Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

INOmax (nitric oxide) – Alkalmazási előírás - R07AX

Updated on site: 08-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveINOmax
ATC-kódR07AX
Hatóanyagnitric oxide
GyártóLinde Healthcare AB

Cikkek tartalma

1.A GYÓGYSZER NEVE

INOmax 400 ppm mol/mol inhalációs gáz

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Nitrogén-monoxid (NO) 400 ppm mol/mol.

A 155 bar abszolút

nyomáson

töltött

literes2 gázpalack 1 bar nyomáson 15°C-on 307 liter gázt bocsát

ki.

 

 

 

A 155 bar abszolút

nyomáson

töltött

10literes gázpalack 1 bar nyomáson 15oC-on 1535 liter gázt

bocsát ki.

 

 

 

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Inhalációs gáz

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Az INOmax alkalmazása, légzéstámogatással és más megfelelő hatóanyagokkal, az alábbi esetekben javallott:

a terhesség 34. hetében vagy az után született olyan újszülöttek kezelésére,akiknél hypoxiás

légzési elégtelenség áll fenn klinikailag vagy echokardiográfiával bizonyított pulmonalis hypertonia mellett, hogy javítsák az oxigenizációt és csökkentsék azextrakorporális membrán-oxigenizáció szükségességét.

szívműtéteknél, felnőttek, valamint újszülöttek, csecsemők, kisgyermekek, 0-17éves korú gyermekek és serdülők kezelésére peri- és posztoperatív pulmonalis hypertonia esetén, a pulmonalis artériák szelektív nyomáscsökkentésére, a jobb kamra működése és az oxigenizáció javítására.

4.2Adagolás és alkalmazás

Újszülöttkori perzisztáló pulmonalis hypertonia (PPHN)

A nitrogén-monoxid rendelését olyan orvosnak kell felügyelnie, aki gyakorlott az intenzív újszülöttellátásban. Az inhalációs gáz csak olyan újszülöttegységekben használható, aholszemélyzet megfelelő képzésben részesült a nitrogén-monoxid adagolórendszer alkalmazását illetően. Az INOmax csak a neonatológus előírása szerint alkalmazható.

Az INOmaxolyan lélegeztetett újszülöttek esetében alkalmazható, akik várhatóan 24óránál hosszabb ideig szorulnak légzéstámogatásra. AzINOmaxcsaka légzéstámogatás optimalizálás a után adható; ennek részétképezi a légzési térfogat/nyomás optimalizálása és a tüdő állapotának javulása (surfactant,magas frekvenciájú lélegeztetés és pozitív kilégzésvégi nyomás).

Szívműtétet követő pulmonalis hypertonia

A nitrogén-monoxid rendelését olyan orvosnak kell felügyelnie, aki gyakorlott a szívés- mellkassebészeti aneszteziológiai és intenzív ellátásban. Az inhalációs gáz csak olyan szív- és

mellkassebészeti egységekben használható, ahola személyzet megfelelő képzésben részesült a

nitrogén-monoxid adagolórendszer alkalmazását illetően. Az INOmax csak az aneszteziológus vagy intenzív terápiás szakorvos előírása szerint alkalmazható.

Adagolás

Újszülöttkori perzisztáló pulmonalis hypertonia (PPHN)

Az INOmax maximális ajánlott adagja 20 ppm, ezt a dózist nem szabad túllépni. A pivotál klinikai vizsgálatokban a kezdő dózis 20 ppm volt. A dózist a terápia 4–24 órájában, de a lehető legrövidebb időn belül 5 ppm-re kell csökkenteni, amennyiben az artériás vér oxigénszintje az alacsonyabb adag

mellett is kielégítő. Az inhalációsnitrogén-monoxid terápiát addig kell 5 ppm-en fenntartani, ameddig az újszülött oxigénszintje javulást nem mutat, azaz az FiO2 (belélegzett oxigénfrakció) < 0,60 nem

lesz.

A kezelés legfeljebb 96 órán át tartható fenn, illetve mindaddig, amíg az oxigén–deszaturációs állapot fennáll, és az INOmax-terápia fokozatosan megvonható az újszülöttől. A terápia időtartama változó, általában 4 napnál rövidebb. Amennyiben a nitrogén-monoxid inhaláció hatástalan, lásd a 4.4 pontot.

Az adagolás csökkentése

Amint a légzéstámogatást jelentősen csökkenteni lehet, vagy 96 órányi kezelés után, kísérletet kell tenni az INOmaxadagolásánakcsökkentésére. Ha az inhalációs nitrogén-monoxid terápia leállítása mellett döntenek, akkor a dózist 30 perc–1 óra időtartamra, 1 ppm-re kell csökkenteni. Amennyiben az 1 ppm INOmax alkalmazása során nem mutatkozik változás az oxigénszintben, az FiO2-t 10%-kal kell növelni, az INOmax alkalmazását be kell szüntetni és folyamatosan figyelemmel kell kísérni, hogy nem mutatkoznak-e hypoxaemiás tünetek az újszülöttnél. Ha az oxigénszint 20%-nál nagyobb

mértékben esik, azINOmax -kezelést 5 ppm-mel kell folytatni és 12–4 óra elteltével ismét meg kell kísérelni a kezelés leállítását. Azoknál a csecsemőknél, akiknél 4 nap elteltével sem lehet leállítani az

INOmax alkalmazását, körültekintő diagnosztikai vizsgálatot kell végezniegyéb betegségek feltárására.

Szívműtétet k övető pulmonalis hypertonia

Az INOmaxcsak konzervetív légzéstámogatás optimalizálás után alkalmazható. Klinikai vizsgálatok

keretében az INOmax-ot más standard kezelések (ideértve az inotrop és vazoaktív készítményeket) mellett alkalmazták perioperatív szakaszban. Az INOmax csak a hemodinámiás tényezők és az

oxigenizáció szoros megfigyelése mellett alkalmazható.

Újszülöttek, csecsemők, kisgyermekek, gyermekek és serdülők (0–17 éves korig)

A nitrogén–monoxid

inhaláció kezdeti dózisa 10ppm. Ezt az adagot 20 ppm-ig lehetnövelni, ha a

kisebb dózis klinikai

hatása nem kielégítő. A kezelés során a legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni

és a dózist 5 ppm-re kell csökkenteni, ha a tüdő artériás nyomása és az artériás vér oxigénszintje az alacsonyabb dózis mellett is kielégítő.

A 12–17 éveseknek javasolt dózisra vonatkozóan korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok.

Felnőttek

 

A nitrogén-monoxid

inhaláció kezdeti dózisa 20ppm. Ezt az adagot 40 ppm-ig lehetnövelni, ha a

kisebb dózis klinikai

hatásanem kielégítő. A kezelés során a legkisebb hatásos dózist kell alkalmazni

és a dózist 5 ppm-re kell csökkenteni, ha a tüdő artériás nyomása és az artériás vér oxigénszintje az alacsonyabb dózis mellett is kielégítő.

A belélegzett nitrogén-monoxid hatása gyors, a pulmonalis artériás nyomás csökkenése és az oxigenizáció javulása már 5-20 perc alatt tapasztalható. Nem megfelelő reakció esetén, minimum 10 perc után, a dózis titrálható.

Mérlegelni kell a kezelés felfüggesztését, ha a terápia megkezdése után 30 perccelsemtapasztalható semmilyen kedvező élettani hatás.

A perioperatív időszak alatt bármikor elkezdhető a kezelés a pulmonalis nyomás csökkentésére. Klinikai vizsgálatokban a kezelést gyakran a cardiopulmonalis bypass-ról történő leválasztás előtt

kezdték el. Az inhalációs nitrogén-monoxid terápiát legfeljebb 7 napos, de általában 24-48 órás periódusokban alkalmazták aperioperatív szakaszban.

Az adagolás csökkentése

Amint ahemodinámiás folyamatok stabilizálódtak, a légzéstámogatás és inotr op támogatás csökkentése mellett kísérletet kell tenni az INOmax-kezelés leállítására. Az inhalációs nitrogén- monoxid terápia leállítása fokozatosan,lépésről-lépésre történik. A szisztémás vérnyomás és centrális vénás nyomás folyamatos megfigyelése mellett, adózist 30perc időtartamra 1 ppm-re kell csökkenteni, majd leállítani.

Ha a beteg állapota alacsonyabb nitrogén-monoxid szint mellett is stabilizálódott, adóziscsökkentést 12 óránként meg kell kísérelni.

A belélegzett nitrogén-monoxid mennyiségének túl gyors csökkenése a pulmonalis artériás nyomás hirtelen növekedésének kockázatával járhat, mely keringési instabilitást okozhat.

Gyermekpopuláció

Az INOmax biztonságosságát és hatásosságát koraszülöttek (<34 hét) esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatokleirata az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javallat.

Az alkalmazás módja

Endotrachealis pulmonalis alkalmazásra

A nitrogén-monoxidot először oxigén/levegő elegyével hígítják, majdegy nitrogén-monoxid adagolására hitelesített (CE -jelzéssel ellátott) adagolórendszerrel mechanikus ventiláció útján adagolják a betegnek. A kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy a berendezésen megfelelő nitrogén-monoxid koncentráció legyen beállítva.

Az adagolórendszernek állandó INOmax inhalációs koncentrációt kell biztosítanialélegeztetőgéptőla függetlenül. Folyamatos áramlásúneonatális lélegeztetőgép eseténezúgy érhető el, hogy lassú

áramlási sebességű INOmax-ot vezetnek be a ventilátor belélegeztető ágába. Intermittáló áramlású neonatális lélegeztetés esetébenkiugró értékekjelentkezhetnek a nitrogén -monoxid koncentrációjában. Az intermittáló ventilációhoz használt nitrogén-monoxid adagolórendszernek megfelelőnek kell lennie, hogy a nitrogén-monoxid koncentráció megugrása elkerülhető legyen.

A belélegzett INOmax koncentrációját folyamatosan mérni kell a lélegeztetőrendszer belégzési ágának a beteghez közeli részén. Szintén ugyanazon az oldalon, kalibrált és hitelesített (CE jelzéssel ellátott)

monitorozó berendezésselmérni kell a nitrogén-dioxid (NO2) koncentrációját és az FiO2-t is. A beteg biztonsága érdekében megfelelő riasztási szinteket kell beállítani az INOmax (előírt dózis ± 2 ppm), az

NO2 (1 ppm) és az FiO2 értékeire (± 0,05). Az INOmaxgázpalack nyomását a kijelzőn jelezni kell, hogy a gázpalack cseréjeidőben történjen a kezelés véletlen megszakadása nélkül, és ehhez tartalék gázpalackoknak kell rendelkezésre állniuk. Az INOmax-terápiának manuális ventiláció mellett is rendelkezésre kell állnia, például leszívás, betegszállítás és újraélesztés esetén.

A rendszer meghibásodása vagy áramszünet esetére akkumulátoros tartalék áramellátásnak és tartalék nitrogén-monoxid adagolórendszernek is rendelkezésre kell állnia. A monitorozó berendezés

áramellátásánakfüggetlennek kell lennie azadago ló eszköztől.

A munkajogi szabályok szerint a személyzet nitrogén-monoxidexpozíciójának felső határértéke (átlagos expozíció) 8 órára vetítve 25 ppm (30mg/m3), az ennek megfelelő NO2-re vonatkozó határérték2–3 ppm (4–6mg/m3) a legtöbb országban.

Betanítás

A kórházi személyzet betanítása során az alábbi kulcsfontosságú elemekre kell kitérni.

Megfelelő beállítás és csatlakoztatás:

- csatlakozások a gázpalackhoz és a ventilátor lélegeztetőköréhez

Üzemeltetés:

-az alkalmazást megelőző ellenőrzés (olyan lépésekből áll, melyeket az alkalmazás előtt minden

 

betegnél el kell végezni a rendszer megfelelő működésének biztosítására, illetve azNO2-tól

 

történő megtisztítására)

-

az előírt nitrogén-monoxid koncentráció beállítása a berendezésen

-

a magas és alacsony riasztási értékekbeállítása a NO-, NO2- és O2-monitorokon

-

manuális tartalék adagolórendszer használata

-

helyes gázpalackcsere és a rendszer tisztítását biztosító eljárások

-

a hibák felderítése

-

az NO-, NO2- és O2-monitor kalibrálása

-

a rendszer működésével kapcsolatos havi ellenőrzések

A methemoglobin (MetHb) keletkezésének monitorozása

Az újszülöttekben és csecsemőkben a MetHb-reduktáz aktivitása ismerten csökkent a felnőttekéhez

képest. Az INOmax-kezelés kezdetét követő 1 órán belül meg kell mérnia methemoglobinszintet

olyan analizátor segítségével, amely megbízhatóan képes megkülönböztetni az embrionális

hemoglobint

a methemoglobintól. Ha a methemoglobin > 2,5%, az INOmax adagját csökkenteni kell

és fontolóra

kell venni olyan redukálóhatású anyagok alkalmazását, mint például a metilénkék. Habár

a methemoglobinszint szignifikáns emelkedése nem szokványos, ha a kiindulási szint alacsonyvolt, mégis érdemes 1-2 naponta ismételten megmérni a methemoglobinszintet.

Szívműtéten átesett felnőtteknél meg kell mérnia methemoglobinszintet az INOmax-kezelés kezdetétől számított 1 órán belül. Ha a methemoglobinszint olyan szintre emelkedik, ami potenciálisan

veszélyezteti a kielégítő oxigénszállítást, az INOmax adagját csökkenteni kell, és fontolóra kell

venni

olyan redukáló hatásúanyagok alkalmazását, mint például a metilénkék.

 

A nitrogén-dioxid (NO2) keletkezésének nyomon követése

 

Minden beteg kezelése előtt megfelelő eljárás segítségével megkell tisztítani a rendszert az NO2

-tól. A

NO2

koncentrációját a lehető legalacsonyabb szinten, illetvemindig 0,5 ppm alatt kell tartani. Ha a

NO2

> 0,5 ppm, meg kell vizsgálni, hogy nem működik-e hibásan az adagolórendszer, a NO2-

 

analizátort

újra kell kalibrálni,valamint lehetőség szerint csökkenteni kell az INOmax-ot és/vagy az

FiO2-t. Amennyiben váratlan változás következik be az INOmax koncentrációjában, meg kell

vizsgálni,

hogy nem hibásodott-e meg az adagolórendszer, ésújra kell kalibrálni azanalizátort.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsoroltbármely segédanyagávalszembeni túlérzékenység.

Olyan újszülöttek, akiknél jobb-bal sönt, illetve jelentős mértékű bal-jobb sönt áll fenn.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nem megfelelő terápiás válasz

Ha úgy ítélik meg, hogy az INOmax adagolásának megkezdése után 4-6 órával a klinikai válasz nem kielégítő, az alábbiakat kell fontolóra venni.

Olyan betegek esetében, akiket egy másik kórházba szállítanak át, biztosítani kell a nitrogén-monoxid elérhetőségét a szállítás alatt is azért, hogy megelőzhessék az INOmax hirtelen leállítása miatt

bekövetkező állapotromlást. Folyamatos állapotromlás esetén, vagy az állapotjavulás hiányában megfontolandó az extrakorporálismembrán-oxigenizáció (ECMO) alkalmazása, a z adott körülmények figyelembevételével.

Speciális betegpopulációk

Klinikai vizsgálatokalapján, a belélegzett nitrogén-monoxid hatásossága nem volt kimutatható veleszületett rekeszsérvben szenvedőknél.

Az inhalációs nitrogén-monoxid kezelés súlyosbíthatja a szívelégtelenséget már meglévő bal-jobb sönt esetén. Ennek oka az inhalált nitrogén-monoxid által kiváltott nemkívánatos pulmonalis vasodilatatio, amely tovább növeli a már fennálló pulmonalis hyperperfusiót és potenciális hátulsóvagy- elülső elégtelenséghez vezethet. Éppen ezértajánlatos a nitrogén -monoxid alkalmazása előtt tüdőartéria-

katéterezéstvagy a centrális hemodinamikáról echokardiográfiás vizsgálatot végezni. A nitrogén- monoxid inhalálását fokozott figyelemmel kell alkalmazniolyan összetettszívrendellenességben

szenvedő betegeknél, akiknél a pulmonalis arteria hypertonia döntő fontosságú a vérkeringés fenntartása szempontjából.

Az inhalációs nitrogén-monoxid terápia kizárólag fokozott

körültekintéssel alkalmazhatóolyan

betegeknél, akiknél balkamra-elégtelenség áll fenn, illetve

apulmonalis kapilláris éknyomás (PSWP)

megemelkedett, mivel ezekben azesetekbena szívelégtelenség kialakulásának (p éldául a pulmonalis oedemának) a kockázata magas.

A terápia leállítása

Az INOmax adagolását nem szabad hirtelen leállítani, mivel ez a pulmonalis artériás nyomás (PAP) növekedését és/vagy a vér oxigenizációjának a csökkenését (PaO2) okozhatja. Az oxigenizáció romlása és a PAP növekedése olyan újszülötteknél is előfordulhat, akiknél nem voltnyilvánvaló válasz az INOmax-kezelésre. Azinhalációs nitrogén -monoxid elvonását óvatosan kell végrehajtani.

További kezelésre más létesítmények be átszállított betegekesetében, akiknél tovább kell alkalmazni a nitrogén-monoxid inhalációt, meg kell oldani, hogy szállítás közben is folyamatosan biztosítva legyen

a nitrogén-monoxid ellátás. Tartalék nitrogén-monoxid adagolórendszernek kell az orvos rendelkezésére állnia az ágy mellett elhelyezve.

A methemoglobin keletkezése

Az inhalált nitrogén-monoxid nagy része szisztémásan fejti ki a hatását . A nitrogén-monoxidból a

keringésbe jutó végtermék elsősorban methemoglobin és nitrát. A vérben lévő methemoglobin koncentrációját ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont).

A NO2 keletkezése

Nitrogén-monoxidot és O2-t tartalmazó gázkeverékekben gyorsan keletkezik NO2, így a nitrogén- monoxid légúti gyulladást és károsodást idézhet elő. A nitrogén-monoxid adagját csökkenteni kell, ha

a nitrogén-dioxid koncentrációja meghaladja

a 0,5ppm-et.

A vérlemezkékre gyakorolt hatás

 

Állatokon végzett vizsgálatokban kimutatták,

hogya nitrogén-monoxid hatássallehet a haemostasisra

és ennek eredményeképpen meghosszabbíthatja a vérzési időt. A felnőttekre vonatkozó adatok ellentmondóak; randomizált kontrollos vizsgálatokban nem növekedett a vérzéses komplikációk száma a hypoxiás légzési elégtelenségben szenvedő, időre vagy majdnem időre született újszülötteknél.

A haemostasis rendszeres ellenőrzése és a vérzési idő mérése ajánlott az INOmax több mint 24 órán át tartó alkalmazásánál olyan betegek esetében, akiknél funkcionális vagy kvantitatív eltérések vannak a

vérlemezke-funkciókban, alacsony a véralvadási faktoruk vagy véralvadásgátló kezelést kapnak.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Így a rendelkezésre álló adatok alapján nem zárható ki klinikailag jelentős interakció kialakulása más készítményekkel, amelyeketa hypoxiás légzési elégtelenségre egyidejűleg alkalmaznak. Az INOmax

fokozhatja a methaemoglobinaemia kialakulásának veszélyét nitrogén-monoxiddonorvegyületek jelenlétében, ideértve a nitroprusszid-nátriumot és a nitroglicerint. Az INOmax-ot biztonságosan

alkalmazták tolazolinnal, dopaminnal, dobutaminnal, szteroidokkal, felületaktív anyagokkal és magas frekvenciájú lélegeztetéssel.

A kezelés kombinálását egyéb vasodilatatorokkal (például szildenafillal) extenzíven nem vizsgálták. A rendelkezésre álló adatok szerint a kezelés befolyásolja a központi keringést, a pulmona lis artériás nyomást és a jobb kamra működését is. Az inhalációs nitrogén-monoxid és a cGMP vagy cAMP jelátviteli úton keresztül hatóvasodilatatorok kombinációja körültekintően alkalmazandó.

A methemoglobin keletkezésének veszélye megnövekedik, haolyan anyagokat alkalmaznak a nitrogén-monoxiddal egyidejűleg, amelyek ismerten emelik a methemoglobin koncentrációját (például

alkil-nitrátok és szulfonamidok). Az inhalációs nitrogén-monoxid terápia alatt tehát óvatosan kell alkalmazni azokat az anyagokat, amelyek ismerten növelik a methemoglobinszintet. A prilokain, akár szájon át, parenterálisan, vagy helyileg alkalmazva, methaemoglobinaemiát okozhat.Az INOmax és más, prilokaint tartalmazó készítmény egyidejű alkalmazása fokozott elővigyázatosságot igényel.

Oxigén jelenlétében a nitrogén-monoxid gyorsan olyan derivátumokká oxidálódik, amelyek toxikus

hatást fejtenek ki a bronchialis

epitheliumra és

azalveolokapilláris membránra; elsősorban nitrogén-

dioxid (NO2) keletkezik, amely

légúti gyulladást

és károsodást okozhat. Állatokon végzett vizsgálatok

adatai alapján kis mennyiségű NO2 hatására is növekszik a légúti megbetegedésekre való hajlam. Nitrogén-monoxiddal végzett kezelésnél a NO2 koncentrációjának <0,5 ppm értéken kell maradnia < 20 ppm dózistartományba eső nitrogén-monoxid szint mellett. Ha a NO 2 koncentrációja bármikor túllépi az 1ppm-et, a nitrogén-monoxid adagját azonnal csökkenteni kell. A NO2 ellenőrzésére vonatkozó információt lásd a 4.pontban2.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

A nitrogén-monoxid terhes nőknél történő alkalmazás tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Emberben a potenciális veszély nem ismert.

Nem ismert, hogy a nitrogén-monoxid kiválasztódik-e ahumán anyatejbe.

Az INOmax alkalmazása nem javallt terhesség és szoptatás alatt.

Termékenységre vonatkozó vizsgálatot nem végeztek.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és agépek kezeléséhez szükségesképességekre

Nem értelmezhető.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságosságra vonatkozó adatok

Az inhalációs nitrogén-monoxid kezelés hirtelen elvonása rebound reakciót idézhet elő, például az oxigenizáció csökkenését,a centrális nyomás emelkedésétés a szisztémás vérnyomás csökkenését. Az INOmax klinikai alkalmazásakor fellépő leggyakoribb mellékhatás a rebound reakció;amely a kezelés elején és végénis jelentkezhet.

Egy klinikai vizsgálatban (NINOS) a kezelési csoportok hasonlóak voltak a következő betegségek előfordulását és súlyosságát tekintve: koponyaűri vérzés, 4-es fokozatú vérzés, periventricularis leukomalacia, agyi infarktus, antikonvulzív kezelést igénylő görcsrohamok, tüdővérzés, illetve gastrointestinalis vérzés.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja be, amelyekről az INOmax 212 újszülöttnél, a CINRGI-vizsgálatban történt alkalmazása, illetve amelyekről a gyógyszer újszülötteknél (<1 hónapos) történt posztmarketing alkalmazása során számoltak be. A felsorolt gyakorisági kategóriákaz alábbi

megállapodás alapján vannak osztályozva: nagyon gyakori((≥ 1/10), gyakori(≥ 1/100 és < 1/10), nem

gyakori (≥ 1/1000 és < 1/100),

ritka (≥ 1/10 000 és < 1/1000),

nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert

(a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Szervrendszer

Nagyon

 

Gyakori

Nem

 

Ritka

Nagyon

Nem ismert

 

gyakori

 

 

gyakori

 

 

ritka

 

Vérképzőszervi

thrombocyt

 

-

methae

 

-

-

-

és

openiaa

 

 

moglobi

 

 

 

 

nyirokrendszeri

 

 

 

naemiaa

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

 

 

tünetek

-

 

-

-

 

-

-

bradycardiab (a

Szívbetegségek

 

 

és a szívvel

 

 

 

 

 

 

 

kezelés hirtelen

kapcsolatos

 

 

 

 

 

 

 

abbahagyásaután)

tünetek

-

 

hypotoniaa,b,

-

 

-

-

-

Érbetegségekés

 

 

tünetek

 

 

d

 

 

 

 

 

-

 

atelectasiaa

-

 

-

-

hypoxiab,d

Légzőrendszeri,

 

 

mellkasi és

 

 

 

 

 

 

 

dyspnoec

mediastinalis

 

 

 

 

 

 

 

mellkasi

betegségek és

 

 

 

 

 

 

 

diszkomfortc

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

a torok szárazságac

Idegrendszeri

-

 

-

-

 

-

-

fejfájásc,

betegségek és

 

 

 

 

 

 

 

szédülésc

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

a:Klinikai vizsgálatok soránazonosították

b:Posztmarketing tapasztalatok alapján azonosították

c:Posztmarketing tapasztalatok alapján, illetve egészségügyidolgozók által, véletlen expozíció alkalmával tapasztaltak alapján azonosították,

d:Posztmarketing gyógyszerbiztonságijelen tésekből (PMSS) származó adatok, a gyógyszerhirtelen

megvonásával jelentkező hatásokés/vagy az adagolórendszerrel kapcsolatos hibák. Az inhalációs nitrogén-monoxid terápia hirtelen elvonása után jelentkező gyors rebound reakcióról, példáulfokozott pulmonalis vasoconstrictióról ésh ypoxiáról számoltak be , ami a szív- és tüdőműködés összeomlásával fenyeget.

A kiválasztott mellékhatások leírása

Az inhalációs nitrogén-monoxid kezelés a methemoglobinszint emelkedését okozhatja.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Az INOmax túladagolásának jele a methemoglobin- és a NO 2-szint emelkedése. A magas NO2-szint akut tüdőkárosodást idézhet elő. A methaemoglobinaemia csökkenti a keringés oxigénszállító

kapacitását. Klinikai vizsgálatokban, ha a NO2-szint > 9 ppm vagy a methemoglobinszint > 7% volt, az INOmaxadagját csökkentették vagy teljesen leállították a kezelést.

Abban azesetben, ha a methaemoglobinaemia nem javul azadagolás csökkentésére vagy a kezelés leállítására sem, a klinikai helyzet alapján intravénás C-vitamin, intravénás metilénkék vagy vérátömlesztés adható.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb, légzőrendszerre ható készítmények. ATC kód: R07 AX01

A nitrogén-monoxid olyan vegyület, amelyet számos testi sejt előállít. A citoszólban található guanil– cikláz haem részéhez kötődve aktiválja a guanil-ciklázt és megnöveli a ciklikus guanozin-3’,5’-

monofoszfát intracelluláris szintjét, amivasodilatatióhoz, az ereksimaizomzatának ellazulásához vezet. Belégzéskor a nitrogén-monoxid szelektív pulmonalis vasodilatatiót vált ki.

A tüdő ereinek kitágításával az INOmax a tüdő jobban ventillált területein megnöveli azoxigén parciális nyomását (PaO2) az artériás vérben úgy, hogy a pulmonalis áramlást az alacsony ventillációs/perfúziós hányadosú területekről a normál hányadosú területekre irányítja.

Az újszülöttkori perzisztáló pulmonalis hypertonia (PPHN) elsődleges fejlődési rendellenességként

vagy más betegségek – mint például a meconiumaspiratiós

szindróma (MAS), tüdőgyulladás, szepszis,

hialinmembrán-betegség, veleszületett rekeszsérv és pulmonalis hypoplasia – másodlagos kísérő

állapotaként alakul ki. Ezekben az esetekben a pulmonalis

vaszkuláris ellenállás magas, ami a ductus

arteriosusban és a foramen ovaléban kialakuló jobb-bal sönt következtében hypoxaemiát eredményeza betegnél. PPHN-ben szenvedő újszülötteknél az INOmax javíthatja az oxigenizációt (amit a PaO 2 jelentős növekedése jelez).

Az INOmax hatásosságát különböző eredetű hypoxiás

légzési elégtelenségben szenvedő, időre vagy

majdnem időre született újszülötteknél vizsgálták.

 

 

A NINOS vizsgálatban 235 hypoxiás légzési elégtelenségben szenvedő újszülöttnek

adtakvéletlen

besorolás útján 100%-os oxigént nitrogén-monoxiddal

(n =114) vagy nitrogén-monoxid nélkül

(n = 121) 20 ppm induló koncentrációban úgy, hogy 40órás átlagos expozíció után megpróbálták

csökkenteni az adagot. Ennek a kettős vak, véletlen besorolásos, placebokontrollos

vizsgálatnak acélja

az volt, hogy megállapítsa, vajonaz inhalált nitrogén-monoxid csökkenti-e a halálesetek előfordulását

és/vagy az extrakorporálismembrán-oxigenizáció (ECMO) alkalmazását. A 20 ppm-re nemteljes

terápiás választ mutató újszülötteknél értékelték a 80 ppm nitrogén-monoxidra vagy a kontrollgázra mutatott választ. Az elhalálozás és/vagy az ECMO alkalmazásának összesített incidenciája (prospektíven meghatározott elsődleges végpont) szignifikáns előnyt mutatott a nitrogén-monoxiddal kezelt csoport esetében (46% szemben a 64%-kal, p = 0,006). Az adatok továbbá azt is jelezték, hogy a nitrogén-monoxid magasabb dózisának nincs további előnye. A feljegyzett mellékhatások hasonló

előfordulási gyakorisággal jelentkeztek mindkét csoportban. A 18–24 hónapos életkorban elvégzett kontrollvizsgálatok hasonló eredményt hoztak a két csoportban a mentális, motoros, audiológiai és

neurológiai értékelés tekintetében.

A CINRGI vizsgálatban 186, időre vagy majdnem időre született hypoxiás légzési elégtelenségben szenvedő, nem pulmonalis hypoplasiás újszülött véletlen besorolás útján INOmax- (n = 97) vagy nitrogéngáz-kezelést kapott (placebo; n =89) 20 ppm induló dózisban, amit 4-24óra elteltével 5 ppm- re csökkentettek, 44 órás átlagos expozíció mellett. A prospektíven meghatározott elsődleges végpont

az ECMO alkalmazása volt. Az INOmax kezelési csoportban szignifikánsan kevesebb újszülöttnek volt szüksége ECMO-ra a kontrollcsoporttal összehasonlítva (31% az 57%-kal szemben, p< 0,001).

Az INOmax kezelési csoportban szignifikánsan javult az oxigenizáció a PaO2, OI, és az alveoláris- arteriás gradiens szerint (p < 0,001 minden paraméter esetében). Az INOmax-kezelést kapó

97 betegből kettőt (2%) kivontak a vizsgálatból, mert a methemoglobinszintjük >4% volt. A mellékhatások gyakorisága és száma hasonló volt mindkét vizsgálati csoportban.

Szívműtéten átesett betegeknél gyakran figyelhető meg a pulmonalis érszűkület által okozott pulmonalis artériás nyomásnövekedés. Szintén kimutatták, hogy a belélegzett nitrogén-monoxid

szelektíven csökkenti a pulmonalis érrendszerirezisztenciát, és csökkenti a pulmon alis artériás nyomást. Ez növelheti a jobb kamrai ejekciós frakciót. Ezek a hatások a tüdő vérkeringésének ésa tüdőkeringés oxigenizációjának javulásához vezetnek.

Az INOT27 vizsgálatban 795 hypoxiás légzési rendellenességben szenvedő koraszülöttet (gesztációs kor (GA) < 29 hét) randomizáltak az 5 ppm dózisú INOmax (n = 395) vagy nitrogén (placebo n = 400) kezelési csoportba; a kezelést a születés utáni első 24 órában elkezdték és legalább 7 napig, de legfeljebb 21 napig folytatták. A fő hatásmutató, a kombinált hatékonysági végpontok (halálozás vagy 36 hetes GA bronchopulmonalis dysplasia (BPD)) tekintetében nem mutatott szignifikáns különbséget a két csoport között, a gesztációs kor (p = 0,40), illetve a születési testsúly kovariánsként történő figyelembevételével sem(p = 0,41). Azintraventricularis vérzés (IVH) előfordulási aránya az

újszülötteknél az INO kezelési csoportban 114 (28,9%) volt, míg akontrollcsoportban 91 (22,9%). A 36 hetes újszülöttek összesített halálozási száma valamivel magasabb volt az INO kezelési csoportban;

összesen 53/395 (13,4%) a kontrollcsoporttal szemben42/397 (10,6%). Az INOT25 vizsgálat, amely az INO hatásátvizsgálja hypoxiás koraszülötteknél, nem mutatott javulást BPD nélküli újszülöttek esetében. A vizsgálat alatt nem volt megfigyelhető különbség azIVH és a halálozás előfordulása között. A BALLR1 vizsgálatban – amely szintén azINO hatásaitértékeli olyan koraszülött csecsemőknél, akiknél 7 napos korban kezdik el azINO-kezelést 20 ppm dózisban – szignifikáns

növekedést figyeltek meg a 36 hetes BPD nélküli újszülöttek számában: 121 (45%) vs. 95 (35,4%) p < 0,028. A vizsgálat eredményei szerint a mellékhatások száma nem növekedett.

A nitrogén-monoxid az oxigénnel kémiai reakcióba lép és nitrogén-dioxidot képez.

A nitrogén-monoxid páratlan elektronokkal rendelkezik, ami reaktívvá teszia molekulát. Biológiai szövetben a nitrogén-monoxid peroxinitrátot képezhet szuperoxiddal 2(O-), ami instabil vegyület lévén

további redoxreakciók útján szövetkárosodást idézhet elő. A nitrogén-monoxid továbbá nagy affinitást mutat a metalloproteinek iránt és a fehérje SH -csoportjaival reakcióba lépve nitrozil- származékok keletkezhetnek. A nitrogén-monoxid szöveten belüli kémiai reaktivitásának klinikai

jelentősége nem ismert. A vizsgálatok szerint akár 1 ppm koncentrációjú nitrogén-monoxid jelenléte a légutakban, pulmonalis farmakodinámiás hatásokat mutat.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál eltekint aINOmax vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől perzisztáló pulmonalis hypertoniában és más

pulmonális szívbetegségekben(lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

A nitrogén-monoxid farmakokinetikai tulajdonságait felnőtteknél vizsgálták. A nitrogén-monoxid

belégzés után szisztémásan fejti ki a hatását . A gáz legnagyobb része átjut a tüdőkapillárisokon, mielőtt a 60-100%-ban oxigénnel telített hemoglobinhoz kötődne. Ilyen oxigénszaturációs szintek

mellett a nitrogén-monoxid elsősorban az oxihemoglobinhoz kötődik és methemoglobin,

illetvenitrát

keletkezik. Alacsony oxigénszaturáció mellett nitrogéna-monoxid a dezoxihemoglobinhoz

kötődhet,

hogy rövid időre nitrozil-hemoglobin jöjjön létre,amely oxigén jelenlétében nitrogén-monoxiddá és

methemoglobinná

alakul. A légzőrendszerben a nitrogén-monoxid oxigénnel, illetve vízzel egyesülve

nitrogén-dioxidot,

illetvenitritet alkot, amelyek az oxihemoglobinnal interakcióba lépve

methemoglobint és nitrátot

képeznek. Így anitrogén-monoxidnak aszisztémás keringésbe jutó

végtermékei túlnyomórészt

a methemoglobin és a nitrát.

A methemoglobinszintet légzési elégtelenséggel küzdő újszülöttekben vizsgálták az idő és aNO- expozíció koncentrációjának függvényében.A methemoglobin koncentrációja a NO-expozíció első 8 órájában növekszik. A placebocsoportban, valamint azppm5 és a 20 ppm dózisú INOmax-ot kapó csoportban az átlag methemoglobinszint 1% alatt maradt, míg a 80ppm INOmaxkezelési csoportban

elérte körülbelül az5%-ot. Csak a 80 ppm-et kapó betegek esetében volt a methemoglobinszint > 7%;

ez a csoport 35%-ánál volt így. A methemoglobin csúcskoncentrációjának eléréséhez szükséges átlagos időtartam 10 ± 9 (SD) óra volt (medián 8 óra) 13 betegnél; egy beteg esetében azonban nem

haladta meg a 7%-ot 40 óráig.

A nitrogén-monoxid vizeletben kiválasztott elsődleges metabolitja a nitrát volt, ami az inhalált nitrogén-monoxid > 70%-áttesziki. A nitrát a vesék en át távozik el a plazmából a glomeruláris

filtrációs rátához közeli ütemben.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai vizsgálatoksorán csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.

Az akut toxicitás az emelkedett methaemoglobinszint okozta anoxiával függ össze.

A nitrogén-monoxid néhány vizsgálati rendszerben genotoxikus. Patkányoknál legfeljebb az ajánlott dózis (20ppm) alkalmazásával végzett, naponta 20órás, legfeljebb 2évig tartó inhalációs expozíció mellett nem volt karcinogén hatásra utaló nyilvánvaló bizonyíték. Nagyobb expozíciókat nem vizsgáltak.

Reprodukciós toxicitási vizsgálatokat nem végeztek.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Nitrogén

6.2Inkompatibilitások

Oxigén jelenlétében a nitrogén-monoxid (NO) gyorsan nitrogén-dioxiddá (NO2) alakul, lásd 4.5 pont.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4Különleges tárolási előírások

A nyomástartó tartályok kezelésére vonatkozó valamennyi előírást be kell tartani.

A gázpalackokat zárt térben, jól szellőző helyiségben vagy a szabadban, szellőztetett raktárbankell tárolni, azesőtől és a közvetlen napfénytől védve.

A gázpalackokat védeni kell a következőktől: ütés, felborulás, oxidáló vagygyúlékony anyagok, nedvesség, hő vagy nyílt láng.

Tárolás a gyógyszertári részlegben

A gázpalackokat kizárólag a gyógyászati célú gázok tárolására fenntartott, szellős, tiszta és zárható helyen lehet tárolni. Ezen a helyen belül külön területetkell kijelölni a nitrogén-monoxidot tartalmazó gázpalackok tárolására.

Tárolás a gyógyászati részlegben

A gázpalackot olyan helyen kell elhelyezni, ahol a gázpalack függőleges pozícióban való rögzítésére alkalmas eszköz biztosítva van.

A gázpalackok szállítása

A gázpalackokat megfelelő eszközzel kell szállítani, hogyaz ütés és felborulás veszélye ellen védve legyenek.

Az INOmax-szal kezelt betegek kórházak közötti vagy kórházon belüli szállítása során a gázpalackot fixen rögzíteni kell úgy, hogy a gázpackokl függőleges helyzetben legyenek, elkerülve azok leesését

vagy a kibocsátott gázmennyiség módosulását. Különös figyelmet kell fordítani a nyomásszabályozó rögzítésére, hogy megelőzzék a véletlen meghibásodás veszélyét.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

2 vagy 10 literes alumínium gázpalack (azonosítása: akvamarinkék felső rész és fehér alsó rész),

155 bar nyomáson töltve, rozsdamentes acélból készült pozitív (reziduális) nyomásszeleppel, speciális külső csatlakozóval.

Kiszerelés

2 literes alumínium gázpalack

10 literes alumínium gázpalack

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különlegesóvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az INOmax felhasználására/kezelésére vonatkozó útmutatások

Amikor az INOmax palackot az adagolórendszerhez csatlakoztatja, győződjön meg róla, hogy a palack koncentrációja megegyezik az adagolórendszernél beállított koncentrációval.

A váratlan események elkerülése érdekében az alábbi utasításokat maradéktalanul be kell tartani: - felhasználás előtt ellenőrizni kell az anyag megfelelő állapotát,

- a gázpalackokat rögzítve kell tárolni, hogy fel ne boruljanak,

-használat alkalmával a szelepet – erőszak alkalmazása nélkül – teljesen meg kell nyitni,

-a hibás szelepet mind használni, mind megjavítani tilos, vissza kell küldeni a forgalmazónak/gyártónak,

-nem használható olyan gázpalack, amelynek a szelepét nem védi sapka vagy burkolat,

-az ISO 5145 szabványnak megfelelő, gyógyászati célra szolgáló, 30mm-es menettel rendelkező

különleges csatlakozót, és a gázpalack maximális üzemi nyomásának (155 bar) legalább a másfélszeresét leadó nyomásszabályozót kell használni,

-minden egyes újabb alkalmazás előtt nitrogén/nitrogén-monoxid elegyével ki kell fúvatni a

nyomásszabályozót a nitrogén-dioxid belélegzésének megakadályozása céljából,

-a tömítés megrongálásának veszélye miatt, tilos fogóval megszorítania nyomásszabályozót.

Minden eszköznek (ideértve a csatlakozókat, csöveket és lélegeztetőköröket), amelyet a nitrogén- monoxid adagolása közben használnak, a gázzal kompatibilis anyagból kell készülnie. Korrózió

szempontjából az adagolórendszer két zónára osztható: (1) a gázpalack szelepétől a párásítóig (száraz

gáz), és (2) a párásítótól a kimenetig (nedves gáz, amitartalmazhat NO 2-t). A vizsgálatok azt mutatják, hogy a száraz nitrogén-monoxid elegyek a legtöbb anyaggal kompatibilisek. A nitrogén-dioxid és a nedvesség együttesen azonban agresszív közeget alkot. A fém építőanyagok közül csak a rozsdamentes acéljavasolható. A nitrogén-monoxid adagolórendszerekhez használható, vizsgált

polimerek közé tartozik a polietilén (PE) és a polipropilén (PP). A butilgumi,

poliamid és poliuretán

nem használható. A poli(trifluor-klór-etilén)-t, avinilidén-hexafluor-propilén

kopolimert és a

poli(tetrafluor-etilén)-t széles körben alkalmazták tiszta nitrogén-monoxiddal

és más korrozív

gázokkal. Ezeket a gázokat olyan mértékben inertnek nyilvánították, hogy tesztelésüket nem tartották szükségesnek.

Tilos nitrogén-monoxid csővezetékeket telepíteni az ellátást biztosító gázpalackokkal, rögzített hálózattal és terminálegységekkel.

Általában nincs szükség a felesleges mennyiségű gáz eltávolítására, gondolni kell azonban a munkahely levegőjének minőségére, és az NO vagy NO2/NOx koncentráció nem haladhatja meg az

országosan megállapított foglalkozási expozíciós határértéket. A kórházi dolgozók véletlen INOmax expozíciója nemkívánatos eseményekkialakulásával járt (lásd 4.8 pont).

A gázpalack megsemmisítésére vonatkozó útmutatás

Nem szabad eldobni a gázpalackot, ha kiürül. Az üres gázpalackokat a szállító gyűjti össze.

7.A FORGALOMBA HOZATALIENGEDÉLYJOGOSULTJA

Linde Healthcare AB

SE-181 81 Lidingö

Svédország

8.A FORGALOMBA HOZATALIENGEDÉLYSZÁMA(I)

EU/1/01/194/001, EU/1/01/194/002

9. A FORGALOMBA HOZATALIENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAKDÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001. augusztus 1.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. június 1.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

ÉÉÉÉ. hónap

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

INOmax 800 ppm mol/mol inhalációs gáz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Nitrogén-monoxid

(NO) 800 ppm mol/mol.

A 155 bar abszolút

nyomáson

töltött

literes2 gázpalack 1 bar nyomáson 15°C-on 307 liter gázt bocsát

ki.

 

 

 

A 155 bar abszolút

nyomáson

töltött

10literes gázpalack 1 bar nyomáson 15oC-on 1535 liter gázt

bocsát ki.

 

 

 

A segédanyagok teljes listáját lásd a 61. pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Inhalációs gáz

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az INOmax alkalmazása, légzéstámogatással és más megfelelő hatóanyagokkal, az alábbi esetekben javallott:

a terhesség 34. hetében vagy az után született olyan újszülöttek kezelésére,akiknél hypoxiás

légzési elégtelenség áll fenn klinikailag vagy echokardiográfiával bizonyított pulmonalis hypertonia mellett, hogy javítsák az oxigenizációt és csökkentsék az extrakorporálismembrán-oxigenizáció szükségességét.

szívműtéteknél, felnőttek és újszülöttek, csecsemők,kisgyermekek, 0-17 éves korú gyermekek és serdülők kezelésére peri- és posztoperatív pulmonalis hypertonia esetén, a pulmonalis artériák szelektív nyomáscsökkentésére, a jobb kamra működésének ésaz oxigenizáció javítására.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Újszülöttkori perzisztáló pulmonalis hypertonia (PPHN)

A nitrogén-monoxid rendelését olyan orvosnak kell felügyelnie, aki gyakorlott az intenzív újszülöttellátásban. Az inhalációs gáz csak olyan újszülöttegységekben használható, aholszemélyzet megfelelő képzésben részesült a nitrogén-monoxid adagolórendszer alkalmazását illetően. Az INOmax csak a neonatológus előírása szerint alkalmazható.

Az INOmaxolyan lélegeztetett újszülöttek esetében alkalmazható, akik várhatóan 24óránál hosszabb ideig szorulnak égzéstámogatásral. AzINOmaxcsaka légzéstámogatás optimalizálás a után adható; ennek részétképezi a légzési térfogat/nyomás optimalizálása és a tüdő állapotának javulása (surfactant,magas frekvenciájú lélegeztetés és pozitív kilégzésvégi nyomás).

Szívműtétet követő pulmonalis hypertonia

A nitrogén-monoxid rendelését olyan orvosnak kell felügyelnie, aki gyakorlott a szívés- mellkassebészeti aneszteziológiai és intenzív ellátásban. Az inhalációs gáz csak olyan szív- és

mellkassebészeti egységekben használható, ahol a személyzet megfelelő képzésben részesült a nitrogén-monoxid adagolórendszer alkalmazását illetően. Az INOmax csak az aneszteziológus vagy

intenzív terápiás szakorvos előírása szerint alkalmazható.

Adagolás

Újszülöttkori perzisztáló pulmonalis hypertonia (PPHN)

Az INOmax maximális ajánlott adagja 20 ppm, ezt a dózist nem szabad túllépni. A pivotál klinikai vizsgálatokban a kezdő dózis 20 ppm volt. A dózist a terápia 4–24. órájában, de a lehető legrövidebb

időn belül 5 ppm-re kell csökkenteni, amennyiben az artériás vér oxigénszintje az alacsonyabb adag mellett is kielégítő. Az inhalációsnitrogén-monoxid terápiát addig kell 5 ppm-en fenntartani, ameddig

az újszülött oxigénszintje javulást nem mutat, azaz az FiO2 (belélegzett oxigénfrakció) < 0,60 nem lesz.

A kezelés legfeljebb 96 órán át tartható fenn, illetve mindaddig, amíg az oxigén–deszaturációs állapot fennáll, és az INOmax-terápia fokozatosan megvonható az újszülöttől. A terápia időtartama változó, általában 4 napnál rövidebb. Amennyiben a nitrogén-monoxid inhaláció hatástalan, lásd a 4.4 pontot.

Az adagolás csökkentése

Amint

a

légzéstámogatást jelentősen csökkenteni lehet, vagy 96 órányi kezelés után, kísérletet kell

tenni

az

INOmax adagolásának csökkentéséreHa. az inhalációs nitrogén-monoxid terápia leállítása

mellett döntenek, akkor a dózist 30perc–1 óra időtartamra, 1 ppm-re kell csökkenteni. Amennyiben az

1 ppm INOmax alkalmazása során nem mutatkozik változás az oxigénszintben,z aFiO2

-t 10%-kal kell

növelni, az

INOmax alkalmazásátbe kell szüntetni és folyamatosan figyelemmel

kell

kísérni, hogy

nem mutatkoznak-e hypoxaemiás tünetek az

újszülöttnél. Ha

az oxigénszint 20%-nál

nagyobb

mértékben

esik, az INOmax-kezelést 5 ppm-mel

kell folytatni és

12–4 óra elteltével ismét meg kell

kísérelni a

kezelés leállítását. Azoknál a csecsemőknél, akiknél 4 nap elteltével sem lehet leállítani az

INOmax alkalmazását, körültekintő diagnosztikai vizsgálatot kell végezni egyéb

betegségek

feltárására.

 

 

 

 

 

Szívműtétet követő pulmonalis hypertonia

 

 

 

 

Az INOmaxcsaka légzéstámogatás optimalizálása

után alkalmazható. Klinikai vizsgálatok keretében

az INOmax-ot más standard kezelések (ideértve az inotrop és vazoaktív készítményeket) mellett alkalmazták perioperatívszakaszban. Az INOmax csak a hemodinámiás tényezők és az oxigenizáció szoros megfigyelése mellett alkalmazható.

Újszülöttek, csecsemők, kisgyermekek, gyermekek és serdülők (0–17 éves korig):

A nitrogén–monoxid inhaláció kezdeti dózisa 10 ppm. Ezt zaadagot 20 ppm-ig lehet növelni, ha a

kisebb dózis klinikai hatásanem kielégítő. A kezelés során a legkisebb, hatásos dózist kell alkalmazni és a dózist 5 ppm-re kell csökkenteni, ha a tüdő artériás nyomása és az artériás vér oxigénszintje az

alacsonyabb dózis mellett is kielégítő.

A 12–17 éveseknek javasolt dózisra vonatkozóan korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok

Felnőttek:

A nitrogén-monoxid inhaláció kezdeti dózisa 20ppm. Ezt az adagot 40 ppm-ig lehet növelni, ha a

kisebb dózis klinikai hatásanem kielégítő. A kezelés során a legkisebb, hatásos dózist kellalkalmazni és a dózist 5 ppm-re kell csökkenteni, ha a tüdő artériás nyomása és az artériás vér oxigénszintje az

alacsonyabb dózis mellett is kielégítő.

A belélegzett nitrogén-monoxid hatása gyors, a pulmonalis artériás nyomás csökkenése és az oxigenizáció javulása már 5-20 perc alatt tapasztalható. Nem megfelelő reakció esetén, minimum 10 perc után, a dózis titrálható.

Mérlegelni kell a kezelés felfüggesztését, ha a terápia megkezdése után 30 perccelsemtapasztalható semmilyen kedvező élettani hatás.

A perioperatív időszak alatt bármikor elkezdhető a kezelés a pulmonalis nyomás csökkentésére. Klinikai vizsgálatokban a kezelést gyakran a cardiopulmonalis bypass-ról történő leválasztás előtt

kezdték el. Az inhalációs nitrogén-monoxid terápiát legfeljebb 7 napos, de általában 24-48 órás periódusokban alkalmazták aperioperatív szakaszban.

Az adagolás csökkentése

Amint a hemodinámiás folyamatok stabilizálódtak, a légzéstámogatás és inotrop támogatás csökkentése mellett kísérletet kell tenni az INOmax-kezelés leállítására. Az inhalációs nitrogén-

monoxid terápia leállítása fokozatosan, lépés ről-lépésre történik. A szisztémás vérnyomás és centrális vénás nyomás folyamatos megfigyelése mellett, a dózist 30perc időtartamra 1 ppm-re kell

csökkenteni, majd leállítani.

Ha a beteg állapota alacsonyabb nitrogén-monoxid szint mellett is stabilizálódott, adóziscsökkentést 12 óránként meg kell kísérelni.

A belélegzett nitrogén-monoxid mennyiségének túl gyors csökkenése a pulmonalis artériás nyomás hirtelen növekedésének kockázatával járhat, mely keringési instabilitást okozhat.

Gyermekpopuláció

Az INOmax biztonságosságát és hatásosságát koraszülöttek 34(< hét) esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leirata az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javallat.

Az alkalmazás módja

Endotrachealis pulmonalis alkalmazásra

A nitrogén-monoxidot először oxigén/levegő elegyével hígítják, majdegy nitrogén-monoxid adagolására hitelesített (CE -jelzéssel ellátott) adagolórendszerrel mechanikus ventiláció útján adagolják a betegnek. A kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy a berendezésen megfelelő nitrogén-monoxid koncentráció legyen beállítva.

Az adagolórendszernek állandó INOmax inhalációs koncentrációt kell biztosítanialélegeztetőgéptőla függetlenül. Folyamatos áramlásúneonatális lélegeztetőgép eseténezúgy érhető el, hogy lassú áramlási sebességű INOmax-ot vezetnek be a ventilátor belélegeztető ágába. Intermittáló áramlású

neonatális lélegeztetés esetébenkiugró értékekjelentkezhetnek a nitrogén -monoxid koncentrációjában. Az intermittáló ventilációhoz használt nitrogén-monoxid adagolórendszernek megfelelőnek kell lennie, hogy a nitrogén-monoxid koncentráció megugrása elkerülhető legyen.

A belélegzett INOmax koncentrációját folyamatosan mérni kell a lélegeztetőrendszer belégzési ágának a beteghez közeli rés zén. Szintén ugyanazon az oldalon, kalibrált és hitelesített (CE jelzéssel ellátott) monitorozó berendezésselmérni kell a nitrogén-dioxid (NO2) koncentrációját és az FiO2-t is. A beteg

biztonsága érdekében megfelelő riasztási szinteket kell beállítani az INOmax (előírt dózis ± 2 ppm), az

NO2 (1 ppm) és az FiO2 értékeire (± 0,05). Az INOmaxgázpalack nyomását a kijelzőn jelezni kell, hogy a gázpalack cseréje időben történjen a terápia véletlen megszakadása nélkül , és ehhez tartalék gázpalackoknak kell rendelkezésre állniuk. Az INOmax -terápiának manuális ventiláció mellett is rendelkezésre kell állnia, például leszívás, betegszállítás és újraélesztés esetén.

A rendszer meghibásodása vagy áramszünet esetére akkumulátoros tartalék áramellátásnak és tartalék nitrogén-monoxid adagolórendszernek is rendelkezésre kell állnia. A monitorozó berendezés áramellátásánakfüggetlennek kell lennie azadagol ó eszköztől.

A munkajogi szabályok szerint a személyzet nitrogén-monoxidexpozíciójának felső határértéke (átlagos expozíció) 8 órára vetítve 25 ppm (30mg/m3), az ennek megfelelő NO2-re vonatkozó határérték2–3 ppm (4–6mg/m3) a legtöbb országban.

Betanítás

A kórházi személyzet betanítása során az alábbi kulcsfontosságú elemekre kell kitérni.

Megfelelő beállítás és csatlakoztatás:

- csatlakozások a gázpalackhoz és a ventilátor lélegeztetőköréhez

Üzemeltetés:

-az alkalmazást megelőző ellenőrzés (olyan lépésekből áll, melyeket az alkalmazás előtt minden

betegnél el kell végezni a rendszer megfelelő működésének biztosítására,illetve azNO2-től történő megtisztítására)

-

az előírt nitrogén-monoxid koncentráció beállítása a berendezésen

-

a magas és alacsony riasztási értékekbeállítása a z NO-, NO2- és O2-monitorokon

-

manuális tartalék adagolórendszer használata

-

helyes gázpalackcsere és a rendszer tisztítását biztosító eljárások

-

a hibák felderítése

-

az NO-, NO2- és O2-monitor kalibrálása

-

a rendszer működésével kapcsolatos havi ellenőrzések

A methemoglobin (MetHb) keletkezésének monitorozása

Az újszülöttekben és csecsemőkbena MetHb-reduktáz aktivitása ismerten csökkent a felnőttekéhez képest. Az INOmax-terápia kezdetét követő 1 órán belül meg kell mérnia methemoglobinszintet olyan

analizátor segítségével, amely megbízhatóan képes megkülönböztetni az embrionális hemoglobint a methemoglobintól. Ha a methemoglobin > 2,5%, az INOmax adagját csökkenteni kell és fontolóra kell

venni olyan

redukálóhatású anyagok alkalmazását, mint például a metilénkék. Habár a

 

methemoglobinszint

szignifikáns emelkedése nem szokványos, ha a kiindulási szint alacsonyvolt,

mégis érdemes 1-2 naponta ismételten megmérni a methemoglobinszintet.

 

 

Szívműtéten

átesett

felnőtteknél meg kell

mérnia methemoglobinszintet

az

INOmax-kezelés

kezdetétől

számított

egy órán belül. Ha a

methemoglobinszint

olyan

szintre

emelkedik, ami

potenciálisan veszélyezteti a kielégítő oxigénszállítást, az INOmax

adagját

csökkenteni kell, és

fontolóra kell venni olyan redukáló hatásúanyagok alkalmazását, mint például a metilénkék.

A nitrogén-dioxid (NO2) keletkezésének nyomon követése

Minden beteg kezelése előtt megfelelő eljárás segítségével megkell tisztítani a rendszert az NO2-től. Az NO2 koncentrációját a lehető legalacsonyabb szinten, illetve mindig0,5 ppmalatt kell tartani. Ha az NO2 > 0,5 ppm, meg kell vizsgálni, hogy nem működik-e hibásan az adagolórendszer, az NO2-

analizátort újra kell kalibrálni, valamint lehetőség szerint csökkenteni kell az INOmax-ot és/vagy az FiO2-t. Amennyiben váratlan változás következik be az INOmax koncentrációjában, meg kell

vizsgálni, hogy nem hibásodott-e meg az adagolórendszer, ésújra kell kalibrálni azanalizátort.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagávalszembeni túlérzékenység.

Olyan újszülöttek, akiknél jobb-bal sönt, illetve jelentős mértékű bal-jobb sönt áll fenn.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nem megfelelő terápiás válasz

Ha úgy ítélik meg, hogy az INOmax adagolásának megkezdése után 4-6 órával a klinikai válasz nem

kielégítő, az alábbiakat kell fontolóra venni.

Olyan betegek esetében, akiket egy másik kórházba szállítanak át, biztosítani kell a nitrogén-monoxid elérhetőségét a szállítás alatt is azért, hogy megelőzhessék az INOmaxhirtelen leállítása miatt bekövetkező állapotromlást. Folyamatos állapotromlás esetén vagy az állapotjavulás hiányában megfontolandó az extrakorporálismembrán-oxigenizáció (ECMO) alkalmazása, az adott körülmények figyelembevételével.

Speciális betegpopuláció

Klinikai vizsgálatokalapján, a belélegzett nitrogén-monoxid hatásossága nem volt kimutatható veleszületett rekeszsérvben szenvedőknél.

Az inhalációs nitrogén-monoxid kezelés súlyosbíthatja a szívelégtelenséget már meglévő bal-jobb sönt

esetén. Ennek oka az inhalált nitrogén-monoxid

által kiváltott nemkívánatos pulmonalis vasodilatatio,

amely tovább növeli a már fennálló pulmonalis

hyperperfusiót és potenciális hátulsó-vagy elülső

elégtelenséghez vezethet. Éppen ezértajánlatos a nitrogén -monoxid alkalmazás előtt tüdőartéria-

katéterezéstvagy a centrális hemodinamikáról echokardiográfiás vizsgálatot végezni. A nitrogén- monoxid inhalálását fokozott figyelemmel kell alkalmazniolyan összetettszívrendellenességben

szenvedő betegeknél, akiknél a pulmonalis arteria hypertonia döntő fontosságú a vérkeringés fenntartása szempontjából.

Az inhalációs nitrogén-monoxid terápia kizárólag fokozott körültekintéssel alkalmazhatóolyan betegeknél, akiknél balkamra-elégtelenség áll fenn, illetve a pulmonalis kapilláriséknyomás (PSWP)

megemelkedett, mivel ezekben azesetekbena szívelégtelenség kialakulásának (p éldául a pulmonalis oedemának) a kockázata magas.

A terápia leállítása

Az INOmax adagolását nem szabad hirtelen leállítani, mivel ez a pulmonalis artériás nyomás (PAP) növekedését és/vagy a vér oxigenizációjának a csökkenését (PaO2) okozhatja. Az oxigenizáció romlása és a PAP növekedése olyan újszülötteknél is előfordulhat, akiknél nem volt nyilvánvaló válasz az INOmax-kezelésre. Azinhalációs nitrogén -monoxid elvonását óvatosan kell végrehajtani.

További kezelésre más létesítményekbe átszállított betegek esetében, akiknél tovább kell alkalmazni a nitrogén-monoxid inhalációt, meg kell oldani, hogy szállítás közben is folyamatosan biztosítva legyen

a nitrogén-monoxid ellátás. Tartalék nitrogén-monoxid adagolórendszernek kell az orvos rendelkezésére állnia az ágy mellett elhelyezve.

A methemoglobinkeletkezése

Az inhalált nitrogén-monoxid nagy része szisztémásan fejti ki a hatását . A nitrogén-monoxidból a

keringésbe jutó végtermék elsősorban methemoglobin és nitrát. A vérben lévő methemoglobin koncentrációját ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont).

A NO2 keletkezése

Nitrogén-monoxidot és O2-t tartalmazó gázkeverékekben gyorsan keletkezik NO2, így a nitrogén- monoxid légúti gyulladást és károsodást idézhet elő. A nitrogén-monoxid adagját csökkenteni kell, ha

a nitrogén-dioxid koncentrációja meghaladja

a 0,5 ppm-et.

A vérlemezkékre gyakorolthatás

 

Állatokon végzett vizsgálatokban kimutatták,

hogya nitrogén-monoxid hatássallehet a haemostasisra

és ennek eredményeképpen meghosszabbíthatja a vérzési időt. A felnőttekre vonatkozó adatok ellentmondóak; randomizált kontrollos vizsgálatokban nem növekedett a vérzéses komplikációk száma a hypoxiás légzési elégtelenségben szenvedő, időre vagy majdnem időre született újszülötteknél.

A haemostasis rendszeres ellenőrzése és a vérzési idő mérése ajánlott az INOmax több mint 24 órán át tartó alkalmazásánál olyan betegek esetében, akiknél funkcionális vagy kvantitatív eltérések vannak a

vérlemezke-funkciókban, alacsony a véralvadási faktoruk vagy véralvadásgátló kezelést kapnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

.Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Így a rendelkezésre álló adatok alapján nem zárható ki klinikailag jelentős interakció kialakulása más készítményekkel, amelyeketa hypoxiás légzési elégtelenségre egyidejűleg alkalmaznak. Az INOmax

fokozhatja a methaemoglobinaemia kialakulásának veszélyét nitrogén-monoxiddonorvegyületek jelenlétében, ideértve a nitroprusszid-nátriumot és a nitroglicerint. Az INOmax-ot biztonságosan

alkalmazták tolazolinnal, dopaminnal, dobutaminnal, szteroidokkal, felületaktív anyagokkal és magas frekvenciájú lélegeztetéssel.

A kezelés kombinálását egyéb vasodilatatorokkal (például szildenafillal) extenzíven nem vizsgálták. A rendelkezésre álló adatok szerint, a kezelés befolyásolja a központi keringést, a pulmona lis artériás nyomást és a jobb kamra működését is. Az inhalációs nitrogén-monoxid és a cGMP vagy cAMP jelátviteli úton keresztül hatóvasodilatatorok kombinációja körültekintően alkalmazandó.

A methemoglobin keletkezésének veszélye megnövekedik, haolyan anyagokat alkalmaznak a nitrogén-monoxiddal egyidejűleg, amelyek ismerten emelik a methemoglobin koncentrációját (például

alkil-nitrátok és szulfonamidok). Az inhalációs nitrogén-monoxid terápia alatt tehát óvatosan kell alkalmazni azokat az anyagokat, amelyek ismerten növelik a methemoglobinszintet. A prilokain, akár szájon át, parenterálisan, vagy helyileg alkalmazva, methaemoglobinaemiát okozhat.Az INOmax és más, prilokaint tartalmazó készítmény egyidejű alkalmazása fokozott elővigyázatosságot igényel.

Oxigén jelenlétében a nitrogén-monoxid gyorsan olyan derivátumokká oxidálódik, amelyek toxikus

hatást fejtenek ki a bronchialis

epitheliumra és az alveolokapilláris membránra; elsősorban nitrogén-

dioxid (NO2) keletkezik, amely

légúti gyulladást és károsodást okozhat. Állatokon végzett vizsgálatok

adatai alapján kis mennyiségű NO2 hatására is növekszik a légúti megbetegedésekre való hajlam.

Nitrogén-monoxiddal végzett kezelésnél az NO2 koncentrációjának <0,5 ppm értéken kell maradnia < 20 ppm dózistartományba eső nitrogén-monoxid szint mellett. Ha az NO 2 koncentrációja bármikor túllépi az 1ppm-et, a nitrogén-monoxid adagját azonnal csökkenteni kell. Az NO2 ellenőrzésére vonatkozó információt lásd a 4.2 pontban.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A nitrogén-monoxid terhes nőknél történő alkalmazás tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Emberben a potenciális veszély nem ismert.

Nem ismert, hogy a nitrogén-monoxid kiválasztódik-e az anyatejbe.

Az INOmax alkalmazása nem javallt terhesség és szoptatás alatt.

Termékenységre vonatkozó vizsgálatot nem végeztek.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez ésa gépek kezeléséhez szükségesképességekre

Nem értelmezhető.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságosságra vonatkozó adatok

Az inhalációs nitrogén-monoxid terápia hirtelen elvonás a rebound reakciót idézhet elő, például az oxigenizáció csökkenését,a centrális nyomás emelkedésétés a szisztémás vérnyomás csökkenését. Az INOmax klinikai alkalmazásakor fellépő leggyakoribb mellékhatás a rebound reakció; amely a terápia elején és végénis jelentkezhet.

Egy klinikai vizsgálatban (NINOS) a kezelési csoportok hasonlóak voltak a következő betegségek előfordulását és súlyosságát tekintve: koponyaűri vérzés, 4-es fokozatú vérzés, periventricularis leukomalacia, agyi infarktus, antikonvulzív kezelést igénylő görcsrohamok, tüdővérzés, illetve gastrointestinalis vérzés.

A mellékhatások táblázatos felsoroslása

Az alábbi táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja be, amelyekről az INOmax 212 újszülöttnél a CINRGI vizsgálatban történt alkalmazása, illetve amelyekről a gyógyszer újszülötteknél (<1 hónapos) történt posztmarketing alkalmazása során számoltak be. A felsorolt gyakorisági kategóriákaz alábbi

megállapodás alapján vannakosztályozva a: nagyon gyakori ((≥ 1/10), gyakori(≥ 1/100 és < 1/10),

nem gyakori (≥ 1/1000 és < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 és <1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer

Nagyon

Gyakori

Nem

Ritka

Nagyon

Nem ismert

 

gyakori

 

gyakori

 

ritka

 

Vérképzőszervi és

thrombocyt

-

methaemog

-

-

-

nyirokrendszeri

openia

 

lobinaemiaa

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

Szívbetegségek és a

-

-

-

-

-

bradycardiab (a

szívvel kapcsolatos

 

 

 

 

 

kezelés hirtelen

tünetek

 

 

 

 

 

abbahagyása

 

 

 

 

 

 

után)

Érbetegségekés

-

hypotoniaa,b,

-

-

-

-

tünetek

 

d

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Légzőrendszeri,

-

atelectasia

-

-

-

hypoxiab,d

mellkasi és

 

 

 

 

 

dyspnoec

mediastinalis

 

 

 

 

 

mellkasi

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

diszkomfortc

 

 

 

 

 

 

a torok

 

 

 

 

 

 

szárazságac

Idegrendszeri

hyperbiliru

-

-

-

-

fejfájásc,

betegségek és tünetek

binaemia

 

 

 

 

szédülésc

a:Klinikai vizsgálatok során azonosították

b:Posztmarketing tapasztalatok alapján azonosították

c:Posztmarketing tapasztalatok alapján, egészségügyidolgozók által, véletlen expozíció során tapasztaltakazonosították

d:Posztmarketing gyógyszerbiztonságijelentésekbő l (PMSS) származó adatok, a gyógyszerhirtelen megvonásával jelentkező hatásokés/vagy az adagolórendszerrel kapcsolatos hibák. Az inhalációs nitrogén- monoxid terápia hirtelen elvonása után jelentkező gyors rebound reakcióról számoltak be, például pulmon alis

vasoconstrictiórólésh ypoxiáról számoltak be, ami a szív- és tüdőműködés összeomlásával fenyeget.

A kiválasztott mellékhatások leírása

Az inhalációs nitrogén-monoxid terápia a methemoglobinszint emelkedését okozhatja.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogyelentsékj be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az INOmax túladagolásának jele a methemoglobin- és azNO 2-szint emelkedése. A magas NO2-szint akut tüdőkárosodást idézhet elő. A methaemoglobinaemia csökkenti a keringés oxigénszállító kapacitását. Klinikai vizsgálatokban, ha az NO2-szint > 9ppm vagy a methemoglobinszint >7% volt, az INOmaxadagját csökkentették vagy teljesen leállították a kezelést.

Abban azesetben, ha a methaemoglobinaemia nem javul azadagolás csökkentésére vagy a kezelés leállítására sem, a klinikai helyzet alapján intravénás C-vitamin, intravénás metilénkék vagy

vérátömlesztés adható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb, légzőrendszerre ható készítmények. ATC kód: R07 AX01

A nitrogén-monoxid olyan vegyület, amelyet számos testi sejt előállít. A citoszólban található guanil– cikláz haem részéhez kötődve aktiválja a guanil-ciklázt és megnöveli a ciklikus guanozin-3’,5’- monofoszfát intracelluláris szintjét, ami vasodilatatióhoz, az ereksimaizomzatának ellazulásához vezet. Belégzéskor a nitrogén-monoxid szelektív pulmonalis vasodilatatiót vált ki.

A tüdő ereinek kitágításával az INOmax a tüdő jobban ventilált területein megnöveli azoxigén parciális nyomását (PaO2) az artériás vérben úgy, hogy a pulmonalis áramlást az alacsony

ventillációs/perfúziós hányadosú területekről a normál hányadosú területekre irányítja.

Az újszülöttkori perzisztáló

pulmonalis hypertonia (PPHN) elsődleges fejlődési rendellenességként

vagy más betegségek – mint

például a meconiumaspiratiós

szindróma (MAS), tüdőgyulladás, szepszis,

hialinmembrán-betegség, veleszületett rekeszsérv és pulmonalis hypoplasia – másodlagos kísérő

állapotaként alakul ki. Ezekben az esetekben a pulmonalis

vaszkuláris ellenállás magas, ami a ductus

arteriosusban és a foramen ovaléban kialakuló jobb-bal sönt következtében hypoxaemiát eredményeza betegnél. PPHN-ben szenvedő újszülötteknél az INOmax javíthatja az oxigenizációt (amit a PaO 2 jelentős növekedése jelez).

Az INOmax hatásosságát különböző eredetű hypoxiás

légzési elégtelenségben szenvedő, időre vagy

majdnem időre született újszülötteknél vizsgálták.

 

 

A NINOS vizsgálatban 235 hypoxiás légzési elégtelenségben szenvedő újszülöttnek

adtakvéletlen

besorolás útján 100%-os oxigént nitrogén-monoxiddal

(n =114) vagy nitrogén-monoxid nélkül

(n = 121) 20 ppm induló koncentrációban úgy, hogy 40órás átlagos expozíció után megpróbálták

csökkenteni az adagot. Ennek a kettős vak, véletlen besorolásos, placebokontrollos

vizsgálatnak acélja

az volt, hogy megállapítsa, vajonaz inhalált nitrogén-monoxid csökkenti-e a halálesetek előfordulását és/vagy az extrakorporálismembrán-oxigenizáció (ECMO) alkalmazását. A 20 ppm-re nemteljes terápiás választ mutató újszülötteknél értékelték a 80 ppm nitrogén-monoxidra vagy a kontrollgázra

mutatott választ. Az elhalálozás és/vagy az ECMO alkalmazásának összesített incidenciája (prospektíven meghatározott elsődleges végpont) szignifikáns előnyt mutatott a nitrogén-monoxiddal

kezelt csoport esetében (46% szemben a 64%-kal, p = 0,006). Az adatok továbbá azt is jelezték, hogy a nitrogén-monoxid magasabb dózisának nincs további előnye. A feljegyzett mellékhatások hasonló előfordulási gyakorisággal jelentkeztek mindkét csoportban. A 18–24 hónapos életkorban elvégzett kontrollvizsgálatok hasonló eredményt hoztak a két csoportban a mentális, motoros, audiológiai és neurológiai értékelés tekintetében.

A CINRGI vizsgálatban 186, időre vagy majdnem időre született hypoxiás légzési elégtelenségben szenvedő, nem pulmonalis hypoplasiás újszülött véletlen besorolás útján INOmax- (n = 97) vagy nitrogéngáz-kezelést kapott (placebo; n =89) 20 ppm induló dózisban, amit 4–24 óra elteltével 5 ppm- re csökkentettek, 44 órás átlagos expozíció mellett. A prospektíven meghatározott elsődleges végpont az ECMO alkalmazása volt. Az INOmax kezelési csoportban szignifikánsan kevesebb újszülöttnek volt szüksége ECMO-ra a kontrollcsoporttal összehasonlítva (31% az 57%-kal szemben, p< 0,001). Az INOmax kezelési csoportban szignifikánsan javult az oxigenizáció a PaO2,OI,és azalveol áris-

arteriás gradiens szerint (p < 0,001 minden paraméter esetében). Az INOmax-kezelést kapó 97 betegből kettőt (2%) kivontak a vizsgálatból, mert a methemoglobinszintjük >4% volt. A

mellékhatások gyakorisága és száma hasonló volt mindkét vizsgálati csoportban.

Szívműtéten átesett betegeknél gyakran megfigyelhető a pulmonalis érszűkület által okozott pulmonalis artériás nyomás növekedése. Szintén kimutatták, hogy a belélegzett nitrogén-monoxid szelektíven csökkenti a pulmonalis érrendszerirezisztenciát, és csökkenti a pulmon alis artériás

nyomást. Ez növelheti a jobb kamrai kilökődés mértékét. Ezek a hatások a tüdő vérkeringésének és oxigenizációjának javulásához vezetnek.

Az INOT27 vizsgálatban 795 hypoxiás légzési rendellenességben szenvedő koraszülöttet (gesztációs kor (GA) < 29 hét) randomizáltak az 5 ppm dózisú INOmax (n = 395) vagy nitrogén (placebo n =400)

kezelési csoportba; a kezelést a születés utáni első 24 órában elkezdték és legalább 7napig, de legfeljebb 21 napig folytatták. A fő hatásmutató, a kombinált hatákonysági végpontok (halálozás vagy

36 hetes GA bronchopulmonalis dysplasia (BPD)) tekintetében nem mutatott szignifikáns különbséget a két csoport között, a gesztációs kor(p = 0,40), illetve a születési testsúly kovariánsként történő figyelembevételével sem(p = 0,41). Az intraventricularis vérzés (IVH) előfordulási aránya az újszülötteknél az INO kezelési csoportban 114 (28,9%)volt, míg akontrollcsoportban 91 (22,9%). A 36 hetes újszülöttek összesített halálozási száma valamivel magasabb volt az INO kezelési csoportban; összesen 53/395 (13,4%) a kontrollcsoporttal szemben 42/397 (10,6%). Az INOT25 vizsgálat, amely

az INO hatását vizsgálja hypoxiás koraszülötteknél, nem mutatott javulást BPD nélküli újszülöttek esetében. A vizsgálat alatt nem volt megfigyelhető különbség azIVH és a halálozás előfordulása

között. A BALLR1 vizsgálatban – amely szintén azINO hatásaitértékeli olyan koraszülött csecsemőknél, akiknél 7 napos korban kezdik el azINO-kezelést 20ppm dózisban – szignifikáns növekedést figyeltek meg a 36 hetes BPD nélküli újszülöttek számában: 121 (45%) vs. 95 (35,4%) p < 0,028. A vizsgálat eredményei szerint a mellékhatáso száma nem növekedett.

A nitrogén-monoxid

az oxigénnel kémiai reakcióba lép és nitrogén-dioxidot képez.

 

A nitrogén-monoxid

páratlan elektronokkal rendelkezik, ami reaktívvá teszia molekulát. Biológiai

szövetben a nitrogén-monoxid peroxinitrátot képezhet szuperoxiddal (O2-), ami instabil

vegyület lévén

további redoxreakciók útján szövetkárosodást idézhet elő. A nitrogén-monoxid továbbá

nagy

affinitást mutat a metalloproteinek iránt és a fehérje SH -csoportjaival reakcióba lépve nitrozil-

származékok keletkezhetnek. A nitrogén-monoxid szöveten belüli kémiai reaktivitásának klinikai jelentősége nem ismert. A vizsgálatok szerint akár 1 ppm koncentrációjúnitrogén-monoxid jelenléte a légutakban, pulmonalis farmakodinámiás hatásokat mutat.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál eltekint aINOmax vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől perzisztáló pulmonalis hypertoniában és más pulmonális szívbetegségekben(lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A nitrogén-monoxid farmakokinetikai tulajdonságait felnőtteknél vizsgálták. A nitrogén-monoxid belégzés után szisztémásan fejti ki a hatását . A gáz legnagyobb része átjut a tüdőkapillárisokon, mielőtt a 60-100%-ban oxigénnel telített hemoglobinhoz kötődne. Ilyen oxigénszaturációs szintek

mellett a nitrogén-monoxid elsősorban az oxihemoglobinhoz kötődik és methemoglobin,

illetvenitrát

keletkezik. Alacsony oxigénszaturáció mellett nitrogéna-monoxid a deoxihemoglobinhoz

kötődhet,

hogy rövid időre nitrozil-hemoglobin jöjjön létre, amely oxigén

jelenlétében nitrogén-monoxiddá és

methemoglobinná

alakul. A légzőrendszerben a nitrogén-monoxid oxigénnel, illetve

vízzel egyesülve

nitrogén-dioxidot

és nitritet alkot, amelyek az oxihemoglobinnal

interakcióba lépve

methemoglobint

és nitrátot képeznek. Így anitrogén-monoxidnak aszisztémás keringésbe jutó végtermékei túlnyomórészt a methemoglobin és a nitrát.

A methemoglobinszintet légzési elégtelenséggel küzdő újszülöttekben vizsgálták az idő és az NO- expozíció koncentrációjának függvényében. A methemoglobin koncentrációjaaz NO-expozíció első 8

órájában növekszik. A placebocsoportban, valamint az 5 ppm és a 20 ppm dózisú INOmax-ot kapó csoportban az átlag methemoglobinszint 1% alatt maradt, míg a 80 ppm INOmaxkezelési csoportban elérte körülbelül az5%-ot. Csak a 80 ppm-et kapó betegek esetében volt a methemoglobinszint > 7%; ez a csoport 35%-ánál volt így. A methemoglobin csúcskoncentrációjának eléréséhez szükséges átlagos időtartam 10 ± 9 (SD) óra volt (medián 8 óra) 13 betegnél; egy beteg esetében azonban nem haladta meg a 7%-ot 40 óráig.

A nitrogén-monoxid vizeletben kiválasztott elsődleges metabolitja a nitrát volt, ami az inhalált nitrogén-monoxid > 70%-át teszi ki. A nitrát a vesék en át távozik el a plazmából a glomeruláris filtrációs rátához közeli ütemben.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A nem klinikai vizsgálatoksorán csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége.

Az akut toxicitás az emelkedett metemoglobinszint okozta anoxiával függ össze.

 

A nitrogén-monoxid néhány vizsgálati rendszerben genotoxikus. Patkányoknál legfeljebb

azajánlott

dózis (20 ppm) alkalmazásával végzett, naponta 20 órás, legfeljebb 2évig tartóinhalációs

expozíció

mellett nem voltkarcinogén hatásra utaló nyilvánvaló bizonyíték. Nagyobb expozíciókat nem vizsgáltak.

Reprodukciós toxicitási vizsgálatokat nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nitrogén

6.3Inkompatibilitások

Oxigén jelenlétében a nitrogén-monoxid (NO) gyorsan nitrogén-dioxiddá (NO2) alakul.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4Különlegestárolási előírások

A nyomástartó tartályok kezelésére vonatkozó valamennyi előírást be kell tartani.

A gázpalackokat zárt térben, jól szellőző helyiségben vagy a szabadban, szellőztetett raktárbankell tárolni, azesőtől és a közvetlen napfénytől védve.

A gázpalackokat védeni kell a következőktől: ütés, felborulás, oxidáló vagygyúlékony anyagok, nedvesség, hő vagy nyílt láng.

Tárolás a gyógyszertári részlegben

A gázpalackokat kizárólag a gyógyászati célú gázok tárolására fenntartott, szellős, tiszta és zárható

helyen lehet tárolni. Ezen a helyen belül külön területet kell kijelölni a nitrogén-monoxidot tartalmazó gázpalackok tárolására.

Tárolás a gyógyászati részlegben

A gázpalackot olyan helyen kell elhelyezni, ahol a gázpalack függőleges pozícióban való rögzítésére alkalmas eszköz biztosítva van.

A gázpalackok szállítása

A gázpalackokat megfelelő eszközzel kell szállítani, hogyaz ütés és felborulás veszélye ellen védve legyenek.

Az INOmax-szal kezelt betegek kórházak közötti vagy kórházon belüli szállításasorán a gázpalackot fixen rögzíteni kell úgy, hogy a gázpalackok függőleges helyzetben legyenek, elkerülve azok leesését vagy a kibocsátott gázmennyiség módosulását. Különös figyelmet kell fordítani a nyomásszabályozó rögzítésére, hogy megelőzzék a véletlen meghibásodás veszélyét.

6.5Csomagolás típusaés kiszerelése

2 vagy 10 literes alumínium gázpalack (azonosítása: akvamarinkék felső rész és fehér alsó rész),

155 bar nyomáson töltve, rozsdamentes acélból készült pozitív (reziduális) nyomásszeleppel,peciális külső csatlakozóval.

Kiszerelés

2 literes alumínium gázpalack

10 literes alumínium gázpalack

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az INOmax felhasználására/kezelésére vonatkozó útmutatások

Amikor az INOmax palackot az adagolórendszerhez csatlakoztatja, győződjön meg róla, hogy a palack koncentrációja megegyezik az adagolórendszernél beállított koncentrációval.

A váratlan eseményekelkerülése érdekébenaz alábbi utasításokat maradéktalanul be kell tartani: - felhasználás előtt ellenőrizni kell az anyag megfelelő állapotát,

- a gázpalackokat rögzítve kell tárolni, hogy fel ne boruljanak,

-használat alkalmával a szelepet – erőszak alkalmazása nélkül – teljesen meg kell nyitni,

-a hibás szelepet mind használni, mind megjavítani tilos, vissza kell küldeni a forgalmazónak/gyártónak,

-nem használható olyan gázpalack, amelynek a szelepét nem védi sapka vagy burkolat,

-az ISO 5145 szabványnak megfelelő, gyógyászati célra szolgáló, 30mm-es menettel rendelkező

különleges csatlakozót, és a gázpalack maximális üzemi nyomásának (155 bar) legalább a másfélszeresét leadó nyomásszabályozót kell használni,

-minden egyes újabb alkalmazás előtt nitrogén/nitrogén-monoxid elegyével ki kell fúvatnia

nyomásszabályozót a nitrogén-dioxid belélegzésének megakadályozása céljából,

-a tömítés megrongálásának veszélye miatt, tilos fogóval megszorítania nyomásszabályozót .

Minden eszköznek (ideértve a csatlakozókat, csöveket és lélegeztetőköröket), amelyeta nitrogén- monoxid adagolása közben használnak, a gázzal kompatibilis anyagból kell készülnie. Korrózió szempontjából az adagolórendszer két zónára osztható: (1) a gázpalack szelepétől a párásítóig (száraz

gáz), és (2) a párásítótól a kimenetig (nedves gá z, ami tartalmazhat NO2-t). A vizsgálatok azt mutatják, hogy a száraz nitrogén-monoxid elegyek a legtöbb anyaggal kompatibilisek. A nitrogén-dioxid és a

nedvesség együttesen azonban agresszív közeget alkot. A fém építőanyagok közül csak a rozsdamentes acél javasolható. Anitrogén-monoxid adagolórendszerekhez használható, vizsgált

polimerek közé tartozik a polietilén (PE) és a polipropilén (PP). A butilgumi,

poliamid és poliuretán

nem használható. A poli(trifluor-klór-etilén)-t, avinilidén-hexafluor-propilén

kopolimert és a

poli(tetrafluor-etilén)-t széles körben alkalmazták tiszta nitrogén-monoxiddal

és más korrozív

gázokkal. Ezeket a gázokat olyan mértékben inertnek nyilvánították, hogy tesztelésüket nem tartották szükségesnek.

Tilos nitrogén-monoxid csővezetékeket telepíteni az ellátást biztosító gázpalackokkal, rögzített hálózattal és terminálegységekkel.

Általában nincs szükség a felesleges mennyiségű gáz eltávolítására, gondolni kell azonban a munkahely levegőjének minőségére és az NO vagyNO2/NOx koncentráció nem haladhatja meg az

országosan megállapított foglalkozási expozíciós határértéket. A kórházi dolgozók véletlen INOmax expozíciója mellékhatások kialakulásával jár (lásd 4.8 pont).

A gázpalack megsemmisítésére vonatkozó útmutatás

Nem szabad eldobni a gázpalackot, ha kiürül. Az üres gázpalackokat a szállító gyűjti össze.

7. A FORGALOMBA HOZATALIENGEDÉLYJOGOSULTJA

Linde Healthcare AB

SE-181 81 Lidingö

Svédország

8. A FORGALOMBA HOZATALIENGEDÉLYSZÁMA(I)

EU/1/01/194/003, EU/1/01/194/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAKDÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001. augusztus 1.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. június 1.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

ÉÉÉÉ. hónap

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája