Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Iasibon (ibandronic acid) – Alkalmazási előírás - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveIasibon
ATC-kódM05BA06
Hatóanyagibandronic acid
GyártóPharmathen S.A.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Iasibon 1 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldatos infúzió készítéséhez való 1 ml koncentrátum 1 mg ibandronsavat (nátriummonohidrát formájában) tartalmaz ampullánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz

Tiszta, színtelen oldat.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

AIasibon felnőtteknek javasolt:

A csontrendszert érintő események (patológiás törések, radioterápiát vagy sebészeti beavatkozást igénylő csontszövődmények) megelőzésére emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeken;

Metasztázissal járó vagy anélküli, tumor indukálta hypercalcaemia kezelésére.

4.2Adagolás és alkalmazás

A Iasibon-nal történő kezelést csak a daganatos betegségek kezelésében járatos orvos kezdheti meg.

Adagolás

A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken

A csontrendszert érintő események megelőzésére emlőtumoros és csontmetasztázisban szenvedő betegek esetében az ajánlott adagolás 6 mg intravénás injekció 3 – 4 hetente. Az infúziót legalább 15 percen keresztül kell beadni.

A rövidebb, vagyis 15 perces infúziós idő csak a normál vesefunkcióval rendelkező vagy enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazható. Nem állnak rendelkezésre adatok a rövidebb infúziós idő alkalmazásáról olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance értéke 50 ml/min alatt van. Az ennél a betegcsoportnál történő adagolásra és alkalmazásra vonatkozó javaslatokért a gyógyszert elrendelőnek el kell olvasnia a „Vesekárosodott betegek” című (lásd 4.2 pont) részt.

Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése

A Iasibon kezelés előtt a beteget megfelelően rehidrálni kell 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal. Figyelembe kell venni a hypercalcaemia súlyosságát és a tumor típusát. Általában az osteolyticus csontmetasztázisos betegek kisebb dózisokat igényelnek, mint a humorális típusú hypercalcaemiás betegek. A legtöbb súlyos hypercalcaemiás betegnél (albuminnal korrigált szérum kalcium* ≥ 3 mmol/l vagy ≥ 12 mg/dl) 4 mg a megfelelő egyszeri adag. Mérsékelt hypercalcaemiás betegeknél (az albuminnal korrigált szérum kalcium < 3 mmol/l vagy < 12 mg/dl) 2 mg a hatásos adag. A klinikai vizsgálatokban a legmagasabb adag 6 mg volt, de ez nem eredményezett nagyobb terápiás hatást.

* Megjegyzés az albuminnal korrigált szérum kalciumszint kiszámításához:

Albuminnal korrigált

 

 

szérum kalcium (mmol/l) =

szérum kalcium (mmol/l) – [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8

 

 

vagy

Albuminnal korrigált

 

 

szérum kalcium (mg/dl)

=

szérum kalcium (mg/dl) + 0,8 x [4 – albumin (g/dl)]

Az albuminnal korrigált szérum kalcium átszámításakor mmol/l értékről mg/dl-re 4-gyel kell szorozni.

A legtöbb esetben az emelkedett szérum kalciumszintet 7 napon belül a normál értékre lehet csökkenteni. A visszaesés középideje (a szérum albuminnal korrigált szérum kalcium újra 3 mmol/l fölé emelkedik) 18 – 19 nap volt a 2 mg-os és 4 mg-os adaggal. A visszaesés középideje 26 nap volt a 6 mg-os adaggal.

Kisszámú beteg (50 fő) hypercalcaemia miatt egy második infúziót is kapott. Ismételt kezelésre visszatérő hypercalcaemia, vagy elégtelen hatás miatt kerülhet sor.

A Iasibon koncentrátum oldatos infúzióhoz intravénás infúzióban több, mint 2 órán keresztül adandó.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodott betegek

Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodott betegek

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance ≥ 50 és < 80 ml/perc) nem szükséges dózismódosítás. Közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 30 és < 50 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő, emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeknél a csontrendszert érintő történések megelőzése céljából történő kezelésnél a következő adagolási javaslatot kell követni (lásd 5.2 pont):

Kreatinin-clearance (ml/min)

 

Adag

Infúziós térfogat 1 és infúziós

 

idő 2

 

 

 

≥ 50 kreatinin-clearance < 80

6 mg (6 ml koncentrátum

100 ml 15 perc alatt

oldatos infúzióhoz)

 

 

30 kreatinin-clearance < 50

4 mg (4 ml koncentrátum

500 ml 1 óra alatt

oldatos infúzióhoz)

 

 

< 30

2 mg

(2 ml koncentrátum

500 ml 1 óra alatt

oldatos infúzióhoz)

 

 

10,9%-os nátrium-klorid oldat vagy 5%-os glükóz oldat

2Beadás 3 - 4 hetente

A 15 perces infúziós időt nem vizsgálták olyan tumoros betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance

értéke 50 ml/min alatt volt.

Időskorú betegcsoport (65 év felett)

Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont)..

Gyermekek

A Iasibon biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok . (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja.

Intravénás alkalmazásra.

Az injekciós üveg tartalmát az alábbiak szerint kell felhasználni:

A csontrendszert érintő események megelőzése – 100 ml izotóniás nátrium-klorid oldathoz, vagy 100 ml 5%-os glükóz oldathoz kell adni, és legalább 15 percen keresztül infundálni. A vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan lásd még a fenti adagolás fejezetet is.

Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése - 500 ml izotóniás nátrium-klorid oldathoz vagy 500 ml 5%-os glükóz oldathoz kell adni és több, mint 2 órán keresztül kell infundálni.

Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Csak tiszta, részecskéktől mentes oldat használható. A Iasibon koncentrátum oldatos infúzióhoz intravénás infúzióban adandó.

Figyelni kell arra, hogy a Iasibon koncentrátum oldatos infúzióhoz biztosan ne kerüljön beadásra intraarteriálisan vagy paravénásan, mivel ez szövetkárosodáshoz vezethet.

4.3Ellenjavallatok

Hypocalcaemia (lásd 4.4 pont).

A készítmény hatóanyagával vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Hypocalcaemia.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Csont- és ásványianyag-metabolizmus zavarban szenvedő betegek

Metasztázisos csontbetegségek esetén a Iasibon terápia megkezdése előtt a hypocalcaemiát és a csont- és ásványianyag-metabolizmus egyéb zavarait hatásosan kezelni kell.

Fontos, hogy a betegek kalcium és D-vitamin bevitele megfelelő legyen. Amennyiben a táplálékkal bevitt kalcium és/vagy D-vitamin mennyisége nem elegendő, ezek pótlásáról gondoskodni kell.

Anafilaxiás reakció/sokk

Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek

A Iasibon intravénás injekció beadásakor a megfelelő orvosi és technikai feltételeknek rendelkezésre kell állniuk. Ha anafilaxiás vagy más súlyos túlérzékenységi/allergiás reakció jelentkezik, azonnal abba kell hagyni az injekció beadását, és megfelelő kezelést kell kezdeni.

Állkapocs osteonecrosis

Általában foghúzással és/vagy helyi fertőzéssel (beleértve az osteomyelitist is) kapcsolatba hozható állkapocs osteonecrosist közöltek olyan rákos betegeknél, akiket olyan protokol szerint kezeltek, amiben a biszfoszfonátot elsősorban intravénásan adták. Ezek közül a betegek közül sokan kemoterápiát és kortikoszteroidokat is kaptak. Állkapocs osteonecrosist olyan betegeknél is jelentettek, akik osteoporosis kezelésére orális biszfoszfonátokat kaptak.

Az egyidejű kockázati tényezők (pl. daganat, kemoterápia, radioterápia, kortikoszteroidok, rossz szájhigiénia) fennállása esetén célszerű a betegek biszfoszfonát-kezelése előtt fogászati vizsgálatot és megfelelő megelőző fogászati beavatkozást végezni.

A kezelés alatt ezeknek a betegeknek lehetőség szerint kerülniük kell az invazív fogászati beavatkozásokat. Azoknál a betegeknél, akiknek a biszfoszfonát-kezelés alatt állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a szájsebészeti beavatkozás ronthatja az állapotot. Nincs arra vonatkozó adat, hogyha fogászati beavatkozásra van szükség, a biszfoszfonát-kezelés megszakítása csökkenti-e az állkapocs

necrosis kockázatát. A kezelőorvosnak minden egyes beteg kezelési tervével kapcsolatos döntését a beteg egyéni előny/kockázat értékelése alapján kell meghoznia.

A külső hallójárat oszteonekrózisa

Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat oszteonekrózisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik.

A femur atípusos törései

A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak.

Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e.

Vesekárosodott betegek

A klinikai vizsgálatokban tartós Iasibon kezelés során a veseműködés romlására semmi jel nem utalt. Ugyanakkor az egyes betegek klinikai értékelése alapján javasolt a vesefunkció, a szérum kalcium, foszfát és magnézium monitorozása Iasibon kezelés esetén (lásd 4.2 pont).

Májkárosodott betegek

Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknek adagolási javaslat nem adható, mivel klinikai tapasztalatok nem állnak rendelkezésre (lásd 4.2 pont)..

Szívelégtelenségben szenvedő betegek

Szívelégtelenség veszélye esetén a túlzott hidrálást kerülni kell.

Egyéb biszfoszfonátokra ismerten túlérzékeny betegek

Elővigyázatosan kell eljárni olyan betegeknél, akik ismerten túlérzékenyek egyéb biszfoszfonátokra.

Ismert hatású segédanyagok

Iasibon adagonként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) ampullánként, azaz lényegében nátrium-mentes.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Metabolikus kölcsönhatás fennállása nem valószínű, mert az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban (lásd 5.2 pont). Az ibandronsav csak a vesén keresztül ürül, biotranszformáció nem történik.

Óvatosan kell eljárni, ha a biszfoszfonátokat aminoglikozidokkal adják együtt, mert mindkét anyag tartósan csökkenti a szérum kalcium szintet. Azt is ellenőrizni kell, hogy fennáll-e egyidejű hypomagnesaemia.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az ibandronsav tekintetébenA patkányokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Iasibon nem adható terhesség esetén.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az ibandronsav kiválasztódik-e az anyatejbe. Laktáló patkányokon kis mennyiségű ibandronsavat mutattak ki az anyatejben intravénás adagolás után. A Iasibon nem adható szoptatás esetén.

Termékenység

Nincs az ibandronsav hatásaira vonatkozó humán adat. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át alkalmazott ibandronsav csökkentette a fertilitást. Patkányokon végzett vizsgálatokban az intravánásan alkalmazott ibandronsav nagy napi dózisoknál csökkentette a fertilitást (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságok, valamint a jelentett mellékhatások alapján a Iasibon várhatóan nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A legsúlyosabb, jelentett mellékhatások az anafilaxiás reakció/sokk, atípusos femur-törések, állkapocs osteonecrosis és szemgyulladás (lásd a Kiemelt mellékhatások leírása című bekezdést és a 4.4 pontot). Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése leggyakrabban a testhőmérséklet emelkedésével társul. A szérum kalcium szint normál tartomány alá történő csökkenését ritkán jelentik (hypokalcaemia). A legtöbb esetben nincs szükség specifikus kezelésre, a tünetek néhány óra/nap alatt megszűnnek. Emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeknél a csontrendszert érintő események megelőző kezelése leggyakrabban asthenia-val társul, amelyet testhőmérséklet emelkedés és fejfájás követ.

Mellékhatások táblázatos felsorolása

A 1. táblázat tartalmazza a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokat és III.fázisú pivotál vizsgálatok során észlelt mellékhatásokat (Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése: 311 beteget

2 mg-os vagy 4 mg-os ibandronosav -tal kezelve; A csontrendszert érintő események megelőzése emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeken: 152 beteg 6 mg-os ibandronosav -tal kezelve).

A mellékhatások MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategória szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat Intravénás ibandronosav -kezelés során előforduló mellékhatások

Szervrendszeri

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

Nem ismert

kategória

 

 

 

 

 

Fertőző

Fertőzés

Cystitis,

 

 

 

betegségek és

 

vaginitis, oralis

 

 

 

parazitafertőzés

 

candidiasis

 

 

 

ek

 

 

 

 

 

Jó-,

 

Jóindulatú

 

 

 

rosszindulatú és

 

bőrdaganat

 

 

 

nem

 

 

 

 

 

meghatározott

 

 

 

 

 

daganatok

 

 

 

 

 

Vérképzőszervi

 

Anaemia,

 

 

 

és

 

vérképeltérés

 

 

 

nyirokrendszeri

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Immunrendszer

 

 

 

Túlérzékenység

Az asthma

i betegségek és

 

 

 

†,bronchospasm

súlyosbodása

tünetek

 

 

 

†,

 

 

 

 

 

angioedema†

 

 

 

 

 

anafilaxiás

 

 

 

 

 

reakció/sokk†**

 

Endokrin

Parathyroid

 

 

 

 

betegségek és

betegség

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és

Hypo-

Hypophosphata

 

 

 

táplálkozási

kalcaemia**

emia

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Pszichiátriai

 

Alvászavar,

 

 

 

kórképek

 

szorongás,

 

 

 

 

 

affekt labilitás

 

 

 

Idegrendszeri

Fejfájás,

Cerebrovascula

 

 

 

betegségek és

szédülés,

ris zavar,

 

 

 

tünetek

dysgeusia

ideggyök lézió,

 

 

 

 

(ízérzés

amnézia,

 

 

 

 

zavara)

migrén,

 

 

 

 

 

neuralgia,

 

 

 

 

 

hypertonia,

 

 

 

 

 

hyperaesthesia,

 

 

 

 

 

szájkörüli

 

 

 

 

 

paraesthesis,

 

 

 

 

 

parosmia

 

 

 

Szembetegségek

Cataracta

 

Szemgyulladás†*

 

 

és szemészeti

 

 

*

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

A fül és az

 

Süketség

 

 

 

egyensúly-

 

 

 

 

 

érzékelő szerv

 

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

Szervrendszeri

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

Nem ismert

kategória

 

 

 

 

 

Szívbetegségek

Tawara-szár

Myocardialis

 

 

 

és a szívvel

blokk

ischaemia,

 

 

 

kapcsolatos

 

cardiovasculari

 

 

 

tünetek

 

s zavar,

 

 

 

 

 

palpitáció

 

 

 

Légzőrendszeri,

Pharyngitis

Tüdőödéma,

 

 

 

mellkasi és

 

stridor

 

 

 

mediastinalis

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Emésztőrendsze

Hasmenés,

Gastroenteritis,

 

 

 

ri betegségek és

hányás,

gastritis,

 

 

 

tünetek

dyspepsia,

szájüregi

 

 

 

 

emésztőrendsz

fekélyek,

 

 

 

 

eri fájdalom,

dysphagia,

 

 

 

 

fogbetegség

cheilitis

 

 

 

Máj- és

 

Cholelithiasis

 

 

 

epebetegségek,

 

 

 

 

 

illetve tünetek

 

 

 

 

 

A bőr és a bőr

Bőrbetegség,

Kiütés, alopecia

 

Stevens-Johnson

 

alatti szövet

ecchymosis

 

 

szindróma†,

 

betegségei és

 

 

 

Erythema

 

tünetei

 

 

 

Multiforme†,

 

 

 

 

 

Dermatitis

 

 

 

 

 

bullosus†

 

A csont- és

Osteoarthritis,

 

Atípusos

Állkapocs

 

izomrendszer,

izomfájdalom,

 

subtrochanter és

osteonecrosis†*

 

valamint a

ízületi

 

diaphysealis

*, a külső

 

kötőszövet

fájdalom,

 

femur-törések

hallójárat

 

betegségei és

ízületi

 

 

oszteonekrózisa

 

tünetei

betegség,

 

 

(biszfoszfonátok

 

 

csontfájdalom

 

 

csoportjára

 

 

 

 

jellemző

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mellékhatás)

 

Vese- és húgyúti

 

Vizelet

 

 

 

betegségek és

 

retenció, renális

 

 

 

tünetek

 

cysta

 

 

 

A nemi

 

Kismedencei

 

 

 

szervekkel és az

 

fájdalom,

 

 

 

emlőkkel

 

 

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Általános

Láz,

Hypothermia

 

 

 

tünetek, az

influenzaszerű

 

 

 

 

alkalmazás

betegség**,

 

 

 

 

helyén fellépő

perifériás

 

 

 

 

reakciók

oedema,

 

 

 

 

 

asthenia,

 

 

 

 

 

szomjúság

 

 

 

 

Szervrendszeri

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

Nem ismert

kategória

 

 

 

 

 

Laboratóriumi

Gamma-GT

Alkalikus

 

 

 

és egyéb

emelkedés,

foszfatáz

 

 

 

vizsgálatok

kreatinin

aktivitás

 

 

 

eredményei

emelkedés

fokozódás a

 

 

 

 

 

vérben,

 

 

 

 

 

súlycsökkenés

 

 

 

Sérülés,

 

Sérülés,

 

 

 

mérgezés és a

 

fájdalom az

 

 

 

beavatkozással

 

injekció

 

 

 

kapcsolatos

 

beadásának

 

 

 

szövődmények

 

helyén

 

 

 

**További információt lásd alább

 

 

 

 

† A forgalomba hozatalt követően azonosították

Hypokalcaemia

A csökkent renalis kalciumürítés gyakran jár együtt a szérum foszfátszint csökkenésével, de ez nem igényel terápiás beavatkozást. A szérum kalciumszint hypokalcaemiás értékeket is elérhet.

Influenzaszerű betegség

Influenzaszerű tünetek mint láz, hidegrázás, csont és/vagy izomfájdalom előfordult. A legtöbb esetben nem volt szükség specifikus kezelésre, a tünetek néhány óra vagy nap alatt megszűntek.

Állkapocs osteonecrosis

Biszfoszfonátokkal kezelt betegeknél állkapocs osteonecrosis fordult elő. A bejelentések többsége daganatos betegeket említ, de ilyen eseteket osteoporosis miatt kezelt betegeknél is megfigyeltek. Az állkapocs osteonecrosis általában foghúzással és/vagy helyi fertőzéssel (beleértve az osteomyelitist is) összefüggésben alakult ki. Kockázati tényezők lehetnek a daganat, a kemoterápia, a radioterápia, a kortikoszteroidok és a nem megfelelő száj higiénia is (lásd 4.4 pont).

Szemgyulladás

A szem gyulladásos megbetegedéseit, úgy mint uveitist, episcleritist és scleritist jelentettek, az ibandronsavval összefüggésben. Néhány esetben ezek az események nem múltak el addig, amíg a biszfoszfonát-kezelést le nem állították.

Anafilaxiás reakció/sokk

Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Ezidáig nem fordult elő akut mérgezés Iasibon infúzióval. Minthogy a nagy dózissal végzett preklinikai toxikológiai vizsgálatokban mind a vese mind a máj célszervnek bizonyult, a vese- és a májfunkciót ellenőrizni kell. A klinikailag jelentős hypocalcaemiát intravénás kalcium-glükonát adással korrigálni kell.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonát, ATC kód:

M05BA06

Az ibandronsav a specifikusan a csontra ható biszfoszfonát vegyületcsoportba tartozik. A csontokra gyakorolt szelektív hatásuk azon alapul, hogy a biszfoszfonátok nagyfokú affinitást mutatnak a csontot alkotó ásványokhoz. Gátolják az osteoclastok aktivitását, de ennek pontos mechanizmusa még nem ismert.

In vivo, az ibandronsav megelőzi a kísérletesen előidézett csontleépülést, mely kiváltható a gonád funkciók megszűnésével, retinoidokkal, tumorokkal vagy tumor kivonatokkal. Az endogén

csontreszorpció gátlását igazolták a 45Ca-mal végzett kinetikai vizsgálatokkal és a csontvázba előzőleg beépített radioaktív tetraciklin felszabadulásával.

A farmakológiailag hatásos dózisoknál jóval nagyobb dózisokban az ibandronsavnak nem volt semmiféle hatása a csont mineralizációra.

A rosszindulatú betegségek által kiváltott csontreszorpcióra jellemző, hogy a reszorpció túlzott mértékű, melyet nem egyenlít ki megfelelő csontképződés. Az ibandronsav szelektíven gátolja az osteoclast aktivitást így csökkenti a csontreszorpciót és ezáltal csökkenti a malignus betegségek csontrendszeri szövődményeit.

Klinikai vizsgálatok a tumor indukálta hypercalcaemia kezelésére

A tumor indukálta hypercalcaemia kezelése céljából végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az ibandronsav gátló hatása a tumor indukálta osteolysisre, és specifikusan a tumor indukálta hypercalcaemiára a szérum kalcium csökkentésével és a vizelettel történő kalciumürítés csökkentésével jellemezhető.

Terápiás dózistartományban a következő válaszarányokat és konfidencia intervallumokat észlelték a klinikai vizsgálatokban olyan betegeknél, akiknek az albuminnal korrigált szérum kalcium alapértéke ≥ 3,0 mmol/l volt megfelelő rehidráció után.

Ibandronsav

Választ adó betegek

90%-os

adag

%-a

konfidencia

 

 

intervallum

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Ezeknél a betegeknél, ezekkel a dózisokkal a normocalcaemia eléréséhez szükséges median időtartam 4 – 7 nap volt. A visszaesésig eltelt median időtartam (az albuminnal korrigált szérum kalcium újra 3,0 mmol/l fölé emelkedik) 18 – 26 nap volt.

A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken

Az emlőtumoros és csontmetasztázisban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a csont osteolysist gátló hatás dózisfüggő, amit a csontreszorpció markerei jeleznek, valamint dózisfüggő a csontrendszeri történésekre kifejtett hatás is.

A csontrendszeri történések gátlását egy randomizált, placebo-kontrollos, III fázisú vizsgálatban értékelték, melyben emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeket kezeltek 6 mg intravénás Ibandronsav infúzióval 96 hétig. Az emlőtumoros betegek, akik csontmetasztázisát radiológiailag

igazolták, vagy placebo kezelést kaptak (158 beteg) vagy 6 mg Ibandronsav-t (154 beteg). Ennek a vizsgálatnak az eredményeit foglaljuk össze az alábbiakban.

Primer hatékonysági végpontok

A vizsgálatok primer végpontja a skeletalis morbiditási periódus arány (skeletal morbidity period rate, SMPR) volt. Ez összetett végpont, mely a következő csontrendszerrel kapcsolatos történéseket (skeletal related events, SRE-k) foglalta magába, mint szubkomponenseket:

csont radioterápia, a fraktúrák/fenyegető fraktúrák kezelésére;

a fraktúrák műtéti kezelése;

vertebrális fraktúrák;

nem-vertebrális fraktúrák.

Az SMPR analízist az idő függvényében végezték, és az egy vagy több eseményt, mely egyetlen 12 hetes periódus alatt következett be potenciálisan a betegséggel kapcsolatosnak tekintették. Ezért, ha több esemény következett be egy 12 hetes periódus alatt, azt csak egynek számolták az analízis szempontjából. A vizsgálatból származó adatok alapján a 6 mg intravénás Ibandronsav szignifikánsan hatásossabbnak bizonyult, mint a placebo az SRE-k csökkentésében SMPR-rel mérve (p = 0,004). Az SRE-k száma ugyancsak szignifikánsan csökkent 6 mg Ibandronsav hatására, és az SRE kockázata 40%-kal csökkent a placebohoz hasonlítva (relatív rizikó 0,6, p = 0,003) A hatékonysági eredményeket a 2. táblázat foglalja össze.

2. táblázat

Hatékonysági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros betegeken)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A csontrendszert érintő összes esemény (SRE-k)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

Ibandronsav 6 mg

p-érték

 

 

 

n = 158

n = 154

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SMPR (per betegév)

1,48

1,19

p = 0,004

 

 

 

 

 

 

Események száma (betegenként)

3,64

2,65

p = 0,025

 

SRE relatív rizikó

-

0,60

p = 0,003

 

 

 

 

 

 

Szekunder hatékonysági végpontok

A csontfájdalom pontszámaiban statisztikailag szignifikáns javulás történt az intravénásan adott 6 mg Ibandronsav kezelés hatására placebohoz viszonyítva. A fájdalom csökkenése tartósan az alapérték alatt maradt az egész vizsgálat folyamán, és szignifikánsan kevesebb fájdalomcsillapítót fogyasztottak a betegek a placebo kezeléshez hasonlítva. Az életminőségben szignifikánsan kisebb romlás következett be a Ibandronsav-nal kezelt csoportban a placebo csoporthoz hasonlítva. A szekunder hatékonysági eredményeket táblázatosan foglalja össze a 3, táblázat.

3. táblázat

Szekunder hatékonysági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros

 

 

betegeken)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

Ibandronsav 6 mg

p-érték

 

 

 

n = 158

n = 154

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Csontfájdalom*

0,21

-0,28

P < 0,001

 

 

 

 

 

 

Analgetikum fogyasztás*

0,90

0,51

p = 0,083

 

 

 

 

 

 

 

Életminőség*

 

-45,4

-10,3

p = 0,004

 

 

 

 

 

 

* Átlagos változás az alapértékhez képest az utolsó értékelésig

A Ibandronsav-nal kezelt betegeken a csontreszorpció markerei (piridinolin és deoxipiridinolin) jelentős mértékben csökkentek a vizeletben, mely statisztikailag szignifikáns volt a placebo csoporthoz képest.

Egy 130 metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegen végzett vizsgálatban az 1 óra vagy a 15 perc alatt beadott Ibandronsav infúzió biztonságosságát hasonlították össze. Nem figyeltek meg

különbségeket a veseműködés jellemzőiben. Az ibandronsav általános mellékhatásprofilja a 15 perces

infúzió után hasonló volt a hosszabb infúziós idők után észlelt, ismert biztonságossági profilhoz, és nem merültek fel újabb biztonságossági problémák a 15 perces infúzió alkalmazása során.

A 15 perces infúziós időt nem vizsgálták olyan tumoros betegeknél, akik kreatinin-clearance értéke

50 ml/min alatt volt.

Gyermek (lásd 4.2 és 5.2 pont)

A Iasibon biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ibandronsav 2, 4 és 6 mg-os adagjainak 2 órás időtartamú infúziós beadása után a pharmakokinetikai paraméterek dózis arányosak voltak.

Eloszlás

A kezdeti szisztémás megjelenés után az ibandronsav gyorsan kötődik a csontokhoz, vagy ürül a vizeletbe. Emberen a valóságos terminális megoszlási térfogat legalább 90 l és a dózis csontot elérő mennyisége a számítások szerint a keringő adag 40 – 50%-a. Terápiás koncentrációban a humán plazmában a fehérjekötődés kb. 87%, és így a kiszorítás miatti más gyógyszerekkel való kölcsönhatás nem valószínű.

Biotranszformáció

Sem állaton, sem emberen nem igazolták, hogy az ibandronsav metabolizálódik.

Elimináció

A megfigyelt valóságos felezési idők tartománya széles, és a dózistól, valamint a meghatározási módszer érzékenységétől függ, a valóságos terminális felezési idő általában 10 – 60 óra. A kezdeti plazmaszintek azonban gyorsan csökkennek, a csúcsérték 10%-át 3 ill. 8 órán belül érte el, intravénás ill. orális adás után. Metasztázisos csontbetegeknél az ibandronsavat intravénásan, 4 hetente egyszer, 48 héten keresztül adagolva szisztémás akkumulációt nem figyeltek meg.

Az ibandronsav összclearance-e alacsony, az átlagos értékek 84 – 160 ml/min között vannak. A vese clearance (kb. 60 ml/min egészséges postmenopausás nőkön) az összclearance 50 – 60%-áért felelős és kapcsolatban van a kreatinin clearance-szel. A valóságos össz és renalis clearance közötti különbség felel meg a csont által felvett mennyiségnek.

Úgy látszik, hogy a szekretoros út nem tartalmaz olyan ismert savas vagy bázikus transzportrendszereket, amelyek más hatóanyagok kiürülésében vesznek részt. Továbbá, az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban.

Farmakokinetika különleges populáción

Nem

Az ibandronsav biológiai hasznosíthatósága és farmakokinetikája nőkön és férfiakon hasonló.

Rassz

Az ibandronsav megoszlásában nem találtak etnikai különbséget ázsiaiak és kaukázusiak között. Nagyon kevés adat van afrikai származású betegeken.

Vesekárosodott betegek

Az ibandronsav expozíció különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél összefügg a kreatinin-clearance-szel. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (átlagos becsült kreatinin- clearance = 21,2 ml/perc), a dózis függvényében mért AUC0-24 átlaga 110%-kal emelkedett az

egészséges önkéntesekhez hasonlítva. A WP18551 klinikai farmakológiai vizsgálatban egyszeri 6 mg-

os adag intravénás beadása után (15 perces infúzió) az AUC0-24 átlaga 14%-kal emelkedett enyhe

(átlagos becsült kreatinin-clearance = 68,1 ml/min) illetve 86%-kal közepes (átlagos becsült kreatinin- clearance = 41,2 ml/min) vesekárosodás esetén, egészséges önkéntesekhez hasonlítva (átlagos becsült kreatinin-clearance = 120 ml/min). Az átlagos Cmax nem emelkedett enyhe vesekárosodásban, de 12%-

kal emelkedett közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance ≥ 50 és < 80 ml/perc) nem szükséges dózismódosítás. Közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 30 és < 50 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő, emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeknél a csontrendszert érintő történések megelőzése céljából történő kezelésnél dózismódosítás javasolt (lásd

4.2 pont).

Májkárosodott betegek (lásd 4.2 pont)

Nincsenek májkárosodott betegeken nyert ibandronsavra vonatkozó farmakokinetikai adatok. Az ibandronsav eliminációjában a máj szerepe nem jelentős mivel az ibandronsav nem metabolizálódik, hanem vagy kiürül a vesén keresztül, vagy bekerül a csontba. Ezért májkárosodás esetén az adagolást nem kell módosítani. Minthogy az ibandronsav fehérjekötődése kb. 87% terápiás koncentrációknál, nem valószínű, hogy a súlyos májkárosodással együttjáró hypoproteinaemia a szabad plazmakoncentráció klinikailag szignifikáns növekedéséhez vezet.

Idős betegek (lásd 4.2 pont)

Egy multivariációs analízisben a kor nem volt független faktor egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter esetében sem. Minthogy a vesefunkció a korral csökken, ez az egyetlen faktor melyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodás bekezdést).

Gyermekek (lásd 4.2 és 5.1 pont)

A Iasibon alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél nincs adat.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ártalmas hatásokat nem klinikai vizsgálatokban csak a maximális humán expozíció többszörösének megfelelő mennyiségek esetén észleltek. Ezeknek a hatásoknak a klinikai alkalmazás szempontjából nincs jelentősége. A többi biszfoszfonáthoz hasonlóan a vese volt a szisztémás toxicitás elsődleges célszerve.

Mutagenitás/Karcinogenitás

Nem figyeltek meg karcinogén hatásra utaló jeleket, a genotoxicitási vizsgálatokban az ibandronsav nem mutatott genetikai aktivitást.

Reprodukciós toxicitás

Direkt foetalis toxicitást vagy teratogén hatást nem figyeltek meg intravénás ibandronsav kezelés után patkányon és nyúlon. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át történő alkalmazás fertilitásra gyakorolt hatásai közé tartozott a preimplantációs vetélés gyakoriságának növekedése

1 mg/kg/nap vagy annál magasabb adagoknál. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav 0,3 és 1 mg/kg/nap adagnál csökkentette a spermium számot és 1 mg/kg/nap adagnál a hímeknél, 1,2 mg/kg/nap adagnál a nőstényeknél csökkentette a fertilitást. A patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban az ibandronsav által kiváltott mellékhatások az ezzel a gyógyszercsoporttal (biszfoszfonátok) várható mellékhatások voltak. Ezek patkányon a következők: kevesebb implantációs hely, a természetes szülési folyamat megzavarása (dystocia), a visceralis változások számának növekedése (vesemedence-ureter-szindróma), és fogelváltozások az F1 utódokban.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Nátrium-klorid

Tömény ecetsav

Nátrium-acetát-trihidrát

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

A lehetséges inkompatibilitásokat elkerülendő a Iasibon koncentrátum oldatos infúzióhoz csak izotóniás nátrium-klorid oldattal, vagy 5%-os glükóz oldattal hígítható.

A Iasibon nem keverhető kalciumtartalmú oldatokkal.

6.3Felhasználhatósági időtartam

5 év

Az infúziós oldat elkészítése után: 24 óra.

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel az elkészítést megelőzően. Az elkészítése után: Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó.

Mikrobiológiai megfontolásból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, az alkalmazás előtti tárolási idő és körülmények betartása a felhasználó felelőssége, és ez 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten való tárolásnál 24 óránál nem lehet hosszabb, kivéve, ha az infúziós oldatot ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között készítették.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

A Iasibon 1 mg csomagolása: 1 ampulla dobozonként (I típusú üvegből készült 2 ml-es ampulla).

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A gyógyszerek környezetbe történő kibocsátását minimalizálni kell.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

15351 Pallini, Attiki

Görögország

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/10/659/003

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. január 21.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. szeptember 30.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Iasibon 2 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldatos infúzió készítéséhez való 2 ml koncentrátum 2 mg ibandronsavat (nátrium monohidrát formájában) tartalmaz ampullánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz

Tiszta, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1

Terápiás javallatok

A Iasibon felnőtteknek javasolt:

 

A csontrendszert érintő események (patológiás törések, radioterápiát vagy sebészeti

 

beavatkozást igénylő csontszövődmények) megelőzésére emlőcarcinomában és

 

csontmetasztázisban szenvedő betegeken;

 

Metasztázissal járó vagy anélküli, tumor indukálta hypercalcaemia kezelésére.

4.2

Adagolás és alkalmazás

A Iasibon-nal történő kezelést csak a daganatos betegségek kezelésében járatos orvos kezdheti meg.

Adagolás

A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken

A csontrendszert érintő események megelőzésére emlőtumoros és csontmetasztázisban szenvedő betegek esetében az ajánlott adagolás 6 mg intravénás injekció 3 – 4 hetente. Az infúziót legalább 15 percen keresztül kell beadni.

A rövidebb, vagyis 15 perces infúziós idő csak a normál vesefunkcióval rendelkező vagy enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazható. Nem állnak rendelkezésre adatok a rövidebb infúziós idő alkalmazásáról olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance értéke 50 ml/min alatt van. Az ennél a betegcsoportnál történő adagolásra és alkalmazásra vonatkozó javaslatokért a gyógyszert elrendelőnek el kell olvasnia a „Vesekárosodott betegek” című (lásd 4.2 pont) részt.

Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése

A Iasibon kezelés előtt a beteget megfelelően rehidrálni kell 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal. Figyelembe kell venni a hypercalcaemia súlyosságát és a tumor típusát. Általában az osteolyticus csontmetasztázisos betegek kisebb dózisokat igényelnek, mint a humorális típusú hypercalcaemiás betegek. A legtöbb súlyos hypercalcaemiás betegnél (albuminnal korrigált szérum kalcium* ≥ 3 mmol/l vagy ≥ 12 mg/dl) 4 mg a megfelelő egyszeri adag. Mérsékelt hypercalcaemiás betegeknél (az albuminnal korrigált szérum kalcium < 3 mmol/l vagy < 12 mg/dl) 2 mg a hatásos adag. A klinikai vizsgálatokban a legmagasabb adag 6 mg volt, de ez nem eredményezett nagyobb terápiás hatást.

* Megjegyzés az albuminnal korrigált szérum kalciumszint kiszámításához:

Albuminnal korrigált

 

 

szérum kalcium (mmol/l) =

szérum kalcium (mmol/l) – [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8

 

 

vagy

Albuminnal korrigált

 

 

szérum kalcium (mg/dl)

=

szérum kalcium (mg/dl) + 0,8 x [4 – albumin (g/dl)]

Az albuminnal korrigált szérum kalcium átszámításakor mmol/l értékről mg/dl-re 4-gyel kell szorozni.

A legtöbb esetben az emelkedett szérum kalciumszintet 7 napon belül a normál értékre lehet csökkenteni. A visszaesés középideje (a szérum albuminnal korrigált szérum kalcium újra 3 mmol/l fölé emelkedik) 18 – 19 nap volt a 2 mg-os és 4 mg-os adaggal. A visszaesés középideje 26 nap volt a 6 mg-os adaggal.

Kisszámú beteg (50 fő) hypercalcaemia miatt egy második infúziót is kapott. Ismételt kezelésre visszatérő hypercalcaemia, vagy elégtelen hatás miatt kerülhet sor.

A Iasibon koncentrátum oldatos infúzióhoz intravénás infúzióban több, mint 2 órán keresztül adandó.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodott betegek

Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodott betegek

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance ≥ 50 és < 80 ml/perc) nem szükséges dózismódosítás. Közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 30 és < 50 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő, emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeknél a csontrendszert érintő történések megelőzése céljából történő kezelésnél a következő adagolási javaslatot kell követni (lásd 5.2 pont):

Kreatinin-clearance (ml/min)

 

Adag

Infúziós térfogat 1 és infúziós

 

idő 2

 

 

 

≥ 50 kreatinin-clearance < 80

6 mg (6 ml koncentrátum

100 ml 15 perc alatt

oldatos infúzióhoz)

 

 

30 kreatinin-clearance < 50

4 mg (4 ml koncentrátum

500 ml 1 óra alatt

oldatos infúzióhoz)

 

 

< 30

2 mg

(2 ml koncentrátum

500 ml 1 óra alatt

oldatos infúzióhoz)

 

 

10,9%-os nátrium-klorid oldat vagy 5%-os glükóz oldat

2Beadás 3 - 4 hetente

A 15 perces infúziós időt nem vizsgálták olyan tumoros betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance

értéke 50 ml/min alatt volt.

Időskorú betegcsoport (65 év felett)

Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont)..

Gyermekek

A Iasibon biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok . (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja.

Intravénás alkalmazásra.

Az injekciós üveg tartalmát az alábbiak szerint kell felhasználni:

A csontrendszert érintő események megelőzése – 100 ml izotóniás nátrium-klorid oldathoz, vagy 100 ml 5%-os glükóz oldathoz kell adni, és legalább 15 percen keresztül infundálni. A vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan lásd még a fenti adagolás fejezetet is.

Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése - 500 ml izotóniás nátrium-klorid oldathoz vagy 500 ml 5%-os glükóz oldathoz kell adni és több, mint 2 órán keresztül kell infundálni.

Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Csak tiszta, részecskéktől mentes oldat használható. A Iasibon koncentrátum oldatos infúzióhoz intravénás infúzióban adandó.

Figyelni kell arra, hogy a Iasibon koncentrátum oldatos infúzióhoz biztosan ne kerüljön beadásra intraarteriálisan vagy paravénásan, mivel ez szövetkárosodáshoz vezethet.

4.3 Ellenjavallatok

Hypocalcaemia (lásd 4.4 pont).

A készítmény hatóanyagával vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Hypocalcaemia.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Csont- és ásványianyag-metabolizmus zavarban szenvedő betegek

Metasztázisos csontbetegségek esetén a Iasibon terápia megkezdése előtt a hypocalcaemiát és a csont- és ásványianyag-metabolizmus egyéb zavarait hatásosan kezelni kell.

Fontos, hogy a betegek kalcium és D-vitamin bevitele megfelelő legyen. Amennyiben a táplálékkal bevitt kalcium és/vagy D-vitamin mennyisége nem elegendő, ezek pótlásáról gondoskodni kell.

Anafilaxiás reakció/sokk

Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek

A Iasibon intravénás injekció beadásakor a megfelelő orvosi és technikai feltételeknek rendelkezésre kell állniuk. Ha anafilaxiás vagy más súlyos túlérzékenységi/allergiás reakció jelentkezik, azonnal abba kell hagyni az injekció beadását, és megfelelő kezelést kell kezdeni.

Állkapocs osteonecrosis

Általában foghúzással és/vagy helyi fertőzéssel (beleértve az osteomyelitist is) kapcsolatba hozható állkapocs osteonecrosist közöltek olyan rákos betegeknél, akiket olyan protokol szerint kezeltek, amiben a biszfoszfonátot elsősorban intravénásan adták. Ezek közül a betegek közül sokan kemoterápiát és kortikoszteroidokat is kaptak. Állkapocs osteonecrosist olyan betegeknél is jelentettek, akik osteoporosis kezelésére orális biszfoszfonátokat kaptak.

Az egyidejű kockázati tényezők (pl. daganat, kemoterápia, radioterápia, kortikoszteroidok, rossz szájhigiénia) fennállása esetén célszerű a betegek biszfoszfonát-kezelése előtt fogászati vizsgálatot és megfelelő megelőző fogászati beavatkozást végezni.

A kezelés alatt ezeknek a betegeknek lehetőség szerint kerülniük kell az invazív fogászati beavatkozásokat. Azoknál a betegeknél, akiknek a biszfoszfonát-kezelés alatt állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a szájsebészeti beavatkozás ronthatja az állapotot. Nincs arra vonatkozó adat, hogyha fogászati beavatkozásra van szükség, a biszfoszfonát-kezelés megszakítása csökkenti-e az állkapocs necrosis kockázatát. A kezelőorvosnak minden egyes beteg kezelési tervével kapcsolatos döntését a beteg egyéni előny/kockázat értékelése alapján kell meghoznia.

A külső hallójárat oszteonekrózisa

Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat oszteonekrózisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik.

A femur atípusos törései

A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e.

Vesekárosodott betegek

A klinikai vizsgálatokban tartós Iasibon kezelés során a veseműködés romlására semmi jel nem utalt. Ugyanakkor az egyes betegek klinikai értékelése alapján javasolt a vesefunkció, a szérum kalcium, foszfát és magnézium monitorozása Iasibon kezelés esetén (lásd 4.2 pont).

Májkárosodott betegek

Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknek adagolási javaslat nem adható, mivel klinikai tapasztalatok nem állnak rendelkezésre (lásd 4.2 pont)..

Szívelégtelenségben szenvedő betegek

Szívelégtelenség veszélye esetén a túlzott hidrálást kerülni kell.

Egyéb biszfoszfonátokra ismerten túlérzékeny betegek

Elővigyázatosan kell eljárni olyan betegeknél, akik ismerten túlérzékenyek egyéb biszfoszfonátokra.

Ismert hatású segédanyagok

Iasibon adagonként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) ampullánként, azaz lényegében nátrium-mentes.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Metabolikus kölcsönhatás fennállása nem valószínű, mert az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban (lásd 5.2 pont). Az ibandronsav csak a vesén keresztül ürül, biotranszformáció nem történik.

Óvatosan kell eljárni, ha a biszfoszfonátokat aminoglikozidokkal adják együtt, mert mindkét anyag tartósan csökkenti a szérum kalcium szintet. Azt is ellenőrizni kell, hogy fennáll-e egyidejű hypomagnesaemia.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az ibandronsav tekintetébenA patkányokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Iasibon nem adható terhesség esetén.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az ibandronsav kiválasztódik-e az anyatejbe. Laktáló patkányokon kis mennyiségű ibandronsavat mutattak ki az anyatejben intravénás adagolás után. A Iasibon nem adható szoptatás esetén.

Termékenység

Nincs az ibandronsav hatásaira vonatkozó humán adat. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át alkalmazott ibandronsav csökkentette a fertilitást. Patkányokon végzett vizsgálatokban az intravánásan alkalmazott ibandronsav nagy napi dózisoknál csökkentette a fertilitást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságok, valamint a jelentett mellékhatások alapján a Iasibon várhatóan nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A legsúlyosabb, jelentett mellékhatások az anafilaxiás reakció/sokk, atípusos femur-törések, állkapocs osteonecrosis és szemgyulladás (lásd a Kiemelt mellékhatások leírása című bekezdést és a 4.4 pontot). Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése leggyakrabban a testhőmérséklet emelkedésével társul. A szérum kalcium szint normál tartomány alá történő csökkenését ritkán jelentik (hypokalcaemia). A legtöbb esetben nincs szükség specifikus kezelésre, a tünetek néhány óra/nap alatt megszűnnek. Emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeknél a csontrendszert érintő események megelőző kezelése leggyakrabban asthenia-val társul, amelyet testhőmérséklet emelkedés és fejfájás követ.

Mellékhatások táblázatos felsorolása

A 1. táblázat tartalmazza a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokat és III.fázisú pivotál vizsgálatok során észlelt mellékhatásokat (Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése: 311 beteget

2 mg-os vagy 4 mg-os ibandronosav -tal kezelve; A csontrendszert érintő események megelőzése emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeken: 152 beteg 6 mg-os ibandronosav -tal kezelve).

A mellékhatások MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategória szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat Intravénás ibandronosav -kezelés során előforduló mellékhatások

Szervrendszeri

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

Nem ismert

kategória

 

 

 

 

 

Fertőző

Fertőzés

Cystitis,

 

 

 

betegségek és

 

vaginitis, oralis

 

 

 

parazitafertőzés

 

candidiasis

 

 

 

ek

 

 

 

 

 

Jó-,

 

Jóindulatú

 

 

 

rosszindulatú és

 

bőrdaganat

 

 

 

nem

 

 

 

 

 

meghatározott

 

 

 

 

 

daganatok

 

 

 

 

 

Vérképzőszervi

 

Anaemia,

 

 

 

és

 

vérképeltérés

 

 

 

nyirokrendszeri

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Immunrendszer

 

 

 

Túlérzékenység

Az asthma

i betegségek és

 

 

 

†,

súlyosbodása

tünetek

 

 

 

bronchospasm†,

 

 

 

 

 

angioedema†

 

 

 

 

 

anafilaxiás

 

 

 

 

 

reakció/sokk†**

 

Endokrin

Parathyroid

 

 

 

 

betegségek és

betegség

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és

Hypo-

Hypophosphata

 

 

 

táplálkozási

kalcaemia**

emia

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Pszichiátriai

 

Alvászavar,

 

 

 

kórképek

 

szorongás,

 

 

 

 

 

affekt labilitás

 

 

 

Idegrendszeri

Fejfájás,

Cerebrovascula

 

 

 

betegségek és

szédülés,

ris zavar,

 

 

 

tünetek

dysgeusia

ideggyök lézió,

 

 

 

 

(ízérzés

amnézia,

 

 

 

 

zavara)

migrén,

 

 

 

 

 

neuralgia,

 

 

 

 

 

hypertonia,

 

 

 

 

 

hyperaesthesia,

 

 

 

 

 

szájkörüli

 

 

 

 

 

paraesthesis,

 

 

 

 

 

parosmia

 

 

 

Szembetegségek

Cataracta

 

Szemgyulladás†*

 

 

és szemészeti

 

 

*

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

A fül és az

 

Süketség

 

 

 

egyensúly-

 

 

 

 

 

érzékelő szerv

 

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

Szervrendszeri

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

Nem ismert

kategória

 

 

 

 

 

Szívbetegségek

Tawara-szár

Myocardialis

 

 

 

és a szívvel

blokk

ischaemia,

 

 

 

kapcsolatos

 

cardiovasculari

 

 

 

tünetek

 

s zavar,

 

 

 

 

 

palpitáció

 

 

 

Légzőrendszeri,

Pharyngitis

Tüdőödéma,

 

 

 

mellkasi és

 

stridor

 

 

 

mediastinalis

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Emésztőrendsze

Hasmenés,

Gastroenteritis,

 

 

 

ri betegségek és

hányás,

gastritis,

 

 

 

tünetek

dyspepsia,

szájüregi

 

 

 

 

emésztőrendsz

fekélyek,

 

 

 

 

eri fájdalom,

dysphagia,

 

 

 

 

fogbetegség

cheilitis

 

 

 

Máj- és

 

Cholelithiasis

 

 

 

epebetegségek,

 

 

 

 

 

illetve tünetek

 

 

 

 

 

A bőr és a bőr

Bőrbetegség,

Kiütés, alopecia

 

Stevens-Johnson

 

alatti szövet

ecchymosis

 

 

szindróma†,

 

betegségei és

 

 

 

Erythema

 

tünetei

 

 

 

Multiforme†,

 

 

 

 

 

Dermatitis

 

 

 

 

 

bullosus†

 

A csont- és

Osteoarthritis,

 

Atípusos

Állkapocs

 

izomrendszer,

izomfájdalom,

 

subtrochanter és

osteonecrosis†*

 

valamint a

ízületi

 

diaphysealis

*, a külső

 

kötőszövet

fájdalom,

 

femur-törések

hallójárat

 

betegségei és

ízületi

 

 

oszteonekrózisa

 

tünetei

betegség,

 

 

(biszfoszfonátok

 

 

csontfájdalom

 

 

csoportjára

 

 

 

 

jellemző

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mellékhatás)

 

Vese- és húgyúti

 

Vizelet

 

 

 

betegségek és

 

retenció, renális

 

 

 

tünetek

 

cysta

 

 

 

A nemi

 

Kismedencei

 

 

 

szervekkel és az

 

fájdalom,

 

 

 

emlőkkel

 

 

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Általános

Láz,

Hypothermia

 

 

 

tünetek, az

influenzaszerű

 

 

 

 

alkalmazás

betegség**,

 

 

 

 

helyén fellépő

perifériás

 

 

 

 

reakciók

oedema,

 

 

 

 

 

asthenia,

 

 

 

 

 

szomjúság

 

 

 

 

Szervrendszeri

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

Nem ismert

kategória

 

 

 

 

 

Laboratóriumi

Gamma-GT

Alkalikus

 

 

 

és egyéb

emelkedés,

foszfatáz

 

 

 

vizsgálatok

kreatinin

aktivitás

 

 

 

eredményei

emelkedés

fokozódás a

 

 

 

 

 

vérben,

 

 

 

 

 

súlycsökkenés

 

 

 

Sérülés,

 

Sérülés,

 

 

 

mérgezés és a

 

fájdalom az

 

 

 

beavatkozással

 

injekció

 

 

 

kapcsolatos

 

beadásának

 

 

 

szövődmények

 

helyén

 

 

 

**További információt lásd alább

 

 

 

 

† A forgalomba hozatalt követően azonosították

Hypokalcaemia

A csökkent renalis kalciumürítés gyakran jár együtt a szérum foszfátszint csökkenésével, de ez nem igényel terápiás beavatkozást. A szérum kalciumszint hypokalcaemiás értékeket is elérhet.

Influenzaszerű betegség

Influenzaszerű tünetek mint láz, hidegrázás, csont és/vagy izomfájdalom előfordult. A legtöbb esetben nem volt szükség specifikus kezelésre, a tünetek néhány óra vagy nap alatt megszűntek.

Állkapocs osteonecrosis

Biszfoszfonátokkal kezelt betegeknél állkapocs osteonecrosis fordult elő. A bejelentések többsége daganatos betegeket említ, de ilyen eseteket osteoporosis miatt kezelt betegeknél is megfigyeltek. Az állkapocs osteonecrosis általában foghúzással és/vagy helyi fertőzéssel (beleértve az osteomyelitist is) összefüggésben alakult ki. Kockázati tényezők lehetnek a daganat, a kemoterápia, a radioterápia, a kortikoszteroidok és a nem megfelelő száj higiénia is (lásd 4.4 pont).

Szemgyulladás

A szem gyulladásos megbetegedéseit, úgy mint uveitist, episcleritist és scleritist jelentettek, az ibandronsavval összefüggésben. Néhány esetben ezek az események nem múltak el addig, amíg a biszfoszfonát-kezelést le nem állították.

Anafilaxiás reakció/sokk

Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Ezidáig nem fordult elő akut mérgezés Iasibon infúzióval. Minthogy a nagy dózissal végzett preklinikai toxikológiai vizsgálatokban mind a vese mind a máj célszervnek bizonyult, a vese- és a májfunkciót ellenőrizni kell. A klinikailag jelentős hypocalcaemiát intravénás kalcium-glükonát adással korrigálni kell.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonát, ATC kód:

M05BA06

Az ibandronsav a specifikusan a csontra ható biszfoszfonát vegyületcsoportba tartozik. A csontokra gyakorolt szelektív hatásuk azon alapul, hogy a biszfoszfonátok nagyfokú affinitást mutatnak a csontot alkotó ásványokhoz. Gátolják az osteoclastok aktivitását, de ennek pontos mechanizmusa még nem ismert.

In vivo, az ibandronsav megelőzi a kísérletesen előidézett csontleépülést, mely kiváltható a gonád funkciók megszűnésével, retinoidokkal, tumorokkal vagy tumor kivonatokkal. Az endogén

csontreszorpció gátlását igazolták a 45Ca-mal végzett kinetikai vizsgálatokkal és a csontvázba előzőleg beépített radioaktív tetraciklin felszabadulásával.

A farmakológiailag hatásos dózisoknál jóval nagyobb dózisokban az ibandronsavnak nem volt semmiféle hatása a csont mineralizációra.

A rosszindulatú betegségek által kiváltott csontreszorpcióra jellemző, hogy a reszorpció túlzott mértékű, melyet nem egyenlít ki megfelelő csontképződés. Az ibandronsav szelektíven gátolja az osteoclast aktivitást így csökkenti a csontreszorpciót és ezáltal csökkenti a malignus betegségek csontrendszeri szövődményeit.

Klinikai vizsgálatok a tumor indukálta hypercalcaemia kezelésére

A tumor indukálta hypercalcaemia kezelése céljából végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az ibandronsav gátló hatása a tumor indukálta osteolysisre, és specifikusan a tumor indukálta hypercalcaemiára a szérum kalcium csökkentésével és a vizelettel történő kalciumürítés csökkentésével jellemezhető.

Terápiás dózistartományban a következő válaszarányokat és konfidencia intervallumokat észlelték a klinikai vizsgálatokban olyan betegeknél, akiknek az albuminnal korrigált szérum kalcium alapértéke ≥ 3,0 mmol/l volt megfelelő rehidráció után.

Ibandronsav

Választ adó betegek

90%-os

adag

%-a

konfidencia

 

 

intervallum

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Ezeknél a betegeknél, ezekkel a dózisokkal a normocalcaemia eléréséhez szükséges median időtartam 4 – 7 nap volt. A visszaesésig eltelt median időtartam (az albuminnal korrigált szérum kalcium újra 3,0 mmol/l fölé emelkedik) 18 – 26 nap volt.

A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken

Az emlőtumoros és csontmetasztázisban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a csont osteolysist gátló hatás dózisfüggő, amit a csontreszorpció markerei jeleznek, valamint dózisfüggő a csontrendszeri történésekre kifejtett hatás is.

A csontrendszeri történések gátlását egy randomizált, placebo-kontrollos, III fázisú vizsgálatban értékelték, melyben emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeket kezeltek 6 mg intravénás Ibandronsav infúzióval 96 hétig. Az emlőtumoros betegek, akik csontmetasztázisát radiológiailag

igazolták, vagy placebo kezelést kaptak (158 beteg) vagy 6 mg Ibandronsav-t (154 beteg). Ennek a vizsgálatnak az eredményeit foglaljuk össze az alábbiakban.

Primer hatékonysági végpontok

A vizsgálatok primer végpontja a skeletalis morbiditási periódus arány (skeletal morbidity period rate, SMPR) volt. Ez összetett végpont, mely a következő csontrendszerrel kapcsolatos történéseket (skeletal related events, SRE-k) foglalta magába, mint szubkomponenseket:

csont radioterápia, a fraktúrák/fenyegető fraktúrák kezelésére;

a fraktúrák műtéti kezelése;

vertebrális fraktúrák;

nem-vertebrális fraktúrák.

Az SMPR analízist az idő függvényében végezték, és az egy vagy több eseményt, mely egyetlen 12 hetes periódus alatt következett be potenciálisan a betegséggel kapcsolatosnak tekintették. Ezért, ha több esemény következett be egy 12 hetes periódus alatt, azt csak egynek számolták az analízis szempontjából. A vizsgálatból származó adatok alapján a 6 mg intravénás Ibandronsav szignifikánsan hatásossabbnak bizonyult, mint a placebo az SRE-k csökkentésében SMPR-rel mérve (p = 0,004). Az SRE-k száma ugyancsak szignifikánsan csökkent 6 mg Ibandronsav hatására, és az SRE kockázata 40%-kal csökkent a placebohoz hasonlítva (relatív rizikó 0,6, p = 0,003) A hatékonysági eredményeket a 2. táblázat foglalja össze.

2. táblázat

Hatékonysági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros betegeken)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A csontrendszert érintő összes esemény (SRE-k)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

Ibandronsav 6 mg

p-érték

 

 

 

n = 158

n = 154

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SMPR (per betegév)

1,48

1,19

p = 0,004

 

 

 

 

 

 

Események száma (betegenként)

3,64

2,65

p = 0,025

 

SRE relatív rizikó

-

0,60

p = 0,003

 

 

 

 

 

 

Szekunder hatékonysági végpontok

A csontfájdalom pontszámaiban statisztikailag szignifikáns javulás történt az intravénásan adott 6 mg Ibandronsav kezelés hatására placebohoz viszonyítva. A fájdalom csökkenése tartósan az alapérték alatt maradt az egész vizsgálat folyamán, és szignifikánsan kevesebb fájdalomcsillapítót fogyasztottak a betegek a placebo kezeléshez hasonlítva. Az életminőségben szignifikánsan kisebb romlás következett be a Ibandronsav-nal kezelt csoportban a placebo csoporthoz hasonlítva. A szekunder hatékonysági eredményeket táblázatosan foglalja össze a 3, táblázat.

3. táblázat

Szekunder hatékonysági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros

 

 

betegeken)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

Ibandronsav 6 mg

p-érték

 

 

 

n = 158

n = 154

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Csontfájdalom*

0,21

-0,28

P < 0,001

 

 

 

 

 

 

Analgetikum fogyasztás*

0,90

0,51

p = 0,083

 

 

 

 

 

 

 

Életminőség*

 

-45,4

-10,3

p = 0,004

 

 

 

 

 

 

* Átlagos változás az alapértékhez képest az utolsó értékelésig

A Ibandronsav-nal kezelt betegeken a csontreszorpció markerei (piridinolin és deoxipiridinolin) jelentős mértékben csökkentek a vizeletben, mely statisztikailag szignifikáns volt a placebo csoporthoz képest.

Egy 130 metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegen végzett vizsgálatban az 1 óra vagy a 15 perc alatt beadott Ibandronsav infúzió biztonságosságát hasonlították össze. Nem figyeltek meg

különbségeket a veseműködés jellemzőiben. Az ibandronsav általános mellékhatásprofilja a 15 perces

infúzió után hasonló volt a hosszabb infúziós idők után észlelt, ismert biztonságossági profilhoz, és nem merültek fel újabb biztonságossági problémák a 15 perces infúzió alkalmazása során.

A 15 perces infúziós időt nem vizsgálták olyan tumoros betegeknél, akik kreatinin-clearance értéke

50 ml/min alatt volt.

Gyermek (lásd 4.2 és 5.2 pont)

A Iasibon biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ibandronsav 2, 4 és 6 mg-os adagjainak 2 órás időtartamú infúziós beadása után a pharmakokinetikai paraméterek dózis arányosak voltak.

Eloszlás

A kezdeti szisztémás megjelenés után az ibandronsav gyorsan kötődik a csontokhoz, vagy ürül a vizeletbe. Emberen a valóságos terminális megoszlási térfogat legalább 90 l és a dózis csontot elérő mennyisége a számítások szerint a keringő adag 40 – 50%-a. Terápiás koncentrációban a humán plazmában a fehérjekötődés kb. 87%, és így a kiszorítás miatti más gyógyszerekkel való kölcsönhatás nem valószínű.

Biotranszformáció

Sem állaton, sem emberen nem igazolták, hogy az ibandronsav metabolizálódik.

Elimináció

A megfigyelt valóságos felezési idők tartománya széles, és a dózistól, valamint a meghatározási módszer érzékenységétől függ, a valóságos terminális felezési idő általában 10 – 60 óra. A kezdeti plazmaszintek azonban gyorsan csökkennek, a csúcsérték 10%-át 3 ill. 8 órán belül érte el, intravénás ill. orális adás után. Metasztázisos csontbetegeknél az ibandronsavat intravénásan, 4 hetente egyszer, 48 héten keresztül adagolva szisztémás akkumulációt nem figyeltek meg.

Az ibandronsav összclearance-e alacsony, az átlagos értékek 84 – 160 ml/min között vannak. A vese clearance (kb. 60 ml/min egészséges postmenopausás nőkön) az összclearance 50 – 60%-áért felelős és kapcsolatban van a kreatinin clearance-szel. A valóságos össz és renalis clearance közötti különbség felel meg a csont által felvett mennyiségnek.

Úgy látszik, hogy a szekretoros út nem tartalmaz olyan ismert savas vagy bázikus transzportrendszereket, amelyek más hatóanyagok kiürülésében vesznek részt. Továbbá, az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban.

Farmakokinetika különleges populáción

Nem

Az ibandronsav biológiai hasznosíthatósága és farmakokinetikája nőkön és férfiakon hasonló.

Rassz

Az ibandronsav megoszlásában nem találtak etnikai különbséget ázsiaiak és kaukázusiak között. Nagyon kevés adat van afrikai származású betegeken.

Vesekárosodott betegek

Az ibandronsav expozíció különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél összefügg a kreatinin-clearance-szel. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (átlagos becsült kreatinin- clearance = 21,2 ml/perc), a dózis függvényében mért AUC0-24 átlaga 110%-kal emelkedett az

egészséges önkéntesekhez hasonlítva. A WP18551 klinikai farmakológiai vizsgálatban egyszeri 6 mg-

os adag intravénás beadása után (15 perces infúzió) az AUC0-24 átlaga 14%-kal emelkedett enyhe

(átlagos becsült kreatinin-clearance = 68,1 ml/min) illetve 86%-kal közepes (átlagos becsült kreatinin- clearance = 41,2 ml/min) vesekárosodás esetén, egészséges önkéntesekhez hasonlítva (átlagos becsült kreatinin-clearance = 120 ml/min). Az átlagos Cmax nem emelkedett enyhe vesekárosodásban, de 12%-

kal emelkedett közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance ≥ 50 és < 80 ml/perc) nem szükséges dózismódosítás. Közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 30 és < 50 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő, emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeknél a csontrendszert érintő történések megelőzése céljából történő kezelésnél dózismódosítás javasolt (lásd

4.2 pont).

Májkárosodott betegek (lásd 4.2 pont)

Nincsenek májkárosodott betegeken nyert ibandronsavra vonatkozó farmakokinetikai adatok. Az ibandronsav eliminációjában a máj szerepe nem jelentős mivel az ibandronsav nem metabolizálódik, hanem vagy kiürül a vesén keresztül, vagy bekerül a csontba. Ezért májkárosodás esetén az adagolást nem kell módosítani. Minthogy az ibandronsav fehérjekötődése kb. 87% terápiás koncentrációknál, nem valószínű, hogy a súlyos májkárosodással együttjáró hypoproteinaemia a szabad plazmakoncentráció klinikailag szignifikáns növekedéséhez vezet.

Idős betegek (lásd 4.2 pont)

Egy multivariációs analízisben a kor nem volt független faktor egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter esetében sem. Minthogy a vesefunkció a korral csökken, ez az egyetlen faktor melyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodás bekezdést).

Gyermekek (lásd 4.2 és 5.1 pont)

A Iasibon alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél nincs adat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ártalmas hatásokat nem klinikai vizsgálatokban csak a maximális humán expozíció többszörösének megfelelő mennyiségek esetén észleltek. Ezeknek a hatásoknak a klinikai alkalmazás szempontjából nincs jelentősége. A többi biszfoszfonáthoz hasonlóan a vese volt a szisztémás toxicitás elsődleges célszerve.

Mutagenitás/Karcinogenitás

Nem figyeltek meg karcinogén hatásra utaló jeleket, a genotoxicitási vizsgálatokban az ibandronsav nem mutatott genetikai aktivitást.

Reprodukciós toxicitás

Direkt foetalis toxicitást vagy teratogén hatást nem figyeltek meg intravénás ibandronsav kezelés után patkányon és nyúlon. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át történő alkalmazás fertilitásra gyakorolt hatásai közé tartozott a preimplantációs vetélés gyakoriságának növekedése

1 mg/kg/nap vagy annál magasabb adagoknál. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav 0,3 és 1 mg/kg/nap adagnál csökkentette a spermium számot és 1 mg/kg/nap adagnál a hímeknél, 1,2 mg/kg/nap adagnál a nőstényeknél csökkentette a fertilitást. A patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban az ibandronsav által kiváltott mellékhatások az ezzel a gyógyszercsoporttal (biszfoszfonátok) várható mellékhatások voltak. Ezek patkányon a következők: kevesebb implantációs hely, a természetes szülési folyamat megzavarása (dystocia), a visceralis változások számának növekedése (vesemedence-ureter-szindróma), és fogelváltozások az F1 utódokban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-klorid

Tömény ecetsav

Nátrium-acetát-trihidrát

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

A lehetséges inkompatibilitásokat elkerülendő a Iasibon koncentrátum oldatos infúzióhoz csak izotóniás nátrium-klorid oldattal, vagy 5%-os glükóz oldattal hígítható.

A Iasibon nem keverhető kalciumtartalmú oldatokkal.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

Az infúziós oldat elkészítése után: 24 óra.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel az elkészítést megelőzően. Az elkészítése után: Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó.

Mikrobiológiai megfontolásból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, az alkalmazás előtti tárolási idő és körülmények betartása a felhasználó felelőssége, és ez 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten való tárolásnál 24 óránál nem lehet hosszabb, kivéve, ha az infúziós oldatot ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között készítették.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Iasibon 2 mg csomagolása: 1 ampulla dobozonként (I típusú üvegből készült 4 ml-es ampulla).

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A gyógyszerek környezetbe történő kibocsátását minimalizálni kell.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

15351 Pallini, Attiki

Görögország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/10/659/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. január 21.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. szeptember 30.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Iasibon 6 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldatos infúzió készítéséhez való 6 ml koncentrátum 6 mg ibandronsavat (nátrium monohidrát formájában) tartalmaz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz

Tiszta, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Iasibon felnőtteknek javasolt:

A csontrendszert érintő események (patológiás törések, radioterápiát vagy sebészeti beavatkozást igénylő csontszövődmények) megelőzésére emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeken;

Metasztázissal járó vagy anélküli, tumor indukálta hypercalcaemia kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Iasibon-nal történő kezelést csak a daganatos betegségek kezelésében járatos orvos kezdheti meg.

Adagolás

A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken

A csontrendszert érintő események megelőzésére emlőtumoros és csontmetasztázisban szenvedő betegek esetében az ajánlott adagolás 6 mg intravénás injekció 3 – 4 hetente. Az infúziót legalább 15 percen keresztül kell beadni.

A rövidebb, vagyis 15 perces infúziós idő csak a normál vesefunkcióval rendelkező vagy enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazható. Nem állnak rendelkezésre adatok a rövidebb infúziós idő alkalmazásáról olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance értéke 50 ml/min alatt van. Az ennél a betegcsoportnál történő adagolásra és alkalmazásra vonatkozó javaslatokért a gyógyszert elrendelőnek el kell olvasnia a „Vesekárosodott betegek” című (lásd 4.2 pont) részt.

Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése

A Iasibon kezelés előtt a beteget megfelelően rehidrálni kell 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal. Figyelembe kell venni a hypercalcaemia súlyosságát és a tumor típusát. Általában az osteolyticus csontmetasztázisos betegek kisebb dózisokat igényelnek, mint a humorális típusú hypercalcaemiás betegek. A legtöbb súlyos hypercalcaemiás betegnél (albuminnal korrigált szérum kalcium* ≥ 3 mmol/l vagy ≥ 12 mg/dl) 4 mg a megfelelő egyszeri adag. Mérsékelt hypercalcaemiás betegeknél (az albuminnal korrigált szérum kalcium < 3 mmol/l vagy < 12 mg/dl) 2 mg a hatásos adag. A klinikai vizsgálatokban a legmagasabb adag 6 mg volt, de ez nem eredményezett nagyobb terápiás hatást.

* Megjegyzés az albuminnal korrigált szérum kalciumszint kiszámításához:

Albuminnal korrigált

 

 

szérum kalcium (mmol/l) =

szérum kalcium (mmol/l) – [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8

 

 

vagy

Albuminnal korrigált

 

 

szérum kalcium (mg/dl)

=

szérum kalcium (mg/dl) + 0,8 x [4 – albumin (g/dl)]

Az albuminnal korrigált szérum kalcium átszámításakor mmol/l értékről mg/dl-re 4-gyel kell szorozni.

A legtöbb esetben az emelkedett szérum kalciumszintet 7 napon belül a normál értékre lehet csökkenteni. A visszaesés középideje (a szérum albuminnal korrigált szérum kalcium újra 3 mmol/l fölé emelkedik) 18 – 19 nap volt a 2 mg-os és 4 mg-os adaggal. A visszaesés középideje 26 nap volt a 6 mg-os adaggal.

Kisszámú beteg (50 fő) hypercalcaemia miatt egy második infúziót is kapott. Ismételt kezelésre visszatérő hypercalcaemia, vagy elégtelen hatás miatt kerülhet sor.

A Iasibon koncentrátum oldatos infúzióhoz intravénás infúzióban több, mint 2 órán keresztül adandó.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodott betegek

Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodott betegek

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance ≥ 50 és < 80 ml/perc) nem szükséges dózismódosítás. Közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 30 és < 50 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő, emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeknél a csontrendszert érintő történések megelőzése céljából történő kezelésnél a következő adagolási javaslatot kell követni (lásd 5.2 pont):

Kreatinin-clearance (ml/min)

 

Adag

Infúziós térfogat 1 és infúziós

 

idő 2

 

 

 

≥ 50 kreatinin-clearance < 80

6 mg (6 ml koncentrátum

100 ml 15 perc alatt

oldatos infúzióhoz)

 

 

30 kreatinin-clearance < 50

4 mg (4 ml koncentrátum

500 ml 1 óra alatt

oldatos infúzióhoz)

 

 

< 30

2 mg

(2 ml koncentrátum

500 ml 1 óra alatt

oldatos infúzióhoz)

 

 

10,9%-os nátrium-klorid oldat vagy 5%-os glükóz oldat

2Beadás 3 - 4 hetente

A 15 perces infúziós időt nem vizsgálták olyan tumoros betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance

értéke 50 ml/min alatt volt.

Időskorú betegcsoport (65 év felett)

Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont)..

Gyermek ek

A Iasibon biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok . (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja.

Intravénás alkalmazásra.

Az injekciós üveg tartalmát az alábbiak szerint kell felhasználni:

A csontrendszert érintő események megelőzése – 100 ml izotóniás nátrium-klorid oldathoz, vagy 100 ml 5%-os glükóz oldathoz kell adni, és legalább 15 percen keresztül infundálni. A vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan lásd még a fenti adagolás fejezetet is.

Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése - 500 ml izotóniás nátrium-klorid oldathoz vagy 500 ml 5%-os glükóz oldathoz kell adni és több, mint 2 órán keresztül kell infundálni.

Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Csak tiszta, részecskéktől mentes oldat használható. A Iasibon koncentrátum oldatos infúzióhoz intravénás infúzióban adandó.

Figyelni kell arra, hogy a Iasibon koncentrátum oldatos infúzióhoz biztosan ne kerüljön beadásra intraarteriálisan vagy paravénásan, mivel ez szövetkárosodáshoz vezethet.

4.3 Ellenjavallatok

Hypocalcaemia (lásd 4.4 pont).

A készítmény hatóanyagával vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Hypocalcaemia.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Csont- és ásványianyag-metabolizmus zavarban szenvedő betegek

Metasztázisos csontbetegségek esetén a Iasibon terápia megkezdése előtt a hypocalcaemiát és a csont- és ásványianyag-metabolizmus egyéb zavarait hatásosan kezelni kell.

Fontos, hogy a betegek kalcium és D-vitamin bevitele megfelelő legyen. Amennyiben a táplálékkal bevitt kalcium és/vagy D-vitamin mennyisége nem elegendő, ezek pótlásáról gondoskodni kell.

Anafilaxiás reakció/sokk

Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek

A Iasibon intravénás injekció beadásakor a megfelelő orvosi és technikai feltételeknek rendelkezésre kell állniuk. Ha anafilaxiás vagy más súlyos túlérzékenységi/allergiás reakció jelentkezik, azonnal abba kell hagyni az injekció beadását, és megfelelő kezelést kell kezdeni.

Állkapocs osteonecrosis

Általában foghúzással és/vagy helyi fertőzéssel (beleértve az osteomyelitist is) kapcsolatba hozható állkapocs osteonecrosist közöltek olyan rákos betegeknél, akiket olyan protokol szerint kezeltek, amiben a biszfoszfonátot elsősorban intravénásan adták. Ezek közül a betegek közül sokan kemoterápiát és kortikoszteroidokat is kaptak. Állkapocs osteonecrosist olyan betegeknél is jelentettek, akik osteoporosis kezelésére orális biszfoszfonátokat kaptak.

Az egyidejű kockázati tényezők (pl. daganat, kemoterápia, radioterápia, kortikoszteroidok, rossz szájhigiénia) fennállása esetén célszerű a betegek biszfoszfonát-kezelése előtt fogászati vizsgálatot és megfelelő megelőző fogászati beavatkozást végezni.

A kezelés alatt ezeknek a betegeknek lehetőség szerint kerülniük kell az invazív fogászati beavatkozásokat. Azoknál a betegeknél, akiknek a biszfoszfonát-kezelés alatt állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a szájsebészeti beavatkozás ronthatja az állapotot. Nincs arra vonatkozó adat, hogyha fogászati beavatkozásra van szükség, a biszfoszfonát-kezelés megszakítása csökkenti-e az állkapocs necrosis kockázatát. A kezelőorvosnak minden egyes beteg kezelési tervével kapcsolatos döntését a beteg egyéni előny/kockázat értékelése alapján kell meghoznia.

A külső hallójárat oszteonekrózisa

Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat oszteonekrózisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik.

A femur atípusos törései

A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e.

Vesekárosodott betegek

A klinikai vizsgálatokban tartós Iasibon kezelés során a veseműködés romlására semmi jel nem utalt. Ugyanakkor az egyes betegek klinikai értékelése alapján javasolt a vesefunkció, a szérum kalcium, foszfát és magnézium monitorozása Iasibon kezelés esetén (lásd 4.2 pont).

Májkárosodott betegek

Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknek adagolási javaslat nem adható, mivel klinikai tapasztalatok nem állnak rendelkezésre (lásd 4.2 pont)..

Szívelégtelenségben szenvedő betegek

Szívelégtelenség veszélye esetén a túlzott hidrálást kerülni kell.

Egyéb biszfoszfonátokra ismerten túlérzékeny betegek

Elővigyázatosan kell eljárni olyan betegeknél, akik ismerten túlérzékenyek egyéb biszfoszfonátokra.

Ismert hatású segédanyagok

Iasibon adagonként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) ampullánként, azaz lényegében nátrium-mentes.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Metabolikus kölcsönhatás fennállása nem valószínű, mert az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban (lásd 5.2 pont). Az ibandronsav csak a vesén keresztül ürül, biotranszformáció nem történik.

Óvatosan kell eljárni, ha a biszfoszfonátokat aminoglikozidokkal adják együtt, mert mindkét anyag tartósan csökkenti a szérum kalcium szintet. Azt is ellenőrizni kell, hogy fennáll-e egyidejű hypomagnesaemia.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az ibandronsav tekintetébenA patkányokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Iasibon nem adható terhesség esetén.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az ibandronsav kiválasztódik-e az anyatejbe. Laktáló patkányokon kis mennyiségű ibandronsavat mutattak ki az anyatejben intravénás adagolás után. A Iasibon nem adható szoptatás esetén.

Termékenység

Nincs az ibandronsav hatásaira vonatkozó humán adat. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át alkalmazott ibandronsav csökkentette a fertilitást. Patkányokon végzett vizsgálatokban az intravánásan alkalmazott ibandronsav nagy napi dózisoknál csökkentette a fertilitást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságok, valamint a jelentett mellékhatások alapján a Iasibon várhatóan nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A legsúlyosabb, jelentett mellékhatások az anafilaxiás reakció/sokk, atípusos femur-törések, állkapocs osteonecrosis és szemgyulladás (lásd a Kiemelt mellékhatások leírása című bekezdést és a 4.4 pontot). Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése leggyakrabban a testhőmérséklet emelkedésével társul. A szérum kalcium szint normál tartomány alá történő csökkenését ritkán jelentik (hypokalcaemia). A legtöbb esetben nincs szükség specifikus kezelésre, a tünetek néhány óra/nap alatt megszűnnek. Emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeknél a csontrendszert érintő események megelőző kezelése leggyakrabban asthenia-val társul, amelyet testhőmérséklet emelkedés és fejfájás követ.

Mellékhatások táblázatos felsorolása

A 1. táblázat tartalmazza a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokat és III.fázisú pivotál vizsgálatok során észlelt mellékhatásokat (Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése: 311 beteget

2 mg-os vagy 4 mg-os ibandronosav -tal kezelve; A csontrendszert érintő események megelőzése emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeken: 152 beteg 6 mg-os ibandronosav -tal kezelve).

A mellékhatások MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategória szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat Intravénás ibandronosav -kezelés során előforduló mellékhatások

Szervrendszeri

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

Nem ismert

kategória

 

 

 

 

 

Fertőző

Fertőzés

Cystitis,

 

 

 

betegségek és

 

vaginitis, oralis

 

 

 

parazitafertőzés

 

candidiasis

 

 

 

ek

 

 

 

 

 

Jó-,

 

Jóindulatú

 

 

 

rosszindulatú és

 

bőrdaganat

 

 

 

nem

 

 

 

 

 

meghatározott

 

 

 

 

 

daganatok

 

 

 

 

 

Vérképzőszervi

 

Anaemia,

 

 

 

és

 

vérképeltérés

 

 

 

nyirokrendszeri

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Immunrendszeri

 

 

 

Túlérzékenység

Az asthma

betegségek és

 

 

 

†,

súlyosbodása

tünetek

 

 

 

bronchospasm†,

 

 

 

 

 

angioedema†

 

 

 

 

 

anafilaxiás

 

 

 

 

 

reakció/sokk†**

 

Endokrin

Parathyroid

 

 

 

 

betegségek és

betegség

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és

Hypo-

Hypophosphata

 

 

 

táplálkozási

kalcaemia**

emia

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Pszichiátriai

 

Alvászavar,

 

 

 

kórképek

 

szorongás,

 

 

 

 

 

affekt labilitás

 

 

 

Idegrendszeri

Fejfájás,

Cerebrovascula

 

 

 

betegségek és

szédülés,

ris zavar,

 

 

 

tünetek

dysgeusia

ideggyök lézió,

 

 

 

 

(ízérzés zavara)

amnézia,

 

 

 

 

 

migrén,

 

 

 

 

 

neuralgia,

 

 

 

 

 

hypertonia,

 

 

 

 

 

hyperaesthesia,

 

 

 

 

 

szájkörüli

 

 

 

 

 

paraesthesis,

 

 

 

 

 

parosmia

 

 

 

Szembetegségek

Cataracta

 

Szemgyulladás†*

 

 

és szemészeti

 

 

*

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

A fül és az

 

Süketség

 

 

 

egyensúly-

 

 

 

 

 

érzékelő szerv

 

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

Szervrendszeri

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

Nem ismert

kategória

 

 

 

 

 

Szívbetegségek

Tawara-szár

Myocardialis

 

 

 

és a szívvel

blokk

ischaemia,

 

 

 

kapcsolatos

 

cardiovascularis

 

 

 

tünetek

 

zavar,

 

 

 

 

 

palpitáció

 

 

 

Légzőrendszeri,

Pharyngitis

Tüdőödéma,

 

 

 

mellkasi és

 

stridor

 

 

 

mediastinalis

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Emésztőrendsze

Hasmenés,

Gastroenteritis,

 

 

 

ri betegségek és

hányás,

gastritis,

 

 

 

tünetek

dyspepsia,

szájüregi

 

 

 

 

emésztőrendsz

fekélyek,

 

 

 

 

eri fájdalom,

dysphagia,

 

 

 

 

fogbetegség

cheilitis

 

 

 

Máj- és

 

Cholelithiasis

 

 

 

epebetegségek,

 

 

 

 

 

illetve tünetek

 

 

 

 

 

A bőr és a bőr

Bőrbetegség,

Kiütés, alopecia

 

Stevens-Johnson

 

alatti szövet

ecchymosis

 

 

szindróma†,

 

betegségei és

 

 

 

Erythema

 

tünetei

 

 

 

Multiforme†,

 

 

 

 

 

Dermatitis

 

 

 

 

 

bullosus†

 

A csont- és

Osteoarthritis,

 

Atípusos

Állkapocs

 

izomrendszer,

izomfájdalom,

 

subtrochanter és

osteonecrosis†*

 

valamint a

ízületi

 

diaphysealis

*, a külső

 

kötőszövet

fájdalom,

 

femur-törések

hallójárat

 

betegségei és

ízületi

 

 

oszteonekrózisa

 

tünetei

betegség,

 

 

(biszfoszfonátok

 

 

csontfájdalom

 

 

csoportjára

 

 

 

 

jellemző

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mellékhatás)

 

Vese- és húgyúti

 

Vizelet

 

 

 

betegségek és

 

retenció, renális

 

 

 

tünetek

 

cysta

 

 

 

A nemi

 

Kismedencei

 

 

 

szervekkel és az

 

fájdalom,

 

 

 

emlőkkel

 

 

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Általános

Láz,

Hypothermia

 

 

 

tünetek, az

influenzaszerű

 

 

 

 

alkalmazás

betegség**,

 

 

 

 

helyén fellépő

perifériás

 

 

 

 

reakciók

oedema,

 

 

 

 

 

asthenia,

 

 

 

 

 

szomjúság

 

 

 

 

Szervrendszeri

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

Nem ismert

kategória

 

 

 

 

 

Laboratóriumi

Gamma-GT

Alkalikus

 

 

 

és egyéb

emelkedés,

foszfatáz

 

 

 

vizsgálatok

kreatinin

aktivitás

 

 

 

eredményei

emelkedés

fokozódás a

 

 

 

 

 

vérben,

 

 

 

 

 

súlycsökkenés

 

 

 

Sérülés,

 

Sérülés,

 

 

 

mérgezés és a

 

fájdalom az

 

 

 

beavatkozással

 

injekció

 

 

 

kapcsolatos

 

beadásának

 

 

 

szövődmények

 

helyén

 

 

 

**További információt lásd alább

 

 

 

 

† A forgalomba hozatalt követően azonosították

Hypokalcaemia

A csökkent renalis kalciumürítés gyakran jár együtt a szérum foszfátszint csökkenésével, de ez nem igényel terápiás beavatkozást. A szérum kalciumszint hypokalcaemiás értékeket is elérhet.

Influenzaszerű betegség

Influenzaszerű tünetek mint láz, hidegrázás, csont és/vagy izomfájdalom előfordult. A legtöbb esetben nem volt szükség specifikus kezelésre, a tünetek néhány óra vagy nap alatt megszűntek.

Állkapocs osteonecrosis

Biszfoszfonátokkal kezelt betegeknél állkapocs osteonecrosis fordult elő. A bejelentések többsége daganatos betegeket említ, de ilyen eseteket osteoporosis miatt kezelt betegeknél is megfigyeltek. Az állkapocs osteonecrosis általában foghúzással és/vagy helyi fertőzéssel (beleértve az osteomyelitist is) összefüggésben alakult ki. Kockázati tényezők lehetnek a daganat, a kemoterápia, a radioterápia, a kortikoszteroidok és a nem megfelelő száj higiénia is (lásd 4.4 pont).

Szemgyulladás

A szem gyulladásos megbetegedéseit, úgy mint uveitist, episcleritist és scleritist jelentettek, az ibandronsavval összefüggésben. Néhány esetben ezek az események nem múltak el addig, amíg a biszfoszfonát-kezelést le nem állították.

Anafilaxiás reakció/sokk

Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Ezidáig nem fordult elő akut mérgezés Iasibon infúzióval. Minthogy a nagy dózissal végzett preklinikai toxikológiai vizsgálatokban mind a vese mind a máj célszervnek bizonyult, a vese- és a májfunkciót ellenőrizni kell. A klinikailag jelentős hypocalcaemiát intravénás kalcium-glükonát adással korrigálni kell.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonát, ATC kód:

M05BA06

Az ibandronsav a specifikusan a csontra ható biszfoszfonát vegyületcsoportba tartozik. A csontokra gyakorolt szelektív hatásuk azon alapul, hogy a biszfoszfonátok nagyfokú affinitást mutatnak a csontot alkotó ásványokhoz. Gátolják az osteoclastok aktivitását, de ennek pontos mechanizmusa még nem ismert.

In vivo, az ibandronsav megelőzi a kísérletesen előidézett csontleépülést, mely kiváltható a gonád funkciók megszűnésével, retinoidokkal, tumorokkal vagy tumor kivonatokkal. Az endogén

csontreszorpció gátlását igazolták a 45Ca-mal végzett kinetikai vizsgálatokkal és a csontvázba előzőleg beépített radioaktív tetraciklin felszabadulásával.

A farmakológiailag hatásos dózisoknál jóval nagyobb dózisokban az ibandronsavnak nem volt semmiféle hatása a csont mineralizációra.

A rosszindulatú betegségek által kiváltott csontreszorpcióra jellemző, hogy a reszorpció túlzott mértékű, melyet nem egyenlít ki megfelelő csontképződés. Az ibandronsav szelektíven gátolja az osteoclast aktivitást így csökkenti a csontreszorpciót és ezáltal csökkenti a malignus betegségek csontrendszeri szövődményeit.

Klinikai vizsgálatok a tumor indukálta hypercalcaemia kezelésére

A tumor indukálta hypercalcaemia kezelése céljából végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az ibandronsav gátló hatása a tumor indukálta osteolysisre, és specifikusan a tumor indukálta hypercalcaemiára a szérum kalcium csökkentésével és a vizelettel történő kalciumürítés csökkentésével jellemezhető.

Terápiás dózistartományban a következő válaszarányokat és konfidencia intervallumokat észlelték a klinikai vizsgálatokban olyan betegeknél, akiknek az albuminnal korrigált szérum kalcium alapértéke ≥ 3,0 mmol/l volt megfelelő rehidráció után.

Ibandronsav

Választ adó betegek

90%-os

adag

%-a

konfidencia

 

 

intervallum

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Ezeknél a betegeknél, ezekkel a dózisokkal a normocalcaemia eléréséhez szükséges median időtartam 4 – 7 nap volt. A visszaesésig eltelt median időtartam (az albuminnal korrigált szérum kalcium újra 3,0 mmol/l fölé emelkedik) 18 – 26 nap volt.

A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken

Az emlőtumoros és csontmetasztázisban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a csont osteolysist gátló hatás dózisfüggő, amit a csontreszorpció markerei jeleznek, valamint dózisfüggő a csontrendszeri történésekre kifejtett hatás is.

A csontrendszeri történések gátlását egy randomizált, placebo-kontrollos, III fázisú vizsgálatban értékelték, melyben emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeket kezeltek 6 mg intravénás Ibandronsav infúzióval 96 hétig. Az emlőtumoros betegek, akik csontmetasztázisát radiológiailag

igazolták, vagy placebo kezelést kaptak (158 beteg) vagy 6 mg Ibandronsav-t (154 beteg). Ennek a vizsgálatnak az eredményeit foglaljuk össze az alábbiakban.

Primer hatékonysági végpontok

A vizsgálatok primer végpontja a skeletalis morbiditási periódus arány (skeletal morbidity period rate, SMPR) volt. Ez összetett végpont, mely a következő csontrendszerrel kapcsolatos történéseket (skeletal related events, SRE-k) foglalta magába, mint szubkomponenseket:

csont radioterápia, a fraktúrák/fenyegető fraktúrák kezelésére;

a fraktúrák műtéti kezelése;

vertebrális fraktúrák;

nem-vertebrális fraktúrák.

Az SMPR analízist az idő függvényében végezték, és az egy vagy több eseményt, mely egyetlen 12 hetes periódus alatt következett be potenciálisan a betegséggel kapcsolatosnak tekintették. Ezért, ha több esemény következett be egy 12 hetes periódus alatt, azt csak egynek számolták az analízis szempontjából. A vizsgálatból származó adatok alapján a 6 mg intravénás Ibandronsav szignifikánsan hatásossabbnak bizonyult, mint a placebo az SRE-k csökkentésében SMPR-rel mérve (p = 0,004). Az SRE-k száma ugyancsak szignifikánsan csökkent 6 mg Ibandronsav hatására, és az SRE kockázata 40%-kal csökkent a placebohoz hasonlítva (relatív rizikó 0,6, p = 0,003) A hatékonysági eredményeket a 2. táblázat foglalja össze.

2. táblázat

Hatékonysági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros betegeken)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A csontrendszert érintő összes esemény (SRE-k)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

Ibandronsav 6 mg

p-érték

 

 

 

n = 158

n = 154

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SMPR (per betegév)

1,48

1,19

p = 0,004

 

 

 

 

 

 

Események száma (betegenként)

3,64

2,65

p = 0,025

 

SRE relatív rizikó

-

0,60

p = 0,003

 

 

 

 

 

 

Szekunder hatékonysági végpontok

A csontfájdalom pontszámaiban statisztikailag szignifikáns javulás történt az intravénásan adott 6 mg Ibandronsav kezelés hatására placebohoz viszonyítva. A fájdalom csökkenése tartósan az alapérték alatt maradt az egész vizsgálat folyamán, és szignifikánsan kevesebb fájdalomcsillapítót fogyasztottak a betegek a placebo kezeléshez hasonlítva. Az életminőségben szignifikánsan kisebb romlás következett be a Ibandronsav-nal kezelt csoportban a placebo csoporthoz hasonlítva. A szekunder hatékonysági eredményeket táblázatosan foglalja össze a 3, táblázat.

3. táblázat

Szekunder hatékonysági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros

 

 

betegeken)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

Ibandronsav 6 mg

p-érték

 

 

 

n = 158

n = 154

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Csontfájdalom*

0,21

-0,28

P < 0,001

 

 

 

 

 

 

Analgetikum fogyasztás*

0,90

0,51

p = 0,083

 

 

 

 

 

 

 

Életminőség*

 

-45,4

-10,3

p = 0,004

 

 

 

 

 

 

* Átlagos változás az alapértékhez képest az utolsó értékelésig

A Ibandronsav-nal kezelt betegeken a csontreszorpció markerei (piridinolin és deoxipiridinolin) jelentős mértékben csökkentek a vizeletben, mely statisztikailag szignifikáns volt a placebo csoporthoz képest.

Egy 130 metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegen végzett vizsgálatban az 1 óra vagy a 15 perc alatt beadott Ibandronsav infúzió biztonságosságát hasonlították össze. Nem figyeltek meg

különbségeket a veseműködés jellemzőiben. Az ibandronsav általános mellékhatásprofilja a 15 perces

infúzió után hasonló volt a hosszabb infúziós idők után észlelt, ismert biztonságossági profilhoz, és nem merültek fel újabb biztonságossági problémák a 15 perces infúzió alkalmazása során.

A 15 perces infúziós időt nem vizsgálták olyan tumoros betegeknél, akik kreatinin-clearance értéke

50 ml/min alatt volt.

Gyermek (lásd 4.2 és 5.2 pont)

A Iasibon biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ibandronsav 2, 4 és 6 mg-os adagjainak 2 órás időtartamú infúziós beadása után a pharmakokinetikai paraméterek dózis arányosak voltak.

Eloszlás

A kezdeti szisztémás megjelenés után az ibandronsav gyorsan kötődik a csontokhoz, vagy ürül a vizeletbe. Emberen a valóságos terminális megoszlási térfogat legalább 90 l és a dózis csontot elérő mennyisége a számítások szerint a keringő adag 40 – 50%-a. Terápiás koncentrációban a humán plazmában a fehérjekötődés kb. 87%, és így a kiszorítás miatti más gyógyszerekkel való kölcsönhatás nem valószínű.

Biotranszformáció

Sem állaton, sem emberen nem igazolták, hogy az ibandronsav metabolizálódik.

Elimináció

A megfigyelt valóságos felezési idők tartománya széles, és a dózistól, valamint a meghatározási módszer érzékenységétől függ, a valóságos terminális felezési idő általában 10 – 60 óra. A kezdeti plazmaszintek azonban gyorsan csökkennek, a csúcsérték 10%-át 3 ill. 8 órán belül érte el, intravénás ill. orális adás után. Metasztázisos csontbetegeknél az ibandronsavat intravénásan, 4 hetente egyszer, 48 héten keresztül adagolva szisztémás akkumulációt nem figyeltek meg.

Az ibandronsav összclearance-e alacsony, az átlagos értékek 84 – 160 ml/min között vannak. A vese clearance (kb. 60 ml/min egészséges postmenopausás nőkön) az összclearance 50 – 60%-áért felelős és kapcsolatban van a kreatinin clearance-szel. A valóságos össz és renalis clearance közötti különbség felel meg a csont által felvett mennyiségnek.

Úgy látszik, hogy a szekretoros út nem tartalmaz olyan ismert savas vagy bázikus transzportrendszereket, amelyek más hatóanyagok kiürülésében vesznek részt. Továbbá, az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban.

Farmakokinetika különleges populáción

Nem

Az ibandronsav biológiai hasznosíthatósága és farmakokinetikája nőkön és férfiakon hasonló.

Rassz

Az ibandronsav megoszlásában nem találtak etnikai különbséget ázsiaiak és kaukázusiak között. Nagyon kevés adat van afrikai származású betegeken.

Vesekárosodott betegek

Az ibandronsav expozíció különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél összefügg a kreatinin-clearance-szel. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (átlagos becsült kreatinin- clearance = 21,2 ml/perc), a dózis függvényében mért AUC0-24 átlaga 110%-kal emelkedett az

egészséges önkéntesekhez hasonlítva. A WP18551 klinikai farmakológiai vizsgálatban egyszeri 6 mg-

os adag intravénás beadása után (15 perces infúzió) az AUC0-24 átlaga 14%-kal emelkedett enyhe

(átlagos becsült kreatinin-clearance = 68,1 ml/min) illetve 86%-kal közepes (átlagos becsült kreatinin- clearance = 41,2 ml/min) vesekárosodás esetén, egészséges önkéntesekhez hasonlítva (átlagos becsült kreatinin-clearance = 120 ml/min). Az átlagos Cmax nem emelkedett enyhe vesekárosodásban, de 12%-

kal emelkedett közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance ≥ 50 és < 80 ml/perc) nem szükséges dózismódosítás. Közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 30 és < 50 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő, emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeknél a csontrendszert érintő történések megelőzése céljából történő kezelésnél dózismódosítás javasolt (lásd

4.2 pont).

Májkárosodott betegek (lásd 4.2 pont)

Nincsenek májkárosodott betegeken nyert ibandronsavra vonatkozó farmakokinetikai adatok. Az ibandronsav eliminációjában a máj szerepe nem jelentős mivel az ibandronsav nem metabolizálódik, hanem vagy kiürül a vesén keresztül, vagy bekerül a csontba. Ezért májkárosodás esetén az adagolást nem kell módosítani. Minthogy az ibandronsav fehérjekötődése kb. 87% terápiás koncentrációknál, nem valószínű, hogy a súlyos májkárosodással együttjáró hypoproteinaemia a szabad plazmakoncentráció klinikailag szignifikáns növekedéséhez vezet.

Idős betegek (lásd 4.2 pont)

Egy multivariációs analízisben a kor nem volt független faktor egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter esetében sem. Minthogy a vesefunkció a korral csökken, ez az egyetlen faktor melyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodás bekezdést).

Gyermekek (lásd 4.2 és 5.1 pont)

A Iasibon alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél nincs adat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ártalmas hatásokat nem klinikai vizsgálatokban csak a maximális humán expozíció többszörösének megfelelő mennyiségek esetén észleltek. Ezeknek a hatásoknak a klinikai alkalmazás szempontjából nincs jelentősége. A többi biszfoszfonáthoz hasonlóan a vese volt a szisztémás toxicitás elsődleges célszerve.

Mutagenitás/Karcinogenitás

Nem figyeltek meg karcinogén hatásra utaló jeleket, a genotoxicitási vizsgálatokban az ibandronsav nem mutatott genetikai aktivitást.

Reprodukciós toxicitás

Direkt foetalis toxicitást vagy teratogén hatást nem figyeltek meg intravénás ibandronsav kezelés után patkányon és nyúlon. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át történő alkalmazás fertilitásra gyakorolt hatásai közé tartozott a preimplantációs vetélés gyakoriságának növekedése

1 mg/kg/nap vagy annál magasabb adagoknál. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav 0,3 és 1 mg/kg/nap adagnál csökkentette a spermium számot és 1 mg/kg/nap adagnál a hímeknél, 1,2 mg/kg/nap adagnál a nőstényeknél csökkentette a fertilitást. A patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban az ibandronsav által kiváltott mellékhatások az ezzel a gyógyszercsoporttal (biszfoszfonátok) várható mellékhatások voltak. Ezek patkányon a következők: kevesebb implantációs hely, a természetes szülési folyamat megzavarása (dystocia), a visceralis változások számának növekedése (vesemedence-ureter-szindróma), és fogelváltozások az F1 utódokban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-klorid

Tömény ecetsav

Nátrium-acetát-trihidrát

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

A lehetséges inkompatibilitásokat elkerülendő a Iasibon koncentrátum oldatos infúzióhoz csak izotóniás nátrium-klorid oldattal, vagy 5%-os glükóz oldattal hígítható.

A Iasibon nem keverhető kalciumtartalmú oldatokkal.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

Az infúziós oldat elkészítése után: 24 óra.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel az elkészítést megelőzően. Az elkészítése után: Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó.

Mikrobiológiai megfontolásból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, az alkalmazás előtti tárolási idő és körülmények betartása a felhasználó felelőssége, és ez 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten való tárolásnál 24 óránál nem lehet hosszabb, kivéve, ha az infúziós oldatot ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között készítették.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Iasibon 6 mg csomagolása: 1, 5 és 10 injekciós üveg dobozonként (I típusú üvegből készült 9 ml-es injekciós üveg brómbutil gumidugóval).

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A gyógyszerek környezetbe történő kibocsátását minimalizálni kell.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

15351 Pallini, Attiki

Görögország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/10/659/005

EU/1/10/659/006

EU/1/10/659/007

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. január 21.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. szeptember 30.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

1.A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Iasibon 50 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg ibandronsav filmtablettánként (nátrium monohidrát formájában).

Ismert hatású segédanyagok:

0.86 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Fehér, kerek, bikonvex tabletta

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Iasibon-t felnőtteknél alkalmazzák a csontrendszert érintő események (patológiás törések, radioterápiát vagy sebészeti beavatkozást igénylő csontszövődmények) megelőzésére emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeken.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Iasibon-nal történő kezelést csak a daganatos betegségek kezelésében járatos orvos kezdheti meg.

Adagolás

A szokásos adag naponta egyszer egy 50 mg-os filmtabletta.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodott betegek

Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodott betegek

Nem szükséges az adagolás módosítása enyhe vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance ≥ 50 és

< 80 ml/perc).

Közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 30 és < 50 ml/perc) szenvedő betegeknél a dózist ajánlott másnaponta egy 50 mg-os filmtablettára módosítani (lásd 5.2 pont).

Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél az ajánlott adag egy 50 mg-os filmtabletta hetente egyszer. Lásd a fenti adagolási előírást.

Időskorú betegcsoport (65 év felett)

Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Gyermekek

A Iasibon biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.1 és 5.2 pont)...

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Iasibon tablettát egy éjszakán át tartó éhezés után (legalább 6 óra) a napi első étkezés vagy italfogyasztás előtt kell bevenni. A Iasibon tabletta bevétele előtt más gyógyszereket és táplálékkiegészítőket (a kalciumot is beleértve) sem szabad bevenni. A tabletta bevétele után még legalább 30 percig nem szabad táplálkozni. Vizet bármikor szabad fogyasztani a Iasibon kezelés során (lásd 4.5 pont). Nem szabad magas kalcium tartalmú vízzel bevenni. Amennyiben felmerül, hogy a csapvízben nagy mennyiségű kalcium van (kemény víz), akkor javasolt alacsony ásványianyag tartalmú palackozott vizet használni.

-A tablettát egészben kell lenyelni egy egész pohár vízzel (180 – 240 ml), a betegnek egyenesen kell ülnie vagy állnia a tabletta bevételekor.

-A beteg a Iasibon bevétele után 60 percig nem fekhet le.

-A tablettát nem szabad elrágni, elszopogatni vagy összetörni, mert oropharyngealis kifekélyesedést okozhat.

-A Iasibon filmtablettát kizárólag vízzel szabad bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

Az ibandronsavval vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység

Hypocalcaemia

Olyan oesophagus rendellenességek, amelyek késleltetik az oesophagus ürülését, például szűkület vagy achalasia

A beteg nem képes legalább 60 percig egyenesen ülni vagy állni

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Csont-, és ásványianyag-metabolizmus zavarban szenvedő betegek

A Iasibon terápia megkezdése előtt a hypocalcaemiát és más csont-, és ásványianyag-metabolizmus zavart hatékonyan kezelni kell. Fontos, hogy a betegek kalcium és D-vitamin bevitele megfelelő legyen. Amennyiben a táplálékkal bevitt kalcium és/vagy D-vitamin mennyisége nem elegendő, ezek pótlásáról gondoskodni kell.

Gastrointestinalis irritáció

Az orálisan adagolt biszfoszfonátok a tápcsatorna felső részén lévő nyálkahártya lokális irritációját idézhetik elő. A lehetséges irritációs hatások és az alapbetegség esetleges súlyosbodásának veszélye miatt óvatosan kell eljárni, ha a Iasibon-t olyan betegeknek adják, akik a tápcsatorna felső részének aktív betegségében szenvednek (pl. ismert Barrett-oesophagus, dysphagia, egyéb nyelőcsőbetegségek, gastritis, duodenitis vagy fekély).

Orális biszfoszfonát-kezelés alatt álló betegeknél jelentettek olyan mellékhatásokat, mint az oesophagitis, nyelőcsőfekély vagy nyelőcső-erosio, melyek néhány esetben súlyosak voltak és hospitalizációt tettek szükségessé, illetve ritkán vérzéssel jártak vagy azokat nyelőcsőszűkület, illetve perforatio követte. A súlyos oesophagealis mellékhatások kockázata magasabbnak tűnik olyan betegeknél, akik nem az adagolási útmutatásoknak megfelelően járnak el, és/vagy akik az oesopagus irritációra utaló tünetek kialakulása után is folytatják az orális biszfoszfonátok szedését. A betegeknek különös figyelmet kell fordítaniuk és képesnek kell lenniük az adagolási útmutatások betartására (lásd

4.2 pont).

Az orvosnak gondosan figyelnie kell az oesophagealis reakció okozta lehetséges panaszokat vagy tüneteket és a beteget figyelmeztetnie kell arra, hogy hagyja abba a Iasibon szedését és forduljon

orvoshoz, ha dysphagia, nyelési fájdalom, retrosternális fájdalom vagy újonnan jelentkező vagy súlyosbodó gyomorégés jelentkezik nála.

Bár a kontrollos klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg magasabb kockázatot, post-marketing jelentésekben beszámoltak az orális biszfozfonátok alkalmazásakor jelentkező gyomor- és nyombélfekélyekről, melyek néhány esetben súlyosak voltak és szövődményekkel jártak.

Acetilszalicilsav és az NSAID-ok

Minthogy az acetilszalicilsav, a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok) és a biszfoszfonátok gastrointestinalis irritációt okoznak, együttadásuk során óvatosság szükséges.

Állkapocs osteonecrosis

Általában foghúzással és/vagy helyi fertőzéssel (beleértve az osteomyelitist is) kapcsolatba hozható összefüggő állkapocs osteonecrosist közöltek olyan rákos betegeknél, akiket olyan protokol szerint kezeltek, amiben a biszfoszfonátot elsősorban intravénásan adták. Ezek közül a betegek közül sokan kemoterápiát és kortikoszteroidokat is kaptak. Állkapocs osteonecrosist olyan betegeknél is jelentettek, akik osteoporosis kezelésére orális biszfoszfonátokat kaptak.

Az egyidejű kockázati tényezők (pl. daganat, kemoterápia, radioterápia, kortikoszteroidok, rossz szájhigiénia) fennállása esetén célszerű a betegek biszfoszfonát-kezelése előtt fogászati vizsgálatot és megfelelő megelőző fogászati beavatkozást végezni.

A kezelés alatt ezeknek a betegeknek lehetőség szerint kerülniük kell az invazív fogászati beavatkozásokat. Azoknál a betegeknél, akiknek a biszfoszfonát-kezelés alatt állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a szájsebészeti beavatkozás ronthatja az állapotot. Nincs arra vonatkozó adat, hogyha fogászati beavatkozásra van szükség, a biszfoszfonát-kezelés megszakítása csökkenti-e az állkapocs necrosis kockázatát. A kezelőorvosnak minden egyes beteg kezelési tervével kapcsolatos döntését a beteg egyéni előny/kockázat értékelése alapján kell meghoznia.

A külső hallójárat oszteonekrózisa

Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat oszteonekrózisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat oszteonekrózisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik.

A femur atípusos törései

A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak.

Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e.

Vesefunkció

A klinikai vizsgálatokban nem találtak bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy a tartós Iasibon-kezelés hatására romlott a vesefunkció. Ugyanakkor a betegek egyéni klinikai értékelése alapján, javasolt a vesefunkció, a szérum kalcium-, foszfát- és magnéziumszint monitorozása a Iasibon-tal kezelt betegeknél.

Ritka, örökletes betegségek

A Iasibon filmtabletta laktózt tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Egyéb biszfoszfonátokra ismerten túlérzékeny betegek

Elővigyázatosan kell eljárni olyan betegeknél, akik ismerten túlérzékenyek egyéb biszfoszfonátokra.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Gyógyszer-étel kölcsönhatások

Azok a termékek, melyek kalciumot, vagy más többértékű kationt (pl. alumínium, magnézium, vas) tartalmaznak, beleértve a tejet és az ételeket is, valószínű, hogy befolyásolják a Iasibon filmtabletta felszívódását. Ezért az ilyen termékeket, beleértve az ételeket is, csak legalább 30 perccel a Iasibon bevétele után szabad fogyasztani.

A biológiai hasznosíthatóság kb. 75%-kal csökken, ha a Iasibon filmtablettát standard étkezés után 2 órával veszik be. Ezért javasolják, hogy a betegek a Iasibon filmtablettát egy egész éjszakai éhezés

után (legalább 6 óra) vegyék be, és az éhezést még legalább 30 percig folytassák a gyógyszer bevétele után (lásd 4.2 pont).

Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel

Metabolikus kölcsönhatás fennállása nem valószínű, mert az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban (lásd 5.2 pont). Az ibandronsav csak a vesén keresztül ürül, biotranszformáció nem történik.

H2-antagonista vagy más gyógyszerek, melyek növelik a gyomor pH-ját

Egészséges férfi önkénteseken és postmenopausás nőkön az intravénásan adott ranitidin az ibandronsav biológiai hasznosíthatóságát kb. 20%-kal növelte (ez az ibandronsav biológiai hasznosíthatóságának normál variabilitásán belül van), valószínűleg a gyomor savasságának csökkentése révén. Adagolás módosítás azonban nem szükséges, ha a Iasibon filmtablettát H2-

antagonistákkal, vagy más olyan gyógyszerekkel adják együtt, melyek növelik a gyomor pH-ját.

Acetilszalicilsav és az NSAID-ok

Minthogy az acetilszalicilsav, a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok) és a biszfoszfonátok gastrointestinalis irritációt okoznak, együttadásuk során óvatosság szükséges (lásd

4.4 pont).

Aminoglikozidok

Óvatosan kell eljárni, ha biszfoszfonátokat aminoglikozidokkal adnak együtt, mert mindkét anyag hosszú időre csökkenti a szérum kalcium szintjét. Figyelni kell arra is, hogy nem áll-e fenn esetleg egyidejű hypomagnesaemia.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az ibandronsav tekintetében. A patkányokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Iasibon nem adható terhesség esetén.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az ibandronsav kiválasztódik-e az anyatejbe. Laktáló patkányokon kis mennyiségű ibandronsavat mutattak ki az anyatejben intravénás adagolás után. A Iasibon nem adható szoptatás esetén.

Termékenység

Nincs az ibandronsav hatásaira vonatkozó humán adat. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át alkalmazott ibandronsav csökkentette a fertilitást. Patkányokon végzett vizsgálatokban az intravánásan alkalmazott ibandronsav nagy napi dózisoknál csökkentette a fertilitást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságok, valamint a jelentett mellékhatások alapján a Iasibon várhatóan nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A legsúlyosabb, jelentett mellékhatások az anafilaxiás reakció/sokk, atípusos femur-törések, állkapocs osteonecrosis, emésztőrendszeri irritáció és szemgyulladás (lásd a Kiemelt mellékhatások leírása című bekezdést és a 4.4 pontot). A kezelés leggyakrabban a szérum kalciumszint normál tartomány alá történő csökkenésével társult (hypokalcaemia), amelyet dyspepsia követett.

Mellékhatások táblázatos felsorolása

A 1. táblázat tartalmazza a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokat és két III.fázisú pivotál vizsgálat során észlelt mellékhatásokat (A csontrendszert érintő események megelőzése emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeken: 286 beteg 50 mg-os Ibandronsav-tal orálisan kezelve).

A mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerültek feltüntetésre. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1 táblázat Orális Ibandronsav-kezelés során jelentett mellékhatások

Szervrendszeri

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

Nem ismert

kategória

 

 

 

 

 

Vérképzőszervi

 

Anaemia

 

 

 

és

 

 

 

 

 

nyirokrendszeri

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Immunrendszeri

 

 

 

Túlérzékenység

Az asthma

betegségek és

 

 

 

†,

súlyosbodása

tünetek

 

 

 

bronchospasmus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

angioedema†

 

 

 

 

 

Anafilaxiás

 

 

 

 

 

reakció/sokk*†

 

 

 

 

 

 

Szervrendszeri

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

Nem ismert

kategória

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és

Hypo-

 

 

 

 

táplálkozási

kalcaemia**

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Idegrendszeri

 

Paraesthesia,

 

 

 

betegségek és

 

dysgeusia

 

 

 

tünetek

 

(ízérzés zavara)

 

 

 

Szembetegségek

 

 

Szemgyulladás†*

 

 

és szemészeti

 

 

*

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Emésztőrendsze

Oesophagitis,

Vérzés,

 

 

 

ri betegségek és

hasi fájdalom,

duodenum

 

 

 

tünetek

dyspepsia,

fekély, gastritis,

 

 

 

 

hányinger

dysphagia,

 

 

 

 

 

szájszárazság

 

 

 

A bőr és a bőr

 

Pruritus

 

Stevens-Johnson

 

alatti szövet

 

 

 

szindróma†,

 

betegségei és

 

 

 

Erythema

 

tünetei

 

 

 

Multiforme†,

 

 

 

 

 

Dermatitis

 

 

 

 

 

bullosus†

 

A csont- és

 

 

Atípusos

Állkapocs

 

izomrendszer,

 

 

subtrochanter és

osteonecrosis†*

 

valamint a

 

 

diaphysealis

*, a külső

 

kötőszövet

 

 

femur-törések

hallójárat

 

betegségei és

 

 

 

oszteonekrózisa

 

tünetei

 

 

 

(biszfoszfonátok

 

 

 

 

 

csoportjára

 

 

 

 

 

jellemző

 

 

 

 

 

mellékhatás)

 

Vese- és húgyúti

 

Azotaemia

 

 

 

betegségek és

 

(uraemia)

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Általános

Asthenia

Mellkasi

 

 

 

tünetek, az

 

fájdalom,

 

 

 

alkalmazás

 

influenzaszerű

 

 

 

helyén fellépő

 

betegség, rossz

 

 

 

reakciók

 

közérzet,

 

 

 

 

 

fájdalom

 

 

 

Laboratóriumi

 

A

 

 

 

és egyéb

 

parathormonszin

 

 

 

vizsgálatok

 

t emelkedése a

 

 

 

eredményei

 

vérben

 

 

 

** További információt lásd alább

 

 

 

 

† A forgalomba hozatalt követően azonosították

Kiemelt mellékhatások leírása

Hypokalcaemia

A csökkent renalis kalciumürítés gyakran jár együtt a szérum foszfátszint csökkenésével, de ez nem igényel terápiás beavatkozást. A szérum kalciumszint hypokalcaemiás értékeket is elérhet.

Állkapocs osteonecrosis

Biszfoszfonátokkal kezelt betegeknél állkapocs osteonecrosis fordult elő. A bejelentések többsége daganatos betegeket említ, de ilyen eseteket osteoporosis miatt kezelt betegeknél is megfigyeltek. Az

állkapocs osteonecrosis általában foghúzással és/vagy helyi fertőzéssel (beleértve az osteomyelitist is) összefüggésben alakult ki. Kockázati tényezők lehetnek a daganat, a kemoterápia, a radioterápia, a kortikoszteroidok és a nem megfelelő száj higiénia is (lásd 4.4 pont).

Szemgyulladás

A szem gyulladásos megbetegedéseit, úgy mint uveitist, episcleritist és scleritist jelentettek az ibandronsavval összefüggésben. Néhány esetben ezek az események nem múltak el addig, amíg a biszfoszfonát-kezelést le nem állították.

Anafilaxiás reakció/sokk

Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Iasibon túladagolás kezelésével kapcsolatosan nincsen különleges utasítás. Azonban az orális túladagolás felső emésztőszervi történéseket, pl. gyomorpanaszokat, gyomorégést, oesophagitist, gastritist vagy fekélyt okozhat. Tejet vagy antacidokat kell adni a Iasibon megkötésére. Az oesophagealis irritáció veszélye miatt hánytatni nem szabad, és a betegnek teljesen kiegyenesedve kell magát tartania.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonát, ATC kód:

M05BA06

Az ibandronsav a specifikusan a csontra ható biszfoszfonát vegyületcsoportba tartozik. A csontokra gyakorolt szelektív hatásuk azon alapul, hogy a biszfoszfonátok nagyfokú affinitást mutatnak a csontot alkotó ásványokhoz. Gátolják az osteoclastok aktivitását, de ennek pontos mechanizmusa még nem ismert.

In vivo, az ibandronsav megelőzi a kísérletesen előidézett csontleépülést, mely kiváltható a gonád funkciók megszűnésével, retinoidokkal, tumorokkal vagy tumor kivonatokkal. Az endogén csontreszorpció gátlását igazolták a 45Ca-mal végzett kinetikai vizsgálatokkal és a csontvázba előzőleg beépített radioaktív tetraciklin felszabadulásával.

A farmakológiailag hatásos dózisoknál jóval nagyobb dózisokban az ibandronsavnak nem volt semmiféle hatása a csont mineralizációra.

A rosszindulatú betegségek által kiváltott csontreszorpcióra jellemző, hogy a reszorpció túlzott mértékű, melyet nem egyenlít ki megfelelő csontképződés. Az ibandronsav szelektíven gátolja az osteoclast aktivitást, így csökkenti a csontreszorpciót és ezáltal csökkenti a malignus betegségek csontrendszeri szövődményeit.

Az emlőcarcinómában és csontmetasztázisban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a csont osteolysist gátló hatás dózisfüggő, amit a csontreszorpció markerei jeleznek, valamint dózisfüggő a csonrtendszeri történésekre kifejtett hatás is.

A csontrendszeri történések gátlását két randomizált, placebo-kontrollos, III-fázisú vizsgálatban értékelték, melyben emlőtumoros valamint csontmetasztázisos betegeket kezeltek 50 mg-os Ibandronsav filmtablettákkal 96 hétig. Az emlőtumoros betegek, akik csontmetasztázisát radiológiailag igazolták, vagy placebo kezelést kaptak (277 beteg) vagy 50 mg-os Ibandronsav-t (287 beteg).

Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményeit foglaljuk össze az alábbiakban.

Primer hatékonysági végpontok

A vizsgálatok primer végpontja a skeletalis morbiditási periódus arány (SMPR) volt. Ez összetett végpont, mely a következő csontrendszerrel kapcsolatos történéseket (SRE-k) foglalta magába, mint szubkomponenseket:

csont radioterápia, a fraktúrák/fenyegető fraktúrák kezelésére

a fraktúrák műtéti kezelése

vertebrális fraktúrák

nem-vertebrális fraktúrák

Az SMPR analízist az idő függvényében végezték, és az egy vagy több eseményt, mely egyetlen 12 hetes periódus alatt következett be, potenciálisan a betegséggel kapcsolatosnak tekintették. Ezért, ha több esemény következett be egy 12 hetes periódus alatt, azt csak egynek számolták az analízis szempontjából. Az ezekből a vizsgálatokból származó összesített adatok alapján a per os 50 mg Ibandronsav filmtabletta szignifikánsan hatásosabbnak bizonyult mint a placebo az SRE-k csökkentésében SMPR-rel mérve (p = 0,041). Ugyancsak 38%-kal csökkent az SRE kifejlődésének rizikója a Ibandronsav-nal kezelt betegeken a placebohoz hasonlítva (relatív rizikó 0,62, p = 0,003) A hatékonysági eredményeket foglalja össze a 2. táblázat.

2. táblázat

Hatékonysági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros betegeken)

 

 

 

 

 

 

 

A csontrendszert érintő összes esemény (SRE-k)

 

 

 

Placebo

Ibandronsav 50 mg

p-érték

 

 

n = 277

N = 287

 

 

 

SMPR (per betegév)

1,15

0,99

p = 0,041

SRE relatív kockázat

-

0,62

p = 0,003

Szekunder hatékonysági végpontok

A csontfájdalom pontszámaiban statisztikailag szignifikáns javulás történt az 50 mg-os Ibandronsav filmtablettával történő kezelés hatására placebohoz viszonyítva. A fájdalom csökkenése tartósan az alapérték alatt maradt az egész vizsgálat folyamán, és szignifikánsan kevesebb fájdalomcsillapítót fogyasztottak a betegek a placebo kezeléshez hasonlítva. Az életminőségben és a WHO teljesítmény státusban szignifikánsan kisebb romlás következett be a Ibandronsav-nal kezelt csoportban a placebo csoporthoz hasonlítva. A csont reszorpció markerének, a CTx-nek a vizeletben lévő koncentrációja (C- terminális telopeptid, mely I típusú kollagénből szabadul fel) szignifikánsan csökkent a Ibandronsav csoportban a placebohoz hasonlítva. Ez a csökkenés a vizelet CTx szintjében szignifikáns korrelációt mutatott a primer hatásossági végpont SMPR-rel (Kendall-tau-b) (p < 0,001). A szekunder hatékonysági eredményeket foglalja össze 3. táblázat.

3. táblázat

Szekunder hatékonysági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros

 

betegeken)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

Ibandronsav 50 mg

p-érték

 

 

n = 277

 

n = 287

 

 

 

 

Csontfájdalom*

 

0,20

 

-0,10

p = 0,001

Analgetikum fogyasztás*

0,85

 

0,60

p = 0,019

Életminőség*

 

-26,8

 

0,60

p = 0,001

WHO teljesítmény pontszám*

0,54

 

0,33

p = 0,001

Vizelet CTx**

 

10,95

 

-77,32

p = 0,001

 

 

 

 

 

*Átlagos változás az alapértékhez képest az utolsó értékelésig **Median változás az alapértékhez képest az utolsó értékelésig

Gyermekek (lásd 4.2 és 5.2 pont)

A Iasibon biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az ibandronsav orális adás után gyorsan felszívódik a felső gastrointestinalis szakaszból. Maximális plazmakoncentrációt 0,5 – 2 óra alatt ér el (median 1 óra) éhezés állapotában, az abszolút biológiai hasznosíthatóság 0,6%. A felszívódás mértékét befolyásolja, ha étellel vagy itallal (kivéve a tiszta vizet) veszik be. A biológiai hasznosíthatóság 90%-kal csökken az éhezés állapotában történő bevételhez hasonlítva, ha az ibandronsavat standard reggelivel veszik be. Ha étkezés előtt 30 perccel veszik be, a biológiai hasznosíthatóság kb. 30%-kal csökken. A biológiai hasznosíthatóság gyakorlatilag jelentéktelen mértékben csökken, ha az ibandronsavat 60 perccel étkezés előtt veszik be.

A biológiai hasznosíthatóság kb. 75%-kal csökkent, ha a Iasibon filmtablettát standard étkezés után 2 órával adták. Ezért ajánlott, hogy a filmtablettát egy éjszakán át történő éhezés után (minimum

6 óra) vegye be a beteg, és még legalább 30 percig tovább éhezzen a filmtabletta bevétele után (lásd

4.2 pont).

EloszlásA kezdeti szisztémás megjelenés után az ibandronsav gyorsan kötődik a csontokhoz, vagy ürül a vizeletbe. Emberen a valóságos terminális megoszlási térfogat legalább 90 l és a dózis csontot elérő mennyisége a számítások szerint a keringő adag 40 – 50%-a. Terápiás koncentrációban a humán plazmában a fehérjekötődés kb. 87%, és így a kiszorítás miatti más gyógyszerekkel való kölcsönhatás nem valószínű.

Biotranszformáció

Sem állaton, sem emberen nem igazolták, hogy az ibandronsav metabolizálódik.

Elimináció

Az ibandronsav felszívódott mennyiségének egy része a csontokba kerül (40 – 50% a becslések szerint), a fennmardó mennyiség változatlan formában ürül a vesén keresztül. Az ibandronsav fel nem szívódott része változatlan formában a széklettel ürül.

A megfigyelt valóságos felezési idők tartománya széles, és a dózistól, valamint a meghatározási módszer érzékenységétől függ, a valóságos terminális felezési idő általában 10 – 60 óra. A kezdeti plazmaszintek azonban gyorsan csökkennek, a csúcsérték 10%-át 3 ill. 8 órán belül érte el, intravénás ill. orális adás után.

Az ibandronsav összclearance-e alacsony, az átlagos értékek 84 – 160 ml/min között vannak. A vese clearance (kb. 60 ml/min egészséges postmenopausás nőkön) az összclearance 50 – 60%-áért felelős és kapcsolatban van a kreatinin clearance-szel. A valóságos össz és renális clearance közötti különbség felel meg a csont által felvett mennyiségnek.

Úgy látszik, hogy a szekretoros út nem tartalmaz olyan ismert savas vagy bázikus transzportrendszereket, amelyek más hatóanyagok kiürülésében vesznek részt. Továbbá, az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban.

Farmakokinetika különleges populációknál

Nem

Az ibandronsav biológiai hasznosíthatósága és farmakokinetikája nőkön és férfiakon hasonló.

Rassz

Az ibandronsav megoszlásában nem találtak etnikai különbséget ázsiaiak és kaukázusiak között. Nagyon kevés adat van afrikai származású betegeken.

Vesekárosodott betegek

Az ibandronsav expozíció különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél összefügg a kreatinin clearance-szel (CLcr). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeken (CLcr ≤ 30 ml/min), akik napi 10 mg orális ibandronsav kezelést kaptak 21 napig, 2 – 3-szor nagyobb plazmakoncentráció alakult ki, mint normális vesefunkciójú betegeken (CLcr ≥ 80 ml/perc). Az ibandronsav össz clearance-e 44 ml/min-re csökkent súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeken, szemben a normál vesefunkciójú betegeknél tapasztalt 129 ml/perc-cel. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (CLcr ≥ 50 ml/perc és < 80 ml/perc) nem szükséges dózismódosítás. Közepes vesekárosodásban (CLcr ≥ 30 és < 50 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (CLcr < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél dózismódosítás javasolt (lásd 4.2 pont).

Májkárosodott betegek (lásd 4.2 pont)

Nincsenek májkárosodott betegeken nyert ibandronsavra vonatkozó farmakokinetikai adatok. A máj nem játszik jelentős szerepet az ibandronsav eliminációjában, mert az ibandronsav nem metabolizálódik, hanem vagy kiürül a vesén keresztül, vagy felveszik a csontok. Ezért májkárosodás esetén nem kell dózist módosítani. Minthogy az ibandronsav fehérjekötődése kb. 87% terápiás koncentrációknál, nem valószínű, hogy a súlyos májkárosodással együttjáró hypoproteinaemia a szabad plazmakoncentráció klinikailag szignifikáns növekedéséhez vezet.

Idős betegek (lásd 4.2 pont)

Egy multivariációs anlízisben a kor nem volt független faktor egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter esetében sem. Minthogy a vesefunkció a korral csökken, ez az egyetlen faktor melyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodás bekezdést).

Gyermekek (lásd 4.2 és 5.1 pont)

A Iasibon alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél nincs adat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ártalmas hatásokat nem klinikai vizsgálatokban csak a maximális humán expozíció többszörösének megfelelő mennyiségek esetén észleltek. Ezeknek a hatásoknak a klinikai alkalmazás szempontjából nincs jelentősége. A többi biszfoszfonáthoz hasonlóan a vese volt a szisztémás toxicitás elsődleges célszerve.

Mutagenitás/Karcinogenitás

Nem figyeltek meg karcinogén hatásra utaló jeleket, a genotoxicitási vizsgálatokban az ibandronsav nem mutatott genetikai aktivitást.

Reprodukciós toxicitás

Direkt foetalis toxicitást vagy teratogén hatást nem figyeltek meg intravénás vagy orális ibandronsav kezelés után patkányon és nyúlon. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át történő alkalmazás fertilitásra gyakorolt hatásai közé tartozott a preimplantációs vetélés gyakoriságának növekedése 1 mg/kg/nap vagy annál magasabb adagoknál. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav 0,3 és 1 mg/kg/nap adagnál csökkentette a spermium számot és 1 mg/kg/nap adagnál a hímeknél, 1,2 mg/kg/nap adagnál a nőstényeknél csökkentette a fertilitást. A patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban az ibandronsav által kiváltott mellékhatások az ezzel a gyógyszercsoporttal (biszfoszfonátok) várható mellékhatások voltak. Ezek patkányon a következők: kevesebb implantációs hely, a természetes szülési folyamat megzavarása (dystocia), a visceralis változások számának növekedése (vesemedence- ureter-szindróma), és fogelváltozások az F1 utódokban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag:

Povidon

Mikrokristályos cellulóz

Kroszpovidon

Hidegenduzzadó kukoricakeményítő

Glicerin-dibehenát

Vízmentes, kolloid, szilícium-dioxid

Tabletta bevonat:

Laktóz-monohidrát

Makrogol 4000

Hipromellóz (E464)

Titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Iasibon 50 mg filmtabletta 3, 6, 9, 28 vagy 84 filmtablettát tartalmazó Poliamid/Al/PVC-Aluminium fólia buborékcsomagolásban, kartondobozba csomagolva kapható.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A gyógyszerek környezetbe történő kibocsátását minimalizálni kell.

.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini 15351

Attiki

Görögország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/10/659/001

EU/1/10/659/002

EU/1/10/659/008

EU/1/10/659/009

EU/1/10/659/0010

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. január 21.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. szeptember 30.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája