Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Invokana (canagliflozin) – Alkalmazási előírás - A10BX11

Updated on site: 08-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveInvokana
ATC-kódA10BX11
Hatóanyagcanagliflozin
GyártóJanssen-Cilag International N.V.

Cikkek tartalma

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Invokana 100 mg filmtabletta

Invokana 300 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Invokana 100 mg filmtabletta

100 mg kanagliflozinnak megfelelő kanagliflozin-hemihidrát tablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok)

39,2 mg laktóz tablettánként.

Invokana 300 mg filmtabletta

300 mg kanagliflozinnak megfelelő kanagliflozin-hemihidrát tablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok)

117,78 mg laktóz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta)

Invokana 100 mg filmtabletta

Sárga, kapszula alakú, kb. 11 mm hosszú tabletta, azonnali hatóanyag-felszabadulású filmtabletta, egyik oldalán „CFZ”, a másik oldalán „100” jelzéssel.

Invokana 300 mg filmtabletta

Fehér, kapszula alakú, kb. 17 mm hosszú tabletta, azonnali hatóanyag-felszabadulású filmtabletta, egyik oldalán „CFZ”, a másik oldalán „300” jelzéssel.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Az Invokana 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 18 éves és idősebb felnőtteknél a szénhidrátanyagcsere-egyensúly javítására javallott, az alábbiak szerint:

Monoterápia

Amikor önmagában a diéta és a testmozgás nem biztosít kellő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt az olyan betegeknél, akiknél a metformin alkalmazását intolerancia vagy ellenjavallatok miatt nem tartják megfelelőnek.

Kiegészítő kezelés

Kiegészítő kezelésként más, vércukorszint-csökkentő gyógyszerekkel, beleértve az inzulint is, amikor ezek a kezelések a diéta és a testmozgás mellett nem biztosítanak kellő

szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pontokban a különböző kiegészítő kezelések elérhető adatait).

4.2Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A kanagliflozin javasolt kezdő adagja naponta egyszer 100 mg. A 100 mg kanagliflozint toleráló betegeknél, akiknek a számított glomerulus filtrációs rátája (estimated glomerular filtration rate; eGFR) ≥ 60 ml/perc/1,73 m2 vagy kreatinin-clearance (CrCl) értéke ≥ 60 ml/perc, az adag naponta egyszer szájon át alkalmazott 300 mg-ra emelhető, amennyiben szorosabb szénhidrátanyagcsere kontrollra van szükség (lásd alább és 4.4 pont).

Óvatosan kell eljárni az adag emelésekor ≥ 75 éves betegeknél, ismert kardiovaszkuláris betegségben szenvedő betegeknél vagy olyan betegeknél, akiknél a kanagliflozin által kiváltott kezdeti diurézis kockázatot jelent (lásd 4.4 pont). A kanagliflozin-kezelés megkezdése előtt az olyan betegeknél, akiknél volumen-depléció áll fenn, az állapot korrigálása javasolt (lásd 4.4 pont).

Amikor a kanagliflozint kiegészítő kezeléskét alkalmazzák inzulinnal vagy egy, az inzulin szekréciót fokozó hatóanyaggal (pl. szulfonilurea), akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében megfontolandó az inzulin vagy az inzulin szekréciót fokozó gyógyszer alacsonyabb dózisa (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Idősek (≥ 65 éves)

A vesefunkciót és a volumen-depléció kockázatát figyelembe kell venni (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

Az adag módosítása nem szükséges olyan betegeknél, akiknek az eGFR értéke 60 ml/perc/1,73m2 – < 90 ml/perc/1,73m2 vagy CrCl-e 60 ml/perc – < 90 ml/perc.

A kanagliflozint nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akiknek az eGFR értéke < 60 ml/perc/1,73m2 vagy CrCl-e < 60 ml/perc. A kanagliflozin adagját naponta egyszer 100 mg-ra kell módosítani vagy ezt az adagot kell fenntartani a kanagliflozint toleráló olyan betegeknél, akiknek az eGFR értéke tartósan 60 ml/perc/1,73m2 vagy CrCl-e 60 ml/perc alá esik. A kanagliflozin-kezelést abba kell hagyni olyan betegeknél, akiknek az eGFR értéke tartósan 45 ml/perc/1,73m2 alatt van vagy CrCl-e tartósan < 45 ml/perc alatt van (lásd 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pont).

A kanagliflozin nem alkalmazható továbbá végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease; ESRD) szenvedő valamint dializált betegeknél, mivel az várhatóan hatástalan ilyen populációk esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása.

A kanagliflozint súlyos fokú májkárosodában szenvedő betegek körében nem vizsgálták, és ilyen betegnél alkalmazása nem ajánlott (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A kanagliflozin biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra

Az Invokana-t naponta egyszer szájon át, lehetőleg a napi első étkezést megelőzően kell bevenni. A tablettákat egészben kell lenyelni.

Ha egy adag kimaradt, azt a lehető leghamarabb pótolni kell, amint a beteg észreveszi, azonban ugyanazon a napon nem szabad kétszeres adagot bevenni.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános tudnivalók

Az Invokana-t 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek körében nem vizsgálták, ezért ilyen betegnél alkalmazása nem ajánlott.

Az Invokana nem alkalmazható diabeteses ketoacidosis kezelésére, mivel ilyen körülmények között nem hatásos.

Vesekárosodás

A kanagliflozin hatásossága függ a veseműködéstől, és hatásossága kisebb az olyan betegeknél, akiknek a veseműködése közepes mértékben beszűkült, és az olyan betegeknél valószínüleg elmarad, akiknek súlyosan beszűkült a veseműködése (lásd 4.2 pont).

Az eGFR < 60 ml/perc/1,73 m2 vagy CrCl < 60 ml/perc értékű betegeknél nagyobb gyakorisággal jelentettek volumen-deplécióval összefüggő mellékhatásokat (pl.: posturalis szédülés, orthostaticus hypotensio, hypotensio), főképpen a 300 mg-os adaggal. Továbbá ezeknél a betegeknél több esetben jelentettek emelkedett káliumszintet és a szérum kreatinin és a vér urea nitrogén (blood urea nitrogen, BUN) nagyobb mértékű emelkedését jelentették (lásd 4.8 pont).

Ezért naponta egyszer 100 mg-ra kell korlátozni a kanagliflozin adagját az olyan betegeknél, akiknek az eGFR értéke < 60 ml/perc/1,73m2 vagy CrCl-e < 60 ml/perc, továbbá a kanagliflozin nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknek az eGFR értéke < 45 ml/perc/1,73m2 vagy CrCl-e

< 45 ml/perc. A kanagliflozint súlyosan beszűkült veseműködésű (eGFR< 30 ml/perc/1,73m2 vagy CrCl < 30 ml/perc) vagy a végstádiumú vesebetegségben (ESDR) szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

A veseműködés monitorozása az alábbiak szerint javasolt:

-a kanagliflozin elkezdése előtt és azt követően legalább évente (lásd 4.2, 4.8, 5.1 és 5.2 pont);

-az olyan gyógyszer egyidejű alkalmazásának elkezdése előtt, ami csökkenti a veseműködést, majd azt követően rendszeres időközönként;

-a közepes mértékben beszűkült veseműködést megközelítő vesefunkció esetén legalább 2 – 4 alkalommal évente. Ha a vesefunkció tartósan eGFR 45 ml/perc/1,73m2 vagy CrCl < 45 ml/perc alá esik, akkor a kanagliflozin-kezelést abba kell hagyni.

Alkalmazás olyan betegeknél, akiknél fennáll a volumen-deplécióval összefüggő mellékhatások kockázata

Hatásmechanizmusa miatt a kanagliflozin a glükóz vizelettel történő kiválasztódásának (urinary glucose excretion; UGE) növelésével ozmotikus diurézist okoz, ami csökkentheti az intravaszkuláris térfogatot és a vérnyomást (lásd 5.1 pont). A kanagliflozin kontrollos klinikai vizsgálataiban emelkedett a volumen-deplécióval kapcsolatos mellékhatások (pl. posturalis szédülés, orthostaticus hypotensio, hypotensio) száma, amelyeket a 300 mg-os adag alkalmazásakor gyakrabban figyeltek meg, és leggyakrabban a kezelés első három hónapjában léptek fel (lásd 4.8 pont).

Óvatosság szükséges olyan betegeknél, akiknél kockázatot jelenthet a kanagliflozin által kiváltott vérnyomás esés, mint például az ismerten kardiovaszkuláris betegségben szenvedő, eGFR

< 60 ml/perc/1,73m2 értékű, kórelőzményében hypotensio és vérnyomáscsökkentő kezelést kapó, diuretikus kezelésben részesülő vagy idős (≥ 65 éves) betegek (lásd 4.2 és 4.8 pont).

A volumen-depléció következtében többnyire az eGFR átlagának kismértékű csökkenését figyelték meg a kanagliflozin-kezelés megkezdését követő első 6 hétben. Az ismertetett intravaszkuláris térfogat

csökkenésre érzékenyebben reagáló betegeknél néha az eGFR nagyobb mértékű csökkenését (> 30%) figyelték meg, ami idővel javult, és ritkán vezetett a kanagliflozin-kezelés megszakításhoz (lásd

4.8 pont).

A betegekek figyelmét fel kell hívni arra, hogy jelentsék a volumen-depléció tüneteit. Nem ajánlott a kanagliflozin alkalmazása kacs-diuretikummal kezelt betegeknél (lásd 4.5 pont) vagy akiknél volumen-depleció áll fenn, pl. akut betegség miatt (pl. gastrointestinalis betegség).

Kanagliflozinnal kezelt betegeknél, olyan társuló állapotok esetében, melyek volumen-depléciót eredményezhetnek (mint pl. gastrointestinalis betegség), a volumen státusz (pl. fizikális vizsgálat, vérnyomásmérés, vesefunkciót ellenőrző vizsgálatokat is magában foglaló laboratóriumi vizsgálatok) és a szérum elektrolitok gondos monitorozása ajánlott. Olyan betegeknél, akiknél a kanagliflozin-kezelés mellett volumen-depléció alakul ki, az állapot rendeződéséig megfontolandó a kanagliflozin-kezelés átmeneti megszakítása. A kezelés megszakítása esetén a glükóz gyakoribb monitorozása szükséges.

Diabeteses ketoacidosis

Diabeteses ketoacidosis (DKA) ritka eseteit, köztük életveszélyes és halálos eseteket is jelentettek az SGLT2-inhibitorokkal kezelt betegeknél, beleértve a kanagliflozint is. Számos esetben az állapot megjelenése atípusos volt, a vércukorértékek mindössze közepes mértékű, 14 mmol/l (250 mg/dl) alatti emelkedésével. Nem ismert, hogy a diabeteses ketoacidosis nagyobb valószínűséggel jelentkezik-e a magasabb kanagliflozin dózisok esetén.

A diabeteses ketoacidosis kockázatát a nem specifikus tünetek, mint például a hányinger, hányás, étvágytalanság, hasi fájdalom, fokozott szomjúság, nehézlégzés, zavartság, szokatlan fáradtság vagy álmosság esetén mérlegelni kell. Ezeknek a tüneteknek a megjelenése esetén – a vércukorszintre való tekintet nélkül – a betegeknél a ketoacidosist azonnal vizsgálni kell.

Azoknál a betegeknél, akiknél diabeteses ketoacidosisra van gyanú, vagy azt diagnosztizálták, a kanagliflozin-kezelést azonnal abba kell hagyni.

A kezelést nagy műtéti beavatkozás vagy akut, súlyos betegség miatt hospitalizált betegeknél meg kell szakítani. A kanagliflozin-kezelést mindkét esetben újra lehet kezdeni, ha a beteg állapota stabilizálódott.

A kanagliflozin elkezdésekor a beteg anamnézisében szereplő, a ketoacidosisra esetleg predisponáló tényezőket mérlegelni kell.

A következők tartozhatnak azok közé a betegek közé, akiknél magasabb lehet a diabeteses ketoacidosis kockázata: alacsony béta-sejt funkciós rezerv kapacitású betegek (pl. 2-es típusú diabeteses, alacsony C-peptidszintű betegek vagy látens autoimmun diabetes felnőtteknél (LADA) vagy olyan betegek, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel), olyan betegségben szenvedő betegek, ami korlátozott táplálékbevitelhez vagy súlyos dehydratióhoz vezet, azok a betegek, akiknél lecsökkentették az inzulin dózisokat, valamint azok a betegek, akiknél egy akut betegség, műtét vagy alkoholabúzus miatt fokozott az inzulinigény. Az SGLT2-inhibitorokat ezeknél a betegeknél óvatosan kell alkalmazni.

Az SGLT2-inhibitor-kezelés ismételt elkezdése azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi SGLT2-inhibitor-kezelés alatt diabeteses ketoacidosis alakult ki, nem javasolt, csak akkor, ha egy egyértelmű kiváltó tényezőt azonosítottak, és megszüntették azt.

A kanagliflozin biztonságosságát és hatásosságát az 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél nem igazolták, és a kanagliflozint nem szabad 1-es típusú diabetesben szenvedő beteg kezelésére alkalmazni. A klinikai vizsgálatokból származó, korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a diabeteses ketoacidosis előfordulása gyakori, amikor az 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeket

SGLT2-inhibitorokkal kezelik.

Emelkedett haematocrit-érték

Kanagliflozin-kezelés mellett emelkedett haematocrit-értéket figyeltek meg (lásd 4.8 pont), ezért az emelkedett haematocrit-értékű betegeknél elővigyázatosság indokolt.

Idősek (≥ 65 éves)

Idős betegeknél a volumen-depléció kockázata magasabb lehet, nagyobb valószínűséggel kezelik őket diuretikumokkal és veseműködésük beszűkült lehet. A ≥ 75 éves betegeknél a volumen-deplécióval összefüggő mellékhatások (pl. posturalis szédülés, orthostaticus hypotensio, hypotensio) magasabb incidenciáját jelentették. Továbbá az eGFR nagyobb mértékű csökkenését jelentették ezeknél a betegeknél (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Gombás genitális fertőzések

Összehangban a nátrium-glükóz ko-transzporter 2 (sodium glucose co-transporter 2; SGLT2) gátló hatásmechanizmussal, az UGE emelkedett, klinikai vizsgálatokban nőknél vulvovaginalis candidiasist, férfiaknál balanitis vagy balanoposthitis jelentettek (lásd 4.8 pont). A fertőzés nagyobb valószínűséggel alakult ki korábban gombás genitális fertőzésben szenvedő nőknél és férfiaknál. Balanitis vagy balanoposthitis elsősorban circumcisión át nem esett férfiaknál fordult elő. Ritka esetekben phimosist jelentettek, és egyes esetekben circumcisiót végeztek. A gombás genitális fertőzések többségét az Invokana-kezelés folytatása mellett az orvos által rendelt vagy a beteg által választott helyi gombaellenes készítményekkel kezelték.

Alsó végtagi amputációk

A kanagliflozin folyamatban lévő, hosszú távú klinikai vizsglataiban, amelyeket 2-es típusú diabetesben és kardiovaszkuláris betegségben (CVD) szenvedő vagy a CVD magas kockázatának kitett betegeknél végeznek, növekedés volt megfigyelhető az alsó végtagi amputációs (elsősorban nagylábujj) esetekben olyan betegeknél, akiket kanagliflozinnal kezeltek.

Mivel az ennek hátterében zajló mechanizmust még nem tárták fel, az amputáció kockázati tényezői, az általános kockázati tényezőkön túl, nem ismertek. Mindamellett, elővigyázatossági intézkedésként megfontolandó az amputációs események nagyobb kockázatának kitett betegek körültekintő monitorozása, továbbá a tanácsadás a rutin preventív lábápolásról és a megfelelő hidratálás fenntartásának fontosságáról. Megfontolandó lehet továbbá a kanagliflozin-kezelés leállítása olyan betegeknél, akiknél amputációhoz vezető események alakulnak ki, mint lábszárfekély, fertőzés, osteomyelitis vagy gangrena.

Szívelégtelenség

A NYHA (New York Heart Association) III stádiumú betegekkel szerzett tapasztalat korlátozott, és nincs klinikai vizsgálatokban szerzett tapasztalat a kanagliflozin alkalmazásával NYHA IV stádiumú betegek esetén.

Laboratóriumi vizeletvizsgálatok

Hatásmechanizmusa következtében a kanagliflozint szedő betegek vizeletének glükóz vizsgálata pozitív.

Laktóz intolerancia

A tabletták laktózt tartalmaznak. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Diuretikumok

A kanagliflozin kiegészítheti a diuretikumok hatását, és növelheti a dehidráció és a hypotensio kockázatát (lásd 4.4 pont).

Inzulin és az inzulin szekréciót fokozó gyógyszerek

Az inzulin és az inzulin szekréciót fokozó gyógyszerek, mint például a szulfonilureák hypoglykaemiát okozhatnak. Ezért kanagliflozinnal kombinált alkalmazás esetén a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében alacsonyabb dózisú inzulinra vagy inzulin szekréciót fokozó gyógyszerre lehet szükség (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Farmakokinetikai kölcsönhatások

Más gyógyszerek hatása a kanagliflozinra

A kanagliflozin metabolizmusa elsősorban az UDP-glükuronozil-transzferáz 1A9 (UGT1A9) és 2B4 (UGT2B4) által mediált glükuronid konjugáción keresztül megy végbe. A kanagliflozint a P-glycoprotein (P-gp) és az emlőrák rezisztencia fehérje (Breast Cancer Resistance Protein; BCRP) transzportálja.

Enzim indukáló szerek (pl.: lyukaslevelű orbáncfű [Hypericum perforatum], rifampicin, barbiturátok, fenitoin, karbamazepin, ritonavir, efavirenz) fokozhatják a kanagliflozin csökkent expozícióját. A kanagliflozin és rifampicin (ami különböző aktív transzporterek és gyógyszer-metabolizáló enzimek induktora) egyidejű alkalmazását követően a kanagliflozin szisztémás expozíció (AUC) 51%-os, a csúcs plazmakoncentráció (Cmax) 28%-os csökkenését figyelték meg. A kanagliflozin-expozíciók ilyen mértékű csökkenései csökkenthetik a hatásosságot.

Amikor kanagliflozint együtt kell alkalmazni ezen UGT enzimek és transzport proteinek kombinált induktoraival, a kanagliflozinra adott válasz értékelésére a szénhidrátanyagcsere-egyensúly monitorozása szükséges. Amikor kanagliflozint ezen UGT enzimek egy induktorával együtt kell alkalmazni, megfontolandó az adag napi egyszeri 300 mg-ra emelése, ha a beteg tolerálja a kanagliflozin napi egyszeri 100 mg-os adagját, az eGFR értéke ≥ 60 ml/perc/1,73 m2 vagy CrCl-e > 60 ml/perc valamint a szénhidrátanyagcsere-egyensúly további beállítása szükséges. Az eGFR 45 ml/perc/1,73 m2 és < 60 ml/perc/1,73 m2 közötti vagy CrCl-e 45 ml/perc és < 60 ml/perc közötti

betegeknél, akik naponta egyszer 100 mg kanagliflozin és egyidejű UGT enzim induktor kezelésben részesülnek más vércukorszint-csökkentő kezelést kell megfontolni, ha a szénhidrátanyagcsere-egyensúly további beállítása szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A kolesztiramin potenciálisan csökkentheti a kanagliflozin expozíciót. Az abszorpcióra kifejtett lehetséges kölcsönhatás minimalizálása érdekében a kanagliflozint egy epesavkötő szer bevétele előtt legalább 1 órával vagy azt követően 4 - 6 órával kell adagolni.

Az interakciós vizsgálatok azt mutatják, hogy a metformin, hidroklorotiazid, orális fogamzásgátlók (etinil-ösztradiol és levonorgesztrel), ciklosporin és/vagy probenecid nem módosítják a kanagliflozin, farmakokinetikáját.

A kanagliflozin más gyógyszerekre gyakorolt hatásai

Digoxin: A naponta egyszer, 7 napon át adott 300 mg kanagliflozin és a digoxin egyszeri 0,5 mg-os adagját 6 napon át követő 0,25 mg-os adag együttes alkalmazása a digoxin AUC-érték 20%-os, a Cmax-érték 36%-os emelkedését eredményezte, feltehetően a P-gp gátlása miatt. A kanagliflozin P-gp gátlását figyelték meg in vitro. Megfelelően monitorozni kell a digoxin vagy más szívglikozid (pl. digitoxin) kezelésben részesülő betegeket.

Dabigatrán: A kanagliflozin (gyenge P-gp gátló) hatását dabigatrán etexilát (P-gp szubsztrát) egyidejű alkalmazásakor nem vizsgálták. Mivel a dabigatrán koncentrációk emelkedhetnek kanagliflozin jelenlétében, dabigatrán és kanagliflozin egyidejű alkalmazásakor monitorozás (vérzés vagy anaemia jeleinek keresése) szükséges.

Szimvasztatin: A naponta egyszer, 6 napon át adott 300 mg kanagliflozin és az egyszeri 40 mg szimvasztatin (CYP3A4-szubsztrát) együttes alkalmazása a szimvasztatin AUC-érték 12%-os, a

Cmax-érték 9%-os, a szimvasztatin-sav AUC-érték 18%-os, a Cmax-érték 26%-os emelkedését eredményezte. A szimvasztatin és szimvasztatin-sav expozíció emelkedése nem tekinthető klinikailag

jelentősnek.

Nem zárható ki a kanagliflozin BCRP gátló hatása a vékonybélben, ezért BCRP által transzportált gyógyszerek, mint néhány sztatin, pl.: rozuvasztatin és bizonyos daganat ellenes gyógyszerek emelkedett expozíciója fordulhat elő.

Interakciós vizsgálatokban a kanagliflozin dinamikus egyensúlyi állapotban nincs klinikailag jelentős hatással a metformin, orális fogamzásgátlók (etinil-ösztradiol és levonorgesztrel), glibenklamid, paracetamol, hidroklorotiazid vagy warfarin farmakokinetikájára.

A gyógyszer/laboratóriumi vizsgálatok eredményeire kifejtett zavaró hatás

1,5-anhidroglucitol (1,5 AG) mérése

Az Invokana által növelt, vizelettel történő glükóz exretio megtévesztően csökkentheti az

1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) szinteket, így az 1,5-anhidroglucitol mérése megbízhatatlan eredményt ad a szénhidrátanyagcsere-egyensúly tekintetében. Ezért kanagliflozin kezelésben részesülő betegeknél a szénhidrátanyagcsere-egyensúly megítélésére az 1,5-AG mérése nem használható. A további részletek tekintetében javasolható az 1,5-AG teszt gyártójával való kapcsolatfelvétel.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A kanagliflozin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre adat. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A kanagliflozin alkalmazása nem javallt terhesség alatt. Terhesség kimutatásakor a kanagliflozin-kezelést abba kell hagyni.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a kanagliflozin vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok a kanagliflozin metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe, valamint a szoptatott utódokra gyakorolt, farmakológiailag mediált hatások kialakulását igazolták (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A kanagliflozin alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt.

Termékenység

A kanagliflozin humán termékenységre kifejtett hatását nem vizsgálták. Állatkísérletekben nem figyeltek meg a fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kanagliflozin nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban a betegeket figyelmeztetni kell a hypoglykaemia kockázatára, amikor a kanagliflozint inzulinhoz vagy egy inzulin szekréciót fokozó gyógyszerhez adják kiegészítésként, továbbá a volumen-deplécióval összefüggő mellékhatások, mint a posturalis szédülés fokozott kockázatára (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A kanagliflozin biztonságosságát 10 285, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg esetében értékelték, beleértve 100 mg kanagliflozinnal kezelt 3139 és 300 mg kanagliflozinnal kezelt 3506 beteget, akik a gyógyszert kilenc, kettős-vak, kontrollos fázis III klinikai vizsgálat során kapták.

A biztonságosság és tolerálhatóság elsődleges értékelését négy, 26 hetes placebo-kontrollos klinikai vizsgálat (monoterápia és metformint, metformin és egy szulfonilureát valamint metformin és pioglitazont kiegészítő kezelés) összesített adatán (n = 2313) végezték. A kezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatások voltak: hypoglykaemia inzulinnal vagy egy szulfonilureával kombinált kezelés esetén, vulvovaginalis candidiasis, húgyúti fertőzés és polyuria vagy pollakisuria (azaz: gyakori

vizelés). A mellékhatások, amelyek ezekben a vizsgálatokban a kanagliflozin-kezelést kapó összes beteg ≥ 5%-ánál vezettek a kezelés abbahagyásához: vulvovaginalis candidiasis (nőbetegek 0,7%-a) és balanitis vagy balanoposthitis (férfi betegek 0,5%-a) voltak. A jelentett mellékhatások értékelésére, a mellékhatások beazonosítsása érdekében további biztonságossági értékeléseket a kanagliflozin teljes vizsgálati programjából (placebo- és aktív kontrollos vizsgálatok) származó adatok (beleértve a hosszútávú adatokat) felhasználásával végeztek (lásd 1. táblázat) (lásd 4.2, 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A négy, 26 hetes placebo-kontrollos klinikai vizsgálat (n = 2313) összesített elemzésekor az alábbi, 1. táblázatban felsorolt mellékhatásokat azonosították. A kanagliflozin forgalomba hozatalát követő, világszerte történő alkalmazása során jelentett mellékhatásokat szintén a táblázat tartalmazza. Az alább felsorolt mellékhatások gyakoriság és szervrendszeri (system organ class, SOC) kategória szerint kerültek osztályozásra. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori

(≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: A placebo-kontrollos vizsgálatokbana és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások (MeDRA) táblázatos felsorolása

Szervrendszer

 

Mellékhatás

Gyakoriság

 

 

Immunrendszeri betegségek és tünetek

 

ritka

 

anaphylaxiás reakció

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

nagyon gyakori

 

hypoglykaemia inzulinnal vagy szulfonilureával

 

 

együtt alkalmazva

nem gyakori

 

dehidráció*

ritka

 

diabeteses ketoacidosis**

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

nem gyakori

 

posturalis szédülés*, ájulás*

Érbetegségek és tünetek

 

nem gyakori

 

hypotensio*, orthostaticus hypotensio*

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

gyakori

 

székrekedés, szomjúságc, hányinger

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

nem gyakori

 

bőrkiütésc, urticaria

ritka

 

angiooedemad

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

nem gyakori

 

csonttörése

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

 

gyakori

 

polyuria vagy pollakisuriaf, húgyúti fertőzés

 

 

(pyelonephritist és urosepsist jelentettek a

 

 

forgalomba hozatalt követően)

nem gyakori

 

veseelégtelenség (elsősorban

 

 

volumen-deplécióval összefüggésben)

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

nagyon gyakori

 

vulvovaginalis candidiasis**,g

gyakori

 

balanitis vagy balanoposthitis**,h

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

 

gyakori

 

dyslipidaemiai, emelkedett haematocrit-érték**,j

 

 

 

nem gyakori

emelkedett szérum kreatinin**,k, emelkedett

 

szérum húgysav**,l, emelkedett szérum

 

kálium**,m, emelkedett szérum foszfátn

Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások

nem gyakori

alsó végtagi amputációk (elsősorban nagylábujj)

 

különösen a szívbetegség nagy kockázatának

 

kitett betegeknél

*volumen-deplécióval összefüggő; lásd 4.4 pont

**lásd 4.4 pont

aA biztonságossági adatok az egyedi pivotális vizsgálatokból (beleértve a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek; idős betegek [≥ 55-től ≤ 80 éves korig]; emelkedett kardiovaszkulásris kockázatú betegek bevonásával végzett vizsgálatok) a mellékhatások általánosságban azonosak voltak a táblázatban foglalt mellékhatásokkal.

bSzomjúság tartalmazza: szomjúság, szájszárazság és polydipsia meghatározásait.

cA bőrkiütés tartalmazza: erythematosus bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, macularis bőrkiütés, maculo-papuláris bőrkiütés, papularis bőrkiütés, viszkető bőrkiütés és vesicularis bőrkiütés meghatározásokat.

dA kanagliflozinnal a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalaton alapul.

eCsonttörést sorrendben 0,7%-ban és 0,6%-ban jelentettek a kanagliflozin 100 mg és 300 mg esetén, összehasonlítva placebo esetén jelentett 0,3%-kal. További információért lásd az alábbiakban a csonttöréssel foglalkozó bekezdést.

fPolyuria vagy pollakisuria tartalmazza: polyuria, pollakisuria, sürgető vizelési inger, nocturia és megnövekedett vizeletmennyiség meghatározásokat.

gA vulvovaginális candidiasis tartalmazza: vulvovaginális candidiasis, vulvovaginális gombás fertőzés, vulvovaginitis, vaginális fertőzés, vulvitis és gombás genitális fertőzés meghatározásokat.

hBalanitis vagy balanoposthitis tartalmazza: balanitis, balanoposthitis, balanitis candida és gombás genitális fertőzések meghatározásokat.

iA kindulási értékhez képest mért %-os átlagos emelkedések kanagliflozin 100 mg, kanagliflozin 300 mg versus placebo voltak: összkoleszterin 3,4% és 5,2% versus 0,9%; HDL-koleszterin 9,4% és 10,3% versus 4,0%; LDL-koleszterin 5,7% és 9,3% versus 1,3%; nem-HDL-koleszterin 2,2% és 4,4% versus 0,7%; trigiceridek 2,4% és 0,0% versus 7,6%.

jA haematocrit átlagos változása a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest 2,4% és 2,5% volt a kanagliflozin 100 mg és 300 mg, míg 0,0% a placebo esetén.

kA kreatinin átlagos %-os változása a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest 2,8% és 4,0% volt a kanagliflozin 100 mg és 300 mg, míg 1,5% a placebo esetén.

lA vér urea nitrogén átlagos %-os változása a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest 17,1% és 18,0% volt a kanagliflozin 100 mg és 300 mg, míg 2,7% a placebo esetén.

mA szérum kálium átlagos %-os változása a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest 0,5% és 1,0% volt a kanagliflozin 100 mg és 300 mg, míg 0,6% a placebo esetén.

nA szérum foszfát átlagos %-os változása a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest 3,6% és 5,1% volt a kanagliflozin 100 mg és 300 mg, míg 1,5% a placebo esetén.

Válogatott mellékhatások leírása

A volumen-deplécióval összefüggő mellékhatások

A négy, 26 hetes, placebo-kontrollos vizsgálat összesített elemzésekor a volumen-deplécióval összefüggő összes mellékhatás (pl. posturalis szédülés, orthostaticus hypotensio, hypotensio, dehidráció és syncope) gyakorisága 100 mg kanagliflozin-kezelés mellett 1,2%, 300 mg kanagliflozin-kezelés mellett 1,3% és a placebo-kezelés mellett 1,1% volt. A két, aktív-kontrollos vizsgálatban a kanagliflozin-kezeléssel összefüggő gyakoriság a komparátorokéhoz hasonló volt.

A kizárólagosan kardiovaszkuláris irányú vizsgálatban, amelyben a betegek általában idősebbek voltak és a diabetesszel összefüggő szövődmények aránya magasabb volt, a volumen-deplécióval összefüggő mellékhatások aránya a 100 mg kanagliflozin mellett 2,8%, a 300 mg kanagliflozin mellett 4,6% és a placebo esetén 1,9% volt.

Ezekkel a mellékhatásokkal összefüggő kockázati tényezők értékelésére nyolc, kontrollos, fázis III, a kanagliflozin mindkét adagjával folytatott vizsgálat nagyobb összesített elemzését (N = 9439) végeztek. Ebben az összesített elemzésben ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisága általában magasabb volt kacs-diuretikumokkal kezelt betegek, a vizsgálat megkezdésekor

eGFR 30 ml/perc/1,73 m2 – < 60 ml/perc/1,73 m2 értékű betegek illetve ≥ 75 éves betegek esetén. A kacs-diuretikumokkal kezelt betegeknél a gyakoriság kanagliflozin 100 mg-mal 3,2%, kanagliflozin 300 mg-mal 8,8% volt, összevetve a kontroll csoportban észlelt 4,7%-kal. A vizsgálat megkezdésekor eGFR 30 ml/perc/1,73 m2 – < 60 ml/perc/1,73 m2 értékű betegek esetén a gyakoriság a kanagliflozin

100 mg-mal 4,8%, a kanagliflozin 300 mg-mal 8,1% volt, összevetve a kontroll csoportban észlelt 2,6%-kal. A 75 éves vagy idősebb betegeknél a gyakoriság a kanagliflozin 100 mg-mal 4,9%, a kanagliflozin 300 mg-mal 8,7% volt, összevetve a kontroll csoportban észlelt 2,6%-kal (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A kizárólagosan kardiovaszkuláris irányú vizsgálatban és a nagyobb összesített elemzésben nem emelkedett a kanagliflozin-kezelés mellett a volumen-depléció miatt abbahagyott kezelések és a volumen-deplécióval összefüggő súlyos mellékhatások száma.

Hypoglykaemia inzulinhoz vagy inzulin szekréciót fokozó gyógyszerhez kiegészítésként adott kezelés esetén

A hypoglykaemia gyakorisága alcsony (megközelítőleg 4%) volt a kezelési csoportokban, beleértve a placebót is, amikor monoterápiaként vagy kiegészítő kezelésként metforminhoz adták. Amikor a kanagliflozint inzulinhoz adták, hypoglykaemiát 49,3%, 48,2%, és 36,8%-ban figyeltek meg 100 mg kanagliflozinnal, 300 mg kanagliflozinnal, illetve placebóval kezelt betegeknél, és súlyos fokú hypoglykaemia 1,8%, 2,7%, és 2,5%-ban fordult elő 100 mg kanagliflozinnal, 300 mg kanagliflozinnal, illetve placebóval kezelt betegeknél. Amikor a kanagliflozint egy szulfonilureával végzett kezeléshez adták, hypoglykaemiát 4,1%, 12,5%, és 5,8%-ban figyeltek meg 100 mg kanagliflozinnal, 300 mg kanagliflozinnal, illetve placebóval kezelt betegeknél (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Gombás genitális fertőzések

Vulvovaginális candidiasist (beleértve a vulvovaginitist és a vulvovaginális gombás fertőzést) jelentettek 100 mg kanagliflozinnal és 300 mg kanagliflozinnal kezelt nőbetegek 10,4%, illetve 11,4%-ánál a placebóval kezelt nőbetegek 3,2%-ához képest. A jelentett vulvovaginalis candidiasis többsége a kanagliflozin-kezelés első négy hónapjában fordult elő. A kanagliflozint szedő nőbetegek

2,3%-a tapasztalt egynél több fertőzést. Összességében vulvovaginalis candidiasis miatt az összes nőbeteg 0,7%-a hagyta abba a kanagliflozin-kezelést (lásd 4.4 pont).

Candidás balanitist vagy balanoposthitist jelentettek a 100 mg kanagliflozinnal és 300 mg kanagliflozinnal kezelt férfi betegek 4,2%, illetve 3,7%-ánál a placebóval kezelt férfi betegek 0,6%-ához képest. A kanagliflozint szedő férfi betegek 0,9%-ának volt egynél több fertőzése. Összességében candidás balanitis vagy balanoposthitis miatt a férfi betegek 0,5%-a hagyta abba a kanagliflozin-kezelést. Ritka esetekben phimosist jelentettek és egyes esetekben circumcisiót végeztek (lásd 4.4 pont).

Húgyúti fertőzések

Húgyúti fertőzéseket gyakrabban jelentettek kanagliflozin 100 mg és 300 mg esetén (5,9% versus 4,3%) a placebo 4,0%-hoz képest. A fertőzések többsége enyhe vagy közepes fokú volt, súlyos mellékhatások megjelenésének növekedése nélkül. A kanagliflozin-kezelés folytatása mellett a betegek reagáltak a standard kezelésekre.

Csonttörés

Egy kardiovaszkuláris irányú vizsgálatba bevont 4327, ismert vagy magas kardiovaszkuláris kockázatú beteg esetén a csonttörés gyakorisága 1,6/; 1,6/ és 1,1/100 betegév volt a 100 mg kanagliflozin, a 300 mg kanagliflozin és a placebo expozíciókor, a csonttörés kapcsán megfigyelhető aránytalanság elsősorban a kezelés első 26 hetében alakult ki. Más, kanagliflozinnal végzett, 2-es típusú diabetes irányú vizsgálatokban, melyekbe megközelítőleg 5800 fős, diabetesben szenvedő átlagpopulációt vontak be, nem volt megfigyelhető különbség a csonttörés kockázatában a kontrollhoz képest. A kanagliflozin 104 hetes kezelést követően nem befolyásolta károsan a csont

ásványianyag-sűrűségét.

Különleges betegcsoportok

Idősek (≥ 65 éves)

Nyolc, placebo-kontrollos és aktív-kontrollos vizsgálat összevont elemzéskor az időskorú betegek biztonságossági profilja általánosságban azonos volt a fiatalabb betegekével. A ≥ 75 éves betegeknél magasabb a volumen-deplécióval összefüggő mellékhatások (pl. posturalis szédülés, orthostaticus hypotensio, hypotensio) gyakorisága, 4,9%, 8,7% és 2,6% volt a 100 mg kanagliflozin, a 300 mg

kanagliflozin-kezelést kapó betegeknél, illetve a kontroll-csoportban. Az eGFR csökkenését (-3,6% és -5,2%) jelentették a 100 mg kanagliflozin és a 300 mg kanagliflozin esetében, a kontroll-csoporthoz (-3,0%) képest (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Vesekárosodás (eGFR < 60 ml/perc/1,73 m2 vagy CrCl < 60 ml/perc)

Olyan betegeknél, akiknek a vizsgálat megkezdésekor az eGFR értéke < 60 ml/perc/1,73 m2 vagy CrCl-e < 60 ml/perc a volumen-deplécióval összefüggő mellékhatások (pl.: posturalis szédülés, orthostaticus hypotensio, hypotensio) incidenciája magasabb, 4,7%, 8,1% és 1,5% volt a kanagliflozin 100 mg, a kanagliflozin 300 mg, illetve a placebo-kezelés mellett (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az emelkedett szérum káliumszint teljes előfordulási gyakorisága magasabb volt a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetén, a gyakoriság 7,5%, 12,3% és 8,1% volt a kanagliflozin 100 mg, a kanagliflozin 300 mg illetve a placebo-kezelés mellett. Általánosságban az emelkedések átmenetiek voltak, és nem igényeltek speciális kezelést.

A szérum kreatinin 10-11%-os illetve a BUN megközelítőleg 12%-os emelkedését figyelték meg a kanagliflozin mindkét adagjával. A kezelés alatt bármikor az eGFR nagyobb mértékű csökkenését (> 30%) mutató betegek aránya 9,3%, 12,2% és 4,9% volt a kanagliflozin 100 mg, a kanagliflozin

300 mg illetve a placebo-kezelés mellett. A vizsgálat végpontjában a kanagliflozin 100 mg-mal kezelt betegek 3,0%-ának, a kanagliflozin 300 mg-mal kezelt betegek 4,0%-ának és a placebóval kezelt betegek 3,3%-ának voltak ilyen csökkent értékei (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Egészséges alanyoknál az egyszeri, 1600 mg-ig terjedő kanagliflozin adagok, illetve 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél 12 héten át naponta kétszer alkalmazott 300 mg kanagliflozin adag általában jól tolerálható volt.

Terápia

Túladagolás esetén ésszerű az általános szupportív intézkedések alkalmazása pl. a fel nem szívódott anyag eltávolítása az emésztőrendszerből, klinikai monitorozás és szükség esetén vizsgálatok végzése. A kanagliflozin elhanyagolható mértékben volt eltávolítható 4 órás hemodialízissel. Nem várható, hogy a kanagliflozin peritoneális dialízissel dializálható.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, egyéb vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, kivéve inzulinok, ATC kód: A10BX11.

Hatásmechanizmus

A proximális renális tubulusokban expresszált SGLT2 transzporter felelős a tubulusokban filtrálódott glükóz reabszorpciójának legnagyobb részéért. A diabetes mellitusban szenvedő betegeknél kimutatták a megemelkedett renális glükóz-reabszorpciót, ami hozzájárulhat a tartósan emelkedett vércukorszintekhez. A kanagliflozin az SGLT2 orálisan aktív inhibitora. Az SGLT2 gátlásával a kanagliflozin csökkenti a filtrálódott glükóz reabszorpcióját, valamint a glükóz renális küszöbértékét (renal threshold for glucose; RTG), és ezáltal növeli az UGE-t, ezzel az inzulintól független mechanizmussal csökkentve az emelkedett vércukorszinteket a 2-es típusú diabetes mellitusban

szenvedő betegeknél. Az SGLT2 gátlással megnövekedett UGE egyúttal ozmotikus diurézishez, a diuretikus hatás pedig a szisztolés vérnyomás csökkenéséhez vezet. Az UGE-növekedés kalóriavesztést és ezáltal testsúlycsökkenést eredményez, amint azt kimutatták 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban.

A kanagliflozin UGE növelő hatása, amely közvetlenül csökkenti a vércukorszintet, független az inzulintól. A kanagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatokban vegyes étkezés által kiváltott, a béta-sejt funkciót értékelő homeosztázis modellben (HOMA béta-sejt) bekövetkező javulást, és javuló béta-sejt inzulin szekréciós választ figyeltek meg.

A fázis III vizsgálatokban 300 mg kanagliflozin étkezés előtti adagolása a posztprandiális glükózszint-ingadozás nagyobb mértékű csökkenését eredményezte, a 100 mg-os adag esetében megfigyelthez képest. A kanagliflozin 300 mg-os adagjának ezen hatása részben az intestinalis SGLT1 (a belekben található fontos glükóz transzporter) helyi gátlása miatt következhet be, a gyógyszer felszívódását megelőzően, a belekben fellépő átmeneti, magas kanagliflozin koncentrációkkal összefüggésben (a kanagliflozin alacsony potenciálú SGLT1 transzporter inhibitor). A vizsgálatok a kanagliflozin esetében nem mutattak glükóz malabszorpciót.

Farmakodinámiás hatások

A kanagliflozin egyszeri vagy többszöri orális adagját követően a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél az RTG dózisfüggő csökkenését és az UGE növekedését figyelték meg. Az RTG kb. 13 mmol/l kezdő értékétől kiindulva, a 300 mg-os napi adag mellett a 24-órás átlagos RTG maximális szupressziója kb. 4 mmol/l – 5 mmol/l-t eredményezett 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél a fázis I vizsgálatokban, ami a kezelés által indukált hypoglykaemia alacsony kockázatára utal. Fázis I vizsgálatokban, az akár 100 mg, akár 300 mg kanagliflozinnal kezelt 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő vizsgálati alanyoknál az RTG csökkenések megnövekedett UGE-t eredményeztek 77 g/nap – 119 g/nap tartományban. A megfigyelt UGE 308 kcal/nap – 476 kcal/nap kalóriavesztésnek felel meg. A 26 hetes adagolási időszak alatt az RTG csökkenései és az UGE növekedései fennmaradtak a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. A napi vizeletvolumen mérsékelt növekedése (általában < 400 ml – 500 ml) volt megfigyelhető, ami a több napi adagolás során mérséklődött. A kanagliflozin átmenetileg fokozta a vizelettel történő húgysav-kiválasztást (az első napon a kiinduláshoz képest 19%-kal emelkedett, majd a 2. napon 6%-ra, a 13. napon 1%-ra mérséklődött). Ehhez a szérum húgysav-koncentrációnak kb. 20%-os tartós csökkenése társult.

A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegekkel egyszeri dózissal végzett vizsgálatban a vegyes étkezés előtt alkalmazott 300 mg-os kezelés egy renális és egy nem-renális mechanizmus révén is késleltette az intesztinális glükóz abszorpciót, és csökkentette a posztprandiális glükózszintet.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Kilenc, az Invokana szénhidrátanyagcsere-egyensúlyra gyakorolt hatását értékelő kettős-vak, kontrollos klinikai hatásossági és biztonságossági vizsgálatban összesen 10 285, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő beteg vett részt. A rasszok szerinti megoszlás a következő volt: 72% fehér, 16% ázsiai, 4% fekete bőrű és 8% egyéb csoportba tartozó. A betegek 16%-a volt hispán. A betegek megközelítőleg 58%-a volt férfi. A betegek átlagos életkora 59,6 év volt (21 évestől 96 éves tartományban), 3082 beteg életkora volt ≥ 65 év, és 510 betegé volt ≥ 75 év. A testtömegindex (Body Mass Index; BMI) a betegek 58%-ánál volt ≥ 30 kg/m2. A klinikai fejlesztési programban

1085 beteget értékeltek, akiknél a vizsgálat megkezdésekor az eGFR érték 30 ml/perc/1,73 m2 – < 60 ml/perc/1,73 m2 volt.

Placebo-kontrollos vizsgálatok

A kanagliflozint vizsgálták monoterápiában, kettős terápiában metforminnal, kettős terápiában egy szulfonilureával, hármas terápiában metforminnal és egy szulfonilureával, hármas terápiában metforminnal és pioglitazonnal és kiegészítő terápiaként inzulin mellett (2. táblázat). Általában a kanagliflozin klinikailag és statisztikailag szignifikáns (p < 0,001) eredményeket mutatott a placebóhoz viszonyítva a szénhidrátanyagcsere kontroll terén, beleértve a HbA1c-t, a HbA1c < 7% értéket elérő betegek százalékát, az éhomi vércukorszint (fasting plasma glucose; FPG) vizsgálat

megkezdésekor mért értékéhez képest mért változását és az étkezés után 2 órával mért vércukorszintet (postprandial glucose, PPG). Emellett, a placebóval összevetve a testsúly és a szisztolés vérnyomás csökkenését figyelték meg.

2. táblázat: Hatásossági eredmények a placebo-kontollos vizsgálatok alapjána

Monoterápia (26 hét)

 

Kanagliflozin

placebo

 

100 mg

300 mg

 

(N = 195)

(N = 197)

(N = 192)

HbA1c (%)

 

 

 

A vizsgálat megkezdésekor mért érték

8,06

8,01

7,97

(átlag)

 

 

 

Változás a vizsgálat megkezdésekor

-0,77

-1,03

0,14

mért értékhez képest (korrigált átlag)

 

 

 

Különbség a placebóhoz képest

-0,91b

-1,16b

c

(korrigált átlag) (95%-os CI)

(-1,09; -0,73)

(-1,34; -0,98)

N/A

 

HbA1c < 7% elérő betegek aránya (%)

44,5b

62,4b

20,6

Testsúly

 

 

 

A vizsgálat megkezdésekor mért érték

85,9

86,9

87,5

(átlag) kg-ban megadva

 

 

 

%-os változás a vizsgálat

 

 

 

megkezdésekor mért értékhez képest

-2,8

-3,9

-0,6

(korrigált átlag)

 

 

 

Különbség a placebóhoz képest

-2,2b

-3,3b

c

(korrigált átlag) (95%-os CI)

(-2,9; -1,6)

(-4,0; -2,6)

N/A

 

Kettős kezelés metforminnal (26 hét)

 

 

Kanagliflozin + metformin

placebo +

 

100 mg

300 mg

metformin

 

(N = 368)

(N = 367)

(N = 183)

HbA1c (%)

 

 

 

A vizsgálat megkezdésekor mért érték

7,94

7,95

7,96

(átlag)

 

 

 

Változás a vizsgálat megkezdésekor

-0,79

-0,94

-0,17

mért értékhez képest (korrigált átlag)

 

 

 

Különbség a placebóhoz képest

-0,62b

-0,77b

c

(korrigált átlag) (95%-os CI)

(-0,76; –0,48)

(-0,91; -0,64)

N/A

 

HbA1c < 7% elérő betegek aránya (%)

45,5b

57,8b

29,8

Testsúly

 

 

 

A vizsgálat megkezdésekor mért érték

88,7

85,4

86,7

(átlag) kg-ban megadva

 

 

 

%-os változás a vizsgálat

 

 

 

megkezdésekor mért értékhez képest

-3,7

-4,2

-1,2

(korrigált átlag)

 

 

 

Különbség a placebóhoz képest

-2,5b

-2,9b

c

(korrigált átlag) (95%-os CI)

(-3,1; -1,9)

(-3,5; -2,3)

N/A

 

Hármas kezelés metforminnal és szulfonilureával (26 hét)

 

 

Kanagliflozin + metformin

placebo +

 

és szulfonilurea

metformin és

 

100 mg

300 mg

szulfonilurea

 

(N = 157)

(N = 156)

(N = 156)

HbA1c (%)

 

 

 

A vizsgálat megkezdésekor mért érték

8,13

8,13

8,12

(átlag)

 

 

 

Változás a vizsgálat megkezdésekor

-0,85

-1,06

-0,13

mért értékhez képest (korrigált átlag)

 

 

 

Különbség a placebóhoz képest

-0,71b

-0,92b

c

(korrigált átlag) (95%-os CI)

(-0,90; -0,52)

(-1,11; -0,73)

N/A

 

HbA1c < 7% elérő betegek aránya (%)

43,2b

56,6b

18,0

Testsúly

 

 

 

A vizsgálat megkezdésekor mért érték

93,5

93,5

90,8

(átlag) kg-ban megadva

 

 

 

%-os változás a vizsgálat

 

 

 

megkezdésekor mért értékhez képest

-2,1

-2,6

-0,7

(korrigált átlag)

 

 

 

Különbség a placebóhoz képest

-1,4b

-2,0b

c

(korrigált átlag) (95%-os CI)

(-2,1; -0,7)

(-2,7; -1,3)

N/A

 

Inzulinhoz

hozzáadott kezelésd (18 hét)

 

 

Kanagliflozin + inzulin

placebo +

 

100 mg

300 mg

inzulin

 

(N = 566)

(N = 587)

(N = 565)

HbA1c (%)

 

 

 

A vizsgálat megkezdésekor mért érték

8,33

8,27

8,20

(átlag)

 

 

 

Változás a vizsgálat megkezdésekor

-0,63

-0,72

0,01

mért értékhez képest (korrigált átlag)

 

 

 

Különbség a placebóhoz képest

-0,65b

-0,73b

c

(korrigált átlag) (95%-os CI)

(-0,73; -0,56)

(-0,82; -0,65)

N/A

 

HbA1c < 7% elérő betegek aránya (%)

19,8b

24,7b

7,7

Testsúly

 

 

 

A vizsgálat megkezdésekor mért érték

96,9

96,7

97,7

(átlag) kg-ban megadva

 

 

 

%-os változás a vizsgálat

 

 

 

megkezdésekor mért értékhez képest

-1,8

-2,3

0,1

(korrigált átlag)

 

 

 

Különbség a placebóhoz képest

-1,9b

-2,4b

c

(korrigált átlag) (95%-os CI)

(-2,2; -1,5)

(-2,8; -2,0)

N/A

 

aA beválasztás szerinti populáció (intent to treat population) a glikémiás sürgősségi terápia előtti utolsó vizsgálati megfigyelést használva.

bp < 0,001 placebóval összehasonlítva.

cNem értelmezhető.

dKanagliflozin mint inzulinhoz hozzáadott kiegészítő terápia (egyéb vércukorszint-csökkentő gyógyszerekkel vagy azok nélkül).

A fentiekben bemutatott vizsgálatok mellett egy 18 hetes, egy szulfonilureával végzett kettős terápiás alvizsgálatban és egy 26 hetes, metforminnal és pioglitazonnal végzett hármas terápiás alvizsgálatban megfigyelt glikémiás hatásossági eredmények általában hasonlóak voltak az egyéb vizsgálatokban megfigyeltekkel.

Aktív-kontrollos vizsgálatok

A kanagliflozint metforminnal kettős kezelésként adott glimepiriddel és metforminnal és egy szulfonilureával hármas kezelésként adott szitagliptinnel hasonlították össze (3. táblázat). A kanagliflozin 100 mg kettős kezelésként metforminnal a HbA1c hasonló csökkenését eredményezte a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest, illetve a 300 mg-os adag a HbA1c nagyobb (p < 0,05) csökkenését eredményezte a glimepiridhez képest, így igazolva a non-inferioritást. A kanagliflozin 100 mg-os és a kanagliflozin 300 mg-os adagjaival kezelt betegek kisebb arányban (5,6%, illetve 4,9%) tapasztaltak legalább egy hypoglykaemiás epizódot/eseményt a kezelés 52 hete alatt a glimepiriddel kezelt csoporttal (34,2%) összehasonlítva. Egy, a kanagliflozin 300 mg-os adagját metforminnal és egy szulfonilureával hármas terápiában adott szitagliptin 100 mg-os adagjával összehasonlító vizsgálatban a kanagliflozin nem alacsonyabb (p < 0,05) és nagyobb mértékű (p < 0,05) HbA1c csökkenést eredményezett, mint a szitagliptin. A kanagliflozin 300 mg és a szitagliptin 100 mg adagja mellett a hypoglykaemiás epizódok/események incidenciája 40,7%, illetve 43,2% volt. Mind a

glimepiriddel, mind a szitagliptinnel összevetve szignifikáns javulás volt továbbá megfigyelhető a testsúly és a szisztolés vérnyomás csökkenésében.

3. táblázat: Hatásossági eredmények aktív kontrollos vizsgálatok alapjána

Kettős kezelés metforminnal glimepiridhez képest (52 hét)

 

Kanagliflozin + metformin

Glimepirid

 

 

 

(titrált) +

 

100 mg

300 mg

metformin

 

(N = 483)

(N = 485)

(N = 482)

HbA1c (%)

 

 

 

A vizsgálat megkezdésekor mért érték

7,78

7,79

7,83

(átlag)

 

 

 

Változás a vizsgálat megkezdésekor

-0,82

-0,93

-0,81

mért értékhez képest (korrigált átlag)

 

 

 

Különbség a placebóhoz képest

-0,01b

-0,12b

c

(korrigált átlag) (95%-os CI)

(−0,11; 0,09)

(−0,22; −0,02)

N/A

 

HbA1c < 7% elérő betegek aránya (%)

53,6

60,1

55,8

Testsúly

 

 

 

A vizsgálat megkezdésekor mért érték

 

 

 

(átlag) kg-ban megadva

86,8

86,6

86,6

%-os változás a vizsgálat

 

 

 

megkezdésekor mért értékhez képest

-4,2

-4,7

1,0

(korrigált átlag)

 

 

 

Különbség a placebóhoz képest

-5,2b

-5,7b

c

(korrigált átlag) (95%-os CI)

(−5,7; −4,7)

(−6,2; −5,1)

N/A

 

Hármas kezelés metforminnal és szulfonilureával szitagliptinhez képest (52 hét)

 

 

Szitagliptin

 

 

100 mg +

 

Kanagliflozin 300 mg +

metformin és

 

metformin és szulfonilurea

szulfonilurea

 

(N = 377)

(N = 378)

HbA1c (%)

 

 

A vizsgálat megkezdésekor mért érték

8,12

8,13

(átlag)

 

 

Változás a vizsgálat megkezdésekor

-1,03

-0,66

mért értékhez képest (korrigált átlag)

 

 

Különbség a placebóhoz képest

-0,37b

c

(korrigált átlag) (95%-os CI)

(-0,50; -0,25)

N/A

 

HbA1c < 7% elérő betegek aránya (%)

47,6

35,3

Testsúly

 

 

A vizsgálat megkezdésekor mért érték

 

 

(átlag) kg-ban megadva

87,6

89,6

%-os változás a vizsgálat

 

 

megkezdésekor mért értékhez képest

-2,5

0,3

(korrigált átlag)

 

 

Különbség a placebóhoz képest

-2,8d

c

(korrigált átlag) (95%-os CI)

(-3,3; -2,2)

N/A

 

aA beválasztás szerinti populáció (intent to treat population) a glikémiás sürgősségi terápia előtti utolsó vizsgálati megfigyelést használva.

bp < 0,05.

cNem értelmezhető.

dp < 0,001.

Különleges betegcsoportok

A különleges betegcsoportokkal (idős betegek, 30 ml/perc/1,73 m2 – < 50 ml/perc/1,73 m2 eGFR értéket mutató betegek és kardiovaszkuláris betegségben szenvedő, vagy kardiovaszkuláris betegség

magas kockázatával élő betegek) végzett három vizsgálatban a betegek aktuális, stabil antidiabetikus kezeléséhez (diéta, monoterápia vagy kombinált terápia) adták hozzá a kanagliflozint.

Idős betegek

Összesen 714 olyan ≥ 55 - ≤ 80 éves beteg (227, 65 - < 75 éves beteg és 46, 75 -< 80 éves beteg) vett részt egy kettős-vak, placebo-kontrollos, 26 hetes vizsgálatban, akiknek az aktuális antidiabetikus kezelése (vércukorszint-csökkentő gyógyszerek és/vagy diéta és testmozgás) nem biztosított kielégítő szénhidrátanyagcsere-egyensúlyt. A HbA1c a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest statisztikailag szignifikáns (p < 0,001), -0,57%-os és -0,70%-os változása volt megfigyelhető

100 mg-os és 300 mg-os adag mellett a placebóhoz képest (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Betegek 45 ml/perc/1,73 m2 és < 60 ml/perc/1,73 m2 közötti eGFR értékkel

Egy, a vizsgálat megkezdésekor 45 ml/perc/1,73 m2 – < 60 ml/perc/1,73 m2 eGFR értékkel rendelkező betegek összevont vizsgálatában (N = 721) a kanagliflozin a HbA1c klinikailag jelentős csökkenését eredményezte a placebóhoz képest, ami a kanagliflozin 100 mg-os adagjával -0,47%, illetve a kanagliflozin 300 mg-os adagjával -0,52% volt. A kanagliflozin 100 mg-os és 300 mg-os adagjával kezelt, a vizsgálat megkezdésekor 45 ml/perc/1,73 m2 – < 60 ml/perc/1,73 m2 eGFR értékkel rendelkező betegeknél a testsúly százalékos változásának átlagos javulása a placebóhoz képest -1,8%, illetve -2,0% volt.

A vizsgálat megkezdésekor 30 ml/perc/1,73 m2 –< 60 ml/perc/1,73 m2 eGFR értékkel rendelkező betegek többsége inzulin és/vagy egy szulfonilurea kezelést kapott (85% [614/721]). A hypoglykaemia várt növekedésével összhangban, amikor kiegészítésként hypoglykaemiával kapcsolatba nem hozható gyógyszert adtak az inzulin és/vagy szulfonilurea mellé, a hypoglykaemiás epizódok/események növekedése akkor volt megfigyelhető, amikor az inzulint és/vagy egy szulfonilureát kanagliflozinnal egészítették ki (lásd 4.8 pont).

Éhomi plazma glükózszint

Négy, placebo-kontrollos vizsgálatban a kanagliflozin-kezelést monoterápiaként alkalmazva vagy egy vagy két orális vércukorszint-csökkentő gyógyszerhez hozzáadva, a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest csökkentette az FPG-t placebóval összehasonlítva; a kanagliflozin 100 mg alkalmazása mellett -1,2 mmol/l-től -1,9 mmol/l-ig illetve a kanagliflozin 300 mg alkalmazása mellett -1,9 mmol/l-től -2,4 mmol/l-ig terjedően. Ezek a csökkenések a kezelés időtartama alatt fennmaradtak, és közel maximálisak voltak a kezelés első napját követően.

Posztprandiális glükózszint

Vegyes étkezés mellett a kanagliflozin-kezelés monoterápiaként alkalmazva vagy egy vagy két orális vércukorszint-csökkentő gyógyszerhez hozzáadva, a placebóhoz viszonyítva a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest az étkezés előtti vércukorszint-csökkenése és a csökkent posztprandiális glükózszint ingadozások következtében csökkentette a PPG-t, a kanagliflozin 100 mg alkalmazása mellett -1,5 mmol/l-től -2,7 mmol/l-ig, illetve a kanagliflozin 300 mg alkalmazása mellett -2,1 mmol/l-től -3,5 mmol/l-ig.

Testsúly

A kanagliflozin 100 mg és 300 mg-os adagja monoterápiában és kettős vagy hármas kiegészítő terápiában a testsúly statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte a 26. hétre a placebóhoz képest. Két, 52 hetes aktív-kontrollos vizsgálatban, amelyekben a kanagliflozint a glimepiriddel és a szitagliptinnel hasonlították össze, a kanagliflozin metformin mellett kiegészítésként alkalmazva a testsúly tartós és statisztikailag szignifikáns átlagos csökkenését eredményezte, ami a kanagliflozin 100 mg és 300 mg adagja esetén -4,2%, illetve -4,7% volt a glimepirid és a metformin kombinációjával összevetve (1,0%), és a metforminnal és egy szulfonilureával

kombinált kanagliflozin 300 mg esetén -2,5% volt a metforminnal és egy szulfonilureával kombinált szitagliptinnel összevetve (0,3%).

A metforminnal végzett aktív-kontrollos, kettős terápiás vizsgálatban résztvevő betegek egy alcsoportja (N = 208), akiknél kettős röntgenfoton abszorpciometria (DXA) és hasi komputer tomográfiás (CT) vizsgálatokat végeztek a testösszetétel megállapítására, azt mutatta, hogy a

kanagliflozinnal elért testsúlycsökkenés kb. kétharmada a zsírtömeg csökkenése miatt következett be, hasonló mennyiségű visceralis és abdominális subcutan zsírvesztés mellett. Kétszáztizenegy (211) beteg vett részt az idős betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatból a DXA elemzéssel végzett testösszetétel alvizsgálatban. Ez azt mutatta, hogy a placebóhoz képest a kanagliflozinnal összefüggő testsúlycsökkenés kb. kétharmada a zsírtömeg csökkenése miatt következett be. A csontsűrűség nem változott jelentősen a trabecularis és a corticalis régiókban.

Kardiovaszkuláris biztonságosság

A fázis II és fázis III klinikai vizsgálatokban 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő 9632 betegnél előre meghatározott interim meta-analízist végeztek az értékelt főbb kardiovaszkuláris események tekintetében, beleértve azt a folyamatban lévő kardiovaszkuláris vizsgálatban részt vevő 4327 beteget is (44,9%), akiknél fennáll a kardiovaszkuláris betegség vagy annak magas kockázata. A kanagliflozin (mindkét adag összevonva) esetén az összetett elsődleges végpont (kardiovaszkuláris halálozás, nem fatális stroke, nem fatális myocardialis infarctus és kórházi ellátást igénylő instabil angina eseményig eltelő idő) relatív hazárdja a kombinált aktív és placebo komparátorokkal szemben 0,91 (95%-os CI: 0,68; 1,22) volt. Ezért a kanagliflozin esetén a komparátorokhoz képest nem volt bizonyíték a kardiovaszkuláris kockázat növekedésére. A relatív hazárdok a 100 mg-os és a 300 mg-os adag esetén hasonlóak voltak.

Vérnyomás

Placebo-kontrollos vizsgálatokban a kanagliflozin 100 mg and 300 mg adagjaival végzett kezelés a szisztolés vérnyomás -3,9 Hgmm és -5,3 Hgmm átlagos csökkenését eredményezte a placebóhoz képest (-0,1 Hgmm), valamint a diasztolés vérnyomásra gyakorolt kisebb hatást a kanagliflozin 100 mg és 300 mg adagja esetén -2,1 Hgmm és -2,5 Hgmm átlagos változás mellett, a placebóhoz képest (-0,3 Hgmm). A szívritmusban nem következett be figyelemre méltó változás.

Betegek, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a HbA1c > 10% és ≤ 12% közötti

A vizsgálat megkezdésekor HbA1c > 10 % – ≤ 12% értékű, monoterápiában kanagliflozinnal kezelt betegek alvizsgálatában a kanagliflozin 100 mg-os és 300 mg-os adagja a HbA1c (placebóra nem korrigált) -2,13%-os illetve -2,56%-os csökkenését eredményezte a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a kanagliflozin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően 2-es típusú diabetes indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

A kanagliflozin farmakokinetikája alapvetően hasonló az egészséges alanyok és a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek esetén. Egészséges alanyoknak adott egyszeri 100 mg és 300 mg orális adag után a kanagliflozin gyorsan felszívódott, a csúcs plazmakoncentrációt (medián Tmax) az adag beadása után 1 - 2 órával érte el. A kanagliflozin plazma Cmax és az AUC 50 mg és 300 mg között a dózissal arányos módon emelkedett. A látszólagos terminális felezési idő (t1/2) (a középérték ± normál szórással megadva) 10,6 ± 2,13 óra, illetve 13,1 ± 3,28 óra volt 100 mg és 300 mg adag esetén. A dinamikus egyensúlyi állapot 4 - 5 napig tartó időszak után állt be 100–300 mg kanagliflozin napi egyszeri adagolásakor. A kanagliflozin nem mutat időfüggő farmakokinetikai tulajdonságokat, és a többszöri 100 mg és 300 mg adag alkalmazását követően legfeljebb 36%-ban halmozódik fel a plazmában.

Felszívódás

A kanagliflozin átlagos abszolút orális biohasznosulása kb. 65%. A kanagliflozin magas zsírtartalmú étellel történő együttes adása nem volt hatással a kanagliflozin farmakokinetikájára, ezért az Invokana bevehető étellel együtt vagy anélkül. Mindazonáltal annak alapján, hogy a késleltetett glükóz abszorpció következtében képes csökkenteni a posztprandiális plazma glükózszint ingadozásait, ajánlott az Invokana napi első étkezés előtti bevétele (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Eloszlás

Egészséges alanyoknál a kanagliflozin átlagos eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban egyszeri intravénás infúziót követően 83,5 liter volt, ami kiterjedt szöveti eloszlásra utal. A kanagliflozin erőteljesen kötődik a plazmafehérjékhez (99%), legfőképpen az albuminhoz. A fehérjekötődés független a kanagliflozin plazmakoncentrációjától. A plazmafehérjéhez való kötődés nem módosul jelentősen vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Biotranszformáció

A kanagliflozin legfőbb metabolikus eliminációs útvonala az O-glükuronidáció, a kanagliflozint elsősorban az UGT1A9 és az UGT2B4 glükuronidálja két inaktív O-glükuronid metabolittá. A kanagliflozin CYP3A4-mediált (oxidatív) metabolizmusa emberekben minimális (kb.7%).

In vitro vizsgálatokban a kanagliflozin a terápiásnál magasabb koncentrációknál nem gátolta a citokróm P450 CYP1A2,CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, vagy CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9-et, és nem indukálta a CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4-et. In vivo a CYP3A4-re gyakorolt, klinikailag releváns hatás nem volt megfigyelhető (lásd 4.5 pont).

Elimináció

Egészséges alanyoknál egyszeri orális [14C]-kanagliflozin adag alkalmazását követően az alkalmazott radioaktív dózis 41,5%-át, 7,0%-át és 3,2%-át nyerték vissza a székletben kanagliflozinként, hidroxilált metabolitként, illetve O-glükuronid metabolitként. A kanagliflozin enterohepatikus körforgása elhanyagolható volt.

Az alkalmazott radioaktív dózisnak kb. 33%-a választódott ki a vizeletben, elsősorban O-glükuronid metabolitok formájában (30,5%). A dózis kevesebb mint 1%-a választódott ki változatlanul kanagliflozinként a vizeletben. A kanagliflozin 100 mg és 300 mg adag renális clearance-e az

1,30 ml/perc - 1,55 ml/perc tartományba esett.

A kanagliflozin alacsony clearance-ű hatóanyag, melynek az átlagos szisztémás clearance-e kb. 192 ml/perc egészséges alanyoknál intravénás alkalmazást követően.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Egy egyszeri dózissal végzett nyílt vizsgálat a (CrCl felhasználásával, a Cockroft-Gault-egyenlet alapján osztályozott) különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő alanyok esetén a kanagliflozin 200 mg-jának farmakokinetikáját vizsgálta egészséges vizsgálati alanyokkal összevetve. A vizsgálatban 8 normál veseműködésű (CrCl ≥ 80 ml/perc) alany, 8 enyhe fokú vesekárosodásban (CrCl 50 ml/perc – < 80 ml/perc) szenvedő alany, 8 közepes fokú vesekárásodásban (CrCl 30 ml/perc

– < 50 ml/perc) szenvedő alany és 8 súlyos vesekárásodásban (CrCl < 30 ml/perc) szenvedő alany, valamint 8 hemodializált, ESRD-ben szenvedő alany vett részt.

A kanagliflozin Cmax-értéke az enyhe, közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyok esetén mérsékelten, sorrendben 13%, 29% és 29%-kal, a hemodialízált alanyok esetében azonban nem emelkedett. Egészséges alanyokkal összevetve a kanagliflozin AUC-értéke enyhe, közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyok esetén sorrendben kb. 17%, 63%, és 50%-kal emelkedett, és hasonló volt az ESRD alanyoknál és az egészséges alanyoknál.

A hemodialízis elhanyagolható mértékben távolította el a kanagliflozint.

Májkárosodás

Normális májműködésű alanyokkal összevetve a kanagliflozin Cmax és AUCértékre vonatkozó geometriai átlag aránya 107%, illetve 110% volt Child-Pugh A stádiumú (enyhe fokú májkárosodás), és 96%, illetve 111% volt Child-Pugh B stádiumú (közepes fokú) alanyoknál a kanagliflozin egyszeri 300 mg-os adagjának alkalmazását követően.

Ezek a különbségek nem tekinthetőek klinikailag jelentősnek. Child-Pugh C stádiumú (súlyos) májkárososdásban szenvedő betegek esetén nincs klinikai tapasztalat.

Idősek (≥ 65 éves)

Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkornak nem volt klinikailag jelentős hatása a kanagliflozin farmakokinetikájára (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők

A kanagliflozin farmakokinetikáját és farmakodinámiáját egy gyermekgyógyászati fázis I vizsgálat vizsgálta 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, ≥ 10 és < 18 éves kor közötti gyermekeknél és serdülőknél. A megfigyelt farmakokinetikai és farmakodinámiás válaszok megegyezőek voltak a felnőtt alanyoknál tapasztaltakkal.

Egyéb különleges betegcsoportok

Farmakogenetika

Mind az UGT1A9, mind pedig az UGT2B4 genetikai polimorfizmusnak vannak kitéve. Klinikai adatoknak egy összevont analízisében a kanagliflozin AUC-jének 26%-os és 18%-os növekedését figyelték meg az UGT1A9*1/*3 allélt illetve az UGT2B4*2/*2 allélt hordozóknál. Nem várható, hogy a kanagliflozin expozíciójának ezen növekedései klinikailag relevánsak legyenek. A homozigóta hatás (UGT1A9*3/*3, frekvencia < 0,1%) valószínűleg kifejezettebb, mindazonáltal azt nem vizsgálták.

Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a nem, rassz/etnikai hovatartozás vagy a testtömegindex nincs klinikailag jelentős hatással a kanagliflozin farmakokinetikájára.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási vizsgálatokból származó nem-klinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A kanagliflozin nem mutatott hatást a fertilitásra és a korai embrionális fejlődésre patkányokban a maximális ajánlott human adag (maximum recommended human dose; MRHD) expozíciójánál legfeljebb 19-szer nagyobb expozíció mellett.

Egy, patkányokon végzett embrio-foetális fejlődési vizsgálatban a lábközépcsontok késői csontosodását figyelték meg a 100 mg-os és 300 mg-os adagok klinikai expozíciójának 73-szor ill. 19-szer nagyobb szisztémás expozícióinál. Nem ismert, hogy a késői csontosodás a kanagliflozin, felnőtt patkányokban megfigyelt kalcium homeosztázisra való hatásának tulajdonítható-e. Késői csontosodást a kanagliflozin és metformin kombináció esetében is megfigyeltek, mely a kanagliflozin 100 mg-os és 300 mg-os adagok klinikai expozícióinál 43-szor, illetve 12-szer nagyobb expozíciók mellett kifejezettebb volt, mint az önmagában adott metformin esetén.

Egy pre-, illetve postnatalis fejlődési vizsgálatban a vemhesség 6. napjától a szoptatás 20. napjáig a nőstény patkányoknál alkalmazott kanagliflozin a hím és nőstény utódok testsúlyának csökkenését eredményezte az anyaállatnál toxikus > 30 mg/kg/nap adagok mellett (a kanagliflozin maximális ajánlott human adagja [maximum recommended human dose; MRHD] esetén a humán expozíciós szint ≥ 5,9-szeresének megfelelő expozíció). Az anyai toxicitás hatása a csökkent testsúlynövekedésre korlátozódott.

A felnőtt patkányokon megfigyelt hatásokkal összevetve fiatal patkányokon a születés 1. napjától a 90. napig alkalmazott kanagliflozinnal végzett vizsgálat nem mutatott megnövekedett érzékenységet. Mindamellett a megfigyelhető hatással még nem rendelkező szintnél (No Observable Effect Level;

NOEL) a vesemedence dilatatióját figyelték meg a 100 mg-os és 300 mg-os adagok klinikai expozícióinak 2,4-szeres ill. 0,6-szeres expozíciói mellett, és nem fejlődtek teljesen vissza a kb. 1 hónapos gyógyulási periódus alatt. A fiatal patkányoknál észlelt maradandó renális leletek nagy valószínűséggel a fejlődő patkányvese kanagliflozin miatt megnövekedett vizeletmennyiség kezelésének csökkent képességének tulajdonítható, mivel a patkányvese funkcionális kifejlődése 6 hetes korig tart.

Egy kétéves, 10, 30 és 100 mg/kg adaggal végzett vizsgálatban a kanagliflozin hím és nőstény egerekben nem növelte a daganatok előfordulásának gyakoriságát. A legmagasabb, 100 mg/kg-os adag az AUC-expozíció alapján a 300 mg-os klinikai adag legfeljebb 14-szerese. Hím patkányok esetében a kanagliflozin mindegyik vizsgált adag (10, 30 és 100 mg/kg) esetén növelte a herék Leydig-sejtes daganatainak incidenciáját; a legalacsonyabb, 10 mg/kg-os adag az AUC-expozíció alapján a

300 mg-os klinikai adag legfeljebb 1,5-szerese. Hím és nőstény patkányokban a kanagliflozin nagyobb adagjai (100 mg/kg) növelték a pheochromocytomák és a renális tubuláris daganatok incidenciáját; az AUC-expozíció alapján, pheochromocytomák és renális tubuláris daganatok esetén 30 mg/kg/nap mellett a NOEL a 300 mg-os napi klinikai adag melletti expozíció 4,5-szerese. Preklinikai és klinikai mechanisztikus vizsgálatok alapján a Leydig-sejtes daganatokat, a renális tubuláris daganatokat és a pheochromocytomákat patkány-specifikusnak tekintik. Úgy tűnik, hogy patkányokban a kanagliflozin által indukált renális tubuláris daganatokat és pheochromocytomákat a szénhidrát malabszorpció idézi elő a kanagliflozin a patkányok bélben történő SGLT1 gátlásának következtében. A mechanisztikus klinikai vizsgálatok a maximális ajánlott klinikai adag legfeljebb kétszeresének megfelelő kanagliflozin adagjai mellett emberben nem igazolták a szénhidrát malabszorpciót. A Leydig-sejtes daganatok a luteinizáló hormon (LH) növekedéséhez kapcsolódnak, amely patkányok esetén a Leydig-sejtes daganatok kifejlődésének ismert mechanizmusa. Egy 12 hetes klinikai vizsgálatban a stimulálatlan LH nem növekedett kanagliflozinnal kezelt hím patkányokban.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Vízmentes laktóz

Mikrokristályos cellulóz

Hidroxipropilcellulóz

Kroszkarmellóz-nátrium

Magnézium-sztearát

Filmbevonat

Invokana 100 mg filmtabletta

Polivinil-alkohol

Titán-dioxid (E171)

Makrogol 3350

Talkum

Sárga vas-oxid (E172)

Invokana 300 mg filmtabletta

Polivinil-alkohol

Titán-dioxid (E171)

Makrogol 3350

Talkum

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése és speciális eszköz(ök) a használathoz, alkalmazáshoz vagy az implantációhoz

Polivinil klorid/Aluminium (PVC/Al) adagonként perforált buborékcsomagolás. Kiszerelési egységek: 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 és 100 x 1 tabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgium

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Invokana 100 mg filmtabletta

EU/1/13/884/001 (10 tabletta)

EU/1/13/884/002 (30 tabletta)

EU/1/13/884/003 (90 tabletta)

EU/1/13/884/004 (100 tabletta)

Invokana 300 mg filmtabletta

EU/1/13/884/005 (10 tabletta)

EU/1/13/884/006 (30 tabletta)

EU/1/13/884/007 (90 tabletta)

EU/1/13/884/008 (100 tabletta)

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. november 15.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája