Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ilaris (canakinumab) – Alkalmazási előírás - L04AC08

Updated on site: 07-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveIlaris
ATC-kódL04AC08
Hatóanyagcanakinumab
GyártóNovartis Europharm Ltd

Cikkek tartalma

1.A GYÓGYSZER NEVE

Ilaris 150 mg por oldatos injekcióhoz

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

150 mg kanakinumab injekciós üvegenként*.

A feloldást követően az oldat milliliterenként 150 mg kanakinumabot tartalmaz.

* egér myeloma Sp2/0 sejtekben rekombináns DNS-technológiával előállított humán monoklonális antitest.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz.

A por fehér.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Periodikus láz szindrómák

Az Ilaris az alábbi autoinflammatorikus periodikus láz szindrómák kezelésére javallott felnőtteknél, serdülőknél és 2 éves és idősebb gyermekeknél.

Cryopyrin-asszociált periódikus szindrómák

Az Ilaris a cryopyrin-asszociált periódikus szindrómák (cryopyrin-associated periodic syndromes – CAPS) kezelésére javallott, beleértve a:

Muckle–Wells-szindrómát (MWS),

az újszülöttkori megjelenésű, több szervrendszert érintő gyulladásos kórképet (neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID)) / a krónikus infantilis neurológiai, cutan, articularis szindrómát (chronic infantile neurological, cutaneous, articular syndrome (CINCA)),

a familiáris hideg autoinflammatorikus szindróma (familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS) / familiáris hideg urticaria (familial cold urticaria – FCU) súlyos formáit, amelyek a hideg indukálta csalánkiütésekhez hasonló bőrkiütéseken kívül még egyéb panaszokkal és tünetekkel is jelentkeznek.

Tumor necrosis faktor-receptor asszociált periodikus szindróma (TRAPS)

Az Ilaris a tumor necrosis faktor (TNF) -receptor asszociált periodikus szindróma (TRAPS) kezelésére javallott.

Hyperimmunoglobulinaemia D szindróma (HIDS)/mevalonát-kináz-hiány (MKD)

Az Ilaris a hyperimmunoglobulinaemia D szindróma (HIDS)/mevalonát-kináz-hiány (MKD) kezelésére javallott.

Familiáris mediterrán láz (FMF)

Az Ilaris a familiáris mediterrán láz (FMF) kezelésére javallott. Az Ilaris-t kolhicinnel kombinálva kell adni, amennyiben szükséges.

Az Ilaris még az alábbiak kezelésére is javallott:

Still-betegség

Az Ilaris az aktív Still-betegség, azon belül felnőttkori kezdetű Still-betegség (adult-onset Still’s disease, AOSD) és szisztémás juvenilis idiopathiás arthritis (SJIA) kezelésére javallott olyan 2 éves és idősebb betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak a korábbi nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekre (NSAID-ok) és a szisztémás kortikoszteroidokra. Az Ilaris adható monoterápiában vagy metotrexáttal kombinálva.

Arthritis urica

Az Ilaris olyan felnőttek tüneti kezelésére javallott, akiknek gyakran vannak köszvényes arthritises rohamai (legalább 3 roham az előző 12 hónapban), és akiknek a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok) és a kolhicin ellenjavalltak, azokat nem tolerálják, vagy nem biztosítanak megfelelő válaszreakciót, és akiknek az ismételt kortikoszteroid-kezelések nem megfelelőek (lásd

5.1 pont).

4.2Adagolás és alkalmazás

A CAPS, a TRAPS, a HIDS/MKD, az FMF és a Still-betegség esetében a kezelést az adott javallat tárgyát képező betegség diagnózisában és kezelésében jártas szakorvosnak kell kezdeményeznie és felügyelnie.

Arthritis urica esetében a kezelőorvosnak a biológiai terápiák alkalmazásában jártasnak kell lennie, és az Ilaris-t egészségügyi szakembernek kell beadnia.

A helyes injekciózási technika megfelelő betanítása után a beteg vagy gondozója szükség szerinti orvosi ellenőrzés mellett beadhatja az Ilaris-t, ha a kezelőorvos megállapította, hogy a beteg azt megfelelően elsajátította (lásd 6.6 pont).

Adagolás

CAPS: Felnőttek, serdülők és 2 éves és idősebb gyermekek

Az Ilaris javasolt kezdő dózisa CAPS-ban szenvedő betegeknél:

Felnőttek, serdülők és ≥ 4 éves gyermekek:

150 mg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege > 40 kg,

2 mg/ttkg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ≥ 15 kg és ≤ 40 kg,

4 mg/ttkg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ≥ 7,5 kg és < 15 kg.

Gyermekek 2 – < 4 éves kor között:

4 mg/ttkg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege > 7,5 kg.

Az Ilaris minden nyolcadik héten, egyetlen adagban, subcutan injekció formájában kerül beadásra.

Azoknál a betegeknél, akiknél a kezdő dózis 150 mg vagy 2 mg/ttkg, ha a kezelés megkezdése után

7 nappal nem sikerül kielégítő klinikai választ elérni (a kiütés és más, generalizált gyulladásos tünetek elmúlása), akkor egy második 150 mg-os vagy 2 mg/ttkg-os Ilaris dózis beadását lehet mérlegelni. Ha ezt követően teljes terápiás válasz következik be, akkor a 8 hetenkénti 300 mg-os vagy 4 mg/ttkg-os emelt dózissal (intenzifikált adagolási rezsimet) kell folytatni. Ha ennek az emelt dózisnak az adása után 7 nappal nem sikerült a kielégítő klinikai választ elérni, akkor egy harmadik, 300 mg-os vagy

4 mg/ttkg-os Ilaris dózis adása mérlegelhető. Ha ezt követően teljes terápiás válasz alakul ki, akkor egyéni klinikai elbírálás alapján a 8 hetenkénti 600 mg-os vagy a 8 mg/ttkg-os, intenzifikált adagolási rend fenntartását kell mérlegelni.

Azoknál a betegeknél, akiknél a kezdő adag 4 mg/ttkg, és a kezelés elkezdése után 7 nappal nem sikerült a kielégítő klinikai válasz elérése, egy második 4 mg/ttkg-os Ilaris dózis adása mérlegelhető. Ha ezt követően teljes terápiás válasz alakul ki, akkor egyéni klinikai elbírálás alapján a 8 hetenkénti 8 mg/ttkg-os, intenzifikált adagolási rend fenntartását kell mérlegelni.

A 4 hétnél rövidebb adagolási intervallumokkal vagy a 600 mg vagy 8 mg/ttkg feletti dózisokkal csak korlátozott számú klinikai tapasztalat áll rendelkezésre.

CAPS felnőtteknél és 4 éves gyermekeknél,

CAPS gyermekeknél 2 – < 4 éves kor között

 

vagy 4 éves gyermekeknél, 7,5 kg és

 

 

15 kg

 

 

 

 

< 15 kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

150 mg vagy 2 mg/ttkg

 

 

4 mg/ttkg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kielégítő a klinikai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kielégítő a klinikai

 

válasz 7 nap után?

 

válasz 7 nap után?

 

Igen

 

Nem

Igen

 

 

 

 

 

Nem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fenntartó adag

 

 

 

 

További

 

Fenntartó adag:

 

További

 

4 mg/ttkg

 

 

 

 

 

4 mg/ttkg-os

 

150 mg vagy

 

150 mg-os vagy

 

8 hetenként

 

 

 

 

 

adag

 

2 mg/ttkg

 

2 mg/ttkg-os adag

 

 

 

 

 

 

 

mérlegelhető

 

 

 

 

 

 

 

8 hetenként

 

mérlegelhető

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ha 7 nap után

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kielégítő a klinikai válasz 7 nap

 

 

 

 

 

 

van terápiás

 

 

 

után?

 

 

 

 

 

 

válasz, akkor a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fenntartó adag:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8 mg/ttkg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8 hetenként

 

Igen

Nem

 

 

 

Fenntartó adag:

 

További 300 mg-os

300 mg vagy

 

vagy 4 mg/ttkg-os adag

4 mg/ttkg 8 hetenként

 

mérlegelhető

 

 

 

Ha 7 nap után van terápiás válasz, akkor a fenntartó adag:

600 mg vagy 8 mg/ttkg

8 hetenként

TRAPS, HIDS/MKD és FMF: Felnőttek, serdülők és 2 éves és idősebb gyermekek

Az Ilaris javasolt kezdő dózisa a TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben szenvedő betegeknél:

150 mg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege > 40 kg

2 mg/kg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ≥ 7,5 kg és ≤ 40 kg

Ez négyhetente kerül beadásra, egyetlen adagban, subcutan injekcióban.

Ha a kezelés elkezdése után 7 nappal nincs kielégítő klinikai válaszreakció, akkor egy második,

150 mg-os vagy 2 mg/kg-os Ilaris dózis adása mérlegelhető. Ha ezt követően kialakul a teljes terápiás válasz, akkor a 4 hetenkénti 300 mg-os (vagy a ≤ 40 kg testtömegű betegeknél 4 mg/kg-os), intenzifikált adagolási rendet kell fenntartani.

A klinikai javulást nem mutató betegeknél a kezelőorvosnak újra át kell gondolnia az Ilaris-kezelés folytatását.

TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és

 

 

TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben

 

FMF-ben szenvedő,

 

 

 

 

 

szenvedő,

 

> 40 kg-os testtömegű betegek

 

 

7,5 kg-os és ≤ 40 kg-os testtömegű betegek

 

150 mg

 

 

 

 

 

 

 

2 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kielégítő a klinikai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kielégítő a klinikai

 

válasz 7 nap után?

 

 

 

 

válasz 7 nap után?

 

Igen

Nem

 

 

Igen

 

 

 

 

Nem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fenntartó adag:

 

További

 

 

 

 

 

 

 

 

További

 

 

 

 

Fenntartó adag

 

 

 

 

150 mg

 

150 mg-os adag

 

 

 

 

 

2 mg/kg-os adag

 

 

 

 

2 mg/kg

 

 

 

 

 

4 hetenként

 

mérlegelhető

 

 

 

 

 

 

mérlegelhető

 

 

 

 

4 hetenként

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ha teljes terápiás válasz

Ha teljes terápiás válasz

alakul ki, akkor a fenntartó

alakul ki, akkor a fenntartó

adag:

adag:

300 mg 4 hetenként

4 mg/kg 4 hetenként

Still-betegség (AOSD és SJIA)

Az Ilaris javasolt kezdő dózisa Still-betegségben (AOSD és SJIA) szenvedő betegeknél, ≥ 7,5 kg testtömeg esetén 4 mg/kg (maximum 300 mg-ig), 4 hetente, subcutan injekció formájában adva. A klinikai javulást nem mutató betegek Ilaris-kezelésének folytatását a kezelőorvosnak felül kell vizsgálnia.

Arthritis urica

A hyperuricaemia-kezelését megfelelő húgysavszintcsökkentő kezeléssel (ULT) kell elkezdeni vagy azt optimalizálni kell. Az Ilaris-t a köszvényes arthritises rohamok kezelésére szükség szerinti kezelésként kell alkalmazni.

Az Ilaris javasolt adagja arthritis uricában szenvedő betegeknél 150 mg, amit a roham alatt egyetlen subcutan injekcióban kell beadni. A maximális hatás érdekében az Ilaris-t a köszvényes arthritises roham megjelenése után a lehető leghamarabb be kell adni.

Azokat a betegeket, akik nem reagálnak az első kezelésre, nem szabad újra Ilaris-szal kezelni. Azoknál a betegeknél, akik reagálnak a kezelésre és ismételt kezelésre van szükségük, egy legalább 12 hetes szünetet kell tartani, mielőtt az Ilaris egy új adagja beadható (lásd 5.2 pont).

Speciális betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD és FMF

Az Ilaris biztonságosságát és hatásosságát CAPS-ban, TRAPS-ban, HIDS/MKD-bed és FMF-ben szenvedő, 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

SJIA

Az Ilaris biztonságosságát és hatásosságát SJIA-ban szenvedő, 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Arthritis urica

Az Ilaris-nak gyermekekben arthritis urica javallatban nincs releváns alkalmazása.

Idősek

A dózis módosítása nem szükséges.

Károsodott máfunkció

Az Ilaris-t károsodott májfunkciójú betegek esetében nem vizsgálták.

Beszűkült veseműködés

Beszűkült veseműködésű betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A klinikai tapasztalat azonban ezekkel a betegekkel korlátozott.

Az alkalmazás módja

Bőr alá történő beadásra.

Az alábbiak megfelelő helyek az injekció beadására: a comb felső része, a has, a felkar vagy a farpofák. Javasolt minden injekció beadásakor másik injekciós helyet választani a fájdalom elkerülése érdekében. A sérült és horzsolt vagy bőrkiütéssel borított területeket kerülni kell. Az injekció hegszövetbe történő beadását kerülni kell, mert ez elégtelen Ilaris-expozíciót eredményezhet.

Az Ilaris minden egyes injekciós üvege egyetlen betegnél, egyszeri alkalmazásra, egyszeri adagra való.

Az alkalmazással és az elkészített oldat kezelésével kapcsolatos utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Aktív, súlyos fertőzések (lásd 4.4 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Fertőzések

Az Ilaris-kezelés a súlyos fertőzések gyakoribb előfordulásával jár. Ezért az Ilaris-kezelés előtt és alatt a betegeknél gondosan kell ellenőrizni, hogy nem jelentkeznek-e fertőzés okozta panaszok vagy tünetek. A kezelőorvosoknak elővigyázatosnak kell lenniük, ha az Ilaris-t olyan betegeknek adják, akiknek valamilyen fertőzésük van, akiknek az anamnézisében visszatérő fertőzések vagy olyan alapbetegség szerepel, amely fertőzésekre predisponálhatja őket.

A CAPS, a TRAPS, a HIDS/MKD, az FMF és a Still-betegség (AOSD és SJIA) kezelése

Az Ilaris-kezelést nem szabad olyan betegeknél elkezdeni vagy folytatni, akiknek orvosi beavatkozást igénylő, aktív fertőzésük van.

Az arthritis urica kezelése

Az Ilaris-t nem szabad alkalmazni aktív fertőzés alatt.

Az Ilaris és a tumor nekrózis faktor (TNF) inhibitorok együttes alkalmazása nem javasolt, mert ez növelheti a súlyos fertőzések kockázatát (lásd 4.5 pont).

Az Ilaris-kezelés alatt szokatlan vagy opportunista fertőzések egyedülálló eseteiről (így aspergillosis, atípusos mycobacterialis fertőzések, herpes zoster) számoltak be. Az Ilaris-nak az ezekkel az eseményekkel való oki összefüggése nem zárható ki.

A klinikai vizsgálatok során a CAPS-ban szenvedő betegek mintegy 12%-ánál a PPD (tisztított fehérjekivonat - purified protein derivative) bőrteszt, az Ilaris-kezelés ideje alatt végzett kontroll vizsgálatok alkalmával pozitív eredményt adott, miközben semmilyen klinikai bizonyíték sem volt látens vagy aktív tuberculosis fertőzésre.

Nem ismert, hogy az interleukin-1 (IL-1) inhibitorok, mint például az Ilaris alkalmazása növeli-e a tuberculosis reaktiválódásának a kockázatát. A kezelés megkezdése előtt minden beteget ki kell vizsgálni, hogy nincs-e aktív vagy látens tuberculosis fertőzése. Ennek a kivizsgálásnak – főként felnőtt betegeknél – részét kell képezze a részletes anamnézis. Minden betegnél megfelelő szűrővizsgálatokat kell végezni (pl. tuberculin bőrpróba, interferon-gamma release assay vagy mellkasröntgen) (a helyi ajánlások lehetnek érvényesek). Az Ilaris-kezelés alatt és utána a betegeket gondosan ellenőrizni kell, hogy nem jelentkeznek-e a tuberculosis okozta jelek és tünetek. Minden beteget arra kell utasítani, hogy kérjen orvosi tanácsot, ha az Ilaris-kezelés alatt tuberculosisra utaló panaszok vagy tünetek (pl. tartós köhögés, fogyás, hőemelkedés) jelentkeznek. Abban az esetben, ha a negatív PPD (tisztított fehérjekivonat) teszt pozitívvá válik, akkor különösen a nagy kockázatú betegeknél mérlegelni kell más alternatív tuberculosis-szűrővizsgálat elvégzését.

Neutropenia és leukopenia

Az IL-1-et gátló gyógyszerek mellett, beleértve az Ilaris-t is, gyakran észleltek neutropeniát (abszolút neutrophilszám [ANC] < 1,5 x 109/l) és leukopeniát. Neutropeniás vagy leukopeniás betegeknél nem szabad elkezdeni az Ilaris-kezelést. Javasolt a fehérvérsejtszám, benne a neutrophil granulocyták számának meghatározása a kezelés megkezdése előtt, ismételten 1-2 hónappal a kezelés megkezdése után. Krónikus vagy ismételt kezelés esetén is javasolt a kezelés alatt a fehérvérsejtszám időszakos vizsgálata. Ha egy beteg neutropeniássá vagy leukopeniássá válik, akkor a fehérvérsejtszámot gondosan monitorozni kell, és mérlegelni kell a kezelés felfüggesztését.

Malignitások

Az Ilaris-szal kezelt betegeknél rosszindulatú daganatos eseményekről számoltak be. Az anti-interleukin (IL)-1-kezelés esetén a malignitások kialakulásának kockázata nem ismert.

Túlérzékenységi reakciók

Az Ilaris-kezeléssel kapcsolatban túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Ezeknek az eseményeknek a többsége enyhe volt. Az Ilaris klinikai fejlesztésének ideje alatt több mint

2600 betegnél anaphylactoid vagy anaphylaxiás reakciókról nem számoltak be. Mindazonáltal nem zárható ki a súlyos túlérzékenységi reakciók kockázata, ami az injekcióban beadható fehérjék esetén nem ritka (lásd 4.3 pont).

Májműködés

A klinikai vizsgálatok során a szérum transzaminázok vagy a bilirubin szintjének átmeneti és tünetmentes emelkedéséről számoltak be (lásd 4.8 pont).

Védőoltások

Az Ilaris-t kapó betegek esetén az élő (attenuált) kórokozót tartalmazó vakcinákkal történő másodlagos fertőzésátvitelre vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat. Emiatt nem szabad élő kórokozót tartalmazó vakcinákat az Ilaris-szal egyidejűleg adni, kivéve, ha az előnyök egyértelműen meghaladják a kockázatokat (lásd 4.5 pont).

Az Ilaris-kezelés megkezdése előtt javasolt, hogy a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegek megkapjanak minden védőoltást, beleértve a pneumococcus vakcinát és az inaktivált influenza vakcinát is (lásd 4.5 pont).

NLRP3-gén mutáció CAPS-ban szenvedő betegeknél

Az igazolt NLRP3 génmutációt nem hordozó CAPS-ban szenvedő betegekkel szerzett klinikai tapasztalatok korlátozottak.

Macrophag aktivációs szindróma Still-betegségben szenvedő betegeknél

A macrophag aktivációs szindróma (MAS) egy ismert, életveszélyes kórkép, ami a rheumás betegségekben, különösen a Still-betegségben szenvedő betegeknél alakulhat ki. Ha MAS jelentkezik, vagy az feltételezhető, a kivizsgálást és a kezelést a lehető legkorábban el kell kezdeni. Az orvosoknak figyelniük kell a fertőzéses tünetekre vagy a Still-betegség súlyosbodására, mivel ezek a MAS ismert triggerei. Klinikai vizsgálati tapasztalat alapján úgy tűnik, az Ilaris nem növeli a SJIA-ban szenvedő betegeknél a MAS előfordulási gyakoriságát, de végleges következtetés nem vonható le.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az Ilaris és más gyógyszerek között szabályszerű interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Más IL-1 blokkoló és TNF-inhibitor kombinációjának adása a súlyos fertőzések magasabb előfordulási gyakoriságával társult. Az Ilaris TNF-inhibitorokkal történő alkalmazása nem javasolt, mert ez növelheti a súlyos fertőzések kockázatát.

A krónikus gyulladást stimuláló cytokinek, mint például az interleukin-1 béta (IL-1 béta), gátolhatják a hepaticus CYP450 enzimek expresszióját. Ezért a potens cytokin-inhibitorokkal, például a kanakinumabbal végzett kezelés elkezdésekor a CYP450-expresszió megváltozhat. Ennek klinikai jelentősége a szűk terápiás indexű CYP450-szubsztrátok esetén van, ahol a dózist egyénileg állítják be. Az ilyen típusú gyógyszerekkel kezelt betegeknél a kanakinumab-kezelés elkezdésekor a hatás vagy a hatóanyag-koncentráció terápiás monitorozását kell végezni, és a gyógyszer egyéni adagját szükség szerint módosítani kell.

Ilaris-t kapó betegek esetén sem az élő kórokozót tartalmazó vakcinák hatásait, sem a fertőzések élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal való szekunder transzmisszióját illetően nem áll rendelkezésre adat. Emiatt nem szabad élő kórokozót tartalmazó vakcinákat az Ilaris-szal egyidejűleg adni, kivéve, ha az előnyök egyértelműen meghaladják a kockázatokat Ha az élő kórokozókat tartalmazó oltóanyaggal végzett vakcinációt az Ilaris-kezelés megkezdése után kell elkezdeni, akkor az utolsó Ilaris injekció beadása után és a következő előtt legalább 3 hónapot javasolt várni (lásd 4.4 pont).

Egy egészséges felnőtt alanyokkal végzett vizsgálat eredményei azt igazolták, hogy egyetlen

300 mg-os Ilaris adag nem befolyásolta az influenza vagy glikozilált protein alapú meningococcus oltóanyagokkal végzett vakcináció utáni antitest-válasz kialakulását és fennmaradását.

Egy 56 hetes, nyílt elrendezésű, CAPS-ban szenvedő, 4 éves vagy fiatalabb betegekkel végzett vizsgálat azt igazolta, hogy minden olyan betegnél, aki az ajánlott gyermekkori, nem élő oltóanyagot tartalmazó oltásokat megkapta, protektív antitestszint alakult ki.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők / férfi és női fogamzásgátlás

A nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az Ilaris-kezelés alatt és 3 hónapig az utolsó adagot követően.

Terhesség

A kanakinumab terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek nem jeleznek közvetlen vagy közvetett káros reproduktív toxicitási hatásokat (lásd 5.3 pont). A magzat/anya kockázata nem ismert. A terhes vagy a teherbe esni szándékozó nőket az előny-kockázat alapos mérlegelését követően szabad csak kezelni.

Állatkísérletek azt mutatják, hogy a kanakinumab átjut a placentán, és kimutatható a magzatban. Humán adatok nem állnak rendelkezésre, de mivel a kanakinumab egy, a G osztályba tartozó immunglobulin (IgG1), várható, hogy emberek esetén is átjut a placentán. Ennek a klinikai hatása nem ismert, azonban az in utero kanakinumab-expozícióban részesült újszülötteknél a szülést megelőző utolsó anyai Ilaris dózist követő 16 héten belül nem ajánlott az élő vakcinák alkalmazása. A terhesség során kanakinumab-kezelésben részesült nőket arra kell utasítani, hogy mindenképp tájékoztassák a csecsemőt ellátó egészségügyi szakembereket, mielőtt az újszülöttjük bármilyen vakcinációban részesülne.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a kanakinumab kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Az Ilaris-kezelés alatti szoptatásról való döntést ezért az előny-kockázat alapos mérlegelését követően szabad csak meghozni.

Állatkísérletek azt igazolták, hogy a murin anti-murin IL-1 béta-antitest nem gyakorolt nemkívánatos hatást a szoptatott fiatal egér fejlődésére, és azt, hogy az antitest átjut a szervezetükbe (lásd 5.3 pont).

Termékenység

Az Ilaris humán fertilitásra gyakorolt potenciális hatásaival kapcsolatos szabályszerű vizsgálatokat nem végeztek. A kanakinumabnak selyemmajmok esetében (C. jacchus) nem volt hatása a hím fertilitási paraméterekre. A murin anti-murin IL-1 béta-antitest nem gyakorolt nemkívánatos hatást a hím vagy a nőstény egerek fertilitására (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Ilaris kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Ilaris-kezelés szédülést/vertigót vagy astheniát okozhat (lásd 4.8 pont). Az Ilaris-kezelés alatt ilyen tüneteket észlelő betegeknek a vezetés vagy a gépek kezelése előtt meg kell várniuk ennek elmúlását.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A CAPS-ban, TRAPS-ban, HIDS/MKD-ben, FMF-ben, SJIA-ban, arthritis uricában vagy más, IL-1 béta mediálta betegségekben szenvedőkkel és az egészséges önkéntesekkel végzett intervenciós vizsgálatok során több mint 2600 beteget, köztük körülbelül 480 (2 és 17 éves kor közötti) gyermeket kezeltek Ilaris-szal. Megfigyeltek súlyos fertőzéseket. A leggyakoribb, gyógyszer okozta mellékhatás az infekció, túlnyomó részt a felső légutakat érintő fertőzés volt. A hosszabb időtartamú kezelésnek a gyógyszer okozta mellékhatások típusára vagy gyakoriságára gyakorolt hatását nem észlelték.

Az Ilaris-szal kezelt betegeknél túlérzékenységi reakciókat jelentettek (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az Ilaris-szal kezelt betegeknél opportunista fertőzések előfordulásáról számoltak be (lásd 4.4 pont).

CAPS

A beavatkozással járó klinikai vizsgálatokban összesen 211 felnőtt és gyermek, CAPS-ban szenvedő beteg (beleértve a FCAS/FCU-t, MWS-t és a NOMID/CINCA-t is) kapott Ilaris-t. Az Ilaris placebóhoz viszonyított biztonságosságát egy kulcsfontosságú, fázis III vizsgálatban értékelték, ami egy 8 hetes nyílt periódusból (I. rész), egy 24 hetes randomizált, kettős-vak és placebo-kontrollos megvonási periódusból (II. rész), valamint egy 16 hetes, nyílt elrendezésű, Ilaris-szal végzett kezelési periódusból állt (III. rész). Minden beteget 150 mg, vagy ha a testtömegük 15 kg és 40 kg közé esett, akkor 2 mg/ttkg, subcutan adott Ilaris-szal kezeltek.

TRAPS, HIDS/MKD, FMF

Egy pivótális, fázis III klinikai vizsgálatban összesen 169, TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben szenvedő, felnőtt és 2 éves és idősebb gyermekgyógyászati beteg kapott Ilaris-t. Ebben a vizsgálatban az Ilaris placebóhoz viszonyított biztonságosságát vizsgálták, ami egy 12 hetes szűrési időszakból (I. rész) és egy 16 hetes, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos kezelési időszakból

állt (II. rész). Az Ilaris-szal kezelt betegeket 150 mg-os vagy 2 mg/kg-os adaggal kezelték, ha a testtömegük ≤ 40 kg volt (lásd 5.1 pont).

Still-betegség

A beavatkozással járó klinikai vizsgálatokban összesen 324, SJIA-ban szenvedő, 2 - < 20 éves beteg kapott Ilaris-t, köztük 293 beteg a 2 - < 16 éves korcsoportba, 21 beteg a 16 - < 18 éves korcsoportba és 10 beteg a 18 - < 20 éves korcsoportba tartozott. Az Ilaris placebóhoz viszonyított biztonságosságát két kulcsfontosságú, fázis III vizsgálatban értékelték (lásd 5.1 pont).

Arthritis urica

A legfeljebb 24 hétig tartó randomizált, kettős-vak és aktív-kontrollos klinikai vizsgálatokban több mint 700, arthritis uricában szenvedő beteget kezeltek 10 mg-tól 300 mg-ig terjedő Ilaris dózisokkal.

A fázis II és fázis III vizsgálatokban több mint 250 beteget kezeltek a javasolt 150 mg-os adaggal (lásd 5.1 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások a MedDRA szervrendszerek szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakorisági kategóriák szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb az első. A gyakorisági kategóriákat az alábbiak szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat A mellékhatások táblázatos felsorolása CAPS-ban, TRAPS-ban, HIDS/MKD-ben, FMF-ben, SJIA-ban és arthritis uricában

MedDRA

Minden indikáció:

szervrendszeri

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, SJIA, köszvényes ízületi gyulladás

kategóriák

 

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon gyakori

Légúti fertőzések (köztük pneumonia, bronchitis, influenza, vírusfertőzés,

 

sinusitis, rhinitis, pharyngitis, tonsillitis, nasopharyngitis, felső légúti fertőzés)

 

Fülfertőzés

 

Cellulitis

 

Gastroenteritis

 

Húgyúti fertőzés

Gyakori

Vulvovaginalis candidiasis

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

Szédülés/vertigo

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

Felhasi fájdalom 1

Nem gyakori

Gastro-oesophagealis reflux betegség 2

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori

Az injekció beadási helyén fellépő reakciók

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori

Arthralgia 1

Gyakori

Musculoskeletalis fájdalom 1

 

Hátfájás 2

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori

Fáradtság/gyengeség 2

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori

Csökkent renalis kreatinin-clearance 1,3

 

Proteinuria 1,4

 

Leukopenia 1,5

Gyakori

Neutropenia 5

Nem gyakori

Csökkent thrombocytaszám 5

1 SJIA-ban

 

2 köszvényes ízületi gyulladásban

3 A becsült kreatinin-clearance alapján a legtöbb átmeneti jellegű volt.

4 A legtöbb nyomnyi vagy 1+ pozitív vizeletfehérjét jelent, tesztcsíkkal kimutatva. 5 Lásd a további információkat, alább.

A 16-20 év közötti fiatal felnőtt SJIA betegek alcsoportjában (n = 31) az Ilaris biztonságossági profilja konzisztens volt a 16 évesnél fiatalabb SJIA betegeknél megfigyeltekkel. Az AOSD betegek biztonságossági profilja irodalmi adatok alapján várhatóan az SJIA betegekéhez hasonló.

Kiemelt mellékhatások leírása

Hosszú távú adatok és laboratóriumi eltérések CAPS-ban szenvedő betegeknél

Az Ilaris-szal CAPS-ban szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok alatt a haemoglobin átlagértéke emelkedett, míg a fehérvérsejtszám, neutrophilok és thrombocyták száma csökkent.

A transzaminázok szintjének emelkedését ritkán észlelték a CAPS-ban szenvedő betegeknél.

Az Ilaris-szal kezelt, CAPS-ban szenvedő betegek esetében a transzaminázok szintjének egyidejű emelkedése nélkül a szérum bilirubinszint tünetmentes és enyhe emelkedését észlelték.

A hosszú távú, nyílt, dózis-eszkalációs vizsgálatokban fertőzéssel (gastroenteritis, légúti fertőzés, felső légúti fertőzés), hányással és szédüléssel járó eseményekről gyakrabban számoltak be a 600 mg-os vagy 8 mg/ttkg-os dóziscsoportokban, mint más dóziscsoportokban.

Laboratóriumi eltérések a TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben szenvedő betegeknél Neutrophilek

Bár a neutrophilszám ≥ 2. fokozatú csökkenése a betegek 6,5%-ánál (gyakori), és 1. fokozatú csökkenése a betegek 9,5%-ánál fordult elő, a csökkenés rendszerint átmeneti jellegű, és neutropenia-asszociált fertőzést nem azonosítottak mellékhatásként.

Thrombocyták

Bár a thrombocytaszám (≥ 2. fokozatú) csökkenése a betegek 0,6%-ánál fordult elő, vérzést nem azonosítottak mellékhatásként. A vérlemezkeszám enyhe és átmeneti, 1. fokozatú csökkenése a betegek 15,9%-ánál fordult elő, és nem járt semmilyen nemkívánatos vérzéses eseménnyel.

Laboratóriumi eltérések SJIA-ban szenvedő betegeknél Haematologia

A teljes SJIA programban a fehérvérsejtszám átmeneti (a normálérték alsó határának ≤ 0,8-szeresére történő) csökkenését 33 betegnél jelentették (16,5%).

A teljes SJIA programban az abszolút neutrophilszám 1 × 109/l alá történő átmeneti csökkenését 12 betegnél jelentették (6%).

A teljes SJIA programban a thrombocytaszám átmeneti (a normálérték alsó határa alá történő) csökkenését 19 betegnél jelentették (9,5%).

ALT/AST (GPT/GOT)

A teljes SJIA programban emelkedett ALT-t és/vagy a normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó AST-t 19 betegnél jelentettek (9,5%).

Laboratóriumi eltérések arthritis uricában szenvedő betegeknél

Haematologia

Az Ilaris-szal kezelt betegek 6,7%-ánál, míg a triamcinolon-acetoniddal kezelt betegek 1,4%-ánál számoltak be a fehérvérsejtszám, normálérték alsó határának 0,8-szorosára vagy az alá történő csökkenéséről. Az összehasonlító vizsgálatokban az abszolút neutrophilszám 1 × 109/l alá történő csökkenéséről számoltak be a betegek 2%-ánál. Egyedi esetekben az abszolút neutrophilszám 0,5 × 109/l alá történő csökkenését is megfigyelték (lásd 4.4 pont).

Az aktív-kontrollos klinikai vizsgálatokban az arthritis uricában szenvedő betegeknél a thrombocytaszám enyhe (< a normálérték alsó határa > 75 × 109/l) és átmeneti csökkenését nagyobb előfordulási gyakorisággal észlelték az Ilaris mellett (12,7%), mint a komparátor esetén (7,7%).

Húgysav

Az arthritis uricában végzett összehasonlító vizsgálatokban az Ilaris-kezelés után a húgysavszint emelkedését észlelték (0,7 mg/dl a 12. héten és 0,5 mg/dl a 24. héten). Egy másik vizsgálatban a húgysavszintcsökkentő kezelést elkezdő betegeknél nem észleltek húgysavszint emelkedést. A nem köszvényes arthritises populációkkal végzett klinikai vizsgálatokban nem észlelték a húgysavszint emelkedését (lásd 5.1 pont).

ALT/AST (GPT/GOT)

A vizsgálat megkezdésétől annak befejezéséig az alanin-transzamináz- (ALT-) szintek 3,0 E/l-rel és 2,0 E/l-rel és az aszpartát-transzamináz- (AST-) szintek 2,7 E/l-rel és 2,0 E/l-rel történő kismértékű átlagos és medián emelkedését észlelték az Ilaris-szal kezelt csoportban, szemben a triamcinolon-acetoniddal kezelt csoport(ok)kal. Ugyanakkor a klinikailag jelentős (a normálérték felső határánál legalább 3-szor nagyobb) változások előfordulási gyakorisága nagyobb volt a triamcinolon-acetoniddal kezelt betegeknél (2,5% mind az AST, mind az ALT esetén), mint az Ilaris-szal kezelt betegeknél (1,6% az ALT és 0,8% az AST esetén).

Trigliceridek

Az aktív-kontrollos arthritis urica vizsgálatokban a trigliceridek szintje átlagosan 33,5 mg/dl-t emelkedett az Ilaris-szal kezelt betegeknél, szemben a triamcinolon-acetonid melletti mérsékelt, -3,1 mg/dl-es csökkenéssel. Azoknak a betegeknek az előfordulási gyakorisága, akiknél a

trigliceridszint emelkedése meghaladta a normálérték felső határának 5-szörösét, 2,4% volt az Ilaris és 0,7% volt a triamcinolon-acetonid esetén. Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem ismert.

Obszervációs vizsgálatból származó, hosszú távú adatok

Összesen 243, CAPS-ban szenvedő beteget (85, ≥ 2 - ≤ 17 éves gyermekgyógyászati és 158, ≥ 18 éves felnőtt beteg) kezeltek Ilaris-szal rutinszerűen a klinikai gyakorlatban egy hosszú távú, regisztrációs vizsgálatban (átlagosan 3,8 éves Ilaris-expozíció). Az Ilaris hosszú távú kezelést követően, ebben a környezetben észlelt biztonságossági profilja konzisztens volt azzal, amit a beavatkozással járó vizsgálatokban észleltek a CAPS-ban szenvedő betegeknél.

Gyermekek és serdülők

A beavatkozással járó vizsgálatokban 80 gyermekgyógyászati, CAPS-ban szenvedő (2-17 éves korú) beteg kapott kanakinumabot. Összességében az Ilaris biztonságossági és tolerabilitási profiljában nem volt klinikailag jelentős különbség a gyermekgyógyászati betegek és a teljes CAPS populáció között (felnőtt és gyermekgyógyászati betegeket is tartalmazott, N = 211), beleértve a fertőzéses epizódok

általános gyakoriságát és súlyosságát is. A leggyakrabban jelentett fertőzéses események a felső légúti fertőzések voltak.

Ezenkívül egy kis, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban 6, 2 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati beteget értékeltek. Az Ilaris biztonságossági profilja hasonlónak tűnt a 2 éves és idősebb betegeknél

észlelthez.

Százkét olyan, TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben szenvedő beteg volt (2-17 éves), aki kanakinumabot kapott egy 16 hetes vizsgálatban. Összességében nem volt klinikailag jelentős különbség a kanakinumab biztonságossági és tolerabilitási profiljában a gyermekgyógyászati betegek és a teljes populáció között.

Idősek

A ≥ 65 éves betegeknél nem észlelték a biztonságossági profil jelentős eltérését.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A túladagolással kapcsolatban jelentett tapasztalatok korlátozottak. Az első klinikai vizsgálatokban a betegek és az egészséges önkéntesek maximum 10 mg/kg dózist kaptak intravénásan vagy subcutan alkalmazva, bizonyított akut toxicitás nélkül.

Túladagolás esetén a betegnél minden, a mellékhatások okozta panasz vagy tünet figyelése javasolt, és azonnal megfelelő tüneti kezelést kell kezdeni.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunoszuppresszánsok, interleukin inhibitorok, ATC kód: L04AC08

Hatásmechanizmus

A kanakinumab egy az IgG1/κ izotípusba tartozó, humán eredű, monoklonális humán interleukin-1 béta (IL-1 béta) fehérje ellenes antitest. A kanakinumab nagy affinitással, specifikusan kötődik a humán IL-1 béta nevű fehérjéhez, és azáltal, hogy blokkolja az IL-1-nek a receptorrokkal való kölcsönhatását, semlegesíti a humán IL-1 béta biológiai aktivitását, ezáltal megelőzi az IL-1 béta-indukálta génaktivációt, és a gyulladásos mediátorok képződését.

Farmakodinámiás hatások

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD és FMF

A klinikai vizsgálatokban azok a CAPS-ban, a TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD ben és FMF-ben szenvedő betegek, akiknél kontrollálatlan IL-1 béta túltermelődést észleltek, gyorsan és tartósan reagáltak a kanakinumab-kezelésre, azaz a laboratóriumi értékek, mint a magas C-reaktív protein- (CRP) és a szérum amiloidszint (SAA), a magas neutrophil- és vérlemezkeszám, valamint a leukocytosis gyorsan normalizálódott.

Still-betegség (AOSD és SJIA)

A felnőttkori kezdetű Still-betegség és a szisztémás juvenilis idiopathiás arthritis súlyos, autoinflammatorikus betegségek, amelyeket a természetes immunitás okoz a pro-inflammatorikus cytokineken keresztül; ezek közül az egyik legfontosabb az IL-1 béta.

Az AOSD és SJIA gyakori jellemzői közé tartozik a láz, a bőrkiütés, a hepatospenomegalia, a lymphadenopathia, a polyserositis és az arthritis. A kanakinumab-kezelés a SJIA mind az ízületi, mind a szisztémás tüneteinek gyors és tartós javulását eredményezte, a gyulladt ízületek számának jelentős csökkenésével, a láz azonnali megszűnésével, valamint a betegek többségénél az akut fázis reakciót előidéző markerek csökkenésével (lásd Klinikai hatásosság és biztonságosság).

Arthritis urica

A köszvényes arthritises rohamot az urátkristályok (mononátrium-urát-monohidrát) indítják be az

ízületben és a környező szövetekben azáltal, hogy az „NLRP3 inflammaszóma” komplex útján aktiválják a helyben tartózkodó macrophagok IL-1 béta termelődését. Az aktívált macrophagok és az egyidejűleg túl nagy mennyiségben termelődő IL-1 béta egy akut, fájdalmas gyulladásos válaszreakciót eredményez. A veleszületett immunrendszer egyéb aktivátorai, mint például a

„toll-like” receptorok endogén agonistái közreműködhetnek az IL-1 béta gén transzkripciós aktiválásában, ami köszvényes arthritises rohamot indít be. A kanakinumab-kezelést követően a CRP vagy SAA gyulladásos markerek és az érintett ízület akut gyulladásos tünetei (pl. fájdalom, duzzanat, bőrpír) gyorsan megszűnnek.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

CAPS

Az Ilaris hatásosságát és biztonságosságát a különböző súlyossági fokú betegségekben és különböző

CAPS-fenotípusok (beleértve a FCAS/FCU-t, MWS-t és a NOMID/CINCA-t is) esetében is igazolták. A kulcsponti vizsgálatba csak bizonyított NLRP3 mutációval rendelkező betegeket vontak be.

A fázis I/II vizsgálatban az Ilaris-kezelésnek gyorsan kialakuló hatása volt, a tünetek az adagolást követően egy napon belül elmúltak vagy klinikailag jelentős mértékben javultak. A laboratóriumi paraméterek, mint például a magas CRP és SAA, a magas neutrophil- és thrombocytaszám az Ilaris injekció beadása után gyorsan, napokon belül normalizálódtak.

A kulcsfontosságú vizsgálat egy 48-hetes, három részes multicentrikus vizsgálat volt, ami egy 8-hetes, nyílt időszakból (I. rész), egy 24-hetes randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos megvonási időszakból (II. rész), valamint egy ezt követő 16-hetes nyílt időszakból (III. rész) állt. A vizsgálat célja az volt, hogy a CAPS-ban szenvedő betegeknél felmérje a minden 8. héten adott 150 mg vagy

2 mg/ttkg Ilaris hatásosságát, biztonságosságát és tolerabilitását.

I. rész: Az Ilaris-ra adott teljes klinikai- és biomarker-választ észleltek a betegek 97 %- nál, ami a kezelés megkezdése után 7 napon belül megmutatkozott. (Ezt a következőképpen definiálták: az autoinflammatorikus gyulladás és a bőrbetegség a kezelőorvos által végzett globális értékelés szerint ≤ minimális és a CRP- vagy az SAA-érték < 10 mg/liter). A kezelőorvos által végzett klinikai értékelés szerint az autoinflammatorikus betegség jelentős javulása volt észlelhető: az értékelés a következők alapján történt: az autoinflammatorikus betegség aktivitásának globális

értékelése, a bőrbetegség értékelése (urticariának megfelelő bőrkiütés), arthralgia, myalgia, fejfájás/migraine, conjunctivitis, fáradtság/rossz közérzet, egyéb kísérő tünetek értékelése, és a tünetek beteg által történő értékelése.

II. rész: A kulcsfontosságú vizsgálat megvonási szakaszában a meghatározás szerint az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik esetében a betegség relapszusba került/fellángolt: az Ilaris-ra randomizált betegek közül senkinél (0%) nem lángolt fel a betegség, a placebóra randomizált betegek 81%-ánál viszont igen.

III. rész: Azok, a vizsgálat II. részében placebóval kezelt betegek, akiknél a betegség fellángolt, a vizsgálat Ilaris-szal végzett nyílt, meghosszabbított szakaszába történt belépés után újból klinikai és szerológiai válaszreakciót értek el, ami fent is maradt.

2. táblázat A kulcsfontosságú fázis-III vizsgálat hatásosságának összefoglaló táblázata, placebo-kontrollos, megvonásos periódusa (II. rész)

A kulcsfontosságú fázis-III vizsgálat, placebo-kontrollos, megvonásos periódusa (II. rész)

 

Ilaris

Placebo

 

 

N = 15

N = 16

p-érték

 

n (%)

n (%)

 

Elsődleges végpont (fellángolás)

 

 

 

Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a

0 (0%)

13 (81%)

< 0,001

betegség a II. rész alatt fellángolt

 

 

 

Gyulladásos markerek*

 

 

 

C-reaktív protein, mg/l

1,10 (0,40)

19,93 (10,50)

< 0,001

Szérum amyloid A, mg/l

2,27 (-0,20)

71,09 (14,35)

0,002

* A II. rész kezdetétől észlelt átlagos (medián) változás

Két nyílt, nem kontrollos, hosszú távú, fázis III vizsgálatot végeztek. Az egyik a kanakinumab CAPS-ban szenvedő betegeknél történő biztonságossági, tolerabilitási és hatásossági vizsgálata volt. A teljes kezelési időtartam 6 hónap és 2 év közé esett. A másik egy, a kanakinumabbal végzett nyílt vizsgálat volt, amely japán, CAPS-ban szenvedő betegeknél 24 héten át értékelte a hatásosságot és a biztonságosságot, és amelynek volt egy legfeljebb 48 hétig tartó kiterjesztéses fázisa. Az elsődleges cél a 24. héten relapszusmentes betegek arányának felmérése volt, beleértve azokat a betegeket is, akiknek az adagját felemelték.

Ennek a két vizsgálatnak az összesített hatásossági analízisében a korábban kanakinumabbal nem kezelt betegek 65,6%-a ért el komplett remissziót a 150 mg-os vagy 2 mg/ttkg-os dózisokkal, míg a betegek 85,2%-a ért el komplett remissziót valamilyen dózissal. A 600 mg-os vagy 8 mg/ttkg-os (vagy még magasabb) dózisokkal kezelt betegek 43,8%-a ért el komplett remissziót. Kevesebb 2 - < 4 éves életkorú beteg ért el komplett remissziót (57,1%), mint idősebb gyermekgyógyászati és felnőtt beteg. A teljes remissziót elérő betegek 89,3%-ánál relapszus nélkül fennmaradt a remisszió.

A 8 hetenkénti 600 mg-os (8 mg/ttkg-os) dózis-eszkaláció után komplett remissziót elért betegekkel nyert tapasztalat arra utal, hogy egy magasabb dózis hasznos lehet az olyan betegeknél, akik a javasolt dózisok mellett (150 mg vagy 2 mg/ttkg a ≥ 15 kg és ≤ 40 kg-os betegeknél) nem érnek el komplett remissziót, vagy a komplett remisszió nem marad fent. A 2 - < 4 éves és a NOMID/CINCA tünetekkel bíró betegeknek gyakrabban adtak emelt dózist, mint a FCAS vagy MWS betegeknek.

Egy 6 éves obszervációs, regisztrációs vizsgálatot végeztek, hogy a mindennapi klinikai gyakorlatban adatokat nyerjenek a CAPS-ban szenvedő, gyermekgyógyászati és felnőtt betegeknél az Ilaris-kezelés hosszú távú biztonságosságáról és hatásosságáról. A vizsgálatban 243, CAPS-ban szenvedő beteg vett részt (köztük 85, 18 évesnél fiatalabb beteg is). A betegség aktivitását hiányzónak vagy enyhének/közepesen súlyosnak értékelték a vizsgálatban a betegek több mint 90%-ánál, minden, a vizsgálat megkezdése utáni időpontban, és a gyulladásos szerológiai markerek (CRP és SAA) mediánja normális volt (< 10 mg/liter) minden, a vizsgálat megkezdése utáni időpontban. Noha megközelítőleg az Ilaris-t kapó betegek 22%-ánál volt szükség a dózis módosítására, a betegek mindössze kis százaléka (1,2%) hagyta abba az Ilaris-t a terápiás hatás hiánya miatt.

Gyermekek

Az Ilaris-szal végzett beavatkozással járó CAPS-vizsgálatokba összesen 80, olyan gyermek beteget vontak be, akiknek az életkora 2 és 17 év között volt (megközelítőleg a betegek fele került a mg/ttkg alapján számított dózissal kezelésre). Összességében nem volt klinikailag jelentős különbség az Ilaris hatásossági, biztonságossági és tolerabilitási profiljában a gyermekgyógyászati betegek és a teljes CAPS populáció között. A gyermekgyógyászati betegek többségénél elérték a klinikai tünetek és a gyulladás objektív markereinek (pl. szérum amiloid A és CRP) javulását.

Egy 56 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek az Ilaris hatásosságának, biztonságosságának és tolerabilitásának értékelése céljából ≤ 4 éves, CAPS-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél. Tizenhét beteget értékeltek (köztük 6, 2 évesnél fiatalabb beteget), akiknél testtömegen alapuló,

2-8 mg/kg-os kezdő dózist alkalmaztak. A vizsgálat értékelte még a kanakinumabnak az ajánlott gyermekkori vakcinák elleni antitest-kialakulásra gyakorolt hatását. Nem észleltek a biztonságosságban vagy a hatásosságban mutatkozó különbséget a 2 évesnél fiatalabb, illetve a 2 évesnél idősebb gyermekeknél. Az összes olyan betegnél, aki az ajánlott gyermekkori, nem élő oltóanyagot tartalmazó oltásokat megkapta (N = 7), protektív antitestszint alakult ki.

TRAPS, HIDS/MKD és FMF

A TRAPS, HIDS/MKD és FMF kezelésére adott Ilaris hatásosságát és biztonságosságát egy egyszeri, pivótális, 4 részes fázis III vizsgálatban (N2301) igazolták, ami három különálló betegség-kohorszból állt.

-I. rész: Mindegyik betegség-kohorsz 2 éves és idősebb betegei beléptek egy 12 hetes szűrési periódusba, amelyben a betegség fellángolásának megjelenését értékelték.

-II. rész: Azokat a betegeket, akiknél a betegség fellángolt, egy 16 hetes, kettős-vak, placebo-kontrollos kezelési időszakra randomizálták, amelyben 4 hetente vagy 150 mg Ilaris-t (2 mg/kg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ≤ 40 kg) kaptak subcutan (sc.), vagy placebót. A 28 napnál idősebb, de 2 évesnél fiatalabb betegek esetén megengedett volt, hogy mint nem randomizált betegek, közvetlenül a vizsgálat II. részének nyílt karjába lépjenek (és kizárásra kerültek az elsődleges hatásossági elemzésből).

-III. rész: Azokat a betegeket, akik befejezték a 16 hetes kezelést, és a kezelésre reagálókként kerültek besorolásra, ismét randomizálták egy 24 hetes, kettős-vak, leállításos időszakra, amelyben 8 hetenként 150 mg Ilaris-t (2 mg/kg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege

≤ 40 kg) kaptak subcutan, vagy placebót.

-IV. rész: Minden, a vizsgálat III. részében kezelt beteg alkalmas volt arra, hogy belépjen egy 72 hetes, nyílt elrendezésű, kiterjesztéses kezelési időszakba.

Összesen 185, 28 napos és idősebb beteget vontak be, és összesen 181, 2 éves és idősebb beteget randomizáltak a vizsgálat II. részébe.

A randomizált kezelési időszak (II. rész) elsődleges hatásossági végpontja minden egyes kohorszban azoknak a kezelésre reagálóknak az aránya volt, akiknél a 15. napon megszűnt a betegség (index) megfigyelt fellángolása, és nem észleltek új fellángolást a fennmaradó 16 hetes kezelési időszakban (a definíció szerint teljes remisszió). A betegség index fellángolás megszűnésének meghatározása a következő volt: az orvosnak a betegség aktivitásáról adott átfogó értékelési pontszáma < 2 (Physician’s Global Assessment – (PGA) of Disease Activity score) („minimális vagy nincs betegség”), és a CRP a normális tartományon belül van (≤ 10 mg/l), vagy a kezelés megkezdésétől

70%-ot csökkent. Egy új fellángolás a definíció szerint a PGA-pontszám ≥ 2 („enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos betegség”) és a CRP ≥ 30 mg/l. A másodlagos végpontok közé, amelyek mindegyike a 16. heti eredményeken alapult (a II. rész vége), tartozott a < 2 PGA-pontszámot elérő betegek aránya, a szerológiai remisszióba került betegek aránya (a definíció szerint a CRP ≤ 10 mg/l), valamint a normalizálódott SAA-szintű betegek aránya (a definíció szerint az SAA ≤ 10 mg/l).

Az elsődleges hatásossági végpontban mindhárom betegség-kohorszban az Ilaris jobb volt, mint a placebo. Az Ilaris a PGA < 2 és a CRP ≤ 10 mg/l másodlagos végpontokban is jobb hatásosságot mutatott mindhárom kohorszban, mint a placebo. A betegek nagyobb arányánál normalizálódott az SAA (≤ 10 mg/l) a 16. héten mindhárom kohorszban az Ilaris-kezelés, mint a placebo mellett, és statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető a TRAPS-ban szenvedő betegeknél (a vizsgálat eredményeit lásd a 3. táblázatban, alább).

3. táblázat A fázis III, pivótális, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat kezelési időszaka (II. rész) hatásosságának táblázatos összefoglalása

A fázis III, pivótális, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat kezelési időszakának (II. rész) hatásossága

Ilaris

Placebo

 

n/N (%)

n/N (%)

p-érték

Elsődleges végpont (a betegség fellángolása) - Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a 15. napon megszűnt a betegség index fellángolása, és nem észleltek új fellángolást a fennmaradó 16 hetes kezelési időszakban

FMF

19/31 (61,29)

2/32 (6,25)

< 0,0001*

HIDS/MKD

13/37 (35,14)

2/35 (5,71)

0,0020*

TRAPS

10/22 (45,45)

2/24 (8,33)

0,0050*

Másodlagos végpontok (betegség- és gyulladásos markerek)

 

 

Physician Global Assessment < 2

 

 

 

FMF

20/31 (64,52)

3/32 (9,38)

< 0,0001**

HIDS/MKD

17/37 (45,95)

2/35 (5,71)

0,0006**

TRAPS

10/22 (45,45)

1/24 (4,17)

0,0028**

C-reaktív protein ≤ 10 mg/l

 

 

 

FMF

21/31 (67,74)

2/32 (6,25)

< 0,0001**

HIDS/MKD

15/37 (40,54)

2/35 (5,71)

0,0010**

TRAPS

8/22 (36,36)

2/24 (8,33)

0,0149**

Szérum amiloid A ≤ 10 mg/l

 

 

 

FMF

8/31 (25,81)

0/32 (0,00)

0,0286

HIDS/MKD

5/37 (13,51)

1/35 (2,86)

0,0778

TRAPS

6/22 (27,27)

0/24 (0,00)

0,0235**

n = a kezelésre reagálók száma; N = az értékelhető betegek száma

*0,025-es szint mellett statisztikai szignifikanciát jelez (egyoldalas) a Fisher-féle egzakt próba alapján

**0,025-es szint mellett statisztikai szignifikanciát jelez (egyoldalas) az egyes kohorszonkénti magyarázó változók, sorrendben a terápiás csoport és kiindulási PGA, CRP és SAA mellett végzett logisztikus regressziós model alapján

A dózis növelése

A vizsgálat II. részében azok az Ilaris-szal kezelt betegek, akik betegségaktivitása perzisztált, egy további 150 mg-os (2 mg/kg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ≤ 40 kg) dózist kaptak az első hónap alatt. A kiegészítő dózist az első terápiás dózis után legkorábban 7 nappal lehetett beadni. Minden beteg, akinél emelték a dózist, tovább kapta a 4 hetenkénti emelt, 300 mg-os (4 mg/kg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ≤ 40 kg) adagot.

Az elsődleges végpont előzetes analízise során azt figyelték meg, hogy azoknál a betegeknél, akik nem megfelelő válaszreakciót adtak az első dózis után, a dózis egy hónapon belüli, 4 hetenkénti 300 mg-ra (vagy 4 mg/kg-ra) történő emelése tovább javította a fellángolások kezelhetőségét, csökkentette a betegségaktivitást, és normalizálta a CRP- és SAA-szinteket.

Gyermekgyógyászati betegek:

Két nem randomizált, HIDS/MKD-ben szenvedő, 28 napnál idősebb, de 2 évesnél fiatalabb beteg került be a vizsgálatba, és kapott kanakinumabot. Egy betegnél szűnt meg az index fellángolás az egyetlen 2 mg/kg-os kanakinumab adag beadása utáni 15. napra, de a kezelést az első adag után súlyos nemkívánatos események miatt (pancytopenia és májelégtelenség) abba kellett hagyni. A vizsgálatba történő belépéskor ennek a betegnek a kórelőzményében immun thrombocytopeniás purpura és egy kóros májfunkcióval járó aktív betegség szerepelt. A második beteg 2 mg/kg-os kezdő kanakinumab dózist , majd a 3. héten kiegészítésként adott 2 mg/kg-os dózist kapott, és az 5. héten a dózist a

vizsgálat II. részének végéig 4 hetente adott 4 mg/kg-ra emelték. A betegség fellángolásának megszűnését az 5. hétre elérték, és a betegnél nem észlelték a betegség semmilyen új fellángolását a vizsgálat II. részének végén (16. hét)

Still-betegség SJIA

Az Ilaris aktív SJIA kezelése esetén mutatott hatásosságát két kulcsfontosságú vizsgálatban értékelték (G2305 és G2301). A bevont betegek életkora 2 - < 20 év volt (a vizsgálat megkezdésekor az átlag életkor 8,5 év, a betegség átlagos időtartama 3,5 év volt), és aktív betegségben szenvedtek, melynek definíciója ≥ 2 ízület aktív arthritise, láz és emelkedett CRP.

G2305 vizsgálat

A G2305 vizsgálat egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 4 hetes vizsgálat volt, ami az Ilaris rövid távú hatásosságát értékelte 84 betegnél, akiket egyetlen, 4 mg/kg-os adag Ilaris-ra (legfeljebb 300 mg) vagy placebóra randomizáltak. Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akik a 15 napon az American College of Rheumatology (ACR) módosított pediátriai-válaszkritériumai szerint, ami a láztalanságot is tartalmazta, minimum 30%-os javulást értek el. Az Ilaris-kezelés a placebóhoz képest az összes pediátriai ACR válasz pontszámot javította a 15. és a 29. napon (4. táblázat).

4. táblázat Pediátriai ACR válasz és a betegség státusza a 15. és a 29. napon

 

15. nap

 

 

29. nap

 

Ilaris

Placebo

Ilaris

Placebo

 

N = 43

N = 41

N = 43

N = 41

ACR30

84%

10%

81%

10%

ACR50

67%

5%

79%

5%

ACR70

61%

2%

67%

2%

ACR90

42%

0%

47%

2%

ACR100

33%

0%

33%

2%

Inaktív betegség

33%

0%

30%

0%

A kezelések közti különbség az összes ACR-pontszám esetén szignifikáns volt (p ≤ 0,0001).

Az adaptált pediátriai ACR egyes összetevőire vonatkozó eredmények, melyekbe beletartoztak a szisztémás és az ízületi komponensek is, az összesített ACR válasz eredményekhez hasonlóak voltak. A 15. napon az aktív arthritises ízületek számában és a korlátozott mozgásterjedelemben a kiindulási értékhez viszonyított medián változás sorrendben -67% és -73% volt az Ilaris (N = 43) esetén, a placebo mellett észlelt 0%-os és 0%-os medián változáshoz képest (N = 41). A betegek

fájdalom pontszámában (0-100 mm-es vizuális analóg skála) a 15. napon bekövetkezett átlagos változás -50,0 mm volt az Ilaris (N = 43) esetén, a placebo mellett észlelt +4,5 mm-hez képest (N = 25). Az Ilaris-szal kezelt betegek fájdalom pontszámában bekövetkezett átlagos változás a 29. napon is megtartott volt.

G2301 vizsgálat

A G2301 vizsgálat a betegség fellángolás Ilaris-szal történő megelőzésének randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, gyógyszer megvonási vizsgálata volt. A vizsgálat két részből állt, két, egymástól független elsődleges végponttal (a szteroid sikeres, fokozatos leépítése, és a betegség fellángolásáig eltelt idő). Az I. részben (nyílt elrendezés) 177 beteget válogattak be, akik 4 mg/kg Ilaris-t (maximum 300 mg-ot) kaptak minden 4. héten, legfeljebb 32 héten keresztül. A II. részben résztvevő betegek (kettős-vak) vagy 4 mg/kg Ilaris-t vagy placebót kaptak minden 4. héten, amíg 37 fellángolási esemény be nem következett.

A kortikoszteroid adag fokozatos leépítése:

Az I. részbe belépett, összesen 128, kortikoszteroidot szedő beteg közül 92 kísérelte meg a kortikoszteroid fokozatos leépítését. A fokozatos leépítést megkísérlő 92 beteg közül 57 (62%) volt képes sikeresen csökkenteni a kortikoszteroid adagját, és 42 (46%) abbahagyta a kortikoszteroid szedését.

A betegség fellángolásáig eltelt idő:

A II. részben Ilaris-t kapó betegeknél a placebo-csoporthoz képest 64%-kal csökkent a betegség fellángolásának kockázata (relatív hazárd 0,36; 95%-os CI: 0,17 - 0,75; p = 0,0032). A II. részbe belépő 100 betegből 63-nál, akár placebót, akár kanakinumabot kapott, a megfigyelési időszak alatt

(maximum 80 hét) nem észlelték a betegség fellángolását.

A G2305 és a G2301 vizsgálatnak az egészségi állapottal összefüggő és életminőséggel kapcsolatos eredményei

Az Ilaris-kezelés a betegek fizikális funkciójának és életminőségének klinikailag jelentős javulását eredményezte. A G2305 vizsgálatban a Childhood Health Assessment Questionnaire (a gyermekkori egészségi állapot felmérésére szolgáló kérdőív) legkisebb négyzetes becslés átlagaiban bekövetkezett, placebóhoz viszonyított javulás 0,69 volt az Ilaris esetén, ami a minimális, klinikailag releváns, 0,19-es különbség 3,6-szerese (p = 0,0002). A vizsgálat megkezdésétől a G2301 vizsgálat I. részének végéig észlelt medián javulás pedig 0,88 volt (79%). A G2305 vizsgálatban a Child Health Questionnaire-PF50 pontszám placebóhoz viszonyított, statisztikailag szignifikáns javulásáról számoltak be az Ilaris esetén (fizikai p = 0,0012; pszichoszociális jólét p = 0,0017).

Összesített hatásossági analízis

A hatásosság fennmaradásának értékelése érdekében összesítették a G2305 és G2301 vizsgálatban végzett Ilaris-kezelés, valamint a kiterjesztett vizsgálatok első 12 hetének az adatait. Ezek az adatok az adaptált pediátriai ACR válaszreakciók és annak összetevői esetén is, a vizsgálat megkezdésétől a

12. hétig hasonló javulást mutattak, mint amit a placebo-kontrollos vizsgálatban (G2305) figyeltek meg. A 12. héten az adaptált pediátriai ACR30, 50, 70, 90 és 100 válaszreakciók sorrendben a következők voltak: 70%, 69%, 61%, 49% és 30%, valamint a betegek 28%-ának volt inaktív betegsége (N = 178).

A G2305 és G2301 vizsgálatokban megfigyelt hatásosság megmaradt a jelenleg folyamatban lévő, nyílt elrendezésű, hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatban is (a követés 49 hetében (medián érték) állnak rendelkezésre az adatok). Ebben a vizsgálatban a minimum 5 hónapig erős ACR választ adó 25 betegnél 4 hetenként 2 mg/kg-ra csökkentették az Ilaris dózisát, és a csökkentett dózis adásának teljes ideje alatt fennmaradt az ACR100 válasz (medián 32 hét, 8-124 hét).

Bár számuk korlátozott, de a klinikai vizsgálatokból származó adatok arra utalnak, hogy azok a betegek, akik nem reagálnak tocilizumabra vagy anakinrára, reagálhatnak kanakinumabra.

SJIA fiatal felnőtteknél és AOSD

A 16-20 év közötti fiatal felnőtt SJIA betegek alcsoportjában az Ilaris hatásossága megegyezett a

16 évesnél fiatalabb SJIA betegeknél megfigyeltekkel. Az AOSD betegek hatásossági profilja irodalmi adatok alapján várhatóan az SJIA betegekéhez hasonló.

Arthritis urica

Az Ilaris akut köszvényes arthritises rohamok kezelésében mutatott hatásosságát két multicentrikus, randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos vizsgálatban igazolták olyan betegeknél, akik gyakran szenvednek arthritis uricában (≥ 3 roham az előző 12 hónapban), és sem NSAID-okat, sem kolhicint nem tudnak alkalmazni (ellenjavallat, intolerancia vagy a hatásosság hiánya miatt). A vizsgálatok hossza 12 hét volt, amit egy 12 hetes kettős-vak kiterjesztés követett. Összesen 225 beteget kezeltek subcutan adott 150 mg Ilaris-szal, és 229 beteget kezeltek intramuscularisan adott 40 mg triamcinolon-acetoniddal (TA) a vizsgálat megkezdésekor, majd akkor, amikor ezt követően új rohamot észleltek. Az artritis urica rohamok számának átlaga az előző 12 hónapban 6,5 volt. A betegek több, mint 85%-ánál társbetegség állt fenn, köztük hypertonia (60%), diabetes mellitus (15%), ischaemiás szívbetegség (12%), és ≥ 3 stádiumú krónikus vesebetegség (25%). A beválogatott betegek kb. egyharmadánál (76 33,8% az Ilaris csoportban és 84 36,7% a triamcinolon-acetonid csoportban) dokumentált alkalmatlanság (intolerancia, ellenjavallat vagy a terápiás válasz hiánya) állt fenn mind az NSAID-ok, mind a kolhicin alkalmazásával kapcsolatban. ULT-vel egyidejűleg alkalmazott kezelést a betegek 42%-ánál jelentettek a vizsgálatba való belépéskor.

Az elsődleges összetett végpontok a következők voltak: (i) arthritis urica okozta fájdalom intenzitás

(vizuális analóg skála, VAS) az adag után 72 órával, valamint (ii) az első új köszvényes arthritises rohamig eltelt idő.

A teljes vizsgálati populációban, a 72. órában a fájdalom intenzitása statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a 150 mg Ilaris, mint a triamcinolon-acetonid esetén. Az Ilaris szintén csökkentette az újabb rohamok kockázatát (lásd 5. táblázat).

Azon betegek alcsoportjában, akik nem voltak alkalmasak sem az NSAID-okkal, sem a kolhicinnel való kezelésre, és akik ULT-ben részesültek, nem reagáltak megfelelően az ULT-re vagy ellenjavallatuk volt az ULT-re (N = 101), a hatásossági eredmények konzisztensek voltak a teljes vizsgálati populációéval, statisztikailag szignifikáns különbséggel a triamcinolon-acetoniddal összehasonlításban a 72. órában mért fájdalom-intenzitásban (-10,2 mm; p = 0,0208) és az újabb rohamok kockázatának csökkenésében (relatív hazárd: 0,39; p = 0,0047 a 24. héten).

Egy aktuálisan ULT-t alkalmazó betegekre korlátozott szűkebb alcsoport (N = 62) hatásossági eredményeit az 5. táblázat ismerteti. Az Ilaris-kezelés csökkentette a fájdalmat és az újabb rohamok kockázatát azoknál az ULT-t használó betegeknél, akik nem voltak alkalmasak sem az NSAID-okkal, sem a kolhicinnel való kezelésre, bár a triamcinolon-acetoniddal összehasonlításban a megfigyelt kezelésbeli különbség kevésbé volt kifejezett, mint a teljes vizsgálati populációban.

5. táblázat Hatásosság a teljes vizsgálati populációban, valamint az aktuálisan ULT-t használó és mind NSAID-ok, mind kolhicin szedésére alkalmatlan betegek alcsoportjában

Hatásossági végpont

Teljes vizsgálati

Alkalmatlanság mind az

 

populáció;

NSAID-ok, mind a kolhicin

 

N = 454

szedésére; ULT-t

 

 

alkalmazók

 

 

N = 62

Arthritis urica kezelése a fájdalom-intenzitás mérése alapján (VAS) 72 óránál

A triamcinolon-acetonidhoz képest

-10,7

-3,8

becsült különbség legkisebb négyzetek

 

 

átlaga

 

 

CI

(-15,4; -6,0)

(-16,7; 9,1)

p-érték, 1 oldalas

p < 0,0001*

p = 0,2798

Az újabb arthritis urica rohamok kockázatának csökkenése az első új fellángolásig eltelt

időtartam mérése alapján (24 hét)

 

Relatív hazárd a

0,44

0,71

triamcinolon-acetonidhoz képest

 

 

CI

(0,32; 0,60)

(0,29; 1,77)

p-érték, 1 oldalas

p < 0,0001*

p = 0,2337

* Szignifikáns p-értéket jelent (p 0,025)

 

 

A biztonságossági eredmények a kanakinumab esetében a nemkívánatos események magasabb incidenciáját mutatták a triamcinolon-acetonidhoz képest, ami a bármilyen nemkívánatos eseményt jelentő betegeknél 66% vs. 53%-ot, míg a fertőzéses nemkívánatos eseményt jelentő betegeknél 20% vs 10%-ot jelentett 24 hét alatt.

Idős populáció

Összességében a ≥ 65 éves idős betegeknél az Ilaris hatásossági, biztonságossági és tolerabilitási profilja a < 65 éves betegekéhez hasonló volt.

Húgysavszintcsökkentő kezelést (ULT) kapó betegek

A klinikai vizsgálatokban az Ilaris-t biztonságosan alkalmazták a húgysavszintcsökkentő kezelés mellett. A teljes vizsgálati populációban az ULT-t kapó betegeknél kevésbé kifejezett kezelési különbség állt fenn mind a fájdalomcsökkenés, mind az újabb arthritis urica rohamok kockázatának tekintetében, mint az ULT-t nem kapó betegeknél.

Immunogenitás

Ilaris-ellenes antitesteket az Ilaris-szal CAPS miatt kezelt betegek megközelítőleg 1,5%-ánál, a SJIA miatt kezelt betegek megközelítőleg 3%-ánál, és az arthritis urica miatt kezelt betegek megközelítőleg

2%-ánál észleltek. Neutralizáló antitesteket nem mutattak ki. Nem figyeltek meg nyilvánvaló összefüggést az antitest-képződés és a klinikai válaszreakció vagy a nemkívánatos események között.

A 150 mg-os és 300 mg-os adagokkal végzett 16 hetes kezelés alatt a TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben szenvedő betegeknél nem észleltek Ilaris elleni antitesteket.

Gyermekek és serdülők

A forgalomba hozatali engedély jogosultja az Ilaris négy gyermekgyógyászati vizsgálati tervét fejezte be (sorrendben a CAPS-ra, SJIA-ra, FMF – HIDS/MKD-ra és a TRAPS-ra vonatkozóan). Ez a kísérőirat azért frissült, hogy tartalmazza az Ilaris-szal a gyermekgyógyászati populációban végzett vizsgálatok eredményeit.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Ilaris vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől arthritis urica indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

CAPS

Felszívódás

A kanakinumab szérum csúcskoncentráció (Cmax) CAPS-ban szenvedő felnőtt betegeknél az egyetlen 150 mg-os adag subcutan adását követően megközelítőleg 7 nappal alakult ki. Az átlagos terminális felezési idő 26 nap volt. Egy tipikus, CAPS-ban szenvedő betegnél (70 kg) egyetlen 150 mg-os subcutan adag után a Cmax és az AUCinf átlagértékei 15,9 µg/ml és 708 µg*nap/ml voltak. A subcutan adott kanakinumab abszolút biohasznosulását 66%-ra becsülték. Az expozíciós paraméterek (mint például az AUC és a Cmax) intravénás infúzió formájában adva a 0,30-10,0 mg/ttkg-os dózistartományban vagy subcutan injekció formájában adva a 150-600 mg-os dózistartományban a dózissal arányosan növekedtek. Az előre jelzett dinamikus egyensúlyi állapotú expozíciós értékek

(Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) a 8 hetente subcutan beadott 150 mg-os (vagy a 2 mg/kg-os) adag után kissé magasabbak voltak a 40-70 kg-os testtömeg kategóriában (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*nap/ml),

mint a < 40 kg-os (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*nap/ml) és a > 70 kg-os (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg*nap/ml) testtömeg kategóriákban. A várható akkumulációs ráta 1,3-szeres volt a 8 hetente subcutan adott 150 mg kanakinumab 6 havi alkalmazását követően.

Eloszlás

A kanakinumab a szérumban az IL-1 bétához kötődik. A kanakinumab eloszlási térfogata (Vss) a testtömegtől függően változik. Egy 70 kg-os, CAPS-ban szenvedő betegnél ezt 6,2 literre becsülték.

Elimináció

A kanakinumab látszólagos clearance-e (CL/F) a testtömeggel együtt nő. Ezt a 70 kg-os, CAPS-ban szenvedő betegeknél 0,17 l/napra, a 33 kg-os, SJIA-ban szenvedő betegeknél 0,11 l/napra becsülték. A testtömeg különbségeket leszámítva nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a CAPS-ban és a SJIA-ban szenvedő betegeknél a kanakinumab farmakokinetikai tulajdonságai között.

Ismételt adagolást követően nem utalt semmi a clearance fokozódására vagy a kanakinumab farmakokinetikai tulajdonságainak idő-függő megváltozására. A testtömegre történő korrekciót követően nem észleltek a nemmel vagy az életkorral összefüggő farmakokinetikai különbségeket.

TRAPS, HIDS/MKD és FMF

A TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben szenvedő betegekre vonatkozó egyedi biohasznosulást nem határozták meg. Az 55 kg-os testtömegű TRAPS, HIDS/MKD és FMF populációban a látszólagos clearance (CL/F) (0,14 l/nap) hasonló volt, mint a 70 kg-os testtömegű CAPS populációban (0,17 l/nap). 55 kg-os testtömeg mellett a látszólagos eloszlási térfogat (V/F) 4,96 l volt.

150 mg kanakinumab 4 hetenkénti ismételt, subcutan alkalmazása után a 16. héten a minimális

koncentráció (Cmin) a becslések szerint 15,4 ± 6,6 g/ml volt. A becsült, dinamikus egyensúlyi állapotú AUCtau 636,7 ± 260,2 μg*nap/ml volt.

Still-betegség (AOSD és SJIA)

A SJIA-ban szenvedő betegekre vonatkozó, kizárólagos biohasznosulást nem határozták meg. A testtömeg-kilogrammonkénti látszólagos clearance (CL/F per kg) a SJIA és a CAPS populációban hasonló (0,004 l/nap/kg) volt. A kilogrammonkénti látszólagos eloszlási térfogat (V/F per kg) 0,14 l/kg volt.

Az ismétlődően, 4 hetente adott 4 mg/kg-os adag alkalmazását követően a kanakinumab akkumulációs rátája SJIA-ban szenvedő betegeknél 1,6-szeres volt. A dinamikus egyensúlyi állapot 110 nap múlva

állt be. A Cmin,ss, a Cmax,ss és az AUC,ss4w teljes előrejelzett átlagértéke (±SD) a megadott sorrendben 14,7±8,8 μg/ml, 36,5±14,9 μg/ml és 696,1±326,5 μg*nap/ml volt.

Az AUCss minden korcsoportban sorrendben 692, 615, 707 és 742 µg*nap/ml volt a 2-3, 4-5, 6-11 és a

12-19 éveseknél. Testtömeg szerint stratifikálva, kisebb (30-40%) Cmin,ss (11,4 vs. 19 µg/ml) és AUCss (594 vs. 880 µg*nap/ml) medián expozíciót figyeltek meg az alacsonyabb (≤ 40 kg), mint a magasabb

(> 40 kg) testtömeg kategóriában.

A populációs farmakokinetikai modellezés analízise alapján a kanakinumab farmakokinetikája a 16-20 éves fiatal felnőtt SJIA betegeknél hasonló volt a 16 évesnél fiatalabb betegekéhez. A

20 évesnél idősebb betegek várható dinamikus egyensúlyi állapotú expozíciója 4 mg/kg-os (maximum 300 mg) dózisszint mellett hasonló volt a 20 évesnél fiatalabb SJIA betegeknél észlelthez.

Arthritis uricás populáció

Az arthritis uricában szenvedő betegekre vonatkozó kizárólagos biohasznosulást nem határozták meg.

A testtömeg-kilogrammonkénti látszólagos clearance (CL/F per kg) a köszvényes és a CAPS-ban szenvedő populációban hasonló volt (0,004 l/nap/kg). Egy tipikus, arthritis uricában szenvedő betegnél

(93 kg) az egyetlen 150 mg-os subcutan adag utáni átlagos expozíció (Cmax: 10,8 µg/ml és AUCinf: 495 µg*nap/ml) alacsonyabb volt, mint egy tipikus, 70 kg-os, CAPS-ban szenvedő betegnél

(15,9 µg/ml és 708 µg*nap/ml). Ez konzisztens a CL/F-ben a testtömeg növekedésével párhuzamosan bekövetkezett növekedéssel.

A várható akkumulációs ráta 1,1-szeres volt a 12 hetente subcutan adott 150 mg kanakinumab alkalmazását követően.

Gyermekek

A kanakinumab csúcskoncentrációja (Tmax) 4 éves és idősebb gyermek betegeknél az egyetlen

150 mg-os vagy 2 mg/ttkg-os adag subcutan adását követően 2 és 7 nap között alakult ki. A terminális felezési idő a felnőtteknél megfigyelt farmakokinetikai tulajdonságokhoz hasonlóan 22,9–25,7 nap közé esett. A populációs farmakokinetikai modellezés analízise alapján a 2-<4 éves gyermekeknél a kanakinumab farmakokinetikája a 4 éves és idősebb betegeknél észlelthez hasonló volt. A becslések alapján a subcutan felszívódási ráta az életkorral csökken, és a legfiatalabb betegeknél tűnt a leggyorsabbnak. Ennek megfelelően a Tmax az SJIA-ban szenvedő fiatalabb (2-3 éves) betegeknél rövidebb (3,6 nap) volt, mint az SJIA-ban szenvedő idősebb (12-19 éves) betegeknél (Tmax: 6 nap). A biohasznosulást (AUCss) nem befolyásolta.

Egy további farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a kanakinumab farmakokinetikai tulajdonságai a CAPS-ban szenvedő, 6, 2 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegnél hasonlóak voltak a 2-4 éves gyermek betegeknél észlelt farmakokinetikai tulajdonságokhoz. A populációs farmakokinetikai modellezés analízise alapján egy 2 mg/ttkg adag után a várt expozíció hasonló volt a CAPS gyermekgyógyászati korcsoportokban, de megközelítőleg 40%-kal alacsonyabb volt a nagyon alacsony testtömegű (pl. 10 kg) gyermek betegeknél a felnőtt betegekhez (150 mg-os adag) képest. Ez konzisztens a magasabb testtömegű CAPS-ban szenvedő betegeknél megfigyelt magasabb expozíciókkal.

TRAPS-ban, HIDS/MKD-ben és FMF-ben az expozíciós paraméterek (völgykoncentrációk) a

4 hetenként 2 mg/kg kanakinumab subcutan adását követően a 2-től - < 20 évig terjedő korcsoportban hasonlóak voltak.

A farmakokinetikai tulajdonságok a CAPS-ban, TRAPS-ban, HIDS/MKD-ben, FMF-ben és a SJIA-ban szenvedő gyermekeknél hasonlóak.

Idősek

Nem észleltek a farmakokinetikai paraméterekben a clearance vagy az eloszlási térfogat alapján bekövetkezett változást az idős, valamint a 65 év alatti felnőtt betegek között.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A keresztreaktivitási, ismételt dózistoxicitási, immuntoxicitási, reprodukciós és juvenilis toxicitási vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a kanakinumab vagy egy murin anti-murin IL-1 béta antitest alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Mivel a kanakinumab hasonló affinitással kötődik a selyemmajom (C. jacchus) és az emberi

IL-1 bétához, ezért a kanakinumab biztonságosságát selyemmajmokon vizsgálták. Selyemmajmoknak legfeljebb 26 héten át történő, heti kétszeri adagolást követően, vagy egy vemhes selyemmajmokon a embryo-foetalis fejlődés-toxicitási vizsgálatban nem észlelték a kanakinumab nemkívánatos hatásait.

Az állatoknál jól tolerált plazmakoncentrációk legalább 42-szer (Cmax) és 78-szor (Cátl) magasabbak voltak, mint a 8 hetenként legfeljebb 8 mg/ttkg-os subcutan klinikai kanakinumab dózisokkal kezelt, CAPS-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél (testtömeg 10 kg) észlelet plazmakoncentrációk. Az állatok által jól tolerált plazmakoncentrációk legalább 62-szer (Cmax) és 104-szer (Cavg) magasabbak voltak, mint a 4 hetente legfeljebb 4 mg/kg-os dózissal subcutan kezelt, SJIA-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél mért plazmakoncentrációk. Ezen kívül ezekben a vizsgálatokban nem mutattak ki kanakinumab-ellenes antitesteket. Nem mutattak ki nem specifikus szöveti keresztreaktivitást, amikor a kanakinumabot egészséges humán szöveteken alkalmazták.

A kanakinumabbal szabályszerű karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.

Egy selyemmajmokon végzett embryo-foetalis fejlődési vizsgálatban, amikor azt az organogenezis alatt mindvégig adták, a kanakinumab nem mutatott sem anyai toxicitást, sem embryotoxicitást, sem teratogenitást.

Egy egereken végzett teljes reprodukciós és juvenilis vizsgálatsorozatban nem észlelték, hogy egy murin anti-murin IL-1 béta antitestnek nemkívánatos hatásai lennének. Az anti-murin IL-1 béta nem gyakorolt nemkívánatos eseményeket a foetalis vagy neonatális növekedésre, ha azt a késői gesztáció, a szülés és a szoptatás alatt mindvégig adták (lásd 4.6 pont). Az ezekben a vizsgálatokban alkalmazott magas adag nagyobb volt, mint az IL-1 béta szuppresszióhoz és a hatásossághoz szükséges maximális hatásos adag.

Egy egereken egy murin anti-murin IL-1 béta antitesttel végzett immuntoxikológiai vizsgálat azt mutatta, hogy az IL-1 béta fehérje neutralizálása egereknél nem volt hatással az immunparaméterekre,

és nem idézte elő az immunfunkciók romlását.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Szacharóz

L-hisztidin

L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát

Poliszorbát 80

6.2Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Mikrobiológiai okokból a készítményt a feloldást követően azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, akkor a felhasználható állapotban történő tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős, és az 2°C - 8°C közötti hőmérsékletű helyen sem lehet több mint 24 óra.

6.4Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó.

Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

150 mg por oldatos injekcióhoz, (bevont klorobutil gumi) dugóval és lepattintható (alumínium) kupakkal ellátott (I-es típusú üveg) injekciós üvegben.

A csomagolás 1 injekciós üveget vagy a gyűjtőcsomagolás 4 (4×1) injekciós üveget tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Egyénenkénti alkalmazásra való Ilaris 150 mg por oldatos injekcióhoz egy egyszerhasználatos injekciós üvegben kerül forgalomba. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Feloldási utasítás

Minden injekciós üveg Ilaris-t aszeptikus technikával, szobahőmérsékleten (jellemzően 15°C-25°C között), egy 1 ml-es fecskendő és egy 18 G × 2 inch-es (50 mm-es) tű segítségével lassan befecskendezett, 1 ml desztillált vízzel kell feloldani. Az injekciós üveget kb. 45°-os szögben megdöntve, mintegy 1 percen keresztül kell lassan körbe-körbe mozgatni, majd kb. 5 percig állni kell hagyni. Ezután az injekciós üveget tízszer, óvatosan fel-le kell forgatni. Ha lehet, a gumidugó ujjal történő megérintését kerülni kell. Szobahőmérsékleten kb. 15 percig állni kell hagyni, hogy tiszta vagy opaleszkáló oldat keletkezzen. Nem szabad felrázni! Nem szabad felhasználni, ha az oldatban részecskék láthatók!

A dugón maradó összes folyadék eltávolítása érdekében az injekciós üveg oldalát gyengéden meg kell ütögetni. Az oldatnak látható részecskéktől mentesnek, és tisztának vagy opaleszkálónak kell lennnie. Az oldatnak színtelennek vagy enyhén barnássárga árnyalatúnak kell lennie. Ha az oldat egyértelműen barna elszíneződést mutat, nem használható fel. Ha a feloldást követően nem kerül azonnal felhasználásra, akkor az oldatot 2°C - 8°C között kell tárolni, és 24 órán belül fel kell használni.

Beadási utasítás

A beadandó dózistól függően a szükséges térfogatot (0,1 ml – 1 ml) körültekintően kell kiszívni, és egy 27 G × 0,5 inch-es (13 mm-es) tűvel subcutan kell befecskendezni.

Megsemmisítés

A beteget vagy hozzátartozóját tájékoztatni kell az injekciós üvegek, fecskendők és tűk megfelelő, a helyi előírások szerinti megsemmisítéséről.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Egyesült Királyság

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/09/564/001-002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. október 23.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. június 19.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ilaris 150 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

150 mg kanakinumab injekciós üvegenként*.

A feloldást követően az oldat milliliterenként 150 mg kanakinumabot tartalmaz.

*egér myeloma Sp2/0 sejtekben rekombináns DNS-technológiával előállított humán monoklonális antitest.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz.

A por fehér.

Az oldószer tiszta és színtelen.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Periodikus láz szindrómák

Az Ilaris az alábbi autoinflammatorikus periodikus láz szindrómák kezelésére javallott felnőtteknél, serdülőknél és 2 éves és idősebb gyermekeknél.

Cryopyrin-asszociált periódikus szindrómák

Az Ilaris a cryopyrin-asszociált periódikus szindrómák (cryopyrin-associated periodic syndromes – CAPS) kezelésére javallott, beleértve a:

Muckle–Wells-szindrómát (MWS),

az újszülöttkori megjelenésű, több szervrendszert érintő gyulladásos kórképet (neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID)) / a krónikus infantilis neurológiai, cutan, articularis szindrómát (chronic infantile neurological, cutaneous, articular syndrome (CINCA)),

a familiáris hideg autoinflammatorikus szindróma (familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS) / familiáris hideg urticaria (familial cold urticaria – FCU) súlyos formáit, amelyek a hideg indukálta csalánkiütésekhez hasonló bőrkiütéseken kívül még egyéb panaszokkal és tünetekkel is jelentkeznek.

Tumor necrosis faktor-receptor asszociált periodikus szindróma (TRAPS)

Az Ilaris a tumor necrosis faktor (TNF) -receptor asszociált periodikus szindróma (TRAPS) kezelésére javallott.

Hyperimmunoglobulinaemia D szindróma (HIDS)/mevalonát-kináz-hiány (MKD)

Az Ilaris a hyperimmunoglobulinaemia D szindróma (HIDS)/mevalonát-kináz-hiány (MKD) kezelésére javallott.

Familiáris mediterrán láz (FMF)

Az Ilaris a familiáris mediterrán láz (FMF) kezelésére javallott. Az Ilaris-t kolhicinnel kombinálva kell adni, amennyiben szükséges.

Az Ilaris még az alábbiak kezelésére is javallott:

Still-betegség

Az Ilaris az aktív Still-betegség, azon belül felnőttkori kezdetű Still-betegség (adult-onset Still’s disease, AOSD) és szisztémás juvenilis idiopathiás arthritis (SJIA) kezelésére javallott olyan 2 éves és idősebb betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak a korábbi nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekre (NSAID-ok) és a szisztémás kortikoszteroidokra. Az Ilaris adható monoterápiában vagy metotrexáttal kombinálva.

Arthritis urica

Az Ilaris olyan felnőttek tüneti kezelésére javallott, akiknek gyakran vannak köszvényes arthritises rohamai (legalább 3 roham az előző 12 hónapban), és akiknek a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok) és a kolhicin ellenjavalltak, azokat nem tolerálják, vagy nem biztosítanak megfelelő válaszreakciót, és akiknek az ismételt kortikoszteroid-kezelések nem megfelelőek (lásd

5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A CAPS, a TRAPS, a HIDS/MKD, az FMF és a Still-betegség esetében a kezelést az adott javallat tárgyát képező betegség diagnózisában és kezelésében jártas szakorvosnak kell kezdeményeznie és felügyelnie.

Arthritis urica esetében a kezelőorvosnak a biológiai terápiák alkalmazásában jártasnak kell lennie, és az Ilaris-t egészségügyi szakembernek kell beadnia.

A helyes injekciózási technika megfelelő betanítása után a beteg vagy gondozója szükség szerinti orvosi ellenőrzés mellett beadhatja az Ilaris-t, ha a kezelőorvos megállapította, hogy a beteg azt megfelelően elsajátította (lásd 6.6 pont).

Adagolás

CAPS: Felnőttek, serdülők és 2 éves és idősebb gyermekek

Az Ilaris javasolt kezdő dózisa CAPS-ban szenvedő betegeknél:

Felnőttek, serdülők és ≥ 4 éves gyermekek:

150 mg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege > 40 kg,

2 mg/ttkg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ≥ 15 kg és ≤ 40 kg,

4 mg/ttkg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ≥ 7,5 kg és < 15 kg.

Gyermekek 2 – < 4 éves kor között:

4 mg/ttkg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege > 7,5 kg.

Az Ilaris minden nyolcadik héten, egyetlen adagban, subcutan injekció formájában kerül beadásra.

Azoknál a betegeknél, akiknél a kezdő dózis 150 mg vagy 2 mg/ttkg, ha a kezelés megkezdése után

7 nappal nem sikerül kielégítő klinikai választ elérni (a kiütés és más, generalizált gyulladásos tünetek elmúlása), akkor egy második 150 mg-os vagy 2 mg/ttkg-os Ilaris dózis beadását lehet mérlegelni. Ha ezt követően teljes terápiás válasz következik be, akkor a 8 hetenkénti 300 mg-os vagy 4 mg/ttkg-os emelt dózissal (intenzifikált adagolási rezsimet) kell folytatni. Ha ennek az emelt dózisnak az adása után 7 nappal nem sikerült a kielégítő klinikai választ elérni, akkor egy harmadik, 300 mg-os vagy

4 mg/ttkg-os Ilaris dózis adása mérlegelhető. Ha ezt követően teljes terápiás válasz alakul ki, akkor egyéni klinikai elbírálás alapján a 8 hetenkénti 600 mg-os vagy a 8 mg/ttkg-os, intenzifikált adagolási rend fenntartását kell mérlegelni.

Azoknál a betegeknél, akiknél a kezdő adag 4 mg/ttkg, és a kezelés elkezdése után 7 nappal nem sikerült a kielégítő klinikai válasz elérése, egy második 4 mg/ttkg-os Ilaris dózis adása mérlegelhető. Ha ezt követően teljes terápiás válasz alakul ki, akkor egyéni klinikai elbírálás alapján a 8 hetenkénti 8 mg/ttkg-os, intenzifikált adagolási rend fenntartását kell mérlegelni.

A 4 hétnél rövidebb adagolási intervallumokkal vagy a 600 mg vagy 8 mg/ttkg feletti dózisokkal csak korlátozott számú klinikai tapasztalat áll rendelkezésre.

CAPS felnőtteknél és 4 éves gyermekeknél,

15 kg

150 mg vagy 2 mg/ttkg

Kielégítő a klinikai válasz 7 nap után?

Igen

 

Nem

 

 

 

 

Fenntartó adag:

 

További

150 mg vagy

 

150 mg-os vagy

2 mg/ttkg

 

2 mg/ttkg-os adag

8 hetenként

 

mérlegelhető

 

 

 

 

 

 

 

 

Kielégítő a klinikai válasz 7 nap után?

Igen

Nem

CAPS gyermekeknél 2 – < 4 éves kor között

vagy 4 éves gyermekeknél, 7,5 kg és

< 15 kg

4 mg/ttkg

Kielégítő a klinikai válasz 7 nap után?

Igen

 

 

Nem

 

 

 

 

 

 

 

Fenntartó adag

 

 

További

 

4 mg/ttkg

 

 

4 mg/ttkg-os

 

8 hetenként

 

 

adag

 

 

 

 

mérlegelhető

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ha 7 nap után

 

 

 

 

van terápiás

 

 

 

 

válasz, akkor a

 

 

 

 

fenntartó adag:

 

 

 

 

8 mg/ttkg

 

 

 

 

8 hetenként

 

 

 

 

 

 

 

Fenntartó adag:

 

További 300 mg-os

300 mg vagy

 

vagy 4 mg/ttkg-os adag

4 mg/ttkg 8 hetenként

 

mérlegelhető

 

 

 

Ha 7 nap után van terápiás válasz, akkor a fenntartó adag:

600 mg vagy 8 mg/ttkg

8 hetenként

TRAPS, HIDS/MKD és FMF: Felnőttek, serdülők és 2 éves és idősebb gyermekek

Az Ilaris javasolt kezdő dózisa a TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben szenvedő betegeknél:

150 mg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege > 40 kg

2 mg/kg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ≥ 7,5 kg és ≤ 40 kg

Ez négyhetente kerül beadásra, egyetlen adagban, subcutan injekcióban.

Ha a kezelés elkezdése után 7 nappal nincs kielégítő klinikai válaszreakció, akkor egy második,

150 mg-os vagy 2 mg/kg-os Ilaris dózis adása mérlegelhető. Ha ezt követően kialakul a teljes terápiás válasz, akkor a 4 hetenkénti 300 mg-os (vagy a ≤ 40 kg testtömegű betegeknél 4 mg/kg-os), intenzifikált adagolási rendet kell fenntartani.

A klinikai javulást nem mutató betegeknél a kezelőorvosnak újra át kell gondolnia az Ilaris-kezelés folytatását.

TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és

 

 

TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben

 

FMF-ben szenvedő,

 

 

 

 

 

szenvedő,

 

> 40 kg-os testtömegű betegek

 

 

7,5 kg-os és ≤ 40 kg-os testtömegű betegek

 

150 mg

 

 

 

 

 

 

 

2 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kielégítő a klinikai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kielégítő a klinikai

 

válasz 7 nap után?

 

 

 

 

válasz 7 nap után?

 

Igen

Nem

 

 

Igen

 

 

 

 

Nem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fenntartó adag:

 

További

 

 

 

 

 

 

 

 

További

 

 

 

 

Fenntartó adag

 

 

 

 

150 mg

 

150 mg-os adag

 

 

 

 

 

2 mg/kg-os adag

 

 

 

 

2 mg/kg

 

 

 

 

 

4 hetenként

 

mérlegelhető

 

 

 

 

 

 

mérlegelhető

 

 

 

 

4 hetenként

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ha teljes terápiás válasz

Ha teljes terápiás válasz

alakul ki, akkor a fenntartó

alakul ki, akkor a fenntartó

adag:

adag:

300 mg 4 hetenként

4 mg/kg 4 hetenként

Still-betegség (AOSD és SJIA)

Az Ilaris javasolt kezdő dózisa Still-betegségben (AOSD és SJIA) szenvedő betegeknél, ≥ 7,5 kg testtömeg esetén 4 mg/kg (maximum 300 mg-ig), 4 hetente, subcutan injekció formájában adva. A klinikai javulást nem mutató betegek Ilaris-kezelésének folytatását a kezelőorvosnak felül kell vizsgálnia.

Arthritis urica

A hyperuricaemia-kezelését megfelelő húgysavszintcsökkentő kezeléssel (ULT) kell elkezdeni vagy azt optimalizálni kell. Az Ilaris-t a köszvényes arthritises rohamok kezelésére szükség szerinti kezelésként kell alkalmazni.

Az Ilaris javasolt adagja arthritis uricában szenvedő betegeknél 150 mg, amit a roham alatt egyetlen subcutan injekcióban kell beadni. A maximális hatás érdekében az Ilaris-t a köszvényes arthritises roham megjelenése után a lehető leghamarabb be kell adni.

Azokat a betegeket, akik nem reagálnak az első kezelésre, nem szabad újra Ilaris-szal kezelni. Azoknál a betegeknél, akik reagálnak a kezelésre és ismételt kezelésre van szükségük, egy legalább 12 hetes szünetet kell tartani, mielőtt az Ilaris egy új adagja beadható (lásd 5.2 pont).

Speciális betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD és FMF

Az Ilaris biztonságosságát és hatásosságát CAPS-ban, TRAPS-ban, HIDS/MKD-bed és FMF-ben szenvedő, 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

SJIA

Az Ilaris biztonságosságát és hatásosságát SJIA-ban szenvedő, 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Arthritis urica

Az Ilaris-nak gyermekekben arthritis urica javallatban nincs releváns alkalmazása.

Idősek

A dózis módosítása nem szükséges.

Károsodott máfunkció

Az Ilaris-t károsodott májfunkciójú betegek esetében nem vizsgálták.

Beszűkült veseműködés

Beszűkült veseműködésű betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A klinikai tapasztalat azonban ezekkel a betegekkel korlátozott.

Az alkalmazás módja

Bőr alá történő beadásra.

Az alábbiak megfelelő helyek az injekció beadására: a comb felső része, a has, a felkar vagy a farpofák. Javasolt minden injekció beadásakor másik injekciós helyet választani a fájdalom elkerülése érdekében. A sérült és horzsolt vagy bőrkiütéssel borított területeket kerülni kell. Az injekció hegszövetbe történő beadását kerülni kell, mert ez elégtelen Ilaris-expozíciót eredményezhet.

Az Ilaris minden egyes injekciós üvege egyetlen betegnél, egyszeri alkalmazásra, egyszeri adagra való.

Az alkalmazással és az elkészített oldat kezelésével kapcsolatos utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Aktív, súlyos fertőzések (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Fertőzések

Az Ilaris-kezelés a súlyos fertőzések gyakoribb előfordulásával jár. Ezért az Ilaris-kezelés előtt és alatt a betegeknél gondosan kell ellenőrizni, hogy nem jelentkeznek-e fertőzés okozta panaszok vagy tünetek. A kezelőorvosoknak elővigyázatosnak kell lenniük, ha az Ilaris-t olyan betegeknek adják, akiknek valamilyen fertőzésük van, akiknek az anamnézisében visszatérő fertőzések vagy olyan alapbetegség szerepel, amely fertőzésekre predisponálhatja őket.

A CAPS, a TRAPS, a HIDS/MKD, az FMF és a Still-betegség (AOSD és SJIA) kezelése

Az Ilaris-kezelést nem szabad olyan betegeknél elkezdeni vagy folytatni, akiknek orvosi beavatkozást igénylő, aktív fertőzésük van.

Az arthritis urica kezelése

Az Ilaris-t nem szabad alkalmazni aktív fertőzés alatt.

Az Ilaris és a tumor nekrózis faktor (TNF) inhibitorok együttes alkalmazása nem javasolt, mert ez növelheti a súlyos fertőzések kockázatát (lásd 4.5 pont).

Az Ilaris-kezelés alatt szokatlan vagy opportunista fertőzések egyedülálló eseteiről (így aspergillosis, atípusos mycobacterialis fertőzések, herpes zoster) számoltak be. Az Ilaris-nak az ezekkel az eseményekkel való oki összefüggése nem zárható ki.

A klinikai vizsgálatok során a CAPS-ban szenvedő betegek mintegy 12%-ánál a PPD (tisztított fehérjekivonat - purified protein derivative) bőrteszt, az Ilaris-kezelés ideje alatt végzett kontroll vizsgálatok alkalmával pozitív eredményt adott, miközben semmilyen klinikai bizonyíték sem volt látens vagy aktív tuberculosis fertőzésre.

Nem ismert, hogy az interleukin-1 (IL-1) inhibitorok, mint például az Ilaris alkalmazása növeli-e a tuberculosis reaktiválódásának a kockázatát. A kezelés megkezdése előtt minden beteget ki kell vizsgálni, hogy nincs-e aktív vagy látens tuberculosis fertőzése. Ennek a kivizsgálásnak – főként felnőtt betegeknél – részét kell képezze a részletes anamnézis. Minden betegnél megfelelő szűrővizsgálatokat kell végezni (pl. tuberculin bőrpróba, interferon-gamma release assay vagy mellkasröntgen) (a helyi ajánlások lehetnek érvényesek). Az Ilaris-kezelés alatt és utána a betegeket gondosan ellenőrizni kell, hogy nem jelentkeznek-e a tuberculosis okozta jelek és tünetek. Minden beteget arra kell utasítani, hogy kérjen orvosi tanácsot, ha az Ilaris-kezelés alatt tuberculosisra utaló panaszok vagy tünetek (pl. tartós köhögés, fogyás, hőemelkedés) jelentkeznek. Abban az esetben, ha a negatív PPD (tisztított fehérjekivonat) teszt pozitívvá válik, akkor különösen a nagy kockázatú betegeknél mérlegelni kell más alternatív tuberculosis-szűrővizsgálat elvégzését.

Neutropenia és leukopenia

Az IL-1-et gátló gyógyszerek mellett, beleértve az Ilaris-t is, gyakran észleltek neutropeniát (abszolút neutrophilszám [ANC] < 1,5 x 109/l) és leukopeniát. Neutropeniás vagy leukopeniás betegeknél nem szabad elkezdeni az Ilaris-kezelést. Javasolt a fehérvérsejtszám, benne a neutrophil granulocyták számának meghatározása a kezelés megkezdése előtt, ismételten 1-2 hónappal a kezelés megkezdése után. Krónikus vagy ismételt kezelés esetén is javasolt a kezelés alatt a fehérvérsejtszám időszakos vizsgálata. Ha egy beteg neutropeniássá vagy leukopeniássá válik, akkor a fehérvérsejtszámot gondosan monitorozni kell, és mérlegelni kell a kezelés felfüggesztését.

Malignitások

Az Ilaris-szal kezelt betegeknél rosszindulatú daganatos eseményekről számoltak be. Az anti-interleukin (IL)-1-kezelés esetén a malignitások kialakulásának kockázata nem ismert.

Túlérzékenységi reakciók

Az Ilaris-kezeléssel kapcsolatban túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Ezeknek az eseményeknek a többsége enyhe volt. Az Ilaris klinikai fejlesztésének ideje alatt több mint

2600 betegnél anaphylactoid vagy anaphylaxiás reakciókról nem számoltak be. Mindazonáltal nem zárható ki a súlyos túlérzékenységi reakciók kockázata, ami az injekcióban beadható fehérjék esetén nem ritka (lásd 4.3 pont).

Májműködés

A klinikai vizsgálatok során a szérum transzaminázok vagy a bilirubin szintjének átmeneti és tünetmentes emelkedéséről számoltak be (lásd 4.8 pont).

Védőoltások

Az Ilaris-t kapó betegek esetén az élő (attenuált) kórokozót tartalmazó vakcinákkal történő másodlagos fertőzésátvitelre vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat. Emiatt nem szabad élő kórokozót tartalmazó vakcinákat az Ilaris-szal egyidejűleg adni, kivéve, ha az előnyök egyértelműen meghaladják a kockázatokat (lásd 4.5 pont).

Az Ilaris-kezelés megkezdése előtt javasolt, hogy a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegek megkapjanak minden védőoltást, beleértve a pneumococcus vakcinát és az inaktivált influenza vakcinát is (lásd 4.5 pont).

NLRP3-gén mutáció CAPS-ban szenvedő betegeknél

Az igazolt NLRP3 génmutációt nem hordozó CAPS-ban szenvedő betegekkel szerzett klinikai tapasztalatok korlátozottak.

Macrophag aktivációs szindróma Still-betegségben szenvedő betegeknél

A macrophag aktivációs szindróma (MAS) egy ismert, életveszélyes kórkép, ami a rheumás betegségekben, különösen a Still-betegségben szenvedő betegeknél alakulhat ki. Ha MAS jelentkezik, vagy az feltételezhető, a kivizsgálást és a kezelést a lehető legkorábban el kell kezdeni. Az orvosoknak figyelniük kell a fertőzéses tünetekre vagy a Still-betegség súlyosbodására, mivel ezek a MAS ismert triggerei. Klinikai vizsgálati tapasztalat alapján úgy tűnik, az Ilaris nem növeli a SJIA-ban szenvedő betegeknél a MAS előfordulási gyakoriságát, de végleges következtetés nem vonható le.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az Ilaris és más gyógyszerek között szabályszerű interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Más IL-1 blokkoló és TNF-inhibitor kombinációjának adása a súlyos fertőzések magasabb előfordulási gyakoriságával társult. Az Ilaris TNF-inhibitorokkal történő alkalmazása nem javasolt, mert ez növelheti a súlyos fertőzések kockázatát.

A krónikus gyulladást stimuláló cytokinek, mint például az interleukin-1 béta (IL-1 béta), gátolhatják a hepaticus CYP450 enzimek expresszióját. Ezért a potens cytokin-inhibitorokkal, például a kanakinumabbal végzett kezelés elkezdésekor a CYP450-expresszió megváltozhat. Ennek klinikai jelentősége a szűk terápiás indexű CYP450-szubsztrátok esetén van, ahol a dózist egyénileg állítják be. Az ilyen típusú gyógyszerekkel kezelt betegeknél a kanakinumab-kezelés elkezdésekor a hatás vagy a hatóanyag-koncentráció terápiás monitorozását kell végezni, és a gyógyszer egyéni adagját szükség szerint módosítani kell.

Ilaris-t kapó betegek esetén sem az élő kórokozót tartalmazó vakcinák hatásait, sem a fertőzések élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal való szekunder transzmisszióját illetően nem áll rendelkezésre adat. Emiatt nem szabad élő kórokozót tartalmazó vakcinákat az Ilaris-szal egyidejűleg adni, kivéve, ha az előnyök egyértelműen meghaladják a kockázatokat Ha az élő kórokozókat tartalmazó oltóanyaggal végzett vakcinációt az Ilaris-kezelés megkezdése után kell elkezdeni, akkor az utolsó Ilaris injekció beadása után és a következő előtt legalább 3 hónapot javasolt várni (lásd 4.4 pont).

Egy egészséges felnőtt alanyokkal végzett vizsgálat eredményei azt igazolták, hogy egyetlen

300 mg-os Ilaris adag nem befolyásolta az influenza vagy glikozilált protein alapú meningococcus oltóanyagokkal végzett vakcináció utáni antitest-válasz kialakulását és fennmaradását.

Egy 56 hetes, nyílt elrendezésű, CAPS-ban szenvedő, 4 éves vagy fiatalabb betegekkel végzett vizsgálat azt igazolta, hogy minden olyan betegnél, aki az ajánlott gyermekkori, nem élő oltóanyagot tartalmazó oltásokat megkapta, protektív antitestszint alakult ki.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők / férfi és női fogamzásgátlás

A nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az Ilaris-kezelés alatt és 3 hónapig az utolsó adagot követően.

Terhesség

A kanakinumab terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek nem jeleznek közvetlen vagy közvetett káros reproduktív toxicitási hatásokat (lásd 5.3 pont). A magzat/anya kockázata nem ismert. A terhes vagy a teherbe esni szándékozó nőket az előny-kockázat alapos mérlegelését követően szabad csak kezelni.

Állatkísérletek azt mutatják, hogy a kanakinumab átjut a placentán, és kimutatható a magzatban. Humán adatok nem állnak rendelkezésre, de mivel a kanakinumab egy, a G osztályba tartozó immunglobulin (IgG1), várható, hogy emberek esetén is átjut a placentán. Ennek a klinikai hatása nem ismert, azonban az in utero kanakinumab-expozícióban részesült újszülötteknél a szülést megelőző utolsó anyai Ilaris dózist követő 16 héten belül nem ajánlott az élő vakcinák alkalmazása. A terhesség során kanakinumab-kezelésben részesült nőket arra kell utasítani, hogy mindenképp tájékoztassák a csecsemőt ellátó egészségügyi szakembereket, mielőtt az újszülöttjük bármilyen vakcinációban részesülne.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a kanakinumab kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Az Ilaris-kezelés alatti szoptatásról való döntést ezért az előny-kockázat alapos mérlegelését követően szabad csak meghozni.

Állatkísérletek azt igazolták, hogy a murin anti-murin IL-1 béta-antitest nem gyakorolt nemkívánatos hatást a szoptatott fiatal egér fejlődésére, és azt, hogy az antitest átjut a szervezetükbe (lásd 5.3 pont).

Termékenység

Az Ilaris humán fertilitásra gyakorolt potenciális hatásaival kapcsolatos szabályszerű vizsgálatokat nem végeztek. A kanakinumabnak selyemmajmok esetében (C. jacchus) nem volt hatása a hím fertilitási paraméterekre. A murin anti-murin IL-1 béta-antitest nem gyakorolt nemkívánatos hatást a hím vagy a nőstény egerek fertilitására (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Ilaris kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Ilaris-kezelés szédülést/vertigót vagy astheniát okozhat (lásd 4.8 pont). Az Ilaris-kezelés alatt ilyen tüneteket észlelő betegeknek a vezetés vagy a gépek kezelése előtt meg kell várniuk ennek elmúlását.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A CAPS-ban, TRAPS-ban, HIDS/MKD-ben, FMF-ben, SJIA-ban, arthritis uricában vagy más, IL-1 béta mediálta betegségekben szenvedőkkel és az egészséges önkéntesekkel végzett intervenciós vizsgálatok során több mint 2600 beteget, köztük körülbelül 480 (2 és 17 éves kor közötti) gyermeket kezeltek Ilaris-szal. Megfigyeltek súlyos fertőzéseket. A leggyakoribb, gyógyszer okozta mellékhatás az infekció, túlnyomó részt a felső légutakat érintő fertőzés volt. A hosszabb időtartamú kezelésnek a gyógyszer okozta mellékhatások típusára vagy gyakoriságára gyakorolt hatását nem észlelték.

Az Ilaris-szal kezelt betegeknél túlérzékenységi reakciókat jelentettek (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az Ilaris-szal kezelt betegeknél opportunista fertőzések előfordulásáról számoltak be (lásd 4.4 pont).

CAPS

A beavatkozással járó klinikai vizsgálatokban összesen 211 felnőtt és gyermek, CAPS-ban szenvedő beteg (beleértve a FCAS/FCU-t, MWS-t és a NOMID/CINCA-t is) kapott Ilaris-t. Az Ilaris placebóhoz viszonyított biztonságosságát egy kulcsfontosságú, fázis III vizsgálatban értékelték, ami egy 8 hetes nyílt periódusból (I. rész), egy 24 hetes randomizált, kettős-vak és placebo-kontrollos megvonási periódusból (II. rész), valamint egy 16 hetes, nyílt elrendezésű, Ilaris-szal végzett kezelési periódusból állt (III. rész). Minden beteget 150 mg, vagy ha a testtömegük 15 kg és 40 kg közé esett, akkor 2 mg/ttkg, subcutan adott Ilaris-szal kezeltek.

TRAPS, HIDS/MKD, FMF

Egy pivótális, fázis III klinikai vizsgálatban összesen 169, TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben szenvedő, felnőtt és 2 éves és idősebb gyermekgyógyászati beteg kapott Ilaris-t. Ebben a vizsgálatban az Ilaris placebóhoz viszonyított biztonságosságát vizsgálták, ami egy 12 hetes szűrési időszakból (I. rész) és egy 16 hetes, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos kezelési időszakból

állt (II. rész). Az Ilaris-szal kezelt betegeket 150 mg-os vagy 2 mg/kg-os adaggal kezelték, ha a testtömegük ≤ 40 kg volt (lásd 5.1 pont).

Still-betegség

A beavatkozással járó klinikai vizsgálatokban összesen 324, SJIA-ban szenvedő, 2 - < 20 éves beteg kapott Ilaris-t, köztük 293 beteg a 2 - < 16 éves korcsoportba, 21 beteg a 16 - < 18 éves korcsoportba és 10 beteg a 18 - < 20 éves korcsoportba tartozott. Az Ilaris placebóhoz viszonyított biztonságosságát két kulcsfontosságú, fázis III vizsgálatban értékelték (lásd 5.1 pont).

Arthritis urica

A legfeljebb 24 hétig tartó randomizált, kettős-vak és aktív-kontrollos klinikai vizsgálatokban több mint 700, arthritis uricában szenvedő beteget kezeltek 10 mg-tól 300 mg-ig terjedő Ilaris dózisokkal.

A fázis II és fázis III vizsgálatokban több mint 250 beteget kezeltek a javasolt 150 mg-os adaggal (lásd 5.1 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások a MedDRA szervrendszerek szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakorisági kategóriák szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb az első. A gyakorisági kategóriákat az alábbiak szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat A mellékhatások táblázatos felsorolása CAPS-ban, TRAPS-ban, HIDS/MKD-ben, FMF-ben, SJIA-ban és arthritis uricában

MedDRA

Minden indikáció:

szervrendszeri

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, SJIA, köszvényes ízületi gyulladás

kategóriák

 

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon gyakori

Légúti fertőzések (köztük pneumonia, bronchitis, influenza, vírusfertőzés,

 

sinusitis, rhinitis, pharyngitis, tonsillitis, nasopharyngitis, felső légúti fertőzés)

 

Fülfertőzés

 

Cellulitis

 

Gastroenteritis

 

Húgyúti fertőzés

Gyakori

Vulvovaginalis candidiasis

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

Szédülés/vertigo

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

Felhasi fájdalom 1

Nem gyakori

Gastro-oesophagealis reflux betegség 2

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori

Az injekció beadási helyén fellépő reakciók

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori

Arthralgia 1

Gyakori

Musculoskeletalis fájdalom 1

 

Hátfájás 2

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori

Fáradtság/gyengeség 2

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori

Csökkent renalis kreatinin-clearance 1,3

 

Proteinuria 1,4

 

Leukopenia 1,5

Gyakori

Neutropenia 5

Nem gyakori

Csökkent thrombocytaszám 5

1 SJIA-ban

2 köszvényes ízületi gyulladásban

3 A becsült kreatinin-clearance alapján a legtöbb átmeneti jellegű volt.

4 A legtöbb nyomnyi vagy 1+ pozitív vizeletfehérjét jelent, tesztcsíkkal kimutatva. 5 Lásd a további információkat, alább.

A 16-20 év közötti fiatal felnőtt SJIA betegek alcsoportjában (n = 31) az Ilaris biztonságossági profilja konzisztens volt a 16 évesnél fiatalabb SJIA betegeknél megfigyeltekkel. Az AOSD betegek biztonságossági profilja irodalmi adatok alapján várhatóan az SJIA betegekéhez hasonló.

Kiemelt mellékhatások leírása

Hosszú távú adatok és laboratóriumi eltérések CAPS-ban szenvedő betegeknél

Az Ilaris-szal CAPS-ban szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok alatt a haemoglobin átlagértéke emelkedett, míg a fehérvérsejtszám, neutrophilok és thrombocyták száma csökkent.

A transzaminázok szintjének emelkedését ritkán észlelték a CAPS-ban szenvedő betegeknél.

Az Ilaris-szal kezelt, CAPS-ban szenvedő betegek esetében a transzaminázok szintjének egyidejű emelkedése nélkül a szérum bilirubinszint tünetmentes és enyhe emelkedését észlelték.

A hosszú távú, nyílt, dózis-eszkalációs vizsgálatokban fertőzéssel (gastroenteritis, légúti fertőzés, felső légúti fertőzés), hányással és szédüléssel járó eseményekről gyakrabban számoltak be a 600 mg-os vagy 8 mg/ttkg-os dóziscsoportokban, mint más dóziscsoportokban.

Laboratóriumi eltérések a TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben szenvedő betegeknél Neutrophilek

Bár a neutrophilszám ≥ 2. fokozatú csökkenése a betegek 6,5%-ánál (gyakori), és 1. fokozatú csökkenése a betegek 9,5%-ánál fordult elő, a csökkenés rendszerint átmeneti jellegű, és neutropenia-asszociált fertőzést nem azonosítottak mellékhatásként.

Thrombocyták

Bár a thrombocytaszám (≥ 2. fokozatú) csökkenése a betegek 0,6%-ánál fordult elő, vérzést nem azonosítottak mellékhatásként. A vérlemezkeszám enyhe és átmeneti, 1. fokozatú csökkenése a betegek 15,9%-ánál fordult elő, és nem járt semmilyen nemkívánatos vérzéses eseménnyel.

Laboratóriumi eltérések SJIA-ban szenvedő betegeknél Haematologia

A teljes SJIA programban a fehérvérsejtszám átmeneti (a normálérték alsó határának ≤ 0,8-szeresére történő) csökkenését 33 betegnél jelentették (16,5%).

A teljes SJIA programban az abszolút neutrophilszám 1 × 109/l alá történő átmeneti csökkenését 12 betegnél jelentették (6%).

A teljes SJIA programban a thrombocytaszám átmeneti (a normálérték alsó határa alá történő) csökkenését 19 betegnél jelentették (9,5%).

ALT/AST (GPT/GOT)

A teljes SJIA programban emelkedett ALT-t és/vagy a normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó AST-t 19 betegnél jelentettek (9,5%).

Laboratóriumi eltérések arthritis uricában szenvedő betegeknél

Haematologia

Az Ilaris-szal kezelt betegek 6,7%-ánál, míg a triamcinolon-acetoniddal kezelt betegek 1,4%-ánál számoltak be a fehérvérsejtszám, normálérték alsó határának 0,8-szorosára vagy az alá történő csökkenéséről. Az összehasonlító vizsgálatokban az abszolút neutrophilszám 1 × 109/l alá történő csökkenéséről számoltak be a betegek 2%-ánál. Egyedi esetekben az abszolút neutrophilszám 0,5 × 109/l alá történő csökkenését is megfigyelték (lásd 4.4 pont).

Az aktív-kontrollos klinikai vizsgálatokban az arthritis uricában szenvedő betegeknél a thrombocytaszám enyhe (< a normálérték alsó határa > 75 × 109/l) és átmeneti csökkenését nagyobb előfordulási gyakorisággal észlelték az Ilaris mellett (12,7%), mint a komparátor esetén (7,7%).

Húgysav

Az arthritis uricában végzett összehasonlító vizsgálatokban az Ilaris-kezelés után a húgysavszint emelkedését észlelték (0,7 mg/dl a 12. héten és 0,5 mg/dl a 24. héten). Egy másik vizsgálatban a húgysavszintcsökkentő kezelést elkezdő betegeknél nem észleltek húgysavszint emelkedést. A nem köszvényes arthritises populációkkal végzett klinikai vizsgálatokban nem észlelték a húgysavszint emelkedését (lásd 5.1 pont).

ALT/AST (GPT/GOT)

A vizsgálat megkezdésétől annak befejezéséig az alanin-transzamináz- (ALT-) szintek 3,0 E/l-rel és 2,0 E/l-rel és az aszpartát-transzamináz- (AST-) szintek 2,7 E/l-rel és 2,0 E/l-rel történő kismértékű átlagos és medián emelkedését észlelték az Ilaris-szal kezelt csoportban, szemben a triamcinolon-acetoniddal kezelt csoport(ok)kal. Ugyanakkor a klinikailag jelentős (a normálérték felső határánál legalább 3-szor nagyobb) változások előfordulási gyakorisága nagyobb volt a triamcinolon-acetoniddal kezelt betegeknél (2,5% mind az AST, mind az ALT esetén), mint az Ilaris-szal kezelt betegeknél (1,6% az ALT és 0,8% az AST esetén).

Trigliceridek

Az aktív-kontrollos arthritis urica vizsgálatokban a trigliceridek szintje átlagosan 33,5 mg/dl-t emelkedett az Ilaris-szal kezelt betegeknél, szemben a triamcinolon-acetonid melletti mérsékelt, -3,1 mg/dl-es csökkenéssel. Azoknak a betegeknek az előfordulási gyakorisága, akiknél a

trigliceridszint emelkedése meghaladta a normálérték felső határának 5-szörösét, 2,4% volt az Ilaris és 0,7% volt a triamcinolon-acetonid esetén. Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem ismert.

Obszervációs vizsgálatból származó, hosszú távú adatok

Összesen 243, CAPS-ban szenvedő beteget (85, ≥ 2 - ≤ 17 éves gyermekgyógyászati és 158, ≥ 18 éves felnőtt beteg) kezeltek Ilaris-szal rutinszerűen a klinikai gyakorlatban egy hosszú távú, regisztrációs vizsgálatban (átlagosan 3,8 éves Ilaris-expozíció). Az Ilaris hosszú távú kezelést követően, ebben a környezetben észlelt biztonságossági profilja konzisztens volt azzal, amit a beavatkozással járó vizsgálatokban észleltek a CAPS-ban szenvedő betegeknél.

Gyermekek és serdülők

A beavatkozással járó vizsgálatokban 80 gyermekgyógyászati, CAPS-ban szenvedő (2-17 éves korú) beteg kapott kanakinumabot. Összességében az Ilaris biztonságossági és tolerabilitási profiljában nem volt klinikailag jelentős különbség a gyermekgyógyászati betegek és a teljes CAPS populáció között

(felnőtt és gyermekgyógyászati betegeket is tartalmazott, N = 211), beleértve a fertőzéses epizódok általános gyakoriságát és súlyosságát is. A leggyakrabban jelentett fertőzéses események a felső légúti fertőzések voltak.

Ezenkívül egy kis, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban 6, 2 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati beteget értékeltek. Az Ilaris biztonságossági profilja hasonlónak tűnt a 2 éves és idősebb betegeknél

észlelthez.

Százkét olyan, TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben szenvedő beteg volt (2-17 éves), aki kanakinumabot kapott egy 16 hetes vizsgálatban. Összességében nem volt klinikailag jelentős különbség a kanakinumab biztonságossági és tolerabilitási profiljában a gyermekgyógyászati betegek és a teljes populáció között.

Idősek

A ≥ 65 éves betegeknél nem észlelték a biztonságossági profil jelentős eltérését.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolással kapcsolatban jelentett tapasztalatok korlátozottak. Az első klinikai vizsgálatokban a betegek és az egészséges önkéntesek maximum 10 mg/kg dózist kaptak intravénásan vagy subcutan alkalmazva, bizonyított akut toxicitás nélkül.

Túladagolás esetén a betegnél minden, a mellékhatások okozta panasz vagy tünet figyelése javasolt, és azonnal megfelelő tüneti kezelést kell kezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunoszuppresszánsok, interleukin inhibitorok, ATC kód: L04AC08

Hatásmechanizmus

A kanakinumab egy az IgG1/κ izotípusba tartozó, humán eredű, monoklonális humán interleukin-1 béta (IL-1 béta) fehérje ellenes antitest. A kanakinumab nagy affinitással, specifikusan kötődik a humán IL-1 béta nevű fehérjéhez, és azáltal, hogy blokkolja az IL-1-nek a receptorrokkal való kölcsönhatását, semlegesíti a humán IL-1 béta biológiai aktivitását, ezáltal megelőzi az IL-1 béta-indukálta génaktivációt, és a gyulladásos mediátorok képződését.

Farmakodinámiás hatások

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD és FMF

A klinikai vizsgálatokban azok a CAPS-ban, a TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD ben és FMF-ben szenvedő betegek, akiknél kontrollálatlan IL-1 béta túltermelődést észleltek, gyorsan és tartósan reagáltak a kanakinumab-kezelésre, azaz a laboratóriumi értékek, mint a magas C-reaktív protein- (CRP) és a szérum amiloidszint (SAA), a magas neutrophil- és vérlemezkeszám, valamint a leukocytosis gyorsan normalizálódott.

Still-betegség (AOSD és SJIA)

A felnőttkori kezdetű Still-betegség és a szisztémás juvenilis idiopathiás arthritis súlyos, autoinflammatorikus betegségek, amelyeket a természetes immunitás okoz a pro-inflammatorikus cytokineken keresztül; ezek közül az egyik legfontosabb az IL-1 béta.

Az AOSD és SJIA gyakori jellemzői közé tartozik a láz, a bőrkiütés, a hepatospenomegalia, a lymphadenopathia, a polyserositis és az arthritis. A kanakinumab-kezelés a SJIA mind az ízületi, mind a szisztémás tüneteinek gyors és tartós javulását eredményezte, a gyulladt ízületek számának jelentős csökkenésével, a láz azonnali megszűnésével, valamint a betegek többségénél az akut fázis reakciót előidéző markerek csökkenésével (lásd Klinikai hatásosság és biztonságosság).

Arthritis urica

A köszvényes arthritises rohamot az urátkristályok (mononátrium-urát-monohidrát) indítják be az

ízületben és a környező szövetekben azáltal, hogy az „NLRP3 inflammaszóma” komplex útján aktiválják a helyben tartózkodó macrophagok IL-1 béta termelődését. Az aktívált macrophagok és az egyidejűleg túl nagy mennyiségben termelődő IL-1 béta egy akut, fájdalmas gyulladásos válaszreakciót eredményez. A veleszületett immunrendszer egyéb aktivátorai, mint például a

„toll-like” receptorok endogén agonistái közreműködhetnek az IL-1 béta gén transzkripciós aktiválásában, ami köszvényes arthritises rohamot indít be. A kanakinumab-kezelést követően a CRP vagy SAA gyulladásos markerek és az érintett ízület akut gyulladásos tünetei (pl. fájdalom, duzzanat, bőrpír) gyorsan megszűnnek.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

CAPS

Az Ilaris hatásosságát és biztonságosságát a különböző súlyossági fokú betegségekben és különböző

CAPS-fenotípusok (beleértve a FCAS/FCU-t, MWS-t és a NOMID/CINCA-t is) esetében is igazolták.

A kulcsponti vizsgálatba csak bizonyított NLRP3 mutációval rendelkező betegeket vontak be.

A fázis I/II vizsgálatban az Ilaris-kezelésnek gyorsan kialakuló hatása volt, a tünetek az adagolást követően egy napon belül elmúltak vagy klinikailag jelentős mértékben javultak. A laboratóriumi paraméterek, mint például a magas CRP és SAA, a magas neutrophil- és thrombocytaszám az Ilaris injekció beadása után gyorsan, napokon belül normalizálódtak.

A kulcsfontosságú vizsgálat egy 48-hetes, három részes multicentrikus vizsgálat volt, ami egy 8-hetes, nyílt időszakból (I. rész), egy 24-hetes randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos megvonási időszakból (II. rész), valamint egy ezt követő 16-hetes nyílt időszakból (III. rész) állt. A vizsgálat célja az volt, hogy a CAPS-ban szenvedő betegeknél felmérje a minden 8. héten adott 150 mg vagy

2 mg/ttkg Ilaris hatásosságát, biztonságosságát és tolerabilitását.

I. rész: Az Ilaris-ra adott teljes klinikai- és biomarker-választ észleltek a betegek 97 %- nál, ami a kezelés megkezdése után 7 napon belül megmutatkozott. (Ezt a következőképpen definiálták: az autoinflammatorikus gyulladás és a bőrbetegség a kezelőorvos által végzett globális értékelés szerint ≤ minimális és a CRP- vagy az SAA-érték < 10 mg/liter). A kezelőorvos által végzett klinikai értékelés szerint az autoinflammatorikus betegség jelentős javulása volt észlelhető: az értékelés a következők alapján történt: az autoinflammatorikus betegség aktivitásának globális

értékelése, a bőrbetegség értékelése (urticariának megfelelő bőrkiütés), arthralgia, myalgia, fejfájás/migraine, conjunctivitis, fáradtság/rossz közérzet, egyéb kísérő tünetek értékelése, és a tünetek beteg által történő értékelése.

II. rész: A kulcsfontosságú vizsgálat megvonási szakaszában a meghatározás szerint az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik esetében a betegség relapszusba került/fellángolt: az Ilaris-ra randomizált betegek közül senkinél (0%) nem lángolt fel a betegség, a placebóra randomizált betegek 81%-ánál viszont igen.

III. rész: Azok, a vizsgálat II. részében placebóval kezelt betegek, akiknél a betegség fellángolt, a vizsgálat Ilaris-szal végzett nyílt, meghosszabbított szakaszába történt belépés után újból klinikai és szerológiai válaszreakciót értek el, ami fent is maradt.

2. táblázat A kulcsfontosságú fázis-III vizsgálat hatásosságának összefoglaló táblázata, placebo-kontrollos, megvonásos periódusa (II. rész)

A kulcsfontosságú fázis-III vizsgálat, placebo-kontrollos, megvonásos periódusa (II. rész)

 

Ilaris

Placebo

 

 

N = 15

N = 16

p-érték

 

n (%)

n (%)

 

Elsődleges végpont (fellángolás)

 

 

 

Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a

0 (0%)

13 (81%)

< 0,001

betegség a II. rész alatt fellángolt

 

 

 

Gyulladásos markerek*

 

 

 

C-reaktív protein, mg/l

1,10 (0,40)

19,93 (10,50)

< 0,001

Szérum amyloid A, mg/l

2,27 (-0,20)

71,09 (14,35)

0,002

* A II. rész kezdetétől észlelt átlagos (medián) változás

Két nyílt, nem kontrollos, hosszú távú, fázis III vizsgálatot végeztek. Az egyik a kanakinumab CAPS-ban szenvedő betegeknél történő biztonságossági, tolerabilitási és hatásossági vizsgálata volt. A teljes kezelési időtartam 6 hónap és 2 év közé esett. A másik egy, a kanakinumabbal végzett nyílt vizsgálat volt, amely japán, CAPS-ban szenvedő betegeknél 24 héten át értékelte a hatásosságot és a biztonságosságot, és amelynek volt egy legfeljebb 48 hétig tartó kiterjesztéses fázisa. Az elsődleges cél a 24. héten relapszusmentes betegek arányának felmérése volt, beleértve azokat a betegeket is, akiknek az adagját felemelték.

Ennek a két vizsgálatnak az összesített hatásossági analízisében a korábban kanakinumabbal nem kezelt betegek 65,6%-a ért el komplett remissziót a 150 mg-os vagy 2 mg/ttkg-os dózisokkal, míg a betegek 85,2%-a ért el komplett remissziót valamilyen dózissal. A 600 mg-os vagy 8 mg/ttkg-os (vagy még magasabb) dózisokkal kezelt betegek 43,8%-a ért el komplett remissziót. Kevesebb 2 - < 4 éves életkorú beteg ért el komplett remissziót (57,1%), mint idősebb gyermekgyógyászati és felnőtt beteg. A teljes remissziót elérő betegek 89,3%-ánál relapszus nélkül fennmaradt a remisszió.

A 8 hetenkénti 600 mg-os (8 mg/ttkg-os) dózis-eszkaláció után komplett remissziót elért betegekkel nyert tapasztalat arra utal, hogy egy magasabb dózis hasznos lehet az olyan betegeknél, akik a javasolt dózisok mellett (150 mg vagy 2 mg/ttkg a ≥ 15 kg és ≤ 40 kg-os betegeknél) nem érnek el komplett remissziót, vagy a komplett remisszió nem marad fent. A 2 - < 4 éves és a NOMID/CINCA tünetekkel bíró betegeknek gyakrabban adtak emelt dózist, mint a FCAS vagy MWS betegeknek.

Egy 6 éves obszervációs, regisztrációs vizsgálatot végeztek, hogy a mindennapi klinikai gyakorlatban adatokat nyerjenek a CAPS-ban szenvedő, gyermekgyógyászati és felnőtt betegeknél az Ilaris-kezelés hosszú távú biztonságosságáról és hatásosságáról. A vizsgálatban 243, CAPS-ban szenvedő beteg vett részt (köztük 85, 18 évesnél fiatalabb beteg is). A betegség aktivitását hiányzónak vagy enyhének/közepesen súlyosnak értékelték a vizsgálatban a betegek több mint 90%-ánál, minden, a vizsgálat megkezdése utáni időpontban, és a gyulladásos szerológiai markerek (CRP és SAA) mediánja normális volt (< 10 mg/liter) minden, a vizsgálat megkezdése utáni időpontban. Noha megközelítőleg az Ilaris-t kapó betegek 22%-ánál volt szükség a dózis módosítására, a betegek mindössze kis százaléka (1,2%) hagyta abba az Ilaris-t a terápiás hatás hiánya miatt.

Gyermekek

Az Ilaris-szal végzett beavatkozással járó CAPS-vizsgálatokba összesen 80, olyan gyermek beteget vontak be, akiknek az életkora 2 és 17 év között volt (megközelítőleg a betegek fele került a mg/ttkg alapján számított dózissal kezelésre). Összességében nem volt klinikailag jelentős különbség az Ilaris hatásossági, biztonságossági és tolerabilitási profiljában a gyermekgyógyászati betegek és a teljes CAPS populáció között. A gyermekgyógyászati betegek többségénél elérték a klinikai tünetek és a gyulladás objektív markereinek (pl. szérum amiloid A és CRP) javulását.

Egy 56 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek az Ilaris hatásosságának, biztonságosságának és tolerabilitásának értékelése céljából ≤ 4 éves, CAPS-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél. Tizenhét beteget értékeltek (köztük 6, 2 évesnél fiatalabb beteget), akiknél testtömegen alapuló,

2-8 mg/kg-os kezdő dózist alkalmaztak. A vizsgálat értékelte még a kanakinumabnak az ajánlott gyermekkori vakcinák elleni antitest-kialakulásra gyakorolt hatását. Nem észleltek a biztonságosságban vagy a hatásosságban mutatkozó különbséget a 2 évesnél fiatalabb, illetve a 2 évesnél idősebb gyermekeknél. Az összes olyan betegnél, aki az ajánlott gyermekkori, nem élő oltóanyagot tartalmazó oltásokat megkapta (N = 7), protektív antitestszint alakult ki.

TRAPS, HIDS/MKD és FMF

A TRAPS, HIDS/MKD és FMF kezelésére adott Ilaris hatásosságát és biztonságosságát egy egyszeri, pivótális, 4 részes fázis III vizsgálatban (N2301) igazolták, ami három különálló betegség-kohorszból állt.

-I. rész: Mindegyik betegség-kohorsz 2 éves és idősebb betegei beléptek egy 12 hetes szűrési periódusba, amelyben a betegség fellángolásának megjelenését értékelték.

-II. rész: Azokat a betegeket, akiknél a betegség fellángolt, egy 16 hetes, kettős-vak, placebo-kontrollos kezelési időszakra randomizálták, amelyben 4 hetente vagy 150 mg Ilaris-t (2 mg/kg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ≤ 40 kg) kaptak subcutan (sc.), vagy placebót. A 28 napnál idősebb, de 2 évesnél fiatalabb betegek esetén megengedett volt, hogy mint nem randomizált betegek, közvetlenül a vizsgálat II. részének nyílt karjába lépjenek (és kizárásra kerültek az elsődleges hatásossági elemzésből).

-III. rész: Azokat a betegeket, akik befejezték a 16 hetes kezelést, és a kezelésre reagálókként kerültek besorolásra, ismét randomizálták egy 24 hetes, kettős-vak, leállításos időszakra, amelyben 8 hetenként 150 mg Ilaris-t (2 mg/kg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege

≤ 40 kg) kaptak subcutan, vagy placebót.

-IV. rész: Minden, a vizsgálat III. részében kezelt beteg alkalmas volt arra, hogy belépjen egy 72 hetes, nyílt elrendezésű, kiterjesztéses kezelési időszakba.

Összesen 185, 28 napos és idősebb beteget vontak be, és összesen 181, 2 éves és idősebb beteget randomizáltak a vizsgálat II. részébe.

A randomizált kezelési időszak (II. rész) elsődleges hatásossági végpontja minden egyes kohorszban azoknak a kezelésre reagálóknak az aránya volt, akiknél a 15. napon megszűnt a betegség (index) megfigyelt fellángolása, és nem észleltek új fellángolást a fennmaradó 16 hetes kezelési időszakban (a definíció szerint teljes remisszió). A betegség index fellángolás megszűnésének meghatározása a

következő volt: az orvosnak a betegség aktivitásáról adott átfogó értékelési pontszáma < 2 (Physician’s Global Assessment – (PGA) of Disease Activity score) („minimális vagy nincs betegség”), és a CRP a normális tartományon belül van (≤ 10 mg/l), vagy a kezelés megkezdésétől ≥ 70%-ot csökkent. Egy új fellángolás a definíció szerint a PGA-pontszám ≥ 2 („enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos betegség”) és a CRP ≥ 30 mg/l. A másodlagos végpontok közé, amelyek mindegyike a 16. heti eredményeken alapult (a II. rész vége), tartozott a < 2 PGA-pontszámot elérő

betegek aránya, a szerológiai remisszióba került betegek aránya (a definíció szerint a CRP ≤ 10 mg/l), valamint a normalizálódott SAA-szintű betegek aránya (a definíció szerint az SAA ≤ 10 mg/l).

Az elsődleges hatásossági végpontban mindhárom betegség-kohorszban az Ilaris jobb volt, mint a placebo. Az Ilaris a PGA < 2 és a CRP ≤ 10 mg/l másodlagos végpontokban is jobb hatásosságot mutatott mindhárom kohorszban, mint a placebo. A betegek nagyobb arányánál normalizálódott az SAA (≤ 10 mg/l) a 16. héten mindhárom kohorszban az Ilaris-kezelés, mint a placebo mellett, és statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető a TRAPS-ban szenvedő betegeknél (a vizsgálat eredményeit lásd a 3. táblázatban, alább).

3. táblázat A fázis III, pivótális, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat kezelési időszaka (II. rész) hatásosságának táblázatos összefoglalása

A fázis III, pivótális, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat kezelési időszakának (II. rész) hatásossága

Ilaris

Placebo

 

n/N (%)

n/N (%)

p-érték

Elsődleges végpont (a betegség fellángolása) - Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a 15. napon megszűnt a betegség index fellángolása, és nem észleltek új fellángolást a fennmaradó 16 hetes

kezelési időszakban

 

 

 

FMF

19/31 (61,29)

2/32 (6,25)

< 0,0001*

HIDS/MKD

13/37 (35,14)

2/35 (5,71)

0,0020*

TRAPS

10/22 (45,45)

2/24 (8,33)

0,0050*

Másodlagos végpontok (betegség- és gyulladásos markerek)

 

 

Physician Global Assessment < 2

 

 

 

FMF

20/31 (64,52)

3/32 (9,38)

< 0,0001**

HIDS/MKD

17/37 (45,95)

2/35 (5,71)

0,0006**

TRAPS

10/22 (45,45)

1/24 (4,17)

0,0028**

C-reaktív protein ≤ 10 mg/l

 

 

 

FMF

21/31 (67,74)

2/32 (6,25)

< 0,0001**

HIDS/MKD

15/37 (40,54)

2/35 (5,71)

0,0010**

TRAPS

8/22 (36,36)

2/24 (8,33)

0,0149**

Szérum amiloid A ≤ 10 mg/l

 

 

 

FMF

8/31 (25,81)

0/32 (0,00)

0,0286

HIDS/MKD

5/37 (13,51)

1/35 (2,86)

0,0778

TRAPS

6/22 (27,27)

0/24 (0,00)

0,0235**

n = a kezelésre reagálók száma; N = az értékelhető betegek száma

*0,025-es szint mellett statisztikai szignifikanciát jelez (egyoldalas) a Fisher-féle egzakt próba alapján

**0,025-es szint mellett statisztikai szignifikanciát jelez (egyoldalas) az egyes kohorszonkénti magyarázó változók, sorrendben a terápiás csoport és kiindulási PGA, CRP és SAA mellett végzett logisztikus regressziós model alapján

A dózis növelése

A vizsgálat II. részében azok az Ilaris-szal kezelt betegek, akik betegségaktivitása perzisztált, egy további 150 mg-os (2 mg/kg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ≤ 40 kg) dózist kaptak az első hónap alatt. A kiegészítő dózist az első terápiás dózis után legkorábban 7 nappal lehetett beadni. Minden beteg, akinél emelték a dózist, tovább kapta a 4 hetenkénti emelt, 300 mg-os (4 mg/kg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ≤ 40 kg) adagot.

Az elsődleges végpont előzetes analízise során azt figyelték meg, hogy azoknál a betegeknél, akik nem megfelelő válaszreakciót adtak az első dózis után, a dózis egy hónapon belüli, 4 hetenkénti 300 mg-ra (vagy 4 mg/kg-ra) történő emelése tovább javította a fellángolások kezelhetőségét, csökkentette a betegségaktivitást, és normalizálta a CRP- és SAA-szinteket.

Gyermekgyógyászati betegek:

Két nem randomizált, HIDS/MKD-ben szenvedő, 28 napnál idősebb, de 2 évesnél fiatalabb beteg került be a vizsgálatba, és kapott kanakinumabot. Egy betegnél szűnt meg az index fellángolás az egyetlen 2 mg/kg-os kanakinumab adag beadása utáni 15. napra, de a kezelést az első adag után súlyos nemkívánatos események miatt (pancytopenia és májelégtelenség) abba kellett hagyni. A vizsgálatba történő belépéskor ennek a betegnek a kórelőzményében immun thrombocytopeniás purpura és egy kóros májfunkcióval járó aktív betegség szerepelt. A második beteg 2 mg/kg-os kezdő kanakinumab dózist , majd a 3. héten kiegészítésként adott 2 mg/kg-os dózist kapott, és az 5. héten a dózist a vizsgálat II. részének végéig 4 hetente adott 4 mg/kg-ra emelték. A betegség fellángolásának megszűnését az 5. hétre elérték, és a betegnél nem észlelték a betegség semmilyen új fellángolását a vizsgálat II. részének végén (16. hét)

Still-betegség SJIA

Az Ilaris aktív SJIA kezelése esetén mutatott hatásosságát két kulcsfontosságú vizsgálatban értékelték (G2305 és G2301). A bevont betegek életkora 2 - < 20 év volt (a vizsgálat megkezdésekor az átlag életkor 8,5 év, a betegség átlagos időtartama 3,5 év volt), és aktív betegségben szenvedtek, melynek definíciója ≥ 2 ízület aktív arthritise, láz és emelkedett CRP.

G2305 vizsgálat

A G2305 vizsgálat egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 4 hetes vizsgálat volt, ami az Ilaris rövid távú hatásosságát értékelte 84 betegnél, akiket egyetlen, 4 mg/kg-os adag Ilaris-ra (legfeljebb 300 mg) vagy placebóra randomizáltak. Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akik a 15 napon az American College of Rheumatology (ACR) módosított pediátriai-válaszkritériumai szerint, ami a láztalanságot is tartalmazta, minimum 30%-os javulást értek el. Az Ilaris-kezelés a placebóhoz képest az összes pediátriai ACR válasz pontszámot javította a 15. és a 29. napon (4. táblázat).

4. táblázat Pediátriai ACR válasz és a betegség státusza a 15. és a 29. napon

 

15. nap

 

 

29. nap

 

Ilaris

Placebo

Ilaris

Placebo

 

N = 43

N = 41

N = 43

N = 41

ACR30

84%

10%

81%

10%

ACR50

67%

5%

79%

5%

ACR70

61%

2%

67%

2%

ACR90

42%

0%

47%

2%

ACR100

33%

0%

33%

2%

Inaktív betegség

33%

0%

30%

0%

A kezelések közti különbség az összes ACR-pontszám esetén szignifikáns volt (p ≤ 0,0001).

Az adaptált pediátriai ACR egyes összetevőire vonatkozó eredmények, melyekbe beletartoztak a szisztémás és az ízületi komponensek is, az összesített ACR válasz eredményekhez hasonlóak voltak. A 15. napon az aktív arthritises ízületek számában és a korlátozott mozgásterjedelemben a kiindulási értékhez viszonyított medián változás sorrendben -67% és -73% volt az Ilaris (N = 43) esetén, a placebo mellett észlelt 0%-os és 0%-os medián változáshoz képest (N = 41). A betegek

fájdalom pontszámában (0-100 mm-es vizuális analóg skála) a 15. napon bekövetkezett átlagos változás -50,0 mm volt az Ilaris (N = 43) esetén, a placebo mellett észlelt +4,5 mm-hez képest (N = 25). Az Ilaris-szal kezelt betegek fájdalom pontszámában bekövetkezett átlagos változás a 29. napon is megtartott volt.

G2301 vizsgálat

A G2301 vizsgálat a betegség fellángolás Ilaris-szal történő megelőzésének randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, gyógyszer megvonási vizsgálata volt. A vizsgálat két részből állt, két, egymástól független elsődleges végponttal (a szteroid sikeres, fokozatos leépítése, és a betegség fellángolásáig eltelt idő). Az I. részben (nyílt elrendezés) 177 beteget válogattak be, akik 4 mg/kg Ilaris-t (maximum 300 mg-ot) kaptak minden 4. héten, legfeljebb 32 héten keresztül. A II. részben résztvevő betegek (kettős-vak) vagy 4 mg/kg Ilaris-t vagy placebót kaptak minden 4. héten, amíg 37 fellángolási esemény be nem következett.

A kortikoszteroid adag fokozatos leépítése:

Az I. részbe belépett, összesen 128, kortikoszteroidot szedő beteg közül 92 kísérelte meg a kortikoszteroid fokozatos leépítését. A fokozatos leépítést megkísérlő 92 beteg közül 57 (62%) volt képes sikeresen csökkenteni a kortikoszteroid adagját, és 42 (46%) abbahagyta a kortikoszteroid szedését.

A betegség fellángolásáig eltelt idő:

A II. részben Ilaris-t kapó betegeknél a placebo-csoporthoz képest 64%-kal csökkent a betegség fellángolásának kockázata (relatív hazárd 0,36; 95%-os CI: 0,17 - 0,75; p = 0,0032). A II. részbe belépő 100 betegből 63-nál, akár placebót, akár kanakinumabot kapott, a megfigyelési időszak alatt

(maximum 80 hét) nem észlelték a betegség fellángolását.

A G2305 és a G2301 vizsgálatnak az egészségi állapottal összefüggő és életminőséggel kapcsolatos eredményei

Az Ilaris-kezelés a betegek fizikális funkciójának és életminőségének klinikailag jelentős javulását eredményezte. A G2305 vizsgálatban a Childhood Health Assessment Questionnaire (a gyermekkori egészségi állapot felmérésére szolgáló kérdőív) legkisebb négyzetes becslés átlagaiban bekövetkezett, placebóhoz viszonyított javulás 0,69 volt az Ilaris esetén, ami a minimális, klinikailag releváns, 0,19-es különbség 3,6-szerese (p = 0,0002). A vizsgálat megkezdésétől a G2301 vizsgálat I. részének végéig észlelt medián javulás pedig 0,88 volt (79%). A G2305 vizsgálatban a Child Health Questionnaire-PF50 pontszám placebóhoz viszonyított, statisztikailag szignifikáns javulásáról számoltak be az Ilaris esetén (fizikai p = 0,0012; pszichoszociális jólét p = 0,0017).

Összesített hatásossági analízis

A hatásosság fennmaradásának értékelése érdekében összesítették a G2305 és G2301 vizsgálatban végzett Ilaris-kezelés, valamint a kiterjesztett vizsgálatok első 12 hetének az adatait. Ezek az adatok az adaptált pediátriai ACR válaszreakciók és annak összetevői esetén is, a vizsgálat megkezdésétől a

12. hétig hasonló javulást mutattak, mint amit a placebo-kontrollos vizsgálatban (G2305) figyeltek meg. A 12. héten az adaptált pediátriai ACR30, 50, 70, 90 és 100 válaszreakciók sorrendben a következők voltak: 70%, 69%, 61%, 49% és 30%, valamint a betegek 28%-ának volt inaktív betegsége (N = 178).

A G2305 és G2301 vizsgálatokban megfigyelt hatásosság megmaradt a jelenleg folyamatban lévő, nyílt elrendezésű, hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatban is (a követés 49 hetében (medián érték) állnak rendelkezésre az adatok). Ebben a vizsgálatban a minimum 5 hónapig erős ACR választ adó 25 betegnél 4 hetenként 2 mg/kg-ra csökkentették az Ilaris dózisát, és a csökkentett dózis adásának teljes ideje alatt fennmaradt az ACR100 válasz (medián 32 hét, 8-124 hét).

Bár számuk korlátozott, de a klinikai vizsgálatokból származó adatok arra utalnak, hogy azok a betegek, akik nem reagálnak tocilizumabra vagy anakinrára, reagálhatnak kanakinumabra.

SJIA fiatal felnőtteknél és AOSD

A 16-20 év közötti fiatal felnőtt SJIA betegek alcsoportjában az Ilaris hatásossága megegyezett a

16 évesnél fiatalabb SJIA betegeknél megfigyeltekkel. Az AOSD betegek hatásossági profilja irodalmi adatok alapján várhatóan az SJIA betegekéhez hasonló.

Arthritis urica

Az Ilaris akut köszvényes arthritises rohamok kezelésében mutatott hatásosságát két multicentrikus, randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos vizsgálatban igazolták olyan betegeknél, akik gyakran szenvednek arthritis uricában (≥ 3 roham az előző 12 hónapban), és sem NSAID-okat, sem kolhicint nem tudnak alkalmazni (ellenjavallat, intolerancia vagy a hatásosság hiánya miatt). A vizsgálatok hossza 12 hét volt, amit egy 12 hetes kettős-vak kiterjesztés követett. Összesen 225 beteget kezeltek subcutan adott 150 mg Ilaris-szal, és 229 beteget kezeltek intramuscularisan adott 40 mg triamcinolon-acetoniddal (TA) a vizsgálat megkezdésekor, majd akkor, amikor ezt követően új rohamot észleltek. Az artritis urica rohamok számának átlaga az előző 12 hónapban 6,5 volt. A betegek több, mint 85%-ánál társbetegség állt fenn, köztük hypertonia (60%), diabetes mellitus (15%),

ischaemiás szívbetegség (12%), és ≥ 3 stádiumú krónikus vesebetegség (25%). A beválogatott betegek kb. egyharmadánál (76 33,8% az Ilaris csoportban és 84 36,7% a triamcinolon-acetonid

csoportban) dokumentált alkalmatlanság (intolerancia, ellenjavallat vagy a terápiás válasz hiánya) állt fenn mind az NSAID-ok, mind a kolhicin alkalmazásával kapcsolatban. ULT-vel egyidejűleg alkalmazott kezelést a betegek 42%-ánál jelentettek a vizsgálatba való belépéskor.

Az elsődleges összetett végpontok a következők voltak: (i) arthritis urica okozta fájdalom intenzitás

(vizuális analóg skála, VAS) az adag után 72 órával, valamint (ii) az első új köszvényes arthritises rohamig eltelt idő.

A teljes vizsgálati populációban, a 72. órában a fájdalom intenzitása statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a 150 mg Ilaris, mint a triamcinolon-acetonid esetén. Az Ilaris szintén csökkentette az újabb rohamok kockázatát (lásd 5. táblázat).

Azon betegek alcsoportjában, akik nem voltak alkalmasak sem az NSAID-okkal, sem a kolhicinnel való kezelésre, és akik ULT-ben részesültek, nem reagáltak megfelelően az ULT-re vagy ellenjavallatuk volt az ULT-re (N = 101), a hatásossági eredmények konzisztensek voltak a teljes vizsgálati populációéval, statisztikailag szignifikáns különbséggel a triamcinolon-acetoniddal összehasonlításban a 72. órában mért fájdalom-intenzitásban (-10,2 mm; p = 0,0208) és az újabb rohamok kockázatának csökkenésében (relatív hazárd: 0,39; p = 0,0047 a 24. héten).

Egy aktuálisan ULT-t alkalmazó betegekre korlátozott szűkebb alcsoport (N = 62) hatásossági eredményeit az 5. táblázat ismerteti. Az Ilaris-kezelés csökkentette a fájdalmat és az újabb rohamok kockázatát azoknál az ULT-t használó betegeknél, akik nem voltak alkalmasak sem az NSAID-okkal, sem a kolhicinnel való kezelésre, bár a triamcinolon-acetoniddal összehasonlításban a megfigyelt kezelésbeli különbség kevésbé volt kifejezett, mint a teljes vizsgálati populációban.

5. táblázat Hatásosság a teljes vizsgálati populációban, valamint az aktuálisan ULT-t használó és mind NSAID-ok, mind kolhicin szedésére alkalmatlan betegek alcsoportjában

Hatásossági végpont

Teljes vizsgálati

Alkalmatlanság mind az

 

populáció;

NSAID-ok, mind a kolhicin

 

N = 454

szedésére; ULT-t

 

 

alkalmazók

 

 

N = 62

Arthritis urica kezelése a fájdalom-intenzitás mérése alapján (VAS) 72 óránál

A triamcinolon-acetonidhoz képest

-10,7

-3,8

becsült különbség legkisebb négyzetek

 

 

átlaga

 

 

CI

(-15,4; -6,0)

(-16,7; 9,1)

p-érték, 1 oldalas

p < 0,0001*

p = 0,2798

Az újabb arthritis urica rohamok kockázatának csökkenése az első új fellángolásig eltelt

időtartam mérése alapján (24 hét)

 

Relatív hazárd a

0,44

0,71

triamcinolon-acetonidhoz képest

 

 

CI

(0,32; 0,60)

(0,29; 1,77)

p-érték, 1 oldalas

p < 0,0001*

p = 0,2337

* Szignifikáns p-értéket jelent (p 0,025)

 

 

A biztonságossági eredmények a kanakinumab esetében a nemkívánatos események magasabb incidenciáját mutatták a triamcinolon-acetonidhoz képest, ami a bármilyen nemkívánatos eseményt jelentő betegeknél 66% vs. 53%-ot, míg a fertőzéses nemkívánatos eseményt jelentő betegeknél 20% vs 10%-ot jelentett 24 hét alatt.

Idős populáció

Összességében a ≥ 65 éves idős betegeknél az Ilaris hatásossági, biztonságossági és tolerabilitási profilja a < 65 éves betegekéhez hasonló volt.

Húgysavszintcsökkentő kezelést (ULT) kapó betegek

A klinikai vizsgálatokban az Ilaris-t biztonságosan alkalmazták a húgysavszintcsökkentő kezelés mellett. A teljes vizsgálati populációban az ULT-t kapó betegeknél kevésbé kifejezett kezelési különbség állt fenn mind a fájdalomcsökkenés, mind az újabb arthritis urica rohamok kockázatának tekintetében, mint az ULT-t nem kapó betegeknél.

Immunogenitás

Ilaris-ellenes antitesteket az Ilaris-szal CAPS miatt kezelt betegek megközelítőleg 1,5%-ánál, a SJIA miatt kezelt betegek megközelítőleg 3%-ánál, és az arthritis urica miatt kezelt betegek megközelítőleg

2%-ánál észleltek. Neutralizáló antitesteket nem mutattak ki. Nem figyeltek meg nyilvánvaló összefüggést az antitest-képződés és a klinikai válaszreakció vagy a nemkívánatos események között.

A 150 mg-os és 300 mg-os adagokkal végzett 16 hetes kezelés alatt a TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben szenvedő betegeknél nem észleltek Ilaris elleni antitesteket.

Gyermekek és serdülők

A forgalomba hozatali engedély jogosultja az Ilaris négy gyermekgyógyászati vizsgálati tervét fejezte be (sorrendben a CAPS-ra, SJIA-ra, FMF – HIDS/MKD-ra és a TRAPS-ra vonatkozóan). Ez a kísérőirat azért frissült, hogy tartalmazza az Ilaris-szal a gyermekgyógyászati populációban végzett vizsgálatok eredményeit.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Ilaris vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől arthritis urica indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

CAPS

Felszívódás

A kanakinumab szérum csúcskoncentráció (Cmax) CAPS-ban szenvedő felnőtt betegeknél az egyetlen 150 mg-os adag subcutan adását követően megközelítőleg 7 nappal alakult ki. Az átlagos terminális felezési idő 26 nap volt. Egy tipikus, CAPS-ban szenvedő betegnél (70 kg) egyetlen 150 mg-os subcutan adag után a Cmax és az AUCinf átlagértékei 15,9 µg/ml és 708 µg*nap/ml voltak. A subcutan adott kanakinumab abszolút biohasznosulását 66%-ra becsülték. Az expozíciós paraméterek (mint például az AUC és a Cmax) intravénás infúzió formájában adva a 0,30-10,0 mg/ttkg-os dózistartományban vagy subcutan injekció formájában adva a 150-600 mg-os dózistartományban a dózissal arányosan növekedtek. Az előre jelzett dinamikus egyensúlyi állapotú expozíciós értékek

(Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) a 8 hetente subcutan beadott 150 mg-os (vagy a 2 mg/kg-os) adag után kissé magasabbak voltak a 40-70 kg-os testtömeg kategóriában (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*nap/ml),

mint a < 40 kg-os (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*nap/ml) és a > 70 kg-os (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg*nap/ml) testtömeg kategóriákban. A várható akkumulációs ráta 1,3-szeres volt a 8 hetente subcutan adott 150 mg kanakinumab 6 havi alkalmazását követően.

Eloszlás

A kanakinumab a szérumban az IL-1 bétához kötődik. A kanakinumab eloszlási térfogata (Vss) a testtömegtől függően változik. Egy 70 kg-os, CAPS-ban szenvedő betegnél ezt 6,2 literre becsülték.

Elimináció

A kanakinumab látszólagos clearance-e (CL/F) a testtömeggel együtt nő. Ezt a 70 kg-os, CAPS-ban szenvedő betegeknél 0,17 l/napra, a 33 kg-os, SJIA-ban szenvedő betegeknél 0,11 l/napra becsülték. A testtömeg különbségeket leszámítva nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a CAPS-ban és a SJIA-ban szenvedő betegeknél a kanakinumab farmakokinetikai tulajdonságai között.

Ismételt adagolást követően nem utalt semmi a clearance fokozódására vagy a kanakinumab farmakokinetikai tulajdonságainak idő-függő megváltozására. A testtömegre történő korrekciót követően nem észleltek a nemmel vagy az életkorral összefüggő farmakokinetikai különbségeket.

TRAPS, HIDS/MKD és FMF

A TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben szenvedő betegekre vonatkozó egyedi biohasznosulást nem határozták meg. Az 55 kg-os testtömegű TRAPS, HIDS/MKD és FMF populációban a látszólagos clearance (CL/F) (0,14 l/nap) hasonló volt, mint a 70 kg-os testtömegű CAPS populációban (0,17 l/nap). 55 kg-os testtömeg mellett a látszólagos eloszlási térfogat (V/F) 4,96 l volt.

150 mg kanakinumab 4 hetenkénti ismételt, subcutan alkalmazása után a 16. héten a minimális

koncentráció (Cmin) a becslések szerint 15,4 ± 6,6 g/ml volt. A becsült, dinamikus egyensúlyi állapotú AUCtau 636,7 ± 260,2 μg*nap/ml volt.

Still-betegség (AOSD és SJIA)

A SJIA-ban szenvedő betegekre vonatkozó, kizárólagos biohasznosulást nem határozták meg. A testtömeg-kilogrammonkénti látszólagos clearance (CL/F per kg) a SJIA és a CAPS populációban hasonló (0,004 l/nap/kg) volt. A kilogrammonkénti látszólagos eloszlási térfogat (V/F per kg) 0,14 l/kg volt.

Az ismétlődően, 4 hetente adott 4 mg/kg-os adag alkalmazását követően a kanakinumab akkumulációs rátája SJIA-ban szenvedő betegeknél 1,6-szeres volt. A dinamikus egyensúlyi állapot 110 nap múlva

állt be. A Cmin,ss, a Cmax,ss és az AUC,ss4w teljes előrejelzett átlagértéke (±SD) a megadott sorrendben 14,7±8,8 μg/ml, 36,5±14,9 μg/ml és 696,1±326,5 μg*nap/ml volt.

Az AUCss minden korcsoportban sorrendben 692, 615, 707 és 742 µg*nap/ml volt a 2-3, 4-5, 6-11 és a

12-19 éveseknél. Testtömeg szerint stratifikálva, kisebb (30-40%) Cmin,ss (11,4 vs. 19 µg/ml) és AUCss

(594 vs. 880 µg*nap/ml) medián expozíciót figyeltek meg az alacsonyabb (≤ 40 kg), mint a magasabb (> 40 kg) testtömeg kategóriában.

A populációs farmakokinetikai modellezés analízise alapján a kanakinumab farmakokinetikája a 16-20 éves fiatal felnőtt SJIA betegeknél hasonló volt a 16 évesnél fiatalabb betegekéhez. A

20 évesnél idősebb betegek várható dinamikus egyensúlyi állapotú expozíciója 4 mg/kg-os (maximum 300 mg) dózisszint mellett hasonló volt a 20 évesnél fiatalabb SJIA betegeknél észlelthez.

Arthritis uricás populáció

Az arthritis uricában szenvedő betegekre vonatkozó kizárólagos biohasznosulást nem határozták meg.

A testtömeg-kilogrammonkénti látszólagos clearance (CL/F per kg) a köszvényes és a CAPS-ban szenvedő populációban hasonló volt (0,004 l/nap/kg). Egy tipikus, arthritis uricában szenvedő betegnél

(93 kg) az egyetlen 150 mg-os subcutan adag utáni átlagos expozíció (Cmax: 10,8 µg/ml és AUCinf: 495 µg*nap/ml) alacsonyabb volt, mint egy tipikus, 70 kg-os, CAPS-ban szenvedő betegnél

(15,9 µg/ml és 708 µg*nap/ml). Ez konzisztens a CL/F-ben a testtömeg növekedésével párhuzamosan bekövetkezett növekedéssel.

A várható akkumulációs ráta 1,1-szeres volt a 12 hetente subcutan adott 150 mg kanakinumab alkalmazását követően.

Gyermekek

A kanakinumab csúcskoncentrációja (Tmax) 4 éves és idősebb gyermek betegeknél az egyetlen

150 mg-os vagy 2 mg/ttkg-os adag subcutan adását követően 2 és 7 nap között alakult ki. A terminális felezési idő a felnőtteknél megfigyelt farmakokinetikai tulajdonságokhoz hasonlóan 22,9–25,7 nap közé esett. A populációs farmakokinetikai modellezés analízise alapján a 2-<4 éves gyermekeknél a kanakinumab farmakokinetikája a 4 éves és idősebb betegeknél észlelthez hasonló volt. A becslések alapján a subcutan felszívódási ráta az életkorral csökken, és a legfiatalabb betegeknél tűnt a leggyorsabbnak. Ennek megfelelően a Tmax az SJIA-ban szenvedő fiatalabb (2-3 éves) betegeknél rövidebb (3,6 nap) volt, mint az SJIA-ban szenvedő idősebb (12-19 éves) betegeknél (Tmax: 6 nap). A biohasznosulást (AUCss) nem befolyásolta.

Egy további farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a kanakinumab farmakokinetikai tulajdonságai a CAPS-ban szenvedő, 6, 2 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegnél hasonlóak voltak a 2-4 éves gyermek betegeknél észlelt farmakokinetikai tulajdonságokhoz. A populációs farmakokinetikai modellezés analízise alapján egy 2 mg/ttkg adag után a várt expozíció hasonló volt a

CAPS gyermekgyógyászati korcsoportokban, de megközelítőleg 40%-kal alacsonyabb volt a nagyon alacsony testtömegű (pl. 10 kg) gyermek betegeknél a felnőtt betegekhez (150 mg-os adag) képest. Ez konzisztens a magasabb testtömegű CAPS-ban szenvedő betegeknél megfigyelt magasabb expozíciókkal.

TRAPS-ban, HIDS/MKD-ben és FMF-ben az expozíciós paraméterek (völgykoncentrációk) a

4 hetenként 2 mg/kg kanakinumab subcutan adását követően a 2-től - < 20 évig terjedő korcsoportban hasonlóak voltak.

A farmakokinetikai tulajdonságok a CAPS-ban, TRAPS-ban, HIDS/MKD-ben, FMF-ben és a SJIA-ban szenvedő gyermekeknél hasonlóak.

Idősek

Nem észleltek a farmakokinetikai paraméterekben a clearance vagy az eloszlási térfogat alapján bekövetkezett változást az idős, valamint a 65 év alatti felnőtt betegek között.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A keresztreaktivitási, ismételt dózistoxicitási, immuntoxicitási, reprodukciós és juvenilis toxicitási vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a kanakinumab vagy egy murin anti-murin IL-1 béta antitest alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Mivel a kanakinumab hasonló affinitással kötődik a selyemmajom (C. jacchus) és az emberi

IL-1 bétához, ezért a kanakinumab biztonságosságát selyemmajmokon vizsgálták. Selyemmajmoknak legfeljebb 26 héten át történő, heti kétszeri adagolást követően, vagy egy vemhes selyemmajmokon a embryo-foetalis fejlődés-toxicitási vizsgálatban nem észlelték a kanakinumab nemkívánatos hatásait.

Az állatoknál jól tolerált plazmakoncentrációk legalább 42-szer (Cmax) és 78-szor (Cátl) magasabbak voltak, mint a 8 hetenként legfeljebb 8 mg/ttkg-os subcutan klinikai kanakinumab dózisokkal kezelt, CAPS-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél (testtömeg 10 kg) észlelet plazmakoncentrációk. Az állatok által jól tolerált plazmakoncentrációk legalább 62-szer (Cmax) és 104-szer (Cavg) magasabbak voltak, mint a 4 hetente legfeljebb 4 mg/kg-os dózissal subcutan kezelt, SJIA-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél mért plazmakoncentrációk. Ezen kívül ezekben a vizsgálatokban nem mutattak ki kanakinumab-ellenes antitesteket. Nem mutattak ki nem specifikus szöveti keresztreaktivitást, amikor a kanakinumabot egészséges humán szöveteken alkalmazták.

A kanakinumabbal szabályszerű karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.

Egy selyemmajmokon végzett embryo-foetalis fejlődési vizsgálatban, amikor azt az organogenezis alatt mindvégig adták, a kanakinumab nem mutatott sem anyai toxicitást, sem embryotoxicitást, sem teratogenitást.

Egy egereken végzett teljes reprodukciós és juvenilis vizsgálatsorozatban nem észlelték, hogy egy murin anti-murin IL-1 béta antitestnek nemkívánatos hatásai lennének. Az anti-murin IL-1 béta nem gyakorolt nemkívánatos eseményeket a foetalis vagy neonatális növekedésre, ha azt a késői gesztáció, a szülés és a szoptatás alatt mindvégig adták (lásd 4.6 pont). Az ezekben a vizsgálatokban alkalmazott magas adag nagyobb volt, mint az IL-1 béta szuppresszióhoz és a hatásossághoz szükséges maximális hatásos adag.

Egy egereken egy murin anti-murin IL-1 béta antitesttel végzett immuntoxikológiai vizsgálat azt mutatta, hogy az IL-1 béta fehérje neutralizálása egereknél nem volt hatással az immunparaméterekre,

és nem idézte elő az immunfunkciók romlását.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por oldatos injekcióhoz:

Szacharóz

L-hisztidin

L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát

Poliszorbát 80

Oldószer:

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Mikrobiológiai okokból a készítményt a feloldást követően azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, akkor a felhasználható állapotban történő tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős, és az 2°C - 8°C közötti hőmérsékletű helyen sem lehet több mint 24 óra.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó.

Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Por: 150 mg por oldatos injekcióhoz, (bevont klorobutil gumi) dugóval és lepattintható (alumínium/műanyag korong) kupakkal ellátott (I-es típusú üveg) 6 ml-es injekciós üvegben. Oldószer: 5 ml injekcióhoz való víz (fluoropolimerrel bevont klorobutil gumi) dugóval és lepattintható (alumínium/műanyag korong) kupakkal ellátott (I-es típusú üveg) 6 ml-es injekciós üvegben.

Egy Ilaris injekciós készlet 1 oldatos injekcióhoz való port tartalmazó injekciós üveget, 1 oldószert tartalmazó injekciós üveget, 1 ml-es injekciós fecskendőt, 1 biztonsági tűt, 2 injekciós üveg adaptert és 4 törlőt tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Egyénenkénti alkalmazásra való Ilaris 150 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz egy egyszerhasználatos injekciós üvegben kerül forgalomba. Csak az Ilaris injekciós készletben lévő eszközök alkalmazhatók. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag vagy fecskendő megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Feloldási utasítás

Aszeptikus technikát alkalmazva csatlakoztassa az egyes injekciós üveg adaptereket, az Ilaris-t (port) és az oldószert tartalmazó injekciós üvegekhez. A készletben található fecskendővel juttasson 1 ml levegőt az oldószert tartalmazó injekciós üvegbe, majd szívjon ki 1 ml injekcióhoz való vizet az oldószert tartalmazó injekciós üvegből. Az Ilaris injekciós üveg tartalmát szobahőmérsékleten (jellemzően 15°C-25°C között), az oldószert tartalmazó injekciós üvegből kiszívott 1 ml injekcióhoz való vízzel oldja fel. Az injekciós üveget kb. 45°-os szögben megdöntve, mintegy 1 percen keresztül kell lassan körbe-körbe mozgatni, majd kb. 5 percig állni kell hagyni. Ezután az injekciós üveget tízszer, óvatosan fel-le kell forgatni. Szobahőmérsékleten kb. 15 percig állni kell hagyni. Nem szabad felrázni! Nem szabad felhasználni, ha az oldatban részecskék láthatók!

A dugón maradó összes folyadék eltávolítása érdekében az injekciós üveg oldalát gyengéden meg kell

ütögetni. Az oldatnak látható részecskéktől mentesnek kell lennnie, és nem lehet zavaros. Az oldatnak színtelennek vagy enyhén barnássárga árnyalatúnak kell lennie. Ha az oldat egyértelműen barna elszíneződést mutat, nem használható fel. Ha a feloldást követően nem kerül azonnal felhasználásra, akkor az oldatot 2°C - 8°C között kell tárolni, és 24 órán belül fel kell használni.

Beadási utasítás

A beadandó dózistól függően a szükséges térfogatot (0,1 ml – 1 ml) körültekintően kell kiszívni, és és a készletben található biztonsági tűvel subcutan kell befecskendezni.

Megsemmisítés

A megmaradt mennyiséget az injekció beadása után azonnal ki kell dobni. A beteget vagy hozzátartozóját tájékoztatni kell az injekciós üvegek, fecskendők és tűk megfelelő, a helyi előírások szerinti megsemmisítéséről.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Egyesült Királyság

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/09/564/003

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. október 23.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. június 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ilaris 150 mg/ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

150 mg kanakinumab injekciós üvegenként*.

Az oldat milliliterenként 150 mg kanakinumabot tartalmaz.

*egér myeloma Sp2/0 sejtekben rekombináns DNS-technológiával előállított humán monoklonális antitest.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció.

Az oldat tiszta vagy opálos, valamint színtelen vagy kissé barnássárga.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Periodikus láz szindrómák

Az Ilaris az alábbi autoinflammatorikus periodikus láz szindrómák kezelésére javallott felnőtteknél, serdülőknél és 2 éves és idősebb gyermekeknél.

Cryopyrin-asszociált periódikus szindrómák

Az Ilaris a cryopyrin-asszociált periódikus szindrómák (cryopyrin-associated periodic syndromes – CAPS) kezelésére javallott, beleértve a:

Muckle–Wells-szindrómát (MWS),

az újszülöttkori megjelenésű, több szervrendszert érintő gyulladásos kórképet (neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID)) / a krónikus infantilis neurológiai, cutan, articularis szindrómát (chronic infantile neurological, cutaneous, articular syndrome (CINCA)),

a familiáris hideg autoinflammatorikus szindróma (familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS) / familiáris hideg urticaria (familial cold urticaria – FCU) súlyos formáit, amelyek a hideg indukálta csalánkiütésekhez hasonló bőrkiütéseken kívül még egyéb panaszokkal és tünetekkel is jelentkeznek.

Tumor necrosis faktor-receptor asszociált periodikus szindróma (TRAPS)

Az Ilaris a tumor necrosis faktor (TNF) -receptor asszociált periodikus szindróma (TRAPS) kezelésére javallott.

Hyperimmunoglobulinaemia D szindróma (HIDS)/mevalonát-kináz-hiány (MKD)

Az Ilaris a hyperimmunoglobulinaemia D szindróma (HIDS)/mevalonát-kináz-hiány (MKD) kezelésére javallott.

Familiáris mediterrán láz (FMF)

Az Ilaris a familiáris mediterrán láz (FMF) kezelésére javallott. Az Ilaris-t kolhicinnel kombinálva kell adni, amennyiben szükséges.

Az Ilaris még az alábbiak kezelésére is javallott:

Still-betegség

Az Ilaris az aktív Still-betegség, azon belül felnőttkori kezdetű Still-betegség (adult-onset Still’s disease, AOSD) és szisztémás juvenilis idiopathiás arthritis (SJIA) kezelésére javallott olyan 2 éves és idősebb betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak a korábbi nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekre (NSAID-ok) és a szisztémás kortikoszteroidokra. Az Ilaris adható monoterápiában vagy metotrexáttal kombinálva.

Arthritis urica

Az Ilaris olyan felnőttek tüneti kezelésére javallott, akiknek gyakran vannak köszvényes arthritises rohamai (legalább 3 roham az előző 12 hónapban), és akiknek a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok) és a kolhicin ellenjavalltak, azokat nem tolerálják, vagy nem biztosítanak megfelelő válaszreakciót, és akiknek az ismételt kortikoszteroid-kezelések nem megfelelőek (lásd

5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A CAPS, a TRAPS, a HIDS/MKD, az FMF és a Still-betegség esetében a kezelést az adott javallat tárgyát képező betegség diagnózisában és kezelésében jártas szakorvosnak kell kezdeményeznie és felügyelnie.

Arthritis urica esetében a kezelőorvosnak a biológiai terápiák alkalmazásában jártasnak kell lennie, és az Ilaris-t egészségügyi szakembernek kell beadnia.

A helyes injekciózási technika megfelelő betanítása után a beteg vagy gondozója szükség szerinti orvosi ellenőrzés mellett beadhatja az Ilaris-t, ha a kezelőorvos megállapította, hogy a beteg azt megfelelően elsajátította (lásd 6.6 pont).

Adagolás

CAPS: Felnőttek, serdülők és 2 éves és idősebb gyermekek

Az Ilaris javasolt kezdő dózisa CAPS-ban szenvedő betegeknél:

Felnőttek, serdülők és ≥ 4 éves gyermekek:

150 mg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege > 40 kg,

2 mg/ttkg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ≥ 15 kg és ≤ 40 kg,

4 mg/ttkg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ≥ 7,5 kg és < 15 kg.

Gyermekek 2 – < 4 éves kor között:

4 mg/ttkg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege > 7,5 kg.

Az Ilaris minden nyolcadik héten, egyetlen adagban, subcutan injekció formájában kerül beadásra.

Azoknál a betegeknél, akiknél a kezdő dózis 150 mg vagy 2 mg/ttkg, ha a kezelés megkezdése után

7 nappal nem sikerül kielégítő klinikai választ elérni (a kiütés és más, generalizált gyulladásos tünetek elmúlása), akkor egy második 150 mg-os vagy 2 mg/ttkg-os Ilaris dózis beadását lehet mérlegelni. Ha ezt követően teljes terápiás válasz következik be, akkor a 8 hetenkénti 300 mg-os vagy 4 mg/ttkg-os emelt dózissal (intenzifikált adagolási rezsimet) kell folytatni. Ha ennek az emelt dózisnak az adása után 7 nappal nem sikerült a kielégítő klinikai választ elérni, akkor egy harmadik, 300 mg-os vagy

4 mg/ttkg-os Ilaris dózis adása mérlegelhető. Ha ezt követően teljes terápiás válasz alakul ki, akkor egyéni klinikai elbírálás alapján a 8 hetenkénti 600 mg-os vagy a 8 mg/ttkg-os, intenzifikált adagolási rend fenntartását kell mérlegelni.

Azoknál a betegeknél, akiknél a kezdő adag 4 mg/ttkg, és a kezelés elkezdése után 7 nappal nem sikerült a kielégítő klinikai válasz elérése, egy második 4 mg/ttkg-os Ilaris dózis adása mérlegelhető. Ha ezt követően teljes terápiás válasz alakul ki, akkor egyéni klinikai elbírálás alapján a 8 hetenkénti 8 mg/ttkg-os, intenzifikált adagolási rend fenntartását kell mérlegelni.

A 4 hétnél rövidebb adagolási intervallumokkal vagy a 600 mg vagy 8 mg/ttkg feletti dózisokkal csak korlátozott számú klinikai tapasztalat áll rendelkezésre.

CAPS felnőtteknél és 4 éves gyermekeknél,

CAPS gyermekeknél 2 – < 4 éves kor között

 

vagy 4 éves gyermekeknél, 7,5 kg és

 

 

15 kg

 

 

 

 

< 15 kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

150 mg vagy 2 mg/ttkg

 

 

4 mg/ttkg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kielégítő a klinikai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kielégítő a klinikai

 

válasz 7 nap után?

 

válasz 7 nap után?

 

Igen

 

Nem

Igen

 

 

 

 

 

Nem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fenntartó adag

 

 

 

 

További

 

Fenntartó adag:

 

További

 

4 mg/ttkg

 

 

 

 

 

4 mg/ttkg-os

 

150 mg vagy

 

150 mg-os vagy

 

8 hetenként

 

 

 

 

 

adag

 

2 mg/ttkg

 

2 mg/ttkg-os adag

 

 

 

 

 

 

 

mérlegelhető

 

 

 

 

 

 

 

8 hetenként

 

mérlegelhető

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ha 7 nap után

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kielégítő a klinikai válasz 7 nap

 

 

 

 

 

 

van terápiás

 

 

 

után?

 

 

 

 

 

 

válasz, akkor a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fenntartó adag:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8 mg/ttkg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8 hetenként

 

Igen

Nem

 

 

 

Fenntartó adag:

 

További 300 mg-os

300 mg vagy

 

vagy 4 mg/ttkg-os adag

4 mg/ttkg 8 hetenként

 

mérlegelhető

 

 

 

Ha 7 nap után van terápiás válasz, akkor a fenntartó adag:

600 mg vagy 8 mg/ttkg

8 hetenként

TRAPS, HIDS/MKD és FMF: Felnőttek, serdülők és 2 éves és idősebb gyermekek

Az Ilaris javasolt kezdő dózisa a TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben szenvedő betegeknél:

150 mg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege > 40 kg

2 mg/kg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ≥ 7,5 kg és ≤ 40 kg

Ez négyhetente kerül beadásra, egyetlen adagban, subcutan injekcióban.

Ha a kezelés elkezdése után 7 nappal nincs kielégítő klinikai válaszreakció, akkor egy második,

150 mg-os vagy 2 mg/kg-os Ilaris dózis adása mérlegelhető. Ha ezt követően kialakul a teljes terápiás válasz, akkor a 4 hetenkénti 300 mg-os (vagy a ≤ 40 kg testtömegű betegeknél 4 mg/kg-os), intenzifikált adagolási rendet kell fenntartani.

A klinikai javulást nem mutató betegeknél a kezelőorvosnak újra át kell gondolnia az Ilaris-kezelés folytatását.

TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és

 

 

TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben

 

FMF-ben szenvedő,

 

 

 

 

 

szenvedő,

 

> 40 kg-os testtömegű betegek

 

 

7,5 kg-os és ≤ 40 kg-os testtömegű betegek

 

150 mg

 

 

 

 

 

 

 

2 mg/kg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kielégítő a klinikai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kielégítő a klinikai

 

válasz 7 nap után?

 

 

 

 

válasz 7 nap után?

 

Igen

Nem

 

 

Igen

 

 

 

 

Nem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fenntartó adag:

 

További

 

 

 

 

 

 

 

 

További

 

 

 

 

Fenntartó adag

 

 

 

 

150 mg

 

150 mg-os adag

 

 

 

 

 

2 mg/kg-os adag

 

 

 

 

2 mg/kg

 

 

 

 

 

4 hetenként

 

mérlegelhető

 

 

 

 

 

 

mérlegelhető

 

 

 

 

4 hetenként

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ha teljes terápiás válasz

Ha teljes terápiás válasz

alakul ki, akkor a fenntartó

alakul ki, akkor a fenntartó

adag:

adag:

300 mg 4 hetenként

4 mg/kg 4 hetenként

Still-betegség (AOSD és SJIA)

Az Ilaris javasolt kezdő dózisa Still-betegségben (AOSD és SJIA) szenvedő betegeknél, ≥ 7,5 kg testtömeg esetén 4 mg/kg (maximum 300 mg-ig), 4 hetente, subcutan injekció formájában adva. A klinikai javulást nem mutató betegek Ilaris-kezelésének folytatását a kezelőorvosnak felül kell vizsgálnia.

Arthritis urica

A hyperuricaemia-kezelését megfelelő húgysavszintcsökkentő kezeléssel (ULT) kell elkezdeni vagy azt optimalizálni kell. Az Ilaris-t a köszvényes arthritises rohamok kezelésére szükség szerinti kezelésként kell alkalmazni.

Az Ilaris javasolt adagja arthritis uricában szenvedő betegeknél 150 mg, amit a roham alatt egyetlen subcutan injekcióban kell beadni. A maximális hatás érdekében az Ilaris-t a köszvényes arthritises roham megjelenése után a lehető leghamarabb be kell adni.

Azokat a betegeket, akik nem reagálnak az első kezelésre, nem szabad újra Ilaris-szal kezelni. Azoknál a betegeknél, akik reagálnak a kezelésre és ismételt kezelésre van szükségük, egy legalább 12 hetes szünetet kell tartani, mielőtt az Ilaris egy új adagja beadható (lásd 5.2 pont).

Speciális betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD és FMF

Az Ilaris biztonságosságát és hatásosságát CAPS-ban, TRAPS-ban, HIDS/MKD-bed és FMF-ben szenvedő, 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

SJIA

Az Ilaris biztonságosságát és hatásosságát SJIA-ban szenvedő, 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Arthritis urica

Az Ilaris-nak gyermekekben arthritis urica javallatban nincs releváns alkalmazása.

Idősek

A dózis módosítása nem szükséges.

Károsodott máfunkció

Az Ilaris-t károsodott májfunkciójú betegek esetében nem vizsgálták.

Beszűkült veseműködés

Beszűkült veseműködésű betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A klinikai tapasztalat azonban ezekkel a betegekkel korlátozott.

Az alkalmazás módja

Bőr alá történő beadásra.

Az alábbiak megfelelő helyek az injekció beadására: a comb felső része, a has, a felkar vagy a farpofák. Javasolt minden injekció beadásakor másik injekciós helyet választani a fájdalom elkerülése érdekében. A sérült és horzsolt vagy bőrkiütéssel borított területeket kerülni kell. Az injekció hegszövetbe történő beadását kerülni kell, mert ez elégtelen Ilaris-expozíciót eredményezhet.

Az Ilaris minden egyes injekciós üvege egyetlen betegnél, egyszeri alkalmazásra, egyszeri adagra való.

Az alkalmazással és az elkészített oldat kezelésével kapcsolatos utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Aktív, súlyos fertőzések (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Fertőzések

Az Ilaris-kezelés a súlyos fertőzések gyakoribb előfordulásával jár. Ezért az Ilaris-kezelés előtt és alatt a betegeknél gondosan kell ellenőrizni, hogy nem jelentkeznek-e fertőzés okozta panaszok vagy tünetek. A kezelőorvosoknak elővigyázatosnak kell lenniük, ha az Ilaris-t olyan betegeknek adják, akiknek valamilyen fertőzésük van, akiknek az anamnézisében visszatérő fertőzések vagy olyan alapbetegség szerepel, amely fertőzésekre predisponálhatja őket.

A CAPS, a TRAPS, a HIDS/MKD, az FMF és a Still-betegség (AOSD és SJIA) kezelése

Az Ilaris-kezelést nem szabad olyan betegeknél elkezdeni vagy folytatni, akiknek orvosi beavatkozást igénylő, aktív fertőzésük van.

Az arthritis urica kezelése

Az Ilaris-t nem szabad alkalmazni aktív fertőzés alatt.

Az Ilaris és a tumor nekrózis faktor (TNF) inhibitorok együttes alkalmazása nem javasolt, mert ez növelheti a súlyos fertőzések kockázatát (lásd 4.5 pont).

Az Ilaris-kezelés alatt szokatlan vagy opportunista fertőzések egyedülálló eseteiről (így aspergillosis, atípusos mycobacterialis fertőzések, herpes zoster) számoltak be. Az Ilaris-nak az ezekkel az eseményekkel való oki összefüggése nem zárható ki.

A klinikai vizsgálatok során a CAPS-ban szenvedő betegek mintegy 12%-ánál a PPD (tisztított fehérjekivonat - purified protein derivative) bőrteszt, az Ilaris-kezelés ideje alatt végzett kontroll vizsgálatok alkalmával pozitív eredményt adott, miközben semmilyen klinikai bizonyíték sem volt látens vagy aktív tuberculosis fertőzésre.

Nem ismert, hogy az interleukin-1 (IL-1) inhibitorok, mint például az Ilaris alkalmazása növeli-e a tuberculosis reaktiválódásának a kockázatát. A kezelés megkezdése előtt minden beteget ki kell vizsgálni, hogy nincs-e aktív vagy látens tuberculosis fertőzése. Ennek a kivizsgálásnak – főként felnőtt betegeknél – részét kell képezze a részletes anamnézis. Minden betegnél megfelelő szűrővizsgálatokat kell végezni (pl. tuberculin bőrpróba, interferon-gamma release assay vagy mellkasröntgen) (a helyi ajánlások lehetnek érvényesek). Az Ilaris-kezelés alatt és utána a betegeket gondosan ellenőrizni kell, hogy nem jelentkeznek-e a tuberculosis okozta jelek és tünetek. Minden beteget arra kell utasítani, hogy kérjen orvosi tanácsot, ha az Ilaris-kezelés alatt tuberculosisra utaló panaszok vagy tünetek (pl. tartós köhögés, fogyás, hőemelkedés) jelentkeznek. Abban az esetben, ha a negatív PPD (tisztított fehérjekivonat) teszt pozitívvá válik, akkor különösen a nagy kockázatú betegeknél mérlegelni kell más alternatív tuberculosis-szűrővizsgálat elvégzését.

Neutropenia és leukopenia

Az IL-1-et gátló gyógyszerek mellett, beleértve az Ilaris-t is, gyakran észleltek neutropeniát (abszolút neutrophilszám [ANC] < 1,5 x 109/l) és leukopeniát. Neutropeniás vagy leukopeniás betegeknél nem szabad elkezdeni az Ilaris-kezelést. Javasolt a fehérvérsejtszám, benne a neutrophil granulocyták számának meghatározása a kezelés megkezdése előtt, ismételten 1-2 hónappal a kezelés megkezdése után. Krónikus vagy ismételt kezelés esetén is javasolt a kezelés alatt a fehérvérsejtszám időszakos vizsgálata. Ha egy beteg neutropeniássá vagy leukopeniássá válik, akkor a fehérvérsejtszámot gondosan monitorozni kell, és mérlegelni kell a kezelés felfüggesztését.

Malignitások

Az Ilaris-szal kezelt betegeknél rosszindulatú daganatos eseményekről számoltak be. Az anti-interleukin (IL)-1-kezelés esetén a malignitások kialakulásának kockázata nem ismert.

Túlérzékenységi reakciók

Az Ilaris-kezeléssel kapcsolatban túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Ezeknek az eseményeknek a többsége enyhe volt. Az Ilaris klinikai fejlesztésének ideje alatt több mint

2600 betegnél anaphylactoid vagy anaphylaxiás reakciókról nem számoltak be. Mindazonáltal nem zárható ki a súlyos túlérzékenységi reakciók kockázata, ami az injekcióban beadható fehérjék esetén nem ritka (lásd 4.3 pont).

Májműködés

A klinikai vizsgálatok során a szérum transzaminázok vagy a bilirubin szintjének átmeneti és tünetmentes emelkedéséről számoltak be (lásd 4.8 pont).

Védőoltások

Az Ilaris-t kapó betegek esetén az élő (attenuált) kórokozót tartalmazó vakcinákkal történő másodlagos fertőzésátvitelre vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat. Emiatt nem szabad élő kórokozót tartalmazó vakcinákat az Ilaris-szal egyidejűleg adni, kivéve, ha az előnyök egyértelműen meghaladják a kockázatokat (lásd 4.5 pont).

Az Ilaris-kezelés megkezdése előtt javasolt, hogy a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegek megkapjanak minden védőoltást, beleértve a pneumococcus vakcinát és az inaktivált influenza vakcinát is (lásd 4.5 pont).

NLRP3-gén mutáció CAPS-ban szenvedő betegeknél

Az igazolt NLRP3 génmutációt nem hordozó CAPS-ban szenvedő betegekkel szerzett klinikai tapasztalatok korlátozottak.

Macrophag aktivációs szindróma Still-betegségben szenvedő betegeknél

A macrophag aktivációs szindróma (MAS) egy ismert, életveszélyes kórkép, ami a rheumás betegségekben, különösen a Still-betegségben szenvedő betegeknél alakulhat ki. Ha MAS jelentkezik, vagy az feltételezhető, a kivizsgálást és a kezelést a lehető legkorábban el kell kezdeni. Az orvosoknak figyelniük kell a fertőzéses tünetekre vagy a Still-betegség súlyosbodására, mivel ezek a MAS ismert triggerei. Klinikai vizsgálati tapasztalat alapján úgy tűnik, az Ilaris nem növeli a SJIA-ban szenvedő betegeknél a MAS előfordulási gyakoriságát, de végleges következtetés nem vonható le.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az Ilaris és más gyógyszerek között szabályszerű interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Más IL-1 blokkoló és TNF-inhibitor kombinációjának adása a súlyos fertőzések magasabb előfordulási gyakoriságával társult. Az Ilaris TNF-inhibitorokkal történő alkalmazása nem javasolt, mert ez növelheti a súlyos fertőzések kockázatát.

A krónikus gyulladást stimuláló cytokinek, mint például az interleukin-1 béta (IL-1 béta), gátolhatják a hepaticus CYP450 enzimek expresszióját. Ezért a potens cytokin-inhibitorokkal, például a kanakinumabbal végzett kezelés elkezdésekor a CYP450-expresszió megváltozhat. Ennek klinikai jelentősége a szűk terápiás indexű CYP450-szubsztrátok esetén van, ahol a dózist egyénileg állítják be. Az ilyen típusú gyógyszerekkel kezelt betegeknél a kanakinumab-kezelés elkezdésekor a hatás vagy a hatóanyag-koncentráció terápiás monitorozását kell végezni, és a gyógyszer egyéni adagját szükség szerint módosítani kell.

Ilaris-t kapó betegek esetén sem az élő kórokozót tartalmazó vakcinák hatásait, sem a fertőzések élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal való szekunder transzmisszióját illetően nem áll rendelkezésre adat. Emiatt nem szabad élő kórokozót tartalmazó vakcinákat az Ilaris-szal egyidejűleg adni, kivéve, ha az előnyök egyértelműen meghaladják a kockázatokat Ha az élő kórokozókat tartalmazó oltóanyaggal végzett vakcinációt az Ilaris-kezelés megkezdése után kell elkezdeni, akkor az utolsó Ilaris injekció beadása után és a következő előtt legalább 3 hónapot javasolt várni (lásd 4.4 pont).

Egy egészséges felnőtt alanyokkal végzett vizsgálat eredményei azt igazolták, hogy egyetlen

300 mg-os Ilaris adag nem befolyásolta az influenza vagy glikozilált protein alapú meningococcus oltóanyagokkal végzett vakcináció utáni antitest-válasz kialakulását és fennmaradását.

Egy 56 hetes, nyílt elrendezésű, CAPS-ban szenvedő, 4 éves vagy fiatalabb betegekkel végzett vizsgálat azt igazolta, hogy minden olyan betegnél, aki az ajánlott gyermekkori, nem élő oltóanyagot tartalmazó oltásokat megkapta, protektív antitestszint alakult ki.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők / férfi és női fogamzásgátlás

A nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az Ilaris-kezelés alatt és 3 hónapig az utolsó adagot követően.

Terhesség

A kanakinumab terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek nem jeleznek közvetlen vagy közvetett káros reproduktív toxicitási hatásokat (lásd 5.3 pont). A magzat/anya kockázata nem ismert. A terhes vagy a teherbe esni szándékozó nőket az előny-kockázat alapos mérlegelését követően szabad csak kezelni.

Állatkísérletek azt mutatják, hogy a kanakinumab átjut a placentán, és kimutatható a magzatban. Humán adatok nem állnak rendelkezésre, de mivel a kanakinumab egy, a G osztályba tartozó immunglobulin (IgG1), várható, hogy emberek esetén is átjut a placentán. Ennek a klinikai hatása nem ismert, azonban az in utero kanakinumab-expozícióban részesült újszülötteknél a szülést megelőző utolsó anyai Ilaris dózist követő 16 héten belül nem ajánlott az élő vakcinák alkalmazása. A terhesség során kanakinumab-kezelésben részesült nőket arra kell utasítani, hogy mindenképp tájékoztassák a csecsemőt ellátó egészségügyi szakembereket, mielőtt az újszülöttjük bármilyen vakcinációban részesülne.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a kanakinumab kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Az Ilaris-kezelés alatti szoptatásról való döntést ezért az előny-kockázat alapos mérlegelését követően szabad csak meghozni.

Állatkísérletek azt igazolták, hogy a murin anti-murin IL-1 béta-antitest nem gyakorolt nemkívánatos hatást a szoptatott fiatal egér fejlődésére, és azt, hogy az antitest átjut a szervezetükbe (lásd 5.3 pont).

Termékenység

Az Ilaris humán fertilitásra gyakorolt potenciális hatásaival kapcsolatos szabályszerű vizsgálatokat nem végeztek. A kanakinumabnak selyemmajmok esetében (C. jacchus) nem volt hatása a hím fertilitási paraméterekre. A murin anti-murin IL-1 béta-antitest nem gyakorolt nemkívánatos hatást a hím vagy a nőstény egerek fertilitására (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Ilaris kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Ilaris-kezelés szédülést/vertigót vagy astheniát okozhat (lásd 4.8 pont). Az Ilaris-kezelés alatt ilyen tüneteket észlelő betegeknek a vezetés vagy a gépek kezelése előtt meg kell várniuk ennek elmúlását.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A CAPS-ban, TRAPS-ban, HIDS/MKD-ben, FMF-ben, SJIA-ban, arthritis uricában vagy más, IL-1 béta mediálta betegségekben szenvedőkkel és az egészséges önkéntesekkel végzett intervenciós vizsgálatok során több mint 2600 beteget, köztük körülbelül 480 (2 és 17 éves kor közötti) gyermeket kezeltek Ilaris-szal. Megfigyeltek súlyos fertőzéseket. A leggyakoribb, gyógyszer okozta mellékhatás az infekció, túlnyomó részt a felső légutakat érintő fertőzés volt. A hosszabb időtartamú kezelésnek a gyógyszer okozta mellékhatások típusára vagy gyakoriságára gyakorolt hatását nem észlelték.

Az Ilaris-szal kezelt betegeknél túlérzékenységi reakciókat jelentettek (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az Ilaris-szal kezelt betegeknél opportunista fertőzések előfordulásáról számoltak be (lásd 4.4 pont).

CAPS

A beavatkozással járó klinikai vizsgálatokban összesen 211 felnőtt és gyermek, CAPS-ban szenvedő beteg (beleértve a FCAS/FCU-t, MWS-t és a NOMID/CINCA-t is) kapott Ilaris-t. Az Ilaris placebóhoz viszonyított biztonságosságát egy kulcsfontosságú, fázis III vizsgálatban értékelték, ami egy 8 hetes nyílt periódusból (I. rész), egy 24 hetes randomizált, kettős-vak és placebo-kontrollos megvonási periódusból (II. rész), valamint egy 16 hetes, nyílt elrendezésű, Ilaris-szal végzett kezelési periódusból állt (III. rész). Minden beteget 150 mg, vagy ha a testtömegük 15 kg és 40 kg közé esett, akkor 2 mg/ttkg, subcutan adott Ilaris-szal kezeltek.

TRAPS, HIDS/MKD, FMF

Egy pivótális, fázis III klinikai vizsgálatban összesen 169, TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben szenvedő, felnőtt és 2 éves és idősebb gyermekgyógyászati beteg kapott Ilaris-t. Ebben a vizsgálatban az Ilaris placebóhoz viszonyított biztonságosságát vizsgálták, ami egy 12 hetes szűrési időszakból (I. rész) és egy 16 hetes, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos kezelési időszakból

állt (II. rész). Az Ilaris-szal kezelt betegeket 150 mg-os vagy 2 mg/kg-os adaggal kezelték, ha a testtömegük ≤ 40 kg volt (lásd 5.1 pont).

Still-betegség

A beavatkozással járó klinikai vizsgálatokban összesen 324, SJIA-ban szenvedő, 2 - < 20 éves beteg kapott Ilaris-t, köztük 293 beteg a 2 - < 16 éves korcsoportba, 21 beteg a 16 - < 18 éves korcsoportba és 10 beteg a 18 - < 20 éves korcsoportba tartozott. Az Ilaris placebóhoz viszonyított biztonságosságát két kulcsfontosságú, fázis III vizsgálatban értékelték (lásd 5.1 pont).

Arthritis urica

A legfeljebb 24 hétig tartó randomizált, kettős-vak és aktív-kontrollos klinikai vizsgálatokban több mint 700, arthritis uricában szenvedő beteget kezeltek 10 mg-tól 300 mg-ig terjedő Ilaris dózisokkal.

A fázis II és fázis III vizsgálatokban több mint 250 beteget kezeltek a javasolt 150 mg-os adaggal (lásd 5.1 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások a MedDRA szervrendszerek szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakorisági kategóriák szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb az első. A gyakorisági kategóriákat az alábbiak szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat A mellékhatások táblázatos felsorolása CAPS-ban, TRAPS-ban, HIDS/MKD-ben, FMF-ben, SJIA-ban és arthritis uricában

MedDRA

Minden indikáció:

szervrendszeri

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, SJIA, köszvényes ízületi gyulladás

kategóriák

 

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon gyakori

Légúti fertőzések (köztük pneumonia, bronchitis, influenza, vírusfertőzés,

 

sinusitis, rhinitis, pharyngitis, tonsillitis, nasopharyngitis, felső légúti fertőzés)

 

Fülfertőzés

 

Cellulitis

 

Gastroenteritis

 

Húgyúti fertőzés

Gyakori

Vulvovaginalis candidiasis

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

Szédülés/vertigo

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

Felhasi fájdalom 1

Nem gyakori

Gastro-oesophagealis reflux betegség 2

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori

Az injekció beadási helyén fellépő reakciók

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori

Arthralgia 1

Gyakori

Musculoskeletalis fájdalom 1

 

Hátfájás 2

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori

Fáradtság/gyengeség 2

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori

Csökkent renalis kreatinin-clearance 1,3

 

Proteinuria 1,4

 

Leukopenia 1,5

Gyakori

Neutropenia 5

Nem gyakori

Csökkent thrombocytaszám 5

1 SJIA-ban

2 köszvényes ízületi gyulladásban

3 A becsült kreatinin-clearance alapján a legtöbb átmeneti jellegű volt.

4 A legtöbb nyomnyi vagy 1+ pozitív vizeletfehérjét jelent, tesztcsíkkal kimutatva. 5 Lásd a további információkat, alább.

A 16-20 év közötti fiatal felnőtt SJIA betegek alcsoportjában (n = 31) az Ilaris biztonságossági profilja konzisztens volt a 16 évesnél fiatalabb SJIA betegeknél megfigyeltekkel. Az AOSD betegek biztonságossági profilja irodalmi adatok alapján várhatóan az SJIA betegekéhez hasonló.

Kiemelt mellékhatások leírása

Hosszú távú adatok és laboratóriumi eltérések CAPS-ban szenvedő betegeknél

Az Ilaris-szal CAPS-ban szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok alatt a haemoglobin átlagértéke emelkedett, míg a fehérvérsejtszám, neutrophilok és thrombocyták száma csökkent.

A transzaminázok szintjének emelkedését ritkán észlelték a CAPS-ban szenvedő betegeknél.

Az Ilaris-szal kezelt, CAPS-ban szenvedő betegek esetében a transzaminázok szintjének egyidejű emelkedése nélkül a szérum bilirubinszint tünetmentes és enyhe emelkedését észlelték.

A hosszú távú, nyílt, dózis-eszkalációs vizsgálatokban fertőzéssel (gastroenteritis, légúti fertőzés, felső légúti fertőzés), hányással és szédüléssel járó eseményekről gyakrabban számoltak be a 600 mg-os vagy 8 mg/ttkg-os dóziscsoportokban, mint más dóziscsoportokban.

Laboratóriumi eltérések a TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben szenvedő betegeknél Neutrophilek

Bár a neutrophilszám ≥ 2. fokozatú csökkenése a betegek 6,5%-ánál (gyakori), és 1. fokozatú csökkenése a betegek 9,5%-ánál fordult elő, a csökkenés rendszerint átmeneti jellegű, és neutropenia-asszociált fertőzést nem azonosítottak mellékhatásként.

Thrombocyták

Bár a thrombocytaszám (≥ 2. fokozatú) csökkenése a betegek 0,6%-ánál fordult elő, vérzést nem azonosítottak mellékhatásként. A vérlemezkeszám enyhe és átmeneti, 1. fokozatú csökkenése a betegek 15,9%-ánál fordult elő, és nem járt semmilyen nemkívánatos vérzéses eseménnyel.

Laboratóriumi eltérések SJIA-ban szenvedő betegeknél Haematologia

A teljes SJIA programban a fehérvérsejtszám átmeneti (a normálérték alsó határának ≤ 0,8-szeresére történő) csökkenését 33 betegnél jelentették (16,5%).

A teljes SJIA programban az abszolút neutrophilszám 1 × 109/l alá történő átmeneti csökkenését 12 betegnél jelentették (6%).

A teljes SJIA programban a thrombocytaszám átmeneti (a normálérték alsó határa alá történő) csökkenését 19 betegnél jelentették (9,5%).

ALT/AST (GPT/GOT)

A teljes SJIA programban emelkedett ALT-t és/vagy a normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó AST-t 19 betegnél jelentettek (9,5%).

Laboratóriumi eltérések arthritis uricában szenvedő betegeknél

Haematologia

Az Ilaris-szal kezelt betegek 6,7%-ánál, míg a triamcinolon-acetoniddal kezelt betegek 1,4%-ánál számoltak be a fehérvérsejtszám, normálérték alsó határának 0,8-szorosára vagy az alá történő csökkenéséről. Az összehasonlító vizsgálatokban az abszolút neutrophilszám 1 × 109/l alá történő csökkenéséről számoltak be a betegek 2%-ánál. Egyedi esetekben az abszolút neutrophilszám 0,5 × 109/l alá történő csökkenését is megfigyelték (lásd 4.4 pont).

Az aktív-kontrollos klinikai vizsgálatokban az arthritis uricában szenvedő betegeknél a thrombocytaszám enyhe (< a normálérték alsó határa > 75 × 109/l) és átmeneti csökkenését nagyobb előfordulási gyakorisággal észlelték az Ilaris mellett (12,7%), mint a komparátor esetén (7,7%).

Húgysav

Az arthritis uricában végzett összehasonlító vizsgálatokban az Ilaris-kezelés után a húgysavszint emelkedését észlelték (0,7 mg/dl a 12. héten és 0,5 mg/dl a 24. héten). Egy másik vizsgálatban a húgysavszintcsökkentő kezelést elkezdő betegeknél nem észleltek húgysavszint emelkedést. A nem köszvényes arthritises populációkkal végzett klinikai vizsgálatokban nem észlelték a húgysavszint emelkedését (lásd 5.1 pont).

ALT/AST (GPT/GOT)

A vizsgálat megkezdésétől annak befejezéséig az alanin-transzamináz- (ALT-) szintek 3,0 E/l-rel és 2,0 E/l-rel és az aszpartát-transzamináz- (AST-) szintek 2,7 E/l-rel és 2,0 E/l-rel történő kismértékű átlagos és medián emelkedését észlelték az Ilaris-szal kezelt csoportban, szemben a triamcinolon-acetoniddal kezelt csoport(ok)kal. Ugyanakkor a klinikailag jelentős (a normálérték felső határánál legalább 3-szor nagyobb) változások előfordulási gyakorisága nagyobb volt a triamcinolon-acetoniddal kezelt betegeknél (2,5% mind az AST, mind az ALT esetén), mint az Ilaris-szal kezelt betegeknél (1,6% az ALT és 0,8% az AST esetén).

Trigliceridek

Az aktív-kontrollos arthritis urica vizsgálatokban a trigliceridek szintje átlagosan 33,5 mg/dl-t emelkedett az Ilaris-szal kezelt betegeknél, szemben a triamcinolon-acetonid melletti mérsékelt, -3,1 mg/dl-es csökkenéssel. Azoknak a betegeknek az előfordulási gyakorisága, akiknél a

trigliceridszint emelkedése meghaladta a normálérték felső határának 5-szörösét, 2,4% volt az Ilaris és 0,7% volt a triamcinolon-acetonid esetén. Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem ismert.

Obszervációs vizsgálatból származó, hosszú távú adatok

Összesen 243, CAPS-ban szenvedő beteget (85, ≥ 2 - ≤ 17 éves gyermekgyógyászati és 158, ≥ 18 éves felnőtt beteg) kezeltek Ilaris-szal rutinszerűen a klinikai gyakorlatban egy hosszú távú, regisztrációs vizsgálatban (átlagosan 3,8 éves Ilaris-expozíció). Az Ilaris hosszú távú kezelést követően, ebben a környezetben észlelt biztonságossági profilja konzisztens volt azzal, amit a beavatkozással járó vizsgálatokban észleltek a CAPS-ban szenvedő betegeknél.

Gyermekek és serdülők

A beavatkozással járó vizsgálatokban 80 gyermekgyógyászati, CAPS-ban szenvedő (2-17 éves korú) beteg kapott kanakinumabot. Összességében az Ilaris biztonságossági és tolerabilitási profiljában nem volt klinikailag jelentős különbség a gyermekgyógyászati betegek és a teljes CAPS populáció között

(felnőtt és gyermekgyógyászati betegeket is tartalmazott, N = 211), beleértve a fertőzéses epizódok általános gyakoriságát és súlyosságát is. A leggyakrabban jelentett fertőzéses események a felső légúti fertőzések voltak.

Ezenkívül egy kis, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban 6, 2 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati beteget értékeltek. Az Ilaris biztonságossági profilja hasonlónak tűnt a 2 éves és idősebb betegeknél

észlelthez.

Százkét olyan, TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben szenvedő beteg volt (2-17 éves), aki kanakinumabot kapott egy 16 hetes vizsgálatban. Összességében nem volt klinikailag jelentős különbség a kanakinumab biztonságossági és tolerabilitási profiljában a gyermekgyógyászati betegek és a teljes populáció között.

Idősek

A ≥ 65 éves betegeknél nem észlelték a biztonságossági profil jelentős eltérését.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolással kapcsolatban jelentett tapasztalatok korlátozottak. Az első klinikai vizsgálatokban a betegek és az egészséges önkéntesek maximum 10 mg/kg dózist kaptak intravénásan vagy subcutan alkalmazva, bizonyított akut toxicitás nélkül.

Túladagolás esetén a betegnél minden, a mellékhatások okozta panasz vagy tünet figyelése javasolt, és azonnal megfelelő tüneti kezelést kell kezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunoszuppresszánsok, interleukin inhibitorok, ATC kód: L04AC08

Hatásmechanizmus

A kanakinumab egy az IgG1/κ izotípusba tartozó, humán eredű, monoklonális humán interleukin-1 béta (IL-1 béta) fehérje ellenes antitest. A kanakinumab nagy affinitással, specifikusan kötődik a humán IL-1 béta nevű fehérjéhez, és azáltal, hogy blokkolja az IL-1-nek a receptorrokkal való kölcsönhatását, semlegesíti a humán IL-1 béta biológiai aktivitását, ezáltal megelőzi az IL-1 béta-indukálta génaktivációt, és a gyulladásos mediátorok képződését.

Farmakodinámiás hatások

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD és FMF

A klinikai vizsgálatokban azok a CAPS-ban, a TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD ben és FMF-ben szenvedő betegek, akiknél kontrollálatlan IL-1 béta túltermelődést észleltek, gyorsan és tartósan reagáltak a kanakinumab-kezelésre, azaz a laboratóriumi értékek, mint a magas C-reaktív protein- (CRP) és a szérum amiloidszint (SAA), a magas neutrophil- és vérlemezkeszám, valamint a leukocytosis gyorsan normalizálódott.

Still-betegség (AOSD és SJIA)

A felnőttkori kezdetű Still-betegség és a szisztémás juvenilis idiopathiás arthritis súlyos, autoinflammatorikus betegségek, amelyeket a természetes immunitás okoz a pro-inflammatorikus cytokineken keresztül; ezek közül az egyik legfontosabb az IL-1 béta.

Az AOSD és SJIA gyakori jellemzői közé tartozik a láz, a bőrkiütés, a hepatospenomegalia, a lymphadenopathia, a polyserositis és az arthritis. A kanakinumab-kezelés a SJIA mind az ízületi, mind a szisztémás tüneteinek gyors és tartós javulását eredményezte, a gyulladt ízületek számának jelentős csökkenésével, a láz azonnali megszűnésével, valamint a betegek többségénél az akut fázis reakciót előidéző markerek csökkenésével (lásd Klinikai hatásosság és biztonságosság).

Arthritis urica

A köszvényes arthritises rohamot az urátkristályok (mononátrium-urát-monohidrát) indítják be az

ízületben és a környező szövetekben azáltal, hogy az „NLRP3 inflammaszóma” komplex útján aktiválják a helyben tartózkodó macrophagok IL-1 béta termelődését. Az aktívált macrophagok és az egyidejűleg túl nagy mennyiségben termelődő IL-1 béta egy akut, fájdalmas gyulladásos válaszreakciót eredményez. A veleszületett immunrendszer egyéb aktivátorai, mint például a

„toll-like” receptorok endogén agonistái közreműködhetnek az IL-1 béta gén transzkripciós aktiválásában, ami köszvényes arthritises rohamot indít be. A kanakinumab-kezelést követően a CRP vagy SAA gyulladásos markerek és az érintett ízület akut gyulladásos tünetei (pl. fájdalom, duzzanat, bőrpír) gyorsan megszűnnek.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

CAPS

Az Ilaris hatásosságát és biztonságosságát a különböző súlyossági fokú betegségekben és különböző

CAPS-fenotípusok (beleértve a FCAS/FCU-t, MWS-t és a NOMID/CINCA-t is) esetében is igazolták.

A kulcsponti vizsgálatba csak bizonyított NLRP3 mutációval rendelkező betegeket vontak be.

A fázis I/II vizsgálatban az Ilaris-kezelésnek gyorsan kialakuló hatása volt, a tünetek az adagolást követően egy napon belül elmúltak vagy klinikailag jelentős mértékben javultak. A laboratóriumi paraméterek, mint például a magas CRP és SAA, a magas neutrophil- és thrombocytaszám az Ilaris injekció beadása után gyorsan, napokon belül normalizálódtak.

A kulcsfontosságú vizsgálat egy 48-hetes, három részes multicentrikus vizsgálat volt, ami egy 8-hetes, nyílt időszakból (I. rész), egy 24-hetes randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos megvonási időszakból (II. rész), valamint egy ezt követő 16-hetes nyílt időszakból (III. rész) állt. A vizsgálat célja az volt, hogy a CAPS-ban szenvedő betegeknél felmérje a minden 8. héten adott 150 mg vagy

2 mg/ttkg Ilaris hatásosságát, biztonságosságát és tolerabilitását.

I. rész: Az Ilaris-ra adott teljes klinikai- és biomarker-választ észleltek a betegek 97 %- nál, ami a kezelés megkezdése után 7 napon belül megmutatkozott. (Ezt a következőképpen definiálták: az autoinflammatorikus gyulladás és a bőrbetegség a kezelőorvos által végzett globális értékelés szerint ≤ minimális és a CRP- vagy az SAA-érték < 10 mg/liter). A kezelőorvos által végzett klinikai értékelés szerint az autoinflammatorikus betegség jelentős javulása volt észlelhető: az értékelés a következők alapján történt: az autoinflammatorikus betegség aktivitásának globális

értékelése, a bőrbetegség értékelése (urticariának megfelelő bőrkiütés), arthralgia, myalgia, fejfájás/migraine, conjunctivitis, fáradtság/rossz közérzet, egyéb kísérő tünetek értékelése, és a tünetek beteg által történő értékelése.

II. rész: A kulcsfontosságú vizsgálat megvonási szakaszában a meghatározás szerint az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik esetében a betegség relapszusba került/fellángolt: az Ilaris-ra randomizált betegek közül senkinél (0%) nem lángolt fel a betegség, a placebóra randomizált betegek 81%-ánál viszont igen.

III. rész: Azok, a vizsgálat II. részében placebóval kezelt betegek, akiknél a betegség fellángolt, a vizsgálat Ilaris-szal végzett nyílt, meghosszabbított szakaszába történt belépés után újból klinikai és szerológiai válaszreakciót értek el, ami fent is maradt.

2. táblázat A kulcsfontosságú fázis-III vizsgálat hatásosságának összefoglaló táblázata, placebo-kontrollos, megvonásos periódusa (II. rész)

A kulcsfontosságú fázis-III vizsgálat, placebo-kontrollos, megvonásos periódusa (II. rész)

 

Ilaris

Placebo

 

 

N = 15

N = 16

p-érték

 

n (%)

n (%)

 

Elsődleges végpont (fellángolás)

 

 

 

Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a

0 (0%)

13 (81%)

< 0,001

betegség a II. rész alatt fellángolt

 

 

 

Gyulladásos markerek*

 

 

 

C-reaktív protein, mg/l

1,10 (0,40)

19,93 (10,50)

< 0,001

Szérum amyloid A, mg/l

2,27 (-0,20)

71,09 (14,35)

0,002

* A II. rész kezdetétől észlelt átlagos (medián) változás

Két nyílt, nem kontrollos, hosszú távú, fázis III vizsgálatot végeztek. Az egyik a kanakinumab CAPS-ban szenvedő betegeknél történő biztonságossági, tolerabilitási és hatásossági vizsgálata volt. A teljes kezelési időtartam 6 hónap és 2 év közé esett. A másik egy, a kanakinumabbal végzett nyílt vizsgálat volt, amely japán, CAPS-ban szenvedő betegeknél 24 héten át értékelte a hatásosságot és a biztonságosságot, és amelynek volt egy legfeljebb 48 hétig tartó kiterjesztéses fázisa. Az elsődleges cél a 24. héten relapszusmentes betegek arányának felmérése volt, beleértve azokat a betegeket is, akiknek az adagját felemelték.

Ennek a két vizsgálatnak az összesített hatásossági analízisében a korábban kanakinumabbal nem kezelt betegek 65,6%-a ért el komplett remissziót a 150 mg-os vagy 2 mg/ttkg-os dózisokkal, míg a betegek 85,2%-a ért el komplett remissziót valamilyen dózissal. A 600 mg-os vagy 8 mg/ttkg-os (vagy még magasabb) dózisokkal kezelt betegek 43,8%-a ért el komplett remissziót. Kevesebb 2 - < 4 éves életkorú beteg ért el komplett remissziót (57,1%), mint idősebb gyermekgyógyászati és felnőtt beteg. A teljes remissziót elérő betegek 89,3%-ánál relapszus nélkül fennmaradt a remisszió.

A 8 hetenkénti 600 mg-os (8 mg/ttkg-os) dózis-eszkaláció után komplett remissziót elért betegekkel nyert tapasztalat arra utal, hogy egy magasabb dózis hasznos lehet az olyan betegeknél, akik a javasolt dózisok mellett (150 mg vagy 2 mg/ttkg a ≥ 15 kg és ≤ 40 kg-os betegeknél) nem érnek el komplett remissziót, vagy a komplett remisszió nem marad fent. A 2 - < 4 éves és a NOMID/CINCA tünetekkel bíró betegeknek gyakrabban adtak emelt dózist, mint a FCAS vagy MWS betegeknek.

Egy 6 éves obszervációs, regisztrációs vizsgálatot végeztek, hogy a mindennapi klinikai gyakorlatban adatokat nyerjenek a CAPS-ban szenvedő, gyermekgyógyászati és felnőtt betegeknél az Ilaris-kezelés hosszú távú biztonságosságáról és hatásosságáról. A vizsgálatban 243, CAPS-ban szenvedő beteg vett részt (köztük 85, 18 évesnél fiatalabb beteg is). A betegség aktivitását hiányzónak vagy enyhének/közepesen súlyosnak értékelték a vizsgálatban a betegek több mint 90%-ánál, minden, a vizsgálat megkezdése utáni időpontban, és a gyulladásos szerológiai markerek (CRP és SAA) mediánja normális volt (< 10 mg/liter) minden, a vizsgálat megkezdése utáni időpontban. Noha megközelítőleg az Ilaris-t kapó betegek 22%-ánál volt szükség a dózis módosítására, a betegek mindössze kis százaléka (1,2%) hagyta abba az Ilaris-t a terápiás hatás hiánya miatt.

Gyermekek

Az Ilaris-szal végzett beavatkozással járó CAPS-vizsgálatokba összesen 80, olyan gyermek beteget vontak be, akiknek az életkora 2 és 17 év között volt (megközelítőleg a betegek fele került a mg/ttkg alapján számított dózissal kezelésre). Összességében nem volt klinikailag jelentős különbség az Ilaris hatásossági, biztonságossági és tolerabilitási profiljában a gyermekgyógyászati betegek és a teljes CAPS populáció között. A gyermekgyógyászati betegek többségénél elérték a klinikai tünetek és a gyulladás objektív markereinek (pl. szérum amiloid A és CRP) javulását.

Egy 56 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek az Ilaris hatásosságának, biztonságosságának és tolerabilitásának értékelése céljából ≤ 4 éves, CAPS-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél. Tizenhét beteget értékeltek (köztük 6, 2 évesnél fiatalabb beteget), akiknél testtömegen alapuló,

2-8 mg/kg-os kezdő dózist alkalmaztak. A vizsgálat értékelte még a kanakinumabnak az ajánlott gyermekkori vakcinák elleni antitest-kialakulásra gyakorolt hatását. Nem észleltek a biztonságosságban vagy a hatásosságban mutatkozó különbséget a 2 évesnél fiatalabb, illetve a 2 évesnél idősebb gyermekeknél. Az összes olyan betegnél, aki az ajánlott gyermekkori, nem élő oltóanyagot tartalmazó oltásokat megkapta (N = 7), protektív antitestszint alakult ki.

TRAPS, HIDS/MKD és FMF

A TRAPS, HIDS/MKD és FMF kezelésére adott Ilaris hatásosságát és biztonságosságát egy egyszeri, pivótális, 4 részes fázis III vizsgálatban (N2301) igazolták, ami három különálló betegség-kohorszból állt.

-I. rész: Mindegyik betegség-kohorsz 2 éves és idősebb betegei beléptek egy 12 hetes szűrési periódusba, amelyben a betegség fellángolásának megjelenését értékelték.

-II. rész: Azokat a betegeket, akiknél a betegség fellángolt, egy 16 hetes, kettős-vak, placebo-kontrollos kezelési időszakra randomizálták, amelyben 4 hetente vagy 150 mg Ilaris-t (2 mg/kg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ≤ 40 kg) kaptak subcutan (sc.), vagy placebót. A 28 napnál idősebb, de 2 évesnél fiatalabb betegek esetén megengedett volt, hogy mint nem randomizált betegek, közvetlenül a vizsgálat II. részének nyílt karjába lépjenek (és kizárásra kerültek az elsődleges hatásossági elemzésből).

-III. rész: Azokat a betegeket, akik befejezték a 16 hetes kezelést, és a kezelésre reagálókként kerültek besorolásra, ismét randomizálták egy 24 hetes, kettős-vak, leállításos időszakra, amelyben 8 hetenként 150 mg Ilaris-t (2 mg/kg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege

≤ 40 kg) kaptak subcutan, vagy placebót.

-IV. rész: Minden, a vizsgálat III. részében kezelt beteg alkalmas volt arra, hogy belépjen egy 72 hetes, nyílt elrendezésű, kiterjesztéses kezelési időszakba.

Összesen 185, 28 napos és idősebb beteget vontak be, és összesen 181, 2 éves és idősebb beteget randomizáltak a vizsgálat II. részébe.

A randomizált kezelési időszak (II. rész) elsődleges hatásossági végpontja minden egyes kohorszban azoknak a kezelésre reagálóknak az aránya volt, akiknél a 15. napon megszűnt a betegség (index) megfigyelt fellángolása, és nem észleltek új fellángolást a fennmaradó 16 hetes kezelési időszakban (a definíció szerint teljes remisszió). A betegség index fellángolás megszűnésének meghatározása a következő volt: az orvosnak a betegség aktivitásáról adott átfogó értékelési pontszáma < 2 (Physician’s Global Assessment – (PGA) of Disease Activity score) („minimális vagy nincs betegség”), és a CRP a normális tartományon belül van (≤ 10 mg/l), vagy a kezelés megkezdésétől

70%-ot csökkent. Egy új fellángolás a definíció szerint a PGA-pontszám ≥ 2 („enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos betegség”) és a CRP ≥ 30 mg/l. A másodlagos végpontok közé, amelyek mindegyike a 16. heti eredményeken alapult (a II. rész vége), tartozott a < 2 PGA-pontszámot elérő betegek aránya, a szerológiai remisszióba került betegek aránya (a definíció szerint a CRP ≤ 10 mg/l), valamint a normalizálódott SAA-szintű betegek aránya (a definíció szerint az SAA ≤ 10 mg/l).

Az elsődleges hatásossági végpontban mindhárom betegség-kohorszban az Ilaris jobb volt, mint a placebo. Az Ilaris a PGA < 2 és a CRP ≤ 10 mg/l másodlagos végpontokban is jobb hatásosságot mutatott mindhárom kohorszban, mint a placebo. A betegek nagyobb arányánál normalizálódott az SAA (≤ 10 mg/l) a 16. héten mindhárom kohorszban az Ilaris-kezelés, mint a placebo mellett, és statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető a TRAPS-ban szenvedő betegeknél (a vizsgálat eredményeit lásd a 3. táblázatban, alább).

3. táblázat A fázis III, pivótális, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat kezelési időszaka (II. rész) hatásosságának táblázatos összefoglalása

A fázis III, pivótális, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat kezelési időszakának (II. rész) hatásossága

Ilaris

Placebo

 

n/N (%)

n/N (%)

p-érték

Elsődleges végpont (a betegség fellángolása) - Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a 15. napon megszűnt a betegség index fellángolása, és nem észleltek új fellángolást a fennmaradó 16 hetes

kezelési időszakban

 

 

 

FMF

19/31 (61,29)

2/32 (6,25)

< 0,0001*

HIDS/MKD

13/37 (35,14)

2/35 (5,71)

0,0020*

TRAPS

10/22 (45,45)

2/24 (8,33)

0,0050*

Másodlagos végpontok (betegség- és gyulladásos markerek)

 

 

Physician Global Assessment < 2

 

 

 

FMF

20/31 (64,52)

3/32 (9,38)

< 0,0001**

HIDS/MKD

17/37 (45,95)

2/35 (5,71)

0,0006**

TRAPS

10/22 (45,45)

1/24 (4,17)

0,0028**

C-reaktív protein ≤ 10 mg/l

 

 

 

FMF

21/31 (67,74)

2/32 (6,25)

< 0,0001**

HIDS/MKD

15/37 (40,54)

2/35 (5,71)

0,0010**

TRAPS

8/22 (36,36)

2/24 (8,33)

0,0149**

Szérum amiloid A ≤ 10 mg/l

 

 

 

FMF

8/31 (25,81)

0/32 (0,00)

0,0286

HIDS/MKD

5/37 (13,51)

1/35 (2,86)

0,0778

TRAPS

6/22 (27,27)

0/24 (0,00)

0,0235**

n = a kezelésre reagálók száma; N = az értékelhető betegek száma

*0,025-es szint mellett statisztikai szignifikanciát jelez (egyoldalas) a Fisher-féle egzakt próba alapján

**0,025-es szint mellett statisztikai szignifikanciát jelez (egyoldalas) az egyes kohorszonkénti magyarázó változók, sorrendben a terápiás csoport és kiindulási PGA, CRP és SAA mellett végzett logisztikus regressziós model alapján

A dózis növelése

A vizsgálat II. részében azok az Ilaris-szal kezelt betegek, akik betegségaktivitása perzisztált, egy további 150 mg-os (2 mg/kg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ≤ 40 kg) dózist kaptak az első hónap alatt. A kiegészítő dózist az első terápiás dózis után legkorábban 7 nappal lehetett beadni. Minden beteg, akinél emelték a dózist, tovább kapta a 4 hetenkénti emelt, 300 mg-os (4 mg/kg az olyan betegeknél, akiknek a testtömege ≤ 40 kg) adagot.

Az elsődleges végpont előzetes analízise során azt figyelték meg, hogy azoknál a betegeknél, akik nem megfelelő válaszreakciót adtak az első dózis után, a dózis egy hónapon belüli, 4 hetenkénti 300 mg-ra (vagy 4 mg/kg-ra) történő emelése tovább javította a fellángolások kezelhetőségét, csökkentette a betegségaktivitást, és normalizálta a CRP- és SAA-szinteket.

Gyermekgyógyászati betegek:

Két nem randomizált, HIDS/MKD-ben szenvedő, 28 napnál idősebb, de 2 évesnél fiatalabb beteg került be a vizsgálatba, és kapott kanakinumabot. Egy betegnél szűnt meg az index fellángolás az egyetlen 2 mg/kg-os kanakinumab adag beadása utáni 15. napra, de a kezelést az első adag után súlyos nemkívánatos események miatt (pancytopenia és májelégtelenség) abba kellett hagyni. A vizsgálatba történő belépéskor ennek a betegnek a kórelőzményében immun thrombocytopeniás purpura és egy kóros májfunkcióval járó aktív betegség szerepelt. A második beteg 2 mg/kg-os kezdő kanakinumab dózist , majd a 3. héten kiegészítésként adott 2 mg/kg-os dózist kapott, és az 5. héten a dózist a vizsgálat II. részének végéig 4 hetente adott 4 mg/kg-ra emelték. A betegség fellángolásának megszűnését az 5. hétre elérték, és a betegnél nem észlelték a betegség semmilyen új fellángolását a vizsgálat II. részének végén (16. hét)

Still-betegség SJIA

Az Ilaris aktív SJIA kezelése esetén mutatott hatásosságát két kulcsfontosságú vizsgálatban értékelték (G2305 és G2301). A bevont betegek életkora 2 - < 20 év volt (a vizsgálat megkezdésekor az átlag életkor 8,5 év, a betegség átlagos időtartama 3,5 év volt), és aktív betegségben szenvedtek, melynek definíciója ≥ 2 ízület aktív arthritise, láz és emelkedett CRP.

G2305 vizsgálat

A G2305 vizsgálat egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 4 hetes vizsgálat volt, ami az Ilaris rövid távú hatásosságát értékelte 84 betegnél, akiket egyetlen, 4 mg/kg-os adag Ilaris-ra (legfeljebb 300 mg) vagy placebóra randomizáltak. Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akik a 15 napon az American College of Rheumatology (ACR) módosított pediátriai-válaszkritériumai szerint, ami a láztalanságot is tartalmazta, minimum 30%-os javulást értek el. Az Ilaris-kezelés a placebóhoz képest az összes pediátriai ACR válasz pontszámot javította a 15. és a 29. napon (4. táblázat).

4. táblázat Pediátriai ACR válasz és a betegség státusza a 15. és a 29. napon

 

15. nap

 

 

29. nap

 

Ilaris

Placebo

Ilaris

Placebo

 

N = 43

N = 41

N = 43

N = 41

ACR30

84%

10%

81%

10%

ACR50

67%

5%

79%

5%

ACR70

61%

2%

67%

2%

ACR90

42%

0%

47%

2%

ACR100

33%

0%

33%

2%

Inaktív betegség

33%

0%

30%

0%

A kezelések közti különbség az összes ACR-pontszám esetén szignifikáns volt (p ≤ 0,0001).

Az adaptált pediátriai ACR egyes összetevőire vonatkozó eredmények, melyekbe beletartoztak a szisztémás és az ízületi komponensek is, az összesített ACR válasz eredményekhez hasonlóak voltak. A 15. napon az aktív arthritises ízületek számában és a korlátozott mozgásterjedelemben a kiindulási értékhez viszonyított medián változás sorrendben -67% és -73% volt az Ilaris (N = 43) esetén, a placebo mellett észlelt 0%-os és 0%-os medián változáshoz képest (N = 41). A betegek

fájdalom pontszámában (0-100 mm-es vizuális analóg skála) a 15. napon bekövetkezett átlagos változás -50,0 mm volt az Ilaris (N = 43) esetén, a placebo mellett észlelt +4,5 mm-hez képest (N = 25). Az Ilaris-szal kezelt betegek fájdalom pontszámában bekövetkezett átlagos változás a 29. napon is megtartott volt.

G2301 vizsgálat

A G2301 vizsgálat a betegség fellángolás Ilaris-szal történő megelőzésének randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, gyógyszer megvonási vizsgálata volt. A vizsgálat két részből állt, két, egymástól független elsődleges végponttal (a szteroid sikeres, fokozatos leépítése, és a betegség fellángolásáig eltelt idő). Az I. részben (nyílt elrendezés) 177 beteget válogattak be, akik 4 mg/kg Ilaris-t (maximum 300 mg-ot) kaptak minden 4. héten, legfeljebb 32 héten keresztül. A II. részben résztvevő betegek (kettős-vak) vagy 4 mg/kg Ilaris-t vagy placebót kaptak minden 4. héten, amíg 37 fellángolási esemény be nem következett.

A kortikoszteroid adag fokozatos leépítése:

Az I. részbe belépett, összesen 128, kortikoszteroidot szedő beteg közül 92 kísérelte meg a kortikoszteroid fokozatos leépítését. A fokozatos leépítést megkísérlő 92 beteg közül 57 (62%) volt képes sikeresen csökkenteni a kortikoszteroid adagját, és 42 (46%) abbahagyta a kortikoszteroid szedését.

A betegség fellángolásáig eltelt idő:

A II. részben Ilaris-t kapó betegeknél a placebo-csoporthoz képest 64%-kal csökkent a betegség fellángolásának kockázata (relatív hazárd 0,36; 95%-os CI: 0,17 - 0,75; p = 0,0032). A II. részbe belépő 100 betegből 63-nál, akár placebót, akár kanakinumabot kapott, a megfigyelési időszak alatt

(maximum 80 hét) nem észlelték a betegség fellángolását.

A G2305 és a G2301 vizsgálatnak az egészségi állapottal összefüggő és életminőséggel kapcsolatos eredményei

Az Ilaris-kezelés a betegek fizikális funkciójának és életminőségének klinikailag jelentős javulását eredményezte. A G2305 vizsgálatban a Childhood Health Assessment Questionnaire (a gyermekkori egészségi állapot felmérésére szolgáló kérdőív) legkisebb négyzetes becslés átlagaiban bekövetkezett, placebóhoz viszonyított javulás 0,69 volt az Ilaris esetén, ami a minimális, klinikailag releváns, 0,19-es különbség 3,6-szerese (p = 0,0002). A vizsgálat megkezdésétől a G2301 vizsgálat I. részének végéig észlelt medián javulás pedig 0,88 volt (79%). A G2305 vizsgálatban a Child Health Questionnaire-PF50 pontszám placebóhoz viszonyított, statisztikailag szignifikáns javulásáról számoltak be az Ilaris esetén (fizikai p = 0,0012; pszichoszociális jólét p = 0,0017).

Összesített hatásossági analízis

A hatásosság fennmaradásának értékelése érdekében összesítették a G2305 és G2301 vizsgálatban végzett Ilaris-kezelés, valamint a kiterjesztett vizsgálatok első 12 hetének az adatait. Ezek az adatok az adaptált pediátriai ACR válaszreakciók és annak összetevői esetén is, a vizsgálat megkezdésétől a

12. hétig hasonló javulást mutattak, mint amit a placebo-kontrollos vizsgálatban (G2305) figyeltek meg. A 12. héten az adaptált pediátriai ACR30, 50, 70, 90 és 100 válaszreakciók sorrendben a következők voltak: 70%, 69%, 61%, 49% és 30%, valamint a betegek 28%-ának volt inaktív betegsége (N = 178).

A G2305 és G2301 vizsgálatokban megfigyelt hatásosság megmaradt a jelenleg folyamatban lévő, nyílt elrendezésű, hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatban is (a követés 49 hetében (medián érték) állnak rendelkezésre az adatok). Ebben a vizsgálatban a minimum 5 hónapig erős ACR választ adó 25 betegnél 4 hetenként 2 mg/kg-ra csökkentették az Ilaris dózisát, és a csökkentett dózis adásának teljes ideje alatt fennmaradt az ACR100 válasz (medián 32 hét, 8-124 hét).

Bár számuk korlátozott, de a klinikai vizsgálatokból származó adatok arra utalnak, hogy azok a betegek, akik nem reagálnak tocilizumabra vagy anakinrára, reagálhatnak kanakinumabra.

SJIA fiatal felnőtteknél és AOSD

A 16-20 év közötti fiatal felnőtt SJIA betegek alcsoportjában az Ilaris hatásossága megegyezett a

16 évesnél fiatalabb SJIA betegeknél megfigyeltekkel. Az AOSD betegek hatásossági profilja irodalmi adatok alapján várhatóan az SJIA betegekéhez hasonló.

Arthritis urica

Az Ilaris akut köszvényes arthritises rohamok kezelésében mutatott hatásosságát két multicentrikus, randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos vizsgálatban igazolták olyan betegeknél, akik gyakran szenvednek arthritis uricában (≥ 3 roham az előző 12 hónapban), és sem NSAID-okat, sem kolhicint nem tudnak alkalmazni (ellenjavallat, intolerancia vagy a hatásosság hiánya miatt). A vizsgálatok hossza 12 hét volt, amit egy 12 hetes kettős-vak kiterjesztés követett. Összesen 225 beteget kezeltek subcutan adott 150 mg Ilaris-szal, és 229 beteget kezeltek intramuscularisan adott 40 mg triamcinolon-acetoniddal (TA) a vizsgálat megkezdésekor, majd akkor, amikor ezt követően új rohamot észleltek. Az artritis urica rohamok számának átlaga az előző 12 hónapban 6,5 volt. A betegek több, mint 85%-ánál társbetegség állt fenn, köztük hypertonia (60%), diabetes mellitus (15%), ischaemiás szívbetegség (12%), és ≥ 3 stádiumú krónikus vesebetegség (25%). A beválogatott betegek kb. egyharmadánál (76 33,8% az Ilaris csoportban és 84 36,7% a triamcinolon-acetonid csoportban) dokumentált alkalmatlanság (intolerancia, ellenjavallat vagy a terápiás válasz hiánya) állt fenn mind az NSAID-ok, mind a kolhicin alkalmazásával kapcsolatban. ULT-vel egyidejűleg alkalmazott kezelést a betegek 42%-ánál jelentettek a vizsgálatba való belépéskor.

Az elsődleges összetett végpontok a következők voltak: (i) arthritis urica okozta fájdalom intenzitás

(vizuális analóg skála, VAS) az adag után 72 órával, valamint (ii) az első új köszvényes arthritises rohamig eltelt idő.

A teljes vizsgálati populációban, a 72. órában a fájdalom intenzitása statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a 150 mg Ilaris, mint a triamcinolon-acetonid esetén. Az Ilaris szintén csökkentette az újabb rohamok kockázatát (lásd 5. táblázat).

Azon betegek alcsoportjában, akik nem voltak alkalmasak sem az NSAID-okkal, sem a kolhicinnel való kezelésre, és akik ULT-ben részesültek, nem reagáltak megfelelően az ULT-re vagy ellenjavallatuk volt az ULT-re (N = 101), a hatásossági eredmények konzisztensek voltak a teljes vizsgálati populációéval, statisztikailag szignifikáns különbséggel a triamcinolon-acetoniddal összehasonlításban a 72. órában mért fájdalom-intenzitásban (-10,2 mm; p = 0,0208) és az újabb rohamok kockázatának csökkenésében (relatív hazárd: 0,39; p = 0,0047 a 24. héten).

Egy aktuálisan ULT-t alkalmazó betegekre korlátozott szűkebb alcsoport (N = 62) hatásossági eredményeit az 5. táblázat ismerteti. Az Ilaris-kezelés csökkentette a fájdalmat és az újabb rohamok kockázatát azoknál az ULT-t használó betegeknél, akik nem voltak alkalmasak sem az NSAID-okkal, sem a kolhicinnel való kezelésre, bár a triamcinolon-acetoniddal összehasonlításban a megfigyelt kezelésbeli különbség kevésbé volt kifejezett, mint a teljes vizsgálati populációban.

5. táblázat Hatásosság a teljes vizsgálati populációban, valamint az aktuálisan ULT-t használó és mind NSAID-ok, mind kolhicin szedésére alkalmatlan betegek alcsoportjában

Hatásossági végpont

Teljes vizsgálati

Alkalmatlanság mind az

 

populáció;

NSAID-ok, mind a kolhicin

 

N = 454

szedésére; ULT-t

 

 

alkalmazók

 

 

N = 62

Arthritis urica kezelése a fájdalom-intenzitás mérése alapján (VAS) 72 óránál

A triamcinolon-acetonidhoz képest

-10,7

-3,8

becsült különbség legkisebb négyzetek

 

 

átlaga

 

 

CI

(-15,4; -6,0)

(-16,7; 9,1)

p-érték, 1 oldalas

p < 0,0001*

p = 0,2798

Az újabb arthritis urica rohamok kockázatának csökkenése az első új fellángolásig eltelt

időtartam mérése alapján (24 hét)

 

Relatív hazárd a

0,44

0,71

triamcinolon-acetonidhoz képest

 

 

CI

(0,32; 0,60)

(0,29; 1,77)

p-érték, 1 oldalas

p < 0,0001*

p = 0,2337

* Szignifikáns p-értéket jelent (p 0,025)

 

 

A biztonságossági eredmények a kanakinumab esetében a nemkívánatos események magasabb incidenciáját mutatták a triamcinolon-acetonidhoz képest, ami a bármilyen nemkívánatos eseményt jelentő betegeknél 66% vs. 53%-ot, míg a fertőzéses nemkívánatos eseményt jelentő betegeknél 20% vs 10%-ot jelentett 24 hét alatt.

Idős populáció

Összességében a ≥ 65 éves idős betegeknél az Ilaris hatásossági, biztonságossági és tolerabilitási profilja a < 65 éves betegekéhez hasonló volt.

Húgysavszintcsökkentő kezelést (ULT) kapó betegek

A klinikai vizsgálatokban az Ilaris-t biztonságosan alkalmazták a húgysavszintcsökkentő kezelés mellett. A teljes vizsgálati populációban az ULT-t kapó betegeknél kevésbé kifejezett kezelési különbség állt fenn mind a fájdalomcsökkenés, mind az újabb arthritis urica rohamok kockázatának tekintetében, mint az ULT-t nem kapó betegeknél.

Immunogenitás

Ilaris-ellenes antitesteket az Ilaris-szal CAPS miatt kezelt betegek megközelítőleg 1,5%-ánál, a SJIA miatt kezelt betegek megközelítőleg 3%-ánál, és az arthritis urica miatt kezelt betegek megközelítőleg

2%-ánál észleltek. Neutralizáló antitesteket nem mutattak ki. Nem figyeltek meg nyilvánvaló összefüggést az antitest-képződés és a klinikai válaszreakció vagy a nemkívánatos események között.

A 150 mg-os és 300 mg-os adagokkal végzett 16 hetes kezelés alatt a TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben szenvedő betegeknél nem észleltek Ilaris elleni antitesteket.

Gyermekek és serdülők

A forgalomba hozatali engedély jogosultja az Ilaris négy gyermekgyógyászati vizsgálati tervét fejezte be (sorrendben a CAPS-ra, SJIA-ra, FMF – HIDS/MKD-ra és a TRAPS-ra vonatkozóan). Ez a kísérőirat azért frissült, hogy tartalmazza az Ilaris-szal a gyermekgyógyászati populációban végzett vizsgálatok eredményeit.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Ilaris vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől arthritis urica indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

CAPS

Felszívódás

A kanakinumab szérum csúcskoncentráció (Cmax) CAPS-ban szenvedő felnőtt betegeknél az egyetlen

150 mg-os adag subcutan adását követően megközelítőleg 7 nappal alakult ki. Az átlagos terminális felezési idő 26 nap volt. Egy tipikus, CAPS-ban szenvedő betegnél (70 kg) egyetlen 150 mg-os subcutan adag után a Cmax és az AUCinf átlagértékei 15,9 µg/ml és 708 µg*nap/ml voltak. A subcutan adott kanakinumab abszolút biohasznosulását 66%-ra becsülték. Az expozíciós paraméterek (mint például az AUC és a Cmax) intravénás infúzió formájában adva a 0,30-10,0 mg/ttkg-os dózistartományban vagy subcutan injekció formájában adva a 150-600 mg-os dózistartományban a dózissal arányosan növekedtek. Az előre jelzett dinamikus egyensúlyi állapotú expozíciós értékek

(Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) a 8 hetente subcutan beadott 150 mg-os (vagy a 2 mg/kg-os) adag után kissé magasabbak voltak a 40-70 kg-os testtömeg kategóriában (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*nap/ml),

mint a < 40 kg-os (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*nap/ml) és a > 70 kg-os (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg*nap/ml) testtömeg kategóriákban. A várható akkumulációs ráta 1,3-szeres volt a 8 hetente subcutan adott 150 mg kanakinumab 6 havi alkalmazását követően.

Eloszlás

A kanakinumab a szérumban az IL-1 bétához kötődik. A kanakinumab eloszlási térfogata (Vss) a testtömegtől függően változik. Egy 70 kg-os, CAPS-ban szenvedő betegnél ezt 6,2 literre becsülték.

Elimináció

A kanakinumab látszólagos clearance-e (CL/F) a testtömeggel együtt nő. Ezt a 70 kg-os, CAPS-ban szenvedő betegeknél 0,17 l/napra, a 33 kg-os, SJIA-ban szenvedő betegeknél 0,11 l/napra becsülték. A testtömeg különbségeket leszámítva nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a CAPS-ban és a SJIA-ban szenvedő betegeknél a kanakinumab farmakokinetikai tulajdonságai között.

Ismételt adagolást követően nem utalt semmi a clearance fokozódására vagy a kanakinumab farmakokinetikai tulajdonságainak idő-függő megváltozására. A testtömegre történő korrekciót követően nem észleltek a nemmel vagy az életkorral összefüggő farmakokinetikai különbségeket.

TRAPS, HIDS/MKD és FMF

A TRAPS-ban, HIDS-ben/MKD-ben és FMF-ben szenvedő betegekre vonatkozó egyedi biohasznosulást nem határozták meg. Az 55 kg-os testtömegű TRAPS, HIDS/MKD és FMF populációban a látszólagos clearance (CL/F) (0,14 l/nap) hasonló volt, mint a 70 kg-os testtömegű CAPS populációban (0,17 l/nap). 55 kg-os testtömeg mellett a látszólagos eloszlási térfogat (V/F) 4,96 l volt.

150 mg kanakinumab 4 hetenkénti ismételt, subcutan alkalmazása után a 16. héten a minimális koncentráció (Cmin) a becslések szerint 15,4 ± 6,6 g/ml volt. A becsült, dinamikus egyensúlyi állapotú AUCtau 636,7 ± 260,2 μg*nap/ml volt.

Still-betegség (AOSD és SJIA)

A SJIA-ban szenvedő betegekre vonatkozó, kizárólagos biohasznosulást nem határozták meg. A testtömeg-kilogrammonkénti látszólagos clearance (CL/F per kg) a SJIA és a CAPS populációban hasonló (0,004 l/nap/kg) volt. A kilogrammonkénti látszólagos eloszlási térfogat (V/F per kg) 0,14 l/kg volt.

Az ismétlődően, 4 hetente adott 4 mg/kg-os adag alkalmazását követően a kanakinumab akkumulációs rátája SJIA-ban szenvedő betegeknél 1,6-szeres volt. A dinamikus egyensúlyi állapot 110 nap múlva

állt be. A Cmin,ss, a Cmax,ss és az AUC,ss4w teljes előrejelzett átlagértéke (±SD) a megadott sorrendben 14,7±8,8 μg/ml, 36,5±14,9 μg/ml és 696,1±326,5 μg*nap/ml volt.

Az AUCss minden korcsoportban sorrendben 692, 615, 707 és 742 µg*nap/ml volt a 2-3, 4-5, 6-11 és a

12-19 éveseknél. Testtömeg szerint stratifikálva, kisebb (30-40%) Cmin,ss (11,4 vs. 19 µg/ml) és AUCss

(594 vs. 880 µg*nap/ml) medián expozíciót figyeltek meg az alacsonyabb (≤ 40 kg), mint a magasabb (> 40 kg) testtömeg kategóriában.

A populációs farmakokinetikai modellezés analízise alapján a kanakinumab farmakokinetikája a 16-20 éves fiatal felnőtt SJIA betegeknél hasonló volt a 16 évesnél fiatalabb betegekéhez. A

20 évesnél idősebb betegek várható dinamikus egyensúlyi állapotú expozíciója 4 mg/kg-os (maximum 300 mg) dózisszint mellett hasonló volt a 20 évesnél fiatalabb SJIA betegeknél észlelthez.

Arthritis uricás populáció

Az arthritis uricában szenvedő betegekre vonatkozó kizárólagos biohasznosulást nem határozták meg.

A testtömeg-kilogrammonkénti látszólagos clearance (CL/F per kg) a köszvényes és a CAPS-ban szenvedő populációban hasonló volt (0,004 l/nap/kg). Egy tipikus, arthritis uricában szenvedő betegnél

(93 kg) az egyetlen 150 mg-os subcutan adag utáni átlagos expozíció (Cmax: 10,8 µg/ml és AUCinf: 495 µg*nap/ml) alacsonyabb volt, mint egy tipikus, 70 kg-os, CAPS-ban szenvedő betegnél

(15,9 µg/ml és 708 µg*nap/ml). Ez konzisztens a CL/F-ben a testtömeg növekedésével párhuzamosan bekövetkezett növekedéssel.

A várható akkumulációs ráta 1,1-szeres volt a 12 hetente subcutan adott 150 mg kanakinumab alkalmazását követően.

Gyermekek

A kanakinumab csúcskoncentrációja (Tmax) 4 éves és idősebb gyermek betegeknél az egyetlen

150 mg-os vagy 2 mg/ttkg-os adag subcutan adását követően 2 és 7 nap között alakult ki. A terminális felezési idő a felnőtteknél megfigyelt farmakokinetikai tulajdonságokhoz hasonlóan 22,9–25,7 nap közé esett. A populációs farmakokinetikai modellezés analízise alapján a 2-<4 éves gyermekeknél a kanakinumab farmakokinetikája a 4 éves és idősebb betegeknél észlelthez hasonló volt. A becslések alapján a subcutan felszívódási ráta az életkorral csökken, és a legfiatalabb betegeknél tűnt a leggyorsabbnak. Ennek megfelelően a Tmax az SJIA-ban szenvedő fiatalabb (2-3 éves) betegeknél rövidebb (3,6 nap) volt, mint az SJIA-ban szenvedő idősebb (12-19 éves) betegeknél (Tmax: 6 nap). A biohasznosulást (AUCss) nem befolyásolta.

Egy további farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a kanakinumab farmakokinetikai tulajdonságai a CAPS-ban szenvedő, 6, 2 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegnél hasonlóak voltak a 2-4 éves gyermek betegeknél észlelt farmakokinetikai tulajdonságokhoz. A populációs farmakokinetikai modellezés analízise alapján egy 2 mg/ttkg adag után a várt expozíció hasonló volt a

CAPS gyermekgyógyászati korcsoportokban, de megközelítőleg 40%-kal alacsonyabb volt a nagyon alacsony testtömegű (pl. 10 kg) gyermek betegeknél a felnőtt betegekhez (150 mg-os adag) képest. Ez konzisztens a magasabb testtömegű CAPS-ban szenvedő betegeknél megfigyelt magasabb expozíciókkal.

TRAPS-ban, HIDS/MKD-ben és FMF-ben az expozíciós paraméterek (völgykoncentrációk) a

4 hetenként 2 mg/kg kanakinumab subcutan adását követően a 2-től - < 20 évig terjedő korcsoportban hasonlóak voltak.

A farmakokinetikai tulajdonságok a CAPS-ban, TRAPS-ban, HIDS/MKD-ben, FMF-ben és a SJIA-ban szenvedő gyermekeknél hasonlóak.

Idősek

Nem észleltek a farmakokinetikai paraméterekben a clearance vagy az eloszlási térfogat alapján bekövetkezett változást az idős, valamint a 65 év alatti felnőtt betegek között.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A keresztreaktivitási, ismételt dózistoxicitási, immuntoxicitási, reprodukciós és juvenilis toxicitási vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a kanakinumab vagy egy murin anti-murin IL-1 béta antitest alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Mivel a kanakinumab hasonló affinitással kötődik a selyemmajom (C. jacchus) és az emberi

IL-1 bétához, ezért a kanakinumab biztonságosságát selyemmajmokon vizsgálták. Selyemmajmoknak legfeljebb 26 héten át történő, heti kétszeri adagolást követően, vagy egy vemhes selyemmajmokon a embryo-foetalis fejlődés-toxicitási vizsgálatban nem észlelték a kanakinumab nemkívánatos hatásait.

Az állatoknál jól tolerált plazmakoncentrációk legalább 42-szer (Cmax) és 78-szor (Cátl) magasabbak voltak, mint a 8 hetenként legfeljebb 8 mg/ttkg-os subcutan klinikai kanakinumab dózisokkal kezelt, CAPS-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél (testtömeg 10 kg) észlelet plazmakoncentrációk. Az állatok által jól tolerált plazmakoncentrációk legalább 62-szer (Cmax) és 104-szer (Cavg) magasabbak voltak, mint a 4 hetente legfeljebb 4 mg/kg-os dózissal subcutan kezelt, SJIA-ban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél mért plazmakoncentrációk. Ezen kívül ezekben a vizsgálatokban nem mutattak ki kanakinumab-ellenes antitesteket. Nem mutattak ki nem specifikus szöveti keresztreaktivitást, amikor a kanakinumabot egészséges humán szöveteken alkalmazták.

A kanakinumabbal szabályszerű karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.

Egy selyemmajmokon végzett embryo-foetalis fejlődési vizsgálatban, amikor azt az organogenezis alatt mindvégig adták, a kanakinumab nem mutatott sem anyai toxicitást, sem embryotoxicitást, sem teratogenitást.

Egy egereken végzett teljes reprodukciós és juvenilis vizsgálatsorozatban nem észlelték, hogy egy murin anti-murin IL-1 béta antitestnek nemkívánatos hatásai lennének. Az anti-murin IL-1 béta nem gyakorolt nemkívánatos eseményeket a foetalis vagy neonatális növekedésre, ha azt a késői gesztáció, a szülés és a szoptatás alatt mindvégig adták (lásd 4.6 pont). Az ezekben a vizsgálatokban alkalmazott magas adag nagyobb volt, mint az IL-1 béta szuppresszióhoz és a hatásossághoz szükséges maximális hatásos adag.

Egy egereken egy murin anti-murin IL-1 béta antitesttel végzett immuntoxikológiai vizsgálat azt mutatta, hogy az IL-1 béta fehérje neutralizálása egereknél nem volt hatással az immunparaméterekre,

és nem idézte elő az immunfunkciók romlását.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit

L-hisztidin

L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát

Poliszorbát 80

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Mikrobiológiai okokból a készítményt a felbontást követően azonnal fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó.

Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1 ml oldatos injekció, (laminált klorobutil gumi) dugóval és lepattintható (alumínium) kupakkal ellátott (I-es típusú üveg) injekciós üvegben.

A csomagolás 1 injekciós üveget tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Egyénenkénti alkalmazásra való Ilaris 150 mg/ml oldatos injekció egy egyszerhasználatos injekciós üvegben kerül forgalomba. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Beadási utasítás

Az injekció beadása előtt hagyja az injekciós üveget szobahőmérsékletűre melegedni. Az oldatnak gyakorlatilag látható részecskéktől mentesnek, és tisztának vagy opálosnak kell lennie. Az oldatnak színtelennek kell lennie, vagy enyhén barnás-sárgás árnyalata lehet. Egy 18 G vagy 21 G x 2 inch (50 mm) (vagy egy hasonló, forgalomban lévő) tűvel és egy 1 ml-es fecskendővel figyelmesen szívja ki a beadandó dózistól függő, szükséges mennyiséget. Amint a szükséges mennyiséget kiszívta,

helyezze vissza a védőkupakot a felszívótűre, és vegye azt le a fecskendőről, és csatlakoztasson hozzá egy 27 G × 0,5 inch (13 mm) (vagy egy hasonló, forgalomban lévő) tűt, és azonnal fecskendezze be az oldatot subcutan.

Megsemmisítés

Az injekciós üveg egyszeri alkalommal használható fel! A megmaradt mennyiséget az injekció beadása után azonnal ki kell dobni. A beteget vagy hozzátartozóját tájékoztatni kell az injekciós

üvegek, fecskendők és tűk megfelelő, a helyi előírások szerinti megsemmisítéséről.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Egyesült Királyság

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/09/564/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. október 23.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. június 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája