Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Increlex (mecasermin) – Alkalmazási előírás - H01AC03

Updated on site: 08-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveIncrelex
ATC-kódH01AC03
Hatóanyagmecasermin
GyártóIpsen Pharma

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

INCRELEX 10 mg/ml oldatos injekció

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg mecaszermin milliliterenként*.

40 mg mecaszermin injekciós üvegenként*.

*A mecaszermin Escherichia coli által termelt, rekombináns DNS-eredetű humán inzulin-szerű növekedési faktor-1 (IGF-1).

Ismert hatású segédanyagok:

9 mg benzilalkohol milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció).

Vizes, tiszta és színtelen oldat.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

2 és 18 év közötti gyermekek és serdülők növekedési zavarának hosszútávú kezelésére súlyos, primer inzulin-szerű növekedési faktor-1 hiányban (primer IGFD).

A súlyos primer IGFD definíciója:

a magasság standard deviáció pontszám -3,0 és

a bazális IGF-1 szintek a korra és nemre vonatkozó 2,5 percentil alattiak, valamint

elegendő mennyiségű GH.

Az IGF-1 hiány másodlagos formáinak – mint malnutríció, hypothyreosis vagy gyulladáscsökkentő szteroidok farmakológiai adagjaival történő tartós kezelés – kizárása.

A súlyos, primer IGFD-be tartoznak a GH-receptor (GHR) és a poszt-GHR szignalizációs út mutációiban, valamint IGF-1 génhibákban szenvedő betegek; akiknek nincs GH-hiányuk, éppen ezért nem várható, hogy kielégítő módon reagáljanak az exogén GH-kezelésre. Bizonyos esetekben, amikor szükségesnek tartja, a kezelőorvos a diagnózis megerősítése céljából az IGF-I generációs teszt elvégzése mellett dönthet.

4.2Adagolás és alkalmazás

A mecaszermin-kezelést olyan orvosnak kell végeznie, aki jártas a növekedési zavarban szenvedő betegek diagnosztizálásában és kezelésében.

Adagolás

Az adagot minden beteg számára egyénileg kell megállapítani. A mecaszermin ajánlott kezdő adagja

0,04 mg testtömeg-kilogrammonként naponta kétszer, subcutan injekció formájában. Amennyiben legalább egy héten át nem fordul elő jelentős mellékhatás, akkor az adag 0,04 mg/kg lépésekben növelhető a maximális napi kétszeri 0,12 mg/kg adag eléréséig. Napi kétszeri 0,12 mg/kg adagnál magasabb dózisokkal nem történtek vizsgálatok súlyos primer IGFD-ben szenvedő gyerekeknél.

Amennyiben a javasolt adagot nem tolerálja a beteg, megfontolandó az alacsonyabb adaggal történő kezelés. A kezelés sikere a növekedés sebessége alapján értékelendő. A legkisebb adag, amihez jelentős növekedésfokozódás társult, individuális alapon 0,04 mg/kg naponta kétszer.

Gyermekek és serdülők

A mecaszermin biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont). Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

A fentiek miatt ennek a gyógyszernek az alkalmazása 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem javasolt.

Speciális betegcsoportok

Májkárosodás

Korlátozott mennyiségű adat van a mecaszermin farmakokinetikájára vonatkozóan súlyos primer IGFD-ben és májkárosodásban szenvedő gyermekek speciális betegcsoportjában. Ajánlatos, hogy a dózist az adagolásnál leírtak szerint minden betegnél egyedileg állapítsák meg.

Vesekárosodás

Korlátozott mennyiségű adat van a mecaszermin farmakokinetikájára vonatkozóan súlyos primer IGFD- ben és vesekárosodásban szenvedő gyermekek speciális betegcsoportjában. Ajánlatos, hogy a dózist az adagolásnál leírtak szerint minden betegnél egyedileg állapítsák meg.

Az alkalmazás módja

Az INCRELEX-et subcutan injekció formájában rövid idővel főétkezés vagy falatozás előtt vagy után kell beadni. Amennyiben az ajánlott adagok mellett a kielégítő táplálékbevitel ellenére hypoglykaemia jelentkezik, az adagot csökkenteni kell. Ha a beteg valamilyen oknál fogva nem tud enni, ezen gyógyszer adagolását fel kell függeszteni. A mecaszermin adagot soha nem szabad megnövelni egy vagy több kihagyott adag pótlása érdekében.

Az injekciózási helyet minden injekció beadásánál változtatni kell.

Az INCRELEX-et nem szabad intravénásan alkalmazni.

Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt

Az oldatnak a hűtőszekrényből való kivétel után azonnal áttetszőnek kell lennie. Ha az oldat zavaros vagy részecskéket tartalmaz, nem szabad beadni (lásd még a 6.6 pontot).

Az INCRELEX-et steril, egyszer használatos fecskendővel és injekciós tűvel kell beadni. A fecskendőknek elég kis térfogatúaknak kell lenniük ahhoz, hogy az előírt adagot megfelelő pontossággal lehessen felszívni az injekciós üvegből.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Aktív vagy feltételezett daganat. Daganatos betegség jeleinek kialakulásakor a terápiát abba kell hagyni.

Mivel az INCRELEX benzil-alkoholt tartalmaz, nem adható koraszülött és újszülött csecsemőknek!

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A mecaszermin-kezelés megkezdése előtt a pajzsmirigy-elégtelenséget és a táplálkozási hiányokat korrigálni kell.

A mecaszermin nem helyettesíti a GH-kezelést.

A mecaszermint nem szabad a növekedés fokozására adni, ha a beteg epiphysisei már zártak.

A mecaszermint röviddel étkezés előtt vagy étkezés után kell beadni, mivel inzulin-szerű hypoglykaemiás hatásai lehetnek. Különös figyelmet kell fordítani a kisgyermekekre, azokra a gyermekekre, akik anamnézisében hypoglykaemia szerepel, illetve a rendszertelenül étkező gyermekekre. A betegeknek a gyógyszer beadását követő 2 - 3 órán át kerülniük kell a magas kockázatú tevékenységeket, különösen a mecaszermin-kezelés bevezetésekor, a jól tolerált INCRELEX adag beállításáig. Amennyiben a súlyosan hypoglykaemiás személy eszméletlen vagy képtelen étel lenyelésére, akkor glukagon injekció adása válhat szükségessé. Olyan személyeknek, akik kórtörténetében súlyos hypoglykaemia szerepel, mindig álljon rendelkezésére glukagon. Az orvosoknak az első felírás alkalmával tájékoztatniuk kell a szülőket a hypoglykaemia jeleiről, tüneteiről, valamint kezeléséről, ide értve a glukagon injekciók beadási módját is.

Előfordulhat, hogy ezen gyógyszerrel történő kezelésben részesülő cukorbeteg pácienseknél csökkenteni kell az inzulin és/vagy az egyéb vércukorcsökkentők adagjait.

A mecaszermin-kezelés megkezdése előtt minden beteg esetében echokardiogramm elvégzése ajánlott. A kezelést befejező betegek esetében is echokardiogrammot kell készíteni. A rendellenes echokardiogramm lelettel vagy kardiovaszkuláris tünetekkel rendelkező betegeket rendszeresen echokardiogrammal kell ellenőrizni.

Nyirokszövet (pl. tonsilláris) hypertrophiával összefüggő szövődményekről, pl. horkolás, alvási apnoe

és krónikus folyadékgyülem a középfülben, számoltak be ezen gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban. A betegeket rendszeres időközönként, valamint a klinikai tünetek jelentkezésekor vizsgálatoknak kell alávetni az ilyen esetleges szövődmények kizárásához, illetve a megfelelő kezelés elkezdéséhez.

Mecaszerminnel kezelt betegeknél olyan esetekről számoltak be, ahol koponyaűri nyomásfokozódás fordult elő papillaödémával, látászavarokkal, fejfájással, hányingerrel és/vagy hányással kísérve, akárcsak terápiás GH alkalmazásakor. A koponyaűri nyomásfokozódással kapcsolatos jelek és tünetek az adagolás megszakítását követően megszűntek. Szemfenék tükrözés javasolt a mecaszermin-terápia kezdetekor, rendszeresen a terápia ideje alatt, valamint klinikai tünetek jelentkezésekor.

A hirtelen növő betegeknél a femur fej epiphysisének elcsúszása (amely potenciálisan avasculáris necrosishoz vezethet) és a scoliosis progressziója következhet be. A mecaszermin-kezelés során ezeket az állapotokat, valamint a GH-kezeléssel ismerten együtt járó egyéb tüneteket és jeleket ellenőrizni kell. Minden olyan beteget ki kell vizsgálni, akinél kezdődő sántítás vagy csípő- illetve térdfájdalom panaszai jelentkeznek.

A poszt-marketing vizsgálatokban az INCRELEX-szel kezelt betegeknél túlérzékenység, csalánkiütés, viszketés és bőrpír előfordulását jelentették. Ezeket mind szisztémásan és/vagy az alkalmazás helyén lokálisan is megfigyelték. Kis számban anaphylaxiára gyanús, hospitalizációt igénylő eseteket jelentettek. A szülőket és a betegeket tájékoztatni kell, hogy ilyen reakciók előfordulhatnak, valamint arról, hogy szisztémás allergiás reakció kialakulása esetén a kezelést meg kell szakítani, és azonnal orvoshoz kell fordulni.

A terápia folytatása átgondolandó, ha a beteg egy év után se reagál a kezelésre.

A beadott IGF-1-re allergiás reakciót mutató személyek, továbbá akiknél az injekció után váratlanul magas IGF-1-szint alakul ki a vérben, valamint azok, akik nem mutatnak növekedési reakciót,

feltehetően antitestet termelnek a beadott IGF-1 ellen. Ilyen esetekben az antitest vizsgálatok előírásai követendők.

Segédanyagok

Az INCRELEX 9 mg/ml benzilalkoholt tartalmaz tartósítószerként.

A benzilalkohol toxikus és anaphylactoid reakciót idézhet elő csecsemőknél és 3 éves vagy annál fiatalabb gyerekeknél.

A készítmény üvegenként kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Előfordulhat, hogy csökkenteni kell az inzulin és/vagy az egyéb vércukorcsökkentők adagjait (lásd

4.4 pont).

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Negatív terhességi teszt ajánlott minden fogamzóképes nőbeteg esetében a mecaszermin-kezelés megkezdése előtt. Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt.

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazással kapcsolatban nincs ill. korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a mecaszermin tekintetében.

Az állatokon végzett kísérletek nem kielégítőek a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

Ezen gyógyszert a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.

Szoptatás

Az INCRELEX szedése alatt nem ajánlott a szoptatás, mivel nincs elegendő információ arra vonatkozóan, hogy a mecaszermin kiválsztódik-e a humán anyatejbe.

Termékenység

A mecaszermin patkányokon végzett teratológiai vizsgálatban 16 mg/kg-ig (a testfelszínre vonatkoztatva a maximális ajánlott humán dózis (MRHD) húszszorosa) nem volt hatással a magzatokra és nyulakban végzett teratológiai vizsgálatban 0,5 mg/kg-ig (a testfelszínre vonatkoztatva a maximális ajánlott humán dózis (MRHD) kétszerese) nem volt hatással a magzatokra. A mecaszermin nem volt hatással a patkányok fogamzóképességére 0,25, 1 és 4 mg/nap intravénás dózis

(a maximális ajánlott humán dózis (MRHD) által előidézett plazmakoncentráció-idő függvény görbe alatti területére (AUC) vonatkoztatott klinikai expozíció négyszerese) mellett.

A mecaszermin magzati hatásait nem vizsgálták. Ezért nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségű orvosi információ annak megállapítására, hogy a mecaszermin szignifikáns kockázatot jelent-e a magzatokra nézve. Nem végeztek vizsgálatokat a mecaszerminnel szoptató anyákon. Terhes vagy szoptató nőknek az INCRELEX adása nem javasolt. Negatív terhességi teszt és hatékony fogamzásgátlás alkalmazása szükséges minden premenopauzális nőbeteg esetében INCRELEX-kezelés esetén.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az INCRELEX hypoglykaemias epizód esetén jelentősen befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléshez szükséges képességeket. A hypoglykaemia nagyon gyakori mellékhatás.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A mellékhatásokra vonatkozó adatok egy olyan klinikai vizsgálatból származnak, melyet összesen 413, súlyos primer IGFD-ben szenvedő betegen végeztek. További adatgyűjtés történt posztmarketing források felhasználásával.

A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás (44%), hypoglykaemia (28%), hányás (26%), hypertrophia az injekció helyén (17%), és otitis media (17%) voltak.

Intracraniális hypertensio/emelkedett koponyaűri nyomás a klinikai vizsgálatok során 4 (0,96%), korábban kezeletlen, 7 – 9 év közötti betegnél fordult elő.

Más indikációkban végzett klinikai vizsgálatokban, melyekben mintegy 300 alany vett részt, helyi és/vagy szisztémás túlérzékenységet a betegek 8 %-ánál jelentettek. Szisztémás túlérzékenységet jelentettek a készítmény posztmarketing alkalmazása során is, melyek némelyike anaphylaxiára utal.

Helyi túlérzékenységről beszámoló posztmarketing jelentések is érkeztek.

Egyes betegek antitesteket termelhetnek a mecaszermin ellen. Az antitestek kialakulásának következményeként nem észlelték a növekedés csökkenését.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az 1. táblázat azokat a nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 és < 1/10 közötti) és nem-gyakori (≥ 1/1000 és < 1/100 közötti) mellékhatásokat sorolja fel, melyek a klinikai vizsgálatok során előfordultak. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. További mellékhatásokat azonosítottak az INCRELEX engedélyezés utáni alkalmazása során. Mivel ezek nem meghatározható méretű populációból származó önkéntes jelentések voltak, a gyakoriságuk nem határozható meg pontosan (nem ismert).

1. táblázat: Mellékhatások

Szervrendszer

A klinikai vizsgálatok során

A posztmarketing fázisban

 

megfigyelt hatások

megfigyelt hatások

Vérképzőszervi és

Gyakori: Thymus

 

nyirokrendszeri betegségek és

hypertrophia

 

tünetek

 

 

Immunrendszeri betegségek

 

Nem ismert: Szisztémás

és tünetek

 

túlérzé-kenység (anaphylaxia,

 

 

generalizált urticaria,

 

 

angioödéma, dyspnoe),

 

 

helyi allergiás reakciók az

 

 

injekció beadási helyén

 

 

(pruritus, urticaria)

Anyagcsere- és táplálkozási

Nagyon gyakori:

 

betegségek és tünetek

Hypoglykaemia

 

 

Gyakori: Hypoglykaemiás

 

 

roham hyperglykaemia

 

Pszichiátriai kórképek

Nem gyakori: Depresszió

 

 

rémálmok, idegesség,

 

 

rendellenes viselkedés*,

 

 

zavartság*

 

Idegrendszeri betegségek és

Nagyon gyakori: Fejfájás

 

tünetek

Gyakori: Convulsiók,

 

 

szédülés, remegés

 

 

Nem gyakori: Benignus

 

 

koponyaűri

 

 

nyomásfokozódás,

 

Szembetegségek és

Gyakori: Papillaödéma,

 

szemészeti tünetek

 

 

A fül és az egyensúly-

Nagyon gyakori: Otitis media

 

érzékelő szerv betegségei és

Gyakori: Hypoacusis,

 

tünetei

fülfájás, folyadékgyülem a

 

 

középfülben

 

Szívbetegségek és a szívvel

Gyakori: Szívzörej,

 

kapcsolatos tünetek

tachycardia

 

 

Nem gyakori: Cardiomegalia,

 

 

kamra hypertrophia, mitrális

 

 

billentyű insufficientia,

 

 

tricuspidális billentyű

 

 

insufficientia

 

Légzőrendszeri, mellkasi, és

Gyakori: Alvási apnoe

 

mediastinális betegségek és

szindróma, adenoid

 

tünetek

hypertrophia, tonsilláris

 

 

hypertrophia, horkolás

 

Emésztőrendszeri betegségek

Nagyon gyakori: Hányás,

 

és tünetek

felhasi fájdalom

 

 

Gyakori: Alhasi fájdalom

 

A bőr és a bőralatti szövet

Gyakori: Bőr hypertrophia,

Nem ismert: Alopecia

betegségei és tünetei

rendellenes szőrszerkezet

 

A csont-izomrendszer és a

Nagyon gyakori: Arthralgia,

 

kötőszövet betegségei és

végtagfájdalom

 

tünetei

Gyakori: Scoliosis, myalgia

 

Jó-, rosszindulatú és nem

Gyakori: Melanocytás naevus

 

meghatározott daganatok

 

 

(beleértve a cisztákat és

 

 

polipokat is)

 

 

A nemi szervekkel és az

Gyakori: Gynaecomastia

 

emlőkkel kapcsolatos

 

 

betegségek és tünetek

 

 

Általános tünetek, az

Nagyon gyakori: Az injekciós

 

alkalmazás helyén fellépő

hely hypertrophiája,

 

reakciók

véraláfutás az injekció helyén

 

 

Gyakori: Fájdalom az injekció

 

 

beadási helyén, lokális

 

 

reakciók az injekció beadási

 

 

helyén, haematoma az

 

 

injekció beadási helyén,

 

 

erythema az injekció beadási

 

 

helyén, induratio az injekció

 

 

beadási helyén, haemorrhagia

 

 

az injekció beadási helyén,

 

 

irritatio az injekció beadási

 

 

helyén

 

 

Nem gyakori: Kiütés az

 

 

injekció beadási helyén,

 

 

duzzanat az injekció beadási

 

 

helyén, lipohypertrophia

 

Sebészeti és egyéb orvosi

Gyakori: Grommet (ventil

 

beavatkozások és eljárások

tubus) behelyezése a fülbe

 

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Szisztémás/helyi túlérzékenység

Klinikai vizsgálatok:

A más indikációban végzett klinikai vizsgálatok során (melyekben mintegy 300 fő vett részt) a betegek 8%-a jelzett helyi és/vagy szisztémás túlérzékenységi reakciót. Minden eset enyhe vagy közepesen súlyos volt és egy sem volt súlyos.

Posztmarketing jelentések:

A szisztémás túlérzékenységről szóló jelentések olyan tünetekről számoltak be, mint az anaphylaxis, a generalizált urticaria, az angioödéma és a dyspnoe. Néhány beteg kórházi ellátásra szorult. Újrabeadáskor a tünetek nem minden beteg esetében jelentkeztek újra. Jelentettek továbbá helyi allergiás reakciókat az injekció beadásának helyén. Ezek lényegében pruritust és urticariat jelentenek.

Hypoglykaemia

A 115 (28%), hypoglykaemiás epizódot legalább egyszer tapasztalt beteg közül 6 tapasztalt hypoglykaemiás rohamot egy vagy több alkalommal. A szimptomatikus hypoglykaemia általában nem következett be, ha röviddel az INCRELEX beadása előtt, illetve után ételt vagy néhány falatot fogyasztottak.

Hypertrophia az injekció helyén

Ezt a reakciót 71 alanynál (17%) figyelték meg a pivótális vizsgálat során és általában az injekciózási hely megfelelő változtatásának elmulasztásával hozták összefüggésbe. Az injekciók megfelelő elosztásával az állapot megszűnt.

Tonsilla hypertrophia

38 alanynál (9%) tapasztalták, főleg a terápia első 1-2 évében, az azt követő évek során a mandula növekedése kisebb mértékű volt.

Horkolás

Általában a kezelés első évében kezdődött, erről 30 alanynál (7%) számoltak be.

Intracraniális hypertensio/emelkedett koponyaűri nyomás

Ez 4 alanynál (0,96%) következett be: 2 betegnél az INCRELEX-kezelést megszakították, és nem kezdték újra; két betegnél az INCRELEX adagjának csökkentése után a jelenség nem ismétlődött meg. Az eseményt követően mind a 4 alany állapota maradandó károsodás nélkül rendeződött.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Az akut túladagolás hypoglykaemiához vezethet. A tartós túladagolás akromegália vagy gigantizmus jeleit és tüneteit idézheti elő.

Az akut mecaszermin túladagolás kezelése az esetleges hypoglykaemiás hatások megszüntetésére irányuljon. Szájon át cukrot vagy ételt kell fogyasztani. Amennyiben a túladagolás tudatvesztést okoz, a hypoglykaemiás hatások megszüntetésére intravénás cukor vagy parenteralis glukagon adása válhat szükségessé.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Hipofízis-hormonok, hipotalamusz-hormonok és analógjaik, szomatropin és szomatropin agonisták. ATC kód: H01AC03

A mecaszermin rekombináns DNS-techmológiával előállított humán inzulin-szerű növekedési faktor-1 (rhIGF-1). Az IGF-1 egy 70 aminosavból álló szimpla lánc, amelyben három intramolekuláris diszulfid híd található és a molekulasúlya 7649 dalton. A termék aminosav szekvenciája megegyezik az endogén humán IGF-1-el. Az rhIGF-1 fehérjét olyan baktérium termeli (E. coli), amit a humán IGF-1 gén hozzáadásával módosítottak.

Hatásmechanizmus

Az inzulin-szerű növekedési faktor-1 (IGF-1) a magasságnövekedés elsődleges hormonális közvetítője. Normál körülmények között a növekedési hormon (GH) a májban és más szövetekben bekötődik a receptorához és stimulálja az IGF-1 szintézisét/kiválasztását. A célszövetekben az IGF-1 aktiválja az 1-es típusú IGF-1 receptort, ami az inzulin receptorral azonos, ez egy intracelluláris jelrendszert indít el és olyan folyamatokat stimulál, melyek a magasság növekedéshez vezetnek. Az IGF-1 metabolikus hatásai részben a cukor, a zsírsavak, és az aminosavak felvételének stimulálására irányul, így az anyagcsere a szövetek növekedését támogatja.

Farmakodinámiás hatások:

A következő hatások az endogén humán IGF-1-nek tulajdoníthatók:

Szövetnövekedés

A csontváz növekedése a növekvő csont végeinél lévő epiphysis fugáknál játszódik le. Az epiphysis lemez sejtjeinek növekedését és anyagcseréjét a GH és az IGF-1 közvetlenül stimulálja. Szervnövekedés: IGF-1-hiányos patkányok rhIGF-1-el történő kezelése az egész test és a szervek növekedését eredményezi.

Sejtnövekedés: Az IGF-1 receptorok a legtöbb sejt és szövet típusban jelen vannak. Az IGF-1-nek osztódást serkentő hatása van, ami a testben a sejtek számának növekedését eredményezi.

Szénhidrátanyagcsere

Az IGF-1 gátolja a máj cukor termelését, stimulálja a perifériás cukor felhasználását, csökkentheti a vércukorszintet és hypoglykaemiát okozhat.

Az IGF-1 gátolja az inzulin szekrécióját.

Csont/Ásványi anyag anyagcsere

A keringő IGF-1 fontos szerepet játszik a csonttömeg kialakulásában és fenntartásában. Az IGF-1 fokozza a csontok denzitását.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Öt klinikai vizsgálat (4 nyílt és 1 kettős-vak, placebo-kontrollos) történt az INCRELEX-szel. 92 súlyos primer IGFD-ben szenvedő gyermeknek általában 60 és 120 g/kg közötti mecaszermin adagokat adtak subcutan, naponta kétszer (BID). A betegeket rendkívül alacsony termet, lassú növekedési sebesség, alacsony IGF-1 szérum koncentrációk és a normál GH szekréció alapján választották be a vizsgálatba. .A 92 alanyból 83 a kiindulási állapotban INCRELEX-naiv beteg volt, és a továbbiakban 81 részesült közülük legalább 1 évig tartó INCRELEX kezelésben. A kombinált vizsgálatokból az elsődleges és másodlagos hatásossági elemzésekben értékelt 81 beteg alap jellemzői a következők voltak (átlag ± SD): kronológiai életkor (év): 6,8 3,8; korcsoport (év): 1,7-től 17,5-ig; magasság (cm): 84,1 15,8; magasság standard deviációs pontszáma (SDS): -6,9 1,8; növekedési sebesség (cm/év): 2,6 1,7; növekedési sebesség SDS: -3,4 1.6; IGF-1 (ng/ml): 24,5 27,9; IGF-1 SDS: -4,2 2,0; és csontkor (év): 3,8 2,8. Közülük 72 (89%) betegnek Laron–szindróma-szerű fenotípusa volt; 7 (9%) esetben fordult elő GH gén deléció, 1 (1%) beteg neutralizáló antitestekkel rendelkezett a GH ellen, és 1 (1%) szenvedett izolált genetikus GH hiányban. Az alanyok közül 46 (57%) fiú volt; 66 (81%) kaukázusi típus. A betegek közül 74 (91%) pubertás előtt állt a vizsgálat megkezdésekor.

A növekedési sebesség, növekedési sebesség SDS és magasság SDS éves eredményei a 8. évig bezárólag a 2. táblázatban találhatók. A kezelést megelőző növekedési sebesség adatok 75 alanynál álltak rendelkezésre. Egy adott kezelési év növekedési sebességei és az adott kezelési évet befejező ugyanazon alany kezelés előtti növekedési sebességei páros t-próbával kerültek összevetésre. A

2 - 8 év növekedési sebességei a kiindulásii értékhez képest statisztikailag szignifikáns mértékűek maradtak. A felnőtt magasságot megközelítő 21 INCRELEX-naív betegen, a megfigyelt és a Laron alapján várható átlagos (± SD) magasság-növekedés különbsége közel 13 cm (± 8 cm) volt átlagosan 11 éves kezelést követően.

2. táblázat: Éves növekedési eredmények INCRELEX-szel történő kezelési évek szerint

 

Tx előtt

1. év

2. év

3. év

4. év

5. év

6. év

7. év

8. év

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Növekedési sebesség

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(cm/év)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Átlag (SD)

2,6

8,0

5,9

5,5

5,2

4,9

4,8

4,3

4,4

 

(1,7)

(2,3)

(1,7)

(1,8)

(1,5)

(1,5)

(1,4)

(1,5)

(1,5)

Átlag (SD), a Tx előtti

 

+5,4

+3,2

+2,8

+2,5

+2,1

+1,9

+1,4

+1,3

állapothoz viszonyított

 

(2,6)

(2,6)

(2,4)

(2,5)

(2,1)

(2,1)

(2,2)

(2, 8)

változás

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P-érték, a Tx előtti

 

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0042

0,0486

állapothoz viszonyított

 

 

 

 

 

 

 

 

 

változás[1]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Növekedési sebesség

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SDS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Átlag (SD)

-3,4 (1,6)

1,7

-0,0

-0,1

-0,2

-0,3

-0, 2

-0, 5

-0,2

 

 

(2,8)

(1,7)

(1,9)

(1,9)

(1,7)

(1, 6)

(1,7)

(1,6)

Átlag (SD), a Tx előtti

 

+5,2

+3,4

+3,3

+3,2

+3,2

+3,3

+3,0

+3,3

állapothoz viszonyított

 

(2,9)

(2,4)

(2, 3)

(2,1)

(2,1)

(2,0)

(2,1)

(2,7)

változás

 

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0003

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Magasság SDS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Átlag (SD)

-6,9 (1,8)

-6,1

-5,6

-5,3

-5,1

-5,0

-4,9

-4,9

-5,1

 

 

(1,8)

(1,7)

(1,7)

(1,7)

(1,7)

(1,6)

(1,7)

(1,7)

Átlag (SD), a Tx előtti

 

+0,8

+1,2

+1,4

+1,6

+1, 7

+1, 8

+1, 7

+1,7

állapothoz viszonyított

 

(0,6)

(0,9)

(1,1)

(1,2)

(1,3)

(1,1)

(1,0)

(1,0)

változás

 

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0001

<0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tx előtt = Kezelés előtt; SD = Standard deviáció; SDS = Standard deviáció pontszám

[1] Az összehasonlításhoz a P-értékek a Tx előtti értékekkel szemben páros t-próbával kerültek kiszámításra.

A legalább 6 évvel a kezelés megkezdése után a csontkor meghatározásra alkalmas alanyok esetében az átlagos csontkor növekedés a kronológiai életkornak megfelelő volt; ezeknél az alanyoknál nem jelentkezett klinikailag szignifikáns csontkor növekedés a kronológiai életkorhoz viszonyítva.

A hatásosság dózisfüggő. A maximális növekedési válaszokat a naponta kétszer, subcutan alkalmazott 120 μg/kg adagok váltották ki.

A biztonságossági elemzésbe bevont személyek (n=92) 83%-ában a betegek legalább egy mellékhatást észleltek a vizsgálatok folyamán. Nem volt haláleset a klinikai vizsgálatok során.

Egyetlen beteg sem esett ki a vizsgálatokból nemkívánatos események miatt.

A hypoglykaemia volt a leggyakoribb jelentett mellékhatás, és megfelelő figyelmet kell fordítani az étkezésekre az adagolást figyelembe véve.

Ezt a gyógyszert „kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt – nem lehetett teljes körű információt gyűjteni.

Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A mecaszermin abszolút subcutan biológiai hozzáférhetősége súlyos primer IGFD alanyokban mindeddig nem került meghatározásra. A mecaszermin subcutan beadása után a biológiai hozzáférhetőség egészséges alanyokban a beszámolók szerint kb. 100%.

Eloszlás

Az IGF-1 a vérben ható IGF-kötő fehérjéhez (IGFBP-k) kötődik; a kötődés kb. 80%-a az IGFBP-3 és egy sav-bomlékony alegység komplexhez történik. Az IGFBP-3 szintje súlyos primer IGFD-ben szenvedő betegeknél csökkent, ami ezekben a betegekben az egészséges alanyokhoz képest az IGF-1 fokozott kiürítését eredményezi. Az INCRELEX subcutan beadását követő össz IGF-1 eloszlási térfogat (átlag ± SD) 12, súlyos primer IGFD-ben szenvedő alanynál 0,257 (± 0,073) l/kg értékre becsülhető 0,045 mg/kg mecaszermin adagnál, és vélhetően emelkedik a mecaszermin adagjának növelésével. Az INCRELEX beadását követő szabad IGF-1 koncentrációról a rendelkezésre álló adatok korlátozottak.

Biotranszformáció

A máj és a vese is metabolizálja az IGF-1-et.

Elimináció

Az össz IGF-1 átlagos végső t1/2-je egyetlen subcutan 0,12 mg/kg adag beadása után három, súlyos primer IGFD-ben szenvedő gyermeknél a becslések szerint 5,8 óra. Az össz IGF-1 clearence fordítottan arányos a szérum IGFBP-3 szintjével és az össz IGF-1 szisztemás clearance (CL/F) a becslések szerint 0,04 l/ó/kg 3 mg/l IGFBP-3 mellett 12 alanyban.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az INCRELEX farmakokinetikáját mindeddig nem vizsgálták 65 évnél idősebb alanyoknál.

Gyermekek és serdülők

Az INCRELEX farmakokinetikáját mindeddig nem vizsgálták 12 évnél fiatalabb alanyoknál

Nem

Primer IGFD-ben szenvedő serdülőknél és egészséges felnőtteknél nem volt nyilvánvaló különbség az INCRELEX farmakokinetikáját illetően a hím és női nem között.

Etnikai hovatartozás

Nem áll rendelkezésre információ.

Vesekárosodás

Nem végeztek vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő gyermekeken.

Májkárosodás

Nem végeztek vizsgálatokat arra vonatkozóan, hogyan befolyásolja a májkárosodás a mecaszermin farmakokinetikáját.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Azok a mellékhatások, amelyeket bár klinikai vizsgálatokban nem észleltek, de az állatkísérletekben a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél jelentkeztek, és amelyek klinikai jelentőséggel bírhatnak, a következők voltak:

Reprodukciós toxicitás

Nyulakban és patkányokban a reprodukciós toxicitást intravénás, nem pedig subcutan alkalmazást (normál klinikai út) követően vizsgálták. Ezen vizsgálatok nem mutattak közvetlen vagy közvetett káros mellékhatásokat a termékenységre és terhességre vonatkozólag, de az eltérő alkalmazási mód miatt ezeknek az eredményeknek a jelentősége nem egyértelmű. A mecaszermin placentán való átjutását nem vizsgálták.

Karcinogenitás

Mecaszermint adtak be subcutan Sprague Dawley patkányoknak, 0, 0,25, 1, 4, és 10 mg/kg/nap adagban 2 éves időtartamig. Mellékvesevelő hyperplasia és pheochromocytoma gyakoriságának emelkedését figyelték meg hím patkányokban 1 mg/kg/nap és nagyobb adagoknál (az AUC alapján

1-szerese a klinikai behatás a maximális ajánlott emberi adaggal [MRHD]), nőstény patkányokban pedig valamennyi dózisnál (az AUC alapján 0,3-szorosa a klinikai behatás MRHD-vel).

Keratoacanthoma gyakoriságának emelkedését figyelték meg hím patkányokban 4 és 10 mg/kg/nap adagoknál (az AUC alapján 4-szerese a klinikai behatás MRHD-vel). Emlőmirigy carcinoma gyakoriságának emelkedését figyelték meg hím és nőstény patkányokban egyaránt 10 mg/kg/nap adaggal (az AUC alapján 7-szerese a klinikai behatás MRHD-vel) kezelt állatokban. A karcinogenitási vizsgálatokban az IGF-1 indukálta hypoglykaemia miatt fokozott mortalitást figyeltek meg.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Benzilalkohol

Nátrium-klorid

Poliszorbát 20

Jégecet

Nátrium-acetát

Injekcióhoz való víz

6.2Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év

Felbontás után:

2 C és 8 C között tárolva 30 napig őrzi meg bizonyított kémiai és fizikai használat-közbeni stabilitását.

Mikrobiológiai szempontból a gyógyszer a felbontást követően maximum 30 napig tárolható 2 C és 8 C között.

6.4Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C-8°C) tárolandó. Nem fagyasztható.

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg a külső dobozban tárolandó.

A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

5 ml-es injekciós üveg (I-es típusú üveg), amit dugó (brómbutil/izoprén polimer) és kupak (lakkozott műanyag) zár le.

Injekciós üvegenként 4 ml oldatot tartalmaz.

Csomagonként 1 injekciós üveg.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az INCRELEX többadagos oldat formájában kerül forgalomba.

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Ipsen Pharma

65, quai Georges Gorse 92100 Boulogne-Billancourt Franciaország

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/07/402/001

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. augusztus 3.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. augusztus 3.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája