött

 

betegeket is beleértve)

 

1-es, 4-es, 5-ös vagy 6-os genotípusú vírus okozta CHC-ben szenvedő betegek

 

 

 

Harvoni 12 héten át.

 

- A Harvoni alkalmazása 8 héten át fontolóra vehető 1-es

Cirrhosisban nem szenvedő betegek

genotípusú vírussal fertőzött, korábban nem kezelt

betegeknél (lásd 5.1 pont, ION-3 vizsgálat).

 

 

 

 

Harvoni + ribavirinA 12 héten át

 

vagy

 

Harvoni 24 héten át (ribavirin nélkül).

Kompenzált cirrhosisban szenvedő

- A Harvoni alkalmazása (ribavirin nélkül) 12 héten át

betegek

fontolóra vehető azoknál a betegeknél, akikről úgy ítélik

 

 

meg, hogy a klinikai progresszió alacsony kockázatának

 

vannak kitéve, és akiknél későbbi ismételt kezelésekre

 

lehetőség van (lásd 4.4 pont).

 

Harvoni + ribavirinA 12 héten át (lásd 5.1 pont).

Májtranszplantáción átesett, cirrhosisban

- A Harvoni alkalmazása (ribavirin nélkül) 12 héten át

(cirrhosisban nem szenvedő betegeknél) vagy 24 héten át

nem szenvedő vagy kompenzált

(cirrhosisban szenvedő betegeknél) fontolóra vehető

cirrhosisban szenvedő betegek

azoknál a betegeknél, akik nem alkalmasak a ribavirin

 

 

szedésére vagy intoleránsak a ribavirinnel szemben.

 

Harvoni + ribavirinB 12 héten át (lásd 5.1 pont).

Dekompenzált cirrhosisban szenvedő

- A Harvoni alkalmazása (ribavirin nélkül) 24 héten át

betegek a májtranszplantáció státuszától

fontolóra vehető azoknál a betegeknél, akik nem

függetlenül

alkalmasak a ribavirin szedésére vagy intoleránsak a

 

ribavirinnel szemben.

3-as genotípusú vírus okozta CHC-ben szenvedő betegek

 

 

Kompenzált cirrhosisban szenvedő

 

és/vagy olyan betegek, akiknél a korábbi

Harvoni + ribavirinA 24 héten át (lásd 4.4 és 5.1 pont).

kezelés sikertelen volt

 

ATesttömeg alapján számított ribavirin (< 75 kg = 1000 mg és ≥ 75 kg = 1200 mg), két részre osztott dózisban, étellel, szájon át beadva.

BA dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegek esetében a ribavirin adagolási javaslatát lásd az alábbi, 2. táblázatban.

2. táblázat: A Harvoni-val együtt adott ribavirin ajánlott adagolási rendje dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél

Beteg

A ribavirin adagja*

Child-Pugh-Turcotte (CPT) B

Napi 1000 mg 75 kg alatti testtömegű betegek esetében és

stádiumú cirrhosis transzplantáció

1200 mg 75 kg-os vagy nagyobb testtömegű betegek esetében

előtt

 

 

 

CPT C stádiumú cirrhosis

A kezdő dózis 600 mg, amennyiben a beteg jól tolerálja a kezdő

transzplantáció előtt

dózist, akkor az adag maximum napi 1000–1200 mg-ig

 

emelhető (1000 mg 75 kg alatti testtömegű betegek esetében és

CPT B vagy C stádiumú cirrhosis

1200 mg 75 kg-os vagy nagyobb testtömegű betegek esetében).

transzplantáció után

Amennyiben a beteg nem tolerálja jól a kezdő dózist, olyan

 

mértékben kell csökkenteni a dózist, amennyire a

 

hemoglobinszint alapján klinikailag indokolt.

* - Ha a tolerálhatóság miatt a ribavirin korrigált adagja (testsúly és vesefunkció alapján) nem adható, akkor a relapszus kockázatának minimalizálása érdekében 24 hetes Harvoni + ribavirin kezelés mérlegelendő.

Amikor a ribavirint Harvonihoz adják, akkor a ribavirin Alkalmazási előírását is el kell olvasni.

A ribavirin adagjának módosítása napi 1000-1200 mg-ot szedő betegeknél

Ha a Harvoni-t ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, és a beteg olyan súlyos mellékhatást tapasztal, amely potenciálisan összefüggésbe hozható ribavirinnel, akkor a ribavirin adagját módosítani kell, vagy ha úgy szükséges, akkor az adott gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni, amíg a mellékhatás el nem múlik, illetve a súlyossága nem csökken. A 3. táblázat az adagmódosítással, illetve a gyógyszer alkalmazásának megszakításával kapcsolatos irányelveket tartalmazza, amelyek alapjait a beteg hemoglobinszintje és kardiológiai állapota képezik.

3. táblázat: A ribavirin adagjának módosítására vonatkozó irányelvek a Harvoni-val történő együttes alkalmazás esetén

Laboratóriumi értékek

A ribavirin adagját napi

A ribavirin alkalmazását

 

600 mg-ra kell csökkenteni, ha:

abba kell hagyni, ha:

Szívbetegségben nem szenvedő

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

betegek hemoglobinszintje

 

 

A kórelőzményben stabil

a hemoglobinszint ≥ 2 g/dl-es

< 12 g/dl, annak ellenére,

szívbetegséget említő betegek

csökkenése a kezelés bármely

hogy 4 hétig csökkentett adag

hemoglobinszintje

4 hetes időszaka során

alkalmazása történt

Ha a ribavirin-kezelést laboratóriumi eltérés vagy klinikai tünet miatt leállították, megkísérelhető a ribavirin-kezelés újrakezdése napi 600 mg-os adaggal, amely napi 800 mg-ra növelhető. Ugyanakkor nem javasolt, hogy a ribavirin adagját az eredetileg elrendelt adagig növeljék (napi 1000-1200 mg).

Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy amennyiben az adag bevételétől számított 5 órán belül hánynak, akkor be kell venni még egy tablettát. Ha az adag bevételétől számított 5 órán túl hánynak, akkor további adag nem szükséges (lásd 5.1 pont).

Amennyiben kimarad egy dózis, és még nem telt el 18 óra a bevétel szokásos időpontja óta, akkor arra kell utasítani a beteget, hogy a lehető leghamarabb vegye be a tablettát, és ezután a szokásos időben vegye be következő adagot. Ha már eltelt 18 óra, beteget arra kell utasítani, hogy várjon, és a következő adagot a szokásos időpontban vegye be. Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy ne vegyen be kétszeres adagot.

Idősek

Idős betegek esetében nem indokolt az adag módosítása (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a Harvoni adagjának módosítása. Súlyos vesekárosodásban (becsült glomeruláris filtrációs ráta [eGFR]

< 30 ml/perc/1,73 m2) vagy hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disease, ESRD) szenvedő betegeknél a ledipaszvir/szofoszbuvir biztonságosságát nem vizsgálták (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh-Turcotte [CPT] A, B vagy

C stádium) szenvedő betegeknél nem szükséges a Harvoni adagjának módosítása (lásd 5.2 pont). A ledipaszvir/szofoszbuvir biztonságosságát és hatásosságát dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél igazolták (lásd 5.1 pont).

Gyermekek

A Harvoni biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A beteget tájékoztatni kell, hogy a tablettát egészben nyelje le, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül. Keserű íze miatt a filmtablettát nem ajánlott megrágni vagy összetörni (lásd 5.2 pont).

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Rozuvasztatinnal történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont).

Erős P-gp induktorokkal történő alkalmazás

A bélben erős P-glikoprotein (P-gp) induktorként viselkedő gyógyszerek (rifampicin, rifabutin, lyukaslevelű orbáncfű [Hypericum perforatum], karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin). Az egyidejű alkalmazás jelentősen csökkenti a ledipaszvir és a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, és a Harvoni hatásosságának megszűnéséhez vezethet (lásd 4.5 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Harvoni szofoszbuvirt tartalmazó más gyógyszerekkel nem alkalmazható együtt.

Genotípus-specifikus aktivitás

A különböző HCV-genotípusok esetén javasolt terápiákat illetően lásd a 4.2 pontot. A genotípus-specifikus virológiai és klinikai aktivitást illetően lásd az 5.1 pontot.

A 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött betegek esetében a Harvoni alkalmazását alátámasztó klinikai adatok korlátozottak (lásd 5.1 pont). A 12 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin tartalmú kezelésnek a 24 hetes szofoszbuvir+ribavirin-kezeléshez viszonyított relatív hatásosságát nem vizsgálták. 24 hetes konzervatív kezelés ajánlott minden korábban már kezelt, 3-as genotípusú vírussal fertőzött beteg, és minden korábban kezelésben nem részesült, cirrhosisban szenvedő beteg esetében (lásd 4.2 pont). 3-as genotípusú típusú fertőzésben a Harvoni alkalmazása (mindig ribavirinnel kombinálva) csak olyan betegeknél mérlegelhető, akiknél a betegség klinikai progressziójának kockázatát magasnak tartják, és akiknél nincs más kezelési lehetőség.

A 2-es és 6-os genotípusú HCV-vel fertőzött betegek esetében a Harvoni alkalmazását alátámasztó klinikai adatok korlátozottak (lásd 5.1 pont).

Súlyos bradikardia és szívblokk

A súlyos bradikardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor a Harvoni-t amiodaronnal együttesen kapta a beteg, függetlenül attól, hogy más, a pulzusszámot csökkentő gyógyszert szedett-e. Ennek a gyógyszerkölcsönhatásnak a mechanizmusa nem ismert.

Az amiodaron egyidejű alkalmazása a szofoszbuvir és a közvetlenül ható vírusellenes szerek klinikai fejlesztése során korlátozott volt. Az esetek potenciálisan életet veszélyeztetőek, ezért az amiodaron a Harvoni-kezelést kapó betegeknél csak akkor alkalmazható, ha az egyéb alternatív antiaritmiás kezelések nem tolerálhatók vagy ellenjavalltak.

Amennyiben szükségesnek tartják az amiodaron egyidejű alkalmazását, a Harvoni-kezelés elkezdésekor ajánlott a beteget szoros megfigyelés alatt tartani. A bradiaritmia szempontjából magas kockázatúként azonosított betegeket 48 órán keresztül folyamatosan meg kell figyelni megfelelő klinikai környezetben.

Az amiodaron hosszú felezési ideje miatt azoknál a betegeknél is megfelelő monitorozást kell végezni, akik az előző néhány hónap során hagyták abba az amiodaron-kezelést, és el kell kezdeniük a Harvoni-kezelést.

Minden, a Harvoni-t az amiodaronnal kombinációban kapó beteg, függetlenül attól, hogy más, a pulzusszámot csökkentő gyógyszert szed-e, figyelmét fel kell hívni a bradikardia és a szívblokk tüneteire, illetve arra, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, amennyiben ezeket tapasztalja.

Közvetlenül HCV vírusra ható antivirális szerekkel korábban már kezelt betegek kezelése

Azoknál a betegeknél, akiknél sikertelen a ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés, az esetek többségében a ledipaszvirral szembeni érzékenységet jelentősen csökkentő, NS5A-rezisztenciát eredményező mutációk szelekcióját észelték (lásd 5.1 pont). Korlátozott mennyiségű adat azt mutatja, hogy az ilyen típusú NS5A-mutációk a hosszú távú követés során nem szűnnek meg. Jelenleg nincs olyan adat, ami alátámasztaná a ledipaszvir/szofoszbuvir-terápiával sikertelenül kezelt betegek NS5A-inhibitort tartalmazó ismételt kezelésének hatásosságát. Hasonlóképpen, jelenleg nincs olyan adat, ami alátámasztaná az NS3/4A proteáz inhibitor hatásosságát olyan betegek esetében, akiknél korábban sikertelenül alkalmaztak NS3/4A proteáz gátlót tartalmazó kezelést. Ezen betegek számára más gyógyszercsoport lehet szükséges a HCV- fertőzés eliminálásához. Következésképpen azoknál a betegeknél, akiknél a későbbi ismételt kezelés bizonytalan, megfontolandó hosszabb kezelés alkalmazása.

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a Harvoni adagjának módosítása. Súlyos vesekárosodásban (becsült glomeruláris filtrációs ráta [eGFR]

< 30 ml/perc/1,73 m2) vagy hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disease, ESRD) szenvedő betegeknél a Harvoni biztonságosságát nem vizsgálták. Amennyiben a Harvoni-t ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, akkor figyelembe kell venni a ribavirin alkalmazási előírásának 50 ml/perc alatti kreatinin-clearance-szel (CrCl) rendelkező betegekre vonatkozó részeit is (lásd 5.2 pont).

Dekompenzált cirrhosisban szenvedő és/vagy májtranszplantációra váró vagy májtranszplantáción átesett betegek

A ledipaszvir/szofoszbuvir hatásosságát 5-ös és 6-os genotípusú HCV-vel fertőzött, dekompenzált cirrhosisban szenvedő és/vagy májtranszplantációra váró vagy májtranszplantáción átesett betegeknél nem vizsgálták. A Harvoni-kezelést minden egyes betegnél a lehetséges előnyök és kockázatok egyéni értékelése alapján kell végezni.

Közepesen erős P-gp induktorokkal történő alkalmazás

A bélben közepesen erős P-gp induktorként viselkedő gyógyszerek (például oxkarbazepin) csökkenthetik a ledipaszvir és a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, ami a Harvoni csökkent terápiás hatásához vezet. Ilyen gyógyszerek Harvoni-val egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Bizonyos HIV elleni antiretrovirális terápiákkal történő alkalmazás

A Harvoni igazoltan növeli a tenofovir-expozíciót, különösen amennyiben tenofovir-dizoproxil-fumarátot és egy farmakokinetikai hatásnövelőt (ritonavir, kobicisztát) tartalmazó HIV elleni terápiával együtt alkalmazzák. A tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát a Harvoni és egy farmakokinetkai hatásnövelő melletti alkalmazása esetén nem igazolták. Figyelembe kell venni a Harvoni és az elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációját tartalmazó tabletta vagy egy felerősített hatású HIV proteáz gátlóval (például atazanavir vagy darunavir) együtt adott tenofovir-dizoproxil-fumarát együttes alkalmazásával járó lehetséges kockázatokat és előnyöket, különösen azoknál a betegeknél, akiknél fokozott a veseműködési zavar kockázata. Azoknál a betegeknél, akik elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumaráttal vagy tenofovir-dizoproxil-fumaráttal és egy felerősített hatású HIV proteáz gátlóval egyidejűleg kapják a Harvoni-t, ellenőrizni kell a tenofovirral járó mellékhatások kialakulását. Figyelembe kell venni a tenofovir-dizoproxil-fumarát, az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát vagy az elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát alkalmazási előírásában szereplő ajánlásokat a veseműködés ellenőrzésére vonatkozóan.

HMG-CoA reduktáz inhibitorokkal együtt történő alkalmazás

A Harvoni és a HMG-CoA reduktáz inhibitorok (sztatinok) együttes alkalmazása jelentősen növelheti a sztatin koncentrációját, ami fokozza a myopathia és a rhabdomyolysis kockázatát (lásd 4.5 pont).

Egyidejű HCV/HBV (hepatitis B vírus) fertőzés

Hepatitis B vírus (HBV) reaktiválódást, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek direkt hatású antivirális szerekkel való kezelés alatt vagy után. A kezelés megkezdése előtt minden betegnél HBV szűrővizsgálatot kell végezni. HBV/HCV társfertőzésben szenvedő betegeknél fennáll a HBV reaktiválódás kockázata, ezért őket az érvényes klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni.

Gyermekek és serdülők

A Harvoni alkalmazása nem javasolt gyermekeknél és 18 évesnél fiatalabb serdülőknél, mivel a gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát ebben a populációban nem igazolták.

Segédanyagok

A Harvoni sunset yellow FCF alumínium lakk (E110) azofestéket tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat. Laktózt is tartalmaz. Ezért ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mivel a Harvoni ledipaszvirt és szofoszbuvirt tartalmaz, ezért bármely interakció, amelyet ezekkel a hatóanyagokkal kapcsolatban külön-külön észleltek, előfordulhat a Harvoni alkalmazása kapcsán.

A Harvoni más gyógyszerekre gyakorolt potenciális hatása:

A ledipaszvir a P-gp gyógyszertranszporter és az emlőrák rezisztencia protein (breast cancer resistance protein, BCRP) in vitro inhibitora, és növelheti azoknak az együtt alkalmazott anyagoknak a bélből való felszívódását, amelyek ezeknek a transzportereknek a szubsztrátjai. In vitro adatok azt mutatják, hogy a ledipaszvir a metabolizáló enzimek, például a CYP3A4, CYP2C és UGT1A1 gyenge induktora lehet. A ledipaszvir/szofoszbuvir kombinációval együtt történő alkalmazásuk esetén csökkent lehet azoknak a vegyületeknek a plazmakoncentrációja, amelyek ezen enzimek szubsztrátjai. A ledipaszvir in vitro gátolja az intestinalis CYP3A4 és UGT1A1 enzimet. A szűk terápiás indexű, és ezen izoenzimek által metabolizált gyógyszereket óvatosan kell alkalmazni, és gondosan ellenőrizni kell.

Más gyógyszerek Harvoni-ra gyakorolt potenciális hatása

A ledipaszvir és a szofoszbuvir szubsztrátja a P-gp gyógyszertranszporternek és a BCRP-nek, míg a GS-331007 nem az.

Az erős P-gp induktorként viselkedő gyógyszerek (rifampicin, rifabutin, lyukaslevelű orbáncfű, karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin) jelentősen csökkenthetik a ledipaszvir és a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, ami a ledipaszvir/szofoszbuvir csökkent terápiás hatásához vezet, ezért Harvoni-val együtt történő alkalmazásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A bélben közepesen erős P-gp induktorként viselkedő gyógyszerek (például oxkarbazepin) csökkenthetik a ledipaszvir és a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, ami a Harvoni csökkent terápiás hatásához vezet. Ilyen gyógyszerek Harvoni-val egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). A Harvoni egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek gátolják a P-gp-t és/vagy BCRP-t, úgy növelheti a ledipaszvir és a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, hogy közben nem növeli a GS-331007-ét, ezért a Harvoni alkalmazható egyidejűleg P-gp és/vagy BCRP gátlókkal. A CYP450 enzimek vagy az UGTA1A1 enzimek által mediált klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás a ledipaszvir/szofoszbuvir kombinációval nem várható.

K-vitamin antagonistákkal kezelt betegek

Mivel a Harvoni kezelés alatt változhat a májfunkció, a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) értékének szoros monitorozása javasolt.

A Harvoni és egyéb gyógyszerek közötti interakciók

A 4. táblázat a bizonyított vagy klinikailag potenciálisan jelentős gyógyszer-interakciókat mutatja be (ahol a legkisebb négyzetek mértani átlagának [GLSM] arányára vonatkozó 90%-os konfidencia intervallum [CI] az előre meghatározott biológiai egyenértékűségi határok között „↔”, felett „↑” vagy alatt „↓” volt). A leírt gyógyszerkölcsönhatások a ledipaszvir/szofoszbuvir kombinációval vagy a ledipaszvirral és szofoszbuvirral, mint önállóan alkalmazott szerekkel végzett vizsgálatokon alapulnak, vagy előrejelzett gyógyszer-interakciók, amelyek a ledipaszvir/szofoszbuvir alkalmazása mellett előfordulhatnak. A táblázat nem tartalmaz minden információt.

4. táblázat: A Harvoni és egyéb gyógyszerek közötti interakciók

Gyógyszerek terápiás

A gyógyszerszintekre

A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint

gyakorolt hatások

vonatkozó ajánlás

 

Az AUC-, Cmax- és

 

 

Cmin-értékeka,b átlagos

 

 

aránya (90%-os

 

 

konfidencia intervallum)

 

SAVCSÖKKENTŐ GYÓGYSZEREK

 

 

 

A ledipaszvir oldhatósága a pH növekedésével

 

 

csökken. A gyomor pH értékét növelő gyógyszerek

 

 

várhatóan csökkentik a ledipaszvir koncentrációját.

Antacidumok

 

 

Például: alumínium- vagy

Az interakciót nem

A savcsökkentők és a Harvoni alkalmazása 4 órás

magnézium-hidroxid;

vizsgálták.

különbséggel javasolt.

kalcium-karbonát

Várt:

 

 

↓ Ledipaszvir

 

 

↔ Szofoszbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(a gyomor pH-értéke nő)

 

H2-receptor antagonisták

 

H2-receptor antagonisták adhatók a Harvoni-val

Famotidin

Ledipaszvir

(40 mg-os egyszeri adag)/

↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93)

együtt vagy attól időben elcsúsztatva, napi kétszer

ledipaszvir (90 mg-os

↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06)

40 mg famotidinnek megfelelő adagot nem

egyszeri adag)c/

 

meghaladó adagokban.

szofoszbuvir (400 mg-os

Szofoszbuvir

 

egyszeri adag)c, d

↑ Cmax 1,15 (0,88; 1,50)

 

Famotidin a Harvoni-val

↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24)

 

 

 

együtt bevéved

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14)

 

Cimetidine

↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11)

 

Nizatidine

(a gyomor pH-értéke nő)

 

Ranitidine

 

Famotidin

Ledipaszvir

 

 

(40 mg-os egyszeri adag)/

↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00)

 

ledipaszvir (90 mg-os

↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20)

 

egyszeri adag)c/

 

 

szofoszbuvir (400 mg-os

Szofoszbuvir

 

egyszeri adag)c, d

↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32)

 

Famotidin 12 órával a

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10)

 

 

 

Harvoni előtt bevéved

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20)

 

 

↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12)

 

 

(a gyomor pH-értéke nő)

 

 

 

 

Gyógyszerek terápiás

A gyógyszerszintekre

A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint

gyakorolt hatások

vonatkozó ajánlás

 

Az AUC-, Cmax- és

 

 

Cmin-értékeka,b átlagos

 

 

aránya (90%-os

 

 

konfidencia intervallum)

 

Protonpumpa-gátlók

 

 

Omeprazol

Ledipaszvir

A 20 mg omeprazolhoz hasonló protonpumpa-gátló

(20 mg napi egyszer)/

↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30)

dózisok adhatók a Harvoni-val egyszerre vagy a

ledipaszvir (90 mg-os

↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39)

Harvoni bevétele utáni 2 órán belül. A

egyszeri adag)c/

 

protonpumpa-gátlókat nem szabad a Harvoni előtt

szofoszbuvir (400 mg-os

Szofoszbuvir

bevenni.

egyszeri adag)c

↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42)

 

Omeprazol Harvoni-val

↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25)

 

 

 

együtt bevéve

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29)

 

Lanzoprazole

↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12)

 

Rabeprazole

(a gyomor pH-értéke nő)

 

Pantoprazole

 

Ezomeprazole

 

 

ANTIARRITMIÁS SZEREK

 

 

Amiodaron

Az interakciót nem

Csak akkor alkalmazza, ha más alternatíva nem áll

 

vizsgálták.

rendelkezésre. Ennek a készítménynek a

 

 

Harvoni-val történő együttes alkalmazása esetén

 

 

(lásd 4.4 és 4.8 pont) szoros monitorozás ajánlott.

Digoxin

Az interakciót nem

A Harvoni és a digoxin egyidejű alkalmazása

 

vizsgálták.

megnövelheti a digoxin koncentrációját.

 

Várt:

Elővigyázatosság indokolt és a digoxin terápiás

 

↑ Digoxin

koncentrációjának monitorozása ajánlott

 

↔ Ledipaszvir

Harvoni-val való egyidejű alkalmazás esetén.

 

↔ Szofoszbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(P-gp gátlás)

 

ANTIKOAGULÁNSOK

 

 

Dabigatrán-etexilát

Az interakciót nem

A dabigatrán-etexilát és Harvoni egyidejű

 

vizsgálták.

alkalmazása esetén a vérzés és anaemia jeleinek

 

Várt:

keresése érdekében klinikai ellenőrzés ajánlott.

 

↑ Dabigatrán

Véralvadási vizsgálat segíthet a megemelkedett

 

↔ Ledipaszvir

dabigatrán expozíció következtében fokozott

 

↔ Szofoszbuvir

vérzési kockázattal rendelkező betegek

 

GS-331007

azonosításában.

 

(P-gp gátlás)

 

K-vitamin antagonisták

A gyógyszer-

Az INR szoros monitorozása javasolt minden K-

 

kölcsönhatásokat nem

vitamin antagonista esetében. Erre a Harvoni

 

vizsgálták.

kezelés alatt bekövetkező májfunkció változás miatt

 

 

van szükség.

ANTIKONVULZÁNSOK

 

 

Karbamazepin

Az interakciót nem

A Harvoni és a bélben erős P-gp induktorként

Fenobarbitál

vizsgálták.

viselkedő karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin

Fenitoin

Várt:

egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

 

↓ Ledipaszvir

 

 

↓ Szofoszbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(P-gp indukció)

 

Gyógyszerek terápiás

A gyógyszerszintekre

A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint

gyakorolt hatások

vonatkozó ajánlás

 

Az AUC-, Cmax- és

 

 

Cmin-értékeka,b átlagos

 

 

aránya (90%-os

 

 

konfidencia intervallum)

 

Oxkarbazepin

Az interakciót nem

A Harvoni és az oxkarbazepin egyidejű alkalmazása

 

vizsgálták.

várhatóan csökkenti a ledipaszvir és a szofoszbuvir

 

Várt:

koncentrációját, ami a Harvoni csökkent terápiás

 

↓ Ledipaszvir

hatásához vezet. Egyidejű alkalmazásuk nem

 

↓ Szofoszbuvir

javasolt (lásd 4.4 pont).

 

GS-331007

 

 

(P-gp indukció)

 

ANTIMIKOBAKTERIALIS SZEREK

 

Rifampicin (600 mg napi

Az interakciót nem

A Harvoni és a bélben erős P-gp induktorként

egyszer)/ ledipaszvir (90 mg

vizsgálták.

viselkedő rifampicin egyidejű alkalmazása

egyszeri adag)d

Várt:

ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

 

Rifampicin

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

 

Megfigyelt:

 

 

Ledipaszvir

 

 

↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76)

 

 

↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48)

 

 

(P-gp indukció)

 

Rifampicin (600 mg napi

Az interakciót nem

 

egyszer)/ szofoszbuvir

vizsgálták.

 

(400 mg egyszeri adag)d

Várt:

 

 

Rifampicin

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

 

Megfigyelt:

 

 

Szofoszbuvir

 

 

↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)

 

 

↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,23 (1,14, 1,34)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,88, 1,03)

 

 

(P-gp indukció)

 

Rifabutin

Az interakciót nem

A Harvoni és a bélben erős P-gp induktorként

Rifapentin

vizsgálták.

viselkedő rifabutin egyidejű alkalmazása

 

Várt:

ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

 

↓ Ledipaszvir

 

 

↓ Szofoszbuvir

A Harvoni és a rifapentin egyidejű alkalmazása

 

GS-331007

várhatóan csökkenti a ledipaszvir és a szofoszbuvir

 

 

koncentrációját, ami a Harvoni csökkent terápiás

 

(P-gp indukció)

hatásához vezet. Ilyen egyidejű alkalmazás nem

 

 

javasolt.

Gyógyszerek terápiás

A gyógyszerszintekre

A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint

gyakorolt hatások

vonatkozó ajánlás

 

Az AUC-, Cmax- és

 

 

Cmin-értékeka,b átlagos

 

 

aránya (90%-os

 

 

konfidencia intervallum)

 

HCV ELLENI KÉSZÍTMÉNYEK

 

Szimeprevir (150 mg napi

Szimeprevir

A szimeprevir Harvoni-val történő egyidejű

egyszer)/ ledipaszvir (30 mg

↑ Cmax 2,61 (2,39; 2,86)

alkalmazása esetén megnő a ledipaszvir, a

napi egyszer)

↑ AUC 2,69 (2,44; 2,96)

szofoszbuvir és a szimeprevir koncentrációja.

 

Ledipaszvir

Egyidejű alkalmazás nem javasolt.

 

 

 

↑ Cmax 1,81 (1,69; 2,94)

 

 

↑ AUC 1,92 (1,77; 2,07)

 

Szimeprevirh

Szimeprevir

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,71; 1,30)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,67; 1,33)

 

 

Szofoszbuvir

 

 

↑ Cmax 1,91 (1,26; 2,90)

 

 

↑ AUC 3,16 (2,25; 4,44)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,69 (0,52; 0,93)

 

 

↔ AUC 1,09 (0,87; 1,37)

 

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: REVERZ TRANSZKRIPTÁZ

GÁTLÓK

Efavirenz/ emtricitabin/

Efavirenz

A Harvoni, illetve az efavirenz/ emtricitabin/

tenofovir-dizoproxil-

↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97)

tenofovir-dizoproxil-fumarát adagjának módosítása

fumarát

↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96)

nem szükséges.

(600 mg/ 200 mg/ 300 mg/

↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99)

 

napi egyszer)/ ledipaszvir

 

 

(90 mg napi egyszer)c/

Emtricitabin

 

szofoszbuvir (400 mg napi

↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21)

 

egyszer)c, d

↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11)

 

 

↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)

 

 

Tenofovir

 

 

↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04)

 

 

↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23)

 

 

↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97)

 

 

Ledipaszvir

 

 

↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76)

 

 

Szofoszbuvir

 

 

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96)

 

 

↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97)

 

 

↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)

 

Gyógyszerek terápiás

A gyógyszerszintekre

A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint

gyakorolt hatások

vonatkozó ajánlás

 

Az AUC-, Cmax- és

 

 

Cmin-értékeka,b átlagos

 

 

aránya (90%-os

 

 

konfidencia intervallum)

 

Emtricitabin/ rilpivirin/

Emtricitabin

A Harvoni, illetve az emtricitabin/ rilpivirin/

tenofovir-dizoproxil-

↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)

tenofovir-dizoproxil-fumarát adagjának módosítása

fumarát

↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08)

nem szükséges.

(200 mg/ 25 mg/ 300 mg

↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15)

 

napi egyszer)/ ledipaszvir

 

 

(90 mg napi egyszer)c/

Rilpivirin

 

szofoszbuvir (400 mg napi

↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)

 

egyszer)c, d

↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21)

 

 

Tenofovir

 

 

↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39)

 

 

↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10)

 

 

Ledipaszvir

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25)

 

 

Szofoszbuvir

 

 

↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20)

 

 

↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11)

 

 

↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19)

 

 

↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)

 

Abakavir/ lamivudin

Abakavir

A Harvoni, illetve az abakavir/ lamivudin adagjának

(600 mg/ 300 mg napi

↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97)

módosítása nem szükséges.

egyszer)/ ledipaszvir (90 mg

↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94)

 

napi egyszer)c/ szofoszbuvir

 

 

(400 mg napi egyszer)c, d

Lamivudin

 

 

↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20)

 

 

Ledipaszvir

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36)

 

 

Szofoszbuvir

 

 

↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35)

 

 

↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09)

 

 

↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)

 

Gyógyszerek terápiás

A gyógyszerszintekre

A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint

gyakorolt hatások

vonatkozó ajánlás

 

Az AUC-, Cmax- és

 

 

Cmin-értékeka,b átlagos

 

 

aránya (90%-os

 

 

konfidencia intervallum)

 

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: HIV PROTEÁZ GÁTLÓK

 

Ritonavirral felerősített

Atazanavir

A Harvoni, illetve az atazanavir (ritonavirral

atazanavir

↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15)

felerősített) adagjának módosítása nem szükséges.

(300 mg/ 100 mg napi

↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42)

 

egyszer)/ ledipaszvir (90 mg

↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93)

A tenofovir/emtricitabin + atazanavir/ritonavir

napi egyszer)c/ szofoszbuvir

 

kombinációt illetően lásd alább.

(400 mg napi egyszer)c, d

Ledipaszvir

 

 

↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20)

 

 

↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40)

 

 

↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67)

 

 

Szofoszbuvir

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29)

 

 

↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)

 

Ritonavirral felerősített

Atazanavir

Atazanavir/ritonavirral együtt alkalmazott

atazanavir (100 mg/300 mg

↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14)

tenofovir-dizoproxil-fumaráttal együtt adva a

napi egyszer) +

↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37)

Harvoni megnövelte a tenofovir koncentrációját.

emtricitabin/ tenofovir-

↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84)

 

dizoproxil-fumarát

Ritonavir

A tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát a

(200 mg/300 mg napi

Harvoni és egy farmakokinetkai hatásnövelő

egyszer)/ ledipaszvir (90 mg

↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93)

(például ritonavir vagy kobicisztát) melletti

napi egyszer)c/ szofobuszvir

↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05)

alkalmazása esetén nem igazolták.

(400 mg napi egyszer)c, d

↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64)

Amennyiben nem áll rendelkezésre más alternatíva,

Együtt bevévef

Emtricitabin

a kombinációt óvatosan, a veseműködés gyakori

 

↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02)

ellenőrzése mellett kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

 

↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04)

 

 

↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12)

Az atanazavir koncentrációja szintén

 

Tenofovir

megemelkedik, a bilirubinszint/icterus

 

fokozódásának kockázata mellett. Ez a kockázat

 

↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58)

még nagyobb, ha a ribavirint a HCV-kezelés

 

↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42)

részeként alkalmazzák.

 

↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57)

 

 

Ledipaszvir

 

 

↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84)

 

 

↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21)

 

 

↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50)

 

 

Szofoszbuvir

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15)

 

 

↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23)

 

 

↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36)

 

 

↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49)

 

Gyógyszerek terápiás

A gyógyszerszintekre

A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint

gyakorolt hatások

vonatkozó ajánlás

 

Az AUC-, Cmax- és

 

 

Cmin-értékeka,b átlagos

 

 

aránya (90%-os

 

 

konfidencia intervallum)

 

Ritonavirral felerősített

Darunavir

A Harvoni, illetve a darunavir (ritonavirral

darunavir

↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19)

felerősített) adagjának módosítása nem szükséges.

(800 mg/ 100 mg napi

↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11)

 

egyszer)/ ledipaszvir (90 mg

↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10)

A tenofovir/emtricitabin + darunavir/ritonavir

napi egyszer)d

Ledipaszvir

kombinációt illetően lásd alább.

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56)

 

 

↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49)

 

 

↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51)

 

Ritonavirral felerősített

Darunavir

 

darunavir

↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)

 

(800 mg/ 100 mg napi

↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)

 

egyszer)/ szofoszbuvir

↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)

 

(400 mg napi egyszer)

Szofoszbuvir

 

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)

 

 

↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)

 

 

↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)

 

Ritonavirral felerősített

Darunavir

Tenofovir-dizoproxil-fumaráttal együtt alkalmazott

darunavir

↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06)

darunavirral/ritonavirral együtt adva a Harvoni

(100 mg/800 mg napi

↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08)

megnövelte a tenofovir koncentrációját.

egyszer) + emtricitabin/

↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20)

 

tenofovir-dizoproxil-

Ritonavir

A tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát a

fumarát (200 mg/300 mg

Harvoni és egy farmakokinetkai hatásnövelő

napi egyszer)/ ledipaszvir

↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35)

(például ritonavir vagy kobicisztát) melletti

(90 mg napi egyszer)c/

↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36)

alkalmazása esetén nem igazolták.

szofobuszvir (400 mg napi

↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63)

 

egyszer)c, d

Emtricitabin

Amennyiben nem áll rendelkezésre más alternatíva,

 

a kombinációt óvatosan, a veseműködés gyakori

Együtt bevévef

↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08)

ellenőrzése mellett kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

 

↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08)

 

 

↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10)

 

 

Tenofovir

 

 

↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74)

 

 

↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59)

 

 

↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70)

 

 

Ledipaszvir

 

 

↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24)

 

 

↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25)

 

 

↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31)

 

 

Szofoszbuvir

 

 

↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75)

 

 

↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16)

 

 

↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)

 

Gyógyszerek terápiás

A gyógyszerszintekre

A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint

gyakorolt hatások

vonatkozó ajánlás

 

Az AUC-, Cmax- és

 

 

Cmin-értékeka,b átlagos

 

 

aránya (90%-os

 

 

konfidencia intervallum)

 

Ritonavirral felerősített

Az interakciót nem

Tenofovir-dizoproxil-fumaráttal együtt alkalmazott

lopinavir + emtricitabin/

vizsgálták.

lopinavirral/ritonavirral együtt adva a Harvoni

tenofovir-dizoproxil-

Várt:

várhatóan megnöveli a tenofovir koncentrációját.

fumarát

↑ Lopinavir

 

 

↑ Ritonavir

A tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát a

 

 

Harvoni és egy farmakokinetkai hatásnövelő

 

↔ Emtricitabin

(például ritonavir vagy kobicisztát) melletti

 

↑ Tenofovir

alkalmazása esetén nem igazolták.

 

↑ Ledipaszvir

Amennyiben nem áll rendelkezésre más alternatíva,

 

↔ Szofoszbuvir

a kombinációt óvatosan, a veseműködés gyakori

 

GS-331007

ellenőrzése mellett kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Ritonavirral felerősített

Az interakciót nem

A Harvoni és a tipranavir (ritonavirral felerősített)

tipranavir

vizsgálták.

egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti a

 

Várt:

ledipaszvir koncentrációját, ami a Harvoni csökkent

 

↓ Ledipaszvir

terápiás hatásához vezet. Egyidejű alkalmazásuk

 

↓ Szofoszbuvir

nem javasolt.

 

GS-331007

 

 

(P-gp indukció)

 

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: INTEGRÁZ GÁTLÓK

 

Raltegravir

Raltegravir

A Harvoni, illetve a raltegravir adagjának

(400 mg napi kétszer)/

↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02)

módosítása nem szükséges.

ledipaszvir (90 mg napi

↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02)

 

egyszer)d

↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46)

 

 

Ledipaszvir

 

 

↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00)

 

 

↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00)

 

 

↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)

 

Raltegravir

Raltegravir

 

(400 mg napi kétszer)/

↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)

 

szofoszbuvir (400 mg napi

↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)

 

egyszer)d

↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)

 

 

Szofoszbuvir

 

 

↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)

 

Gyógyszerek terápiás

A gyógyszerszintekre

A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint

gyakorolt hatások

vonatkozó ajánlás

 

Az AUC-, Cmax- és

 

 

Cmin-értékeka,b átlagos

 

 

aránya (90%-os

 

 

konfidencia intervallum)

 

Elvitegravir/ kobicisztát/

Az interakciót nem

Elvitegravir/ kobicisztát/ emtricitabin/ tenofovir-

emtricitabin/ tenofovir-

vizsgálták.

dizoproxil-fumaráttal együtt adva a Harvoni

dizoproxil-fumarát

Várt:

várhatóan növeli a tenofovir koncentrációját.

(150 mg/150 mg/200 mg/

↔ Emtricitabin

 

300 mg napi egyszer)/

↑ Tenofovir

A tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát a

ledipaszvir (90 mg napi

Megfigyelt:

Harvoni és egy farmakokinetkai hatásnövelő

egyszer)c/ szofoszbuvir

(például ritonavir vagy kobicisztát) melletti

(400 mg napi egyszer)c

Elvitegravir

alkalmazása esetén nem igazolták.

 

↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95)

 

 

↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09)

Amennyiben nem áll rendelkezésre más alternatíva,

 

↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49)

a kombinációt óvatosan, a veseműködés gyakori

 

Kobicisztát

ellenőrzése mellett kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

 

 

 

↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32)

 

 

↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70)

 

 

↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22)

 

 

Ledipaszvir

 

 

↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75)

 

 

↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08)

 

 

Szofoszbuvir

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56)

 

 

↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52)

 

 

GS-331007

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,22: 1,44)

 

 

↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48)

 

 

↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)

 

Dolutegravir

Az interakciót nem

Az adag módosítása nem szükséges.

 

vizsgálták.

 

 

Várt:

 

 

↔ Dolutegravir

 

 

↔ Ledipaszvir

 

 

↔ Szofoszbuvir

 

 

GS-331007

 

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

 

Lyukaslevelű orbáncfű

Az interakciót nem

A Harvoni és az erős intestinalis P-gp induktor

 

vizsgálták.

lyukaslevelű orbáncfű egyidejű alkalmazása

 

Várt:

ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

 

↓ Ledipaszvir

 

 

↓ Szofoszbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(P-gp indukció)

 

HMG Co-A REDUKTÁZ INHIBITOROK

 

Rozuvasztating

↑ Rozuvasztatin

A Harvoni és a rozuvasztatin egyidejű alkalmazása

 

 

jelentősen növelheti a rozuvasztatin koncentrációját

 

(Az OATP és BCRP

(az AUC többszörösére emelkedik), ami myopathia

 

gyógyszer-transzporterek

fokozott kockázatával jár, a rhabdomyolysist is

 

gátlása)

beleértve. A Harvoni és a rozuvasztatin egyidejű

 

 

alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Gyógyszerek terápiás

A gyógyszerszintekre

A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint

gyakorolt hatások

vonatkozó ajánlás

 

Az AUC-, Cmax- és

 

 

Cmin-értékeka,b átlagos

 

 

aránya (90%-os

 

 

konfidencia intervallum)

 

Pravasztating

↑ Pravasztatin

A Harvoni és a pravasztatin egyidejű alkalmazása

 

 

jelentősen növelheti a pravasztatin koncentrációját,

 

 

ami myopathia fokozott kockázatával jár. Ezen

 

 

betegek esetében klinikai és biokémiai ellenőrzés

 

 

ajánlott, és az adag módosítására lehet szükség (lásd

 

 

4.4 pont).

Egyéb sztatinok

Várt:

Az egyéb HMG-CoA reduktáz inhibitorokkal nem

 

↑ Sztatinok

zárhatók ki az interakciók. Harvoni-val történő

 

 

együttes alkalmazás esetén megfontolandó a

 

 

sztatinok adagjának csökkentése, valamint a

 

 

szükséges a sztatin okozta mellékhatások gondos

 

 

ellenőrzése (lásd 4.4 pont).

NARKOTIKUS HATÁSÚ ANALGETIKUMOK

 

Metadon

Az interakciót nem

A Harvoni, illetve a metadon adagjának módosítása

 

vizsgálták.

nem szükséges.

 

Várt:

 

 

↔ Ledipaszvir

 

Metadon

R-metadon

 

(Metadon fenntartó kezelés

↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)

 

[30-130 mg/nap])/

↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)

 

szofoszbuvir (400 mg napi

↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)

 

egyszer)d

S-metadon

 

 

 

 

↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)

 

 

↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)

 

 

Szofoszbuvir

 

 

↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33)

 

 

↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)

 

IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK

 

Ciklosporing

Az interakciót nem

A Harvoni, illetve a ciklosporin adagjának

 

vizsgálták.

módosítása nem szükséges.

 

Várt:

 

 

↑ Ledipaszvir

 

 

↔ Ciklosporin

 

Ciklosporin

Ciklosporin

 

(600 mg egyszeri adag)/

↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)

 

szofoszbuvir (400 mg

↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)

 

egyszeri adag)h

Szofoszbuvir

 

 

 

 

↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)

 

 

↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)

 

Gyógyszerek terápiás

A gyógyszerszintekre

A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint

gyakorolt hatások

vonatkozó ajánlás

 

Az AUC-, Cmax- és

 

 

Cmin-értékeka,b átlagos

 

 

aránya (90%-os

 

 

konfidencia intervallum)

 

Takrolimusz

Az interakciót nem

A Harvoni, illetve a takrolimusz adagjának

 

vizsgálták.

módosítása nem szükséges.

 

Várt:

 

 

↔ Ledipaszvir

 

Takrolimusz

Takrolimusz

 

(5 mg-os egyszeri adag)/

↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)

 

szofoszbuvir (400 mg-os

↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40)

 

egyszeri adag)h

Szofoszbuvir

 

 

 

 

↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)

 

 

↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)

 

 

↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)

 

ORALIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

 

Norgesztimát /

Norelgesztromin

Nem szükséges az oralis fogamzásgátlók adagjának

etinilösztradiol

↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16)

módosítása.

(norgesztimát 0,180 mg/

↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18)

 

0,215 mg/ 0,25 mg/

↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31)

 

etinilösztradiol 0,025 mg)/

 

 

ledipaszvir (90 mg napi

Norgesztrel

 

egyszer)d

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20)

 

 

↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)

 

 

Etinilösztradiol

 

 

↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66)

 

 

↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39)

 

 

↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)

 

Norgesztimát /

Norelgesztromin

 

etinilösztradiol

↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)

 

(norgesztimát 0,180 mg/

↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21)

 

0,215 mg/ 0,25 mg/

↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)

 

etinilösztradiol 0,025 mg)/

 

 

szofoszbuvir (400 mg napi

Norgesztrel

 

egyszer)d

↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)

 

 

↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45)

 

 

↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)

 

 

Etinilösztradiol

 

 

↔ Cmax 1,15 (0,97; 1,36)

 

 

↔ AUC 1,09 (0,94; 1,26)

 

 

↔ Cmin 0,99 (0,80; 1,23)

 

a.Az önmagukban vagy kombinációban alkalmazott vizsgálati gyógyszerek mellett egyidejűleg alkalmazott gyógyszer farmakokinetikai paramétereinek átlagos aránya (90% CI). Nincs hatás = 1,00.

b.Az összes interakciós vizsgálatot egészséges önkéntesekkel végezték.

c.Harvoni formájában alkalmazva.

d.A farmakokinetikai kölcsönhatás hiányának határértékei 70-143%.

e.Ezek azonos gyógyszercsopotba tartozó gyógyszerek, amelyeknél hasonló interakciókra lehet számítani.

f.Az atazanavir/ritonavir + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát vagy darunavir/ritonavir + emtricitabin/tenofovir- dizoproxil-fumarát és a Harvoni váltakozó (12 órás különbséggel) alkalmazása hasonló eredményeket adott.

g.Ezt a vizsgálatot két másik, közvetlenül ható antivirális szer jelenlétében végezték.

h.Biológiai egyenértékűség/egyenértékűség határa 80-125%.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők / fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

Amennyiben a Harvoni-t ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, rendkívül ügyelni kell a terhesség megelőzésére a nőbetegeknél, illetve a férfibetegek nőpartnereinél. A ribavirinnek kitett összes állatfaj esetében jelentős teratogén és/vagy embriocid hatást igazoltak. Fogamzóképes korban lévő nőknek vagy férfi partnereiknek a hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt, illetve a kezelés végét követően, a ribavirin Alkalmazási előírásában javasolt időtartamig. További információért lásd a ribavirin Alkalmazási előírását.

Terhesség

A ledipaszvir, a szofoszbuvir vagy a Harvoni terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre, illetve korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre.

Állatkísérletek nem igazoltak direkt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében. Ledipaszvir vagy szofoszbuvir esetében patkányoknál és nyulaknál nem figyeltek meg a magzati fejlődésre gyakorolt jelentős hatásokat. Ugyanakkor patkányoknál nem lehetett teljes mértékben megbecsülni a szofoszbuvir esetében az ajánlott klinikai adag melletti humán expozícióhoz viszonyított expozíciós tűréshatárt (lásd 5.3 pont).

A Harvoni alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a ledipaszvir vagy a szofoszbuvir és metabolitjaik kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.

A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok a ledipaszvir és a szofoszvubir metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont).

Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért a Harvoni alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt.

Termékenység

A Harvoni termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazolták a ledipaszvir és a szofoszbuvir káros hatását a termékenység tekintetében.

Amennyiben a ribavirint Harvoni-val együtt alkalmazzák, a ribavirin terhesség és szoptatás alatti alkalmazására vonatkozó ellenjavallatok vonatkoznak a betegre (lásd még a ribavirin Alkalmazási előírását).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Harvoni (önmagában vagy ribavirinnel kombinációban alkalmazva) nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor a betegek figyelmét fel kell arra hívni, hogy a ledipaszvir/szofoszbuvir kombinációval kezelt betegeknél gyakrabban fordult elő fáradtság, mint a placebóval kezelteknél.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A ledipaszvir/szofoszbuvir biztonságosságának értékelése három III. fázisú klinikai vizsgálat (ION-3, ION-1 és ION-2) összesített adatain alapul, melyek során 215, 539, illetve 326 beteg kapott sorrendben 8, 12, illetve 24 héten át ledipaszvir/szofoszbuvir kombinációt, valamint 216, 328, illetve 328 beteg kapott sorrendben 8, 12, illetve 24 héten át ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációt. Ezekben a vizsgálatokban nem volt kontrollcsoport, amely nem kapott ledipaszvir/szofoszbuvir

kombinációt. A további adatok a ledipaszvir/szofoszbuvir (12 hetes) és a placebo biztonságosságának kettős-vak összehasonlítását foglalják magukba, melyet 155, cirrhoticus beteg bevonásával végeztek (lásd 5.1 pont).

Azon betegek hányada, akik mellékhatás miatt véglegesen megszakították a kezelést, a 8, 12, illetve 24 héten át ledipaszvir/szofoszbuvir kombinációval kezelt betegek között sorrendben 0%, < 1%, illetve 1%, míg a 8, 12, illetve 24 héten át ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációs kezelében részesülő betegek között sorrendben < 1%, 0%, illetve 2% volt.

Klinikai vizsgálatokban a fáradtság és a fejfájás gyakoribb volt a ledipaszvir/szofoszbuvir kombinációval kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél. A ledipaszvir/szofoszbuvir és ribavirin együttes vizsgálatakor a ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációs terápiára jelentkezett leggyakoribb gyógyszermellékhatások megfeleltek a ribavirin ismert biztonságossági profiljának, anélkül, hogy a várt gyógyszermellékhatások gyakorisága vagy súlyossága növekedett volna.

Az alkalmazott Harvoni-kezelés során az alábbi gyógyszermellékhatásokat észlelték (5. táblázat). A mellékhatások az alábbiakban kerültek felsorolásra szervrendszerek és gyakoriság szerint. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori

(≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), illetve nagyon ritka (< 1/10 000).

5. táblázat: A Harvoni-terápia során jelentkező mellékhatások

Gyakoriság

Mellékhatás

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Nagyon gyakori

Fejfájás

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:

Gyakori

Bőrkiütés

Nem ismert gyakoriság

Angiooedema

Általános tünetek:

 

Nagyon gyakori

Fáradtság

Dekompenzált cirrhosisban szenvedő és/vagy májtranszplantációra váró vagy májtranszplantáción átesett betegek

A 12 és 24 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációs kezelés biztonságossági profilját két nyílt elrendezésű vizsgálatban (SOLAR-1 és SOLAR-2) értékelték dekompenzált májbetegségben és/vagy májtranszplantáción átesett betegeknél. Nem tapasztaltak új mellékhatást a ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációs kezelésben részesülő, dekompenzált cirrhosisban és/vagy májtranszplantáción átesett betegeknél. Bár ebben a vizsgálatban nagyobb gyakorisággal fordult elő mellékhatás, beleértve súlyos mellékhatást is, mint a dekompenzált betegek és/vagy májtranszplantáción átesett betegek kizárásával végzett más vizsgálatokban, a megfigyelt mellékhatások az előrehaladott májbetegség és/vagy májtranszplantáció várható klinikai következményei voltak, vagy megfeleltek a ribavirin ismert biztonságossági profiljának (lásd a vizsgálat részleteit az 5.1 pontban).

A ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációs kezelésben részesülő betegek 39%-ánál figyelték meg a hemoglobin szintjének 10 g/dl alá és 13%-ánál 8,5 g/dl alá történő csökkenését. A ribavirin-kezelést a betegek 15%-ánál abbahagyták.

A májátültetésen átesett betegek 7%-ánál módosították az immunszupresszív szereket.

Gyermekek

A Harvoni biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Néhány kiválasztott mellékhatás leírása

Szívritmuszavarok

A súlyos bradikardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor a Harvoni-t amiodaronnal és/vagy más, a pulzusszámot csökkentő gyógyszerrel együttesen kapta a beteg (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A legnagyobb dokumentált adag a ledipaszvir esetében naponta kétszer 120 mg volt 10 napon keresztül, a szofoszbuvir esetében pedig 1200 mg-os egyszeri adag. Ezekben az egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg kellemetlen hatást ezeknél a dózisszinteknél, míg a mellékhatások hasonló gyakorisággal és súlyossággal fordultak elő, mint a placebóval kezelt csoportokban. A nagyobb adagok hatásai nem ismeretesek.

A Harvoni túladagolásának nincsen specifikus ellenszere. Ha túladagolás történik, akkor a betegnél monitorozni kell a toxicitásra utaló jeleket. A Harvoni túladagolásának kezelése általános, tüneti intézkedésekből áll, beleértve az élettani paraméterek monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Hemodialízis valószínűleg nem eredményezi a ledipaszvir jelentős mértékű eltávolítását, mert az nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez. Hemodialízissel a szofoszbuvir elsődleges keringő metabolitja, a GS-331007 hatékonyan eltávolítható, az extrakciós arányszám 53%.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Közvetlenül vírusra ható szerek, ATC kód: J05AX65

Hatásmechanizmus

A ledipaszvir egy HCV inhibitor, ami az RNS-replikációban és a HCV virion összeépülésében egyaránt nélkülözhetetlen HCV NS5A protein ellen irányul. A ledipaszvir általi NS5A gátlás biokémiai igazolása jelenleg nem lehetséges, ugyanis az NS5A-nak nincsen enzimatikus funkciója. Az in vitro rezisztenciaszelekciós és keresztrezisztencia vizsgálatok azt mutatják, hogy a ledipaszvir hatásmechanizmusának támadáspontja az NS5A.

A szofoszbuvir a vírus replikációjához elengedhetetlen HCV NS5B RNS-függő RNS-polimerázának pángenotípusos inhibitora. A szofoszbuvir egy nukleotid prodrug, amely intracelluláris metabolizmuson megy keresztül. Ennek során farmakológiailag aktív uridin-analóg-trifoszfát (GS-461203) képződik, amelyet az NS5B-polimeráza képes a HCV RNS-be beépíteni, és ezután láncterminátorként viselkedik. A GS-461203 (a szofoszbuvir aktív metabolitja) nem gátolja a humán DNS- és RNS-polimerázokat sem, és a mitokondriális RNS-polimerázokat sem.

Antivirális hatás

A klinikai izolátumokból származó, NS5A és NS5B szekvenciákat kódoló teljes hosszúságú vagy kiméra replikonok ellen a ledipaszvir és szofoszbuvir EC50-értékei az 6. táblázatban szerepelnek. A 40%-os humán szérum jelenléte nem volt hatással a szofoszbuvir anti-HCV aktivitására, viszont 12-szeres csökkenést okozott a ledipaszvir anti-HCV aktivitásában az 1a genotípusú HCV replikonokkal szemben.

6. táblázat: A ledipaszvir és szofoszbuvir kiméra replikonok elleni hatása

Relikonok

Ledipaszvir aktivitása (EC50, nM)

Szofoszbuvir aktivitása (EC50, nM)

genotípusa

 

 

 

 

Stabil replikonok

NS5A tranziens

Stabil replikonok

NS5B tranziens

 

 

replikonok

 

replikonok

 

 

Medián

 

Medián

 

 

(tartomány)a

 

(tartomány)a

1a genotípus

0,031

0,018 (0,009-0,085)

62 (29-128)

1b genotípus

0,004

0,006 (0,004-0,007)

102 (45-170)

2a genotípus

21-249

-

29 (14-81)

2b genotípus

16-530b

-

15b

-

3a genotípus

-

81 (24-181)

4a genotípus

0,39

-

-

4d genotípus

0,60

-

-

-

5a genotípus

0,15b

-

15b

-

6a genotípus

1,1b

-

14b

-

6e genotípus

264b

-

-

-

a.Betegizolátumokból származó, NS5A-t vagy NS5B-t hordozó tranziens replikonok.

b.A 2b, 5a, 6a és 6e genotípusokból származó NS5A géneket hordozó kiméra replikonokat a ledipaszvir vizsgálatához használták, míg a 2b, 5a vagy 6a genotípusokból származó NS5B géneket hordozó kiméra replikonokat a szofoszbuvir vizsgálatához használták.

Rezisztencia

Sejtkultúrában

A ledipaszvirral szemben csökkent érzékenységű HCV replikonokat szelektáltak sejtkultúrában az 1a és 1b genotípusokra. A ledipaszvirral szembeni csökkent érzékenység mind az 1a, mind az

1b genotípus esetében az NS5B primer Y93H szubsztitúciójával társult. Ezenkívül az 1a genotípusú replikonokban Q30E szubsztitúció alakult ki. Az NS5A rezisztenciával társuló variánsok (resistance-associated variants, RAV-ok) szubsztitúció irányított mutagenezise azt mutatta, hogy a ledipaszvir érzékenységben > 100-≤ 1000-szeres változást okozó szubsztitúciók az 1a genotípus esetében a Q30H/R, L31I/M/V, P32L és Y93T, az 1b genotípus esetében pedig a P58D és Y93S; a

> 1000-szeres változást okozó szubsztitúciók az 1a genotípus esetében az M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S, az 1b genotípus esetében pedig az A92K és Y93H.

A szofoszbuvirral szemben csökkent érzékenységű HCV replikonokat szelektáltak sejtkultúrában, többféle genotípusra, köztük az 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a és 6a genotípusokra. A szofoszbuvirral szembeni csökkent érzékenység mindegyik vizsgált replikon genotípus esetében az NS5B primer S282T szubsztitúciójával társult. Az S282T szubsztitúció irányított mutagenezise a 8 genotípusból származó replikonok esetében a szofoszbuvirral szembeni érzékenység 2-18-szoros csökkenését eredményezte, és 89-99%-kal csökkentette a vírusreplikációs kapacitást a megfelelő vad típushoz viszonyítva.

Klinikai vizsgálatokban 1-es genotípus

A III. fázisú vizsgálatok során ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelésben részesült betegek adatait tartalmazó összevont elemzésben (ION-3, ION-1 és ION-2) 37 beteg (29 1a genotípusú és

8 1b genotípusú) volt alkalmas rezisztenciaelemzésre virológiai válasz hiánya vagy a vizsgálati készítmény alkalmazásának idő előtti felfüggesztése, valamint 1000 NE/ml-t meghaladó

HCV RNS-érték miatt. A kiindulás utáni NS5A-ra és NS5B-re vonatkozó mélyszekvenálási adatok (a módszer küszöbértéke 1% volt) az NS5A esetében 37-ből 37, az NS5B esetében pedig 37-ből 36 betegnél voltak elérhetők.

NS5A rezisztenciával társuló variánsokat figyeltek meg 37-ből 29 (29-ből 22 1a genotípusú és 8-ból 7 1b genotípusú), olyan betegtől származó kiindulás utáni izolátumokban, akik nem értek el tartós virológiai választ (sustained virologic response, SVR). A rezisztenciavizsgálatra alkalmas,

1a genotípusú vírussal fertőzött 29 beteg közül 22 (76%) betegnél állt fenn egy vagy több NS5A RAV a K24, M28, Q30, L31, S38 és Y93 pozíciókban a válasz hiányának megállapításakor, míg a 29-ből a többi 7 betegnél nem észleltek NS5A RAV-okat a válasz hiányának megállapításakor. A leggyakoribb variánsok a Q30R, Y93H és L31M voltak. A rezisztenciavizsgálatra alkalmas, 1b genotípusú vírussal fertőzött 8 beteg közül 7 (88%) betegnél állt fenn egy vagy több NS5A RAV az L31 és Y93 pozícióban a válasz hiányának megállapításakor, míg a 8-ból 1 betegnél nem voltak NS5A RAV-ok a

válasz hiányának megállapításakor. A leggyakoribb variáns a Y93H volt. A válasz hiányának megállapításakor NS5A RAV-ot nem hordozó 8 beteg közül 7 beteg kapott 8 hetes (n = 3 ledipaszvir/szofoszbuvir; n = 4 ledipaszvir/szofoszbuvir +ribavirin) kezelést, 1 beteg pedig 12 héten át kapott ledipaszvir/szofoszbuvirt. Fenotípus elemzésekben a válasz hiányának megállapításakor NS5A RAV-okat hordozó betegektől származó, a vizsgálat megkezdése utáni izolátumok a 20-szorostól legalább 243-szorosig (a legmagasabb vizsgált adag) csökkent érzékenységet mutattak a ledipaszvirral szemben. A Y93H szubsztitúció irányított mutagenezise az 1a és az 1b genotípusban egyaránt, a Q30R és L31M szubsztitúció pedig az 1a genotípusban eredményezte a ledipaszvirral szembeni érzékenység nagyfokú csökkenését (544-szeres és 1677-szeres közötti változás az EC50-ben).

Transzplantáció után lévő kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél vagy transzplantáció előtt álló vagy transzplantált dekompenzált májbetegségben szenvedőknél (SOLAR-1 és SOLAR-2 vizsgálat) relapszus esetén egy vagy több NS5A RAV-ot detektáltak az alábbiak közül: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D és Y93H/C 12/14 1a genotípusban és L31M, Y93H/N 6/6 1b genotípusban.

E237G NS5B szubsztitúció volt jelen 3 betegnél (1 esetben 1b genotípus és 2 alanynál 1a genotípus) III. fázisú vizsgálatokban (ION-3, ION-1 és ION-2) és 3 1a genotípusú résztvevőnél a SOLAR-1 és SOLAR-2 vizsgálatban a relapszus idején. Az E237G szubsztitúció esetén a szofoszbuvir-érzékenység 1,3-szeres csökkenést mutatott 1a genotípus esetén replikon vizsgálatban. E szubsztitúció klinikai jelentősége jelenleg nem ismert.

A III. fázisú vizsgálatokban a virológiai választ nem mutató betegektől származó izolátumok egyikében sem mutatták ki az NS5B-ben a szofoszbuvir-rezisztenciával társuló S282T szubsztitúciót. Ugyanakkor egy II. fázisú vizsgálatban (LONESTAR) egy betegnél a ledipaszvir/szofoszbuvirral végzett 8 hetes kezelés után a válasz hiányának megállapításakor kimutattak az L31M, Y93H és Q30L típusú NS5A szubsztitúciókkal kombinált NS5B S282T szubsztitúciót. Ezt a beteget azután újabb kezelésben részesítették a ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációval 24 héten át, és a kezelést követően sikerült SVR-t elérni.

A SIRIUS vizsgálatban (lásd a „Klinikai hatásosság és biztonságosság” részt az alábbiakban) 5, 1-es genotípusú vírussal fertőzött betegnél alakult ki relapszus a ribavirinnel együtt vagy anélkül alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés után. Az 5-ből 5 beteg esetében észleltek

NS5A RAV-okat a relapszus során (az 1a genotípus esetében: Q30R/H + L31M/V [n = 1] és Q30R [n = 1]; az 1b genotípus esetében: Y93H [n = 3]).

Klinikai vizsgálatokban 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös és 6-os genotípus

NS5A RAV-ok: 2-es genotípusú vírussal fertőzött betegeknél nem tapasztaltak relapszust a klinikai vizsgálatban, ezért a válasz hiányának megállapítása időpontjában az NS5A RAV-ok tekintetében nem áll rendelkezésre adat.

A 3-as genotípusú vírussal fertőzött és a virológiai válasz hiányát mutató betegeknél NS5A RAV-ok kialakulását (ideértve a kiinduláskor jelen lévő RAV-ok dúsulását is) jellemzően nem észlelték a válasz hiányának megállapítása időpontjában (n = 17).

A 4-es, 5-ös és 6-os genotípusú vírussal történt fertőzés tekintetében csak kis számú beteget értékeltek (összesen 5, választ nem mutató beteg). Y93C típusú NS5A szubsztitúció 1 beteg HCV-jében történt (4-es genotípus), míg a kiinduláskor észlelt NS5A RAV-okat a válasz hiányának megállapítása időpontjában minden betegnél észlelték. A SOLAR-2 vizsgálatban egy 4d genotípusú résztvevőnél alakult ki E237G NS5B szubsztitúció a relapszus idején. E szubsztitúció klinikai jelentősége jelenleg nem ismert.

NS5B RAV-ok: S282T típusú NS5B szubsztitúció a 3-as genotípusú vírussal fertőzött, választ nem mutató 17 beteg közül 1-nél, a 4-es genotípusú vírussal fertőzött, választ nem mutató 3 beteg közül 1-nél, az 5-ös genotípusú vírussal fertőzött, választ nem mutató 1 beteg közül 1-nél, és a

6-os genotípusú vírussal fertőzött, választ nem mutató 1 beteg közül 1-nél jelentkezett.

A kiindulási rezisztenciával társuló HCV variánsok hatása a kezelés kimenetelére

1-es genotípus

Elemzéseket végeztek az eleve fennálló kiindulási NS5A RAV-ok és a kezelés kimenetele közötti kapcsolat feltárására. A III. fázisú vizsgálatok összesített elemezésében a betegek 16%-ánál álltak fenn a vizsgálat megkezdésekor NS5A RAV-ok, amelyeket az altípustól függetlenül populációs vagy mélyszekvenálással azonosítottak. A III. fázisú vizsgálatokban relapszust tapasztaló betegek esetében a kiindulási NS5A RAV-ok felülreprezentáltak voltak (lásd „Klinikai hatásosság és biztonságosság”).

A (ribavarin nélküli) ledipaszvir/szofoszbuvir kombinációval végzett, 12 hetes kezelés után, a kezelésben korábban már részesült (ION-2 vizsgálat 1. kar) 4 olyan beteg közül, akiknél a ledipaszvir-érzékenységben100-szoros változását okozó kiindulási NS5A RAV-ok voltak jelen, mind a 4 beteg SVR-t ért el. Ugyanezen a kezelési karon a > 100-szoros változást okozó kiindulási NS5A RAV-okkal rendelkező betegeknél 13 beteg közül 4-nél (31%), míg a semmilyen kiindulási RAV-val nem rendelkező vagy ≤ 100-szoros változást okozó RAV-okkal rendelkező 95 beteg közül 3-nál (3%) alakult ki relapszus.

A 12 hetes, ribavirinnel együtt alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés után, a kezelésben korábban már részesült, kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek közül (SIRIUS, n = 77) mind a 8 olyan beteg, akinél a ledipaszvir-érzékenységben > 100-szoros változást okozó kiindulási

NS5A RAV-ok voltak jelen, SVR12-t ért el.

A kompenzált májbetegségben szenvedő, májtranszplantáción átesett betegekkel végzett, 12 hetes, ribavirinnel együtt alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés után (SOLAR-1 és SOLAR-2 vizsgálat) azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor NS5A RAV-ok voltak jelen (n = 23) egyiknél sem alakult ki relapszus. A dekompenzált májbetegségben szenvedő betegekkel (májtranszplantáció státusától függetlenül) végzett, 12 hetes, ribavirinnel együtt alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés után 16 olyan beteg közül, akiknél a ledipaszvir-érzékenységben > 100-szoros rezisztenciát okozó kiindulási NS5A RAV-ok voltak jelen, 4 betegnél alakult ki relapszus (25%), ugyanakkor a semmilyen kiindulási NS5A RAV-val nem rendelkező vagy a ledipaszvir-érzékenységben100-szoros változást okozó RAV-okkal rendelkező 120 beteg közül 7-nél alakult ki relapszus (6%).

A > 100-szoros változást okozó, és a betegeknél megfigyelt NS5A RAV-ok csoportja a következő szubsztitúciók voltak az 1a genotípusban (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C), illetve az 1b genotípusban (Y93H). A mélyszekvenálással észlelt kiindulási NS5A RAV-ok aránya a nagyon alacsonytól (a teszt határértéke = 1%) a magasig változott (a plazmapopuláció nagy része).

A III. fázisú vizsgálatok során egyetlen betegnél sem mutatták ki a kiindulási NS5B-szekvenciában a szofoszbuvir-rezisztenciával társuló S282T szubsztitúciót populációs vagy mélyszekvenálással. Az NS5B nukleozid inhibitorokkal szembeni rezisztenciával társuló kiindulási variánsokkal rendelkező mind a 24 betegnél (n = 20 betegnél L159F+C316N; n = 1 betegnél L159F; és n = 3 betegnél N142T) sikerült SVR-t elérni.

2-es, 3-as, 4-es, 5-ös és 6-os genotípus

A vizsgálatok korlátozott esetszáma miatt a kiindulási NS5A RAV-ok kezelés kimenetelére kifejtett hatását 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös vagy 6-os genotípusú CHC-vel fertőzött betegek esetében nem értékelték teljes körűen. A kiindulási NS5A RAV-ok jelenléte, illetve hiánya szerint nem észleltek jelentős különbségeket az eredményekben.

Keresztrezisztencia

A ledipaszvir teljes mértékben aktív volt az NS5B-ben kialakult, szofoszbuvir rezisztenciával társuló S282T szubsztitúcióval szemben, míg az NS5A-ban bekövetkezett, ledipaszvir rezisztenciával társuló összes szubsztitúció teljes mértékben érzékeny volt szofoszbuvirra. A szofoszbuvir és a ledipaszvir egyaránt teljes mértékben aktív volt a más hatásmechanizmussal rendelkező, közvetlen hatású vírusellenes szerekkel, úgymint az NS5B nem-nukleozid típusú inhibitoraival és NS3 proteáz inhibitorokkal szembeni rezisztenciát eredményező szubsztitúciókkal szemben is. A ledipaszvirrel

szembeni rezisztenciát okozó NS5A szubsztitúciók csökkenthetik más NS5A inhibitorok antivirális aktivitását.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A Harvoni (ledipaszvir [LDV]/szofoszbuvir [SOF]) hatásosságát három nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálat során értékelték, amelyekből összesen 1950, 1-es genotípusú hepatitis-C vírus által okozott CHC-ben szenvedő betegről állnak rendelkezésre adatok. A három III. fázisú vizsgálat közé egy nem cirrhoticus, korábban nem kezelt betegekkel végzett vizsgálat (ION-3); egy cirrhoticus és nem cirrhoticus, korábban nem kezelt betegekkel végzett vizsgálat (ION-1); valamint egy olyan cirrhoticus és nem cirrhoticus betegekkel végzett vizsgálat (ION-2) tartozott, akiknél sikertelen volt a korábbi, interferon alapú terápia, a HCV proteáz gátlót tartalmazó terápiákat is beleértve. Ezekben a vizsgálatokban a betegeknek kompenzált májbetegségük volt. Mind a három III. fázisú vizsgálat során a ribavirinnel együtt vagy anélkül alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvir hatásosságát értékelték.

A kezelés időtartama mindegyik vizsgálat esetében állandó volt. A klinikai vizsgálatok során a szérum HCV RNS-szintjét a High Pure Systemhez való COBAS TaqMan HCV módszerrel (2.0-ás változat) mérték. A vizsgálat alsó méréshatára (lower limit of quantification, LLOQ) 25 NE/ml volt. A

HCV gyógyulási arány meghatározásához alkalmazott elsődleges végpont az SVR volt, amely a meghatározás szerint az LLOQ alatti HCV RNS-szintet jelentett a kezelés befejezése után 12 héttel vizsgálva.

Korábban kezelésben nem részesült felnőttek, cirrhosis nélkül – ION-3 (0108-as vizsgálat) –

1-es genotípus

Az ION-3 során a ribavirrinnel együtt vagy anélkül alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvirral végzett 8 hetes kezelést, valamint a ledipaszvir/szofoszbuvirral végzett 12 hetes kezelést értékelték korábban kezelésben nem részesült, 1-es genotípusú vírus által okozott CHC-fertőzésben szenvedő, nem cirrhoticus betegek esetében. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták a három kezelési csoport egyikébe, és a HCV genotípusa (1a, illetve 1b) alapján rétegezték.

7. táblázat: Az ION-3 vizsgálat kiindulási jellemzői

A betegek jellemzői

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

ÖSSZESEN

 

8 hét

 

8 hét

 

12 hét

 

 

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

(n = 647)

Kor (év): medián

53 (22-75)

51 (21-71)

53 (20-71)

52 (20-75)

(tartomány)

 

 

 

 

 

 

 

 

Nem: Férfi

60%

(130)

54%

(117)

59%

(128)

58%

(375)

Rassz: Fekete bőrű/ afrikai

21%

(45)

17%

(36)

19%

(42)

19%

(123)

amerikai

 

 

 

 

 

 

 

 

Fehér bőrű

76%

(164)

81%

(176)

77%

(167)

78%

(507)

1a genotípus

80%

(171)

80%

(172)

80%

(172)

80%

(515)a

IL28BCC genotípus

26%

(56)

28%

(60)

26%

(56)

27%

(172)

FibroTesttel meghatározott Metavir-pontszámb

 

 

 

 

 

 

F0-F1

33%

(72)

38%

(81)

33%

(72)

35%

(225)

F2

30%

(65)

28%

(61)

30%

(65)

30%

(191)

F3-F4

36%

(77)

33%

(71)

37%

(79)

35%

(227)

Nem értelmezhető

< 1% (1)

1% (3)

0% (0)

< 1% (4)

a.A 8 hetes LDV/SOF kezelési karon egy betegnél nem igazoltak 1-es genotípus altípust.

b.A FibroTest nem hiányzó eredményeit a következők szerint ültetik át Metavir-pontszámokra: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

8. táblázat: Válaszarányok az ION-3 vizsgálatban

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 hét

 

8 hét

 

12 hét

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

SVR

94%

(202/215)

93%

(201/216)

96%

(208/216)

Kimenetel SVR-t nem mutató betegeknél

 

 

 

 

 

Virológiai válasz hiánya a

0/215

0/216

0/216

kezelés során

 

 

 

 

 

 

Relapszusa

5% (11/215)

4% (9/214)

1% (3/216)

Egyébb

< 1% (2/215)

3% (6/216)

2% (5/216)

Genotípus

 

 

 

 

 

 

1a genotípus

93%

(159/171)

92%

(159/172)

96%

(165/172)

1b genotípus

98%

(42/43)

95%

(42/44)

98%

(43/44)

a.A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a HCV RNS-szint < LLOQ volt.

b.Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz hiánya kritériumait (pl. a követés során lemorzsolódtak).

A ribavirin nélkül alkalmazott 8 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés nem volt kevésbé előnyös, mint a ribavirinnel együtt alkalmazott 8 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés (kezelési különbség: 0,9%; 95%-os konfidencia-intervallum -3,9%-5,7%), illetve a 12 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés (kezelési különbség: -2,3%; 97,5%-os konfidencia

intervallum: -7,2-3,6%). A 6 millió NE/ml alatti kiindulási HCV RNS értékkel rendelkező betegek között az SVR 97% (119/123) volt 8 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés és 96% (126/131) 12 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés esetén.

9. táblázat: Relapszus-arányok az ION-3 vizsgálatban a kiindulási jellemzőkre, virológia válasz hiányát mutató populáció szerint lebontva

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 hét

8 hét

12 hét

 

(n = 213)

(n = 210)

(n = 211)

Nem

 

 

 

 

 

 

Férfi

8%

(10/129)

7%

(8/114)

2%

(3/127)

1%

(1/84)

1%

(1/96)

0%

(0/84)

IL28 genotípus

 

 

 

 

 

 

CC

4%

(2/56)

0%

(0/57)

0%

(0/54)

Nem-CC

6%

(9/157)

6%

(9/153)

2%

(3/157)

Kiindulási HCV RNSa

 

 

 

 

 

 

HCV RNS < 6 millió NE/ml

2%

(2/121)

2%

(3/136)

2%

(2/128)

HCV RNS ≥ 6 millió NE/ml

10% (9/92)

8%

(6/74)

1%

(1/83)

* Kizárták azokat a betegeket, akik a követés során lemorzsolódtak vagy visszavonták a beleegyezésüket.

a. A HCV RNS értékeket a Roche TaqMan próbával határozták meg; az egyes betegek HCV RNS értéke vizitről vizitre változhat.

Korábban kezelésben nem részesült felnőttek cirrhosissal vagy anélkül – ION-1 (0102-es vizsgálat) –

1-es genotípus

Az ION-1 egy randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, melynek során a ribavirrinnel együtt vagy anélkül alkalmazott 12 és 24 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelést értékelték 865, korábban kezelésben nem részesült, 1-es genotípusú hepatitis-C vírus által okozott CHC-ben szenvedő betegek, köztük cirrhosisos betegek esetében (1:1:1:1 arányban randomizált). A randomizáció során rétegzést végeztek a cirrhosis jelenléte, illetve hiánya, valamint a HCV genotípusa (1a, illetve 1b) alapján.

10. táblázat: Az ION-1 vizsgálat demográfiai és kiindulási jellemzői

A betegek jellemzői

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

ÖSSZESEN

 

12 hét

RBV 12 hét

24 hét

RBV 24 hét

 

 

(n = 214)

(n = 217)

(n = 217)

(n = 217)

(n = 865)

Kor (év): medián

52 (18-75)

52 (18-78)

53 (22-80)

53 (24-77)

52 (18-80)

(tartomány)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nem: Férfi

59%

(127)

59%

(128)

64%

(139)

55%

(119)

59% (513)

Rassz: Fekete bőrű/ afrikai

11%

(24)

12%

(26)

15%

(32)

12%

(26)

12% (108)

amerikai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fehér bőrű

87%

(187)

87%

(188)

82%

(177)

84%

(183)

85% (735)

1a genotípusa

68%

(145)

68%

(148)

67%

(146)

66%

(143)

67% (582)

IL28CC genotípus

26%

(55)

35%

(76)

24%

(52)

34%

(73)

30% (256)

FibroTesttel meghatározott Metavir-pontszámb

 

 

 

 

 

 

 

F0-F1

27%

(57)

26%

(56)

29%

(62)

30%

(66)

28% (241)

F2

26%

(56)

25%

(55)

22%

(47)

28%

(60)

25% (218)

F3-F4

47%

(100)

48%

(104)

49%

(107)

42%

(91)

46% (402)

Nem értelmezhető

< 1% (1)

1% (2)

< 1% (1)

0% (0)

< 1% (4)

a.A 12 hetes LDV/SOF kezelési karon két, a 12 hetes LDV/SOF + RBV kezelési karon egy, a 24 hetes LDV/SOF kezelési karon két, és a 24 hetes LDV/SOF+RBV kezelési karon két beteg esetében nem igazoltak 1-es genotípus altípust.

b.A FibroTest nem hiányzó eredményeit a következők szerint ültetik át Metavir-pontszámokra: 0-0,31 = F0-F1;

0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

11. táblázat: Válaszarányok az ION-1 vizsgálatban

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 hét

12 hét

24 hét

24 hét

 

(n = 214)

(n = 217)

(n = 217)

(n = 217)

SVR

99%

(210/213)

97%

(211/217)

98%

(213/217)

99% (215/217)

Eredmény az SVR nélküli betegeknél

 

 

 

 

 

 

Virológiai válasz hiánya a

0/213a

0/217

< 1% (1/217)

0/216

kezelés során

 

 

 

 

 

 

 

Relapszusb

< 1% (1/212)

0/217

< 1% (1/215)

0/216

Egyébc

< 1% (2/213)

3% (6/217)

< 1% (2/217)

< 1% (2/217)

SVR arányok a kiválasztott alcsoportokban

 

 

 

 

 

Genotípus

 

 

 

 

 

 

 

1a genotípus

98%

(142/145)

97%

(143/148)

99%

(144/146)

99% (141/143)

1b genotípus

100% (67/67)

99%

(67/68)

97%

(67/69)

100% (72/72)

Cirrhosisd

 

 

 

 

 

 

 

Nem

99%

(176/177)

97%

(177/183)

98%

(181/184)

99% (178/180)

Igen

94%

(32/34)

100% (33/33)

97%

(32/33)

100% (36/36)

a.Egy beteget kizártak a 12 hetes LDV/SOF kezelési karról, és egy másik beteget a 24 hetes LDV/SOF+RBV karról, mivel mindkét beteg 4-es genotípusú vírus által okozott CHC-fertőzésben szenvedett.

b.A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a

HCV RNS-szint < LLOQ volt.

c.Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz hiánya kritériumait (pl. a követés során lemorzsolódtak).

d.A hiányzó cirrhosis státuszú betegeket ebből az alcsoportelemzésből kizárták.

Korábban már kezelt felnőttek cirrhosissal vagy anélkül – ION-2 (0109-es vizsgálat – 1-es genotípus

Az ION-2 egy randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, melynek során a ribavirrinnel együtt vagy anélkül alkalmazott 12 vagy 24 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelést értékelték (1:1:1:1 arányban randomizált), cirrhoticus vagy nem cirrhoticus, 1-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegek esetében, akiknél sikertelen volt a korábbi, interferon alapú terápia, a HCV proteáz gátlót tartalmazó terápiákat is beleértve. A randomizáció során rétegzést végeztek a cirrhosis jelenléte, illetve hiánya, a HCV genotípusa (1a, illetve 1b), valamint a korábbi HCV-terápiára adott válasz (relapszus/áttörés, illetve nincs válasz) alapján.

12. táblázat: Az ION-2 vizsgálat demográfiai és kiindulási jellemzői

A betegek jellemzői

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

ÖSSZESEN

 

12 hét

RBV

24 hét

RBV

 

 

 

(n = 109)

12 hét

(n = 109)

24 hét

(n = 440)

 

 

(n = 111)

 

(n = 111)

 

 

Kor (év): medián

56 (24-67)

57 (27-75)

56 (25-68)

55 (28-70)

56 (24-75)

(Tartomány)

 

 

 

 

 

 

Nem: Férfi

68% (74)

64% (71)

68% (74)

61% (68)

65%

(287)

Rassz: Fekete bőrű/ afrikai

22% (24)

14% (16)

16% (17)

18% (20)

18%

(77)

amerikai

 

 

 

 

 

 

Fehér bőrű

77% (84)

85% (94)

83% (91)

80% (89)

81%

(358)

1a genotípus

79% (86)

79% (88)

78% (85)

79% (88)

79%

(347)

Korábbi HCV-kezelés

 

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

39% (43)

42% (47)

53% (58)

53% (59)

47%

(207)a

HCV proteáz gátló +

61% (66)

58% (64)

46% (50)

46% (51)

53%

(231)a

PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

 

 

IL28CC genotípus

9% (10)

10% (11)

14% (16)

16% (18)

13%

(55)

FibroTesttel próbával meghatározott Metavir-pontszámb

 

 

 

 

F0-F1

14% (15)

10% (11)

12% (13)

16% (18)

13%

(57)

F2

28% (31)

26% (29)

28% (31)

30% (33)

28%

(124)

F3-F4

58% (63)

64% (71)

58% (63)

54% (60)

58%

(257)

Nem értelmezhető

0% (0)

0% (0)

2% (2)

0% (0)

< 1% (2)

a.A 24 hetes LDV/SOF kezelési karon egy betegnél, és a 24 hetes LDV/SOF+RBV kezelési karon egy betegnél sikertelen volt a korábbi nem pegilált interferon alapú terápia.

b.A FibroTest nem hiányzó eredményeit a következők szerint ültetik át Metavir-pontszámokra: 0-0,31 = F0-F1;

0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

13. táblázat: Válaszarányok az ION-2 vizsgálatban

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 hét

12 hét

24 hét

24 hét

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

SVR

94%

(102/109)

96%

(107/111)

99% (108/109)

99% (110/111)

Eredmény az SVR nélküli betegeknél

 

 

 

 

 

Virológiai válasz hiánya

0/109

0/111

0/109

< 1% (1/111)

a kezelés során

 

 

 

 

 

 

Relapszusa

6% (7/108)

4% (4/111)

0/109

0/110

Egyébb

0/109

0/111

< 1% (1/109)

0/111

SVR arányok a kiválasztott alcsoportokban

 

 

 

 

Genotípus

 

 

 

 

 

 

1a genotípus

95%

(82/86)

95%

(84/88)

99% (84/85)

99% (87/88)

1b genotípus

87%

(20/23)

100% (23/23)

100% (24/24)

100% (23/23)

Cirrhosis

 

 

 

 

 

 

Nem

95%

(83/87)

100% (88/88)c

99% (85/86)c

99% (88/89)

Igend

86%

(19/22)

82%

(18/22)

100% (22/22)

100% (22/22)

Korábbi HCV-kezelés

 

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

93%

(40/43)

96%

(45/47)

100% (58/58)

98% (58/59)

HCV proteáz inhibitor +

94%

(62/66)

97%

(62/64)

98% (49/50)

100% (51/51)

PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

 

 

a.A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a HCV RNS-szint < LLOQ volt.

b.Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz hiánya kritériumait (pl. a követés során lemorzsolódtak).

c.A hiányzó cirrhosis státuszú betegeket kizárták ebből az alcsoportelemzésből.

d.Metavir-pontszám=4 vagy Ishak-pontszám ≥ 5 a májbiopszia alapján, vagy a FibroTest pontszáma > 0,75 és (APRI) > 2.

A 14. táblázat mutatja be 12 hetes (ribavirinnel vagy anélkül végzett) kezelés relapszus-arányait a kiválasztott alcsoportokban (lásd az előző „A kiindulási rezisztenciával társuló HCV variánsok hatása a kezelés kimenetelére” című pontot is). A nem cirrhoticus betegeknél csak kiindulási NS5A RAV-ok jelenléte és ribavirin nélküli ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés esetében fordult elő relapszus. Cirrhoticus betegeknél mindkét terápia mellett, és kiindulási NS5A RAV-ok hiányában és jelenlétében is előfordult relapszus.

14. táblázat: Relapszus-arányok a kiválasztott alcsoportokban az ION-2 vizsgálatban

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 hét

12 hét

24 hét

24 hét

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

Reszponderek száma a kezelés

 

 

végén

 

 

 

 

 

 

Cirrhosis

 

 

 

 

 

 

Nem

5% (4/86)a

0% (0/88)b

0%

(0/86)b

0%

(0/88)

Igen

14% (3/22)

18% (4/22)

0%

(0/22)

0%

(0/22)

Kiindulási NS5A rezisztenciával társuló szubsztitúciók jelenléte

 

 

 

 

Nem

3% (3/91)d

2% (2/94)

0%

(0/96)

0%

(0/95)f

Igen

24% (4/17)e

12% (2/17)

0%

(0/13)

0%

(0/14)

a.Ez a 4, nem cirrhoticus, relapszust mutató beteg mind kiindulási NS5A rezisztenciához társuló polimorfizmusokkal rendelkezett.

b.A hiányzó cirrhosis státuszú betegeket kizárták ebből az alcsoportelemzésből.

c.Az elemzésbe (melyet mélyszekvenálással végeztek) bevontak NS5A rezisztenciához társuló polimorfizmusokat, amelyek

> 2,5-szeres változást idéztek elő az EC50 értékben (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T és Y93C/F/H/N/S az 1a genotípusú, és L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K, valamint Y93C/H/N/S az 1b genotípusú HCV-fertőzés esetében).

d.Ebből a 3 betegből 3-nak volt cirrhosisa.

e.Ebből a 4 betegből egynek sem volt cirrhosisa.

f.Egy betegnél, akinél a kezelés végére az LLOQ alatti vírusterhelést sikerült elérni, hiányzott a kiindulási NS5A-ra vonatkozó adat, ezért a beteget kizárták az elemzésből.

Korábban már kezelt, cirrhosisban szenvedő felnőttek – SIRIUS – 1-es genotípus

A SIRIUS vizsgálatban olyan, kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek vettek részt, akiknél a pegilált interferon (PEG-IFN) + ribavirin-kezelés először sikertelen volt, majd sikertelenül alkalmaztak egy (PEG-IFN) + ribavirin + NS3/4A proteáz inhibitort tartalmazó terápiát is. A cirrhosist biopszia, Fibroscan (> 12,5 kPa) vagy FibroTest > 0,75 és a > 2 AST : vérlemezkearány-index (APRI) alapján azonosították.

A (kettős-vak, placebo kontrollos) vizsgálat a 24 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir (ribavirin placebós) kezelés hatását értékelte a 12 hetes, ribavirinnel együtt alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvir-kezeléssel szemben. A betegek az utóbbi kezelési karon az első 12 hétben placebót kaptak (a ledipaszvir/szofoszbuvir és a ribavirin esetében), amelyet egy aktív vak terápia követett a második

12 hétben. A betegeket a HCV genotípusa (1a, illetve 1b), illetve a kezelés eredménye (elérték-e a HCV RNS-szint < LLOQ állapotot) alapján rétegezték.

A két kezelési csoport demográfiai és kiindulási jellemzői kiegyenlítettek voltak. Az életkor mediánja 56 év (23–77 között); a betegek 74%-a férfi; 97%-a fehér volt; 63%-uknak volt 1a genotípusú HCV-fertőzése; 94%-uknak voltak nem-CC IL28B alléljai (CT vagy TT).

A bevont 155 beteg közül egy hagyta abba a kezelést, mialatt placebót kapott. A megmaradt 154 beteg közül összesen 149 ért el az SVR12-t mindkét kezelési csoportban; 96% (74/77) a 12 hetes, ribavirinnel együtt alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvir-csoport betegei közül és 97% (75/77) a

24 hetes, ledipaszvir/szofoszbuvir-csoport betegei közül. Mind az 5 beteg esetében, akik nem értek el SVR12-t, relapszus történt a kezelés végi reakció után (lásd a fenti „Rezisztencia” – „Klinikai vizsgálatokban” részt).

Korábban már kezelt felnőttek, akiknél a szofoszbuvir + ribavirin ± PEG-IFN sikertelen volt

A ledipaszvir/szofoszbuvir hatásosságát két klinikai vizsgálat támasztotta alá olyan betegeknél, akiknél a szofoszbuvir + ribavirin ± PEG-IFN-kezelés sikertelen volt. Az 1118 számú vizsgálatban 44 olyan, 1-es genotípusú fertőzéssel bíró, köztük 12, cirrhosisban szenvedő beteg, akiknél a szofoszbuvir + ribavirin ± PEG-IFN vagy szofoszbuvir + ribavirin-kezelés korábban sikertelen volt, 12 héten át részesültek ribavirinnel együtt alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelésében. E betegeknél az SVR 100% (44/44) volt. Az ION-4 vizsgálatba HCV/HIV-1 vírussal egyidejűleg fertőzött, 1-es genotípussal rendelkező 13, köztük 1, cirrhosisban szenvedő olyan beteget vontak be, akiknél a szofoszbuvir + ribavirin-kezelés sikertelen volt. E betegeknél az SVR 100% (13/13) volt a 12 héten át történő ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés után.

Egyidejű HCV/HIV-fertőzésben szenvedő felnőttek – ION-4

Az ION-4 vizsgálat egy nyílt elrendezésű, 1-es vagy 4-es genotípusú vírus által okozott CHC-ben szenvedő, és egyidejűleg HIV-1-gyel fertőzött, HCV-kezelésben nem részesült, és korábban már kezelt beteg, 12 hetes, ribavirin nélküli ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés biztonságosságának és hatásosságának kiértékelésére végzett vizsgálat volt. A korábban már kezelt betegeknél korábban sikertelen volt a PEG-IFN + ribavirin ± valamely HCV proteázgátló inhibitorral vagy a szofoszbuvir + ribavirin ± PEG-IFN segítségével végzett kezelés. A betegek stabil, HIV-1 elleni antiretrovirális kezelésben részesültek, amely efavirenzzel, rilpivirinnel vagy raltegravirral együtt alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarátból állt.

Az életkor mediánja 52 év (26–72 között); a betegek 82%-a férfi; 61%-a fehér; 34%-a fekete volt; 75%-uknak volt 1a genotípusú HCV-fertőzése; 2%-uknak volt 4-es genotípusú fertőzése; 76%-uknak voltak nem-CC IL28B alléljai (CT vagy TT); és 20%-uk szenvedett kompenzált cirrhosisban. A betegek 55%-a kapott már korábban kezelést.

15. táblázat: Válaszarányok az ION-4 vizsgálatban.

 

LDV/SOF

 

12 hét

 

(n = 335)

SVR

96%

(321/335)a

Eredmény az SVR nélküli betegeknél

 

 

Virológiai válasz hiánya a kezelés során

< 1% (2/335)

Relapszusb

3% (10/333)

Egyébc

< 1% (2/335)

SVR arányok a kiválasztott alcsoportokban

 

 

Cirrhosisban szenvedő betegek

94%

(63/67)

Cirrhosisban szenvedő korábban kezelt

98%

(46/47)

betegek

 

 

a.8, vizsgálatba bevont, 4-es genotípusú HCV-fertőzéssel rendelkező beteg közül mind a 8 SVR12-t ért el.

b.A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a HCV RNS-szint < LLOQ volt.

c.Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz hiánya kritériumait (pl. a követés során lemorzsolódtak).

Egyidejű HCV/HIV-fertőzésben szenvedő felnőttek – ERADICATE

Az ERADICATE egy nyílt elrendezésű, 1-es genotípusú vírus által okozott CHC-ben szenvedő és egyidejűleg HIV-vírussal fertőzött 50 beteg 12 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelésének kiértékelésére végzett vizsgálat volt. A betegek közül senki sem részesült korábban HCV elleni terápiában és nem volt cirrhosisuk, a betegek 26%-a (13/50) nem részesült korábban HIV elleni antiretrovirális kezelésben, és a betegek 74%-a (37/50) kapott egyidejűleg HIV elleni antiretrovirális kezelést. Az időközi elemzés időpontjában 40 beteg érte el a kezelés utáni 12. hetet, és az SVR12 98% (39/40) volt.

Májtranszlpantációra váró és májtranszplantáción átesett betegek – SOLAR-1 és SOLAR-2

A SOLAR-1 és SOLAR-2 két, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat volt, melynek során a 12 és 24 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációs kezelést értékelték olyan 1-es vagy 4-es genotípusú vírus által okozott HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél, akik májtranszplantáción estek át és/vagy akiknek dekompenzált májbetegségük van. A két vizsgálat elrendezése azonos volt. A betegeket a májtranszplantációs státusz és a májkárosodás súlyossága alapján hét csoport egyikébe sorolták be (lásd 16. táblázat). A > 12 CPT-pontszámú betegeket kizárták. Az egyes csoportokban a betegeket 1:1 arányban véletlenszerűen sorolták be a 12 vagy 24 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinált kezelésre.

A kezelési csoportok demográfiai és kiindulási jellemzői hasonlóak voltak. A 670 kezelt beteg medián életkora 59 év volt (tartomány: 21–81 év); a résztvevők 77%-a férfi volt, 91%-uk fehér bőrű volt; az átlagos testtömegindex 28 kg/m2 volt (tartomány: 18–49 kg/m2); 94% 1-es genotípusú, 6% 4-es genotípusú HCV fertőzésben szenvedett; a betegek 78%-ánál a korábbi HCV kezelés sikertelen volt. A dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegek közül (transzplantációs státusztól függetlenül) 64% és

36% volt a CPT B és C stádium aránya a szűréskor, sorrendben, 24% esetén volt a kiindulási MELD (Model for End Stage Liver Disease) pontszám nagyobb mint 15.

16. táblázat: Kombinált válaszarányok (SVR12) a SOLAR-1 és SOLAR-2 vizsgálatban

 

 

LDV/SOF+RBV

 

LDV/SOF+RBV

 

 

12 hét

 

24 hét

 

 

(n = 307)a,b

 

(n = )a,b

 

SVR

 

SVR

 

Transzplantáció előtt

 

 

 

 

CPT B

87%

(45/52)

92%

(46/50)

CPT C

88%

(35/40)

83%

(38/46)

Transzplantáció után

 

 

 

 

Metavir-pontszám

95%

(94/99)

99%

(99/100)

F0-F3

 

 

 

 

CPT Ac

98%

(55/56)

96%

(51/53)

CPT Bc

89%

(41/46)

96%

(43/45)

CPT Cc

57%

(4/7)

78%

(7/9)

FCH

100% (7/7)

100% (4/4)

a.A transzplantáción a kezelés utáni 12. hét előtt áteső tizenkét beteget, akiknél a transzplantáció előtti utolsó mérés során a HCV RNS-szint < LLOQ volt, kizártak.

b.Két beteg, akiknek nem volt dekompenzált cirrhosisuk, és nem részesültek májtranszplantációban, kizárásra kerültek, mert egyik kezelési csoport bevonási kritériumainak sem feleltek meg.

c.CPT = Child-Pugh-Turcotte. FCH = Fibrotizáló cholestaticus hepatitis. CPT A = CPT pontszám 5-6 (kompenzált),

CPT B = CPT pontszám 7-9 (dekompenzált), CPT C = CPT pontszám 10-12 (dekompenzált).

Negyven, 4-es genotípusú CHC fertőzésben szenvedő beteg került bevonásra a SOLAR-1 és SOLAR- 2 vizsgálatba, és az SVR 12 aránya 12 vagy 24 hét kezelés után rendre 92% (11/12) és 100% (10/10) volt transzplantáció után nem dekompenzált cirrhosis esetén, és 60% (6/10) és 75% (6/8) volt dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél (májtranszplantáció előtt és után). Az SVR12-t el nem érő 7 betegnél 3 esetben relapszus jött létre, minden betegnél dekompenzált cirrhosis volt jelen, és 12 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációs kezelést kaptak.

A MELD- és CPT-pontszám kiindulási állapothoz viszonyított 12 hetes kezelés után mért változásait minden olyan, dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegnél értékelték (transzplantáció előtt és után), akik SVR12-t értek el, és akiknél adatok álltak rendelkezésre az SVR12 májfunkcióra gyakorolt hatásának értékelésére (n = 123).

A MELD-pontszám változásai: A 12 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációs kezeléssel SVR12-t elérő betegeknél rendre 57%-ban (70/123), illetve 19%-ban (23/123) javult vagy nem változott a 12 hetes kezelés után mért MELD-pontszám a kiindulási értékhez képest. A vizsgálat megkezdésekor legalább 15-ös MELD-pontszámmal rendelkező 32 beteg közül 59% esetén (19/32) a MELD-pontszám 15 alá csökkent 12 hét kezelés után. A MELD-pontszámokban megfigyelt javulás elsősorban az összbilirubinszint javulásának volt köszönhető.

A CPT-pontszám és stádium változásai: A 12 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinált kezeléssel SVR12-t elérő betegeknél rendre 60% (74/123) és 34% (42/123) esetén javult vagy nem változott a 12 hetes kezelés után mért CPT-pontszám a kiindulási értékhez képest. A kiinduláskor CPT C stádiumú cirrhosisban szenvedő 32 beteg közül 53% esetén (17/32) alakult ki CPT B cirrhosis a

12 hetes kezelés után; a kiinduláskor CPT C cirrhosisban szenvedő 88 beteg közül 25% esetén (22/88) alakult ki CPT A cirrhosis a 12 hetes kezelés után. A CPT-pontszámokban megfigyelt javulás elsősorban az összbilirubin- és albuminszintek javulásának köszönhető.

Klinikai hatásosság és biztonságosság a 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös és 6-os genotípus esetén (lásd még 4.4 pont)

A ledipaszvir/szofoszbuvir nem 1-es genotípusú fertőzések kezelésére történő alkalmazását kis esetszámú, II. fázisú vizsgálatokban értékelték, melyek összefoglalása az alábbiakban látható.

A klinikai vizsgálatokba olyan cirrhoticus vagy nem cirrhoticus betegeket vontak be, akiket korábban nem kezeltek, vagy akiknél korábban sikertelen volt a PEG-IFN + ribavirin +/- valamilyen HCV proteáz inhibitor terápia.

A 2-es, 4-es, 5-ös és 6-os genotípusú fertőzés esetében a terápia ribavirin nélkül adott ledipaszvirból/szofoszbuvirből állt, amelyet 12 héten át alkalmazták (17. táblázat). A 3-as genotípusú fertőzés esetében a ledipaszvirt/szofoszbuvirt ribavirinnel vagy anélkül, szintén 12 héten át alkalmazták (18. táblázat).

17. táblázat: Válaszarányok (SVR12) 12 héten át alkalmazott ledipaszvir/sofoszbuvir mellett, 2-es, 4-es, 5-ös és 6-os genotípusú HCV fertőzésben szenvedő betegeknél

Vizsgálat

GT

n

TEa

 

 

SVR12

 

Relapszusb

 

 

 

 

 

Összesen

 

Cirrhosis

 

1468. számú (LEPTON)

19%

(5/26)

96% (25/26)

 

100%

(2/2)

0% (0/25)

vizsgálat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1119. számú vizsgálat

50%

(22/44)

93% (41/44)

 

100%

(10/10)

7% (3/44)

1119. számú vizsgálat

49%

(20/41)

93% (38/41)

 

89% (8/9)

5% (2/40)

0122. számú (ELECTRON-2)

0% (0/25)

96% (24/25)

 

100%

(2/2)

4% (1/25)

vizsgálat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a.TE: a korábban már kezelt betegek száma.

b.A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a HCV RNS-szint < LLOQ volt.

18. táblázat: Válaszarányok (SVR12) a 3-as genotípusú fertőzésben szenvedő betegeknél (ELECTRON-2)

 

 

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

 

12 hét

 

 

12 hét

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR

 

Relapszusa

SVR

 

Relapszusa

Korábban nem kezelt

100% (26/26)

0% (0/26)

64% (16/25)

 

33% (8/24)

Nem cirrhoticus betegek

100%

(20/20)

0%

(0/21)

71% (15/21)

 

25% (5/20)

Cirrhoticus betegek

100%

(6/6)

0%

(0/5)

25% (1/4)

 

75% (3/4)

Korábban már kezelt

82% (41/50)

16% (8/49)

NS

 

NS

Nem cirrhoticus betegek

89% (25/28)

7%

(2/27)

NS

 

NS

Cirrhoticus betegek

73% (16/22)

27% (6/22)

NS

 

NS

NS: nem vizsgálták.

a. A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a HCV RNS-szint < LLOQ volt.

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a ledipaszvir/szofoszbuvir vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a krónikus hepatitis C kezelésének vonatkozásában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A ledipaszvir/szofoszbuvir HCV-fertőzött betegeknél történt oralis alkalmazását követően a ledipaszvir medián plazma csúcskoncentrációját az adag alkalmazása után 4,0 órával mérték. A szofoszbuvir gyorsan felszívódott, medián plazma csúcskoncentrációját az adag alkalmazása után ~ 1 órával mérték. A GS-331007 medián plazma csúcskoncentrációját az adag alkalmazása után 4 órával mérték.

HCV-fertőzött betegeknél végzett populáció-farmakokinetikai elemzés alapján a dinamikus egyensúlyi állapotú AUC0-24-értékek mértani átlaga a ledipaszvir (n = 2113) esetében 7290, a szofoszbuvir

(n = 1542) esetében 1320, míg a GS-331007 (n = 2113) esetében 12 000 ng•h/ml volt. A dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax a ledipaszvir esetében 323, a szofoszbuvir esetében 618, míg a GS-331007 esetében 707 ng/ml volt. A szofoszbuvir és a GS-331007 AUC- és Cmax-értékei egészséges felnőtt vizsgálati alanyok, valamint a HCV-fertőzött betegek esetében hasonlóak voltak. HCV-fertőzött betegeknél a ledipaszvir AUC-értéke 24%-kal, Cmax-értéke pedig 32%-kal volt alacsonyabb, mint

egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál (n = 191). A ledipaszvir AUC-értéke a 3-100 mg-os dózistartományban a dózissal arányos. A szofoszbuvir és a GS-331007 AUC-értékei a 200-400 mg-os dózistartományban a dózissal közel arányosak.

Ételek hatása

Az éhgyomri állapothoz képest a ledipaszvir/szofoszbuvir egyszeri adagjának közepes zsírtartalmú, vagy magas zsírtartalmú étellel való bevétele körülbelül kétszeresére emelte a szofoszbuvir AUC0-inf-értékeit, de nem befolyásolta jelentősen a szofoszbuvir Cmax-értékeit. A GS-331007- és ledipaszvir-expozíció egyik ételtípus mellett sem változott. A Harvoni étkezésektől függetlenül alkalmazható.

Eloszlás

A ledipaszvir több mint 99,8%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. Egészséges alanyoknál a [14C]-ledipaszvir egyszeri, 90 mg-os adagjának alkalmazásakor a [14C]-hez köthető radioaktivitás vér-plazma aránya 0,51 és 0,66 között mozgott.

A szofoszbuvir körülbelül 61-65%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez, és a kötődés az 1-20 µg/ml-es koncentrációtartományban független a gyógyszer koncentrációjától. A GS-331007 fehérjekötődése minimális volt a humán plazmában. Egészséges alanyoknál a [14C]-szofoszbuvir

egyszeri, 400 mg-os adagjának alkalmazásakor a [14C]-hez köthető radioaktivitás vér-plazma aránya 0,7-nek adódott.

Biotranszformáció

In vitro a ledipaszvir humán CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4 általi metabolizmusát nem volt kimutatható. Ismeretlen mechanizmussal zajló lassú oxidatív metabolizmus jeleit figyelték meg. A [14C]-ledipaszvir egyszeri, 90 mg-os adagjának alkalmazásakor a szisztémás expozíciót szinte kizárólag (> 98%) a kiindulási gyógyszervegyület tette ki. A székletben a változatlan formában lévő ledipaszvir a fő entitás.

A szofoszbuvir nagy mértékben metabolizálódik a májban, amelynek eredményeként a farmakológiailag aktív nukleozid analóg trifoszfát GS-461203 képződik. Az aktív metabolitot nem figyelték meg. A metabolikus aktivációs útvonal a molekula karboxil-észter csoportját érintő, a humán katepszin A vagy karboxilészteráz 1 által katalizált szakaszos hidrolízisből, valamint a hisztidin triád nukleotid-kötő protein 1 által katalizált foszforamidát hasításból, majd a pirimidin nukleutid-bioszintézisének útvonalán történő foszforilációból áll. A defoszforiláció eredményeképpen a nukleozid metabolit GS-331007 képződik, amely hatékonyan már nem refoszforilálható, és in vitro körülmények között hiányzik az anti-HCV aktivitása. A ledipaszvir/szofoszbuvir esetében a GS-331007 teszi ki a szisztémás expozíció mintegy 85%-át.

Elimináció

A[14C]-ledipaszvir egyszeri, 90 mg-os oralis adagjának alkalmazását követően [14C]-radioaktivitás átlagos teljes visszanyerése a székletben és a vizeletben 87%-os volt, a radioaktív dózis nagy részét (86%-át) a székletből lehetett visszanyerni. A székletbe változatlan formában kiválasztódott ledipaszvir a beadott dózis körülbelül 70%-át, az M19 oxidatív metabolit pedig a dózis 2,2%-át tette ki. Ezek az adatok arra utalnak, hogy az elimináció fő útja a változatlan formában lévő ledipaszvir epén keresztül történő kiválasztódása, míg a vesén keresztüli kiválasztódás kisebb jelentőségű anyagcsereút (körülbelül 1%). Egészséges önkénteseknél a ledipaszvir/szofoszbuvir éhgyomri alkalmazását követően a ledipaszvir terminális felezési idejének mediánja 47 óra volt.

A[14C]-szofoszbuvir egyszeri, oralis adagjának alkalmazását követőn az adag átlagos teljes visszanyerése nagyobb volt 92%-nál, amelyből körülbelül 80% a vizeletben, 14% a székletben, míg 2,5% a kilélegzett levegőben volt megtalálható. A szofoszbuvir vizeletből visszanyert adagjának döntő többsége a GS-331007 (78%) metabolit, míg 3,5%-a volt a szofoszbuvir. Ezek az adatok azt jelzik, hogy a vesén keresztül történő kiválasztás a GS-331007 fő eliminációs útvonala, és a vegyület nagy része aktív szekréció útján választódik ki. A ledipaszvir/szofoszbuvir alkalmazását követően a szofoszbuvir terminális felezési idejének mediánja 0,5 óra, míg a GS-331007-é 27 óra.

Sem a ledipaszvir, sem a szofoszbuvir nem szubsztrátja a májba való felvételért felelős organikus kation transzporter (OCT)1-nek, organikus anion-transzporter polipeptidnek (OATP) 1B1 vagy OATP1B3 transzportereknek. A GS-331007 nem szubsztrátja a vesetranszportereknek, beleértve az organikus anion transzporter (OAT) 1-t, OAT3-t és az OCT2-t.

A ledipaszvir/szofoszbuvir más gyógyszerekre gyakorolt potenciális hatása in vitro

A klinikailag elért koncentrációk mellett a ledipaszvir nem inhibitora a hepaticus transzportereknek, beleértve az OATP 1B1 vagy 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 transzportereket, a multidrug és toxin extrúziós transzporter (MATE) 1-t, a multidrug rezisztencia protein (MRP) 2-t vagy az MRP 4-et. A szofoszbuvir és a GS-331007 nem inhibitorai a P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 gyógyszertranszportereknek és a GS-331007 nem inhibitora az OAT1-nek, OCT2-nek és a MATE1-nek.

A szofoszbuvir és GS-331007 nem inhibitorai vagy induktorai a CYP-nek vagy az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz (UGT) 1A1 enzimeknek.

Farmakokinetika speciális populációk esetében

Rassz és nem

A ledipaszvir, a szofoszbuvir vagy a GS-331007 esetében nem mutattak ki klinikailag releváns farmakokinetikai különbséget a rassz tekintetében. A szofoszbuvir és a GS-331007 tekintetében nem figyeltek meg klinikailag releváns farmakokinetikai különbségeket a nemek között. Nőknél a ledipaszvir AUC-értéke 77%-kal, Cmax-értéke pedig 58%-kal volt magasabb, mint a férfiaknál, ugyanakkor a nem és a ledipaszvir-expozíció közötti összefüggést nem tekintették klinikailag relevánsnak.

Idősek

A HCV-fertőzött betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy az elemzett (18-80 éves) életkortartományban az életkornak nem volt klinikailag releváns hatása a ledipaszvir-, szofoszbuvir- vagy a GS-331007-expozícióra. A ledipaszvir/szofoszbuvir kombinációval végzett klinikai vizsgálatokba 235 olyan beteget vontak be (az összes beteg 8,6%-a), akik 65 évesek vagy idősebbek voltak.

Vesekárosodás

A ledipaszvir farmakokinetikáját súlyos (a Cockroft-Gault-képlet alapján eGFR < 30 ml/perc, CrCl medián [tartomány] 22 [17-29] ml/perc) vesekárosodásban szenvedő, HCV-negatív betegeknél vizsgálták a ledipaszvir egyszeri, 90 mg-os adagjának alkalmazását követően. Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbségeket a ledipaszvir farmakokinetikájában az egészséges és a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek között.

A szofoszbuvir farmakokinetikáját enyhe (eGFR ≥ 50 és < 80 ml/perc/1,73 m2), közepes fokú (eGFR ≥ 30 és < 50 ml/perc/1,73 m2), súlyos (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2) vesekárosodásban, illetve hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben szenvedő, HCV-negatív betegeknél vizsgálták a szofoszbuvir egyszeri, 400 mg-os adagjának alkalmazását követően. A normális vesefunkciójú (eGFR > 80 ml/perc/1,73 m2) betegekhez viszonyítva a szofoszbuvir AUC0-inf-értéke 61%-kal volt magasabb az enyhe, 107%-kal a közepesen súlyos mértékű és 171%-kal a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, míg a GS-331007 AUC0-inf-értéke ugyanezekben a csoportokban sorrendben 55%-kal, 88%-kal és 451%-kal volt magasabb. Normális vesefunkciójú betegekhez képest az ESRD-ben szenvedő betegeknél a szofoszbuvir AUC0-inf-értéke 28%-kal volt magasabb, ha a szofoszbuvirt a hemodialízis előtt 1 órával alkalmazták, míg ha a gyógyszert 1 órával a hemodialízis után alkalmazták, akkor ezek az értékek 60%-kal voltak magasabbak. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a GS-331007 AUC0-inf-értéke legalább 10-szeres volt, amikor a szofoszbuvirt-t a hemodialízis előtt 1 órával, és 20-szoros, amikor a hemodialízis után 1 órával alkalmazták. A GS-331007 hatékonyan eltávolítható hemodialízissel, az extrakciós együttható körülbelül 53%. A szofoszbuvir 400 mg-os egyszeri adagjának alkalmazását követően 4 órás hemodialízissel az alkalmazott adag körülbelül 18%-át távolították el. Súlyos vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő betegeknél a szofoszbuvir biztonságosságát és hatásosságát nem értékelték.

Májkárosodás

A ledipaszvir farmakokinetikáját súlyos májkárosodásban (CPT C stádium) szenvedő, HCV-fertőzött betegeknél vizsgálták a ledipaszvir egyszeri, 90 mg-os adagjának alkalmazását követően. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a plazma ledipaszvir-expozíciója (AUCinf) hasonló volt a normális májfunkciójú kontroll betegekéhez. A HCV-fertőzött betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a cirrhosisnak (ideértve a dekompenzált cirrhosist is) nincsen klinikailag releváns hatása a ledipaszvir-expozícióra.

A szofoszbuvir farmakokinetikáját 400 mg szofoszbuvir 7 napig tartó adagolását követően vizsgálták közepesen súlyos mértékű és súlyos májkárosodásban (CPT B és C stádium) szenvedő, HCV-fertőzött betegeknél. A normális májfunkciójú betegekhez képest a szofoszbuvir AUC0-24-értéke 126%-kal volt magasabb a közepesen súlyos mértékű, míg 143%-kal a súlyos májkárosodásban szenvedőknél, míg a GS-331007 AUC0-24-értéke 18, illetve 9%-kal adódott magasabbnak. A HCV-fertőzött betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a cirrhosisnak (ideértve a dekompenzált cirrhosist is) nincsen klinikailag releváns hatása a szofoszbufir- és GS-331007-expozícióra.

Testtömeg

Egy populáció-farmakokinetikai elemzés alapján a testtömegnek nincs jelentős hatása a szofoszbuvir-expozícióra. A ledipaszvir-expozíció a testtömeg növekedéséval csökkent, de a hatás nem tekinthető klinikailag relevánsnak.

Gyermekek

A ledipaszvir, szofoszbuvir és GS-331007 farmakokinetikáját gyermekgyógyászati betegeknél még nem állapították meg (lásd 4.2 pont).

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ledipaszvir

A ledipaszvirral patkányoknál és kutyáknál végzett vizsgálatok során nem észleltek célszervi toxicitást az ajánlott klinikai dózis mellett kialakuló humán expozíció körülbelül 7-szeresének megfelelő AUC-expozíció mellett.

A ledipaszvir nem volt genotoxikus az in vitro, illetve az in vivo vizsgálatok csoportjában, amelybe beletartozott a bakteriális mutagenitás, a kromoszóma-aberrációk vizsgálata humán perifériás limfociták alkalmazásával, valamint az in vivo egér mikronukleusz vizsgálatok is.

A ledipaszvir a humán expozíció 26-szorosáig terjedő expozíciók mellett nem bizonyult karcinogénnek a 6 hónapig tartó, rasH2 transzgén egérrel végzett vizsgálatban. Egy patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálat folyamatban van.

A ledipaszvir nem gyakorolt nemkívánatos hatásokat a párosodásra és a termékenységre. Nőstény patkányoknál a sárgatestek, valamint a beágyazódási helyek átlagos száma kissé csökkent az ajánlott klinikai dózis mellett kialakuló humán expozíció 6-szorosának megfelelő anyai expozíció mellett. A megfigyelhető hatást nem okozó dózisszint mellett a ledipaszvir AUC-expozíciója hímeknél körülbelül 7-szer, nőstényeknél pedig 3-szor magasabb volt az ajánlott klinikai dózis mellett létrejövő humán expozíciónál.

Patkányoknál és nyulaknál nem figyeltek meg teratogén hatást a ledipaszvirral végzett fejlődéstoxicitási vizsgálatok során.

Patkányoknál végzett pre- és posztnatális vizsgálatok során az anyaállatra nézve toxikus dózisnál a fejlődő patkányutódok átlagos testtömegcsökkenést és testtömeg-gyarapodást mutattak, amikor

in utero (az anyaállatnak beadott adagok útján) vagy a laktáció során (az anyatej útján) az ajánlott klinikai dózis mellett létrejövő humán expozíció 4-szeresének megfelelő anyai expozíciónak voltak kitéve. Az ajánlott klinikai dózis mellett kialakuló humán expozíció 6-szorosának megfelelő anyai

expozíció mellett nem észleltek a túlélésre, a testi és viselkedésbeli fejlődésre, valamint a reproduktív teljesítményre gyakorolt hatást az utódoknál.

Laktáló patkányoknál alkalmazva a ledipaszvir – valószínűleg a ledipaszvir tejjel történő kiválasztódása következtében – kimutatható volt a szopós patkányok plazmájában.

Szofoszbuvir

Patkányoknál és kutyáknál ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során az 1:1 arányú diasztereomer keverék nagy dózisai a májat (kutyáknál), a szívet (patkányoknál), illetve az emésztőrendszert (kutyáknál) érintő mellékhatásokat okoztak. Rágcsálókkal végzett vizsgálatok során a szofoszbuvir-expozíciót nem sikerült kimutatni valószínűleg a magas észteráz aktivitás miatt, ugyanakkor a fő metabolit GS-331007 mellékhatásokat okozó dózisú expozíciója 16-szor (patkányoknál), illetve 71-szer (kutyáknál) magasabb volt, mint a 400 mg szofoszbuvir melletti klinikai expozíció. Krónikus toxicitási vizsgálatok során a klinikai expozíciónál 5-ször (patkányoknál), illetve 16-szor (kutyáknál) magasabb expozíció mellett nem figyeltek meg máj- vagy szívproblémákat. A 2 éves karcinogenitási vizsgálatok során a klinikai expozíciónál 17-szer (egereknél), illetve 9-szer (patkányoknál) magasabb expozíció mellett nem figyeltek meg máj- vagy szívproblémákat.

A szofoszbuvir nem volt genotoxikus az in vitro, illetve az in vivo vizsgálatok csoportjában, amelybe beletartozott a bakteriális mutagenitás, a kromoszóma-aberrációk vizsgálata humán perifériás limfociták alkalmazásával, valamint az in vivo egér mikronukleusz vizsgálatok is.

Egerekkel és patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatok utaltak karcinogén potenciálra az egerek esetében napi 600 mg/kg-ig patkányok esetében pedig napi 750 mg/kg-ig terjedő dózisokban alkalmazott szofoszbuvir esetében. Ezen vizsgálatok során a GS-331007-expozíció elérte a 400 mg szofoszbuvir melletti klinikai expozíció 17-szeresét (egereknél), illetve 9-szeresét (patkányoknál).

A szofoszbuvirnak patkányoknál nem volt hatása az embriofötális életképességre vagy a termékenységre, valamint patkányokkal és nyulakkal végzett fejlődési vizsgálatok során nem bizonyult teratogénnek. A patkányok utódainak viselkedésére, reprodukciójára vagy fejlődésére gyakorolt káros hatásokat nem jelentettek. Nyulakkal végzett vizsgálatok során a szofoszbuvir-expozíció a várt klinikai expozíció 6-szorosa volt. Patkányokkal végzett vizsgálatok során a szofoszbuvir-expozíciót nem lehetett megállapítani, de a fő humán metabolit alapján az expozíciós tűréshatárok körülbelül 5-ször magasabbak voltak a 400 mg szofoszbuvir melletti klinikai expozíciónál.

A szofoszbuvir-származékok vemhes patkányokban átjutottak a placentán, illetve szoptató patkányoknál átjutottak a tejbe.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Kopovidon

Laktóz-monohidrát

Mikrokristályos cellulóz

Kroszkarmellóz-nátrium

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Magnézium-sztearát

Filmbevonat

Polivinil-alkohol

Titán-dioxid

Makrogol 3350

Talkum

Sunset yellow FCF alumínium lakk (E110)

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

A Harvoni tabletta polipropilén gyermekbiztos zárással rendelkező, 28 darab filmtablettát, szilikagél nedvességmegkötőt és poliészter tekercset tartalmazó, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályban kerül forgalomba.

Az alábbi kiszerelések állnak rendelkezésre: 1 darab, 28 darab filmtablettát tartalmazó tartály külső dobozban és 84 darab filmtablettát (3 tartály, egyenként 28 darab filmtablettával) tartalmazó külső doboz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/14/958/001

EU/1/14/958/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. november 17.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája