Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Az oldal nyelvének kiválasztása

Ibandronic acid Accord (ibandronic acid) – Alkalmazási előírás - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveIbandronic acid Accord
ATC-kódM05BA06
Hatóanyagibandronic acid
GyártóAccord Healthcare Ltd

1.A GYÓGYSZER NEVE

Ibandronic Acid Accord 2 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldatos infúzió készítéséhez való 2 ml koncentrátum 2 mg ibandronsavat (nátrium-monohidrát formájában) tartalmaz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz

Tiszta, színtelen oldat.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Az ibandronsav felnőtteknek javasolt:

-A csontrendszert érintő események (patológiás törések, radioterápiát vagy sebészeti beavatkozást igénylő csontszövődmények) megelőzésére emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeken.

-Metasztázissal járó vagy anélküli, tumor indukálta hypercalcaemia kezelésére.

4.2Adagolás és alkalmazás

Az ibandronsavval kezelt betegeknek oda kell adni a betegtájékoztatót és a betegeknek szóló emlékeztető kártyát.

Az ibandronsavval történő kezelést csak a daganatos betegségek kezelésében járatos orvos kezdheti meg.

Adagolás

A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken

A csontrendszert érintő események megelőzésére emlőtumoros és csontmetasztázisban szenvedő betegek esetében az ajánlott adagolás 6 mg intravénás injekció 3–4 hetente. Az infúziót legalább 15 percen keresztül kell beadni.

A rövidebb, vagyis 15 perces infúziós idő csak a normál vesefunkcióval rendelkező vagy enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazható. Nem állnak rendelkezésre adatok a rövidebb infúziós idő alkalmazásáról olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-e 50 ml/perc alatt van. Az ennél a betegcsoportnál történő adagolásra és alkalmazásra vonatkozó javaslatokért a gyógyszert elrendelőnek el kell olvasnia a „Vesekárosodott betegek” című (lásd 4.2 pont) részt.

Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése

Az ibandronsav kezelés előtt a beteget megfelelően rehidrálni kell 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal. Figyelembe kell venni a hypercalcaemia súlyosságát és a tumor típusát. Általában az

osteolyticus csontmetasztázisos betegek kisebb dózisokat igényelnek, mint a humorális típusú hypercalcaemiás betegek. A legtöbb súlyos hypercalcaemiás betegnél (albuminnal korrigált szérum

kalcium 3 mmol/l vagy 12 mg/dl) 4 mg a megfelelő egyszeri adag. Mérsékelt hypercalcaemiás betegeknél (az albuminnal korrigált szérum kalcium < 3 mmol/l vagy < 12 mg/dl) 2 mg a hatásos adag. A klinikai vizsgálatokban a legmagasabb adag 6 mg volt, de ez nem eredményezett nagyobb terápiás hatást.

Megjegyzés az albuminnal korrigált szérum kalciumszint kiszámításához:

Albuminnal korrigált

=

 

szérum kalcium (mmol/l) – [0,02 × albumin (g/l)] + 0,8

szérum kalcium (mmol/l)

 

 

 

 

 

Vagy

Albuminnal korrigált

=

 

szérum kalcium (mg/dl) + 0,8 × [4 – albumin (g/dl)]

szérum kalcium (mg/dl)

 

 

 

Az albuminnal korrigált szérum kalcium átszámításakor mmol/l értékről mg/dl-re 4-gyel kell

szorozni.

 

 

 

A legtöbb esetben az emelkedett szérum kalciumszintet 7 napon belül a normál értékre lehet csökkenteni. A visszaesés median ideje (a szérum albuminnal korrigált szérum kalcium újra 3 mmol/l fölé emelkedik) 18–19 nap volt a 2 mg-os és 4 mg-os adaggal. A visszaesés median ideje 26 nap volt a 6 mg-os adaggal.

Kisszámú beteg (50 fő) hypercalcaemia miatt egy második infúziót is kapott. Ismételt kezelésre visszatérő hypercalcaemia vagy elégtelen hatás miatt kerülhet sor. Az ibandronsav-koncentrátum oldatos infúzióhoz intravénás infúzióban adandó 2 órán keresztül.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodott betegek

Az adag módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodott betegek

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance ≥ 50 és < 80 ml/perc) az adag módosítása nem szükséges. Közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 30 és < 50 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő, emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeknél a csontrendszert érintő történések megelőzése céljából történő kezelésnél a következő adagolási javaslatot kell követni (lásd 5.2 pont):

Kreatinin-clearance (ml/perc) Adag

Infúziós térfogat 1 és infúziós

idő 2

50 kreatinin-clearance < 80

30 kreatinin-clearance < 50 < 30

6 mg (6 ml koncentrátum oldatos 100 ml 15 perc alatt infúzióhoz)

4 mg (4 ml koncentrátum oldatos 500 ml 1 óra alatt infúzióhoz)

2 mg (6 ml koncentrátum oldatos 500 ml 1 óra alatt infúzióhoz)

10,9%-os nátrium-klorid oldat vagy 5%-os glükóz oldat

2Beadás 3 - 4 hetente

A 15 perces infúziós időt nem vizsgálták olyan tumoros betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e 50 ml/perc alatt volt.

Időskorú betegcsoport (65 év felett)

Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Gyermekek

Az ibandronsav biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Intravénás alkalmazásra.

Az injekciós üveg tartalmát az alábbiak szerint kell felhasználni:

A csontrendszert érintő események megelőzése – 100 ml izotóniás nátrium-klorid oldathoz vagy 100 ml 5%-os glükóz oldathoz kell adni, és legalább 15 percen keresztül infundálni. A vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan lásd még a fenti adagolás fejezetet is.

A tumor indukálta hypercalcaemia kezelése – 500 ml izotóniás nátrium-klorid oldathoz vagy 500 ml 5%-os glükóz oldathoz kell adni, és 2 órán keresztül kell infundálni.

Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Csak tiszta, részecskéktől mentes oldat használható.

Az ibandronsav koncentrátum oldatos infúzióhoz intravénás infúzióban adandó.

Figyelni kell arra, hogy az ibandronsav koncentrátum oldatos infúzióhoz biztosan ne kerüljön beadásra intraarteriálisan vagy paravénásan, mivel ez szövetkárosodáshoz vezethet.

4.3Ellenjavallatok

-A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

-Hypocalcaemia.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Csont- és ásványianyag-metabolizmus zavarban szenvedő betegek

Metasztázisos csontbetegségek esetén az ibandronsav terápia megkezdése előtt a hypocalcaemiát és a csont- és ásványianyag-metabolizmus egyéb zavarait hatásosan kezelni kell.

Fontos, hogy a betegek kalcium és D-vitamin bevitele megfelelő legyen. Amennyiben a táplálékkal bevitt kalcium és/vagy D-vitamin mennyisége nem elegendő, ezek pótlásáról gondoskodni kell.

Anafilaxiás reakció/sokk

Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek.

Ibandronsav intravénás injekció beadásakor a megfelelő orvosi és technikai feltételeknek rendelkezésre kell állniuk. Ha anafilaxiás vagy más súlyos túlérzékenységi/allergiás reakció jelentkezik, azonnal abba kell hagyni az injekció beadását, és megfelelő kezelést kell kezdeni.

Állkapocs osteonecrosis

Onkológiai indikációkban ibandronsavat kapó betegeknél nagyon ritkán az állkapocs osteonecrosisáról (ONJ) számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont).

Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését halasztani kell azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregükben.

A kísérő kockázati tényezőkkel bíró betegeknél az ibandronsav-kezelés előtt fogászati vizsgálat és megfelelő preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat felmérés javasolt.

Az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni az ONJ-kialakulás egyéni kockázatának meghatározásánál:

-A gyógyszer csontreszorpciót gátló erőssége (a nagyon erős vegyületek esetében nagyobb a kockázat), az alkalmazás módja (a parenterális alkalmazás esetében nagyobb a kockázat) és a csontreszorpció-kezelés kumulatív dózisa

-Rák, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás

-Egyidejű kezelések: kortikoszteroidok, kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok, a nyak és fej sugárterápiája

-Rossz szájhigiénia, fogágybetegség, rosszul illeszkedő fogpótlások, az anamnaesisben szereplő fogászati betegség, invazív fogászati beavatkozások, például foghúzások

Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, a ibandronsav-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a fogmozgást, fájdalmat vagy duzzanatot, nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés ideje alatt az invazív fogászati beavatkozásokat óvatos mérlegelés után kell elvégezni, és kerülni kell a ibandronsav-kezeléshez egészen közeli időszakot.

Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs osteonecrosis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek

szorosan együttműködve kell felállítania. A ibandronsav-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot nem rendeződik, és ahol lehetséges, a fokozott kockázati tényezők nem csökkennek.

A külső hallójárat osteonecrosisa

Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat osteonekrosisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik.

A femur atípusos törései

A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femurtörés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femurtörés fennáll-e.

Vesekárosodott betegek

A klinikai vizsgálatokban tartós ibandronsav kezelés során a veseműködés romlására semmi jel nem utalt. Ugyanakkor az egyes betegek klinikai értékelése alapján javasolt a vesefunkció, a szérum kalcium, foszfát és magnézium monitorozása Ibandronsav kezelés esetén (lásd 4.2 pont).

Májkárosodott betegek

Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknek adagolási javaslat nem adható, mivel klinikai tapasztalatok nem állnak rendelkezésre (lásd 4.2 pont).

Szívelégtelenségben szenvedő betegek

Szívelégtelenség veszélye esetén a túlzott hidratálást kerülni kell.

Egyéb biszfoszfonátokra ismerten túlérzékeny betegek.

Elővigyázatosan kell eljárni olyan betegeknél, akik ismerten túlérzékenyek egyéb biszfoszfonátokra.

Ismert hatású segédanyagok

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Metabolikus kölcsönhatás fennállása nem valószínű, mert az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszert patkányban (lásd 5.2 pont). Az ibandronsav csak a vesén keresztül ürül, biotranszformáció nem történik.

Óvatosan kell eljárni, ha a biszfoszfonátokat aminoglikozidokkal adják együtt, mert mindkét anyag tartósan csökkenti a szérum kalcium szintet. Azt is ellenőrizni kell, hogy fennáll-e egyidejű hypomagnesaemia.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az ibandronsav terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan nincs megfelelő adat. A patkányokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Az ibandronsav ezért nem adható terhesség esetén.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az ibandronsav kiválasztódik-e az anyatejbe. Laktáló patkányokon kis mennyiségű ibandronsavat kimutattak az anyatejben intravénás adagolás után. Az ibandronsav nem adható szoptatás esetén.

Termékenység

Nincs az ibandronsav hatásaira vonatkozó humán adat. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át alkalmazott ibandronsav csökkentette a fertilitást. Patkányokon végzett vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav nagy napi dózisoknál csökkentette a fertilitást (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságok, valamint a jelentett mellékhatások alapján az ibandronsav várhatóan nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A legsúlyosabb, jelentett mellékhatások az anafilaxiás reakció/sokk, atípusos femurtörések, állkapocs osteonecrosis és szemgyulladás (lásd a Kiemelt mellékhatások leírása című bekezdést és a 4.4 pontot).

Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése leggyakrabban a testhőmérséklet emelkedésével társult. A szérumkalcium-szint normál tartomány alá történő csökkenését ritkán jelentik (hypokalcaemia).

A legtöbb esetben nincs szükség specifikus kezelésre, a tünetek néhány óra vagy nap alatt megszűnnek.

Emlőkarcinómában és csontmetasztázisban szenvedő betegeknél a csontrendszert érintő események megelőző kezelése leggyakrabban astheniával társul, amelyet testhőmérséklet emelkedés és fejfájás követ.

Mellékhatások táblázatos felsorolása

A 1. táblázat tartalmazza a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokat és III. fázisú pivotál vizsgálatok során észlelt mellékhatásokat (Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése: 311 beteget

2 mg-os vagy 4 mg-os ibandronsavval kezelve; A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken:

152 beteget kezeltek 6 mg ibandronsavval).

A mellékhatások MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategória szerint kerülnek felsorolásra. A

gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat

Intravénás ibandronsav kezelés során előforduló mellékhatások

 

 

Szervrendszeri

Nagyon

Gyakori

 

Nem gyakori

Ritka

Nagyon

Nem

kategória

 

gyakori

 

 

 

 

ritka

ismert

Fertőző

 

 

Fertőzés

 

Cystitis, vaginitis,

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

oralis candidiasis

 

 

 

parazitafertőzése

 

 

 

 

 

 

 

k

 

 

 

 

 

 

 

 

Jó-,

 

 

 

 

Jóindulatú

 

 

 

rosszindulatú és

 

 

 

bőrdaganat

 

 

 

nem

 

 

 

 

 

 

 

 

meghatározott

 

 

 

 

 

 

 

daganatok

 

 

 

 

 

 

 

 

(beleértve a

 

 

 

 

 

 

 

 

cisztákat és

 

 

 

 

 

 

 

 

polipokat is)

 

 

 

 

 

 

 

 

Vérképzőszervi

 

 

 

Anaemia,

 

 

 

és

 

 

 

 

vérképeltérés

 

 

 

nyirokrendszeri

 

 

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

Immunrendszeri

 

 

 

 

 

Túlérzé

Az

betegségek és

 

 

 

 

 

 

kenység

asthma

tünetek

 

 

 

 

 

 

†,

súlyosb

 

 

 

 

 

 

 

broncho

odása

 

 

 

 

 

 

 

spasmus

 

 

 

 

 

 

 

 

†,

 

 

 

 

 

 

 

 

angioed

 

 

 

 

 

 

 

 

ema†,

 

 

 

 

 

 

 

 

anafilaxi

 

 

 

 

 

 

 

 

ás

 

 

 

 

 

 

 

 

reakció/

 

 

 

 

 

 

 

 

sokk†**

 

Endokrin

 

 

Parathyroid

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

betegség

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és

 

Hypokalcaemia*

 

Hypophosphataemia

 

 

 

táplálkozási

 

 

*

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

Pszichiátriai

 

 

 

 

Alvászavar,

 

 

 

kórképek

 

 

 

 

szorongás, affekt

 

 

 

 

 

 

 

 

labilitás

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Szervrendszeri

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon

Nem

kategória

gyakori

 

 

 

ritka

ismert

Idegrendszeri

 

Fejfájás,

Cerebrovascularis

 

 

 

betegségek és

 

szédülés,

zavar, ideggyök

 

 

 

tünetek

 

dysgeusia

lézió, amnézia,

 

 

 

 

 

(ízérzés zavara)

migrén, neuralgia,

 

 

 

 

 

 

hypertonia,

 

 

 

 

 

 

hyperaesthesia,

 

 

 

 

 

 

szájkörüli

 

 

 

 

 

 

paraesthesis,

 

 

 

 

 

 

parosmia

 

 

 

Szembetegségek

 

Cataracta

 

Szemgyulladás†

 

 

és szemészeti

 

 

 

**

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

A fül és az

 

 

Süketség

 

 

 

egyensúly-

 

 

 

 

 

 

érzékelő szerv

 

 

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

 

Szívbetegségek

 

Tawara-szár

Myocardialis

 

 

 

és a szívvel

 

blokk

ischaemia,

 

 

 

kapcsolatos

 

 

cardiovascularis

 

 

 

tünetek

 

 

zavar, palpitáció

 

 

 

Légzőrendszeri,

 

Pharyngitis

Tüdőödéma, stridor

 

 

 

mellkasi és

 

 

 

 

 

 

mediastinalis

 

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

Emésztőrendszer

 

Hasmenés,

Gastroenteritis,

 

 

 

i betegségek és

 

hányás,

gastritis, szájüregi

 

 

 

tünetek

 

dyspepsia,

fekélyek,

 

 

 

 

 

emésztőrendszeri

dysphagia, cheilitis

 

 

 

 

 

fájdalom,

 

 

 

 

 

 

fogbetegség

 

 

 

 

Máj- és

 

 

Cholelithiasis

 

 

 

epebetegségek,

 

 

 

 

 

 

illetve tünetek

 

 

 

 

 

 

A bőr és a bőr

 

Bőrbetegség,

Kiütés, alopecia

 

Stevens-

 

alatti szövet

 

ecchymosis

 

 

Johnson

 

betegségei és

 

 

 

 

szindró

 

tünetei

 

 

 

 

ma†,

 

 

 

 

 

 

Erythem

 

 

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

 

Multifor

 

 

 

 

 

 

me†,

 

 

 

 

 

 

Dermati

 

 

 

 

 

 

tis

 

 

 

 

 

 

bullosus

 

 

 

 

 

 

 

Szervrendszeri

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon

Nem

kategória

gyakori

 

 

 

ritka

ismert

A csont- és

 

Osteoarthritis,

 

Atípusos

Állkapo

 

izomrendszer,

 

izomfájdalom,

 

subtrochanter és

cs

 

valamint a

 

ízületi fájdalom,

 

diaphysealis

osteonec

 

kötőszövet

 

ízületi betegség,

 

femurtörések †

rosis†**

 

betegségei és

 

csontfájdalom

 

 

A külső

 

tünetei

 

 

 

 

hallójára

 

 

 

 

 

 

t

 

 

 

 

 

 

osteonec

 

 

 

 

 

 

rosisa

 

 

 

 

 

 

(biszfos

 

 

 

 

 

 

zfonátok

 

 

 

 

 

 

csoportj

 

 

 

 

 

 

ára

 

 

 

 

 

 

jellemző

 

 

 

 

 

 

mellékh

 

 

 

 

 

 

atás)†

 

Vese- és húgyúti

 

 

Vizelet retenció,

 

 

 

betegségek és

 

 

renális cysta

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

A nemi

 

 

Kismedencei

 

 

 

szervekkel és az

 

 

fájdalom,

 

 

 

emlőkkel

 

 

 

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

Általános

 

Láz,

Hypothermia

 

 

 

tünetek, az

 

influenzaszerű

 

 

 

 

alkalmazás

 

betegség**,

 

 

 

 

helyén fellépő

 

perifériás

 

 

 

 

reakciók

 

oedema,

 

 

 

 

 

 

asthenia,

 

 

 

 

 

 

szomjúság

 

 

 

 

Laboratóriumi

 

Gamma-GT

Alkalikus foszfatáz

 

 

 

és egyéb

 

emelkedés,

aktivitás fokozódás

 

 

 

vizsgálatok

 

kreatinin

a vérben,

 

 

 

eredményei

 

emelkedés

súlycsökkenés

 

 

 

Sérülés,

 

 

Sérülés, fájdalom az

 

 

 

mérgezés és a

 

 

injekció beadásának

 

 

 

beavatkozással

 

 

helyén

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

 

 

 

szövődmények

 

 

 

 

 

 

** További információt lásd alább

† A forgalomba hozatalt követően azonosították

Kiemelt mellékhatások leírása

Hypokalcaemia

A csökkent renalis kalciumürítés együtt járhat a szérum foszfátszintjének csökkenésével, de ez nem igényel terápiás beavatkozást. A szérum kalciumszintje hypokalcaemiás értékeket is elérhet.

Influenzaszerű betegség

Influenzaszerű tünetek, mint láz, hidegrázás, csont és/vagy izomfájdalom előfordult. A legtöbb esetben nem volt szükség specifikus kezelésre, a tünetek néhány óra vagy nap alatt megszűntek.

Állkapocs osteonecrosis

Főként az olyan daganatos betegeknél, akiket csontreszorpciót gátló gyógyszerekkel, köztük

ibandronsavval kezeltek, az állkapocs osteonecrosisával járó esetekről számoltak be (lásd 4.4 pont). Az ibandronsav forgalomba hozatalát követően ONJ-esetekről számoltak be.

Szemgyulladás

A szem gyulladásos megbetegedéseit, úgy mint uveitist, episcleritist és scleritist jelentettek az ibandronsavval összefüggésben. Néhány esetben ezek az események nem múltak el addig, amíg a biszfoszfonát-kezelést le nem állították.

Anafilaxiás reakció/sokk

Intravénás ibandronsav kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Ez idáig nem fordult elő akut mérgezés ibandronsav infúzióval. Minthogy a nagy dózissal végzett preklinikai toxikológiai vizsgálatokban mind a vese mind a máj célszervnek bizonyult, a vese- és a májfunkciót ellenőrizni kell. A klinikailag jelentős hypocalcaemiát intravénás kalcium-glükonát adással korrigálni kell.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Gyógyszerek csontbetegségek kezelésére, biszfoszfonát, ATC kód: M05BA06.

Az ibandronsav a specifikusan a csontra ható biszfoszfonát vegyületcsoportba tartozik. A csontokra gyakorolt szelektív hatásuk azon alapul, hogy a biszfoszfonátok nagyfokú affinitást mutatnak a csontot alkotó ásványokhoz. Gátolják az osteoclastok aktivitását, de ennek pontos mechanizmusa még nem ismert.

In vivo, az ibandronsav megelőzi a kísérletesen előidézett csontleépülést, mely kiváltható a gonád funkciók megszűnésével, retinoidokkal, tumorokkal vagy tumor kivonatokkal. Az endogén csontreszorpció gátlását igazolták a 45Ca-mal végzett kinetikai vizsgálatokkal és a csontvázba előzőleg beépített radioaktív tetraciklin felszabadulásával.

A farmakológiailag hatásos dózisoknál jóval nagyobb dózisokban az ibandronsavnak nem volt semmiféle hatása a csont mineralizációra.

A rosszindulatú betegségek által kiváltott csontreszorpcióra jellemző, hogy a reszorpció túlzott mértékű, melyet nem egyenlít ki megfelelő csontképződés. Az ibandronsav szelektíven gátolja az osteoclast aktivitást így csökkenti a csontreszorpciót és ezáltal csökkenti a malignus betegségek csontrendszeri szövődményeit.

Klinikai vizsgálatok a tumor indukálta hypercalcaemia kezelésére

A tumor indukálta hypercalcaemia kezelése céljából végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az ibandronsav gátló hatása a tumor indukálta osteolysisre, és specifikusan a tumor indukálta hypercalcaemiára a szérum kalcium csökkentésével és a vizelettel történő kalciumürítés csökkentésével jellemezhető.

Terápiás dózistartományban a következő válaszarányokat és konfidencia intervallumokat észlelték a klinikai vizsgálatokban olyan betegeknél, akiknek az albuminnal korrigált szérum kalcium alapértéke

3,0 mmol/l volt megfelelő rehidráció után.

választ adó betegek %

ibandronsav dózis

magas 90%-

 

os

válaszarány

konfidencia

alacsony

intervallum

90%-os

 

 

konfidencia

 

intervallum

Ibandronsav-

Választ adó betegek

90%-os

adag

(%)

konfidenciaintervallum

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Ezeknél a betegeknél, ezekkel a dózisokkal a normocalcaemia eléréséhez szükséges median időtartam 4 – 7 nap volt. A visszaesésig eltelt median időtartam (az albuminnal korrigált szérum kalcium újra 3,0 mmol/l fölé emelkedik) 18-26 nap volt.

A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken

Az emlőtumoros és csontmetasztázisban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a csont osteolysist gátló hatás dózisfüggő, amit a csontreszorpció markerei jeleznek, valamint dózisfüggő a csontrendszeri történésekre kifejtett hatás is.

A csontrendszeri történések gátlását egy randomizált, placebokontrollált, III fázisú vizsgálatban értékelték, melyben emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeket kezeltek 6 mg intravénás ibandronsav infúzióval 96 hétig. Az emlőtumoros betegek, akik csontmetasztázisát radiológiailag igazolták, vagy placebo kezelést kaptak (158 beteg) vagy 6 mg ibandronsavat (154 beteg). Ennek a vizsgálatnak az eredményeit foglaljuk össze az alábbiakban.

Primer hatékonysági végpontok

A vizsgálatok primer végpontja a skeletalis morbiditási periódus arány (SMPR) volt. Ez összetett végpont, mely a következő csontrendszerrel kapcsolatos történéseket (SRE-k) foglalta magába mint szubkomponenseket:

-csont radioterápia, a fraktúrák/fenyegető fraktúrák kezelésére,

-a fraktúrák műtéti kezelése,

-vertebrális fraktúrák,

-nem vertebrális fraktúrák.

Az SMPR analízist az idő függvényében végezték, és az egy vagy több eseményt, mely egyetlen

12 hetes periódus alatt következett be potenciálisan a betegséggel kapcsolatosnak tekintették. Ezért, ha több esemény következett be egy 12 hetes periódus alatt, azt csak egynek számolták az analízis szempontjából. A vizsgálatból származó adatok alapján a 6 mg intravénás ibandronsav szignifikánsan hatásosabbnak bizonyult, mint a placebo az SRE-k csökkentésében SMPR-rel mérve (p = 0,004). Az SRE-k száma ugyancsak szignifikánsan csökkent 6 mg ibandronsav hatására, és az SRE kockázata 40%-kal csökkent a placebóhoz hasonlítva (relatív rizikó 0,6, p = 0,003) A hatékonysági eredményeket a 2. táblázat foglalja össze.

2. táblázat

Hatékonysági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros betegeken)

 

 

A csontrendszert érintő összes esemény (SRE-k)

 

 

 

Placebo

Ibandronsav 6 mg

p-érték

 

 

 

n = 158

n = 154

 

 

SMPR (per betegév)

1,48

1,19

p = 0,004

 

Események száma

3,64

2,65

p = 0,025

 

(betegenként)

 

 

 

 

 

SRE relatív rizikó

-

0,60

p = 0,003

 

Szekunder hatékonysági végpontok

A csontfájdalom pontszámaiban statisztikailag szignifikáns javulás történt az intravénásan adott 6 mg ibandronsav kezelés hatására placebóhoz viszonyítva. A fájdalom csökkenése tartósan az alapérték alatt maradt az egész vizsgálat folyamán, és szignifikánsan kevesebb fájdalomcsillapítót fogyasztottak a betegek a placebo kezeléshez hasonlítva. Az életminőségben szignifikánsan kisebb romlás következett be az ibandronsavval kezelt csoportban a placebo csoporthoz hasonlítva. A szekunder hatékonysági eredményeket táblázatosan foglalja össze a 3. táblázat.

3. táblázat

Szekunder hatékonysági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros

 

betegeken)

 

 

 

 

 

 

Placebo

Ibandronsav 6 mg

p-érték

 

 

 

n = 158

n = 154

 

 

Csontfájdalom*

0,21

-0,28

p < 0,001

 

Analgetikum fogyasztás*

0,90

0,51

p = 0,083

 

Életminőség*

 

-45,4

-10,3

p = 0,004

 

* Átlagos változás az alapértékhez képest az utolsó értékelésig

Az ibandronsavval kezelt betegeken a csontreszorpció markerei (piridinolin és deoxipiridinolin) jelentős mértékben csökkentek a vizeletben, mely statisztikailag szignifikáns volt a placebo csoporthoz képest.

Egy 130 metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegen végzett vizsgálatban az 1 óra vagy a 15 perc alatt beadott ibandronsav infúzió biztonságosságát hasonlították össze. Nem figyeltek meg

különbségeket a veseműködés jellemzőiben. Az ibandronsav általános mellékhatásprofilja a 15 perces infúzió után hasonló volt a hosszabb infúziós idők után észlelt, ismert biztonságossági profilhoz, és nem merültek fel újabb biztonságossági problémák a 15 perces infúzió alkalmazása során.

A 15 perces infúziós időt nem vizsgálták olyan tumoros betegeknél, akik kreatinin-clearance-e 50 ml/perc alatt volt.

Gyermekek (lásd 4.2 és 5.2 pont)

Az ibandronsav biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ibandronsav 2, 4 és 6 mg-os adagjainak 2 órás időtartamú infúziós beadása után a pharmakokinetikai paraméterek dózis arányosak voltak.

Eloszlás

A kezdeti szisztémás megjelenés után az ibandronsav gyorsan kötődik a csontokhoz, vagy ürül a vizeletbe. Emberen a valóságos terminális megoszlási térfogat legalább 90 l és a dózis csontot elérő mennyisége a számítások szerint a keringő adag 40-50%-a. Terápiás koncentrációban a humán plazmában a fehérjekötődés kb. 87%, és így a kiszorítás miatti más gyógyszerekkel való kölcsönhatás nem valószínű.

Biotranszformáció

Sem állaton, sem emberen nem igazolták, hogy az ibandronsav metabolizálódik.

Elimináció

A megfigyelt valóságos felezési idők tartománya széles, és a dózistól, valamint a meghatározási módszer érzékenységétől függ, a valóságos terminális felezési idő általában 10-60 óra. A kezdeti plazmaszintek azonban gyorsan csökkennek, a csúcsérték 10%-át 3, ill. 8 órán belül érte el, intravénás, ill. orális adás után. Metasztázisos csontbetegeknél az ibandronsavat intravénásan, 4 hetente egyszer, 48 héten keresztül adagolva szisztémás akkumulációt nem figyeltek meg.

Az ibandronsav összclearance-e alacsony, az átlagos értékek 84-160 ml/perc között vannak. A vese clearance (kb. 60 ml/perc egészséges postmenopausás nőkön) az összclearance 50-60%-áért felelős és kapcsolatban van a kreatinin clearance-szel. A valóságos össz- és renalis clearance közötti különbség felel meg a csont által felvett mennyiségnek.

Úgy látszik, hogy a szekretoros út nem tartalmaz olyan ismert savas vagy bázikus transzportrendszereket, amelyek más hatóanyagok kiürülésében vesznek részt. Továbbá, az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban.

Farmakokinetika különleges populáción

Nem

Az ibandronsav biológiai hasznosíthatósága és farmakokinetikája nőkön és férfiakon hasonló.

Rassz

Az ibandronsav megoszlásában nem találtak etnikai különbséget ázsiaiak és kaukázusiak között. Nagyon kevés adat van afrikai származású betegeken.

Vesekárosodott betegek

Az ibandronsav expozíció különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél összefügg a kreatinin-clearance-szel. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (átlagos becsült kreatinin-clearance = 21,2 ml/perc), a dózis függvényében mért AUC0-24 átlaga 110%-kal emelkedett az egészséges önkéntesekhez hasonlítva. A WP18551 klinikai farmakológiai vizsgálatban egyszeri

6 mg-os adag intravénás beadása után (15 perces infúzió) az AUC0-24 átlaga 14%-kal emelkedett enyhe (átlagos becsült kreatinin-clearance = 68,1 ml/perc) illetve 86%-kal közepes (átlagos becsült kreatinin-clearance = 41,2 ml/perc) vesekárosodás esetén, egészséges önkéntesekhez hasonlítva (átlagos becsült kreatinin-clearance = 120 ml/perc). Az átlagos Cmax nem emelkedett enyhe vesekárosodásban, de 12%-kal emelkedett közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance ≥ 50 és < 80 ml/perc) nem szükséges dózismódosítás. Közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 30 és < 50 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő, emlőtumoros és csontmetasztázisos

betegeknél a csontrendszert érintő történések megelőzése céljából történő kezelésnél dózismódosítás javasolt (lásd 4.2 pont).

Májkárosodott betegek (lásd 4.2 pont)

Nincsenek májkárosodott betegeken nyert ibandronsavra vonatkozó farmakokinetikai adatok. Az ibandronsav eliminációjában a máj szerepe nem jelentős mivel az ibandronsav nem metabolizálódik, hanem vagy kiürül a vesén keresztül, vagy bekerül a csontba. Ezért májkárosodás esetén az adagolást nem kell módosítani. Minthogy az ibandronsav fehérjekötődése kb. 87% terápiás koncentrációknál, nem valószínű, hogy a súlyos májkárosodással együtt járó hypoproteinaemia a szabad plazmakoncentráció klinikailag szignifikáns növekedéséhez vezet.

Idős betegek (lásd 4.2 pont)

Egy multivariációs analízisben a kor nem volt független faktor egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter esetében sem. Minthogy a vesefunkció a korral csökken, ez az egyetlen faktor melyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodás bekezdést).

Gyermekek (lásd 4.2 és 5.1 pont)

Az ibandronsav alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél nincs adat.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ártalmas hatásokat nem klinikai vizsgálatokban csak a maximális humán expozíció többszörösének megfelelő mennyiségek esetén észleltek. Ezeknek a hatásoknak a klinikai alkalmazás szempontjából nincs jelentősége. A többi biszfoszfonáthoz hasonlóan a vese volt a szisztémás toxicitás elsődleges célszerve.

Mutagenitás/Karcinogenitás:

Nem figyeltek meg karcinogén hatásra utaló jeleket, a genotoxicitási vizsgálatokban az ibandronsav nem mutatott genetikai aktivitást.

Reprodukciós toxicitás:

Direkt foetalis toxicitást vagy teratogén hatást nem figyeltek meg intravénás ibandronsav kezelés után patkányon és nyúlon. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át történő alkalmazás fertilitásra gyakorolt hatásai közé tartozott a preimplantációs vetélés gyakoriságának növekedése

1 mg/kg/nap vagy annál magasabb adagoknál. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav 0,3 és 1 mg/kg/nap adagnál csökkentette a spermium számot és 1 mg/kg/nap adagnál a hímeknél, 1,2 mg/kg/nap adagnál a nőstényeknél csökkentette a fertilitást. A patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban az ibandronsav által kiváltott mellékhatások az ezzel a gyógyszercsoporttal (biszfoszfonátok) várható mellékhatások voltak. Ezek patkányon a következők: kevesebb implantációs hely, a természetes szülési folyamat megzavarása (dystocia), a visceralis változások számának növekedése (vesemedence-ureter-szindróma), és fogelváltozások az F1 utódokban.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Nátrium-klorid

Nátrium-acetát-trihidrát

Jégecet

Injekcióhoz való víz

6.2Inkompatibilitások

A lehetséges inkompatibilitásokat elkerülendő az ibandronsav koncentrátum oldatos infúzióhoz csak izotóniás nátrium-klorid oldattal, vagy 5%-os glükóz oldattal hígítható.

Az ibandronsav koncentrátum oldatos infúzióhoz nem keverhető kalcium tartalmú oldatokkal.

6.3Felhasználhatósági időtartam

2 év

Hígítás után:

0,9%-os nátrium-klorid vagy 5%-os glükóz oldattal történő hígítás után a készítmény kémiai és fizikai stabilitását 25°C-on és 2-8°C közötti hőmérsékleten tárolva 36 órán át őrzi meg.

Mikrobiológiai megfontolásból az oldatos infúziót azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, az alkalmazás előtti tárolási idő és körülmények betartása a felhasználó felelőssége, és ez 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten való tárolásnál 24 óránál nem lehet hosszabb idő, kivéve, ha a hígított oldatot ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között készítették.

6.4Különleges tárolási előírások

A gyógyszer különleges tárolást nem igényel.

A hígított gyógyszer tárolási körülményeit lásd a 6.3 pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

6 ml, (I-es típusú) üvegből készült injekciós üveg, fluorotec plusz gumi dugóval, alumínium kupakkal és levendula színű lepattintható fedéllel. 1 injekciós üveg dobozonként.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. A gyógyszerek környezetbe történő kibocsátását minimalizálni kell.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/12/798/001

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának :2012. november 19.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Ibandronic Acid Accord 6 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldatos infúzió készítéséhez való 6 ml koncentrátum 6 mg ibandronsavat (nátrium-monohidrát formájában) tartalmaz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz

Tiszta, színtelen oldat.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Az ibandronsav felnőtteknek javasolt:

-A csontrendszert érintő események (patológiás törések, radioterápiát vagy sebészeti beavatkozást igénylő csontszövődmények) megelőzésére emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeken.

-Metasztázissal járó vagy anélküli, tumor indukálta hypercalcaemia kezelésére.

4.2Adagolás és alkalmazás

Az ibandronsavval kezelt betegeknek oda kell adni a betegtájékoztatót és a betegeknek szóló emlékeztető kártyát.

Az ibandronsavval történő kezelést csak a daganatos betegségek kezelésében járatos orvos kezdheti meg.

Adagolás

A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken

A csontrendszert érintő események megelőzésére emlőtumoros és csontmetasztázisban szenvedő betegek esetében az ajánlott adagolás 6 mg intravénás injekció 3–4 hetente. Az infúziót legalább 15 percen keresztül kell beadni.

A rövidebb, vagyis 15 perces infúziós idő csak a normál vesefunkcióval rendelkező vagy enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazható. Nem állnak rendelkezésre adatok a rövidebb infúziós idő alkalmazásáról olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-e 50 ml/perc alatt van. Az ennél a betegcsoportnál történő adagolásra és alkalmazásra vonatkozó javaslatokért a gyógyszert elrendelőnek el kell olvasnia a „Vesekárosodott betegek” című (lásd 4.2 pont) részt.

Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése

Az ibandronsav kezelés előtt a beteget megfelelően rehidrálni kell 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal. Figyelembe kell venni a hypercalcaemia súlyosságát és a tumor típusát. Általában az osteolyticus csontmetasztázisos betegek kisebb dózisokat igényelnek, mint a humorális típusú

hypercalcaemiás betegek. A legtöbb súlyos hypercalcaemiás betegnél (albuminnal korrigált szérum

kalcium 3 mmol/l vagy 12 mg/dl) 4 mg a megfelelő egyszeri adag. Mérsékelt hypercalcaemiás betegeknél (az albuminnal korrigált szérum kalcium < 3 mmol/l vagy < 12 mg/dl) 2 mg a hatásos adag. A klinikai vizsgálatokban a legmagasabb adag 6 mg volt, de ez nem eredményezett nagyobb terápiás hatást.

Megjegyzés az albuminnal korrigált szérum kalciumszint kiszámításához:

Albuminnal korrigált

=

 

szérum kalcium (mmol/l) – [0,02 × albumin (g/l)] + 0,8

szérum kalcium (mmol/l)

 

 

 

 

 

Vagy

Albuminnal korrigált

=

 

szérum kalcium (mg/dl) + 0,8 × [4 – albumin (g/dl)]

szérum kalcium (mg/dl)

 

 

 

Az albuminnal korrigált szérum kalcium átszámításakor mmol/l értékről mg/dl-re 4-gyel kell

szorozni.

 

 

 

A legtöbb esetben az emelkedett szérum kalciumszintet 7 napon belül a normál értékre lehet csökkenteni. A visszaesés median ideje (a szérum albuminnal korrigált szérum kalcium újra 3 mmol/l fölé emelkedik) 18–19 nap volt a 2 mg-os és 4 mg-os adaggal. A visszaesés median ideje 26 nap volt a 6 mg-os adaggal.

Kisszámú beteg (50 fő) hypercalcaemia miatt egy második infúziót is kapott. Ismételt kezelésre visszatérő hypercalcaemia vagy elégtelen hatás miatt kerülhet sor.

Az ibandronsav-koncentrátum oldatos infúzióhoz intravénás infúzióban adandó 2 órán keresztül.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodott betegek

Az adag módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodott betegek

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance ≥ 50 és < 80 ml/perc) az adag módosítása nem szükséges. Közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 30 és < 50 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő, emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeknél a csontrendszert érintő történések megelőzése céljából történő kezelésnél a következő adagolási javaslatot kell követni (lásd 5.2 pont):

Kreatinin-clearance (ml/perc) Adag

Infúziós térfogat 1 és infúziós

idő 2

≥ 50 kreatinin-clearance < 80 6 mg (6 ml koncentrátum oldatos 100 ml 15 perc alatt infúzióhoz)

≥ 30 kreatinin-clearance < 50 4 mg (4 ml koncentrátum oldatos 500 ml 1 óra alatt infúzióhoz)

< 302 mg (2 ml koncentrátum oldatos 500 ml 1 óra alatt infúzióhoz)

10,9%-os nátrium-klorid oldat vagy 5%-os glükóz oldat

2Beadás 3 - 4 hetente

A 15 perces infúziós időt nem vizsgálták olyan tumoros betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e 50 ml/perc alatt volt.

Időskorú betegcsoport (65 év felett)

Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Gyermekek

Az ibandronsav biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem

igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Intravénás alkalmazásra.

Az injekciós üveg tartalmát az alábbiak szerint kell felhasználni:

A csontrendszert érintő események megelőzése – 100 ml izotóniás nátrium-klorid oldathoz vagy 100 ml 5%-os glükóz oldathoz kell adni, és legalább 15 percen keresztül infundálni. A vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan lásd még a fenti adagolás fejezetet is.

A tumor indukálta hypercalcaemia kezelése – 500 ml izotóniás nátrium-klorid oldathoz vagy 500 ml 5%-os glükóz oldathoz kell adni, és 2 órán keresztül kell infundálni.

Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Csak tiszta, részecskéktől mentes oldat használható.

Az ibandronsav koncentrátum oldatos infúzióhoz intravénás infúzióban adandó.

Figyelni kell arra, hogy az ibandronsav koncentrátum oldatos infúzióhoz biztosan ne kerüljön beadásra intraarteriálisan vagy paravénásan, mivel ez szövetkárosodáshoz vezethet.

4.3Ellenjavallatok

-A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

-Hypocalcaemia.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Csont- és ásványianyag-metabolizmus zavarban szenvedő betegek

Metasztázisos csontbetegségek esetén az ibandronsav terápia megkezdése előtt a hypocalcaemiát és a csont- és ásványianyag-metabolizmus egyéb zavarait hatásosan kezelni kell.

Fontos, hogy a betegek kalcium és D-vitamin bevitele megfelelő legyen. Amennyiben a táplálékkal bevitt kalcium és/vagy D-vitamin mennyisége nem elegendő, ezek pótlásáról gondoskodni kell.

Anafilaxiás reakció/sokk

Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek.

Ibandronsav intravénás injekció beadásakor a megfelelő orvosi és technikai feltételeknek rendelkezésre kell állniuk. Ha anafilaxiás vagy más súlyos túlérzékenységi/allergiás reakció jelentkezik, azonnal abba kell hagyni az injekció beadását, és megfelelő kezelést kell kezdeni.

Állkapocs osteonecrosis

Onkológiai indikációkban ibandronsavat kapó betegeknél nagyon ritkán az állkapocs osteonecrosisáról (ONJ) számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont).

Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését halasztani kell azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregükben.

A kísérő kockázati tényezőkkel bíró betegeknél az ibandronsav-kezelés előtt fogászati vizsgálat és megfelelő preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat felmérés javasolt.

Az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni az ONJ-kialakulás egyéni kockázatának meghatározásánál:

-A gyógyszer csontreszorpciót gátló erőssége (a nagyon erős vegyületek esetében nagyobb a kockázat), az alkalmazás módja (a parenterális alkalmazás esetében nagyobb a kockázat) és a csontreszorpció- kezelés kumulatív dózisa

-Rák, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás

-Egyidejű kezelések: kortikoszteroidok, kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok, a nyak és fej sugárterápiája

-Rossz szájhigiénia, fogágybetegség, rosszul illeszkedő fogpótlások, az anamnaesisben szereplő fogászati betegség, invazív fogászati beavatkozások, például foghúzások

Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, a ibandronsav-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a fogmozgást, fájdalmat vagy duzzanatot, nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés ideje alatt az invazív fogászati beavatkozásokat óvatos mérlegelés után kell elvégezni, és kerülni kell a ibandronsav-kezeléshez egészen közeli időszakot.

Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs osteonecrosis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek

szorosan együttműködve kell felállítania. A ibandronsav-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot nem rendeződik, és ahol lehetséges, a fokozott kockázati tényezők nem csökkennek.

A külső hallójárat osteonecrosisa

Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat osteonecrosisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik.

A femur atípusos törései

A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femurtörés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femurtörés fennáll-e.

Vesekárosodott betegek

A klinikai vizsgálatokban tartós ibandronsav kezelés során a veseműködés romlására semmi jel nem utalt. Ugyanakkor az egyes betegek klinikai értékelése alapján javasolt a vesefunkció, a szérum kalcium, foszfát és magnézium monitorozása Ibandronsav kezelés esetén (lásd 4.2 pont).

Májkárosodott betegek

Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknek adagolási javaslat nem adható, mivel klinikai tapasztalatok nem állnak rendelkezésre (lásd 4.2 pont).

Szívelégtelenségben szenvedő betegek

Szívelégtelenség veszélye esetén a túlzott hidratálást kerülni kell.

Egyéb biszfoszfonátokra ismerten túlérzékeny betegek.

Elővigyázatosan kell eljárni olyan betegeknél, akik ismerten túlérzékenyek egyéb biszfoszfonátokra.

Ismert hatású segédanyagok

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Metabolikus kölcsönhatás fennállása nem valószínű, mert az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszert patkányban (lásd 5.2 pont). Az ibandronsav csak a vesén keresztül ürül, biotranszformáció nem történik.

Óvatosan kell eljárni, ha a biszfoszfonátokat aminoglikozidokkal adják együtt, mert mindkét anyag tartósan csökkenti a szérum kalcium szintet. Azt is ellenőrizni kell, hogy fennáll-e egyidejű hypomagnesaemia.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az ibandronsav terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan nincs megfelelő adat. A patkányokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Az ibandronsav ezért nem adható terhesség esetén.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az ibandronsav kiválasztódik-e az anyatejbe. Laktáló patkányokon kis mennyiségű ibandronsavat kimutattak az anyatejben intravénás adagolás után. Az ibandronsav nem adható szoptatás esetén.

Termékenység

Nincs az ibandronsav hatásaira vonatkozó humán adat. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át alkalmazott ibandronsav csökkentette a fertilitást. Patkányokon végzett vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav nagy napi dózisoknál csökkentette a fertilitást (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságok, valamint a jelentett mellékhatások alapján az ibandronsav várhatóan nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A legsúlyosabb, jelentett mellékhatások az anafilaxiás reakció/sokk, atípusos femurtörések, állkapocs osteonecrosis és szemgyulladás (lásd a Kiemelt mellékhatások leírása című bekezdést és a 4.4 pontot).

Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése leggyakrabban a testhőmérséklet emelkedésével társult. A szérum kalcium szint normál tartomány alá történő csökkenését ritkán jelentik (hypokalcaemia).

A legtöbb esetben nincs szükség specifikus kezelésre, a tünetek néhány óra vagy nap alatt megszűnnek.

Emlőkarcinómában és csontmetasztázisban szenvedő betegeknél a csontrendszert érintő események megelőző kezelése leggyakrabban astheniával társul, amelyet testhőmérséklet emelkedés és fejfájás követ.

Mellékhatások táblázatos felsorolása

A 1. táblázat tartalmazza a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokat és III. fázisú pivotál vizsgálatok során észlelt mellékhatásokat (Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése: 311 beteget

2 mg-os vagy 4 mg-os ibandronsavval kezelve;

A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken: 152 beteget kezeltek 6 mg ibandronsavval).

A mellékhatások MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategória szerint kerülnek felsorolásra. A

gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat

Intravénás ibandronsav kezelés során előforduló mellékhatások

 

 

Szervrendszeri

Nagyon

Gyakori

 

Nem gyakori

Ritka

Nagyon

Nem

kategória

 

gyakori

 

 

 

 

ritka

ismert

Fertőző

 

 

Fertőzés

 

Cystitis, vaginitis,

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

oralis candidiasis

 

 

 

parazitafertőzése

 

 

 

 

 

 

 

k

 

 

 

 

 

 

 

 

Jó-,

 

 

 

 

Jóindulatú

 

 

 

rosszindulatú és

 

 

 

bőrdaganat

 

 

 

nem

 

 

 

 

 

 

 

 

meghatározott

 

 

 

 

 

 

 

daganatok

 

 

 

 

 

 

 

 

(beleértve a

 

 

 

 

 

 

 

 

cisztákat és

 

 

 

 

 

 

 

 

polipokat is)

 

 

 

 

 

 

 

 

Vérképzőszervi

 

 

 

Anaemia,

 

 

 

és

 

 

 

 

vérképeltérés

 

 

 

nyirokrendszeri

 

 

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

Immunrendszeri

 

 

 

 

 

Túlérzé

Az

betegségek és

 

 

 

 

 

 

kenység

asthma

tünetek

 

 

 

 

 

 

†,

súlyosbod

 

 

 

 

 

 

 

broncho

ása

 

 

 

 

 

 

 

spasmus

 

 

 

 

 

 

 

 

†,

 

 

 

 

 

 

 

 

angioed

 

 

 

 

 

 

 

 

ema†,

 

 

 

 

 

 

 

 

anafilaxi

 

 

 

 

 

 

 

 

ás

 

 

 

 

 

 

 

 

reakció/

 

 

 

 

 

 

 

 

sokk†**

 

Endokrin

 

 

Parathyroid

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

betegség

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és

 

Hypokalcaemia*

 

Hypophosphataemia

 

 

 

táplálkozási

 

 

*

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

Pszichiátriai

 

 

 

 

Alvászavar,

 

 

 

kórképek

 

 

 

 

szorongás, affekt

 

 

 

 

 

 

 

 

labilitás

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Szervrendszeri

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon

Nem

kategória

gyakori

 

 

 

ritka

ismert

Idegrendszeri

 

Fejfájás,

Cerebrovascularis

 

 

 

betegségek és

 

szédülés,

zavar, ideggyök

 

 

 

tünetek

 

dysgeusia

lézió, amnézia,

 

 

 

 

 

(ízérzés zavara)

migrén, neuralgia,

 

 

 

 

 

 

hypertonia,

 

 

 

 

 

 

hyperaesthesia,

 

 

 

 

 

 

szájkörüli

 

 

 

 

 

 

paraesthesis,

 

 

 

 

 

 

parosmia

 

 

 

Szembetegségek

 

Cataracta

 

Szemgyulladás†

 

 

és szemészeti

 

 

 

**

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

A fül és az

 

 

Süketség

 

 

 

egyensúly-

 

 

 

 

 

 

érzékelő szerv

 

 

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

 

Szívbetegségek

 

Tawara-szár

Myocardialis

 

 

 

és a szívvel

 

blokk

ischaemia,

 

 

 

kapcsolatos

 

 

cardiovascularis

 

 

 

tünetek

 

 

zavar, palpitáció

 

 

 

Légzőrendszeri,

 

Pharyngitis

Tüdőödéma, stridor

 

 

 

mellkasi és

 

 

 

 

 

 

mediastinalis

 

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

Emésztőrendszer

 

Hasmenés,

Gastroenteritis,

 

 

 

i betegségek és

 

hányás,

gastritis, szájüregi

 

 

 

tünetek

 

dyspepsia,

fekélyek,

 

 

 

 

 

emésztőrendszeri

dysphagia, cheilitis

 

 

 

 

 

fájdalom,

 

 

 

 

 

 

fogbetegség

 

 

 

 

Máj- és

 

 

Cholelithiasis

 

 

 

epebetegségek,

 

 

 

 

 

 

illetve tünetek

 

 

 

 

 

 

A bőr és a bőr

 

Bőrbetegség,

Kiütés, alopecia

 

Stevens-

 

alatti szövet

 

ecchymosis

 

 

Johnson

 

betegségei és

 

 

 

 

szindró

 

tünetei

 

 

 

 

ma†,

 

 

 

 

 

 

Erythem

 

 

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

 

Multifor

 

 

 

 

 

 

me†,

 

 

 

 

 

 

Dermati

 

 

 

 

 

 

tis

 

 

 

 

 

 

bullosus

 

 

 

 

 

 

 

Szervrendszeri

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon

Nem

kategória

gyakori

 

 

 

ritka

ismert

A csont- és

 

Osteoarthritis,

 

Atípusos

Állkapo

 

izomrendszer,

 

izomfájdalom,

 

subtrochanter és

cs

 

valamint a

 

ízületi fájdalom,

 

diaphysealis

osteonec

 

kötőszövet

 

ízületi betegség,

 

femurtörések †

rosis†**

 

betegségei és

 

csontfájdalom

 

 

A külső

 

tünetei

 

 

 

 

hallójára

 

 

 

 

 

 

t

 

 

 

 

 

 

osteonec

 

 

 

 

 

 

rosisa

 

 

 

 

 

 

(biszfos

 

 

 

 

 

 

zfonátok

 

 

 

 

 

 

csoportj

 

 

 

 

 

 

ára

 

 

 

 

 

 

jellemző

 

 

 

 

 

 

mellékh

 

 

 

 

 

 

atás)†

 

Vese- és húgyúti

 

 

Vizelet retenció,

 

 

 

betegségek és

 

 

renális cysta

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

A nemi

 

 

Kismedencei

 

 

 

szervekkel és az

 

 

fájdalom,

 

 

 

emlőkkel

 

 

 

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

Általános

 

Láz,

Hypothermia

 

 

 

tünetek, az

 

influenzaszerű

 

 

 

 

alkalmazás

 

betegség**,

 

 

 

 

helyén fellépő

 

perifériás

 

 

 

 

reakciók

 

oedema,

 

 

 

 

 

 

asthenia,

 

 

 

 

 

 

szomjúság

 

 

 

 

Laboratóriumi

 

Gamma-GT

Alkalikus foszfatáz

 

 

 

és egyéb

 

emelkedés,

aktivitás fokozódás

 

 

 

vizsgálatok

 

kreatinin

a vérben,

 

 

 

eredményei

 

emelkedés

súlycsökkenés

 

 

 

Sérülés,

 

 

Sérülés, fájdalom az

 

 

 

mérgezés és a

 

 

injekció beadásának

 

 

 

beavatkozással

 

 

helyén

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

 

 

 

szövődmények

 

 

 

 

 

 

** További információt lásd alább

† A forgalomba hozatalt követően azonosították Kiemelt mellékhatások leírása

Hypokalcaemia

A csökkent renalis kalciumürítés együtt járhat a szérum foszfátszintjének csökkenésével, de ez nem igényel terápiás beavatkozást. A szérum kalciumszintje hypokalcaemiás értékeket is elérhet.

Influenzaszerű betegség

Influenzaszerű tünetek, mint láz, hidegrázás, csont és/vagy izomfájdalom előfordult. A legtöbb esetben nem volt szükség specifikus kezelésre, a tünetek néhány óra vagy nap alatt megszűntek.

Állkapocs osteonecrosis

Főként az olyan daganatos betegeknél, akiket csontreszorpciót gátló gyógyszerekkel, köztük

ibandronsavval kezeltek, az állkapocs osteonecrosisával járó esetekről számoltak be (lásd 4.4 pont). Az ibandronsav forgalomba hozatalát követően ONJ-esetekről számoltak be.

Szemgyulladás

A szem gyulladásos megbetegedéseit, úgy mint uveitist, episcleritist és scleritist jelentettek az ibandronsavval összefüggésben. Néhány esetben ezek az események nem múltak el addig, amíg a biszfoszfonát-kezelést le nem állították.

Anafilaxiás reakció/sokk

Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Ez idáig nem fordult elő akut mérgezés ibandronsav infúzióval. Minthogy a nagy dózissal végzett preklinikai toxikológiai vizsgálatokban mind a vese mind a máj célszervnek bizonyult, a vese- és a májfunkciót ellenőrizni kell. A klinikailag jelentős hypocalcaemiát intravénás kalcium-glükonát adással korrigálni kell.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonát, ATC kód: M05BA06.

Az ibandronsav a specifikusan a csontra ható biszfoszfonát vegyületcsoportba tartozik. A csontokra gyakorolt szelektív hatásuk azon alapul, hogy a biszfoszfonátok nagyfokú affinitást mutatnak a csontot alkotó ásványokhoz. Gátolják az osteoclastok aktivitását, de ennek pontos mechanizmusa még nem ismert.

In vivo, az ibandronsav megelőzi a kísérletesen előidézett csontleépülést, mely kiváltható a gonád funkciók megszűnésével, retinoidokkal, tumorokkal vagy tumor kivonatokkal. Az endogén csontreszorpció gátlását igazolták a 45Ca-mal végzett kinetikai vizsgálatokkal és a csontvázba előzőleg beépített radioaktív tetraciklin felszabadulásával.

A farmakológiailag hatásos dózisoknál jóval nagyobb dózisokban az ibandronsavnak nem volt semmiféle hatása a csont mineralizációra.

A rosszindulatú betegségek által kiváltott csontreszorpcióra jellemző, hogy a reszorpció túlzott mértékű, melyet nem egyenlít ki megfelelő csontképződés. Az ibandronsav szelektíven gátolja az osteoclast aktivitást így csökkenti a csontreszorpciót és ezáltal csökkenti a malignus betegségek csontrendszeri szövődményeit.

Klinikai vizsgálatok a tumor indukálta hypercalcaemia kezelésére

A tumor indukálta hypercalcaemia kezelése céljából végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az ibandronsav gátló hatása a tumor indukálta osteolysisre, és specifikusan a tumor indukálta hypercalcaemiára a szérum kalcium csökkentésével és a vizelettel történő kalciumürítés csökkentésével jellemezhető.

Terápiás dózistartományban a következő válaszarányokat és konfidencia intervallumokat észlelték a klinikai vizsgálatokban olyan betegeknél, akiknek az albuminnal korrigált szérum kalcium alapértéke

3,0 mmol/l volt megfelelő rehidráció után.

választ adó betegek %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ibandronsav

 

 

 

 

dózis

magas 90%-

 

 

 

 

os

 

válaszarány

 

 

 

konfidencia

alacsony

 

intervallum

 

 

90%-os

 

 

 

 

 

 

konfidencia

 

 

 

intervallum

 

 

 

 

 

Ibandronsav-

Választ adó betegek

 

90%-os

adag

(%)

 

 

konfidenciaintervallum

 

2 mg

 

 

44-63

 

 

 

 

 

 

 

4 mg

 

 

62-86

 

6 mg

 

 

64-88

 

 

 

 

 

 

 

Ezeknél a betegeknél, ezekkel a dózisokkal a normocalcaemia eléréséhez szükséges median időtartam 4 – 7 nap volt. A visszaesésig eltelt median időtartam (az albuminnal korrigált szérum kalcium újra 3,0 mmol/l fölé emelkedik) 18-26 nap volt.

A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken

Az emlőtumoros és csontmetasztázisban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a csont osteolysist gátló hatás dózisfüggő, amit a csontreszorpció markerei jeleznek, valamint dózisfüggő a csontrendszeri történésekre kifejtett hatás is.

A csontrendszeri történések gátlását egy randomizált, placebokontrollált, III fázisú vizsgálatban értékelték, melyben emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeket kezeltek 6 mg intravénás ibandronsav infúzióval 96 hétig. Az emlőtumoros betegek, akik csontmetasztázisát radiológiailag igazolták, vagy placebo kezelést kaptak (158 beteg) vagy 6 mg ibandronsavat (154 beteg). Ennek a vizsgálatnak az eredményeit foglaljuk össze az alábbiakban.

Primer hatékonysági végpontok

A vizsgálatok primer végpontja a skeletalis morbiditási periódus arány (SMPR) volt. Ez összetett végpont, mely a következő csontrendszerrel kapcsolatos történéseket (SRE-k) foglalta magába mint szubkomponenseket:

-csont radioterápia, a fraktúrák/fenyegető fraktúrák kezelésére,

-a fraktúrák műtéti kezelése,

-vertebrális fraktúrák,

-nem vertebrális fraktúrák.

Az SMPR analízist az idő függvényében végezték, és az egy vagy több eseményt, mely egyetlen

12 hetes periódus alatt következett be potenciálisan a betegséggel kapcsolatosnak tekintették. Ezért, ha több esemény következett be egy 12 hetes periódus alatt, azt csak egynek számolták az analízis szempontjából. A vizsgálatból származó adatok alapján a 6 mg intravénás ibandronsav szignifikánsan hatásosabbnak bizonyult, mint a placebo az SRE-k csökkentésében SMPR-rel mérve (p = 0,004). Az SRE-k száma ugyancsak szignifikánsan csökkent 6 mg ibandronsav hatására, és az SRE kockázata 40%-kal csökkent a placebóhoz hasonlítva (relatív rizikó 0,6, p = 0,003) A hatékonysági eredményeket a 2. táblázat foglalja össze.

2. táblázat

Hatékonysági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros betegeken)

 

 

A csontrendszert érintő összes esemény (SRE-k)

 

 

 

Placebo

Ibandronsav 6 mg

p-érték

 

 

 

n = 158

n = 154

 

 

SMPR (per betegév)

1,48

1,19

p = 0,004

 

Események száma

3,64

2,65

p = 0,025

 

(betegenként)

 

 

 

 

 

SRE relatív rizikó

-

0,60

p = 0,003

 

Szekunder hatékonysági végpontok

A csontfájdalom pontszámaiban statisztikailag szignifikáns javulás történt az intravénásan adott 6 mg ibandronsav kezelés hatására placebóhoz viszonyítva. A fájdalom csökkenése tartósan az alapérték alatt maradt az egész vizsgálat folyamán, és szignifikánsan kevesebb fájdalomcsillapítót fogyasztottak a betegek a placebo kezeléshez hasonlítva. Az életminőségben szignifikánsan kisebb romlás következett be az ibandronsavval kezelt csoportban a placebo csoporthoz hasonlítva. A szekunder hatékonysági eredményeket táblázatosan foglalja össze a 3. táblázat.

3. táblázat

Szekunder hatékonysági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros

 

betegeken)

 

 

 

 

 

 

Placebo

Ibandronsav 6 mg

p-érték

 

 

 

n = 158

n = 154

 

 

Csontfájdalom*

0,21

-0,28

p < 0,001

 

Analgetikum fogyasztás*

0,90

0,51

p = 0,083

 

Életminőség*

 

-45,4

-10,3

p = 0,004

 

* Átlagos változás az alapértékhez képest az utolsó értékelésig

Az ibandronsavval kezelt betegeken a csontreszorpció markerei (piridinolin és deoxipiridinolin) jelentős mértékben csökkentek a vizeletben, mely statisztikailag szignifikáns volt a placebo csoporthoz képest.

Egy 130 metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegen végzett vizsgálatban az 1 óra vagy a 15 perc alatt beadott ibandronsav infúzió biztonságosságát hasonlították össze. Nem figyeltek meg

különbségeket a veseműködés jellemzőiben. Az ibandronsav általános mellékhatásprofilja a 15 perces infúzió után hasonló volt a hosszabb infúziós idők után észlelt, ismert biztonságossági profilhoz, és nem merültek fel újabb biztonságossági problémák a 15 perces infúzió alkalmazása során.

A 15 perces infúziós időt nem vizsgálták olyan tumoros betegeknél, akik kreatinin-clearance-e 50 ml/perc alatt volt.

Gyermekek (lásd 4.2 és 5.2 pont)

Az ibandronsav biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ibandronsav 2, 4 és 6 mg-os adagjainak 2 órás időtartamú infúziós beadása után a pharmakokinetikai paraméterek dózis arányosak voltak.

Eloszlás

A kezdeti szisztémás megjelenés után az ibandronsav gyorsan kötődik a csontokhoz, vagy ürül a vizeletbe. Emberen a valóságos terminális megoszlási térfogat legalább 90 l és a dózis csontot elérő mennyisége a számítások szerint a keringő adag 40-50%-a. Terápiás koncentrációban a humán plazmában a fehérjekötődés kb. 87%, és így a kiszorítás miatti más gyógyszerekkel való kölcsönhatás nem valószínű.

Biotranszformáció

Sem állaton, sem emberen nem igazolták, hogy az ibandronsav metabolizálódik.

Elimináció

A megfigyelt valóságos felezési idők tartománya széles, és a dózistól, valamint a meghatározási módszer érzékenységétől függ, a valóságos terminális felezési idő általában 10-60 óra. A kezdeti plazmaszintek azonban gyorsan csökkennek, a csúcsérték 10%-át 3, ill. 8 órán belül érte el, intravénás, ill. orális adás után. Metasztázisos csontbetegeknél az ibandronsavat intravénásan, 4 hetente egyszer, 48 héten keresztül adagolva szisztémás akkumulációt nem figyeltek meg.

Az ibandronsav összclearance-e alacsony, az átlagos értékek 84-160 ml/perc között vannak. A vese clearance (kb. 60 ml/perc egészséges postmenopausás nőkön) az összclearance 50-60%-áért felelős és kapcsolatban van a kreatinin clearance-szel. A valóságos össz- és renalis clearance közötti különbség felel meg a csont által felvett mennyiségnek.

Úgy látszik, hogy a szekretoros út nem tartalmaz olyan ismert savas vagy bázikus transzportrendszereket, amelyek más hatóanyagok kiürülésében vesznek részt. Továbbá, az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban.

Farmakokinetika különleges populáción

Nem

Az ibandronsav biológiai hasznosíthatósága és farmakokinetikája nőkön és férfiakon hasonló.

Rassz

Az ibandronsav megoszlásában nem találtak etnikai különbséget ázsiaiak és kaukázusiak között. Nagyon kevés adat van afrikai származású betegeken.

Vesekárosodott betegek

Az ibandronsav expozíció különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél összefügg a kreatinin-clearance-szel. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (átlagos becsült kreatinin-clearance = 21,2 ml/perc), a dózis függvényében mért AUC0-24 átlaga 110%-kal emelkedett az egészséges önkéntesekhez hasonlítva. A WP18551 klinikai farmakológiai vizsgálatban egyszeri

6 mg-os adag intravénás beadása után (15 perces infúzió) az AUC0-24 átlaga 14%-kal emelkedett enyhe (átlagos becsült kreatinin-clearance = 68,1 ml/perc) illetve 86%-kal közepes (átlagos becsült kreatinin-clearance = 41,2 ml/perc) vesekárosodás esetén, egészséges önkéntesekhez hasonlítva (átlagos becsült kreatinin-clearance = 120 ml/perc). Az átlagos Cmax nem emelkedett enyhe vesekárosodásban, de 12%-kal emelkedett közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (kreatinin-clearance ≥ 50 és < 80 ml/perc) nem szükséges dózismódosítás. Közepes vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥ 30 és < 50 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő, emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeknél a csontrendszert érintő történések megelőzése céljából történő kezelésnél dózismódosítás javasolt (lásd 4.2 pont).

Májkárosodott betegek (lásd 4.2 pont)

Nincsenek májkárosodott betegeken nyert ibandronsavra vonatkozó farmakokinetikai adatok. Az ibandronsav eliminációjában a máj szerepe nem jelentős mivel az ibandronsav nem metabolizálódik, hanem vagy kiürül a vesén keresztül, vagy bekerül a csontba. Ezért májkárosodás esetén az adagolást

nem kell módosítani. Minthogy az ibandronsav fehérjekötődése kb. 87% terápiás koncentrációknál, nem valószínű, hogy a súlyos májkárosodással együtt járó hypoproteinaemia a szabad plazmakoncentráció klinikailag szignifikáns növekedéséhez vezet.

Idős betegek (lásd 4.2 pont)

Egy multivariációs analízisben a kor nem volt független faktor egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter esetében sem. Minthogy a vesefunkció a korral csökken, ez az egyetlen faktor melyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodás bekezdést).

Gyermekek (lásd 4.2 és 5.1 pont)

Az ibandronsav alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél nincs adat.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ártalmas hatásokat nem klinikai vizsgálatokban csak a maximális humán expozíció többszörösének megfelelő mennyiségek esetén észleltek. Ezeknek a hatásoknak a klinikai alkalmazás szempontjából nincs jelentősége. A többi biszfoszfonáthoz hasonlóan a vese volt a szisztémás toxicitás elsődleges célszerve.

Mutagenitás/Karcinogenitás:

Nem figyeltek meg karcinogén hatásra utaló jeleket, a genotoxicitási vizsgálatokban az ibandronsav nem mutatott genetikai aktivitást.

Reprodukciós toxicitás:

Direkt foetalis toxicitást vagy teratogén hatást nem figyeltek meg intravénás ibandronsav kezelés után patkányon és nyúlon. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át történő alkalmazás fertilitásra gyakorolt hatásai közé tartozott a preimplantációs vetélés gyakoriságának növekedése

1 mg/kg/nap vagy annál magasabb adagoknál. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav 0,3 és 1 mg/kg/nap adagnál csökkentette a spermium számot és 1 mg/kg/nap adagnál a hímeknél, 1,2 mg/kg/nap adagnál a nőstényeknél csökkentette a fertilitást. A patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban az ibandronsav által kiváltott mellékhatások az ezzel a gyógyszercsoporttal (biszfoszfonátok) várható mellékhatások voltak. Ezek patkányon a következők: kevesebb implantációs hely, a természetes szülési folyamat megzavarása (dystocia), a visceralis változások számának növekedése (vesemedence-ureter-szindróma), és fogelváltozások az F1 utódokban.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Nátrium-klorid

Nátrium-acetát-trihidrát

Jégecet

Injekcióhoz való víz

6.2Inkompatibilitások

A lehetséges inkompatibilitásokat elkerülendő az ibandronsav koncentrátum oldatos infúzióhoz csak izotóniás nátrium-klorid oldattal, vagy 5%-os glükóz oldattal hígítható.

Az ibandronsav koncentrátum oldatos infúzióhoz nem keverhető kalcium tartalmú oldatokkal.

6.3Felhasználhatósági időtartam

2 év

Hígítás után:

0,9%-os nátrium-klorid vagy 5%-os glükóz oldattal történő hígítás után a készítmény kémiai és fizikai stabilitását 25°C-on és 2-8°C közötti hőmérsékleten tárolva 36 órán át őrzi meg.

Mikrobiológiai megfontolásból az oldatos infúziót azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, az alkalmazás előtti tárolási idő és körülmények betartása a felhasználó felelőssége, és ez 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten való tárolásnál 24 óránál nem lehet hosszabb idő, kivéve, ha a hígított oldatot ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között készítették.

6.4Különleges tárolási előírások

A gyógyszer különleges tárolást nem igényel.

A hígított gyógyszer tárolási körülményeit lásd a 6.3 pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

6 ml, (I-es típusú) üvegből készült injekciós üveg, fluorotec plusz gumi dugóval, alumínium kupakkal és rózsaszín lepattintható fedéllel. 1, 5 és 10 injekciós üveg dobozonként.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. A gyógyszerek környezetbe történő kibocsátását minimalizálni kell.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/12/798/002

EU/1/12/798/003

EU/1/12/798/004

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának : 2012. november 19.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Ibandronic acid Accord 3 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

3 mg ibandronsav (nátrium-monohidrát formájában) 3 ml oldatban előretöltött fecskendőnként. Az ibandronsav koncentrációja az oldatos injekcióban 1 mg/ml.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció)

Tiszta, színtelen oldat.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Postmenopausás nők fokozott törési kockázattal járó csontritkulásának kezelésére (lásd 5.1 pont). Az Ibandronic acid Accord igazoltan csökkenti a csigolyatörések kockázatát. A combnyaktörésre gyakorolt hatékonyságát nem állapították meg.

4.2Adagolás és alkalmazás

Az ibandronsavval kezelt betegeknek oda kell adni a betegtájékoztatót és a betegeknek szóló emlékeztető kártyát.

Adagolás

Az ibandronsav javasolt adagja három havonta 3 mg intravénás injekcióban, 15 - 30 másodperc alatt beadva.

A betegeknek kalcium és D-vitamin pótlást kell kapniuk (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Ha egy adag kimaradt, az injekciót be kell adni amint lehetséges. Ezután a következő injekciós kezelést az utolsó beadott injekciótól számított 3 hónap múlva kell alkalmazni.

A biszfoszfonát-kezelés optimális időtartamát osteoporosis esetén nem állapították meg. A folyamatos kezelés szükségességét az egyes betegeknél az ibandronsav előnyeinek és potenciális kockázatainak alapján rendszeres időközönként újra kell értékelni, különösen 5 éve vagy hosszabb ideje tartó alkalmazás után.

Különleges betegcsoportok Vesekárosodásban szenvedő betegek

Az ibandronsav injekció alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknél a szérumkreatinin-szint 200 µmol/l (2,3 mg/dl) fölött van, vagy akiknél a kreatinin clearance értéke (mért vagy becsült)

30 ml/min alatt van, mivel ilyen betegek esetében kevés klinikai vizsgálati adat áll rendelkezésre (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Nincs szükség a dózis módosítására enyhe vagy közepes vesekárosodás esetén, ha a szérumkreatinin- szint 200 µmol/l (2,3 mg/dl) vagy alacsonyabb, vagy ha a kreatinin clearance értéke (mért vagy becsült) 30 ml/min vagy ennél magasabb.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Idősek (65 év felett)

Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Gyermekek

Az ibandronsavnak 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél nincs releváns alkalmazása, és az ibandronsavat ebben a populációban nem vizsgálták (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Intravénás alkalmazásra 15-30 másodperc alatt beadva, minden harmadik hónapban.

Kizárólag intravénásan alkalmazható (lásd 4.4 pont).

4.3Ellenjavallatok

-A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

-Hypocalcaemia

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Alkalmazási hibák

Vigyázni kell, hogy az ibandronsav injekció beadása ne intraarteriálisan, vagy paravénásan történjen, mert ez szövetkárosodást okozhat.

Hypocalcaemia

A többi intravénás biszfoszfonáthoz hasonlóan az ibandronsav is átmenetileg csökkentheti a szérumkalcium értékeket.

Mielőtt elkezdik az ibandronsav injekciós terápiát, a fennálló hypocalcaemiát meg kell szüntetni. Az egyéb csont- és ásványianyagcsere-zavart is hatásosan kezelni kell az ibandronsav injekciós kezelés megkezdése előtt.

Minden betegnek megfelelő kalcium-és D-vitamin pótlásban kell részesülnie.

Anafilaxiás reakció/sokk

Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek.

Az ibandronsav intravénás injekció beadásakor a megfelelő orvosi és technikai feltételeknek rendelkezésre kell állniuk. Ha anafilaxiás vagy más súlyos túlérzékenységi/allergiás reakció jelentkezik, azonnal abba kell hagyni az injekció beadását, és megfelelő kezelést kell kezdeni.

Vesekárosodás

Azokat a betegeket, akik más betegségben is szenvednek vagy olyan gyógyszert szednek, melyek a vesére káros hatást fejthetnek ki, a helyes orvosi gyakorlatnak megfelelően rendszeresen ellenőrizni kell a kezelés folyamán.

A kevés klinikai tapasztalat miatt az ibandronsav injekció alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek szérumkreatinin-szintje 200 µmol/l (2,3 mg/dl) fölött, vagy kreatinin clearance-e 30 ml/min alatt van (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Szívelégtelenségben szenvedő betegek

Szívelégtelenség veszélye esetén a túlzott hidrálást kerülni kell.

Állkapocs osteonecrosis

Onkológiai indikációkban ibandronsavat kapó betegeknél nagyon ritkán az állkapocs osteonecrosisáról (ONJ) számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont).

Egy új kezelés vagy egy új kezelési ciklus elkezdését halasztani kell azoknál a betegeknél, akiknek nem begyógyult, nyílt lágyrészléziójuk van a szájüregükben.

A kísérő kockázati tényezőkkel bíró betegeknél az ibandronsav-kezelés előtt fogászati vizsgálat és megfelelő preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint egyéni előny-kockázat felmérés javasolt.

Az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni az ONJ-kialakulás egyéni kockázatának meghatározásánál:

-A gyógyszer csontreszorpciót gátló erőssége (a nagyon erős vegyületek esetében nagyobb a kockázat), az alkalmazás módja (a parenterális alkalmazás esetében nagyobb a kockázat) és a csontreszorpció-kezelés kumulatív dózisa

-Rák, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás

-Egyidejű kezelések: kortikoszteroidok, kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok, a nyak és fej sugárterápiája

-Rossz szájhigiénia, fogágybetegség, rosszul illeszkedő fogpótlások, az anamnaesisben szereplő fogászati betegség, invazív fogászati beavatkozások, például foghúzások

Minden beteget megfelelő szájápolásra, a rutinszerű fogászati ellenőrzések elvégeztetésére, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, a ibandronsav-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a fogmozgást, fájdalmat vagy duzzanatot, nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást. A kezelés ideje alatt az invazív fogászati beavatkozásokat óvatos mérlegelés után kell elvégezni, és kerülni kell a ibandronsav-kezeléshez egészen közeli időszakot.

Azoknak a betegeknek a kezelési tervét, akiknél állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a kezelőorvosnak és az állkapocs osteonecrosis kezelésében jártas fogorvosnak vagy szájsebésznek

szorosan együttműködve kell felállítania. A ibandronsav-kezelés átmeneti megszakítása mérlegelendő, amíg az állapot nem rendeződik, és ahol lehetséges, a fokozott kockázati tényezők nem csökkennek.

A külső hallójárat osteonecrosisa

Biszfoszfonátok alkalmazásakor a külső hallójárat osteonecrosisát jelentették, főként hosszan tartó kezeléssel összefüggésben. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé a szteroidhasználat és a kemoterápia, és/vagy olyan helyi kockázati tényezők tartoznak, mint például a fertőzés vagy a trauma. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonátokat szedő betegeknél, akiknél fültünetek, például krónikus fülfertőzés jelentkezik.

A femur atípusos törései

A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél, akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés felfüggesztését. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt számoljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ilyen tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e.

Az ibandronsav injekció lényegében nátriummentes.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Metabolikus kölcsönhatás fennállása nem valószínű, mert az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban (lásd 5.2 pont). Az ibandronsav csak a vesén keresztül ürül, biotranszformáció nem történik.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az ibandronsav csak postmenopausás nőknél alkalmazható és fogamzóképes nők nem szedhetik. Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az ibandronsav tekintetében. A patkányokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

Az ibandronsav nem adható terhesség esetén.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az ibandronsav kiválasztódik-e az anyatejbe. Laktáló patkányokon kis mennyiségű ibandronsavat mutattak ki az anyatejben intravénás adagolás után. Az ibandronsav nem adható szoptatás esetén.

Termékenység

Nincs az ibandronsav hatásaira vonatkozó humán adat. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át alkalmazott ibandronsav csökkentette a fertilitást. Patkányokon végzett vizsgálatokban az intravánásan alkalmazott ibandronsav nagy napi dózisoknál csökkentette a fertilitást (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságok, valamint a jelentett mellékhatások alapján az ibandronsav várhatóan nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és

gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Biztonságossági profil összefoglalása

A legsúlyosebb jelentett mellékhatások a következők: anafilaxiás reakció/sokk, a femur atíposos törései, állkapocs osteonecrosis, emésztőrendszeri irritáció, szemgyulladás, (lásd „Kiemelt mellékhatások leírása” részt és a 4.4 pontot).

Leggyakrabban jelentett mellékhatások az arthralgia és az influenzaszerű tünetek voltak. Ezek a tünetek általában az első adag bevételekor jelentkeznek, rövid ideig tartanak, enyhe vagy közepes fokúak és a kezelés folytatásakor legtöbbször beavatkozás nélkül megszűnnek (lásd „Influenzaszerű betegség” bekezdést).

Mellékhatások táblázatos felsorolása

Az ismert mellékhatások teljes listája az 1. táblázatban látható. A naponta szájon át adott 2,5 mg-os ibandronsav-kezelés biztonságosságát 1251 betegen vizsgálták, 4 placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban. Az ebben résztvevő betegek nagy többsége a 3 éves csonttörési pivotális vizsgálatból származott (MF4411).

Az osteoporosisban szenvedő, postmenopausás nőkön végzett kétéves pivotál vizsgálatban (BM 16550) a három havonta intravénásan alkalmazott ibandronsav 3 mg injekció, és a naponta

orálisan adagolt ibandronsav 2,5 mg tabletta összesített biztonságossága hasonlónak bizonyult. A mellékhatást észlelő betegek összesített aránya 26,0% illetve 28,6% volt az ibandronsav 3 mg injekcióval 3 havonta kezelt csoportban egy éves illetve két éves kezelés után. A legtöbb esetben mellékhatás miatt nem volt szükség a kezelés abbahagyására.

A mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerültek feltüntetésre. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Postmenopausás, ibandronsav 3 mg injekcióval 3 havonta vagy ibandronsav 2,5 mg tablettával naponta kezelt betegeknél előforduló gyógyszermellékhatások a BM16550 és MF 4411 III fázisú vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően

Szervrendszeri

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

kategória

 

 

 

 

Immunrendszeri

 

Asthma

Túlérzékenységi

Anafilaxiás

betegségek és

 

súlyosbodása

reakciók

reakció/sokk*†

tünetek

 

 

 

 

Idegrendszeri

Fejfájás

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

Szembetegségek

 

 

Szemgyulladás*†

 

és szemészeti

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

Érbetegségek és

 

Phlebitis /

 

 

tünetek

 

thrombophlebitis

 

 

Emésztőrendsze

Gastritis,

 

 

 

ri betegségek és

Dyspepsia,

 

 

 

tünetek

Hasmenés, Hasi

 

 

 

 

fájdalom,

 

 

 

 

Hányinger,

 

 

 

 

Székrekedés

 

 

 

A bőr és a bőr

Kiütés

 

Angiooedema,

Stevens-Johnson

alatti szövet

 

 

Arcduzzadás/oedem

szindróma†,

betegségei és

 

 

a, Urticaria

Erythema

tünetei

 

 

 

Multiforme†,

 

 

 

 

Dermatitis

 

 

 

 

bullosus†

A csont-és

Arthralgia,

Csontfájdalom

Atípusos

Állkapocs

izomrendszer,

Myalgia,

 

subtrochanter és

osteonecrosis*

valamint a

Mozgásszervi

 

diaphysealis

kötőszövet

fájdalom,

 

femur-törések†

A külső

betegségei és

Hátfájás

 

 

hallójárat

tünetei

 

 

 

osteonecrosisa

 

 

 

 

(biszfoszfonátok

 

 

 

 

csoportjára

 

 

 

 

jellemző

 

 

 

 

mellékhatás)†

Általános

Influenza-szerű

Beadást követő

 

 

tünetek, az

tünetek*,

helyi reakciók,

 

 

alkalmazás

Fáradtság

Asthenia

 

 

helyén fellépő

 

 

 

 

reakciók

 

 

 

 

*További információt

lásd alább

 

 

 

† A forgalomba hozatalt köveően azonosították

 

 

Kiemelt mellékhatások leírása

 

 

 

Influenzaszerű betegség

 

 

 

 

 

 

 

Az influenzaszerű betegség olyan eseményeket foglal magába, melyeket akut fázisú reakcióként, vagy tünetként jelentettek, így pl. myalgia, arthralgia, láz, borzongás, fáradtság, hányinger, étvágytalanság, és csontfájdalom

Állkapocs osteonecrosis

Főként az olyan daganatos betegeknél, akiket csontreszorpciót gátló gyógyszerekkel, köztük ibandronsavval kezeltek, az állkapocs osteonecrosisával járó esetekről számoltak be (lásd 4.4 pont). Az ibandronsav forgalomba hozatalát követően ONJ-esetekről számoltak be.

Szemgyulladás

A szem gyulladásos megbetegedéseit, úgy mint uveitist, episcleritist és scleritist jelentettek az ibandronsavval összefüggésben. Néhány esetben ezek az események nem múltak el addig, amíg a biszfoszfonát-kezelést le nem állították.

Anafilaxiás reakció/sokk

Intravénás ibandronsav-kezelésben részesült betegeknél anafilaxiás reakciót/sokkot, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Az ibandronsav injekció túladagolásának kezelésére vonatkozóan különösebb információ nem áll rendelkezésre.

A gyógyszercsoport tulajdonságainak ismeretében az intravénás túladagolás hypocalcaemiát, hypophosphataemiát és hypomagnesaemiát okozhat. A klinikailag jelentős kalcium-, foszfát- és magnéziumszint csökkenést korrigálni kell intravénásan adott kalcium-glükonáttal, kálium- vagy nátrium-foszfáttal és magnézium-szulfáttal.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonátok, ATC kód: M05BA06

Hatásmechanizmus

Az ibandronsav nagyon hatásos, a nitrogéntartalmú biszfoszfonátok közé tartozó biszfoszfonát, szelektíven hat a csontszövetre és specifikusan gátolja az osteoclast aktivitást anélkül, hogy közvetlenül befolyásolná a csontképződést. Nem befolyásolja az osteoclast felépülést. Az ibandronsav progresszíven növeli a csonttömeget, és csökkenti a törések incidenciáját azáltal, hogy a menopausa előtti szintre csökkenti a fokozott csontturnover-t postmenopausás nőkön.

Farmakodinámiás hatások

Az ibandronsav farmakodinamikai hatása abban áll, hogy csökkenti a csontreszorpciót. In vivo az ibandronsav megelőzi a kísérletesen előidézett csontlebomlást, melyet a gonadális működés megszűnése, a retinoidok, tumorok vagy tumor kivonatok okoznak. Fiatal (gyorsan növő) patkányokon az endogén csontreszorpció szintén gátlódik, ami megnövekedett normális csonttömeget eredményez a kezeletlen állatokhoz hasonlítva.

Állatkísérletek igazolják, hogy az ibandronsav rendkívül hatásosan gátolja az osteoclast aktivitást. Növekedésben lévő patkányokon nem igazoltak kóros mineralizációt még az osteoporosis kezeléséhez szükséges dózis 5000-szeresénél nagyobb adagok alkalmazásával sem.

A tartós napi vagy intermittáló (hosszú, gyógyszermentes intervallumokkal) adagolás eredményeként végzett tartós kezelés hatására patkányokban, kutyákban és majmokban normális minőségű csontszövet képződött, és a csont mechanikai ereje ugyanolyan, vagy fokozott volt még toxikus dózistartományban lévő adagokkal is. Mind a naponta, mind az intermittálva, 9-10 hetes gyógyszerszünettel adagolt ibandronsav-kezelés hatásosságát igazolták embereken, egy olyan klinikai vizsgálatban (MF 4411), melyben az ibandronsav csonttörések megelőzésében kifejtett hatásosságát mutatták ki.

Állatkísérletekben az ibandronsav olyan biokémiai változásokat idézett elő, melyek a csontreszorpció dózisfüggő gátlására utalnak, beleértve a csont-kollagén lebomlásának vizeletben megjelenő biokémiai markereinek csökkenését is (pl. deoxipiridinolin és az I típusú kollagén keresztkötéses N-telopeptidjei (NTX)).

Postmenopausás nők esetében mind a naponta, mind az intermittálva (negyedévente 9–10 hetes gyógyszerszünettel), orálisan, illetve intavénásan adott ibandronsav adagok olyan biokémiai változásokat okoztak, melyek a csontreszorpció dózisfüggő gátlására utaltak.

Az ibandronsav intravénás injekció a kezelés megkezdése után 3–7 napon belül csökkentette az I-es típusú kollagén alfa lánc C-telopeptidjének (CTX) szérumszintjét és 3 hónapon belül csökkentette az oszteokalcinszintet is.

A kezelés megszakítása után a csontreszorpció a terápia előtti fokozott, a postmenopausás osteoporosisra jellemző kóros szintre tér vissza.

Postmenopausás nőket két és három évig kezeltek naponta 2,5 mg orális ibandronsavval vagy

3 havonta intermittálva 1 mg intravénás adagokkal. A kezelés után végzett csont biopsziák szövettani analízise azt mutatta, hogy a csont minősége normális volt és nem mutatott a mineralizáció elégtelenségére utaló jeleket. Az ibandronsav 3 mg injekcióval történt két éves kezelés után is a vártnak megfelelően csökkent a csontturnover mértéke, a csontok minősége is normális volt és mineralizációs zavar sem volt tapasztalható.

Klinikai hatásosság

A csontritkulásos törések által fokozottan veszélyeztetett nők felismeréséhez figyelembe kell venni a független kockázati tényezőket, mint pl. az alacsony BMD-érték, életkor, korábbi törések, a családi anamnézisben előforduló törések, a magas csont-turnover, az alacsony testtömeg-index.

3 havonta adott ibandronsav 3 mg injekció

A csont ásványianyag-sűrűsége (Bone mineral density, BMD)

Az ibandronsav 3 mg intravénás injekció 3 havonta alkalmazva legalább olyan hatásosnak bizonyult, mint a naponta adagolt ibandronsav 2,5 mg tabletta, egy kétéves időtartamú, randomizált, kettős-vak, multicentrikus, ”nem rosszabb, mint” típusú vizsgálatban (non-inferiority study) (BM 16550), melyet osteoporosisban szenvedő (lumbális gerinc BMD T-pontszám kiindulási érték -2,5 SD alatt) postmenopausás nőkön (1386, 55 – 80 éves nő) végeztek. Ezt igazolta mind az egy éves kezelés után végzett első, mind a második év végén elvégzett megerősítő analízis (2. táblázat).

A BM 16550-es számú vizsgálat egy éves adatainak elsődleges értékelése és a második év végén végzett megerősítő értékelése azt igazolta, hogy 3 mg ibandronsav 3 havonta, injekció formájában történő beadása nem kevésbé hatásos, mint 2,5 mg orálisan adagolva, a lumbális gerinc, a teljes csípő, a combnyak és a trochanter BMD átlagos növekedésének vonatkozásában (2. táblázat).

2. táblázat: A BMD-érték átlagos relatív változása a kiindulási értékhez képest a lumbális gerinc, a teljes csípő, a combnyak és a trochanter vonatkozásában egy éves kezelés (elsődleges analízis) és két éves kezelés után (protokoll szerinti populáció) a BM 16550-es vizsgálatban.

 

A BM 16550-es vizsgálatból

A BM 16550-es vizsgálatból

 

származó egy éves adatok

származó két éves adatok

Átlagos relatív változások

Ibandronsav

Ibandronsav

Ibandronsav

Ibandronsav

a kiindulási értékhez

2,5 mg naponta

3 mg injekció

2,5 mg

3 mg injekció

képest% [95% CI]

 

3 havonta

naponta

3 havonta

 

(N=377)

(N=365)

(N=334)

(N=334)

 

 

 

 

Lumbális gerinc L2-L4

3,8 [3,4; 4,2]

4,8 [4,5; 5,2]

4,8 [4,3; 5,4]

6,3 [5,7; 6,8]

BMD

 

 

 

 

Teljes csípő BMD

1,8 [1,5; 2,1]

2,4 [2,0; 2,7]

2,2 [1,8; 2,6]

3,1 [2,6; 3,6]

Combnyak BMD

1,6 [1,2; 2,0]

2,3 [1,9; 2,7]

2,2 [1,8; 2,7]

2,8 [2,3; 3,3]

Trochanter BMD

3,0 [2,6; 3,4]

3,8 [3,2; 4,4]

3,5 [3,0; 4,0]

4,9 [4,1; 5,7]

Továbbá, a 3 havonta adott ibandronsav 3 mg injekció, jobbnak bizonyult a naponta adagolt ibandronsav 2,5 mg tablettánál a lumbális gerinc BMD növekedésének tekintetében egy prospektíven tervezett analízisben, az egy éves (p<0,001) és két éves adatok alapján (p<0,001).

A 3 havonta 3 mg injekcióval kezelt betegek 92,1%-ánál a lumbális gerinc BMD növekedett, vagy nem változott 1 éves kezelés után, vagyis reagáltak a kezelésre, míg a 2,5 mg-os tablettával kezelt betegek esetében ez az arány 84,9% volt (p=0,002). Két éves kezelés után a 3 mg-os injekcióval kezelt betegek 92,8%-a, míg a 2,5 mg-os tablettával kezelt betegek 84,7%-a esetében növekedett vagy maradt változatlan a lumbális gerinc BMD (p=0,001).

A teljes csípő BMD-t illetően a 3 havonta 3 mg-os injekcióval kezelt betegek 82,3%-a, míg a naponta 2,5 mg-os tablettával kezelt betegek 75,1%-a reagált a kezelésre egy év után (p=0,02). Két éves kezelés után a 3 mg-ot injekcióban kapó betegek 85,6%-a és a 2,5 mg-os tablettával kezelt betegek 77,0%-a esetében növekedett, vagy maradt változatlan a teljes csípő BMD (p=0,004).

Azon betegek aránya, akik esetében egy éves kezelés után a lumbális gerinc és a teljes csípő BMD egyaránt növekedett, vagy változatlan maradt, 76,2% volt a 3 havonta 3 mg-os injekcióval kezelt csoportban, míg 67,2% volt a naponta 2,5 mg-os tablettával kezelt csoportban (p=0,007). Két éves kezelés után a betegek 80,1%-a, illetve 68,8%-a felelt meg ennek a kritériumnak a 3 havonta 3 mg-os injekcióval, illetve a naponta 2,5 mg-os tablettával kezelt csoportban (p=0,001).

A csontturnover biokémiai markerei

A szérum CTX-szint klinikailag jelentős csökkenését figyelték meg minden mérési időpontban. A 12. hónapban a medián relatív változás a kiindulási értékhez képest –58,6% volt a 3 havonta alkalmazott 3 mg-os intravénás injekció, és –62,6% volt a naponta 2,5 mg-os orális adagolás esetén. Továbbá, a kezelésre reagáló betegek (a kiindulási értékhez képest ≥50%-os csökkenést elérők) aránya a 3 havonta 3 mg-os injekcióval kezelt betegek esetében 64,8%, míg a 2,5 mg-os tablettával naponta kezelt betegek esetében 64,9% volt. A szérum CTX csökkenés fennmaradt a 2 év folyamán és a betegek több mint fele reagált a kezelésre mindkét kezelési csoportban.

A BM 16550-es vizsgálat alapján a 3 havonta alkalmazott ibandronsav 3 mg intravénás injekció várhatóan legalább olyan hatásos a törések megelőzésében, mint a naponta adott ibandronsav 2,5 mg tabletta.

Ibandronsav 2,5 mg tabletta naponta

Az első 3 éves randomizált, kettős-vak placebo-kontrollos törésvizsgálatban (MF 4411) statisztikailag szignifikáns és orvosi szempontból jelentős csökkenést figyeltek meg az új, röntgen-morfometriával kimutatott és klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciájában (3. táblázat). Ebben a vizsgálatban naponta egyszer adtak orálisan 2,5 mg-ot, és kísérleti céllal intermittálva 20 mg-ot. Az ibandronsav tablettát 60 perccel a napi első étkezés vagy italfogyasztás előtt (adagolás utáni éhezési periódus) kellett bevenni. A vizsgálatba olyan 55 - 80 éves nőket vontak be, akik már legalább 5 éve postmenopausában voltak, és akiknek a lumbális gerincre vonatkozó BMD-je legalább egy csigolya esetében [L1-L4] -2 SD - -5SD-vel a menopausa előtti átlag alatt volt (T-pontszám), és akiknek már

korábban egy-négy csigolyatörése volt. Minden beteg 500 mg kalciumot és 400 NE D-vitamint kapott naponta. A hatásosságot 2928 betegen értékelték. A naponta adott 2,5 mg ibandronsav statisztikailag szignifikánsan és orvosi szempontból jelentősen csökkentette az új csigolyatörések incidenciáját. Ez a kezelési séma 62%-kal csökkentette (p=0,0001) az új, röntgenvizsgálattal kimutatott csigolyatörések előfordulását a vizsgálat három éve alatt. A relatív kockázat 61%-kal csökkent 2 év után (p=0,0006). Nem értek el statisztikailag szignifikáns különbséget 1 éves kezelés után (p=0,056). A törésmegelőző hatás a vizsgálat egész időtartama alatt fennállt. Az idő előrehaladtával a hatás erőssége nem csökkent.

A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája is szignifikánsan, 49%-kal csökkent 3 éves kezelés után (p=0,011). A csigolyatörésekre kifejtett erőteljes hatást igazolta továbbá az is, hogy statisztikailag szignifikánsan kisebb volt a testmagasság-csökkenés a placebóhoz hasonlítva (p<0,0001).

3. táblázat: A 3 éves MF 4411 törésvizsgálat eredményei (%, 95%CI)

 

Placebo

Ibandronsav 2,5 mg naponta

 

(N=974)

(N=977)

Relatív kockázatcsökkenés

 

62% (40,9; 75,1)

Új, morfometriával mért

 

 

csigolyatörések

 

 

Új, morfometriával mért

9,56% (7,5; 11,7)

4,68% (3,2; 6,2)

csigolyatörések incidenciája

 

 

A klinikailag nyilvánvaló

 

49%

csigolyatörések relatív

 

(14,03; 69,49)

kockázatcsökkenése

 

 

A klinikailag nyilvánvaló

5,33%

2,75%

csigolyatörések incidenciája

(3,73; 6,92)

(1,61; 3,89)

Lumbális gerinc BMD – átlagos

1,26% (0,8; 1,7)

6,54%% (6,1; 7,0)

változása a kiindulási értékhez

 

 

viszonyítva a 3. évben

 

 

Teljes csípő BMD – átlagos

-0,69%

3,36%

változása a kiindulási értékhez

(-1,0; -0,4)

(3,0; 3,7)

viszonyítva a 3. évben

 

 

Az ibandronsav-kezelés hatását a továbbiakban olyan betegek alcsoportján értékelték, akiknél a lumbális gerinc BMD T-pontszáma -2,5 alatt volt a kiinduláskor (4. táblázat). A csigolyatörés kockázatának csökkenése az össz populáción észleltekhez nagyon hasonló volt.

4. táblázat: A 3 éves törésvizsgálat (MF 4411) eredményei (%, 95% CI), melyet olyan betegeken végeztek, akiknek a kiindulási lumbális gerinc BMD T-pontszáma -2,5 alatt volt

 

Placebo

Ibandronsav 2,5 mg naponta

 

(N=587)

(N=575)

Relatív kockázatcsökkenés

 

59% (34,5; 74,3)

Új, morfometriával mért

 

 

csigolyatörések

 

 

Új, morfometriával mért

12,54% (9,53; 15,55)

5,36% (3,31; 7,41)

csigolyatörések incidenciája

 

 

A klinikailag nyilvánvaló

 

50% (9,49; 71,91)

csigolyatörések relatív

 

 

kockázatcsökkenése

 

 

A klinikailag nyilvánvaló

6,97% (4,67; 9,27)

3,57% (1,89; 5,24)

csigolyatörések incidenciája

 

 

Lumbális gerinc BMD - átlagos

1,13% (0,6; 1,7)

7,01% (6,5; 7,6)

változása a kiindulási értékhez

 

 

viszonyítva a 3. évben

 

 

 

 

 

Placebo

Ibandronsav 2,5 mg naponta

 

(N=587)

(N=575)

Teljes csípő BMD - átlagos

-0,70% (-1,1; -0,2)

3,59% (3,1; 4,1)

változása a

 

 

kiindulási értékhez viszonyítva a

 

 

3. évben

 

 

Az MF 4411 vizsgálat teljes betegpopulációjában a csigolyákon kívüli egyéb törésekre vonatkozóan csökkenés nem volt megfigyelhető, azonban az ibandronsav naponta történő adagolás mellett hatékonynak bizonyult azoknál a betegeknél, akiknél a törések kockázata magas volt (combnyak BMD T-pontszám < -3,0), mivel ebben az alcsoportban a csigolyákon kívüli egyéb törések kockázatát 69%-kal csökkentette.

Az ibandronsav 2,5 mg tablettával naponta történő orális kezelés fokozatosan növelte a BMD-t a csigolyákban és a csontváz egyéb, gerincen kívüli részeiben.

A három éves lumbális gerinc BMD növekedés a placebóhoz hasonlítva 5,3% volt, míg a kiindulási értékhez hasonlítva 6,5% volt. A csípő esetében a növekedés a kiindulási értékhez képest 2,8% volt a combnyak, 3,4% a teljes csípő és 5,5% a trochanter tekintetében.

A csontturnover biokémiai markerei (pl. a vizelet CTX és szérum oszteokalcin) a menopausa előtti szintre jellemző gátlás várt sémáját mutatták, 3-6 hónap alatt maximális gátlást értek el napi 2,5 mg ibandronsav adásával.

A csontreszorpció biokémiai markereinek klinikailag jelentős, 50%-os csökkenését figyelték meg már egy hónappal az ibandronsav 2,5 mg kezelés megkezdése után.

Gyermekek (lásd 4.2 és 5.2 pont)

Az ibandronsavat gyermekeknél nem vizsgálaták, ezért hatásossági vagy biztonságossági adatok erre a betegcsoportra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ibandronsav csontra kifejtett primer farmakológiai hatásai nincsenek közvetlen kapcsolatban az aktuális plazmakoncentrációval, amint ezt különböző állatkísérletekben és emberen is igazolták.

Az ibandronsav plazmakoncentrációja dózisfüggően emelkedik 0,5 mg – 6 mg intravénás alkalmazása után.

Felszívódás

Nem értelmezhető.

Eloszlás

A keringésbe kerülés után az ibandronsav gyorsan kötődik a csonthoz, vagy kiválasztódik a vizeletbe. Emberen a látszólagos végső megoszlási térfogat legalább 90 l, és a csontot elérő mennyiség a keringő adag kb. 40–50%-a. A humán plazmában a fehérjekötődés kb. 85–87% (in vitro meghatározva, terápiás ibandronsav koncentrációknál), így kicsi a lehetősége a más gyógyszerrel történő kiszorításos kölcsönhatásnak.

Biotranszformáció

Sem állaton, sem emberen nem bizonyított, hogy az ibandronsav metabolizálódik.

Elimináció

Az ibandronsav a keringésből a csontokba szívódik fel (a becslések szerint 40–50% postmenopausás nők esetében), a maradék változatlan formában a vesén keresztül ürül.

A megfigyelt látszólagos felezési idő tartománya széles, a látszólagos terminális felezési idő általában 10–72 óra közé esik. Minthogy a számított értékek nagymértékben függnek a vizsgálat időtartamától, az alkalmazott adagtól és az elemző módszer érzékenységétől, a valódi terminális felezési idő valószínűleg jóval hosszabb, a többi biszfoszfonáthoz hasonlóan. A korai plazmaszintek gyorsan csökkennek, és 3 illetve 8 órán belül elérik a csúcsérték 10%-át intravénás illetve orális adás után.

Az ibandronsav összclearance-e alacsony, az átlagos értékek 84–160 ml/min közé esnek. A vese clearance (kb. 60 ml/min egészséges postmenopausás nőkön), az összclearance kb. 50–60%-áért felelős, és kapcsolatban van a kreatinin clearance-szel. A különbség, a látszólagos össz és a vese clearance között, a csontok által történt felvételt tükrözi.

Úgy látszik, hogy a szekretoros út nem tartalmaz olyan ismert savas vagy bázikus transzportrendszereket, amelyek más hatóanyagok kiürülésében vesznek részt (lásd 4.5 pont). Továbbá, az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszerét patkányban.

Farmakokinetika különleges klinikai esetekben

Nem

Az ibandronsav farmakokinetikája hasonló nőkőn és férfiakon.

Rassz

Semmiféle klinikailag fontos, etnikumok közötti különbséget nem figyeltek meg ázsiaiak és kaukázusiak között az ibandronsav jellemzőiben. Nagyon kevés adat áll rendelkezésre afrikai származású betegeken.

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Az ibandronsav vese clearance-e különböző fokozatú vesekárosodásban szenvedő betegeken lineáris összefüggésben van a kreatinin clearance-szel (CLcr).

Nincs szükség dózismódosításra enyhe, vagy közepes vesekárosodás esetén (CLcr egyenlő vagy nagyobb, mint 30 ml/min).

Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeken (CLcr kisebb mint 30 ml/min), akik naponta kaptak orálisan 10 mg ibandronsavat 21 napig, 2–3-szor magasabb volt a plazmakoncentráció, mint a normális vesefunkciójú betegeken, az ibandronsav összclearance-e 44 ml/min volt. 0,5 mg intravénás ibandronsav adása után az össz, a vese és nem vese clearance 67%-kal, 77%-kal és 50%-kal csökkent súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeken, de az expozíció növekedésével nem csökkent a tolerabilitás. Az elégtelen klinikai tapasztalat miatt az ibandronsav adása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az ibandronsav farmakokinetikáját csak kis számú, végstádiumban lévő, hemodialízissel kezelt vesebetegen vizsgálták, ezért az ibandronsav farmakokinetikája olyan betegeken, akiket nem hemodialízissel kezeltek, nem ismert. Minthogy kevés adat áll rendelkezésre, az ibandronsav nem adható minden végstádiumban lévő vesebetegnek.

Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)

Májkárosodásban szenvedő betegeken nyert ibandronsav farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. A máj nem játszik fontos szerepet az ibandronsav kiválasztásában, ugyanis a vérben lévő mennyiség nem metabolizálódik, hanem kiválasztódik a vesén keresztül, vagy felszívódik a csontokba. A májkárosodott betegeken ezért nincs szükség dózismódosításra.

Idősek (lásd 4.2 pont)

Egy multivariációs analízisben a kor nem bizonyult független tényezőnek egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter szempontjából sem. Minthogy a kor előrehaladtával a vese működése csökken, a vesefunkció az egyetlen tényező, melyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodás pontot).

Gyermekek (lásd 4.2 és 5.1 pont)

Nincsenek adatok az ibandronsav alkalmazásával kapcsolatosan erre a korcsoportra vonatkozóan.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxikus hatásokat, pl. vesekárosodás jeleit figyelték meg kutyákon, de csak a maximális humán dózist meghaladó mértékben adva, ezért ennek csekély a jelentősége az ibandronsav klinikai alkalmazását tekintve.

Mutagenitás/Karcinogenitás

Karcinogén hatást nem figyeltek meg. A genotoxicitást vizsgáló tesztek nem igazoltak genotoxikus hatást az ibandronsavval kapcsolatosan.

Reproduktív toxicitás

Specifikus vizsgálatokat a 3 hónaponkénti alkalmazással kapcsolatosan nem végeztek. Azokban a vizsgálatokban, ahol az ibandronsavat naponta intravénásan adagolták, nem figyeltek meg direkt magzati toxikus vagy teratogén hatást patkányon és nyúlon. A testsúlynövekedés mértéke csökkent az F1 utódokon patkányon. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át történő alkalmazás fertilitásra gyakorolt hatásai közé tartozott a preimplantációs vetélés gyakoriságának növekedése 1mg/kg/nap vagy annál magasabb adagoknál. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav 0,3 és 1 mg/kg/nap adagnál csökkentette a spermium számot és 1 mg/kg/nap adagnál a hímeknél, 1,2 mg/kg/nap adagnál a nőstényeknél csökkentette a fertilitást. Az ibandronsav egyéb mellékhatásai a reproduktív toxicitási vizsgálatokban patkányon ugyanazok voltak, melyeket a biszfoszfonátokkal, mint gyógyszercsoporttal figyeltek meg. Ezek a következők: beágyazódási helyek csökkent száma, a természetes szülési folyamat zavara (dystocia), a viscerális elváltozások gyakoriságának növekedése (vesemedence-ureter-szindróma).

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Nátrium-klorid

Tömény ecetsav

Nátrium-acetát-trihidrát

Injekcióhoz való víz

6.2Inkompatibilitások

Az ibandronsav oldatos injekció nem keverhető kalcium tartalmú oldatokkal, vagy más intravénás alkalmazásra való gyógyszerrel.

6.3Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

A színtelen üvegből készült, szürke gumidugattyúval és a csúcsot védő kupakkal ellátott előretöltött fecskendő 3 ml oldatos injekciót tartalmaz.

Egy csomagolásban 1 db előretöltött fecskendő és 1 db injekciós tű vagy 4 db előretöltött fecskendő és 4 db injekciós tű található.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Ha a gyógyszert egy már bekötött intravénás infúziós szerelékbe adják be, az infúziós oldat csak izotóniás sóoldat, vagy 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldat lehet. Ez vonatkozik azokra az oldatokra is, melyeket a pillangótű és más eszközök öblítésére használnak.

A fel nem használt oldatos injekció, a fecskendő és az injekciós tű megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A gyógyszerek környezetbe történő kibocsátását minimalizálni kell.

A következő utasításokat szigorúan be kell tartani a fecskendők/szúró eszközök használatát és megsemmisítését illetően:

A tűket és fecskendőket soha nem szabad újra felhasználni.

Helyezzen minden használt tűt és fecskendőt egy szúrásbiztos gyűjtődobozba (olyan hulladéktároló tartály, amely ellenáll a szúrásnak).

Ezt a dobozt gyermekektől elzárva kell tartani.

A szúrásbiztos gyűjtődobozt nem szabad a háztartási szemétbe dobni.

A gyüjtődoboz megsemmisítését a helyi előírásoknak megfelelően vagy az egészségügyi szakember javaslata alapján kell elvégezni.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/12/798/005

EU/1/12/798/006

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának : 2012. november 19.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája