Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Incivo (telaprevir) – Alkalmazási előírás - J05AE

Updated on site: 08-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveIncivo
ATC-kódJ05AE
Hatóanyagtelaprevir
GyártóJanssen-Cilag International N.V.

Cikkek tartalma

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

A

INCIVO 375 mg filmtabletta

 

 

nt

 

 

ű

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

 

megsz

 

 

 

 

375 mg telaprevir filmtablettánként.

 

 

 

Ismert hatású segédanyag: 2,3 mg nátrium filmtablettánként.

engedélye

 

 

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

 

 

 

 

 

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Sárga, kapszula alakú, kb. 20 mm hosszú tabletta, egyik oldalán „T375” jelzéssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

 

 

 

hozatali

Az INCIVO peginterferon alfával és ribavirinnel kombinálva olyan krónikus hepatitis C-ben

 

 

forgalomba

 

szenvedő, a vírus 1-es genotípusával fertőzött felnőttek kezelésére javallott, akiknek kompenzált

májbetegsége van (beleértve a cirrhosist is):

 

-

kezelésben korábban nem részesült (terápia-naiv) betegek,

-

korábban önmagában vagy ribavirinnel kombinálva adott interferon alfával (pegilált vagy nem

 

pegilált) kezelt betegek, be eértve a visszaesőket, a kezelésre részben reagálókat és az arra nem

 

reagálókat (lásd 4.4 és 5.1 pont).

 

4.2

Adagolás és alkalmazás

 

gyógyszer

 

 

Az INCIVO-k lést a krónikus hepatitis C kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és monitoroznia.

Ada olás

1125 mg INCIVO-t (3 darab 375 mg-os filmtabletta) szájon át, naponta kétszer (2x), étkezés közben kell bevenni. Alternatívaként 750 mg INCIVO-t (2 darab 375 mg-os filmtabletta) szájon át, nyolcóránként (8 óránként), étkezés közben kell bevenni. A teljes napi adag 6 tabletta, vagyis

2250 mg. Az INCIVO étkezés nélküli vagy az adagolási rendtől eltérő alkalmazása a telaprevir plazmakoncentráció csökkenését eredményezheti, mely mérsékelheti az INCIVO terápiás hatását.

Az INCIVO-t ribavirinnel és peginterferon alfa-2a-val vagy 2b-vel együtt kell alkalmazni. A peginterferon alfa-2a vagy 2b kiválasztásával kapcsolatban lásd a 4.4 és 5.1 pontot. A peginterferon alfa- és ribavirin adagolására vonatkozó specifikus információkért lásd az egyes készítmények alkalmazási előírását.

A

A kezelés időtartama – Terápia-naiv felnőtt betegek és korábban már kezelt visszaesők

 

 

 

Az INCIVO-kezelést peginterferon alfával és ribavirinnel kombinálva kell megkezdeni és 12 héten át

 

alkalmazni (lásd 1. ábra).

 

 

 

-

Azok a betegek, akiknél a hepatitis C vírus ribonukleinsav (HCV RNS) nem mutatható ki

 

 

 

(célérték nem kimutatott) a 4. és 12. héten, további 12 héten át peginterferon alfa- és

 

 

 

ribavirin-kezelésben részesülnek, a teljes kezelési időtartam 24 hét.

 

 

 

-

Azok a betegek, akiknél a HCV RNS kimutatható a 4. vagy 12. héten, további 36 héten át

 

 

 

peginterferon alfa- és ribavirin-kezelésben részesülnek, a teljes kezelési időtartam 48 hét.

 

 

-

Minden, cirrhosisban szenvedő betegnek, függetlenül attól, hogy a HCV RNS nem mutatható ki

nt

 

(célérték nem kimutatott) a 4. vagy a 12. héten, további 36 héten át peginterferon alfa- és

 

 

ű

 

ribavirin-kezelés ajánlott, a teljes kezelési időtartam 48 hét (lásd 5.1 pont).

 

 

megsz

 

 

 

 

 

 

1. ábra: A kezelés időtartama – Terápia-naiv betegek és korábban kezelt visszaesők

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

A kezelés időtartamának meghatározásához a 4. és a 12. héten a HCV RNS-szintek monitorozása

 

 

szükséges. A fázis III vizsgálatokban egy érzékeny, valós idejű (r al time) PCR (Polymerase Chain

 

 

alfa- és ribavirin-kezelés abbahagyására von tkozóhozataliajánlásokat tartalmazza.

 

 

 

Reaction - polimeráz láncreakció) módszert alkalmaztak, 25 NE/ml mérhetőségi határértékkel és

 

 

10-15 NE/ml detektálási határértékkel, a HCV RNS-szin ek kimutathatatlanságának (célérték nem

 

 

kimutatott) meghatározására (lásd 5.1 pont). A módszer lsó mérhetőségi határértéke alatt kimutatható

 

HCV RNS nem használható a „nem mutatható ki” (célérték nem kimutatott) helyettesítéseként a

 

 

kezelés időtartamának meghatározását érintő döntésekben, mert ez elégtelen kezelési időtartamhoz és

 

magasabb visszaesési arányokhoz vezethet. Lásd az 1. táblázatot, amely az INCIVO, peginterferon

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

A kezelés időtartama – Korábban kezelt, részlegesen reagáló vagy nem reagáló felnőttek

 

 

Az INCIVO-kezelést peginterfer n alfával és ribavirinnel kombinálva kell megkezdeni, és 12 héten át

 

alkalmazni, majd a peginterfer n alfa- és ribavirin-kezelést (INCIVO nélkül) kell folytatni, a teljes

 

 

kezelési időtartam 48 hét (lásd 2. ábra).

 

 

 

 

2. ábra: A kezelés időtartama – Korábban kezelt, részlegesen reagáló vagy nem reagáló

 

 

 

betegek

 

 

 

 

gyógyszer

 

 

 

 

A HCV RNS-szinteket monitorozni kell a 4. és a 12. héten. Lásd az 1. táblázatot, amely az INCIVO, peginterferon alfa- és ribavirin-kezelés megszakítására vonatkozó ajánlásokat tartalmazza.

Minden beteg

Mivel nagyon valószínűtlen, hogy az elégtelen virológiai választ adó betegek tartós virológiai választ (SVR) érjenek el, azoknál a betegeknél, akiknek a HCV RNS-értéke > 1000 NE/ml a 4. vagy

12. héten, ajánlott a kezelés abbahagyása (lásd 1. táblázat).

a kezelést végleg abba kell hagyni
INCIVO
HCV RNS > 1000 NE/ml a 4. kezelési hétena
a kezelést végleg abba kell hagyni
HCV RNS > 1000 NE/ml a 12. kezelési hétena
befejezett INCIVO-kezelés

1. táblázat: Az INCIVO, peginterferon alfa- és

ribavirin-kezelés abbahagyására vonatkozó ajánlások
Gyógyszer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Peginterferon alfa és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ribavirin

 

 

 

 

 

 

 

nt

 

a

INCIVO, peginterferon alfa- és ribavirin-kezelés. Ezek az ajánlások nem feltétlenül érvényesek abban az esetben,

 

 

 

 

 

 

amikor egy peginterferon alfa és ribavirin bevezető kezelést alkalmaztak az INCIVO terápia megkezdése előtt (lásd

 

 

 

5.1 pont)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ű

 

A fázis III vizsgálatokban a 4. vagy a 12. héten HCV RNS > 1000 NE/ml értéket mutató bete ek

 

 

 

egyike sem érte el a tartós virológiai választ (SVR) folytatólagos peginterferon alfa- és

 

 

 

 

ribavirin-kezelés mellett. A terápia-naiv betegek esetében a fázis III vizsgálatok során a 4. héten

 

 

 

100 NE/ml és 1000 NE/ml közötti HCV RNS-értéket mutató betegek közül 4/16 (25%) érte el a tartós

 

 

 

 

 

 

 

 

 

megsz

 

 

virológiai választ. Azon betegek közül, akiknél a 12. héten mért HCV RNS-érték 100 NE/ml és

 

 

 

1000 NE/ml között volt, 2/8 (25%) érte el az SVR-t.

 

 

 

 

 

 

 

A korábban kezelésre nem reagáló betegeknél meg kell fontolni egy további HCV RNS-szint mérést a

 

 

4. és 12. hét között. Amennyiben a HCV RNS koncentrációja > 1000 NE/ml, az INCIVO,

 

 

 

peginterferon alfa- és ribavirin-kezelést abba kell hagyni.

 

 

 

 

 

 

 

A teljes, 48-hetes kezelést kapó betegeknél, ha a HCV RNS kimutatható a 24. héten vagy a 36. héten,

 

 

a peginterferon alfa- és ribavirin-kezelést abba kell hagyni.

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A terápia eredménytelenségének megelőzése érdekében

z INCIVO-t peginterferon alfával és

 

 

 

ribavirinnel együtt kell bevenni.

 

 

 

 

 

 

 

 

A terápia eredménytelenségének megelőzése érdekében az INCIVO adagját nem szabad csökkenteni,

 

 

vagy megszakítani.

hozatali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Amennyiben az INCIVO-kezelést ellékhatás vagy elégtelen virológiai válasz miatt abba kell hagyni

 

 

az INCIVO-kezelés nem kezdhető el újra.

 

 

 

 

 

 

 

 

Kövesse a peginterferon alfa és ribavirin alkalmazási előírásának ezen készítmények adagolás

 

 

 

módosítására, megszakításá a, abbahagyására illetve újrakezdésére vonatkozó ajánlásait (lásd

 

 

 

4.4 pont).

 

 

 

 

 

 

 

 

Naponta kétsze i (2x)forgalombaalkalmazás esetén a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben az

 

 

 

INCIVO adagját a szokásos időponthoz képest 6 órán belül nem vették be, a előírt adagot a lehető

 

 

 

leghamarabb, étellel együtt vegyék be. Amennyiben a szokásos bevételi időponthoz képest 6 órán túl

 

 

 

észlelte a beteg az INCIVO adagjának kihagyását, a kihagyott adag maradjon ki és a beteg folytassa a

 

 

szokásos adagolási rendet.

 

 

 

 

 

 

 

 

N olcóránkénti (8 óránként) alkalmazás esetén a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy

 

 

 

amennyiben az INCIVO adagját a szokásos időponthoz képest 4 órán belül nem vették be, a előírt

 

 

gyógyszeradagot a lehető leghamarabb, étellel együtt vegyék be. Amennyiben a szokásos bevételi időponthoz

 

 

A

képest 4 órán túl észlelte a beteg az INCIVO adagjának kihagyását, a kihagyott adag maradjon ki és a

 

beteg folytassa a szokásos adagolási rendet.

Speciális betegcsoportok

Vesekárosodás

Az INCIVO alkalmazásáról közepes fokú- vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance ≤ 50 ml/perc ) HCV betegekre vonatkozó klinikai adat nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Nem figyelték meg a telaprevir-expozíció klinikailag jelentős változását a HCV negatív,

súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Következésképpen vesekárosodásban szenvedő HCV betegeknél nem ajánlott az az INCIVO adagjának módosítása.

Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok az INCIVO alkalmazásával kapcsolatban hemodializált betegeknél.

A

A ribavirin < 50 ml/perc kreatinin-clearance értékű betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan lásd az alkalmazási előírást.

Májkárosodás

 

 

 

 

nt

 

 

 

 

 

Az INCIVO alkalmazása nem ajánlott közepes fokú vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B

 

 

 

 

 

megsz

 

vagy C stádium, pontszám ≥7) vagy dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél (ascites,

ű

portalis hypertensio miatti vérzés, encephalopathia és/vagy sárgaság, kivéve a Gilbert-szindrómát, lá d

 

4.4 pont). Az INCIVO adagjának módosítása nem szükséges enyhe fokú (Child-Pugh A stádium,

 

 

pontszám: 5-6) májkárosodásban szenvedő, hepatitis C fertőzött betegek kezelésekor.

 

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

A peginterferon alfára és ribavirinre vonatkozóan, amelyek Child-Pugh ≥ 6 pontszám setén

 

 

ellenjavalltak, lásd az alkalmazási előírásokat.

 

 

 

 

HCV/(HIV)-1-es típusú humán immundeficiencia vírus társfertőzés

 

 

 

A HCV/HIV-1 társfertőzésben szenvedő betegeket ugyanúgy kell kez lni, mint a csak HCV-fertőzött

 

betegeket. A gyógyszerkölcsönhatásokat körültekintően figyelembe k ll v nni, lásd 4.4 és 4.5 pont.

 

 

Az efavirenz-alapú rezsimet kapó betegeknek 1125 mg INCIVO-t kell kapniuk 8 óránként. A HIV

 

 

társfertőzésben szenvedő betegek esetén kapott eredményeket lásd az 5.1 pontban.

 

 

 

egyidejűleg alkalmazott takrolimusz vagy ciklosporinhozataliA dózisát jelentősen módosítani kell (lásd 4.4 és

 

Cirrhosis nélküli májtranszplantált betegek

 

 

 

 

Az INCIVO-kezelést peginterferon alfa és ribavirin-kombinációval kell kezdeni, és 12 hétig kell adni,

 

további 36 hétig önmagában adott peginterferon alfáv l és ribavirinnel, úgy, hogy a kezelés teljes

 

 

időtartama 48 hét legyen. A stabil állapotú májtrans plantált betegeknél nem szükséges az INCIVO

 

 

dózisának módosítása (lásd 4.8 és 5.1 pont). Az INCIVO-kezelés elkezdésekor alacsonyabb ribavirin

 

dózis (600 mg/nap) javasolt (lásd 5.1 pont). Az INCIVO-kezelés elkezdésekor és abbahagyásakor az

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

4.5 pont, Immunszuppresszív szerek).

 

 

 

 

Idős betegek

 

 

 

 

 

Az INCIVO alkalmazásával k pcs latban idős, 65 éves vagy idősebb HCV betegekre vonatkozóan

 

 

korlátozott mennyiségű klinik i dat áll rendelkezésre.

 

 

 

 

Gyermekek

 

 

 

 

 

Az INCIVO biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

 

gyógyszer

 

 

 

 

 

Nincsenek rend lk zésre álló adatok.

 

 

 

 

Az alkalma ás módja

A betegeket tájékoztatni kell, hogy a tablettákat egyben kell lenyelni (vagyis a beteg ne rágja szét, ne törje el vagy ne oldja fel a tablettát).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Az INCIVO egyidejű alkalmazása olyan hatóanyagokkal, amelyek clearance-e nagymértékben függ a CYP3A-tól és amelyek megemelkedett plazmakoncentrációja súlyos és/vagy életet veszélyeztető eseményekhez vezethet. Ezek a hatóanyagok: alfuzozin, amiodaron, bepridil, kinidin, asztemizol, terfenadin, ciszaprid, pimozid, ergot-származékok (dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin), lovasztatin, szimvasztatin, atorvasztatin, szildenafil vagy tadalafil (kizárólag

Az enyhe és közepes fokú bőrkiütésekkel kapcsolatos további információkat lásd a 4.8 pontban.
6

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

nt A peginterferon alfa és ribavirin ellenjavallatainak felsorolását lásd azok alkalmazási előírásában, ű
mivel az INCIVO-t a peginterferon alfával és a ribavirinnel kombináltan kell alkalmazni.megsz
Súlyos bőrkiütés
Az INCIVO kombinált kezeléssel összefüggésben súlyos, potenciálisanengedélyeéletveszélyes és halálos kimenetelű bőrreakciókat jelentettek. Toxicus epidermalis necrolysist (TEN), beleértve a halálos kimenetelt is, figyeltek meg a forgalmazás megkezdését követően (lásd 4.8 pont). Halálos kimenetelű esetekről számoltak be olyan betegeknél, akiknél progresszív bőrkiütés és sziszt más tünetek jelentkeztek, és akik a súlyos fokú bőrkiütés megállapítását követően tovább kapták az INCIVO kombinált kezelést.
Súlyos bőrkiütést (elsődlegesen ekcémás, viszkető, a testfelül t több mint 50%-át érintő) a
placebo-kontrollos, fázis II és III klinikai vizsgálatokban az INCIVO kombinációval kezelt betegek 4,8%-ánál jelentettek, szemben a peginterferonhozatalialfával és rib virinnel kezelteknél észlelt 0,4%-kal. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a peginterferon lfa és lehet, hogy a ribavirin is
hozzájárulhat az INCIVO kombinált kezeléshez kapcsolódó bőrkiütés gyakoriságához és súlyosságához.
Bőrkiütések megjelenése miatt az INCIVO-kezelést a betegek 5,8%-a, az INCIVO kombinált kezelést a betegek 2,6%-a hagytaforgalombaabba, míg a peginterferon alfával és ribavirinnel kezelt betegek közül egy sem.
A placebo-kontrollos, fázis II és III vizsgálatokban a betegek 0,4%-ánál jelentkezett az eosinophyliával és szisztémás tünetekkel járó feltételezett gyógyszer okozta bőrkiütés (DRESS, Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Az INCIVO-val kapcsolatos klinikai tapasztalatok során a betegek kevesebb mint 0,1%-ának volt Stevens-Johnson szindrómája (SJS). A kezelés abbahagyásakor valamennyi ilyen reakció megszünt.
gyógyszerA DRESS tün t gyüttest eozinofílival járó bőrkiütés valamint egy vagy több az alábbiakban felsorolt állapot, mint lá , lymphadenopathia, arc oedema, belső szervek érintettsége (máj, vese, tüdő) társulása
jellemzi. A DRESS tünetegyüttes a kezelés megkezdését követően bármikor jelentkezhet, habár az esetek többsége az INCIVO-kezelés megkezdését követő 6-10 héten jelentkezett.
A gy gyszert rendelő orvosnak gondoskodnia kell a betegek teljes körű tájékoztatásáról a súlyos bőrkiütés kockázatával kapcsolatban és arról, hogy a beteg egy új bőrkiütés megjelenésekor vagy a meglevő bőrkiütés rosszabbodáskor azonnal forduljon a gyógyszerét felíró orvoshoz. Minden bőrkiütés progresszióját monitorozni kell, egészen a gyógyulásig. A bőrkütés gyógyulása heteket vehet igénybe. Óvatosan kell eljárni az INCIVO kombinált kezelés alatt más, olyan gyógyszerek alkalmazásakor, melyekhez súlyos bőrreakciók társulnak, ezáltal elkerülve az összetévesztés lehetőségét, hogy mely gyógyszer járulhat hozzá egy súlyos bőrreakcióhoz. Súlyos, a bőrt érintő reakciók esetén meg kell fontolni az olyan, egyéb gyógyszerek abbahagyását, amelyekhez ismerten súlyos bőrreakciók társulnak.
Az INCIVO együttadása olyan hatóanyagokkal, amelyek a CYP3A erős induktorai, mint például rifampicin, orbáncfű (Hypericum perforatum), karbamazepin, fenitoin és fenobarbitál, ami alacsonyabb expozícióhoz, és az INCIVO hatásosságának elvesztéséhez vezethet.
pulmonális hypertonia kezeléseként alkalmazva), kvetiapin és a szájon át alkalmazott midazolám vagy triazolám (lásd 4.5 pont).
Az INCIVO együttadása Ia. vagy III. osztályba sorolt antiarrhythmiás szerekkel, kivéve az intravénásan alkalmazott lidokaint (lásd 4.5 pont).

A

A bőrreakciók monitorozására valamint az INCIVO, ribavirin- és peginterferon alfa-kezelés súlyos bőrkiütés miatti abbahagyására vonatkozó ajánlások

A

A bőrreakciók monitorozására valamint az INCIVO, ribavirin- és peginterferon alfa-kezelés abbahagyására vonatkozó ajánlásokat az alábbi táblázat tartalmazza.

Bőrreakciók kiterjedése és megjelenési formái

 

Enyhe fokú bőrkiütés: lokalizált bőrkiütés

Monitorozza a progressziót vagy a szisztémás

 

 

 

és/vagy bőrkiütés korlátozott mértékű

tüneteket a bőrkiütés gyógyulásáig.

 

 

nt

 

elterjedéssel (akár számos izolált

 

 

 

 

 

megjelenési hellyel a testen)

 

 

 

 

 

Közepes fokú bőrkiütés: diffúz bőrkiütés,

Monitorozza a progressziót vagy a szisztémás

 

 

ű

 

amely a testfelület ≤ 50%-át érinti

tüneteket a bőrkiütés gyógyulásáig. Fontolja meg a

 

 

 

 

 

konzultációt egy bőrgyógyász szakorvossal.

 

 

 

 

 

Közepes fokú bőrkiütés progressziója esetén az

 

 

 

 

 

INCIVO-kezelés végleges abbahagyását meg kell

 

 

 

 

 

fontolni.

 

megsz

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Amennyiben az INCIVO abbahag ását követő

 

 

 

 

 

7 napon belül a bőrkiütés nem javul, a

 

 

 

 

 

 

ribavirin-kezelést meg k ll szakítani.

 

 

 

 

 

 

A ribavirin-kezelés m szakítására ennél korábban

 

 

 

 

 

is szükség lehet, ame yiben a telaprevir

 

 

 

 

 

abbahagyása ll ére a bőrkiütés rosszabbodik. A

 

 

 

 

 

peginterferon alfa-kezelés folytatható, kivéve, ha a

 

 

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

 

 

 

kezelés megszakítása orvosilag indokolt.

 

 

 

 

 

Amennyiben a közepes fokú bőrkiütés súlyossá válik

 

 

 

 

(a testfelület ≥ 50%-át érintő), az INCIVO-kezelést

 

 

 

 

 

végleg abba kell hagyni (lásd alább).

 

 

 

 

Súlyos fokú bőrkiütés: a testfelület > 50%-át

Az INCIVO-kezelést azonnal és végleg abba kell

 

 

 

érintő vagy Stevens-Johnson-szindrómától

hozatali

 

 

 

 

 

hagyni. Ajánlott a konzultáció egy bőrgyógyász

 

 

 

eltérő, vesiculákkal, bullákkal, ulcerációval,

szakorvossal.

 

 

 

 

 

járó bőrkiütés

forgalomba

Monitorozza a progressziót vagy a szisztémás

 

 

 

 

 

 

 

 

tüneteket a bőrkiütés gyógyulásáig.

 

 

 

 

 

A peginterferon alfa- és ribavirin-kezelés

 

 

 

 

folytatható.

 

 

 

 

 

 

Amennyiben az INCIVO abbahagyását követő

 

 

 

 

7 napon belül nem figyelhető meg javulás, meg kell

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fontolni a ribavirin és/vagy peginterferon

 

 

 

 

 

alfa-kezelés egymás utáni vagy egyidejű

 

 

 

 

 

megszakítását vagy abbahagyását. Amennyiben

 

 

 

 

 

orvosilag indokolt, a peginterferon alfa és ribavirin

 

 

 

 

 

korábbi megszakítása vagy abbahagyása szükséges

 

 

 

 

 

lehet.

 

 

 

 

 

Súlyos fokú bőrreakciók, beleértve a

Az INCIVO, peginterferon alfa- és ribavirin-kezelést

 

gyógyszer

 

azonnal és végleg abba kell hagyni. Konzultáljon

 

 

 

szisztémás tünetekkel járó bőrkiütést, a

 

 

 

progresszív súlyos fokú bőrkiütést,

egy bőrgyógyász szakorvossal!

 

 

 

 

generalizált bullózus bőrkiütés, DRESS

 

 

 

 

 

 

tünetegyüttes, SJS/TEN, akut generalizált

 

 

 

 

 

 

exanthemas pustulák, erythema multiforme

 

 

 

 

 

 

gyanúja vagy diagnózisa.

 

 

 

 

 

Az INCIVO-kezelést nem szabad újrakezdeni, ha a kezelést bőrreakció miatt abbahagyták. A peginterferon alfa és a ribavirin alkalmazásával összefüggő súlyos bőrreakciókkal kapcsolatban lásd az alkalmazási előírásaikat.

A

Anaemia

 

 

 

 

Placebo-kontrollos fázis II és III klinikai vizsgálatokban az INCIVO kombinációval kezelteken az

 

 

anaemia össz előfordulási gyakoriságának növekedését és súlyosságának fokozódását figyelték meg a

 

csak peginterferon alfa és ribavirinnel kezeltekhez képest. A hemoglobin < 10 g/dl értékeit találták az

 

INCIVO kombinált kezelést kapó betegek 34%-ánál és a peginterferon alfát és ribavirint kapók

 

nt

14%-ánál. A hemoglobin < 8,5 g/dl értékeit találták az INCIVO kombinált kezelést kapók 8%-ánál,

 

 

 

összehasonlítva a peginterferon alfát és ribavirint kapó betegek 2%-val. A hemoglobin-szintek

 

 

 

 

megsz

 

csökkenése az első 4 kezelési hét alatt, a legalacsonyabb érték az INCIVO adagolásának végén

ű

jelentkezett. Az INCIVO adagolás befejezését követően a hemoglobin-értékek fokozatosan javulnak.

 

 

A hemoglobinszintet rendszeres időközönként monitorozni kell az INCIVO kombinált kez lés

 

 

megkezdése előtt és alatt (lásd 4.4 pont).

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

A terápia okozta anaemia kezelésére a ribavirin adagjának csökkentése a választandó stratégia. A

 

 

ribavirin dózis csökkentésére és/vagy a ribavirin abbahagyására vonatkozó információkért kérjük,

 

 

olvassa el a ribavirin Alkalmazási előírását. Amennyiben az anaemia ren ez se rdekében a ribavirin

 

adagolását végleg abba kell hagyni, az INCIVO adagolását is végleg abba k ll hagyni. Amennyiben az

 

anaemia miatt az INCIVO adagolását abba kell hagyni, a betegek folytathatják a peginterferon alfa- és

 

ribavirin-kezelést. A ribavirin-kezelés újrakezdhető az adagolás módosítására vonatkozó ribavirin

 

 

ajánlásoknak megfelelően. Az INCIVO adagját nem szabad csökk te i és az INCIVO-kezelést nem

 

 

szabad újrakezdeni, ha a kezelést abbahagyták.

 

 

 

 

A ribavirin jelentős teratogén és/vagy embriocidhozatalihatását mutatták ki minden, ribavirinnek kitett

 

 

Terhesség és fogamzásgátlás

 

 

 

 

Mivel az INCIVO-t peginterferon alfával és ribavirinnel kombinálva kell alkalmazni, a peginterferon

 

 

alfára, illetve ribavirinre vonatkozó ellenjavallatok és figyelmeztetések vonatkoznak a kombinált

 

 

kezelésre.

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

állatfajnál, következésképpen fokozott körültekintéssel kell eljárni annak érdekében, hogy a

 

 

terhességet a nőbetegek, illetve a férfi betegek nőpartnerei elkerüljék.

 

 

 

A fogamzóképes nőbetegeknek és férfipartnereiknek, illetve a férfi betegeknek és nőpartnereiknek két

 

hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk az INCIVO-kezelés alatt és azt követően, a

 

 

ribavirin alkalmazási előí ásában ajánlottak, valamint az alábbiakban leírtak szerint.

 

 

 

Az INCIVO adagolása alatt, valamint az INCIVO-kezelés abbahagyását követő két hónapig

 

 

gyógyszerSzív és érrendszer

 

 

 

 

hormonális fogamzásgátlás folytatható, de ez a módszer nem tekinthető megbízhatónak (lásd 4.5 pont). Ez alatt az idő alatt fogamzóképes nőbetegeknek két hatásos, nem hormonális fogamzá gátló módszert kell alkalmazniuk. A hormonális fogamzásgátlók két hónappal az

INCIVO-kezelés befejezése után ismét megfelelőek, a szükséges két hatásos fogamzásgátló módszer egyikeként.

További információért lásd a 4.5 és 4.6 pontot.

Egy, egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálat eredményei a telaprevir nyolcóránkénti 1875 mg-os adagjának a QTcF intervallumra gyakorolt mérsékelt hatását mutatták, a placebóra korrigált maximális növekedési átlag 8,0 msec volt (90%os CI: 5,1-10,9) (lásd 5.1 pont). Ennél az

adagnál az expozíció összevethető volt a HCV fertőzött betegeken peginterferon alfával és ribavirinnel alkalmazott, nyolcóránként 750 mg-os INCIVO adag expozícióval. Ezeknek a megfigyeléseknek a lehetséges klinikai jelentősége bizonytalan.

Az INCIVO-t óvatosan kell alkalmazni az Ic osztályba sorolt antiarrhythmiás szerekkel (propafenon és flekainid), beleértve a megfelelő klinikai és EKG monitorozást.

A

Óvatosság ajánlott, ha az INCIVO-t olyan gyógyszerekkel rendelik egyidejűleg, amelyek ismerten

 

 

QT-megnyúlást váltanak ki és amelyek a CYP3A szubsztrátjai, mint az eritromicin, klaritromicin,

 

 

telitromicin, posakonazol, vorikonazol, ketokonazol, takrolimusz, szalmeterol (lásd 4.5 pont). Kerülni

 

kell az INCIVO és a domperidon együttadását (lásd 4.5 pont). Az INCIVO növelheti az együttadott

 

 

gyógyszerek koncentrációját, és ez a gyógyszerekhez társuló kardiális mellékhatások kockázatának

 

 

növekedését eredményezheti. Abban az esetben, ha az ilyen gyógyszerek és az INCIVO együttadását

 

nt

feltétlenül szükségesnek tartják, a klinikai monitorozás, köztük az EKG értékeléseket ajánlott. Lásd

 

ű

még a 4.3 pontban felsorolt gyógyszereket, melyek együttadása ellenjavallt INCIVO-val.

 

 

 

megsz

 

Az INCIVO alkalmazását kerülni kell, ha a betegnek veleszületett QT-megnyúlása van, vagy a c aládi

 

anamnézisében veleszületett QT-megnyúlás vagy hirtelen halál szerepel. Abban az esetben, ha ilyen

 

 

beteg INCIVO-kezelése feltétlenül szükséges, a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani, b l értve

 

az EKG értékeléseket.

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

 

Óvatosan alkalmazza az INCIVO-t az olyan betegeknél, akiknek:

 

 

 

-

szerzett QT-megnyúlás van a kórelőzményében;

 

 

 

 

-

klinikailag jelentős bradycardiája van (szívfrekvencia tartósan < 50 üt s/perc);

 

 

 

-

kórelőzményében szívelégtelenség csökkent balkamrai ejekciós frakcióval van;

 

 

 

-

ha olyan ismerten QT-megnyúlást okozó gyógyszerekre van szükség amelyek metabolizmusa

 

 

 

nem elsősorban CYP3A4 függő (pl. metadon, lásd 4.5 pont).

 

 

 

Ilyen betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, beleértve az EKG értékeléseket.

Az elektrolitháztartás zavarait (pl. hypokalaemia,hozatalihypom gn esemia, hypocalcaemia) monitorozni és szükség szerint korrigálni kell az INCIVO-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt.

Előrehaladott májbetegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazás

A hypalbuminaemiát és az alacsony vérlemezkeszámot a májbetegség valamint az interferon alapú

terápiák súlyos komplikációinak (pl. hepatikus dekompenzáció, súlyos bakteriális fertőzések) prediktoraként azonosították.forgalombaTovábbá az n emia magas arányát figyelték meg az ilyen

tulajdonságokkal rendelkező betegeknél, amikor az INCIVO-t peginterferonnal és ribavirinnel adták együtt. Nem ajánlott a peginterferonnal és ribavirinnel kombinált INCIVO adása olyan betegnek

akiknek vérlemezkeszáma < 90 000/ 3 és/vagy albumin értéke < 3,3 g/dl. Nagyon szoros

monitorozás és a mellékhatások k rai kezelése ajánlott, amikor az INCIVO-t előrehaladott májbetegségben szenvedő betegeknél alkalmazzák.

Laboratóriumi vizsgálat k

A HCV RNS-szinteket a 4. és a 12. héten, valamint a klinikai állapottól függően kell monitorozni (lásd gyógyszermég az INCIVO-kezelés abbahagyására vonatkozó ajánlásokat, 4.2 pont).

Az INCIVO kombinált kezelés megkezdése előtt minden betegnél el kell végezni a következő laboratóriumi vizsgálatokat: teljes vérkép, minőségi vérkép, elektrolitok, szérumkreatinin, májfunkciós vizs álatok, TSH, húgysav.

A következő kiindulási értékek javasoltak az INCIVO kombinált kezelés megkezdésekor: - Hemoglobin: ≥ 12 g/dl (nők); ≥ 13 g/dl (férfiak)

- Thrombocytaszám: ≥ 90 000/mm3

-Abszolút neutrophilszám: ≥ 1500/mm3

-Megfelelően kontrollált pajzsmirigy funkció (TSH)

-Számított kreatinin-clearance ≥ 50 ml/min

-Kálium ≥ 3,5 mmol/l

-Albumin > 3,3 g/dl

A hematológiai vizsgálatok (beleértve a minőségi vérképet) a 2., 4., 8. és 12. héten, majd klinikailag indokolt esetben javasoltak.

A kémiai vizsgálatok (elektrolitok, szérumkreatinin, húgysav, májenzimek, bilirubin, TSH) a hematológiai vizsgálatokkal azonos gyakorisággal vagy a klinikai állapot függvényében javasoltak (lásd 4.8 pont).

Lásd a peginterferon alfa és ribavirin alkalmazási előírásában szereplő információkat, beleértve a terhességi tesztre vonatkozó előírásokat (lásd 4.6 pont).

A

Az INCIVO alkalmazása peginterferon alfa-2b-vel kombinálva

 

 

 

 

A fázis III vizsgálatok mindegyikét peginterferon alfa-2a-val végezték, INCIVO-val és ribavirinnel

 

nt

kombinálva. Nem áll rendelkezésre adat az INCIVO és a peginterferon alfa-2b kombinált terápiában

 

 

 

már részesült betegekről és korlátozott adatok állnak rendelkezésre terápia-naiv betegekről. Egy nyílt

 

 

 

 

megsz

 

vizsgálatban a peginterferon alfa-2a/ribavirin (n = 80) vagy a peginterferon alfa-2b/ribavirin (n = 81)

ű

kezelésben részesült, terápia-naiv betegek SVR arányai öszevethetők voltak. Mindazonáltal a

 

 

peginterferon alfa-2b-vel kezelt betegeknél gyakrabban tapasztaltak virológiai áttörést és ezeknél a

 

 

betegeknél a rövidített teljes kezelési időtartam feltételei kevésbé valószínűen teljesültek (lásd

 

 

5.1 pont).

 

engedélye

 

 

 

Általánosságban

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Az INCIVO-t tilos monoterápiaként alkalmazni és kizárólag peginterferon alfával és ribavirinnel

 

 

kombinációban írható fel. Következésképpen az INCIVO-kezelés megkez se előtt a peginterferon

 

 

alfa és ribavirin alkalmazási előírását tanulmányozni kell.

 

 

 

 

Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok olyan betegek újbóli kezelésére vonatkozóan, akiknél egy

 

 

HCV NS3-4A proteáz gátló kezelés sikertelen volt (lásd 5.1 pont).

 

 

 

Elégtelen virológiai válasz

 

 

 

 

Az elégtelen virológiai választ adó betegek kezelését abba kell hagyni (lásd 4.2 és 4.4 pont,

 

 

„Laboratóriumi vizsgálatok”).

 

 

 

 

Más HCV genotípusok kezelése INCIVO-val

 

 

 

 

Nem áll elégséges klinikai adat rendelkezésre a HCV 1-es genotípusától eltérő genotípusú vírussal

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

fertőzött betegek kezelésének alátámasztására.hozataliKövetkezésképpen az INCIVO alkalmazása nem

 

 

ajánlott a HCV 1-es genotípusától eltérő genotípusú vírussal fertőzött betegeknél.

 

 

 

Vesekárosodás

 

 

 

 

 

A közepes fokú vagy súlyos (CrCl < 50 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő illetve hemodializált

 

 

betegeknél a hatásosság és biztonságosság nem bizonyított. Lásd a 4.4 pont „Laboratóriumi

 

 

vizsgálatok”. Lásd a ribavi in alkalmazási előírását olyan betegekre vonatkozóan, akiknél a

 

 

CrCL< 50 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont).

 

 

 

 

gyógyszerközepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az INCIVO megfelelő adagja hepatitis C

 

 

Májkárosodás

Az INCIVO-t n m vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium, pontszám ≥ 10) vagy dekompen ált májbetegségben szenvedő betegeknél (ascites, portalis hypertensio miatti vérzés, encephalopathia és/vagy sárgaság, kivéve a Gilbert-szindrómát) és alkalmazása ezeknél a betegeknél nem ajánlott.

Az INCIVO-t nem vizsgálták HCV fertőzött, közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh B stádium, pontszám 7-9) szenvedő betegeknél. A telaprevir csökkent expozícióját figyelték meg HCV negatív,

fertőzött, közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs meghatározva. Következésképpen az INCIVO alkalmazása ezeknél a betegeknél nem ajánlott (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Lásd a peginterferon alfa és ribavirin alkalmazási előírását, melyeket az INCIVO-val együtt kell adni.

Szervátültetett betegek

A peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált INCIVO-t 74 olyan, HCV-1-fertőzött, májtranszplantáción átesett, nem cirrhosisos betegnél értékelték, akik vagy takrolimuszt vagy

A

ciklosporin A-t kaptak. Az INCIVO-kezelés elkezdésekor az immunszuppresszáns terápiás

 

 

plazmakoncentrációjának fenntartása érdekében az egyidejűleg alkalmazott takrolimusz vagy

 

 

ciklosporin A dózisát jelentősen csökkenteni kell, beleértve a takrolimusz adagolási intervallumának

 

 

meghosszabbítását is. Az INCIVO befejezésekor a takrolimusz vagy a ciklosporin A dózisát emelni

 

 

kell, és a takrolimusz adagolási intervallumát csökkenteni kell majd. A betegek egy részénél magasabb

 

takrolimusz vagy ciklosporin A dózisokra lehet szükség, mint a kezelés elkezdésekor. Ezeknek a

 

 

változásoknak a takrolimusz vagy a ciklosporin A plazmakoncentrációk INCIVO-kezelés alatti

 

 

gyakori monitorozásán kell alapulniuk. A peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált INCIVO

 

 

korábban még nem kezelt, valamint a korábban kezelésben már részesült, HCV-1-fertőzött,

 

nt

májtranszplantáción átesett, és stabil immunszuppresszáns takrolimusz- vagy ciklosporin A terápiás

 

 

 

rendet kapó betegeknél történő alkalmazására vonatkozó információkért lásd a 4.2, 4.5 pontot,

 

 

 

 

 

 

megsz

 

Immunszuppresszív szerek, 4.8 és 5.1 pontot.

 

 

 

ű

Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált

 

 

INCIVO-kezelésre vonatkozóan a máj vagy egyéb szervátültetést megelőzően vagy az alatt.

 

 

HCV/HIV társfertőzés

 

engedélye

 

 

 

A telaprevir és a HIV antiretrovirális szerek közötti kölcsönhatások gyakoriak, és a 4.5 pontban lévő

 

 

2. táblázat ajánlásait gondosan követni kell.

 

 

 

 

 

Az alkalmazható HIV rezsimek közül a következőket (de nem csak az alábbiakat) kell számításba

 

 

venni:

 

 

 

 

 

 

Atazanavir/ritonavir: ez a kombináció a hyperbilirubinaemia/ict rus magas gyakoriságával jár. A

 

 

HPC3008-vizsgálatban (lásd 4.8 és 5.1 pont ) átmeneti, 3. fokozatú (a normálérték felső határának

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

 

2,5 - ≤ 5-szöröse) és 4. fokozatú (a normálérték felső határán k > 5-szöröse) bilirubinszint emelkedést

 

észleltek az INCIVO-kezelés alatt az atazanavirt/ritonavirt k pó 59 beteg sorrendben 39%-ánál, illetve

 

22%-ánál.

 

 

 

 

 

 

Efavirenz: ezzel a kombinációval a telaprevir dózisát naponta háromszor (8 óránként) 1125 mg-ra kell

 

emelni.

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HCV/HBV (hepatitis B vírus) társfertőzés

 

 

 

 

 

Nem áll rendelkezésre adat az INCIVO HCV/HBV társfertőzött betegeknél történő alkalmazására

 

 

vonatkozóan.

 

 

 

 

 

 

Gyermekek

 

 

 

 

 

 

Az INCIVO alkalmazása 18 évesnél fiatalabb gyermekeken és fiatal felnőtteken nem ajánlott, mert

 

 

hatásossága és biztonság ssága ebben a populációban nem bizonyított.

 

 

 

gyógyszer

 

 

 

 

 

 

Pajzsmirigy b t gség

Megnöveked tt pajzsmirigy stimuláló hormon- (TSH-) szint fordulhat elő az INCIVO kombinált terápia alatt, mely jelezheti egy előzőleg fenálló vagy előző hypothyreosis súlyosbodását vagy kiújulását vagy egy újonnan kialakuló hypothyreosist (lásd 4.8 pont). A TSH-szinteket az INCIVO kombinált terápia előtt és alatt meg kell határozni és klinikai állapotnak megfelelően kezelni kell, beleértve az esetleges pajzsmirigy hormonpótló kezelést az előzőleg fennálló hypothyreosisban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont, Laboratóriumi vizsgálatok).

Gyógyszerkölcsönhatások

A telaprevir a CYP3A4 fontos gyógyszermetabolizáló enzim erős gátlója. A szisztémás expozíció növekedése várható, ha a telaprevirt olyan gyógyszerekkel kombinálják, melyek ezen enzim által nagymértékben metabolizálódnak. Lásd a 4.3 pontban felsorolt gyógyszereket, melyek INCIVO-val való együttes használata ellenjavallt a lehetséges életet veszélyeztető mellékhatások vagy az INCIVO terápiás hatásának lehetséges elvesztése miatt. Lásd a 4.5 pontot a megalapozott és más, potenciálisan jelentős gyógyszerinterakciókért.

12
Rifampicin
A rifampicin a telaprevir plazma AUC-értékét megközelítőleg 92%-kal csökkenti. Következésképpen az INCIVO-t tilos rifampicinnel együtt adni.

Az INCIVO egyes összetevőire vonatkozó fontos információk

Ez a gyógyszer 2,3 mg nátriumot tartalmaz tablettánként, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

 

A telaprevirt részben a májban a CYP3A4 metabolizálja és a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja. A

 

 

 

lebomlásban más enzimek is szerepet játszanak (lásd 5.2 pont). Az INCIVO együttadása olyan

 

 

 

gyógyszerekkel, melyek indukálják a CYP3A4-et és/vagy a P-glikoprotein működését, a telaprevir

nt

 

plazmakoncentráció kifejezett csökkenését eredményezheti. Az INCIVO együttadása olyan

 

 

 

 

 

gyógyszerekkel, melyek gátolják a CYP3A4-et és/vagy a P-gp működését, a telaprevir

megsz

 

 

plazmakoncentráció növekedését eredményezheti.

 

ű

 

Az INCIVO a CYP3A4 erős, időfüggő gátlója, valamint kifejezetten gátolja a P-glikoproteint (P-

p)

 

 

is. Az időfüggés következtében a CYP3A4 gátlás fokozott lehet a kezelés első két hetében. A gátló

 

 

hatás teljes megszűnéséhez a kezelés befejezését követően megközelítőleg egy hétre lehet szükség. Az

 

 

INCIVO alkalmazása növelheti olyan gyógyszerek szisztémás expozícióját, amely k CYP3A4 vagy

 

 

P-gp szubsztrátok, ami fokozhatja vagy meghosszabbíthatja terápiás hatásukat és m llékhatásaikat. A

 

 

gyógyszerinterakciós klinikai vizsgálatokból származó eredmények alapján (pl. escitalopram,

 

 

 

zoldipem, etinilösztradiol) a metabolikus enzimek indukciója nem zárható ki.

 

 

 

 

A telaprevir gátolja az OATP1B1 és OATP2B1 organikus anion transzport r polipeptideket (Organic

 

 

Anion Transporter Polypeptides; OATPs). Óvatosan adható együtt az INCIVO és ezekkel a

 

 

 

transzporterekkel transzportált gyógyszerek, mint fluvasztatin, pravasztatin, rozuvasztatin,

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

 

pitavasztatin, boszentán és repaglinid (lásd 2. táblázat). A sz mvasztatinengedélyeellenjavallt az expozíció előre

 

 

látható kifejezett emelkedése következtében, amit összetett mechanizmusok okoznak.

 

 

 

 

In vitro vizsgálatok alapján a telaprevir növelheti azon gyógyszerek szérum koncentrációját, melyek

 

 

kiválasztása függ a (MATE)-1 és MATE2-K multidrog- és toxikuskomponens-kilökő transzportertől

 

 

(lásd 2. táblázat).

 

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

 

 

 

 

Egyidejű alkalmazás ellenjavallatai (lásd 4.3 pont)

 

 

 

 

Az INCIVO nem adható együtt lyan hatóanyagokkal, amelyek clearence-e nagymértékben CYP3A

 

 

függő és amelyek emelkedett p zmakoncentrációja súlyos és/vagy életet veszélyeztető eseményekhez,

 

 

például szívritmuszavarhoz (mint amiodaron, asztemizol, bepridil, ciszaprid, pimozid, kinidin,

 

 

 

terfenadin) vagy perifé iás vasospasmushoz vagy ischaemiához (mint dihidroergotamin, ergonovin,

 

 

ergotamin, metilerg n vin) vagy miopathiához, beleértve a rabdomiolízist (mint lovasztatin,

 

 

gyógyszer

 

 

 

 

 

szimvasztatin, ato vasztatin) vagy megnövekedett vagy elhúzódó szedációhoz vagy

 

 

 

 

légzésdepresszióhoz (mint kvetiapin, szájon át alkalmazott midazolám vagy triazolám) vagy

 

 

 

hypotensiohoz vagy szívritmuszavarhoz (mint alfuzozin és szildenafil az artériás pulmonális

 

 

 

hipertónia ke elésére) társul.

 

 

 

 

 

Az INCIVO-t tilos egyidejűleg alkalmazni az Ia. vagy III. osztályba sorolt antiarrhythmiás szerekkel,

 

 

kivéve az intravénásan alkalmazott lidokaint.

 

 

 

A

Az INCIVO-t óvatosan kell alkalmazni az Ic osztályba sorolt propafenon és flekainid antiarrhythmiás

 

szerekkel, beleértve a megfelelő klinikai és EKG monitorozást is (lásd 4.4 pont).

 

 

 

 

 

 

 

Karbamazepin, fenitoin és fenobarbitál
Az enziminduktorokkal való együttadás a telaprevir gyengébb hatásosságának kockázatával járó alacsonyabb expozíciójához vezethet. Az erős CYP3A-induktorok, mint a karbamazepin, fenitoin és fenobarbitál ellenjavalltak (lásd 4.3 pont).
Orbáncfű (Hypericum perforatum)
Az orbáncfűvel (Hypericum perforatum) történő egyidejű alkalmazáskor a telaprevir szérumkoncentrációja csökkenhet. Következésképpen tilos a INCIVO-t és az orbáncfűvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítményeket egyidejűleg alkalmazni.

A

 

Enyhe és közepesen erős CYP3A induktorok

 

 

 

 

 

 

nt

 

Az enyhe és közepesen erős CYP3A induktorokat kerülni kell különösen a kezelésre korábban nem

 

 

ű

 

reagáló betegeknél (peginterferon alfa/ribavirin-kezelésre részlegesen vagy nem reagálók), hac ak

 

 

 

nincsenek specifikus adagolási javaslatok megadva (lásd 2. táblázat).

 

 

 

 

 

Egyéb kombinációk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Az INCIVO interakciók alapján az adagolásra vonatkozó ajánlásokat a 2. táblázat tartalmazza. Ezek az

 

 

 

 

 

 

 

 

 

megsz

 

 

ajánlások vagy a gyógyszerinterakciós vizsgálatokon (* jelölve) vagy a becsült int rakciókon, az

 

 

 

interakció várható jelentőségén és a súlyos mellékhatások vagy a hatásosság e vesztésének

 

 

 

lehetőségén alapulnak. Az interakciós vizsgálatok többségét a telaprevir nyolcóránként (8 óránként)

 

 

 

750 mg-os adagjával végezték. Mivel a naponta kétszeri 1125 mg adagolási rend azonos napi adag

 

 

 

mellett hasonló telaprevir expozíciót eredményez, hasonló relatív gyó

ysz rinterakciók várhatóak.

 

 

 

Minden egyes farmakokinetikai paraméterre vonatkozó nyíl iránya (↑ = növekedés, ↓ = csökkenés, ↔

 

 

= változás nélkül) a geometriai átlagarány 90%-os megbízhatósági intervallumán alapul, és (↔) ha a

 

 

 

80-125%-os tartományba (↓), ha az alá és (↑), ha fölé esik.

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. táblázat: INTERAKCIÓK MÁS GYÓGYSZEREKKEL ÉS ADAGOLÁSI AJÁNLÁSOK

 

 

 

Gyógyszerek terápiás területek

Az INCIVO, illetve az

 

 

Klinikai megjegyzések

 

 

 

szerint

 

együttesen alkalmazott

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gyógyszer koncentrációjára

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kifejtett h tás és a lehetséges

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mech nizmus

 

 

 

 

 

 

 

FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alfentanil

 

↑ alfentanil

 

 

 

A telaprevir alfentanillal vagy

 

 

 

Fentanil

 

↑ fentanil

 

 

 

fentanilal való egyidejű

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

alkalmazásakor a terápiás hatás és

 

 

 

 

 

 

 

a mellékhatások (beleértve a

 

 

 

 

 

 

 

légzésdepressziót) körültekintő

 

 

 

 

 

 

 

monitorozása ajánlott, beleértve a

 

 

 

 

 

 

 

fentanil oralis, buccalis, nasalis és

 

 

 

 

 

 

 

retard transdermalis vagy

 

 

 

gyógyszer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

transmucosalis alkalmazását,

 

 

 

 

 

 

 

főként a kezelés kezdetekor. A

 

 

 

 

 

 

 

fentanil vagy alfentanil adag

 

 

 

 

 

 

 

módosítása válhat szükségessé. A

 

 

 

 

 

 

 

legkifejezettebb hatások a fentanil

 

 

 

 

 

 

 

oralis, nasalis és

 

 

 

 

 

 

 

 

buccalis/sublingualis

 

 

 

 

 

 

 

gyógyszerformáitól várhatóak.

 

 

 

ANTIARITMIÁS SZEREK

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lidokain

 

↑ lidokain

 

 

 

Óvatosság indokolt és klinikai

 

 

 

(intravénás)

 

CYP3A gátlása

 

 

monitorozás ajánlott az akut

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ventricularis arrhythmia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kezelésére intravénásan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alkalmazott lidokain adásakor.

 

 

 

 

Digoxin*

 

↑ digoxin

 

 

A digoxin legalacsonyabb

 

 

 

 

 

 

 

AUC 1,85 (1,70-2,00)

 

adagjával kell a kezelést kezdeni.

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,50 (1,36-1,65)

 

A digoxin szérumkoncentrációt

 

 

 

 

 

 

P-gp transzportra kifejtett hatás a

monitorozni kell, az értékek

 

 

 

 

 

 

 

bélben

 

 

ismeretében végezhető a kívánt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

klinikai hatás eléréséhez szükséges

 

 

 

 

 

 

 

 

dózistitrálás.

 

 

 

 

 

 

 

ANTIBIOTIKUMOK

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klaritromicin

 

↑ telaprevir

 

 

INCIVO-val egyidejű

 

 

nt

 

 

Eritromicin

 

↑ antibiotikumok

 

alkalmazáskor indokolt az

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Telitromicin

 

CYP3A gátlása

 

óvatosság és javasolt a betegek

 

 

 

 

Troleandomicin

 

 

 

 

klinikai monitorozása.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.4 pont).

 

megsz

 

 

 

 

 

 

 

 

Klaritromicin és eritromicin

 

ű

 

 

 

 

 

 

 

egyidejű alkalmazásakor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

QT-intervallum megnyúlást és

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Torsade de Pointes-t j l nt

ttek.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Telitromicinnel QT-intervallum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

megnyúlást jelentettek (lásd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIKOAGULÁNSOK

bélben

 

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Warfarin

 

↑ vagy ↓ warfarin

 

A telaprevir

s a warfarin egyidejű

 

 

 

 

 

metabolikus enzimek modulációja

alkalmazásakor a nemzetközi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

normalizált arány (INR)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

monitorozása ajánlott.

 

 

 

 

 

Dabigatran

 

↑ dabigatran

 

Óvatosság indokolt és a betegek

 

 

 

 

 

 

↔ telaprevir

 

klinikai és laboratóriumi

 

 

 

 

 

 

 

P-gp transzportra kifejtett hatás a

monitorozása ajánlott.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIKONVULZÍV SZEREK

 

hozatali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Karbamazepin

 

↓ telaprevir

 

 

Az együttes alkalmazás

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0,68 (0,58-0,79)

 

karbamazepinnel ellenjavallt.

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,79 (0,70-0,90)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,53 (0,44-0,65)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

↔ karbamazepin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 1,10 (0,99-1,23)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,09 (0,98-1,21)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

C in 1,10 (0,97-1,24)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A karbamazepin indukálja a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A-t, a telaprevir gátolja a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A-t.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fenitoin*

 

↓ telaprevir

 

 

Az együttes alkalmazás fenitoinnal

 

 

 

 

 

AUC 0,53 (0,47-0,60)

 

ellenjavallt.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,68 (0,60-0,77)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gyógyszer

 

Cmin 0,32 (0,25-0,42)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

↑ fenitoin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 1,31 (1,15-1,49)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,27 (1,09-1,47)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,36 (1,21-1,53)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A fenitoin indukálja a CYP3A-t, a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

telaprevir gátolja a CYP3A-t

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fenobarbitál

 

↓ telaprevir

 

 

Az együttes alkalmazás

 

 

 

A

 

 

 

↑ vagy ↓ fenobarbitál

 

fenobarbitállal ellenjavallt

 

 

 

 

 

 

A fenobarbitál indukálja a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A-t, a telaprevir gátolja a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A-t

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTIDEPRESSZÍVUMOK

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Escitaloprám*

 

↔ telaprevir

 

Klinikai jelentősége nem ismert.

 

 

 

 

 

 

↓ escitaloprám

 

Telaprevirrel történő egyidejű

 

 

 

 

 

 

AUC 0,65 (0,60-0,70)

 

alkalmazáskor az adag emelésére

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,70 (0,65-0,76)

 

lehet szükség.

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,58 (0,52-0,64)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mechanizmus nem ismert

 

 

 

 

 

 

 

A

 

Trazodon

↑ trazodon

 

 

Egyidejű alkamazás a

 

 

 

 

CYP3A gátlása

 

mellékhatások, mint hányinger,

 

 

 

 

 

 

 

szédülés, hipotónia és ájulás

 

 

 

 

 

 

 

megjelenéséhez vezethet. A

 

 

 

 

 

 

 

trazodon és telaprevir együttes

 

 

 

 

 

 

 

alkalmazásakor óvatosság

 

 

 

 

 

 

 

szükséges, meg kell fontolni a

 

 

 

 

 

 

 

trazodon adag csökkentését.

 

 

 

ANTIDIABETIKUMOK

 

 

 

 

 

nt

 

metformin

↑ metformin

 

A metformint kapó betegek esetén

 

 

 

 

 

MATE-1 és MATE2-K gátlása

 

az INCIVO-kezelés

ű

 

 

 

 

 

megkezdésekor vagy

 

 

 

 

 

abbahagyásakor a metformin

 

 

 

 

 

hatásának és biztonságosságának

 

 

 

 

 

 

 

szoros monitorozása ajánlott. A

 

 

 

 

 

 

 

metformin adag módosítására

 

 

 

 

 

 

 

lehet szükség.

 

 

 

ANTIEMETIKUMOK

 

 

 

 

 

 

 

Domperidon

AUC 1,46 (1,35-1,58)

 

engedélyeitrakonazol, a pozakonazol és a

 

 

 

↑ domperidon

 

Az INCIVO és domperidonmegsz

 

 

 

CYP3A gátlása

 

együttes a ka mazását kerülni kell

 

 

 

 

 

 

 

(lásd 4.4 pont).

 

 

 

ANTIFUNGÁLIS SZEREK

 

 

 

 

 

 

 

Ketokonazol*

↑ ketokonazol (200 mg)

 

Am nnyiben egyidejű alkalmazás

 

 

 

Itrakonazol

AUC 2,25 (1,93-2,61)

 

szükséges, az itrakonazol

 

 

 

Pozakonazol

Cmax 1,75 (1,51-2,03)

 

(> 200 mg/nap) vagy a

 

 

 

Vorikonazol

 

 

 

ketokonazol (> 200 mg/nap)

 

 

 

 

↑ ketokonazol (400 mg)

 

magas dózisai nem ajánlottak. Az

 

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,23 (1,14-1,33)

 

vorikonazol alkalmazásával

 

 

 

 

 

 

 

kapcsolatban óvatosság indokolt

 

 

 

 

↑ telaprevir (400 mg

 

és klinikai monitorozás ajánlott.

 

 

 

 

ketokonazollal)

 

Vorikonazollal és pozakonazollal

 

 

 

 

AUC 1,62 (1,45-1,81)

 

QT-intervallum megnyúlást és

 

 

 

 

Cmax 1,24 (1,10-1,41)

 

Torsade de Pointes-t jelentettek.

 

 

 

forgalomba

 

 

Ketokonazol alkalmazásakor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

↑ itrakonazol

 

QT-intervallum megnyúlást

 

 

 

 

↑ pozakonazol

 

jelentettek (lásd 4.4 pont).

 

 

 

 

↑ vagy ↓ vorikonazol

 

Telaprevirrel kezelt betegnek

 

 

 

 

 

 

 

vorikonazol nem adható, hacsak

 

 

 

 

CYP3A gátlása.

 

alkalmazását a becsült

 

 

 

 

Mivel a vorikonazol

 

kockázat/előny arány alá nem

 

 

 

 

metabolizmusában számos enzim

támasztja.

 

 

 

 

vesz részt, nehéz megbecsülni a

 

 

 

 

 

telaprevirrel való kölcsönhatását.

 

 

 

 

gyógyszer

 

 

 

 

 

 

 

KÖSZVÉNYELLENES KÉSZÍTMÉNYEK

 

 

 

 

 

 

Kolhicin

↑ kolhicin

 

 

A kolhicin toxicitás kockázata

 

 

 

 

CYP3A gátlása

 

miatt az INCIVO és kolhicin nem

 

 

 

 

 

 

 

adható együtt vese- vagy

 

 

 

 

 

 

 

májkárosodásban szenvedő

 

 

 

 

 

 

 

betegeknek. Normál vese- és

 

 

 

 

 

 

 

májműködésű betegnél ajánlott a

 

 

 

 

 

 

 

kolhicin-kezelés megszakítása

 

 

 

 

 

 

 

vagy csupán korlátozott ideig

 

 

 

 

 

 

 

csökkentett kolhicin adagot kell

 

 

 

 

 

 

 

alkalmazni.

 

 

 

ANTIMYCOBACTERIÁLIS KÉSZÍTMÉNYEK

 

 

 

 

 

Rifabutin

↓ telaprevir

 

 

A telaprevir hatásossága

 

 

 

 

↑ rifabutin

 

 

csökkenhet a csökkent

 

 

 

 

a rifabutin indukálja, a telaprevir

szérumkoncentráció miatt. A

 

 

 

 

gátolja a CYP3A-t.

 

ribafutin és telaprevir egyidejű

 

 

 

 

 

 

 

alkalmazása nem ajánlott.

 

 

A

 

Rifampicin*

 

↓ telaprevir

 

 

A rifampicin és telaprevir együttes

 

 

 

 

AUC 0,08 (0,07-0,11)

 

alkalmazása ellenjavallt.

 

 

 

 

 

Cmax 0,14 (0,11-0,18)

 

 

 

 

 

 

 

 

↑ rifampicin

 

 

 

 

 

 

 

 

a rifampicin indukálja, a telaprevir

 

 

 

 

 

 

 

gátolja a CYP3A-t.

 

 

 

 

 

 

ANTIPSZICHOTIKUMOK

 

 

 

 

 

 

 

 

Kvetiapin

 

A telaprevir CYP3A gátlása miatt

INCIVO együttadása kvetiapinnel

 

 

 

 

 

a kvetiapin koncentrációk

 

ellenjavallt, mivel ez növelheti a

 

nt

 

 

 

emelkedése várható.

 

kvetiapinnel összefüggő toxicitást.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Az emelkedett kvetiapin

 

 

 

 

 

 

 

 

pazmakoncentrációk kómához

 

 

 

 

 

 

 

 

 

megsz

 

 

 

 

 

 

 

vezethetnek.

 

ű

 

BENZODIAZEPINEK

 

 

 

 

 

 

 

 

Alprazolám*

 

↑ alprazolám

 

Klinikai jelentősége nem ismert.

 

 

 

 

 

AUC 1,35 (1,23-1,49)

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,97 (0,92-1,03)

 

 

 

 

 

 

parenterálisan alkalmazott

↑ midazolám (intravénás)

 

Egyidejű adagolásra csak a

 

 

 

Triazolám

 

AUC 3,40 (3,04-3,79)

 

engedélyeadagot adnak.

 

 

 

 

Midazolám*

 

 

klinikai monitorozást és a

 

 

 

 

 

Cmax 1,02 (0,80-1,31)

 

légzésdepresszió és/vagy elhúzódó

 

 

 

 

 

 

 

szedáció megfelelő kezelését

 

 

 

szájon át alkalmazott

 

↑ midazolám (szájon át

 

lehetővé tevő körülmények között

 

 

 

Midazolám

 

alkalmazott)

 

k rülh t sor.

 

 

 

 

 

 

AUC 8,96 (7,75-10,35)

 

M fontolandó a parenterálisan

 

 

 

 

 

Cmax 2,86 (2,52-3,25)

 

alkalmazott midazolám adagjának

 

 

 

 

 

 

 

 

csökkentése, különös tekintettel ha

 

 

szájon át alkalmazott

 

↑ triazolám

hozatali

 

több mint egyszeri midazolám

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A gátlása

 

A szájon át alkalmazott

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

midazolám vagy triazolám és

 

 

 

 

 

 

 

 

telaprevir egyidejű alkalmazása

 

 

 

 

 

 

 

 

ellenjavallt.

 

 

 

 

Zolpidem (nem-benzodiazepin

↓ zolpidem

 

 

Klinikai jelentősége nem ismert.

 

 

 

szedatívum)*

forgalomba

 

 

A hatásosság megőrzése

 

 

 

 

AUC 0,53 (0,45-0,64)

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,58 (0,52-0,66)

 

érdekében szükség lehet a

 

 

 

 

 

echanizmus nem ismert

 

zolpidem adagjának emelésére.

 

 

 

KALCIUM-CSATORNA BLOKKOLÓK

 

 

 

 

 

 

 

Amlodipin*

 

↑ amlodipin

 

Óvatosság szükséges és meg kell

 

 

 

 

 

AUC 2,79 (2,58-3,01)

 

fontolni az amlodipin adagjának

 

 

 

 

 

Cmax 1,27 (1,21-1,33)

 

csökkentését. Klinikai

 

 

 

 

 

CYP3A gátlása

 

monitorozás ajánlott.

 

 

 

Diltiazem

 

kalcium-csatorna blokkolók

 

Óvatosság indokolt és a betegek

 

 

 

gyógyszer

 

CYP3A gátlása és/vagy P-gp

 

klinikai monitorozása ajánlott.

 

 

 

Felodipin

 

 

 

 

 

Nikardipin

 

transzportra kifejtett hatás a

 

 

 

 

 

 

Nifedipin

 

bélben

 

 

 

 

 

 

 

Nizoldipin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verapamil

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CCR5 ANTAGONISTÁK

 

 

 

 

 

 

 

 

maravirok*

 

↑ maravirok

 

Napi kétszer 150 mg maravirok,

 

 

 

 

 

AUC12 9,49 (7,94-11,34)

 

telaprevirrel történő együttes

 

 

 

 

 

Cmax 7,81 (5,92-10,32)

 

alkalmazás esetén.

 

 

 

 

 

 

C12 10,17 (8,73-11,85)

 

 

 

 

 

 

 

 

Nem valószínű, hogy befolyásolja

 

 

 

 

 

 

 

a telaprevir koncentrációkat a

 

 

 

 

 

 

 

 

maravirokkal történő együttes

 

 

 

 

 

 

 

 

akalmazás (korábbi adatok és a

 

 

 

 

 

 

 

 

telaprevir eliminációs útjai

 

 

 

 

 

 

 

 

alapján).

 

 

 

 

 

 

A

 

KORTIKOSZTEROIDOK

 

 

 

 

 

 

 

 

szisztémásan alkalmazott

↓ telaprevir

 

 

Az együttes alkalmazás a

 

 

 

Dexametazon

 

CYP3A indukció

 

telaprevir terápiás hatásának

 

 

 

 

 

 

 

 

elvesztését eredményezheti.

 

 

 

 

 

 

 

 

Következésképpen ezt a

 

 

 

 

 

 

 

 

kombinációt óvatosan kell adni

 

 

 

 

 

 

 

 

vagy meg kell fontolni más

 

 

 

 

 

 

 

 

kezelések alkalmazását.

 

 

 

inhalált/orron át alkalmazott

↑ flutikazon

 

A flutikazon vagy budezonid

 

nt

 

Flutikazon

 

↑ budezonid

 

telaprevirrel történő együttes adása

 

 

 

 

 

Budezonid

 

CYP3A gátlása

 

nem ajánlott, kivéve, ha a beteg

 

 

 

 

 

 

 

 

számára várható előny meghaladja

 

 

 

 

 

 

 

szisztémás kortikoszteriod

ű

 

 

 

 

 

 

mellékhatások kockázatát.

 

 

 

ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTÁK

 

 

 

 

 

 

Boszentán

 

↑ boszentán

 

Óvatosság indokolt és klinikai

 

 

 

 

 

↓ telaprevir

 

 

monitorozás ajánlott.

 

 

 

 

 

a boszentán indukálja, a telaprevir

engedélye

megsz

 

 

 

 

AUC 1,17 (0,97-1,43)

 

 

 

 

 

gátolja a CYP3A-t és az organikus

 

 

 

 

 

anion transzporter polipeptideket

 

 

 

 

 

 

 

(OATP-k)

 

 

 

 

 

 

 

HIV-ANTIRETROVIRÁLIS SZEREK: HIV-PROTEÁZ-INHIBÍTOROK (PI-k)

 

 

 

 

Atazanavir/Ritonavir*

↓ telaprevir

 

 

A hyp rbilirubinaemia emellett a

 

 

 

 

 

AUC 0,80 (0,76-0,85)

 

kombináció mellett gyakori. A

 

 

 

 

 

Cmax 0,79 (0,74-0,84)

 

hyperbilirubinaemia klinikai és

 

 

 

 

 

Cmin 0,85 (0,75-0,98)

 

laboratóriumi ellenőrzése ajánlott

 

 

 

 

 

↑ atazanavir

 

(lásd 4.4 és 4.8 pont).

 

 

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,85 (0,73-0,98)

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,85 (1,40-2,44)

 

 

 

 

 

 

 

 

a telaprevir gátolja CYP3A-t

 

 

 

 

 

 

Darunavir/Ritonavir*

↓ telaprevir

 

 

Nem ajánlott a darunavir/ritonavir

 

 

 

 

 

AUC 0,65 (0,61-0,69)

 

és telaprevir egyidejű alkalmazása

 

 

 

 

Cmax 0,64 (0,61-0,67)

 

(lásd 4.4 pont).

 

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,68 (0,63-0,74)

 

 

 

 

 

 

 

 

↓ darunavir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0,60 (0,57-0,63)

 

 

 

 

 

 

 

 

C ax 0,60 (0,56-0,64)

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,58 (0,52-0,63)

 

 

 

 

 

 

 

 

mechanizmus nem ismert

 

 

 

 

 

 

Fozamprenavir/Ritonavi *

↓ telaprevir

 

 

Nem ajánlott a

 

 

 

 

 

 

AUC 0,68 (0,63-0,72)

 

fozamprenavir/ritonavir és

 

 

 

 

 

Cmax 0,67 (0,63-0,71)

 

telaprevir egyidejű alkalmazása

 

 

 

gyógyszer

 

Cmin 0,70 (0,64-0,77)

 

(lásd 4.4 pont).

 

 

 

 

 

↓ amprenavir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0,53 (0,49-0,58)

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,65 (0,59-0,70)

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,44 (0,40-0,50)

 

 

 

 

 

 

 

 

mechanizmus nem ismert

 

 

 

 

 

 

Lopinavir/Ritonavir*

 

↓ telaprevir

 

 

Nem ajánlott a lopinavir/ritonavir

 

 

 

 

 

AUC 0,46 (0,41-0,52)

 

és telaprevir egyidejű alkalmazása

 

 

 

 

Cmax 0,47 (0,41-0,52)

 

(lásd 4.4 pont).

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,48 (0,40-0,56)

 

 

 

 

 

 

 

 

↔ lopinavir

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 1,06 (0,96-1,17)

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,96 (0,87-1,05)

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,14 (0,96-1,36)

 

 

 

 

 

 

 

 

mechanizmus nem ismert

 

 

 

 

 

A

 

HIV-ANTIRETROVIRÁLIS SZEREK: REVERZ TRANSZKRIPTÁZ INHIBÍTOROK

 

 

 

Efavirenz*

 

↓ telaprevir 1125 mg

 

Ha együttesen alkalmazzák, a

 

 

 

 

nyolcóránként

 

telaprevirt 1125 mg-os adagban,

 

 

 

 

(viszonyítva a 750 mg-hoz

 

nyolcóránként kell alkalmazni

 

 

 

 

nyolcóránként)

 

(lásd 4.4 pont).

 

 

 

 

 

AUC 0,82 (0,73-0,92)

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,86 (0,76-0,97)

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,75 (0,66-0,86)

 

 

 

 

 

 

 

↓ efavirenz (+ TVR 1125 mg

 

 

 

nt

 

 

 

nyolcóránként)

 

 

 

 

 

 

AUC 0,82 (0,74-0,90)

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,76 (0,68-0,85)

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,90 (0,81-1,01)

 

 

 

 

 

 

 

 

ű

 

 

 

az efavirenz indukálja a CYP3A-t

 

 

 

 

Tenofovir-dizoproxil-fumarát*

↔ telaprevir

 

Fokozott klinikai és laboratóriumi

 

 

 

 

AUC 1,00 (0,94-1,07)

 

monitorozás indokolt (lásd

 

 

 

 

Cmax 1,01 (0,96-1,05)

 

4.4 pont).

megsz

 

 

 

 

Cmin 1,03 (0,93-1,14)

 

 

 

 

 

 

↑ tenofovir

 

 

 

 

 

 

AUC 1,30 (1,22-1,39)

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,30 (1,16-1,45)

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,41 (1,29-1,54)

 

 

 

 

 

 

 

P-gp transzportra kifejtett hatás a

 

 

 

 

 

 

bélben

 

 

 

 

 

Abakavir

 

Nem vizsgálták.

 

A telaprevir hatását az UDP-

 

 

Zidovudin

 

 

 

 

glükuronil-transzferáz enzimre

 

 

 

 

 

 

 

nem lehet kizárni, és hatással lehet

 

 

 

 

 

 

 

engedélyeaz abakavir vagy zidovudin

 

 

 

 

 

 

 

plazmakoncentrációira.

 

 

Etravirin*

 

↓ telaprevir 750 mg 8 óránként

 

Együttes alkalmazáskor nincs

 

 

 

 

AUC 0,84 (0,71-0,98)

 

szükség az adag módosítására.

 

 

 

 

Cmax 0,90 (0,79-1,02)

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,75 (0,61-0,92)

 

 

 

 

 

 

 

↔ etravirin (+ TVR 750 mg

 

 

 

 

 

 

 

8 óránként)hozatali

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0,94 (0,85-1,04)

 

 

 

 

 

 

 

C

ax 0,93 (0,84-1,03)

 

 

 

 

 

 

 

C

in 0,97 (0,86-1,10)

 

 

 

 

 

Rilpivirin*

 

↓ telaprevir 750 mg 8 óránként

 

Együttes alkalmazáskor nincs

 

 

 

 

AUC 0,95 (0,76-1,18)

 

szükség az adag módosítására.

 

 

 

 

Cmax 0,97 (0,79-1,21)

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,89 (0,67-1,18)

 

 

 

 

 

 

 

↑ rilpivirin (+ TVR 750 mg

 

 

 

 

 

 

 

8 óránként)

 

 

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

AUC 1,78 (1,44-2,20)

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,49 (1,20-1,84)

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,93 (1,55-2,41)

 

 

 

 

 

INTEGRÁZ INHIBÍTOROK

 

 

 

 

 

 

 

Ralte ravir*

 

↔ telaprevir

 

Együttes alkalmazáskor nincs

 

 

gyógyszer

 

AUC 1,07 (1,00-1,15)

 

szükség az adag módosítására.

 

 

 

Cmax 1,07 (0,98-1,16)

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,14 (1,04-1,26)

 

 

 

 

 

 

↑ raltegravir

 

 

 

 

 

 

AUC 1,31 (1,03-1,67)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax 1,26 (0,97-1,62)

 

 

 

 

 

 

 

Cmin 1,78 (1,26-2,53)

 

 

 

 

 

HMG CO-A REDUKTÁZGÁTLÓK

 

 

 

 

 

 

Atorvasztatin*

 

↑ atorvasztatin

 

Az atorvasztatin és telaprevir

 

 

 

 

AUC 7,88 (6,82-9,07)

 

együttes alkalmazása ellenjavallt

 

 

 

 

Cmax 10,6 (8,74-12,85)

 

(lásd 4.3 pont).

 

 

 

 

 

a telaprevir gátolja a CYP3A-t és

 

 

 

 

 

 

az OATP-ket

 

 

 

 

A

 

Fluvasztatin

 

 

↑ sztatin

 

 

Óvatosság indokolt és klinikai

 

 

 

Pitavasztatin

 

 

a telaprevir gátolja a CYP3A-t és

monitorozás ajánlott.

 

 

 

Pravasztatin

 

 

az OATP-ket

 

 

 

 

 

Rozuvasztatin

 

 

 

 

 

Lásd a 4.3 pontban a HMG Co-A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reduktázgátlókat, amelyek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ellenjavalltak INCIVO-val.

 

 

 

ÖSZTROGÉN ALAPÚ HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

 

 

 

 

Etinilösztradiol*

 

 

↓ etinilösztradiol

 

Hormonális fogamzásgátlás és

 

 

 

Noretindron*

 

 

AUC 0,72 (0,69-0,75)

 

telaprevir egyidejű alkalmazásakor

nt

 

 

 

 

Cmax 0,74 (0,68-0,80)

 

kiegészítő nem hormonális

 

 

 

 

 

Cmin 0,67 (0,63-0,71)

 

fogamzásgátlást kell alkalmazni.

ű

 

 

 

 

↔ noretindron

 

Az ösztrogéneket hormonpótló

 

 

 

 

AUC 0,89 (0,86-0,93)

 

kezelésként alkalmazó betegeknél

 

 

 

 

Cmax 0,85 (0,81-0,89)

 

az ösztrogén hiány jeleinek

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,94 (0,87-1,00)

 

klinikai monitorozása szüksé es

 

 

 

 

 

 

mechanizmus nem ismert

 

(lásd a 4.4 és 4.6 pont).

 

 

 

IMMUNSZUPRESSZÍV SZEREK

 

 

 

 

 

 

 

Ciklosporin*

 

 

↑ ciklosporin

 

Az immunszupresszív szerek

 

 

 

Takrolimusz*

 

 

AUC 4,64 (3,90-5,51)

 

engedélye

 

 

 

 

 

 

adagjának jel ntős csökkentéséremegsz

 

 

Szirolimusz

 

 

Cmax 1,32 (1,08-1,60)

 

lesz szükség, az adagolási

 

 

 

 

 

 

↑ takrolimusz

 

időszakok megnyújtásával vagy

 

 

 

 

 

 

AUC 70,3 (52,9-93,4) **

 

anélkül. Az immunszupresszánsok

 

 

 

 

 

Cmax 9,35 (6,73-13,0) **

 

vérszintjei, a vesefunkciók,

 

 

 

 

 

 

↑ szirolimusz

 

valamint az immunszupresszánsok

 

 

 

 

 

 

 

 

által okozott mellékhatások szoros

 

 

 

 

 

↑telaprevir

 

 

monitorozása ajánlott a

 

 

 

 

 

 

 

hozatali

 

telaprevirrel történő egyidejű

 

 

 

 

 

 

** a csökkentett adaggal mért

 

alkalmazáskor. A takrolimusz

 

 

 

 

 

 

értékekből számítva

 

megnyújthatja a QT-intervallumot

 

 

 

 

 

CYP3A gátlása

 

(lásd 4.4 pont).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

transzport fehérjék gátlása

 

 

 

 

 

INHALÁLT BÉTA AGONISTÁK

 

 

 

 

 

 

 

Szalmeterol

 

 

↑ szalmeterol

 

A szalmeterol és telaprevir

 

 

 

 

forgalomba

 

 

együttes alkalmazása nem ajánlott.

 

 

 

 

 

CYP3A gátlása

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A kombináció a szalmeterolhoz

 

 

 

 

 

 

 

 

 

társuló kardiovaszkuláris

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mellékhatások, beleértve a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

QT-megnyúlást, a palpitációt és a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sinus tachycardiát, emelkedett

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kockázatát eredményezheti (lásd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.4 pont).

 

 

 

INZULINSZEKRÉCIÓT FOKOZÓ SZEREK

 

 

 

 

 

Repaglinid

 

 

↑ repaglinid

 

Óvatosság indokolt és klinikai

 

 

 

gyógyszer

 

 

A telaprevir gátolja az OATP-ket

monitorozás ajánlott.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK

 

 

 

 

 

 

Metadon*

 

 

R-metadon

 

A telaprevirrel történő egyidejű

 

 

 

 

 

 

AUC 0,71 (0,66-0,76)

 

alkalmazás megkezdésekor a

 

 

 

 

 

 

Cmax 0,71 (0,66-0,76)

 

metadon adagját nem kell

 

 

 

 

 

 

Cmin 0,69 (0,64-0,75)

 

módosítani. Azonban ajánlott a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

klinikai monitorozás, mivel egyes

 

 

 

 

 

 

A nem kötött R-metadon

 

betegeknél a fenntartó metadon

 

 

 

 

 

 

koncentrációira nincs hatással.

 

kezelés során dózismódosításra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lehet szükség.

 

 

 

 

 

 

A metadon leszorítása a

 

Metadonnal QT-intervallum

 

 

 

 

 

 

plazmafehérjékről.

 

megnyúlását és Torsade de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pointes-t jelentettek (lásd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.4 pont). Az EKG-t monitorozni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kell a kezelés megkezdésekor és a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

telaprevir kezelés alatt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rendszeresen.

 

 

A

Buprenorfin

buprenorfin

Nincs szükség a buprenorfin adag

 

 

 

AUC 0,96 (0,84-1,10)

módosítására, ha telaprevirrel

 

 

 

Cmax 0,80 (0,69-0,93)

együttesen alkalmazzák.

 

 

 

Cmin 1,06 (0,87-1,30)

 

 

 

5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIESZTERÁZ-GÁTLÓK (PDE-5)

 

 

 

Szildenafil

PDE-5 gátlók

Nem ajánlott a szildenafil vagy

 

 

Tadalafil

CYP3A gátlása

vardenafil és telaprevir együttes

 

 

Vardenafil

 

alkalmazása. Az erectilis

 

 

 

 

dysfunctio kezelésére alkalmazott

 

nt

 

 

tadalafil 72 óránként egyszeri,

 

 

 

 

 

 

 

10 mg-ot meg nem haladó

ű

 

 

adagban együtt adható, óvatosság

 

 

és a tadalafilhez kapcsolódó

 

 

mellékhatások fokozott

 

 

 

 

monitorozása mellett.

 

 

 

 

A pulmonális artériás hyp rt nsio

 

 

 

 

kezelésére alkalmazott szildenafil

 

 

 

 

vagy tadalafil és telaprevir

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

 

egyidejű adása ll njavalltmegsz(lásd

 

 

4.3 pont).

 

 

PROTONPUMPA GÁTLÓK

 

 

 

 

Ezomeprazol*

↔ telaprevir

Protonpumpa gátlók az adag

 

 

 

AUC 0,98 (0,91-1,05)

mó osítása nélkül alkalmazhatók.

 

 

 

Cmax 0,95 (0,86-1,06)

 

 

 

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

hozatali

 

Nincsenek az INCIVO terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozó adatok. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a humán reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd

5.3 pont). Az INCIVO nem javallt terhesség alatt és lyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.

Fogamzásgátlás férfiakforgalombaés nők esetében

Mivel az INCIVO-t peginterferon alfával és ribavirinnel együtt kell alkalmazni, az ezekre a gyógyszerekre vonatkozó ellenjavallatok és figyelmeztetések is vonatkoznak a kombinált kezelésre.

A peginterferon alfával és rib virinnel kombinált kezelés miatt a fogamzóképes nőbetegeknek és férfi partnereiknek, valamint a férfi betegeknek és nőpartnereiknek két hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk az INCIVO-kezelés alatt. AZ INCIVO-kezelés befejezése után követni kell a ribavirin alkalmazási előírásában f glaltakat és az alábbiakban leírtakat.

gyógyszerAz INCIVO adagolás alatt, valamint a kezelés abbahagyását követő két hónapban a hormonális fogamzásgátlás folytatható, de ez a módszer nem tekinthető megbízhatónak (lásd 4.5 pont). Ez alatt az

idő alatt fogam óképes nőbetegek esetén két hatásos, nem hormonális fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. A hormonális fogamzásgátlás két hónappal az INCIVO-kezelés befejezése után ismét me felelő, a szükséges két hatásos fogamzásgátló módszer egyikeként.

További információkért lásd a ribavirin és a peginterferon alfa alkalmazási előrását.

Szoptatás

A telaprevir és fő metabolitja kiválasztódik a patkány anyatejbe (lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy a telaprevir kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőknél az INCIVO peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált kezelés miatt fellépő, lehetséges mellékhatások kockázata miatt a kezelés megkezdése előtt a szoptatást abba kell hagyni. Lásd még a ribavirin alkalmazási előírását.

Termékenység

Az INCIVO patkányokon vizsgálva nem hatott sem a fertilitásra sem a megtermékenyítő képességre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A

Az INCIVO nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az INCIVO hatását a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre nem vizsgálták. Néhány INCIVO-val kezelt betegnél ájulást, retinopathiát jelentettek, amelyre figyelemmel kell lenni a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességek megítélésekor.

További információkért lásd a peginterferon alfa és a ribavirin alkalmazási előírását.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

 

A biztonságossági profil összefoglalása

 

 

nt

 

 

ű

 

Az INCIVO átfogó biztonságossági profilja a fázis II és III, klinikai vizsgálat (kontrollos és nem

 

 

kontrollos vizsgálatok egyaránt) 3441, INCIVO kombinált kezelésben részesült beteg össz sít tt

 

 

adatain valamint a forgalmazás megkezdését követő spontán jelentéseken alapul.

megsz

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Az INCIVO-kezelést peginterferon alfával és ribavirinnel kombinációban kell alkalmazni. Az egyes

 

 

készítményekhez társult mellékhatásokat lásd a készítmények alkalmazási előírásaiban.

 

 

 

A legalább közepesen súlyos (≥ 2-es fokú), gyógyszer okozta mellékhatások incidenciája az

 

 

INCIVO-csoportban magasabb volt, mint a placebo-csoportban.

 

 

 

Az INCIVO/placebo kezelési szakaszban az INCIVO-csoportban a l ggyakoribb, legalább 2-es

 

 

fokozatú (előfordulási gyakoriság ≥ 5,0%) mellékhatások a köv tk zők voltak: anaemia, bőrkiütés,

 

 

pruritus, hányinger és hasmenés.

 

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

 

Az INCIVO/placebo kezelési szakaszban, az INCIVO-csoportban a leggyakrabban jelentett, legalább

 

 

3-as fokozatú (előfordulási gyakoriság ≥ 1,0%) mellékh tások a következők voltak: anaemia,

 

 

bőrkiütés, thrombocytopenia, lymphopenia, pruritus és hányinger.

 

 

 

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

 

 

 

 

Az INCIVO-val kapcsolatos mellékhatások t hozatali3. táblázat mutatja be.

 

 

 

A mellékhatások szervrendszerek és gyakorisági kategória szerint csoportosítva vannak felsorolva, a

 

 

gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem

 

 

gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100) és ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül

 

 

a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

 

 

 

 

 

 

 

 

3. táblázat: Az INCIVO (peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált kezelésként

 

 

alkalmazva) mellékhatásai a klinikai vizsgálatokbana résztvevő és a forgalmazás megkezdését

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

 

követően kezelt, HCV fertőzött betegeknél

 

 

 

Szervrends r

 

 

Gyakorisági

Mellékhatások

 

 

 

 

 

 

kategória

INCIVO, peginterferon alfával és

 

 

 

 

 

 

ribavirinnel kombinált kezelés

 

 

Fertőző betegségek és

 

gyakori

szájüregi candidiasis

 

 

 

parazitafertőzések

 

 

 

 

 

 

 

Vérképzőszervi és

 

 

nagyon gyakori

anaemia

 

 

 

nyirokrendszeri betegségek és

gyakori

thrombocytopenia b, lymphopenia b

 

 

gyógyszer

 

 

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

Endokrin betegségek és

 

gyakori

hypothyreosis

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási

gyakori

hyperuricaemia b, hypokalaemiab

 

 

betegségek és tünetek

 

nem gyakori

köszvény

 

 

 

Idegrendszeri betegségek és

gyakori

dysgeusia, ájulás

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

Szembetegségek és szemészeti

nem gyakori

retinopathia

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

A

 

Emésztőrendszeri betegségek

nagyon gyakori

hányinger, hasmenés, hányás,

 

 

 

és tünetek

 

 

 

 

haemorrhoidok, proctalgia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gyakori

 

anális pruritus, végbélvérzés, fissura ani

 

 

 

 

 

 

 

nem gyakori

Proctitis, pancreatitis

 

 

 

 

 

Máj- és epebetegségek, illetve

gyakori

 

hyperbilirubinaemia b

 

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet

nagyon gyakori

pruritus, bőrkiütés

 

 

 

 

 

betegségei és tünetei

gyakori

 

ekcéma, arc oedema, exfoliativ kiütés

 

nt

 

 

 

 

 

nem gyakori

eosinophiliával és szisztémás tünetekkel

 

 

 

 

 

 

 

 

 

járó, gyógyszer okozta bőrkiütés (DRESS),

 

 

 

 

 

 

 

 

urticaria

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ű

 

 

 

 

 

ritka

 

 

SJS, TEN, erythema multiforme

 

 

 

Vese- és húgyúti betegségek és

nem gyakori

a vér kreatininszintjének emelkedéseb,

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

prerenalis azotaemia akut

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

veseelégtelenséggel vagy anélkül

 

 

 

Általános tünetek, az

gyakori

 

perifériás oedema, szokatlan gyógyszeríz

 

 

 

alkalmazás helyén fellépő

 

 

 

 

 

 

 

 

megsz

 

 

reakciók

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a

placebo-kontrollos, fázis II vagy III vizsgálatok (összesített adatai) beleértve 1346, HCV-fertőzött beteget.

 

 

 

b

 

 

 

az incidencia arányok a nemvárt események jelentési arányain alapulnak (lásd továbbá a „Laboratóriumi eltérések”

 

 

 

 

 

 

 

 

alább)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Egy további vizsgálat, a C211-os számú vizsgálat elemzésekor a apo ta kétszer 1125 mg-os INCIVO

 

 

kombinált kezelés biztonságossági profilja azonos volt a nyolcóránként 750 mg-os INCIVO kombinált

 

 

kezelést kapó betegek biztonságossági profiljával. Nem azonosítottak új biztonságossági szempontot.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

 

Laboratóriumi eltérések

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Az alábbi táblázat mutatja a kiválogatott, az INCIVO kombinált kezelésben részesült, HCV fertőzött

 

 

 

betegeknél megfigyelt mellékhatásként meghatár tt, legalább közepes súlyossági fokú (2-es fokú), a

 

 

kiindulási értékhez képest rosszabbodott laboratóriumi eltéréseket, amelyek placebo-kontrollos fázis II

 

 

és III vizsgálatok összesített adataiból származnak.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

 

 

 

 

4. táblázat: Válogatott (DAIDSa ≥ 2 fokú) laboratóriumi eltérések, amelyek az INCIVO

 

 

 

kombinált kezelésben részesült, HCV fertőzött betegeknél megfigyelt mellékhatásként

 

 

 

meghatározott, legalább közepes súlyossági fokú (2-es fokú), a kiindulási értékhez képest

 

 

 

rosszabbodott laboratóriumi e téréseket, amelyek placebo-kontrollos fázis II és III vizsgálatok

 

 

összesített adataiból szárm znak

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2-es fokú

 

 

3-as fokú

 

 

4-es fokú

 

 

 

Emelkedésb

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

húgysav

 

 

17,9%

 

 

4,6%

 

 

1,1%

 

 

 

gyógyszer

 

forgalomba

(10,1-12,0 mg/dl)

(12,1-15,0 mg/dl)

 

(> 15,0 mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bilirubin

 

 

13,6%

 

 

3,6%

 

 

0,3%

 

 

 

 

 

 

(1,6-2,5 × ULN)

 

(2,6-5,0 × ULN)

 

(> 5,0 × ULN)

 

 

 

 

összkoleszterin

 

15,4%

 

 

2,0%

 

 

NE

 

 

 

 

 

 

 

(6,20–

 

 

(> 7,77 mmol/l

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7,77 mmol/l

 

 

> 300 mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

240 - 300 mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alacsony sűrűségű

 

6,9%

 

 

2,5%

 

 

NE

 

 

 

 

lipoprotein

 

 

(4,13–

 

 

(≥ 4,91 mmol/l

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4,90 mmol/l

 

 

≥ 191 mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

160–190 mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kreatinin

 

 

0,9%

 

 

0,2%

 

 

0%

 

 

 

 

 

 

 

 

(1,4–1,8 × ULN)

 

(1,9-3,4 × ULN)

 

(> 3,4 × ULN)

 

 

A

 

Csökkenésb

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hemoglobin

 

 

27,0%

 

51,1%

1,1%

 

 

 

 

 

 

 

 

(9,0-9,9 g/dl

 

(7,0-8,9 g/dl

(< 7,0 g/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

vagy bármilyen

 

vagy bármilyen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

csökkenés

 

csökkenés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,5-4,4 g/dl

 

≥ 4,5 g/dl)

 

 

 

 

 

 

 

thrombocytaszám

 

 

24,4%

 

2,8%

0,2%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(50 000–

 

(25 000–

(< 25 000/mm3

 

 

 

 

 

 

 

 

99 999/mm3)

 

49 999/mm3)

 

 

nt

 

 

 

 

abszolút

 

 

13,1%

 

11,8%

4,8%

 

 

 

 

 

lymphocytaszám

 

(500-599/mm3)

 

(350-499/mm3)

(< 350/mm3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ű

 

 

 

 

kálium

 

 

1,6%

 

0%

0%

 

 

 

 

 

 

 

 

(2,5–2,9 mEq/l)

 

(2,0-2,4 mEq/l)

(< 2,0 mEq/l)

 

 

 

NE = nem értelmezhető

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ULN (Upper Limit of Normal) = a normálérték felső határa

 

 

 

 

 

a

A Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Paediatric Adverse Events (AIDS táblázat szerinti

 

 

 

 

 

 

 

 

felosztás a felnőtt és gyemekgyógyászati betegeknél előforduló nemkívánatos események súlyossági fokának

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

megsz

 

 

b

meghatározásához) (DAIDS, 1.0-es verzió, December 2004) alkalmazták az összesített laboratóriumi adatok esetében.

 

 

Az incidenciát a paraméterenkénti betegszámból számították.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A laboratóriumi paraméterek többsége a peginterferon alfával és ribavirinnel megfigyelt szintre a

 

 

 

24. hétre tér vissza, a thrombocytaszám kivételével, amely a peginterf ron alfa és ribavirin mellett

 

 

 

megfigyelt értéknél a 48. hétig alacsonyabb (lásd 4.4 pont).

 

 

 

 

 

A peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált INCIVO-kez lés során a vér húgysavszint

 

 

 

emelkedése nagyon gyakran fordul elő. Az INCIVO-kezelés befejezésétengedélyekövetően a vér húgysavszintje

 

 

jellemzően 8 hét alatt csökken, és összehasonlítható a cs k peginterferon alfával és ribavirinnel kezelt

 

 

betegeknél megfigyelttel.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kiválasztott mellékhatások leírása

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bőrkiütés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Az INCIVO kombinált kezeléssel összefüggésben súlyos, potenciálisan életveszélyes és halálos

 

 

 

kimenetelű bőrreakciókat jelentettek,

 

 

hozatali

 

 

 

 

 

eleértve DRESS-t, SJS-t és TEN-t (lásd 4.4 pont). A bőrkiütés

 

 

előfordulási gyakoriságának és a súlyosság fokának növekedését találták az INCIVO-t peginterferon

 

 

 

alfával és ribavirinnel egyidejűleg adva placebo-kontrollos fázis II és III vizsgálatokban. Az

 

 

 

INCIVO-kezelés alatt bőrkiütést (bármely súlyossági fokú) az INCIVO kombinált kezelést kapó

 

 

 

betegek 55%ánál, a peginterferon alfát és ribavirint kapó betegek 33%-ánál jelentettek.

 

 

 

A bőrkiütések több mint 90%-a enyhe vagy közepesen súlyos volt. Az INCIVO kombinált kezelés

 

 

 

alatt jelentett bőrkiütést típusosan viszkető, ekzematózus bőrkiütésnek írták le, amely a testfelület

 

 

 

kevesebb mint 30%-át érintette. A bőrkiütések fele az első 4 hét során kezdődött, de a bőrkütés az

 

 

gyógyszer

forgalomba

 

 

 

 

 

 

INCIVO kombinált kezelés alatt bármikor jelenkezhet. Az INCIVO kombinált kezelés abbahagyása az enyhe vagy kö epesen súlyos bőrkiütés miatt nem szükséges.

A bőrkiütés monitorozására, illetve az INCIVO, ribavirin- és peginterferon alfa-kezelés abbahagyására vonatkozó ajánlásokat lásd a 4.4 pontban. Azokat a betegeket, akiknek enyhe vagy közepesen súlyos bőrkiütése van, a tünetek súlyosbodását monitorozni kell, jóllehet a súlyosbodás nem gyakori (ritkább mint 10%). A klinikai vizsgálatokban a betegek többségénél antihisztaminokat és helyileg alkalmazott kortikoszteroidokat adtak. A bőrkiütés javulása következik be az INCIVO kombinált kezelés befejezését vagy abbahagyását követően, jóllehet a gyógyuláshoz hetekre lehet szükség.

Anaemia

Anaemiát (bármely súlyossági fok) a fázis II és III placebo-kontrollos vizsgálatokban az INCIVO kombinált kezelésben részesült betegek 32,1%-ánál, a peginterferon alfa és ribavirinnel kezelt betegek 14,8%-ánál jelentettek. Az anaemia rendezésére a ribavirin adagot csökkentették. A ribavirin adagját az INCIVO kombinált kezelésben részesült betegek 21,6%-ánál míg a peginterferon alfa- és ribavirin-kezelésben részesülő betegek 9,4%-ánál kellett csökkenteni. Az eritropoezist serkentő szerek (ESA-k) használata általában nem volt megengedett, és a fázis II és III vizsgálatokba bevont betegek

csupán 1%-ánál alkalmazták. A placebo-kontrollos fázis II és III vizsgálatokban vérátömlesztést az INCIVO/placebo kezelési fázisban az INCIVO kombinált kezelést kapó betegek 2,5%-ánál, a csak peginterferon alfát és ribavirint kapó betegek 0,7%-ánál jelentettek. A vérátömlesztés aránya a teljes vizsgálati időszakban 4,6% illetve 1,6% volt. A placebo-kontrollos fázis II és III vizsgálatokban anaemia miatt a betegek 1,9%-a az INCIVO-kezelést, 0,9%-a az INCIVO kombinált kezelést és 0,5%-a a peginterferon alfa- és ribavirin-kezelést hagyta abba (lásd 4.4 pont).

A

Anorectális panaszok és tünetek

 

 

 

A klinikai vizsgálatokban az ilyen események többsége (mint pl. haemorrhoidok, anorectalis

 

nt

diszkomfort, analis pruritus, rectalis égő érzés) enyhe, illetve közepes súlyossági fokú volt, nagyon

 

 

 

kevés esetben vezetett a kezelés abbahagyásához, és az INCIVO adagolás befejezését követően

 

 

 

 

megsz

 

megszűntek.

 

 

ű

HIV-1 társfertőzött betegek

 

 

 

Az INCIVO általános biztonságossági profilja a HCV/HIV-1 társfertőzött betegeknél (akik vagy nem

 

részesültek antiretrovirális kezelésben vagy antiretrovirális kezelésben részesültek), azonos volt a csak

 

takrolimusz- vagy ciklosporin A terápiás rendet kapó betegeknélengedélyeáltalánosságban hasonló volt az

 

 

HCV-vel fertőzött betegekével, kivéve azokat a betegeket, akik atazanavir/ritonavir-kez lést kaptak,

 

 

akiknél gyakran az indirekt bilirubinszintek átmeneti emelkedését tapasztalták (bel értve a

 

 

3. - 4 fokozatút is) a második hét alatt, amely a 12. hétre tért vissza a kiindulási értékhez közeli szintre

 

(lásd 4.4 pont).

 

 

 

 

Cirrhosis nélküli májtranszplantált betegek

 

 

 

Az INCIVO általános biztonságossági profilja a korábban még nem kezelt, valamint a korábban

 

 

kezelésben már részesült, HCV-1-fertőzött, májtranszplantáción át sett, és stabil immunszuppresszáns

 

vérátömlesztést (lásd 4.4 és 4.5 pont, Immunszuppresszánshozataliszerek).

 

 

INCIVO olyan betegeknél észlelt biztonságossági profiljához, akiknek a kórelőzményében nem

 

 

szerepel májtranszplantáció, bár az INCIVO-kezelési fázis

l tt gyakrabban számoltak be anaemiáról

 

(55,4%, illetve 32,1% a fázis II-III vizsgálatok biztonságossági összesítésében). Az anaemia kezelése

 

érdekében az INCIVO-kezelés elkezdésekor egy alacsonyabb ribavirin kezdő dózist alkalmaztak

 

 

(600 mg/nap) a teljes kezelési időszak alatt a ribavirin dózisát tovább csökkentették a betegek

 

 

36,5%-ánál, 41,9%-uk kapott erythropoesist stimuláló szereket (ESA), és 21,6%-uk kapott

 

 

Gyermekek

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

Az INCIVO hatásosságát és bizt nságosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

 

Nincsenek rendelkezésre álló d t k.

 

 

 

Feltételezett mellékhatások bejelentése

 

 

 

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

 

 

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

 

gyógyszerviszonyítva a nyolcóránként alkalmazott 1875 mg adagolás mellett az alábbi mellékhatásokat

 

 

kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az INCIVO egészséges önkénteseken alkalmazott legmagasabb dokumentált adagja nyolcóránként 1875 mg, négy napon át. Ebben a vizsgálatban a nyolcóránként alkalmazott 750 mg adagoláshoz

jelentették gyakrabban: hányinger, fejfájás, hasmenés, csökkent étvágy, dysgeusia és hányás.

Az INCIVO túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. Az INCIVO túladagolás kezelése az általános szupportív terápiát jelenti, beleértve a vitális jelek monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Indokolt esetben, a még fel nem szívódott hatóanyag eliminációját hánytatással vagy gyomormosással lehet elérni. A gyomormosást csak a gyógyszer bevétele utáni első órában szabad alkalmazni. Aktív szén adása ugyancsak alkalmazható a még fel nem szívódott hatóanyag eltávolításának elősegítésére.

Nem ismert, hogy a telaprevir dializálható-e peritoneális vagy hemodialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Közvetlenül ható vírusellenes szerek, ATC kód: J05AE11. nt Hatásmechanizmusű
A telaprevir a HCV NS3•4A szerin proteáz gátlója, ami létfontosságú a vírus replikációjához.megsz
In vitro vizsgálatok
A telaprevir HCV-vel szemben kifejtett hatása
A HCV 1b altípussal végzett replikációs vizsgálat során, a telaprevir IC50-értéke a vad HCV-típussal
szemben 0,354 µM volt, hasonlóan a fertőző 1a altípussal végzett vizsgálat során talált 0,28 µM-os IC50-értékhez.engedélye
Rezisztencia
A kezelés közben kialakult rezisztens és visszaeső HCV vírustípusokkal végzett replikációs vizsgálat során értékelték az egyes helyeken történő mutagenezist. A V36A/M, T54A/S, R155K/T és A156S típusok kisebb arányban mutattak telaprevir-rezisztenciát az in vitro vizs álatokban (3-25-szörös telaprevir IC50 emelkedés), mint a A156V/T és V36M +R155K típusok, amelyeknél magasabb volt a
telaprevir-rezisztencia in vitro körülmények között (> 25-szörös volt a telaprevir IC emelkedése).
hozatali 50
Betegekből nyert replikációs vírustípusok szekvenciái h son ó eredményeket mutattak.
A telaprevir-rezisztens típusok in vitro replikációs képessége kisebb mértékű volt, mint a vad típusé.
Keresztrezisztencia
Vizsgálták a telaprevir-rezisztens HCV típusok replikációs rendszerének a jellemző proteáz gátlókkal szembeni keresztrezisztenciáját.forgalombaA 155 v gy 156-os pozícióban lévő egyszeres cserék és kettős cserék a 36-os és 155-ös helyen, az összes vizsgált proteáz inhibitorral szemben keresztrezisztenciát mutattak
az érzékenységek széles skáláján vizsgálva. Az összes vizsgált telaprevir-rezisztens típus teljes mértékben érzékeny maradt interfer n-alfára, ribavirinre és a replikációs rendszer jellegzetes
HCV nukleozid és nem nukleozid p limeráz inhibitoraira. Nincs klinikai adat HCV NS3-4A proteáz inhibitor alapú sikertelen kezelés utáni ismételt kezelésre, mint pl. a telaprevir, és ismételt telaprevir kezelésre sincs adat.
Klinikai virológiai vizsgálatok
gyógyszerA telaprevirr l végzett fázis II és III vizsgálatok kiindulási állapotában (kezelés előtt) ritka volt az olyan terápia-naiv és megelőzően sikertelen terápián átesett beteg, aki túlnyomó részben
telaprevir-re i tens vírustípussal volt fertőzött (V36M, T54A és R155K < 1% és T54S 2,7%). Ha a kezelés kezdetekor a vírusok többsége rezisztens a telaprevirre, az nem zárja ki eleve a sikeres telaprevir, peginterferon alfa- és ribavirin-kezelés lehetőségét. A kiindulási állapotban jelenlevő, túlnyomó részben telaprevir-rezsisztens típusok hatása valószínűsíthetően a legnagyobb mértékű az interferonra gyenge választ adó betegek esetében, mint például a korábbi kezelésre nem reagálóknál.
Egy, 1169 beteg bevonásával végzett fázis III vizsgálatban 215 T12/PR-kombinációval kezelt betegnél tapasztaltak virológiai sikertelenséget a kezelés alatt (n = 125) vagy visszaesést (n = 90). Ezen
125 beteg HCV vírus populációjának rendszeres vizsgálata alapján, a felbukkanó telaprevir-rezisztens típusok 105 (84%) esetben voltak kimutathatóak azoknál a betegeknél, akiknél virológiai sikertelenséget találtak és 55 (61%) esetben a visszaesők között, vad típusú vírust 15 (12%) esetben mutattak ki azoknál a betegeknél, akiknél virológiai sikertelenséget találtak és 24 (27%) esetben a visszaesők között. HCV szekvencia adat nem volt hozzáférhető 16 (7%) beteg esetében. A telaprevir-rezisztens változatok szekvencia analízise során azt találták, hogy az NS3-4A proteáz régióban 4 helyen volt csere, a telaprevir hatásmechanizmusával összhangban (V36A/M, T54A/S,
25

A

R155K/T és A156S/T/V). A C211 fázis III vizsgálatban nem volt különbség a felbukkanó változatok típusában az 1125 mg telaprevirt naponta kétszer (2x) kapó betegek és a 750 mg telaprevirt nyolcóránként (8 óránként) kapó betegek között. A virológiai sikertelenség időpontjában a két kezelési csoportban a betegek hasonló arányainál voltak telaprevir-rezisztens változatok. A telaprevir kezelés közben fellépő virológiai sikertelenséghez túlnyomó részben a nagyobb mértékű rezisztenciával rendelkező típusok voltak társíthatók, míg a visszaeséshez túlnyomó részben a kisebb rezisztenciával rendelkező típusok vagy vad típus volt társítható.

A

Az 1a genotípusú HCV vírussal fertőzött betegeknél túlnyomó részben a V36M és R155K régióban

 

nt

egyes és kombinált változatok voltak, míg az 1b genotípusú HCV vírussal fertőzött betegeknél

 

 

 

túlnyomórészt a V36A, T54A/S és A156S/T/V régióban változatok voltak. Ez a különbség

 

 

 

 

 

megsz

 

valószínűleg a nagyobb genetikai korlátnak tulajdonítható a V36M és R155K régiókban az 1b

ű

genotípusnál az 1a-hoz képest. A telaprevirrel kezelt betegek között a kezelés során kialakuló

 

 

virológiai sikertelenség gyakoribb volt az 1a genotípusúaknál, mint az 1b genotípusúak között, és

 

 

gyakoribbak voltak a korábban nem reagálók esetében, mint az egyéb populációkban (terápia-naiv,

 

 

korábbi visszaesők, korábban részlegesen reagálók; lásd 5.1 pont, Klinikai tapasztalat, hatásosság

 

 

korábban kezelt felnőtteknél).

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

 

A HCV/HIV-1 társfertőzésben szenvedő betegekkel végzett HPC3008-vizsgálatban észlelt

 

 

rezisztencia-profil hasonló volt a csak HCV-vel fertőzött betegek rezisztencia-profiljához.

 

 

A HPC3006-vizsgálatban a korábban még nem kezelt, valamint a korábban kezelésben már részesült,

 

HCV-1-fertőzött, májtranszplantáción átesett, és stabil immunszuppresszáns takrolimusz- vagy

 

 

ciklosporin A terápiás rendet kapó betegeknél megfigyelt reziszt cia-profil hasonló volt a nem

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

májtranszplantált, HCV-fertőzött betegeknél észlelt rezisztenc a-profilhoz.

 

 

 

Az INCIVO-val kezelt, de SVR-t el nem érő betegek u ánkövetési analízise során, azt találták, hogy a

 

vad típusú vírus populációja nőtt és a telaprevir-rezisztens változatok kimutathatatlanná váltak a

 

 

telaprevir-kezelés befejezését követő időben. A 255 terápia-naiv és a korábban kezelt betegeken

 

 

végzett, 108-as, 111-es és C216-os számú fázis III vizsgálatok együttes értékelésekor, akiknél a

 

 

kezelés során a telaprevir-rezisztens változatok száma emelkedett, 152 (60%) betegnél a továbbiakban

 

 

forgalomba

 

 

 

populációs szekvenálással nem volt kimut th tó rezisztens változat (a követés medián időtartama

 

 

10 hónap volt). A 255 betegben kimutatott 393 rezisztens változat közül az NS3-36 változat 68%-a, az

 

NS3-54 változat 84%-a, az NS3-155 változat 59%-a, az NS3-156 változat 86%-a, és az

 

 

 

NS3-36M+NS3-155K változat 52%-a a továbbiakban nem volt kimutatható.

 

 

 

Egy INCIVO-val kezelt, terápia-naiv és korábban sikertelen kezelésen átesett fázis II vagy III

 

 

vizsgálatban résztvevő és SVR-t el nem érő, 98 beteg követéses vizsgálata során a betegek 85%-ánál

 

 

(83/98) a továbbiakban nem voltak kimutathatóak telaprevir-rezisztens változatok (27,5 hónapos

 

 

átlagos utánkövetés). A vad típusú HCV-vel fertőzött betegek alcsoportjában (n = 20) klonális

 

 

gyógyszer

 

 

 

 

 

szekvenálással végzett, kezelés előtt és utánkövetéskor talált telaprevir-rezisztens változatok gyakoriságának összehasonlításakor azt találták, hogy a HCV variáns populációk minden betegnél a kezelés előtti intre tértek vissza. A telaprevir-rezisztens változatok populációs szekvenálással való kimutathatatlanságáig eltelt medián idő hosszabb volt az NS3-36 változat (6 hónap), NS3-155 változat (9 hónap) és NS3-36M+NS3-155K változat (12 hónap) esetén, melyeket túlnyomó részben a vírus 1a genotípusával fertőzött betegekben figyeltek meg, mint az NS3-54 változat (2 hónap) és NS3-156 változat (3 hónap) esetén, melyeket túlnyomó részben a vírus 1b genotípusával fertőzött betegekben figyeltek meg.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az INCIVO-kezelés hatásosságát és biztonságosságát 1-es genotípusú krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeken négy fázis III vizsgálatban értékelték: 3-ban terápia-naiv, 1-ben korábban már kezelt betegek vettek részt (visszaesők, a kezelésre részlegesen választ adók és kezelésre választ nem adók). Ezekben a 108-as, 111-es és C216-os számú vizsgálatokban a betegeknek kompenzált májbetegsége volt, kimutatható HCV RNS-sel és szövettani vizsgálattal megállapított krónikus hepatitis C fertőzéssel. Hacsak másképp nem volt javallt, nyolcóránként (8 óránként) 750 mg INCIVO-t adtak; a peginterferon alfa-2a dózisa 180 µg/hét, a ribavirin dózisa 1000 mg/nap volt

A fázis III 108-as, 111-es és C216-os számú vizsgálatban az SVR-t, mint virológiai gyógyulást a HCV RNS-szint, 72. vizsgálati héten való értékelése alapján definiálták, az utolsó mérést véve figyelembe. A 72. hétig tartó vizsgálati ablak adatainak hiányában a továbbiakban az utánkövetés 12. hetének, utolsó HCV RNS adatait használták. Emellett, a 25 NE/ml-es mérhetőségi határértéket használták az SVR megállapítására.
(testsúly < 75 kg) vagy 1200 mg/nap (testsúly ≥ 75 kg). A vérplazma HCV RNS-szintet COBAS® TaqMan® HCV teszttel (2,0 verzió) mérték, High Pure System használatával. Az assay alsó mérhetőségi határértéke 25 NE/ml volt.

A

 

A C211-es, a HPC3008-as és a HPC3006-os számú fázis III vizsgálatban az SVR12-t, mint virológiai

nt

 

 

 

 

 

 

 

gyógyulást a HCV RNS mérhetőségi határérték (25 NE/ml) alatti szintje alapján definiálták, a ke elésű

 

tervezett vége utáni 12. heti vizsgálati ablakban végzett utolsó mérést használva.

 

 

Hatásosság terápia-naiv felnőtteknél

 

 

 

 

C211-es számú vizsgálat

 

 

 

 

A C211-es számú vizsgálat randomizált, nyílt, fázis III vizsgálat volt, melyet terápia-naivmegszbetegek

 

 

bevonásával végeztek, akiket a két kezelési csoport egyikébe randomizáltak: INCIVO 750 mg

 

 

nyolcóránként [T12(8 óránként)/PR] vagy INCIVO 1125 mg naponta kétszer [T12(2x)/PR]

 

 

peginterferon alfa-2a-val és ribavirinnel kombinálva. Az elsődleges cél a [T12(2x)/PR]

 

 

noninferioritásának bizonyítása volt a [T12(8 óránként)/PR] szemben. Min

n beteg 12 hetes INCIVO

 

 

kezelést kapott peginterferon alfa-2a-val és ribavirinnel kombinálva. A 12. héten az INCIVO

 

 

adagolása befejeződött és a betegek folytatták a peginterferon alfa-2a és ribavirin kezelést. A teljes

 

 

kezelési időtartam a betegek egyéni, kezelés alatti vírusválasza alapján került meghatározásra.

 

 

Amennyiben egy beteg a 4. héten kimutathatatlan HCV RNS sz nt t ért el (célérték nem kimutatott) a

 

 

teljes kezelési időtartam 24 hét volt. Ellenkező esetben

engedélye

 

 

te jes kezelési időtartam 48 hét volt.

 

 

A vizsgálatba bevont 740 beteg átlagéletkora 51 év (18-70 közötti értéktartomány); a betegek 60%-a

 

 

férfi; 21%-ának a testtömeg-indexe ≥ 30 kg/m2; 5% feketebőrű; 2% ázsiai volt; 85%-ának volt a

 

 

kiindulási HCV RNS-szintje ≥ 800 000 NE/ml; 15%-ának előrehaladott fibrosisa; 14%-ának cirrhosisa

 

 

volt; 57%-ának 1a genotípusú HCV fertőzése és 43%-ának 1b genotípusú HCV fertőzése volt.

 

 

 

hozatali

 

 

 

Az SVR12 aránya a T12(2x)/PR-csoport an 74% (274/369) volt összehasonlítva a

 

 

T12(8 óránként)/PR csoport 73%-ával (270/371) -4,9%, 12,0% különbségű 95%-os CI-vel. A 95%-os

 

 

konfidencia intervallum alsó határértéke (-4,9%) nagyobb volt mint a -11%-os előre meghatározott

 

 

noninferioritási határ, következésképpen a T12(2x)/PR noninferioritása a T12(8 óránként)/PR-rel

 

 

szemben bizonyított.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5. táblázat: Válaszarányok:C211-es számú vizsgálat

 

 

 

 

forgalomba

 

T12(2x)/PR

T12(8 óránként)/PR

 

 

 

 

N = 369

N = 371

 

 

 

 

 

 

 

Kezelés kim n t le

 

% (n/N)

% (n/N)

 

 

SVR12

 

 

74% (274/369)

73% (270/371)

 

 

HCV RNS nem mutatható ki (célérték nem

 

69% (256/369)

67% (250/371)

 

 

kimutatott) a 4. hétena

 

 

 

HCV RNS nem mutatható ki (célérték nem

 

66% (244/369)

63% (234/371)

 

 

kimutatott) a 4. és 12. héten

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR azoknál a betegeknél, akiknél a

 

 

 

 

 

gyógyszer

 

 

89% (218/244)

89% (209/234)

 

 

HCV RNS nem mutatható ki (célérték nem

 

 

 

kimutatott) a 4. és 12. héten

 

 

 

 

 

SVR azoknál a betegeknél akiknél a

 

 

 

 

 

HCV RNS nem volt kimutathatatlan (célérték

 

45% (56/125)

45% (61/137)

 

 

nem kimutatott) a 4. és 12. héten

 

 

 

 

 

Betegek SVR nélkül

 

26% (95/369)

27% (101/371)

 

 

Virológiai sikertelenségb a kezelés alatt

 

10% (38/369)

10% (36/371)

 

 

Relapszusc

 

 

8% (23/300)

6% (19/293)

 

 

Egyébd

 

9% (34/369)

12% (46/371)

 

 

 

T12(2x)/PR: INCIVO 1125 mg naponta kétszer 12 hétig peginterferon alfa-2a-val és ribavirinnel 24 vagy 48 hétig;

 

 

 

T12(8 óránként)/PR: INCIVO 750 mg 8 óránként 12 hétig peginterferon alfa-2a-val és ribavirinnel 24 vagy 48 hétig

 

 

 

a

Betegek 24 hetes tervezett teljes kezelési időtartammal.

 

 

 

 

 

 

 

 

b

 

 

 

 

 

 

 

 

Kezelés alatti virológiai sikertelenség beleértve olyan betegeket, akiknél a protokollban meghatározott stop-szabály

 

 

 

 

 

 

 

c

érvénybe lépett és/vagy vírusáttörésük volt.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A relapszus meghatározása volt, hogy a kezelés tervezett végén a HCV RNS kevesebb mint 25 NE/ml majd ≥

 

 

 

 

 

 

 

 

25 NE/ml értékű az utolsó értékeléskor az SVR utánkövetési vizsgálati ablakon belül. A relapszus arányának

 

 

 

d

kiszámolásakor a nevezőbe a kezelés végén választ mutató (HCV RNS < 25 NE/ml) betegek száma került.

 

nt

 

Az egyéb kategória magában foglalja azokat a betegeket, akiknél kezelés tervezett végén kimutatható volt a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HCV RNS, de nem volt vírusáttörésük valamint azokat a betegeket, akiknél hiányzott az SVR értékelése a tervezett

ű

 

 

utánkövetés alatt.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

megsz

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A 6. táblázat az SVR arányokat mutatja az IL28B genotípus és a májfibrosis kiindulási stádiuma

 

 

 

szerint.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6. táblázat: SVR arányok a betegek alcsoportjaiban: C211-es számú vizsgálat

 

 

 

 

 

Alcsoport

 

 

T12(2x)/PR

 

T12(8 óránként)/PR

 

 

 

 

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 369

 

 

N = 371

 

 

 

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

% (n/N)

 

 

 

IL28B genotípus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CC

92% (97/105)

87% (92/106)

 

 

 

 

CT

67% (139/206)

68% (141/208)

 

 

 

 

TT

66% (38/58)

65% (37/57)

 

 

 

Májfibrosis a kiindulási állapotban

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nincs fibrosis vagy minimális fibrosis

80% (138/172)

79% (140/177)

 

 

 

 

Portális fibrosis

hozatali

 

80% (68/85)

 

 

 

 

79% (75/95)

 

 

 

 

Előrehaladott fibrosis

67% (32/48)

64% (38/59)

 

 

 

 

Cirrhosis

54% (29/54)

49% (24/49)

 

 

 

T12(2x)/PR: INCIVO 1125 mg naponta kétszer 12 hétig peginterferon alfa-2a-val és ribavirinnel 24 vagy 48 hétig;

 

 

 

T12(8 óránként)/PR: INCIVO 750 mg 8 óránként 12 étig peginterferon alfa-2a-val és ribavirinnel 24 vagy 48 hétig

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

108-as számú klinikai vizsgálat (ADVANCE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A 108-as számú vizsgálat randomizált, kettős-vak, párhuzamos csoportos, placebo-kontrollos, fázis III

 

 

vizsgálat volt, melyet terápia-naiv betegeken végeztek. INCIVO-t adtak a kezelés első 8 hetében

 

 

 

(T8/PR kezelés) vagy a kezelés e ső 12 hetében (T12/PR-kezelés), amit 24 vagy 48 héten át

 

 

 

peginterferon alfa-2a-val és rib virinnel kombináltak. Azok a betegek akiknél a 4. és 12. héten nem

 

 

 

volt kimutatható HCV RNS (célérték nem kimutatott), 24-hetes peginterferon alfa-2a és

 

 

 

ribavirin-kezelést kaptak, akiknél viszont a 4. és 12. héten kimutatható volt HCV RNS (célérték nem

 

 

 

kimutatott), 48 hetes peginterferon alfa-2a és ribavirin-kezelésben részesültek. A kontrollcsoport

 

 

gyógyszerA T8/PR-csoportban az SVR aránya 72% (261/364) volt (p < 0,0001 a Pbo/PR48-csoporthoz képest).

 

 

(Pbo/PR) 48 hétig ta tó fix kezelésben részesült, amiben telaprevirnek megfelelő placebo volt az első

 

 

12 hétben és p ginte feron alfa-2a, valamint ribavirin 48 héten át.

 

 

 

 

 

 

 

A vizsgálatba bevont 1088 beteg átlagéletkora 49 év volt (18-tól 69-ig); 58%-a férfi; 23%-ának a

 

 

 

testtömeg-indexe ≥ 30 kg/m2; 9%-a feketebőrű; 11%-a hispán vagy latin; 77%-ának volt a kiindulási

 

 

 

HCV RNS-szintje ≥ 800 000 NE/ml; 15%-ának volt előrehaladott fibrosisa; 6%-ának cirrhosisa;

 

 

A

59%-ának volt 1a genotípusú HCV fertőzése; és 40%-ának volt 1b genotípusú HCV fertőzése.

 

 

Az 7. táblázatban láthatóak az ajánlott T12/PR és Pbo/PR-csoportokban elért válaszarányok.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7. táblázat: Válaszarányok a 108-as számú vizsgálatban

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T12/PR

 

 

Pbo/PR48

 

 

 

 

 

 

 

N = 363

 

 

 

N = 361

 

 

 

Kezelés kimenetele

 

 

n/N (%)

 

 

 

n/N (%)

 

 

 

 

a

 

79% (285/363)

 

46% (166/361)

 

 

 

SVR

 

 

(74%, 83%)b

 

 

(41%, 51%)b

 

 

A

 

HCV RNS nem mutatható ki (célérték nem

 

 

 

 

 

 

 

kimutatott) a 4. és 12. héten (korai vírusválaszt

 

58% (212/363)

8% (29/361)

 

 

 

mutatók, eRVR)

 

 

 

 

 

 

SVR az eRVR betegek között

 

 

92% (195/212)

93% (27/29)

 

 

 

Korai vírusválaszt nem mutatók

 

 

42% (151/363)

92% (332/361)

 

 

 

 

SVR a eRVR-t nem mutató betegek között

 

60% (90/151)

42% (139/332)

 

 

 

HCV RNS < 25 NE/ml a kezelés végén

 

 

82% (299/363)

62% (225/361)

 

 

 

Relapszus

 

 

4% (13/299)

26% (58/225)

 

nt

 

T12/PR: 12 hetes INCIVO, 24 vagy 48 hetes peginterferon alfa-2a és ribavirin-kezeléssel;

 

 

 

 

Pbo/PR: 12 hetes placebo, 48 hetes peginterferon alfa-2a és ribavirin-kezeléssel

 

 

 

 

a

p < 0,0001; T12/PR összehasonlítva Pbo/PR48-kezeléssel. Az SVR arányok különbsége (95%-os konfidencia

 

 

 

 

 

b

intervallum) a T12/PR és Pbo/PR-csoport között 33 (26, 39) volt.

 

 

ű

 

95%-os konfidencia intervallum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Az SVR arányok magasabbak voltak (az abszolút különbség legalább 28%) a T12/PR-csoport

 

 

 

esetében, mint a Pbo/PR48-csoportban, a következő alcsoportok esetén: nem, életkor, rassz, etnikum,

 

 

testtömeg index, HCV genotípus alcsoport, kiindulási HCV RNS (< 800 000, ≥ 800 000 NE/ml) és a

 

 

 

májfibrózis mértéke. A 8. táblázat mutatja az SVR arányokat a betegek alcsoportjaiban.

megsz

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8. táblázat: Betegalcsoportok SVR arányai: 108-as vizsgálat

 

 

 

 

 

Alcsoport

 

 

T12/PR

Pbo/PR

 

 

 

Férfiak

 

78% (166/214)

46% (97/211)

 

 

 

45-től ≤ 65 évesek

 

73% (157/214)

39% (85/216)

 

 

 

Feketebőrűek

 

62% (16/26)

29% (8/28)

 

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

Hispán latin

 

77% (27/35)39% (15/38)

 

 

 

BMI ≥ 30 kg/m2

 

73% (56/77)

44% (38/87)

 

 

 

HCV RNS kiindulási érték

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 800 000 NE/ml

 

77% (215/281)

39% (109/279)

 

 

 

1a genotípusú HCV

 

75% (162/217)

43% (90/210)

 

 

 

1b genotípusú HCV

 

84% (119/142)

51% (76/149)

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

 

 

Májfibrosis a kiindulási állapotban

 

 

 

 

 

 

 

Nincs fibrosis, minimális fibrosis, v gy

 

82% (237/290)

49% (140/288)

 

 

 

 

portális fibrosis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Előrehaladott fibrosis

 

63% (33/52)

35% (18/52)

 

 

 

 

Cirrhosis

 

71% (15/21)

38% (8/21)

 

 

 

T12/PR: 12 hetes INCIVO, 24 v y 48 hetes peginterferon alfa-2a és ribavirin-kezeléssel;

 

 

 

 

 

Pbo/PR: 12 hetes placebo, 48 hetes peginterferon alfa-2a és ribavirin-kezeléssel

 

 

 

 

 

111-es számú klinikai vizsgálat (ILLUMINATE)

 

 

 

 

 

 

 

A 111-es vizsgálat fázisforgalombaIII randomizált, nyílt vizsgálat volt, melyet terápia-naiv betegeken végeztek.

 

 

gyógyszer24 hetes kezelést és a 48 hetes kezelést összehasonlítva a 4. és 12. héten kimutathatatlan HCV RNS

 

 

A vizsgálatot arra t rvezték, hogy összehasonlítsák az elért SVR arányt, a 4. és 12. héten kimutatható ág alá csökkent HCV RNS szintű (célérték nem kimutatott) betegeknél, a 12 hetes INCIVO és 24 hetes peginterferon alfa-2a és ribavirin (T12/PR24) kezelésben vagy a 48 hetes pe interferon alfa-2a és ribavirin (T12/PR48) kezelésben részesülőknél. A 4. és 12. héten a kimutathatóság alá csökkent HCV RNS szintű (célérték nem kimutatott) betegeket a 20. héten

véletlenszerűen osztották 24 vagy 48 hetes peginterferon alfa-2a és ribavirin-kezelési csoportokba. Az elsődleges értékelés „nem rosszabb, mint” (non-inferiority) számítás volt, -10,5%-os határértékkel, a

(célérték nem kimutatott) betegekben.

A vizsgálatba bevont 540 beteg átlagéletkora 51 év volt (19-tól 70-ig); 60%-a férfi; 32%-ának volt a testtömeg indexe ≥ 30 kg/m2; 14%-a feketebőrű; 10%-a hispán vagy latin; 82%-ának volt a kiindulási HCV RNS-szintje ≥ 800 000 NE/ml; 16%-ának volt előrehaladott fibrosisa; 11%-ának cirrhosisa; 72%-ának volt 1a genotípusú HCV fertőzése; és 27%-ának volt 1b genotípusú HCV fertőzése.

Összesen 352 (65%) betegnél nem volt kimutatható HCV RNS (célérték nem kimutatott) a 4. és 12. héten. A 9. táblázat mutatja a válaszarányokat. A 4. és 12. héten nem kimutatható HCV RNS szintű (célérték nem kimutatott) betegek számára nem jelentett további előnyt a peginterferon alfa-2a és ribavirin-kezelés 48 hétre történő növelése (az SVR arányok közti különbség 2% volt; a 95%-os konfidencia intervallum: -4%, 8%).

A

9. táblázat: Válaszarányok a 111-es számú vizsgálatban

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Betegek, akiknél a HCV RNS

 

T12/PR

 

 

 

 

 

 

nem mutatható ki (célérték nem

Összes betega

 

 

 

 

 

 

kimutatott) a 4. és 12. héten

 

N = 540

ű

Kezelés kimenetele

 

T12/PR24

T12/PR48

 

 

 

nt

 

N = 162

N = 160

 

 

 

 

SVR

 

 

92% (149/162)

90% (144/160)

74% (398/540)

 

 

 

 

 

 

(87%, 96%)b

(84%, 94%)b

(70%, 77%)b

 

 

HCV RNS < 25 NE/ml a kezelés végén

98% (159/162)

93% (149/160)

79% (424/540)

 

 

Relapszus

 

 

6% (10/159)c

1% (2/149)c

4% (19/424)c

 

 

 

 

 

 

 

engedélye

megsz

 

T12/PR24: 12 hetes INCIVO és 24 hetes peginterferon 2a-alfa és ribavirin-kezeléssel;

 

 

T12/PR48: 12 hetes INCIVO és 48 hetes peginterferon 2a-alfa és ribavirin-kezeléssel

 

 

 

 

a

A teljes betegszám magában foglalja azt a 322 beteget, akiknél HCV RNS nem volt kimutatható (célérték nem

 

 

 

kimutatott) a 4. és 12. héten és további 218 beteget (118 esetben a HCV RNS nem volt nem kimutatható (célérték nem

 

b

kimutatott) volt a 4. és 12. héten, valamint 100 beteget, akik a 20. heti randomizáció lőtt abbahagyták a vizsgálatot).

 

 

95%-os konfidencia intervallum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Az SVR arány a feketéknél 62% (45/73) volt. A 10. táblázat mutatja az SVR arányokat a kiindulási

 

 

állapotban talált májfibrosis mértéke szerinti bontásban.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10. táblázat:

 

 

hozatalia 4. és 12. héten

 

T12/PR

 

 

SVR arányok a kiindulási állapo b n t lált májfibrosis mértéke szerinti

 

 

bontásban: 111-es számú klinikai vizsgálat

 

 

 

 

 

 

 

 

Betegek, akiknél a HCV RNS nem

 

 

 

 

 

 

 

 

mutatható ki (célérték nem

 

 

 

 

 

 

 

 

kimutatott)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T12/PR48: 12 hetes INCIVOforgalombaés 48 hetes peginterferon 2a-alfa és ribavirin-kezeléssel

Összes betega

 

 

Alcsoport

 

T12/PR24

T12/PR48

 

 

Nincs fibrózis, minimális fibrosis,

96% (119/124)

91% (115/127)

77% (302/391)

 

 

vagy portális fibrosis

 

 

 

 

 

 

 

Előrehaladott fibrosis

95% (19/20)

86% (18/21)

74% (65/88)

 

 

Cirrhosis

 

61% (11/18)

92% (11/12)

51% (31/61)

 

 

T12/PR24: 12 hetes INCIVO és 24 hetes peginterferon 2a-alfa és ribavirin-kezeléssel;

aA teljes betegszám magában foglalja azt a 322 beteget, akiknél HCV RNS nem volt kimutatható (célérték nem kimutatott) a 4. és 12. héten és további 218 beteget (118 esetben a HCV RNS nem volt nem kimutatható (célérték nem kimutatott) volt a 4. és 12. héten, valamint 100 beteget, akik a 20. heti randomizáció előtt abbahagyták a vizsgálatot).

gyógyszerHatásos ág korábban kezelt felnőtteknél C216-os klinikai vizsgálat (REALIZE)

A C216-os vizsgálat egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, fázis III vizsgálat volt, amelybe ol an betegeket vontak be, akik nem értek el SVR-t az előzetes peginterferon alfa-2a és ribavirin vagy peginterferon alfa-2b és ribavirin-kezeléssel. A vizsgálatba korábban visszaesőket (akiknél a peginterferon alapú kezelés végén nem volt kimutatható HCV RNS, de az utánkövetés 24 hetén belül ismét kimutatható volt) és a korábban kezelésre választ nem adókat (azon betegek akiknél kimutathatóak voltak a HCV RNS-szintek, egy korábbi, legalább 12 hétig tartó kezelés alatt vagy a kezelés végén) vontak be. A kezelésre választ nem adó populációt két alcsoportra osztották: korábban részlegesen válaszolókra (HCV RNS-szint csökkenése nagyobb vagy egyenlő mint 2 log10 a peginterferon- és ribavirin-kezelés 12. hetében, de nem csökkent a kimutathatósági szint alá a

HCV RNS a kezelés végére) és a kezelésre korábban választ nem adókra (HCV RNS-szint csökkenése kevesebb mint 2 log10 a korábbi peginterferon- és ribavirin-kezelés 12. hetében).

A betegeket 2:2:1 arányban sorolták véletlenszerűen három kezelési csoportba: egyszerre induló (T12/PR48): az 1. naptól INCIVO 12 héten át; késleltetett indulással (T12(DS)/PR48): INCIVO az 5. héttől, 16 héten át; Pbo/PR48: placebo 16 héten át. Minden kezelési rend 48 hetes peginterferon alfa-2a és ribavirin-kezelést tartalmazott.

A

A vizsgálatba bevont 622 beteg átlagéletkora 51 év volt (21-tól 70-ig); 70%-a férfi; 26%-ának volt a testtömeg indexe ≥ 30 kg/m2; 5%-a feketebőrű; 11%-a hispán vagy latin; 89%-ának volt a kiindulási HCV RNS-szintje > 800 000 NE/ml; 22%-ának volt előrehaladott fibrosisa; 26%-ának cirrhosisa;

 

54%-ának volt 1a genotípusú HCV fertőzése és 46%-ának volt 1b genotípusú HCV fertőzése.

nt

 

Az SVR arány 88% (124/141) volt a T12(DS)/PR-csoportban a korábban visszaesőknél, 56% (27/48)

 

a korábban részlegesen választ adóknál, és 33% (25/75) a korábban nem válaszolóknál. A 11. táblá atű

 

mutatja a válaszadási arányokat az ajánlás szerinti egyszerre induló (T12/PR48) és Pbo/PR48-karokon.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

11. táblázat:

Válaszarányok a C216-os vizsgálatban

 

 

 

HCV RNS < 25 NE/ml a kezelés végén

 

 

T12/PR48

Pbo/PR48

 

 

 

 

engedélye

 

 

Kezelés kimenetele

 

 

% (n/N)

%megsz(n/N)

 

 

SVR

 

 

 

 

 

 

 

Korábban visszaesőka

 

84% (122/145)

22% (15/68)

 

 

 

 

 

 

 

(77%, 90%)b

(13%, 34%)b

 

 

Korábban részlegesen válaszolóka

 

61% (30/49)

15% (4/27)

 

 

 

 

 

 

 

(46%, 75%)b

(4%, 34%)b

 

 

Korábban nem válaszolóka

 

31% (22/72)

5% (2/37)

 

 

 

 

 

 

 

(20%, 43%)b

(1%, 18%)b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Korábban részlegesen válaszolók

 

hozatali17% (6/36)

0% (0/4)

 

 

Korábban visszaesők

 

87% (126/145)

63% (43/68)

 

 

Korábban részlegesen válaszolók

 

73% (36/49)

15% (4/27)

 

 

Korábban nem válaszolók

 

39% (28/72)

11% (4/37)

 

 

Relapszus

 

 

 

 

 

 

 

Korábban visszaesők

 

3% (4/126)

63% (27/43)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

forgalomba

 

21% (6/28)

50% (2/4)

 

 

Korábban nem válaszolók

 

 

 

T12/PR48: 12 hetes INCIVO-kezelés 4 hetes placebo kezeléssel folytatva, kombinálva 48 hetes peginterferon alfa-2a és

 

 

ribavirin-kezeléssel;

 

 

 

 

 

 

 

Pbo/PR48: 16 hetes placebo kezelés 48 hetes peginterferon alfa-2a és ribavirin kezeléssel kombinálva

 

 

a

p < 0,001, T12/PR összehasonlítva a Pbo/PR48-kezeléssel. Az SVR-arány különbsége (95%-os konfidencia

 

 

 

intervallum esetén) a T12/TPR és Pbo/PR-csoportok korábban visszaesők között 63 (51, 74), a korábban részlegesen

 

 

b

válaszolók között 46 (27, 66), a korábban nem válaszolók között 26 (13, 39) volt.

 

 

 

95%-os konfidencia intervallum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gyógyszer

 

 

 

 

 

 

 

A vizsgálat mind n populációjában (a korábban visszaesőknél, a korábban részlegesen válaszolóknál

 

 

és a korábban n m válaszolóknál) az SVR arány magasabb volt a T12/PR-csoportban, mint a

 

 

Pbo/PR48 -ban, az alcsoportok szerint mint nem, életkor, rassz, etnikum, testtömeg index, HCV

 

 

genotípus alcsoport, kiindulási HCV RNS-szint, és a májfibrosis mértéke. A 12. táblázat mutatja az

 

 

SVR arányokat a különböző alcsoportokban a májfibrosis mértéke szerint.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12. táblázat:

SVR arányok a kiindulási állapotban talált májfibrosis mértéke szerinti

 

 

bontásban: C216-os számú vizsgálat

 

 

 

 

 

 

Májfibrosis mértéke

 

 

T12/PR

Pbo/PR48

 

 

Korábban visszaesők

 

 

 

 

 

 

 

Nincs fibrózis, minimális fibrosis, vagy

 

 

 

 

 

 

 

portális fibrosis

 

 

84% (68/81)

32% (12/38)

 

 

 

Előrehaladott fibrosis

 

86% (31/36)

13% (2/15)

 

 

 

Cirrhosis

 

 

82% (23/28)

7% (1/15)

 

 

Korábban részlegesen válaszolók

 

 

 

 

 

A

Nincs fibrózis, minimális fibrosis, vagy

 

 

portális fibrosis

79% (19/24)

18% (3/17)

Előrehaladott fibrosis

71% (5/7)

0 (0/5)

Cirrhosis

33% (6/18)

20% (1/5)

Korábban nem válaszolók

 

 

Nincs fibrózis, minimális fibrosis, vagy

 

 

portális fibrosis

31% (9/29)

6% (1/18)

Előrehaladott fibrosis

47% (8/17)

0 (0/9)

Cirrhosis

19% (5/26)

10% (1/10)

 

T12/PR48: 12 hetes INCIVO-kezelés 4 hetes placebo-kezeléssel folytatva, kombinálva 48 hetes peginterferon alfa-2a és

 

nt

 

ribavirin-kezeléssel;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pbo/PR48: 16 hetes placebo-kezelés 48 hetes peginterferon alfa-2a és ribavirin-kezeléssel kombinálva

 

ű

 

 

 

 

 

A 13. táblázat tartalmazza a 4. heti SVR válasz arányokat (< 1 log10 vagy ≥ 1 log10 HCV RNS

 

 

 

csökkenés) a korábban részlegesen válaszolóknál és a korábban nem válaszolóknál a

megsz

 

 

T12(DS)/PR-csoportban.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

13. táblázat: SVR válasz arányok a 4. héten (< 1 log10 vagy ≥ 1 log10 csökkenés) a

 

 

 

 

T12(DS)/PR48-csoportban: C216-os vizsgálat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T12(DS)/PR

 

 

 

 

 

Előző kezelésre adott válasz

 

 

 

 

 

% (n/N)a

 

 

 

 

 

 

< 1 log10 HCV RNS csökkenés

≥ 1 log10

HCV RNS csökkenés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a 4. héten

 

 

 

a 4. héten

 

 

 

Korábban részlegesen

 

 

 

56% (10/18)

 

 

 

63% (17/27)

 

 

 

válaszolók

 

 

 

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

 

Korábban nem válaszolók

 

 

 

15% (6/41)

 

 

 

54% (15/28)

 

 

 

a

csak azon betegek adatait tartalmazza, akiknek a 4. héten rendelkezésre állt a HCV RNS adata

 

 

 

 

106-os és 107-es klinikai vizsgálat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A 106-os és 107-es vizsgálat randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, fázis II vizsgálat volt,

 

 

 

amelybe olyan betegeket vontak be, akiknél sikertelen volt az előzetes peginterferon alfa-2a és

 

 

 

ribavirin vagy peginterferon alfa-2b és ri

 

hozatali

 

 

 

 

 

 

 

virin-kezelés. A T12/PR24-csoportban, a korábban

 

 

 

visszaesők között, akiknél a kezelés 4. és 12. hetében kimutathatatlan volt a HCV RNS (célérték nem

 

 

kimutatott), az SVR arány 89% (25/28) volt, a visszaesési arány pedig 7%.

 

 

 

 

 

A 107-es nyílt, „roll over” vizsgá at volt azon betegek körében, akik egy telaprevir fázis II vizsgálat

 

 

 

kontrollcsoportjában voltak (pl cebo, peginterferon alfa-2a, ribavirin) és a fázis II vizsgálatában, nem

 

 

érték el SVR-t. A korábban visszaesők között a T12/PR24 kezelési csoportban akiknél a kezelés 4. és

 

 

12. hetében kimutathatatlan volt HCV RNS (célérték nem kimutatott), az SVR arány 100% (24/24)

 

 

 

volt.

 

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A peginterferon alfa 2a vagy 2b alkalmazása

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A peginterferon alfa két típusát (2a és 2b) tanulmányozták a fázis II nyílt, randomizált C208-as

 

 

 

vizs

 

álatban, terápia-naiv betegeken.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Minden beteg 12 hétig INCIVO-t kapott peginterferon alfa/ribavirin standard kezeléssel kombinálva.

 

 

 

A betegeket véletlenszerűen 4 kezelési csoport valamelyikébe osztották:

 

 

 

 

-

 

INCIVO 750 mg 8 óránként és 180 g/hét peginterferon alfa-2a és 1000 vagy 1200 mg/nap

 

 

 

 

 

ribavirin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gyógyszer

 

 

 

g/kg/hét peginterferon alfa-2b és 800 vagy 1200 mg/nap

 

 

-

 

INCIVO 750 mg 8 óránként és 1,5

 

 

 

 

 

ribavirin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-

 

INCIVO 1125 mg 12 óránként és 180 g/hét peginterferon alfa-2a és 1000 vagy 1200 mg/nap

 

 

 

 

 

ribavirin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-

 

INCIVO 1125 mg 12 óránként és 1,5 g/kg/hét peginterferon alfa-2b és 800 vagy 1200 mg/nap

 

 

 

 

ribavirin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A peginterferon alfa-2a/peginterferon alfa-2b-t és a ribavirint a hatályos alkalmazási előírás szerint alkalmazták. A 12. héten befejezték az INCIVO adását, és a betegek csak a standard kezelést

folytatták. Az összesített peginterferon alfa-2a csoport betegeinek 73,8%-a (59/80) tett eleget a feltételeknek (kimutathatatlan HCV RNS(célérték nem kimutatott) a 20 hetes kezelés 4. hetében) a rövidített 24 hetes peginterferon/ribavirin-kezelés alatt, szemben az összesített peginterferon alfa-2b csoport betegeinek 61,7%-ával (50/81).

A

 

14. táblázat: Összesített válaszarányok: C208 vizsgálat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T12P(2a)R48

 

 

T12P(2b)R48

 

 

 

 

 

 

 

N = 80

 

 

 

N = 81

 

 

 

Kezelés kimenetele

 

 

(%) n/N

 

 

 

(%) n/N

 

nt

 

SVRa

 

83,8 (67/80)

 

 

 

81,5 (66/81)

 

 

Virológiai áttörés

 

5 (4/80)

 

 

 

12,3 (10/81)

 

 

 

 

 

 

b

 

 

 

 

b

ű

 

Relapszus

 

8,1 (6/74 )

 

 

 

4,2 (3/71 )

 

 

 

 

 

 

 

 

T12/P(2a)R48: 12 hetes INCIVO-kezelés kombinálva 24 hetes vagy 48 hetes peginterferon alfa-2a és ribavirin-kezelé

el

 

 

T12/P(2b)R48: 12 hetes INCIVOkezelés kombinálva 24 hetes vagy 48 hetes peginterferon alfa-2a és ribavirinkezeléssel

 

 

a

a különbség 95%-os konfidencia intervalluma (-10,8, 12,1) volt

 

 

 

 

 

 

 

 

b

 

 

 

 

 

 

 

 

Nevező: a kimutathatatlan HCV RNS-szinttel (célérték nem kimutatott) rendelkező betegek a kezelés végén

 

 

 

 

 

 

 

Hosszú távú hatásossági adatok

 

 

 

 

 

 

megsz

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

112-es számú klinikai vizsgálat (EXTEND)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Az INCIVO alapú kombinációval SVR-t elért betegek 3 éves követéses vizsgálata azt mutatta, hogy a

 

 

betegek > 99%-ánál (122/123) fennmaradt az SVR a követési időszak alatt (me

ián időtartama

 

 

 

22 hónap volt).

 

 

engedélye

 

 

 

 

Hatásosság HCV/HIV-1 társfertőzésben szenvedő felnőtteknél

 

 

 

 

110-es vizsgálat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A 110-es vizsgálat egy fázis II, randomizált, kettős-vak, pl cebo-kontrollos vizsgálat volt, amit olyan

 

 

1-es genotípusú HCV/HIV társfertőzésben szenvedő be egekkel végeztek, akiket korábban még nem

 

 

kezeltek a hepatitis C miatt. A betegek vagy nem kapt k retrovírus-ellenes kezelést (CD4-szám

 

 

 

≥ 500 sejt/mm3), vagy stabil, kontrollált (HIV-RNS < 50 kópia/ml, CD4-szám ≥ 300 sejt/mm3)

 

 

 

HIV-fetőzés esetén efavirenzzel vagy atazanavirral/ritonavirral voltak kezelve,

 

 

 

 

 

tenofovir-dizoproxil-fumaráttal és emtricitabinnal vagy lamivudinnal kombinálva. A betegeket

 

 

 

12 hetes INCIVO- (750 mg 8 óránként, ha

t hozatalizanavirral/ritonavirral, tenofovir-dizoproxil-fumaráttal

 

 

és emtricitabinnal vagy lamivudinnal kom inálva szedték, VAGY 1125 mg 8 óránként, ha

 

 

 

efavirenzzel, tenofovir-dizoproxil-fu aráttal és emtricitabinnal kombinálva szedték) vagy

 

 

 

placebo-kezelésre randomizálták. Az összes beteg peginterferon alfa-2a-t és ribavirint kapott 48 hétig.

 

 

A 60 beteg közül 55 kapott ribavirint napi 800 mg-os fix dózisban, és a fennmaradó 5 beteg

 

 

 

testtömege alapján kapta a rib virin dózist. A vizsgálat megkezdésekor 3 betegnek (8%) volt bridging

 

 

fibrosisa, és 2 betegnek volt cirrhosisa a T12/PR48-karon. A Pbo/PR-karon 2 betegnek (9%) volt a

 

 

 

vizsgálat megkezdések b idging fibrosisa, nem volt olyan beteg, akinek a vizsgálat megkezdésekor

 

 

cirrhosisa lett volna. A 15. táblázat a T12/PR48- és a Pbo/PR48-kar válaszadási arányait mutatja. A

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

 

Pbo/PR-karon a válaszadási arány magasabb volt, mint amit a peginterferon kettős kezeléssel végzett

 

 

egyéb klinikai vizsgálatokban láttak (korábbi tartós virológia válaszarányok (SVR) < 36%).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

15. táblázat: Válaszadási arány: 110-es vizsgálat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T12/PR48

 

 

 

Pbo/PR

 

 

 

A kezelés kimenetele

 

% (n/N)

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

Teljes SVR12 aránya

 

74% (28/38)

 

 

45% (10/22)

 

 

 

Efavirenz-alapú rezsimet kapó betegek

 

69% (11/16)

 

 

50% (4/8)

 

 

 

gyógyszer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atazanavir/ritonavir-alapú rezsimet kapó

 

80% (12/15)

 

 

50% (4/8)

 

 

 

betegek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retrovírus-ellenes kezelést nem kapó

 

71% (5/7)

 

 

 

33% (2/6)

 

 

 

betegek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

T12/PR48: INCIVO 12 héten át, peginterferon alfa-2a-val és ribavirinnel 48 hétig; Pbo/PR: placebo 12 héten át, peginterferon alfa-2a-val és ribavirinnel 48 hétig

a

HCV-RNS < 25 NE/ml a 12 hetes követési ablakban

 

A

 

HPC3008-vizsgálat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A HPC3008-vizsgálat egy nyílt elrendezésű, fázis IIIb vizsgálat volt, amit olyan 1-es genotípusú

 

 

 

HCV/HIV-1 társfertőzésben szenvedő betegekkel végeztek, akiket korábban még nem kezeltek a

 

 

 

hepatitis C miatt, vagy akik nem értek el tartós virológia választ a korábbi peginterferon alfa (2a vagy

 

 

2b) és ribavirin-kezeléssel (beleértve a korábban relapszuson átesett betegeket, a korábban részleges

 

 

 

választ adó betegeket és a korábbi null-reszpondereket is). Feltétel volt, hogy a szűréskor a betegek

 

 

 

HIV-1 RNS-e < 50 kópia/ml és CD4 sejtszáma > 300 sejt/mm3 legyen. A betegek 8 óránként

 

 

 

750 mg-os adagolásban kapták az INCIVO-t, kivéve azokat a betegeket, akik efavirenz-alapú rezsimet

 

 

kaptak, mert ők 8 óránként 1125 mg-os adagolásban kapták az INCIVO-t. Azok a korábban még nem

nt

 

kezelt vagy korábban relapszuson átesett betegek, akiknek nem volt cirrhosisa, és hosszan tartó gyors

 

virológiai választ (extended rapid virologic response - eRVR) értek el, 12 hetes INCIVO- plusz

 

 

peginterferon alfa-2a- és ribavirin-kezelést kaptak, amit 12 hetes peginterferon alfa-2a- és

 

 

ű

 

ribavirin-kezelés követett (a kezelés teljes időtartama 24 hét). Azok a korábban még nem kezelt és

 

 

 

korábban relapszuson átesett betegek, akik nem értek el hosszan tartó gyors virológiai választ (eRVR),

 

 

a korábban részleges választ adó betegek, a korábbi null-reszponderek, és minden cirrhosisos b teg

 

 

 

12 hetes INCIVO- plusz peginterferon alfa-2a- és ribavirin-kezelést kapott, amit 36 hetes

 

 

 

peginterferon alfa-2a- és ribavirin-kezelés követett (a kezelés teljes időtartama 48 hét). Minden beteg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

megsz

 

 

napi 800 mg-os, fix dózisban kapott ribavirint. A retrovírus-ellenes kezelési rezsim része volt az

 

 

 

efavirenz, atazanavir/ritonavir, raltegravir, etravirin vagy darunavir/ritonavir, tenofovirral vagy

 

 

 

abakavirral kombinálva, valamint vagy lamivudin vagy emtricitabin.

 

 

 

 

 

A vizsgálat elsődleges célja az INCIVO, peginterferon alfa-2a és ribavirin hatásosságának a felmérése

 

 

volt a HCV/HIV-1 társfertőzésben szenvedő betegeknél, az SVR12-vel mérve.

 

 

 

 

 

A bevont 162 beteg medián életkora 46 év volt (tartomány: 20 – 67 év); a betegek 78,4%-a volt férfi;

 

 

 

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

 

6,8%-ának volt a testtömeg-indexe ≥ 30 kg/m ; 4,3% volt fekete bőrű; 1,9% volt ázsiai; 87,0%-nak

 

 

 

volt a kiindulási HCV-RNS-szintje ≥ 800 000 NE/ml; 17,3%-nak volt bridging fibrosisa; 13,0%-nak

 

 

 

volt cirrhosisa; 65,6%-nak volt 1a genotípusú HCV-je; 33,8%-nak volt 1b genotípusú HCV-je; 39,5%

 

 

(n = 64) HCV-fertőzését korábban még nem kezelték; 17,9% (n = 29) volt korábban relapszuson

 

 

 

átesett beteg; 11,1% (n = 18) volt korábban részleges választ adó beteg; 31,5% (n = 51) volt korábbi

 

 

 

null-reszponder. A medián (tartomány) CD4 sejtszám a vizsgálat megkezdésekor

 

 

 

 

 

651 (277 - 1551 sejt/mm3) volt.

 

hozatali

 

 

 

 

 

 

 

A 16. táblázat a korábban még nem kezelt betegeknél és a korábban kezelésben már részesült

 

 

 

betegeknél alcsoportonként (k rábban ég nem kezelt, korábban relapszuson átesett és korábbi

 

 

 

non-reszponderek) mutatja

szadási arányokat.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

16. táblázat: A kezelés kimenetele az 1-es genotípusú HCV-fertőzött és HIV-1 társfertőzésben

 

 

 

szenvedő felnőtt betegeknél a HPC3008-vizsgálatban

 

 

 

 

 

 

 

 

forgalomba

 

 

Korábban kezelésben már részesült betegek,

 

 

 

 

 

 

 

alcsoportonként

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A kezelés kim n tele

Korábban még

 

Korábban relapszuson

 

 

Korábbi

 

 

 

 

 

 

nem kezelt

 

 

átesett betegek

 

non-reszpondereka

 

 

 

 

 

betegek

 

 

N = 29

 

 

N = 69

 

 

 

 

 

 

N = 64

 

 

% (n/N)

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

 

64,1% (41/64)

 

 

62,1% (18/29)

 

49,3% (34/69)

 

 

 

Nem kimutatható

 

57,8% (37/64)

 

 

48,3% (14/29)

 

42,0% (29/69)

 

 

 

gyógyszer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HCV-RNS (célérték

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nem kimutatott) a 4. és a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12. héten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR a nem kimutatható

83,8% (31/37)

 

 

92,9% (13/14)

 

89,7% (26/29)

 

 

 

HCV-RNS-ű (célérték

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nem kimutatott)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

betegeknél a 4. és a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12. héten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR azoknál a betegeknél, akiknek nem volt nem kimutatható HCV-RNS-ük (célérték nem kimutatott) a 4. és a 12. héten
20,0% (8/40)
37,0% (10/27)
33,3% (5/15)

A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR arányok a cirrhosisos és a nem cirrhosisos betegeknél

 

 

 

 

Nem cirrhosisos betegek

65,5% (38/58)

 

61,5% (16/26)

52,6% (30/57)

 

 

Cirrhosisos betegek

50,0% (3/6)

 

66,7% (2/3)

33,3% (4/12)

 

nt

A kezelés kimenetele az SVR12 nélküli betegeknél

 

 

 

 

Kezelés közbeni

21,9% (14/64)

 

3,4% (1/29)

37,7% (26/69)

 

 

b

 

 

 

 

 

ű

virológiai sikertelenség

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Relapszusc

8,9% (4/45)

 

5,3% (1/19)

8,1% (3/37)

 

 

Egyébd

7,8% (5/64)

 

31,0% (9/29)

8,7% (6/69)

 

 

a

A korábbi non-reszponderek közé tartoznak a korábban részleges választ adó betegek és a korábbi null-r szponderek.

 

 

b

 

 

A kezelés közbeni virológiai sikertelenség definíciója a virológiai leállítási szabály teljesülése és/vagy a virális áttörés

 

 

 

 

 

c

volt.

 

 

 

 

megsz

 

A definíció szerint a relapszus a HCV-RNS ≥ 25 NE/ml a követési időszak alatt, azt követően, hogy a korábbi

 

 

 

 

 

d

HCV-RNS < 25 NE/ml a kezelés tervezett végén, és az SVR12 nem került elérésre.

 

 

 

 

Az egyébbe olyan betegek tartoznak, akiknél az aktuális kezelés végén a HCV-RNS kimutatható, de akiknél nem volt

 

 

 

 

 

 

virális áttörés, és azok a betegek, akiknél a tervezett követés alatt hiányzó HCV-RNS-mérés volt.

 

 

 

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

Májtranszplantált betegek

A HPC3006-vizsgálat egy nyílt elrendezésű, fázis IIIb vizsgálat volt, amit olyan 1-es genotípusú,

krónikus HCV fertőzésben szenvedő betegekkelhozatalivégeztek, ak k t korábban még nem kezeltek vagy

akik korábban már kaptak kezelést, és akik első alkalommal részesültek májtranszplantációban, és stabil immunszuppresszáns takrolimusz- vagy ciklosporin A terápiás rendet kaptak. Egyetlen betegnél sem alakult ki a májgraft cirrhosisa. A betegek 8 óránkénti 750 mg-os adagban kaptak INCIVO-t. Minden betegnél napi 600 mg-os dózisú ribavirin, és heti 180 µg-os adagú peginterferon alfa-2a adását kezdték. Minden beteg 12 hetes INCIVO- plusz peginterferon alfa-2a- és ribavirin-kezelést kapott,

A bevont 74 beteg medián életk ra 56 év volt (tartomány: 43 - 68 év); a betegek 91,9%-a volt férfi;

amit 36 hetes peginterferon alfa-2a- és ribavirin-kezelés követett (a kezelés teljes időtartama 48 hét). A vizsgálat elsődlegesforgalombacélja az INCIVO, peginterferon alfa-2a és ribavirin hatásosságának a felmérése volt a HCV-fertőzésben szenvedő, ájtranszplantáción átesett betegeknél, az SVR12-vel mérve.

24,3%-ának volt a testtömeg-indexe ≥ 30 kg/m2; 1,4%-a volt fekete bőrű; 95,9%-nak volt a kiindulási

HCV-RNS-szintje ≥ 800 000 NE/ml; 10,8%-nak volt bridging fibrosisa; senkinek nem volt cirrhosisa; 38,9%-nak volt 1a gen típusú HCV-je; 58,3%-nak volt 1b genotípusú HCV-je; 2,8%-nak volt

1d genotípusú HCV-je; 21,6%-nak volt CC genotípusú IL28B-je; 54,1%-nak volt CT genotípusú gyógyszernem kezelték; 71,6% (n = 53) kapott már korábban kezelést; [14,9% (n = 11) volt korábban

IL28B-je; 24,3%-nak volt TT genotípusú IL28B-je; 28,4% (n = 21) HCV-fertőzését korábban még

relapszu on átesett beteg; 40,5% (n = 30) volt korábbi null-reszponder; 16,2%-ot (n = 12) nem lehett besorolni]; a májtranszplantáció óta eltelt medián időtartam 2,5 év volt (tartomány: 0,6 - 9,5 év); 67,6% (n = 50) kapott takrolimuszt; 32,4% (n = 24) kapott ciklosporin A-t.

A 17. táblázat a teljes válaszadási arányokat mutatja a korábban még nem kezelt, valamint a korábban kezelésben már részesült, 1-es genotípusú, krónikus HCV-fertőzött, májtranszplantáción átesett

betegeknél, alcsoportok szerint (takrolimuszt vagy ciklosporin A-t kapó betegek).

17. táblázat: A kezelés kimenetele az 1-es genotípusú HCV-fertőzött, májtranszplantáción átesett betegeknél (HPC3006-vizsgálat)

A kezelés kimenetele

Takrolimuszt kapó

Ciklosporin A-t

Összes beteg

 

betegek

kapó betegek

N = 74

 

N = 50

N = 24

% (n/N)

 

% (n/N)

% (n/N)

 

SVR12

66% (33/50)

83% (20/24)

72% (53/74)

A kezelés közbeni virológiai sikertelenség definíciója a virológiai leállítási szabály teljesülése vagy a virális áttörés volt. Megjegyzendő, hogy a kezelés kimenetelének ebben az analízisében figyelembe vett virológiai leállítási szabályok valódi leállítási szabályok, azaz olyanok, amelyek diszpozíciós és expozíciós adatokból származnak, szemben a matematikai leállítási szabályokkal, azaz azokkal, amelyek a HCV-RNS adatokból származnak.

A kezelés kimenetele az SVR12 nélküli betegeknél

Összes beteg

Kezelés közbeni

12% (6/50)

8% (2/24)

11% (8/74)

virológiai sikertelenséga

 

 

 

Relapszusb

11% (4/37)

7% (4/56)

Egyébc

14% (7/50)

8% (2/24)

12% (9/74)

a

A

 

 

 

 

nt

b

A definíció szerint a relapszus a kimutatható plazma HCV-RNS a kezelés tervezett vége után, azt követően, hogy a

ű

 

 

 

 

 

 

 

megsz

 

 

korábbi HCV-RNS < 25 NE/ml a HCV kezelés tervezett végén, és az SVR12 nem került elérésre. A nevező azoknak a

 

 

betegeknek a száma, akiknél a HCV-RNS < 25 NE/ml a HCV kezelés tervezett végén, vagy hiányzó HCV-RNS

 

 

 

vizsgálati eredmény a kezelés tervezett végén, és a HCV-RNS < 25 NE/ml a követési időszak alatt, a kezelés tervezett

 

 

c

végétől kezdve, és azt követően.

 

 

 

Az egyébbe olyan betegek tartoznak, akiknél az aktuális kezelés végén a HCV-RNS kimutatható, de akik n m f leltek

 

 

 

 

meg a kezelés közbeni virológiai sikertelenség definíciójának, és azok a betegek, akiknél a tervezett követés alatt

 

 

 

hiányzó HCV-RNS-mérés volt.

 

 

 

elért plazmakoncentrációk hasonlóak voltak ahhoz, mint am t a HCVengedélye-vel fertőzött betegeknek

 

 

A QT-intervallumot tanulmányozó klinikai vizsgálatok

 

 

 

Két kettős-vak, randomizált, placebo- és aktív kontrollos vizsgálatot végeztek, a 8 óránként,

 

 

monoterápiában adott 750 mg-os telaprevir adaggal, hogy kiértékeljék a kezelés QT-intervallumra

 

 

kifejtett hatását, és azt találták, hogy a kezelésnek nem volt klinikailag r l váns hatása a

 

 

QTcF-intervallumra. Az egyik vizsgálatban a 8 óránként adott 1875 mg telaprevir hatását a

 

 

placebóéhoz hasonlították, és azt találták, hogy a QTcF placebóra korrigált átlagos növekedése

 

 

0,8 msec volt (90%-os CI: 5,1-10,9). Ebben a vizsgálatban a 8 óránként adagolt 1875 mg telaprevirrel

 

8 óránként adott 750 mg-os telaprevirrel és peginterferon lfa-2a-val és ribavirinnel megfigyeltek.

 

 

Gyermekek

 

 

 

Gyermekeken nem végeztek klinikai vizsgálat t.

 

 

 

szájon át 375 mg-os forgalombatablettákban, étellel együtt adható, 750 mg nyolcóránként (8 óránként) 12 héten

 

 

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekekhozataliesetén minden korosztálynál halasztást engedélyez az

 

INCIVO vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően krónikus hepatitis C

 

 

indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

 

 

5.2

Farmakokinetikai tulajd nságok

 

 

 

A telaprevir farmakokinetikai tulajdonságait egészséges önkénteseken és krónikus HCV fertőzötteken

 

vizsgálták. A telaprevi t szájon át 375 mg-os tablettákban, étellel együtt adható, 1125 mg naponta

 

 

kétszer (2x) 12 héten át, peginterferon alfával és ribavirinnel kombinálva. Alternatívaként a telaprevir

 

gyógyszer

 

 

 

át, peginterf ron alfával és ribavirinnel kombinálva. A telaprevir-expozíció peginterferon alfával és

 

 

ribavirinnel együtt adva nagyobb, mint a telaprevir önmagában történő adását követően.

 

 

A telaprevir expozíció peginterferon alfa-2a-val és ribavirinnel együtt adva hasonló, mint

 

 

pe

interferon alfa-2b-vel és ribavirinnel történő együtt adáskor.

 

 

 

Felszívódás

A telaprevir szájon át adható, legnagyobb valószínűséggel a vékonybélből szívódik fel, nincs bizonyíték a vastagbélből történő felszívódásra. Egyszeri dózis beadása után a maximális plazmakoncentrációt általában 4-5 óra múlva éri el. Humán Caco-2 (Human colonic

carcinoma cell line = humán colon carcinoma sejtvonal) sejtvonalon végzett in vitro vizsgálat során azt találták, hogy a telaprevir a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja.

A telaprevir expozíciója hasonló volt függetlenül attól, hogy a 2250 mg-os teljes napi adagot 750 mg-onként nyolcóránként (8 óránként) adták vagy naponta kétszer (2x) 1125 mg-onként. A

telaprevir egyensúlyi állapoti expozícióinak populációs farmakokinetikai modellezés alapján a naponta kétszer adott (2x) 1125 mg legkisebb négyzet geometriai átlagainak aránya (90%-os CI) a

A

nyolcóránként (8 óránként) adott 750 mg-mal szemben 1,08 volt (1,02; 1,13) az AUC24,ss, 0,878 (0,827; 0,930) a Ctrough,ss, és 1,18 (1,12;1,24) a Cmax,ss esetében.

A telaprevir expozíció 20%-kal emelkedett, ha magas zsírtartalmú étel (56 g zsír, 928 kcal)

 

fogyasztása után adták be, összehasonlítva normál energiatartalmú (21 g zsír, 533 kcal) étel

 

fogyasztásával. Az átlagos energiatartalmú étkezést követő bevételkor elért (AUC-t) expozíciót

 

hasonlították össze az üres gyomorra történő bevétellel, akkor 73%-kal csökken az expozíció, alacsony

 

energiatartalmú, magas fehérjetartalmú (9 g zsír, 260 kcal) étkezés után 26%-kal és alacsony

 

energiatartalmú, alacsony zsírtartalmú (3,6 g zsír, 249 kcal) étkezés után 39%-kal csökken az

nt

expozíció. Ebből következik, hogy a telaprevirt étellel együtt kell bevenni.

 

megsz

 

 

 

 

 

 

 

 

Eloszlás

 

 

 

 

ű

A telaprevir megközelítőleg 59-76%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. A telaprevir elsősorban alfa

 

1-savas glikoproteinhez és albuminhoz kötődik.

 

 

 

 

Szájon át történő beadás után a jellemző látszólagos megoszlási térfogatot (Vd) 252 l-nek becsülték,

 

egyénenkénti 72,2%-os variabilitással.

 

engedélye

 

 

Biotranszformáció

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A telaprevir nagymértékben a májban metabolizálódik, hidrolízissel, oxidációval

s redukcióval.

 

Számos metabolitot mutattak ki a székletben, vérplazmában és a vizel tb n. Szájon át történő ismételt

 

beadást követően a telaprevir R-diasztereomerje (30-ad aktivitású), pirazinsav és a telaprevir

 

α-ketoamid kötésének redukciójából lebomló metabolitja (nem aktív) voltak a telaprevir legfontosabb

 

metabolitjai.

 

hozatali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A telaprevir metabolizmusért részben a CYP3A4 izoenzim fe el. A metabolizmusban más enzimek is

 

részt vesznek mint az aldo-ketoreduktázok és más proteolí ikus enzimek. A humán rekombináns CYP

 

szuperszómákat használó vizsgálatokban azt találták, hogy a telaprevir a CYP3A4 inhibitora, és idő-

 

és koncentrációfüggő gátlást figyeltek meg az emberi máj mikroszómáiban. In vitro a telaprevir

 

érdemben nem gátolta a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 és CYP2D6 és

 

CYP2E1 izoenzimeket. In vitro a telaprevir érdemben nem indukálja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C és

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

CYP3A izoenzimeket. A gyógyszerinter kciós klinikai vizsgálatokból származó eredmények alapján

 

(pl. escitalopram, zoldipem, etinilösztradiol), a metabolikus enzimek indukciója nem zárható ki.

 

In vitro vizsgálatok bizonyították, h gy a telaprevir nem inhibitora az UGT1A9 vagy UGT2B7-nek.

 

Rekombináns UGT1A3-m l végzett in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a telaprevir gátolhatja ezt

 

az enzimet. Ennek a klinik i jelentősége kétséges, mivel a telaprevir egyszeri adag buprenorfinnel

 

adva - az UGT1A3 egyik észleges szubsztrátja – egészséges, felnőtt alanyoknál nem eredményezte a

 

buprenorfin expozíciók növekedését. Nem figyelték meg az alkohol dehidrogenáz telaprevir általi

 

lényeges gátlását in vitro. Mindazonáltal az intesztinális gátlás kizárásához szükséges elégségesen

 

gyógyszer

 

 

 

 

 

 

magas koncent ációkat nem vizsgáltak.

 

 

 

 

 

In vitro humán hepatocitákon CAR, PXR és Ah magreceptorok által szabályozott CYP enzimek VRT-127394 telaprevir szupresszióját figyelték meg. Az in vitro megfigyelt szupresszió hatását nem találták klinikailag relevánsnak CYP2B6, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C19 és UGT1A1, UGT2B7 és UGT1A3 szubsztrátokkal végzett gyógyszer interakciós vizsgálatokban. Az azonos magreceptorok által szabályozott további enzimek és transzporterek (pl. CYP1A1, CYP1A2, BCRP, OATP-k) klinikai hatása nem ismert.

Transzporterek

In vitro vizsgálatok bizonyították, hogy a telaprevir az OATP1B1 és az OATP2B1 gátlója.

In vitro a telaprevir érdemben nem gátolta az organikus kation transzportert (OCT), az OCT2-t.

A telaprevir in vitro gyenge gátlója a multidrog- és toxikuskomponens-kilökő transzportereknek (MATE), az IC50 értéke 28,3 μmol illetve 32,5 μmol MATE-1 és MATE2-K esetén. Ezeknek a megfigyeléseknek a klinikai vonatkozása jelenleg nem ismert.

Elimináció

Egészséges önkénteseknél a 750 mg 14C-telaprevir szájon át történő egyszeri beadását követő 96 órán belül a teljes radioaktivitás 90%-át a székletből, vizeletből és a kilélegzett levegőből mutatták ki. A beadott radioaktív adag kb. 82%-át a székletből, 9%-át a kilélegzett levegőből és 1%-át a vizeletből mutatták ki. A székletből kimutatott teljes radioaktivitás 31,8%-a származott a 14C-telaprevir változatlan formájából és 18,7%-a a VRT-127394 metabolitból.

A

Szájon át történő beadást követően a látszólagos teljes clearance-et (Cl/F) 32,4 l/órára-ra becsülték,

 

nt

27,2%-os egyénenkénti variabilitással. A 750 mg telaprevir egyszeri, szájon át történő beadását

 

 

 

követően az átlagos eliminációs felezési idő, a 4,0-4,7 óra közötti tartományban volt. Dinamikus

 

 

 

 

 

 

 

megsz

 

egyensúlyi állapotban a tényleges felezési idő kb. 9-11 óra volt.

 

 

 

ű

Linearitás/nem-linearitás

 

 

 

 

 

 

 

A telaprevir expozíció (AUC) az arányosnál kicsit nagyobb mértékben emelkedett az étell l

gyütt

 

 

történő egyszeri bevétel 375 mg-ról 1875 mg-ig történő emelésekor. valószínűsíthetően a etabolikus

 

útvonalak vagy az efflux transzporterek telítettsége miatt.

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A dózis 8 óránkénti 750 mg-ról 8 óránkénti 1875 mg-ra történő emelése egy többszöri dózissal végzett

 

vizsgálatban kisebb arányú expozíció-növekedést okozott (kb. 40%), mint az a telaprevir dózissal

 

 

arányosan várható volt.

 

 

 

 

 

 

 

Speciális betegcsoportok

 

 

 

 

 

 

 

Gyermekek

 

 

 

 

 

 

 

 

Gyermekekre vonatkozó adatok jelenleg nincsenek.

 

 

 

 

 

Májkárosodás

 

 

hozatali

 

 

 

 

 

Vesekárosodás

 

 

 

 

 

 

 

 

A telaprevir farmakokinetikáját egyszeri 750 mg be dását követően értékelték HCV negatív, súlyos

 

 

veseelégtelenségben (CrCl < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél. Az átlagos telaprevir Cmax és AUC

 

 

sorrendben 10%-kal és 21%-kal volt magasabb, mint az egészséges önkénteseknél (lásd 4.2 pont).

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

 

A telaprevir elsősorban a májban meta olizálódik. Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A stádium,

 

 

5-6 pontszám) a telaprevir dinamikus egyensúlyi állapotú expozíciója 15%-kal volt alacsonyabb, mint

 

az egészségeseknél. Középes f kú

ájkárosodásban (Child-Pugh A stádium,7-9 pontszám) a

 

 

 

telaprevir dinamikus egyensú yi á

apotú expozíciója 46%-kal volt alacsonyabb, mint az

 

 

 

egészségeseknél. A nem kötött telaprevir koncentrációjának hatása nem ismert (lásd 4.2 és 4.4 pont).

 

 

Nem

 

 

 

 

 

 

 

 

A nem hatását a telaprevir farmakokinetikájára az INCIVO fázis II és III vizsgálatok adatainak

 

 

gyógyszerA 65 évnél idősebb, HCV fertőzött betegekre vonatkozóan kevés farmakokinetikai adat áll

 

 

 

populációs farmakokinetikai elemzésével értékelték. A nemi hovatartozás érdemi befolyására vonatkozó adatot n m találtak.

Rassz

Az INCIVO populációs farmakokinetikai elemzése HCV fertőzött betegek körében azt mutatta, hogy a telaprevir expozíciója hasonló volt a feketebőrűek/afro-amerikaiak és a fehérek között.

Idősek

rendelkezésre az INCIVO használatával kapcsolatban, és nincsenek adatok a 70 év feletti betegekre vonatkozóan.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állatokon végzett toxikológia és/vagy farmakológia

A telaprevir patkányoknál és kutyáknál olyan reverzíbilis vörösvértest paraméter-csökkenést okozott, ami regenerációs válasszal járt. Mind a patkányoknál, mind a kutyáknál GOT/GPT emelkedést találtak

a legtöbb vizsgálatban, amelyek közül a GPT-szintje a patkányoknál a felépülést követően nem rendeződött. A máj szövettani leletei hasonlóak voltak mind a patkányoknál, mind a kutyáknál végzett vizsgálatokban, amik közül nem mindegyik rendeződött teljesen a felépülést követően. A telaprevir patkányoknál (kutyáknál nem) a herékben reverzíbilis és a fertilitást nem érintő degeneratív elváltozásokat okozott. Általában az emberi expozícióhoz képest alacsony adagokat használtak az állatokon végzett farmakológiai és toxikológiai vizsgálatokban.

A

Karcinogenezis és mutagenezis

 

 

 

 

Nem vizsgálták a telaprevir karcinogenitási potenciálját. Sem a telaprevir, sem a fő metabolitja nem

 

nt

okozott DNS károsodást a szokványos mutagenezis vizsgálatsorozatok alkalmával, a metabolit

 

ű

aktiviválás jelenlétében és hiányában sem.

 

 

 

megsz

 

Fertilitás károsodása

 

 

 

 

 

 

A telaprevir patkányoknál nem volt hatással sem a fertilitására sem a megtermékenyítési képessé re.

 

 

Embrió-foetalis fejlődés

 

 

 

 

A telaprevir gyorsan átjut a placentán patkányokban és egerekben, 19-50%-os magzati: anyai

 

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

expozíciót eredményezve. A telaprevirnek nem volt semmilyen teratogén potenciálja patkányokban

 

 

vagy egerekben. Egy, patkányokon végzett fertilitási és a korai magzati fejlődési vizsgálatban az

 

 

életképtelen zigóták számának növekedését figyelték meg. Az adagolás az állatok esetében nem

 

 

eredményezett semmilyen expozíciós eltérést az emberi expozícióval össz hasonlítva.

 

 

 

Anyatejbe történő kiválasztódás

 

 

 

 

Szoptató patkányoknak történő adáskor a telaprevir és főbb m tabolitjának szintjei magasabbak voltak

 

a tejben, mint a plazmában. Az in utero telaprevir-expozíciónak kit tt patkányivadékoknak normális

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

 

volt a születési súlya. Mindamellett, ha telaprevirrel kezelt nőstények szoptatták az utódokat, azok

 

 

súlyának gyarapodása a normálisnál alacsonyabb volt (v lószínűleg az ízérzés zavarának

 

 

következtében). Az elválasztás után a súly gyarapodása normalizálódott.

 

 

 

6.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

 

 

 

 

6.1

Segédanyagok felsorolása

 

 

 

 

Tabletta mag

forgalomba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipromellóz-acetát-szukcinát,

 

 

 

 

kalcium-hidrogén-foszfát (vízmentes),

 

 

 

 

mikrokristályos cellulóz,

 

 

 

 

vízmentes, kolloid szilícium-dioxid,

 

 

 

 

nátrium-lauril-szul át,

 

 

 

 

gyógyszer

 

 

 

 

 

kroszkarmellóz-nát ium, nátrium-sztearil-fumarát

Tabletta bevonat polivinil-alkohol, makrogol, talkum,

titán-dioxid (E171), sárga vas-oxid (E172)

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Az eredeti tartályban tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva. Ne távolítsa el a nedvességet megkötő anyagot.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A

Egyenként 42 filmtablettát tartalmazó nagy sűrűségű polietilénből (HDPE) készült tartály,

 

nt

polipropilén (PP) gyermekbiztonsági zárókupakkal és indukciós gyűrűvel. Nedvességet megkötő

 

ű

anyagot (egy vagy két tasak) tartalmaz.

 

 

 

 

 

megsz

 

 

 

 

 

 

 

Az INCIVO 1 tartályt (összesen 42 filmtabletta) vagy 4 tartályt (összesen 168 filmtabletta) tartalmazó

 

csomagolásban kerül forgalomba.

 

 

 

 

 

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

 

 

 

 

 

 

 

engedélye

 

 

 

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

 

 

 

Nincsenek különleges előírások.

 

 

 

 

 

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

 

 

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

 

 

 

 

 

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

 

 

 

Janssen Cilag International NV

hozatali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Turnhoutseweg 30

 

 

 

 

 

B-2340 Beerse

 

 

 

 

 

Belgium

 

 

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

 

 

 

EU/1/11/720/001 4-tartályos kiszerelés

 

 

 

 

 

EU/1/11/720/002 1-tartályos kiszerelés

 

 

 

 

 

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

 

 

 

 

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

 

 

 

 

 

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. szeptember 19.

 

 

 

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

 

 

 

 

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

 

 

gyógyszer(http://www.ema.europa.eu) található.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája