Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Jakavi (ruxolitinib (as phosphate)) – Alkalmazási előírás - L01XE18

Updated on site: 08-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveJakavi
ATC-kódL01XE18
Hatóanyagruxolitinib (as phosphate)
GyártóNovartis Europharm Ltd

Cikkek tartalma

1.A GYÓGYSZER NEVE

Jakavi 5 mg tabletta

Jakavi 10 mg tabletta

Jakavi 15 mg tabletta

Jakavi 20 mg tabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Jakavi 5 mg tabletta

5 mg ruxolitinib tablettánként (foszfát formájában).

Ismert hatású segédanyag:

71,45 mg laktóz-monohidrát tablettánként.

Jakavi 10 mg tabletta

10 mg ruxolitinib tablettánként (foszfát formájában).

Ismert hatású segédanyag:

142,90 mg laktóz-monohidrát tablettánként.

Jakavi 15 mg tabletta

15 mg ruxolitinib tablettánként (foszfát formájában).

Ismert hatású segédanyag:

214,35 mg laktóz-monohidrát tablettánként.

Jakavi 20 mg tabletta

20 mg ruxolitinib tablettánként (foszfát formájában).

Ismert hatású segédanyag:

285,80 mg laktóz-monohidrát tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Jakavi 5 mg tabletta

Kerek, ívelt, fehér vagy majdnem fehér, megközelítőleg 7,5 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán „NVR” mélynyomással és a másik oldalán „L5” mélynyomással.

Jakavi 10 mg tabletta

Kerek, ívelt, fehér vagy majdnem fehér, megközelítőleg 9,3 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán „NVR” mélynyomással és a másik oldalán „L10” mélynyomással.

Jakavi 15 mg tabletta

Ovaloid görbületű, fehér vagy majdnem fehér, megközelítőleg 15,0 × 7,0 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán „NVR” mélynyomással és a másik oldalán „L15” mélynyomással.

Jakavi 20 mg tabletta

Ovaloid görbületű, fehér vagy majdnem fehér, megközelítőleg 16,5 × 7,4 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán „NVR” mélynyomással és a másik oldalán „L20” mélynyomással.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Myelofibrosis

A Jakavi primer myelofibrosisban (krónikus idiopathiás myelofibrosisként is ismert), polycythaemia vera utáni myelofibrosisban vagy essentialis thrombocythaemia utáni myelofibrosisban szenvedő felnőtt betegek betegséggel összefüggő splenomegaliájának vagy tüneteiknek kezelésére javallott.

Polycythaemia vera

A Jakavi az olyan, polycythaemia verában szenvedő, felnőtt betegek kezelésére javallott, akik rezisztensek a hidroxiureára, vagy nem tolerálják azt.

4.2Adagolás és alkalmazás

A Jakavi-kezelést kizárólag a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak szabad elkezdenie.

A Jakavi-kezelés elkezdése előtt teljes vérképvizsgálatot kell végezni, a kvalitatív vérképet is beleértve.

A teljes vérképet – a kvalitatív vérképet is beleértve – a Jakavi dózis stabilizálásáig 2-4 hetente, majd azt követően, amikor az klinikailag indokolt, ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).

Adagolás

Kezdő dózis

A ruxolitinib javasolt kezdő adagja myelofibrosisban naponta kétszer 15 mg azoknál a betegeknél, akiknek a thrombocyta-száma 100 000/mm3 és 200 000/mm3 között van, és naponta kétszer 20 mg azoknál a betegeknél, akiknek a thrombocyta-száma > 200 000/mm3. A ruxolitinib javasolt kezdő adagja polycythemia verában naponta kétszer 10 mg, szájon át adva.

Azoknál a betegeknél, akiknek a thrombocyta-száma 50 000/mm3 és < 100 000/mm3 között van, korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre egy kezdő dózis ajánlásához. Ezeknél a betegeknél a javasolt maximális kezdő adag naponta kétszer 5 mg, és a betegeknél az adagot óvatosan kell emelni.

Dózismódosítás

A dózisokat a biztonságosság és hatásosság alapján lehet titrálni. A kezelést abba kell hagyni, ha a thrombocyta-szám kevesebb, mint 50 000/mm3 vagy az abszolút neutrophil-szám kevesebb, mint 500/mm3. polycythemia verában a kezelést akkor is meg kell szakítani, ha a haemoglobinszint alacsonyabb, mint 8 g/dl. A vérképnek ezek fölé a szintek fölé történő emelkedését követően az adagolást naponta kétszer 5 mg-mal ismét el lehet kezdeni, és a teljes vérkép – a kvalitatív vérképet is beleértve – gondos monitorozása alapján azt fokozatosan emelni lehet.

Ha a vérlemezkeszám 100 000/mm3 alá csökken, akkor az adagolás thrombocytopenia miatti abbahagyásának elkerülése érdekében a dózis csökkentését kell mérlegelni. Polycythemia verában a dóziscsökkentést akkor is mérlegelni kell, ha a haemoglobinszint 12 g/dl alá csökken, és javasolt, ha 10 g/dl alá csökken.

Ha a hatásosságot nem tartják megfelelőnek, és a vérkép megfelelő, akkor a dózisok maximum naponta kétszer 5 mg-mal emelhetők, legfeljebb a naponta kétszer 25 mg-os maximális adagig.

A kezdő adagot a kezelés első 4 hetében nem szabad emelni, és ezt követően sem szabad 2 hétnél gyakrabban emelni.

A ruxolitinib maximális adagja naponta kétszer 25 mg.

A dózis módosítása erős CYP3A4-inhibitorok vagy flukonazol egyidejű alkalmazásakor

Ha a ruxolitinibet erős CYP3A4-inhibitorokkal vagy a CYP2C9 és CYP3A4 enzimek kettős inhibitoraival (pl. flukonazollal) együtt alkalmazzák, akkor a ruxolitinib egységnyi adagját megközelítőleg 50%-kal kell csökkenti, és naponta kétszer adni (lásd 4.5 pont). Kerülendő a ruxolitinib egyidejű alkalmazása napi 200 mg-ot meghaladó dózisú flukonazollal.

Erős CYP3A4-inhibitorok vagy a CYP2C9 és CYP3A4 enzimek kettős inhibitorai mellett a haematologiai paraméterek és a ruxolitinibbel összefüggő gyógyszer mellékhatások okozta klinikai panaszok és tünetek gyakoribb (pl. heti kétszeri) monitorozása javasolt.

Speciális populációk

Beszűkült veseműködés

Enyhén vagy közepesen beszűkült veseműködésű betegeknél speciális dózismódosításra nincs szükség.

Súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknél (a kreatinin-clearance kevesebb, mint 30 ml/perc) a thrombocyta-számon alapuló javasolt kezdő adagot megközelítőleg 50%-kal kell csökkenteni a myelofibrosisos betegeknél, és naponta kétszer adni. A súlyosan beszűkült veseműködésű, polycythemia verában szenvedő betegeknél a javasolt kezdő adag naponta kétszer 5 mg. A betegeket a ruxolitinib-kezelés ideje alatt a biztonságosság és hatásosság tekintetében gondosan monitorozni kell.

A haemodialysált, végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease, ESRD) szenvedő betegek legjobb adagolási opcióinak meghatározásához korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az ezzel a populációval kapcsolatban rendelkezésre álló farmakokinetikai/farmakodinámiai szimuláción alapuló adatok arra utalnak, hogy a haemodialysált, ESRD-ben szenvedő myelofibrosisos betegek kezdő dózisa egyszer 15-20 mg vagy kétszer 10 mg, 12 óra különbséggel adva a dialysis után, és csak a haemodialysis napján. Egy egyszeri 15 mg javasolt azoknál a myelofibrosisos betegeknél, akiknek a thrombocyta-száma 100 000/mm3 és 200 000/mm3 között van. Egyszer 20 mg, vagy kétszer 10 mg adása 12 óra különbséggel azoknál a myelofibrosisos betegeknél javasolt, akiknek a thrombocyta-száma > 200 000/mm3. A következő adagokat (egyszeri alkalmazás vagy két 10 mg-os dózis, 12 óra különbséggel) kizárólag a haemodialysis napjain, minden dialysis kezelés után kell beadni.

A polycythemia verában és végstádiumú vesebetegségben szenvedő, haemodialysált betegeknél a javasolt kezdő adag egyszeri 10 mg-os dózis, vagy két 5 mg-os dózis, 12 óra különbséggel adva, a dialysist követően, és csak a haemodialysis napján. Ezek az adagolási javaslatok szimulációs adatokon alapulnak, így bármilyen dózismódosítás az ESRD-t követően az egyes betegeknél a biztonságosság és hatásosság gondos monitorozását kell végezni. A peritoneális dialysisben vagy folyamatos veno-venosus haemofiltratio kezelésben részesülő betegek adagolására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 5.2 pont).

Beszűkült májműködés

Bármilyen mértékben beszűkült májműködésű betegeknél a thrombocyta-számon alapuló javasolt kezdő adagot megközelítőleg 50%-kal kell csökkenteni, és naponta kétszer adni. A következő adagok módosítását a biztonságosság és hatásosság gondos monitorozása alapján kell végezni. A beszűkült májműködésű betegeknél, amíg ruxolitinib-kezelést kapnak, a ruxolitinib-kezelés elkezdése után az első 6 hétben legalább 1-2 hetente teljes vérképvizsgálatot kell végezni, a kvalitatív vérképet is beleértve, majd a májfunkciójuk és a vérképük stabilizálódását követően, ahogy az klinikailag indokolt. A ruxolitinib dózisa a cytopenia kockázatának csökkentése érdekében titrálható.

Idős betegek(≥ 65 év)

Nincs ajánlás a dózis további módosítására idős betegeknél.

Gyermekek és serdülők

A Jakavi biztonságosságát és hatásosságát maximum 18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.1 pont).

A kezelés abbahagyása

A kezelést addig lehet folytatni, amíg a haszon-kockázat arány pozitív marad. A kezelést azonban

6 hónap elteltével fel kell függeszteni, ha a kezelés megkezdése óta a lép mérete nem csökken, vagy a tünetek nem javulnak.

Javasolt, hogy azoknál a betegeknél, akiknél bizonyos fokú klinikai javulást mutattak ki, hagyják abba a ruxolitinib-kezelést, ha a lép hosszanti átmérőjének a kiindulási értékhez viszonyított, 40%-os növekedése alakul ki (ami nagyjából a léptérfogat 25%-os növekedésével egyenértékű), és a továbbiakban a betegséggel összefüggő tünetekben nem mutatkozik értékelhető javulás.

Az alkalmazás módja

A Jakavi-t szájon át kell szedni, étellel vagy anélkül.

Ha egy adag kimaradt, a betegnek nem szabad egy külön adagot bevennie, csak a következő, előírt adagot kell bevennie.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Terhesség és szoptatás.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Myelosuppressio

A Jakavi-kezelés haematologiai gyógyszer mellékhatásokat, köztük thrombocytopeniát, anaemiát és neutropeniát okozhat. A Jakavi-kezelés elkezdése előtt teljes vérképvizsgálatot kell végezni, a kvalitatív vérképet is beleértve. A kezelést abba kell hagyni az olyan betegeknél, akiknek a thrombocyta-száma kevesebb, mint 50 000/mm3 vagy az abszolút neutrophil-száma kevesebb, mint 500/mm3 (lásd 4.2 pont).

Megfigyelték, hogy azoknál a betegeknél, akiknek a kezelés megkezdésekor alacsony a thrombocyta-száma (< 200 000/mm3), nagyobb valószínűséggel alakul ki a kezelés alatt thrombocytopenia.

A thrombocytopenia általában reverzíbilis, és rendszerint a dózis csökkentésével vagy a Jakavi-kezelés átmeneti felfüggesztésével uralható (lásd 4.2 és 4.8 pont). Ugyanakkor thrombocyta-transzfúzióra is szükség lehet, ha az klinikailag indokolt.

Azoknál a betegeknél, akiknél anaemia alakul ki, vérátömlesztésre lehet szükség. Azoknál a betegeknél, akiknél anaemia alakul ki, a dózis módosítása vagy az adagolás megszakítása is mérlegelhető.

Az olyan betegeknél, akiknek a haemoglobinszintje a kezelés kezdetekor 10,0 g/dl alatt volt, nagyobb a kockázata a 8,0 g/dl alatti haemoglobinszintnek a kezelés alatt, mint azoknál a betegeknél, akiknek a kezdeti haemoglobinszintje magasabb volt (79,3% vs. 30,1%). Azon betegek esetében, akik kezdeti haemoglobinszintje 10,0 g/dl alatt volt, a haematologiai paraméterek és a Jakavi-kezeléssel összefüggő gyógyszer mellékhatások jeleinek és tüneteinek gyakoribb monitorozása javasolt.

A neutropenia (az abszolút neutrophil-szám < 500) általában reverzíbilis volt és a Jakavi-kezelés átmeneti felfüggesztésével uralható volt (lásd 4.2 és 4.8 pont).

A teljes vérkép ellenőrzése szükséges, ahogy az klinikailag indokolt, és a dózist szükség szerint módosítani kell (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Fertőzések

A Jakavi-val kezelt betegeknél súlyos bakteriális, mycobacteriumok okozta, gomba-, vírus- és egyéb opportunista fertőzések fordultak elő. A betegeknél fel kell mérni a súlyos fertőzések kialakulásának kockázatát. Az orvosoknak a Jakavi-t kapó betegeknél figyelniük kell a fertőzés okozta panaszokat és tüneteket, és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeniük. A Jakavi-kezelést az aktív, súlyos fertőzések megszűnéséig nem szabad elkezdeni.

A myelofibrosis miatt Jakavi-t kapó betegeknél tuberculosisról számoltak be. A kezelés elkezdése előtt a helyi ajánlásokkal összhangban vizsgálni kell az aktív és inaktív (latens) tuberculosis fennállását. Ebbe beletartozik az anamnézis, a lehetséges korábbi tuberculosisos kontaktok és/vagy a megfelelő szűrés, mint például a mellkasröntgen, a tuberculin próba és/vagy szükség esetén a gamma-interferon felszabadulás vizsgálata. A gyógyszert felíró orvosoknak nem szabad elfeledkezniük a tuberculin bőrpróba fals negatív eredményének veszélyéről, különösen a súlyos betegségben szenvedő vagy legyengült immunrendszerű betegeknél.

A Jakavi-t szedő, krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél a hepatitis B vírusterhelés (HBV

DNS-titer) alanin-aminotranszferáz- és aszpartát-aminotranszferáz-emelkedéssel járó, vagy anélküli emelkedéséről számoltak be. A Jakavi vírus-replikációra gyakorolt hatása a krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél nem ismert. A krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegeket a klinikai irányelvek szerint kell kezelni és monitorozni.

Herpes zoster

Az orvosoknak meg kell tanítaniuk a betegeknek a herpes zoster okozta korai panaszokat és tüneteket,

és tájékoztatniuk kell őket, hogy a kezelést a lehető legkorábban el kell kezdeni.

Progresszív multifokális leukoencephalopathia

Progresszív multifokális leukoencephalopathiát (PML) jelentettek Jakavi-kezelés mellett. A kezelőorvosnak különösen figyelnie kell a PML-re utaló tünetekre, amit a betegek nem vehetnek észre: (pl.: kognitív, neurológiai vagy pszichiátriai tünetek vagy jelek). A betegeknél monitorozni kell ezen új vagy súlyosbodó tünetek vagy jelek mindegyikét, és ha hasonló tünetek, jelek előfordulnak, neurológushoz történő utalás, és a PML megfelelő diagnosztikai vizsgálatainak elvégzése mérlegelendő. Amennyiben a PML kialakulása feltételezhető, a további adagolást fel kell függeszteni, amíg a PML-t ki nem zárják.

Nem melanoma jellegű bőrrák

A ruxolitinibbal kezelt betegeknél nem melanoma jellegű bőrrákokról számoltak be, beleértve a basalsejtes, a pikkelysejtes és a Merkel-sejtes carcinomát is. Ezeknek a betegeknek a többségénél a kórelőzményben hosszan tartó hidroxiurea-kezelés és korábbi nem melanoma jellegű bőrrák vagy precancerosus bőrléziók szerepelnek. A ruxolitinibbel való oki összefüggést nem igazolták. Azoknál a betegeknél, akiknél emelkedett a bőrrák kockázata, a bőr időszakos vizsgálata javasolt.

Lipid eltérések/lipidszint-emelkedés

A Jakavi-kezelés a lipidparaméterek, köztük az összkoleszterin, nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterin, kis sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterin és triglyceridek szintjének emelkedésével jár.

A lipidszintek monitorozása, és a dyslipidaemia klinikai irányelvek szerinti kezelése javasolt.

Speciális populációk

Beszűkült veseműködés

A súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknél a Jakavi kezdő dózisát le kell csökkenteni. A haemodialysált, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a kezdő dózisnak a myelofibrosisos betegek esetén a thrombocyta-számon kell alapulnia (lásd 4.2 pont). A következő adagokat (egyszeri 20 mg-os dózis vagy két 10 mg-os dózis, 12 óra különbséggel adva a myelofibrosisos betegeknél; egyszeri 10 mg-os dózis vagy két 5 mg-os dózis, 12 óra különbséggel adva a polycythemia verában szenvedő betegeknél) kizárólag a haemodialysis napjain, minden dialysis kezelés után kell beadni. A biztonságosság és hatásosság gondos monitorozása mellett további dózismódosítást kell végezni (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Beszűkült májműködés

A beszűkült májműködésű betegeknél a Jakavi kezdő adagját megközelítőleg 50%-kal kell csökkenteni. A dózis további módosításának a gyógyszer biztonságosságán és hatásosságán kell alapulnia (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Kölcsönhatások

Ha a Jakavi-t erős CYP3A4-inhibitorokkal vagy a CYP2C9 és CYP3A4 enzimek kettős inhibitoraival (pl. flukonazollal) együtt alkalmazzák, akkor a Jakavi egységnyi adagját megközelítőleg 50%-kal kell csökkenti, és naponta kétszer adni (az ellenőrzés gyakoriságát lásd a 4.2 és 4.5 pontban).

A cytoreductiv terápiák vagy haemopoeticus növekedési faktorok Jakavi-val történő együttes alkalmazását nem vizsgálták. Ezen együttes alkalmazások biztonságossága és hatásossága nem ismert (lásd 4.5 pont).

A kezelés abbahagyása okozta hatások

A Jakavi felfüggesztése vagy abbahagyása után a myelofibrosis tünetei megközelítőleg egy hetes időszak után visszatérhetnek. Egyes esetekben a Jakavi-t abbahagyó betegeknél súlyosabb események alakultak ki, különösen akut interkurrens betegség fennállása esetén. Nem állapították meg, hogy a Jakavi adásának abbahagyása hozzájárult-e ezekhez az eseményekhez. Hacsak nem szükséges a kezelés hirtelen abbahagyása, a Jakavi dózisának fokozatos leépítése mérlegelendő, bár a dózis fokozatos leépítésének haszna nem bizonyított.

Segédanyagok

A Jakavi laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

A ruxolitinib a CYP3A4 és a CYP2C9 által katalizált metabolizmuson keresztül eliminálódik. Ezért az ezeket az enzimeket gátló gyógyszerek emelkedett ruxolitinib-expozíciót idézhetnek elő.

A ruxolitinib dózis csökkentését eredményező kölcsönhatások

CYP3A4-inhibitorok

Erős CYP3A4-inhibitorok (a teljesség igénye nélkül például boceprevir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, pozakonazol, szakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol)

Egészséges alanyoknál a ruxolitinib (10 mg-os egyszeri dózis) és egy erős CYP3A4-inhibitor, a ketokonazol egyidejű alkalmazása 33%-kal magasabb ruxolitinib Cmax- és 91%-kal magasabb AUC-értékeket eredményezett, mint a ruxolitinib önmagában történő alkalmazása. Ketokonazol egyidejű alkalmazása mellett a felezési idő 3,7 óráról 6,0 órára nyúlt meg.

Ha a ruxolitinibet erős CYP3A4-inhibitorokkal együtt alkalmazzák, akkor a ruxolitinib egységnyi adagját megközelítőleg 50%-kal kell csökkenti, és naponta kétszer adni. A betegeknél gondosan monitorozni kell (pl. hetente kétszer) a cytopeniákat, és a dózist a biztonságosság és hatásosság alapján kell kititrálni (lásd 4.2 pont).

Kettős CYP2C9 és CYP3A4 inhibitorok

A CYP2C9 és CYP3A4 enzimeket egyaránt blokkoló, kettős inhibitor gyógyszerek (pl. flukonazol) alkalmazásakor a dózis 50%-os csökkentését kell mérlegelni Kerülendő a ruxolitinib egyidejű alkalmazása napi 200 mg-ot meghaladó dózisú flukonazollal.

Enziminduktorok

CYP3A4-induktorok (a teljesség igénye nélkül például avaszimib, karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifabutin, rifampin (rifampicin), lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatum))

A betegeket gondosan monitorozni kell, és a dózist a biztonságosság és hatásosság alapján kell kititrálni (lásd 4.2 pont).

Egészséges alanyoknak a potens CYP3A4-induktor rifampicin (600 mg-os napi adag 10 napig) után ruxolitinibet (50 mg-os egyszeri dózis) adva a ruxolitinib AUC 70%-kal volt alacsonyabb, mint a ruxolitinib önmagában történő alkalmazása után. A ruxolitinib aktív metabolitjainak expozíciója változatlan volt. Összességében a ruxolitinib farmakodinámiás aktivitása hasonló volt, ami arra utal, hogy a CYP3A4-indukció minimális farmakodinámiás hatást eredményezett. Ugyanakkor ez összefüggésben lehet az Emax-hoz közeli farmakodinámiás hatásokat eredményező, magas ruxolitinib-dózissal. Lehet, hogy egy erős enziminduktorral végzett kezelés elkezdésekor az adott betegnél a ruxolitinib dózisának emelése szükséges.

A ruxolitinibet érintő, további mérlegelendő kölcsönhatások

Enyhe vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorok (a teljesség igénye nélkül például ciprofloxacin, eritromicin, amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidin)

Egészséges alanyoknál a ruxolitinib (10 mg-os egyszeri dózis) és naponta kétszer 500 mg eritromicin 4 napig történő egyidejű alkalmazása 8%-kal magasabb ruxolitinib Cmax- és 27%-kal magasabb AUC-értékeket eredményezett, mint a ruxolitinib önmagában történő alkalmazása.

Nem javasolt a dózis módosítása, ha a ruxolitinibet enyhe vagy közepesen erős

CYP3A4-inhibitorokkal (pl. eritromicin) alkalmazzák egyidejűleg. Ugyanakkor egy közepesen erős

CYP3A4-inhibitorral végzett kezelés elkezdésekor a betegeknél gondosan monitorozni kell a cytopeniákat.

A ruxolitinib más gyógyszerekre gyakorolt hatása

A P-glikoprotein vagy más transzporterek által transzportált hatóanyagok

A ruxolitinib gátolhatja a bélben a P-glikoproteint és az emlőrák rezisztencia proteint (BCRP). Ez az előbbi transzporterek szubsztrátjainak fokozott szisztémás expozícióját eredményezheti, ilyen például a dabigatrán-etexilát, ciklosporin, rozuvasztatin és potenciálisan a digoxin. Az érintett hatóanyagok terápiás gyógyszermonitorozása vagy klinikai monitorozása javasolt.

Lehet, hogy a P-gp és a BCRP bélben történő gátlása minimálisra csökkenthető, ha az alkalmazások között eltelt idő a lehető leghosszabb.

Haemopoeticus növekedési faktorok

A haemopoeticus növekedési faktorok és a ruxolitinib egyidejű alkalmazását nem vizsgálták. Nem ismert, hogy a Janus kináz (JAK) ruxolitinibbel történő gátlása csökkenti-e a haemopoeticus növekedési faktorok hatásosságát, vagy az, hogy a haemopoeticus növekedési faktorok befolyásolják-e a ruxolitinib hatásosságát (lásd 4.4 pont).

Cytoreductiv kezelések

A cytoreductiv kezelések és a ruxolitinib egyidejű alkalmazását nem vizsgálták. Ennek az egyidejű alkalmazásnak a biztonságossága és hatásossága nem ismert (lásd 4.4 pont).

Egy egészségesekkel végzett vizsgálat szerint a ruxolitinib nem gátolja a CYP3A4 szubsztrát orális midazolám metabolizmusát. Ezért ruxolitinibbel való kombináció esetén nem várható megnövekedett CYP3A4 szubsztrát expozíció. Egy másik, egészségesekkel végzett vizsgálat szerint a ruxolitinib nem befolyásolja az etinilösztradiol és levonorgesztrel tartalmú orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját. Ezért nem várható, hogy ezen kombináció fogamzásgátló hatása ruxolitinibbel való együttes adáskor sérülne.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Jakavi terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ.

Állatkísérletek kimutatták, hogy a ruxolitinib embryotoxicus és foetotoxicus. Patkányoknál és nyulaknál nem észleltek teratogenitást. Ugyanakkor a legmagasabb klinikai dózishoz viszonyított expozíciós határok alacsonyak voltak, és ezért az eredmények az emberekre vonatkozóan korlátozott relevanciával bírnak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Jakavi alkalmazása elővigyázatosságból ellenjavallt a terhesség alatt (lásd 4.3 pont).

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás

A fogamzóképes nőknek a Jakavi-kezelés alatt hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Ha a Jakavi-kezelés alatt terhesség alakul ki, egyénileg kell elvégezni a haszon/kockázat arány elemzését,

és gondosan meg kell tárgyalni a magzatot érintő potenciális kockázatokat (lásd 5.3 pont).

Szoptatás

A Jakavi-t tilos a szoptatás alatt alkalmazni (lásd 4.3 pont), és ezért a kezelés elkezdésekor a szoptatást abba kell hagyni. Nem ismert, hogy a ruxolitinib és/vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok a ruxolitinib és metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont).

Termékenység

A ruxolitinib fertilitásra gyakorolt hatását illetően nincs humán adat. Állatkísérletekben nem észleltek a fertilitásra gyakorolt hatást.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Jakavi-nak nincs vagy csak elhanyagolható mértékű szedatív hatása van. Ugyanakkor a Jakavi bevétele után szédülést tapasztaló betegeknek tartózkodniuk kell a gépjárművezetéstől vagy a gépek kezelésétől.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A biztonságossági értékelés összesen 982, a fázis II és III vizsgálatokban Jakavi-t kapó beteg (myelofibrosisos vagy polycythemia verában szenvedő) adatain alapult.

Myelofibrosis

A két pivótális vizsgálat, a COMFORT-I- és a COMFORT-II-vizsgálat randomizált periódusaiban a Jakavi-expozíció medián időtartama 10,8 hónap volt (szélső értékek: 0,3-23,5 hónap). A betegek többségét (68,4%) legalább 9 hónapig kezelték. A 301 beteg közül 111-nek (36,9%) esett a kiindulási thrombocyta-száma 100 000/mm3 és 200 000/mm3 közé, és 190-nek (63,1%) volt a kiindulási thrombocyta-száma >200 000/mm3.

Ezekben a klinikai vizsgálatokban, a kezelés nemkívánatos események miatti abbahagyását, tekintet nélkül az oki összefüggésre, a betegek 11,3%-ánál figyelték meg.

A leggyakrabban jelentett, gyógyszer okozta mellékhatás a thrombocytopenia és az anaemia volt.

A gyógyszer okozta haematologia mellékhatások (bármilyen Common Terminology Criteria for Adverse Events [a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai – CTCAE] fokozat) közé tartozott az anaemia (82,4%), a thrombocytopenia (69,8%) és a neutropenia (16,6%).

Az anaemia, a thrombocytopenia és a neutropenia dózisfüggő hatások.

A három leggyakoribb, gyógyszer okozta nem haematologiai mellékhatás a véraláfutás (21,3%), a szédülés (15,3%) és a fejfájás (14,0%) volt.

A három leggyakoribb nem haematologiai laboratóriumi eltérés az emelkedett alanin-aminotranszferázszint (27,2%), az emelkedett aszpartát-aminotranszferázszint (19,9%) és a hypercholesterinaemia (16,9%) volt. A myelofibrosisban végzett fázis III klinikai vizsgálatokban sem CTCAE 3. vagy 4. fokozatú hypercholesterinaemiát, sem emelkedett aszpartát-aminotranszferázszintet vagy CTCAE 4. fokozatú emelkedett alanin-aminotranszferázszintet nem figyeltek meg.

Hosszú távú biztonságosság:

A hosszú távú biztonságossági adatok két pivótális fázis III vizsgálatból származnak, amelyben 457, ruxolitinibbal kezelt, myelofibrosisban szenvedő beteget értékeltek, köztük olyan betegeket, akiket ruxolitinibra randomizáltak (n = 301; expozíció 0,3-68,1 hónap, medián expozíció 33,4 hónap), és olyan betegeket, akiket a kontroll kezelésekről ruxolitinibra kereszteztek át (n = 156; expozíció: 0,5-59,8 hónap, medián expozíció 25,0 hónap). A nemkívánatos események kumulatív gyakorisága ezekben a vizsgálatokban a kumulatívi idő növekedésével arányosan növekedett. Ezekkel a frissített adatokkal a kezelés nemkívánatos események miatti abbahagyását a ruxolitinibbal kezelt betegek 27,4%-ánál figyelték meg.

Polycythaemia vera

A Jakavi biztonságosságát 184, polycythaemia verában szenvedő betegnél két, nyílt elrendezésű, randomizált, kontrollos vizsgálatban, a fázis III RESPONSE-vizsgálatban és a fázis IIIb RESPONSE 2-vizsgálatban értékelték. Az alább felsorolt gyógyszer okozta mellékhatások a

randomizált vizsgálati időszakot (legfeljebb 32 hét a RESPONSE, és legfeljebb 28 hét a RESPONSE 2 esetén) tükrözik, ekvivalens ruxolitinib-expozícióval, és a legjobb, rendelkezésre álló kezelés mellett. A randomizált vizsgálati időszak alatt a Jakavi-expozíció medián időtartama 7,85 hónap volt (tartomány: 0,03 - 7,85 hónap)

A kezelés nemkívánatos események miatti abbahagyását, tekintet nélkül az oki összefüggésre, a Jakavi-val kezelt betegek 3,6%-ánál és a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó betegek 2,2%-ánál figyelték meg.

A haematologiai mellékhatások (bármilyen CTCAE fokozat) közé tartozott az anaemia (40,8%) és a thrombocytopenia (16,8%). CTCAE 3. és 4. fokozatú anaemiát vagy thrombocytopeniát sorrendben 1,1%-os vagy 3,3 -os gyakorisággal jelentettek.

A három leggyakoribb, nem haematologiai mellékhatás a szédülés (9,2%), a székrekedés (8,7%) és a hypertonia (6,5%) volt.

A három leggyakoribb, mellékhatásként azonosított, nem haematologiai laboratóriumi eltérés (bármilyen CTCAE fokozat) az emelkedett aszpartát-aminotranszferázszint (26,1%), az emelkedett alanin-aminotranszferázszint (22,3%) és a hypercholesterinaemia (20,7%) volt. Ezek mind CTCAE 1. és 2. fokozatúak voltak, egyetlen CTCAE 3. fokozatú emelkedett alanin-aminotranszferáz eseményt kivéve.

A hosszú távú biztonságosságot két, fázis III vizsgálatból származó adatok felhasználásával értékelték, beleértve olyan betegektől származó adatokat is, akiket kezdetben ruxolitinibra randomizáltak

(n = 184; expozíció 0,03 - 43,5 hónap, medián expozíció 18,9 hónap), és olyan betegektől származó adatokat is, akiket a kontroll kezelésekről ruxolitinibra kereszteztek át (n = 149; expozíció:

0,2 - 33,5 hónap, medián expozíció 12,0 hónap). A hosszabb expozícióval a nemkívánatos események kumulatív gyakorisága növekedett, de új biztonságossági kérdések nem merültek fel. Az expozícióra történt korrekciót követően a nemkívánatos események aránya rendszerint hasonló volt a randomizált vizsgálatok összehasonlító periódusai alatt megfigyeltekkel.

A klinikai vizsgálatokból származó, gyógyszer okozta mellékhatások táblázatos formában

A klinikai vizsgálati programban a gyógyszer okozta mellékhatások súlyosságát a CTCAE beosztása alapján értékelték, melyben a definíció szerint 1. fokozat = enyhe, 2. fokozat = közepesen súlyos,

3. fokozat = súlyos és 4. fokozat = életveszélyes.

A klinikai vizsgálatokban észlelt gyógyszer okozta mellékhatások (1. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Emellett minden egyes, gyógyszer okozta mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000).

1. táblázat A fázis III vizsgálatokban (COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE, RESPONSE 2) jelentett gyógyszer okozta mellékhatások gyakorisági kategóriái

Gyógyszer okozta

Gyakorisági kategória a

Gyakorisági kategória a

mellékhatások

myelofibrosisos betegeknél

polycythemia verában szenvedő

 

 

betegeknél

Fertőző betegségek és

 

 

parazitafertőzések

 

 

Húgyúti fertőzéseka,d

Nagyon gyakori

Gyakori

Herpes zostera,d

Gyakori

Gyakori

Sepsis

Gyakori

-

Tuberculosise

Nem gyakori

-

Vérképzőszervi és

 

 

nyirokrendszeri betegségek és

 

 

tünetekb,d

 

 

Anaemiab

-

-

CTCAEc 4. fokozat

Nagyon gyakori

Nem gyakori

(<6,5 g/dl)

 

 

CTCAEc 3. fokozat

Nagyon gyakori

Nem gyakori

(<8,0 – 6,5g/dl)

 

 

Bármilyen CTCAEc fokozat

Nagyon gyakori

Nagyon gyakori

Thrombocytopeniab

 

 

CTCAEc 4. fokozat

Gyakori

Nem gyakori

(<25 000/mm3)

 

 

CTCAEc 3. fokozat

Gyakori

Gyakori

(50 000 – 25 000/mm3)

 

 

Bármilyen CTCAEc fokozat

Nagyon gyakori

Nagyon gyakori

Neutropeniab

 

 

CTCAEc 4. fokozat

Gyakori

-

(<500/mm3)

 

 

CTCAEc 3. fokozat

Gyakori

-

(<1000 – 500/mm3)

 

 

Bármilyen CTCAEc fokozat

Nagyon gyakori

-

Vérzés (bármilyen vérzés,

Nagyon gyakori

Nagyon gyakori

beleértve az intracranialis, a

 

 

gastrointestinalis vérzést, a

 

 

véraláfutást és egyéb vérzést is)

 

 

Intracranialis vérzés

Gyakori

-

Gastrointestinalis vérzés

Gyakori

-

Véraláfutás

Nagyon gyakori

Nagyon gyakori

Egyéb vérzések (beleértve az

Gyakori

Nagyon gyakori

epistaxist, a beavatkozásokat

 

 

követő vérzést és a

 

 

haematuriát is)

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

Testtömeg-növekedésa

Nagyon gyakori

 

Gyakori

Hypercholesterinaemiab

Nagyon gyakori

 

Nagyon gyakori

 

CTCAEc 1. és 2. fokozat

 

 

 

Hypertriglyceridaemiab

-

 

Nagyon gyakori

 

CTCAEc 1. fokozat

 

 

 

Idegrendszeri betegségek és

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

Szédülésa

 

Nagyon gyakori

 

Nagyon gyakori

Fejfájása

 

Nagyon gyakori

 

-

Emésztőrendszeri betegségek

 

 

 

és tünetek

 

 

 

 

Flatulenciaa

 

Gyakori

 

-

Székrekedésa

-

 

Gyakori

Máj- és epebetegségek, illetve

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

Emelkedett

 

 

 

 

alanin-aminotranszferázszintb

 

 

 

 

CTCAEc 3. fokozat

Gyakori

 

Nem gyakori

 

(a normálérték felső

 

 

 

 

határának több, mint

 

 

 

 

5-szöröse20-szorosa)

 

 

 

 

Bármilyen CTCAEc fokozat

Nagyon gyakori

 

Nagyon gyakori

Emelkedett

 

 

 

 

aszpartát-aminotranszferázszintb

 

 

 

 

Bármilyen CTCAEc fokozat

Nagyon gyakori

 

Nagyon gyakori

Érbetegségek és tünetek

 

 

 

Hypertoniaa

 

-

 

Nagyon gyakori

a

A gyakoriság a nemkívánatos esemény adatokon alapul.

 

 

 

 

-

Azt a beteget, akinél egy gyógyszer okozta mellékhatás többször fordult elő, csak egyszer

 

 

számították be a gyógyszer okozta mellékhatás kategóriába.

 

 

-

A kezelés alatt vagy a kezelés befejezésének dátumát követő, legfeljebb 28 napban

 

 

jelentett gyógyszer okozta mellékhatások.

 

b

A gyakoriság a laboratóriumi értékeken alapul.

 

 

 

 

-

Azt a beteget, akinél egy gyógyszer okozta mellékhatás többször fordult elő, csak egyszer

 

 

számították be a gyógyszer okozta mellékhatás kategóriába.

 

 

-

A kezelés alatt vagy a kezelés befejezésének dátumát követő, legfeljebb 28 napban

 

 

jelentett gyógyszer okozta mellékhatások.

 

c

Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 3.0 verzió; 1. fokozat = enyhe,

 

 

2. fokozat = közepesen súlyos, 3. fokozat = súlyos és 4. fokozat = életveszélyes.

d

Ezek a mellékhatások megbeszélésre kerülnek a szövegben.

 

e

A gyakoriság a klinikai vizsgálatokban ruxolitinib-expozíciónak kitett összes betegen alapul

 

 

(N = 4755)

A kezelés abbahagyásakor a myelofibrosisos betegek a myelofibrosistüneteinek visszatérését észlelhetik, ilyen például a fáradtság, csontfájdalom, láz, pruritus, éjszakai verejtékezés, tünetekkel járó splenomegalia és fogyás. A myelofibrosisban végzett klinikai vizsgálatokban a myelofibrosis tüneteinek összesített tünetpontszáma az adagolás abbahagyása után 7 napon belül visszatért a kiindulási értékre (lásd 4.4 pont).

Egyes kiválasztott, gyógyszer okozta mellékhatások leírása

Anaemia

A myelofibrosisban végzett fázis III klinikai vizsgálatokban az első, CTCAE 2. vagy magasabb fokozatú anaemia megjelenéséig eltelt medián időtartam 1,5 hónap volt. Egy beteg (0,3%) hagyta abba a kezelést anaemia miatt.

A ruxilitinibet kapó betegeknél 8-12 hetes kezelés után a haemoglobinszint átlagos csökkenése egy, a kiindulási szinthez viszonyított, megközelítőleg 10 g/literrel alacsonyabb mélypontot ért el, majd ezután fokozatosan javult, és egy új dinamikus egyensúlyi állapotot ért el, ami megközelítőleg

5 g/literrel volt alacsonyabb, mint a kiindulási szint. Ezt a dinamizmust attól függetlenül is megfigyelték a betegeknél, hogy kaptak-e vérátömlesztést a kezelés alatt.

A randomizált, placebo-kontrollos COMFORT-I-vizsgálatban a Jakavi-val kezelt myelofibrosisos betegek 60,6%-a és a placebóval kezelt myelofibrosisos betegek 37,7%-a kapott a randomizált kezelés alatt vörösvértest transzfúziót. A COMFORT-II-vizsgálatban a vörösvértest transzfúzió aránya 53,4% volt a Jakavi-karon, és 41,1% volt a legjobb rendelkezésre álló kezelés karon.

A pivótális vizsgálatok randomizált periódusában az anaemia kevésbé gyakori volt a polycythaemia verában szenvedő betegeknél, mint a myelofibrosisos betegeknél (40,8% versus 82,4%). CTCAE 3. és 4. fokozatú eseményeket a polycythemia verás populáció 2,7%-ánál jelentettek, miközben a myelofibrosisos betegeknél a gyakoriság 42,56% volt.

Thrombocytopenia

A myelofibrosisban végzett fázis III klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknél 3. vagy 4. fokozatú thrombocytopenia alakult ki, az annak megjelenéséig eltelt medián időtartam megközelítőleg 8 hét volt. A thrombocytopenia a dózis csökkentésével vagy az adagolás abbahagyásával rendszerint reverzíbilis volt. A vérlemezkeszám 50 000/mm3-es szint fölé történő emelkedéséig eltelt medián időtartam 14 nap volt. A randomizációs időszak alatt thrombocyta transzfúziót a ruxolitinibet kapó betegek 4,7%-ának, míg a kontroll rezsimet kapó betegek 4,0%-ának adtak. A kezelés thrombocytopenia miatti abbahagyása a ruxolitinibet kapó betegek 0,7%-ánál, míg a kontroll rezsimet kapó betegek 0,9%-ánál fordult elő. Azoknál a betegeknél, akiknek a thrombocyta-száma a ruxolitinib adásának elkezdése előtt 100 000/mm3 - 200 000/mm3 között volt, nagyobb gyakorisággal fordult elő 3. vagy 4. fokozatú thrombocytopenia, mint azoknál a betegeknél, akiknek a vérlemezkeszáma > 200 000/mm3 volt (64,2% versus 38,5%).

A pivótális vizsgálatok randomizált periódusában azoknak a betegeknek az aránya, akiknél thrombocytopeniát észleltek, alacsonyabb volt a polycythemia verában szenvedő betegeknél (16,8%), mint a myelofibrosisos betegeknél (69,8%). A súlyos (vagyis CTCAE 3. és 4. fokozatú) thrombocytopenia gyakorisága alacsonyabb volt a polycythemia verában szenvedő betegeknél (2,7%), mint a myelofibrosisos betegeknél (11,6%).

Neutropenia

A myelofibrosisban végzett fázis III klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akiknél 3. vagy 4. fokozatú neutropenia alakult ki, az annak megjelenéséig eltelt medián időtartam 12 hét volt. A randomizációs időszak alatt a dózis neutropenia miatti stabilizálásáról vagy csökkentéséről a betegek

1,0%-ánál számoltak be, és a betegek 0,3%-a hagyta abba a kezelést neutropenia miatt.

A polycythemia verában szenvedő betegekkel végzett pivótális vizsgálat randomizált periódusában három betegnél számoltak be neutropeniáról (1,6%), akik közül egy betegnél CTCAE 4. fokozatú neutropenia alakult ki.

Vérzés

A myelofibrosisban végzett fázis III pivótális vizsgálatokban vérzéses eseményekről (beleértve az intracranialis, a gastrointestinalis vérzést, a véraláfutást és egyéb vérzéses eseményeket is) a ruxolitinibet kapó betegek 32,6%-ánál és a referencia kezeléseket (placebo vagy a legjobb rendelkezésre álló kezelés) kapó betegek 23,2%-ánál számoltak be. A 3-4. fokozatú események gyakorisága a ruxolitinibbel vagy a referencia-kezelésekkel kezelt betegeknél hasonló volt (4,7% versus 3,1%). A kezelés alatt vérzéses eseménnyel bíró betegek többségénél véraláfutásról számoltak be (65,3%). Véraláfutással járó eseményt a ruxolitinibet szedő betegeknél gyakrabban jelentettek, mint a referencia-kezelések mellett (21,3%, illetve 11,6%). Intracranialis vérzésről a ruxolitinibet kapó betegek 1%-ánál és a referencia-kezeléseket kapó betegek 0,9%-ánál számoltak be. Gastrointestinalis vérzésről a ruxolitinibet kapó betegek 5,0%-ánál, míg a referencia-kezeléseket kapó betegek 3,1%-ánál számoltak be. Egyéb vérzéses eseményről (olyan eseményeket is beleértve, mint például az epistaxis, a beavatkozásokat követő vérzés és a haematuria) a ruxolitinibet kapó betegek 13,3%-ánál és a referencia-kezeléseket kapó betegek 10,3%-ánál számoltak be.

A polycythaemia verában szenvedő betegekkel végzett fázis III vizsgálatok összehasonlító periódusában vérzéses eseményekről (köztük intracranialisról és gastrointestinalisról, véraláfutásról és egyéb vérzéses eseményekről) a ruxolitinibbel kezelt betegek 16,8%-ánál, a RESPONSE-vizsgálatban a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó betegek 15,3%-ánál, és a RESPONSE 2-vizsgálatban a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó betegek 12,0%-ánál számoltak be. Véraláfutásról a ruxolitinibbel kezelt betegek 10,3%-ánál, a RESPONSE-vizsgálatban a legjobb rendelkezésre álló kezelést kapó betegek 8,1%-ánál, valamint a RESPONSE 2-vizsgálatban a legjobb rendelkezésre álló kezelést kapó betegek 2,7%-ánál számoltak be. A ruxolitinibet kapó betegeknél nem számoltak be intracranialis vérzés vagy gastrointestinalis vérzés eseményekről. Egy, ruxolitinibbel kezelt betegnél észleltek egy 3. fokozatú vérzéses eseményt (beavatkozást követő vérzés). 4. fokozatú vérzésről nem számoltak be. Egyéb vérzéses eseményekről (köztük olyan eseményekről, mint például az epistaxis, a beavatkozást követő vérzés, az ínyvérzés) a ruxolitinibbel kezelt betegek 8,7%-ánál, a RESPONSE-vizsgálatban a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó betegek 6,3%-ánál, és a RESPONSE 2-vizsgálatban a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó betegek 6,7%-ánál számoltak be.

Fertőzések

A myelofibrosisban végzett fázis III pivótális vizsgálatokban 3. vagy 4. fokozatú húgyúti fertőzésről a betegek 1,0%-ánál, herpes zosterről 4,3%-uknál és tuberculosisról 1,0%-uknál számoltak be.

Fázis III klinikai vizsgálatokban a betegek 3,0%-ánál sepsist jelentettek. A ruxolitinibbel kezelt betegek meghosszabbított követése szerint nem mutatkozik a sepsisnek az idő múlásával megnövekedett arányára irányuló trend.

A polycythemia verában szenvedő betegekkel végzett pivótális vizsgálat randomizált periódusában egy (0,5%) CTCAE 3. fokozatú húgyúti fertőzésről számoltak be, és 4. fokozatú húgyúti fertőzésről nem számoltak be. A herpes zoster aránya a polycythemia verában (4,3%), és a myelofibrosisban szenvedő betegeknél (4,0%) hasonló volt. A polycythemia verában szenvedő betegeknél egy esetben

CTCAE 3. fokozatú, postherpeticus neuralgiáról számoltak be.

Emelkedett szisztolés vérnyomás

A myelofibrosisban végzett fázis III pivótális klinikai vizsgálatokban a szisztolés vérnyomásnak a vizsgálat megkezdéséhez képest 20 Hgmm-es vagy magasabb emelkedését jegyezték fel legalább egy kontrollvizsgálat alkalmával a betegek 31,5%-ánál, szemben a kontrollal kezelt betegek 19,5%-ával. A COMFORT-I-vizsgálatban (myelofibrosisos betegek) a szisztolés vérnyomás kiindulási értékhez viszonyított átlagos emelkedése 0-2 Hgmm volt a ruxolitinib-karon, szemben a placebo-karon észlelt 2-5 Hgmm-es csökkenéssel. A COMFORT-II-vizsgálatban az átlagértékek csak kis különbséget mutattak a ruxolitinibbal kezelt és a kontrollal kezelt myelofibrosisos betegek között.

A polycythemia verában végzett pivótális vizsgálat randomizált szakaszában az átlagos szisztolés vérnyomás 0,65 Hgmm-rel emelkedett a ruxolitinib-karon, miközben 2 Hgmm-rel csökkent a legjobb, rendelkezésre álló kezelés karon.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A Jakavi túladagolásának nincs ismert antidotuma. Legfeljebb 200 mg-ig terjedő egyszeri dózisokat elfogadható akut tolerabilitással adtak. A javasoltnál magasabb ismételt dózisok fokozott myelosuppressióval, köztük leukopeniával, anaemiával és thrombocytopeniával társultak. Megfelelő szupportív kezelést kell adni.

A haemodialysis várhatóan nem fokozza a ruxolitinib eliminációját.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein kináz inhibitorok, ATC kód: L01XE18

Hatásmechanizmus

A ruxolitinib a Janus kinázok (Janus Associated Kinase – JAK), a JAK1 és a JAK2 szelektív inhibitora (3,3 nM-os IC50-érték a JAK1 és 2,8 nM-os IC50-érték a JAK2 enzim esetén). Ezek közvetítik számos olyan cytokin és növekedési faktor jelátvitelét, amelyek fontosak a haemopoesishez és az immunfunkcióhoz.

A myelofibrosis és a polycythemia vera egy myeloproliferativ daganat, amelyről ismert, hogy a JAK1 és JAK2 jelátvitel-regulációs zavarával társul. Az elgondolások szerint a regulációs zavar kiindulási pontjához tartozik, hogy magas azoknak a keringő cytokineknek a szintje, amelyek aktiválják a JAK-STAT jelutat, hogy olyan funkció-teremtő mutációk alakulnak ki, mint a JAK2V617F, valamint az ellenregulációs mechanizmusok elfojtása. A myelofibrosisos betegek a JAK jelátvitel-regulációs zavarát mutatják, tekintet nélkül a JAK2V617F mutációs státuszra. A JAK2-ben (V617F vagy 12-es exon) aktiváló mutációkat találtak a polycythemia verában szenvedő betegek >95%-ánál.

A ruxolitinib a JAK2V617F mutálódott protein expressziójával gátolja a JAK-STAT jelátvitelt és a haematologiai malignitások sejtmodelljeinek cytokin-függő, valamint a Ba/F3-sejtek cytokinektől független sejtproliferációját, 80-320 nM közé eső IC50-értékkel.

Farmakodinámiás hatások

A ruxolitinib az egészséges alanyoktól és myelofibrosisos és polycythemia verában szenvedő betegektől származó teljes vérben gátolja a cytokin-indukálta STAT3 foszforilációt. A ruxolitinib az adagolás után 2 órával a STAT3 foszforiláció maximális gátlását eredményezi, ami 8 óra múlva mind az egészséges alanyoknál, mind a myelofibrosisos betegeknél a kiindulási szinthez közeli szintre tér vissza, ami azt jelzi, hogy sem az anyavegyület, sem az aktív metabolitok nem akkumulálódnak.

A gyulladásos markereknek, mint például a TNFα-nak, az IL-6-nak és a CRP-nek a szisztémás tünetekkel járó kiindulási emelkedése a myelofibrosisos betegeknél a ruxolitinib-kezelés után lecsökkent. A myelofibrosisos betegek nem váltak az idő múlásával refrakterré a ruxolitinib farmakodinámiás hatásaival szemben. Ehhez hasonlóan, a polycythemia verában szenvedő betegek a gyulladásos markerek kiindulási emelkedését is mutatták, és ezek a markerek a ruxolitinib-kezelés után csökkentek.

Egy egészséges alanyokkal végzett, a QT-távolság alapos vizsgálatában nem volt az egyszeri dózisú vagy akár a maximum 200 mg-os, a terápiás dózist meghaladó dózisban adott ruxolitinib QT/QTc-távolságot megnyújtó hatására utaló jel, ami azt jelzi, hogy a ruxolitinibnek nincs hatása a szív repolarizációjára.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Myelofibrosis

Két randomizált, fázis III vizsgálatot (COMFORT-I és COMFORT-II) végeztek myelofibrosisban szenvedő betegeknél (primer myelofibrosis, polycythaemia vera utáni myelofibrosis vagy essentialis thrombocythaemia utáni myelofibrosis). A betegeknek mindkét vizsgálatban tapintható, legalább

5 cm-rel a bordaív alá érő splenomegaliájuk volt, és kockázati kategóriájuk a nemzetközi munkacsoport (International Working Group – IWG) konszenzus kritériumai alapján intermedier-2 vagy magas volt. A Jakavi kezdő adagja a thrombocyta-számon alapult.

A COMFORT-I-vizsgálat egy kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos, 309, olyan beteggel végzett vizsgálat volt, akik vagy refrakterek voltak, vagy nem voltak várományosak a rendelkezésre álló kezelésre. Az elsődleges hatásossági végpont a 24. héten a lép kiindulási térfogatához viszonyított, mágneses rezonancia vizsgálattal (MRI) vagy komputertomográfiával (CT) mért, ≥ 35%-os csökkenést elérő betegek aránya volt.

A másodlagos végpontok közé tartozott a lép kiindulási térfogatához viszonyított, ≥ 35%-os csökkenés fennmaradása, azoknak a betegeknek az aránya, akiknél ≥ 50%-ot csökkent az összesített tünetpontszám, a vizsgálat megkezdésétől a 24. hétig a módosított myelofibrosis tünetek felmérésére szolgáló (Myelofibrosis Symptom Assessment Form – MFSAF) napló 2.0 verziójával felmért, összesített tünetpontszámban bekövetkezett változás, valamint a teljes túlélés.

A COMFORT-II-vizsgálat egy 219 beteggel végzett, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálat volt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták ruxolitinibre vagy a legjobb rendelkezésre álló kezelésre. A legjobb rendelkezésre álló kezelés karon a betegek 47%-a kapott hidroxiureát és a betegek 16%-a kapott glukokortikoidot. Az elsődleges hatásossági végpont a 48. héten a lép térfogatának kiindulási értékéhez viszonyított, MRI-vel vagy CT-vel mért, ≥ 35%-os csökkenését elérő betegek aránya volt.

A másodlagos végpontok közé tartozott a vizsgálat megkezdésétől a 24. hétig a léptérfogat ≥35%-os csökkenését elérő betegek aránya, és a kiindulási léptérfogat ≥35%-os csökkenése fennmaradásának időtartama.

A COMFORT-I- és a COMFORT-II-vizsgálatban a betegek kiindulási demográfiai jellemzői és a betegség jellemző tulajdonságai a két terápiás kar között hasonlóak voltak.

2. táblázat A lép kiindulási térfogatához viszonyított, ≥ 35%-os csökkenést elérő betegek aránya a 24. héten a COMFORT-I- és a 48. héten a COMFORT-II-vizsgálatban (ITT)

 

COMFORT-I

COMFORT-II

 

Jakavi

 

 

Placebo

Jakavi

 

Legjobb

 

(N = 155)

 

(N = 153)

(N = 144)

 

rendelkezésre

 

 

 

 

 

 

 

álló kezelés

 

 

 

 

 

 

 

(N = 72)

Időpontok

 

 

24. hét

 

48. hét

A léptérfogat ≥ 35%-os

65 (41,9)

 

 

1 (0,7)

41 (28,5)

 

csökkenését elérő betegek

 

 

 

 

 

 

 

száma (%)

 

 

 

 

 

 

 

95%-os konfidencia

34,1, 50,1

 

 

0, 3,6

21,3, 36,6

 

0,0, 5,0

intervallum

 

 

 

 

 

 

 

p-érték

 

< 0,0001

< 0,0001

A Jakavi-csoport betegeinek lényegesen nagyobb aránya ért el a lép kiindulási térfogatához viszonyított, ≥ 35%-os csökkenést (2. táblázat), tekintet nélkül a JAK2V617F mutáció jelenlétére vagy hiányára vagy a betegség altípusára (primer myelofibrosis, polycythaemia vera utáni myelofibrosis vagy essentialis thrombocythaemia utáni myelofibrosis).

3. táblázat A lép kiindulási térfogatához viszonyított, ≥35%-os csökkenést elérő betegek aránya

JAK mutációs státusz szerint (biztonságossági csoport)

 

 

 

COMFORT-I

 

 

 

COMFORT-II

 

 

Jakavi

Placebo

Jakavi

Legjobb

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rendelkezésre álló

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kezelés

JAK

Pozitív

 

Negatív

Pozitív

Negatív

Pozitív

 

Negatív

Pozitív

Negatív

mutációs

(N = 113)

 

(N = 40)

(N = 121)

(N = 27)

(N = 110)

 

(N = 35)

(N = 49)

(N = 20)

státusz

n (%)

 

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

 

n (%)

n (%)

n (%)

A

 

 

léptérfogat

(47,8)

 

(27,5)

(0,8)

 

(32,7)

 

(14,3)

 

 

≥35%-os

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

csökkenését

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

elérő

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

betegek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

száma (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Időpont

24 hét után

 

 

 

48 hét után

 

 

 

A Jakavi mellett legalább 24 hétig fennmaradó lienalis válaszreakció (≥35%-os csökkenés) valószínűsége 89% volt a COMFORT-I-, és 87% volt a COMFORT-II-vizsgálatban. A legalább 48 hétig fennmaradó lienalis válaszreakció 52% volt a COMFORT-II-vizsgálatban.

A COMFORT-I-vizsgálatban a Jakavi-csoport betegeinek 45,9%-a érte el a vizsgálat megkezdésétől a 24. hétig az összesített tünetpontszám ≥50%-os javulását (az MFSAF napló 2.0 verzió alkalmazásával mérve), szemben a placebo-csoportban észlelt 5,3%-kal (p < 0,0001, khí-négyzet próbával számítva). Az EORTC QLQ-C30 kérdőívvel mért, a globális egészségi státuszban a 24. héten bekövetkezett átlagos változás +12,3 volt a Jakavi és -3,4 volt a placebo esetén (p < 0,0001).

A COMFORT-I-vizsgálatban, a 34,3 hónapos medián követési időszak után a ruxolitinib-karra randomizált betegeknél a halálozási ráta 27,1% volt, szemben a placebóra randomizált betegeknél észlelt 35,1%-kal; HR 0,687; 95%-os CI 0,459-1,029; p = 0,0668.

A COMFORT-I-vizsgálatban, a 61,7 hónapos medián követési időszak után a ruxolitinib-karra randomizált betegeknél a halálozási ráta 44,5% volt (155 beteg közül 69), szemben a placebóra randomizált betegeknél észlelt 53,2%-kal (154 beteg közül 82). A ruxolitinib-karon 31%-os halálozási kockázat-csökkenés volt, a placebóhoz képest (HR 0,69; 95%-os CI 0,50-0,96; p = 0,025).

A COMFORT-II-vizsgálatban, a 34,7 hónapos medián követési időszak után a ruxolitinibra randomizált betegeknél a halálozási ráta 19,9% volt, szemben a legjobb, rendelkezésre álló kezelésre randomizált betegeknél észlelt 30,1%-kal; HR 0,48; 95%-os CI 0,28-0,85; p = 0,009. A ruxolitinib-karon észlelt alacsonyabb halálozási rátát mindkét vizsgálatban főként a post polycythaemia vera és a post essentialis thrombocythaemia alcsoportokból nyert eredmények határozták meg.

A COMFORT-II-vizsgálatban, az 55,9 hónapos medián követési időszak után a ruxolitinib-karra randomizált betegeknél a halálozási ráta 40,4% volt (146 beteg közül 59), szemben a legjobb, rendelkezésre álló kezelésre randomizált betegeknél észlelt 47,9%-kal (73 beteg közül 35). A ruxolitinib-karon 33%-os halálozási kockázat-csökkenés volt, a legjobb, rendelkezésre álló kezelési karhoz képest (HR 0,67; 95%-os CI 0,44-1,02; p = 0,062).

Polycythaemia vera

Egy randomizált, nyílt elrendezésű, aktív-kontrollos, fázis III vizsgálatot (RESPONSE) végeztek 222 olyan, polycythemia verás beteggel, akik rezisztensek a hidroxiureára vagy nem tolerálják azt, a European LeukemiaNet (ELN) nemzetközi munkacsoport által publikált kritériumok alapján. Száztíz beteget randomizáltak a ruxolitinib-karra, és 112 beteget a legjobb, rendelkezésre álló kezelés karra. A Jakavi kezdő adagja naponta kétszer 10 mg volt. Ezután a dózisokat az egyes betegeknél a tolerabilitás és a hatásosság alapján módosították, úgy, hogy a maximális dózis naponta kétszer 25 mg volt. A legjobb, rendelkezésre álló kezelést a vizsgálatot végző választotta ki, minden egyes betegnél, és hidroxiureát, (59,5%), interferont/pegilált interferont (11,7%), anagrelidet (7,2%), pipobrománt (1,8%) és obszervációt (15,3%) tartalmazott.

A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai a 2 terápiás kar esetén hasonlóak voltak. A medián életkor 60 év volt (szélső értékek 33 - 90 év). A ruxolitinib-kar betegeinél a polycythemia vera diagnózis fennállásának medián időtartama 8,2 év volt, és korábban hidroxiureát kaptak, megközelítőleg 3 évig (medián időtartam). A legtöbb betegnél (>80%) legalább két phlebotomiát végeztek a szűrést megelőző 24 hétben. Nincsenek a hosszú távú túlélésre és a betegség szövődményeinek előfordulási gyakoriságára vonatkozó összehasonlító adatok.

Az elsődleges összetett végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél elérték, hogy hiányoztak a phlebotomiára való alkalmasság feltételei (haematocrit-érték kontroll), és akiknél ugyanakkor a vizsgálat megkezdésétől számítva a 32. hétre a léptérfogat ≥35%-os csökkenését érték el. A phlebotomiára való alkalmasság a definíció szerint az igazolt, 45%-nál magasabb haematocrit-érték, azaz a kiindulási értéknél legalább 3 százalékponttal magasabb haematocrit-érték, vagy az igazolt, 48%-nál magasabb haematocrit-érték, attól függően, hogy melyik volt az alacsonyabb. A legfontosabb másodlagos végpontok közé tartozott azoknak a betegeknek az aránya, akik elérték az elsődleges végpontot, és a 48. hétre nem alakult ki náluk progresszió, valamint azoknak a betegeknek az aránya, akik a 32. hétre teljes haematologiai remissziót értek el.

A vizsgálat teljesítette az elsődleges célját, és a Jakavi-csoportban a betegek magasabb aránya érte el az elsődleges összetett végpontot, és egyes összetevőinek mindegyikét. Szignifikánsan több,

Jakavi-val kezelt beteg (23%) ért el egy elsődleges választ (p < 0,0001), mint a legjobb, rendelkezésre álló kezeléssel kezeltek (0,9%). A haematocrit-érték kontrollját a Jakavi-kar betegeinek 60%-ánál érték el, szemben a legjobb, rendelkezésre álló kezelés-kar betegeinek 18,8%-ával, és a léptérfogat ≥35%-os csökkenését a Jakavi-kar betegeinek 40%-ánál érték el, szemben a legjobb, rendelkezésre álló kezelés-kar betegeinek 0,9%-ával (1. ábra).

Mindkét legfontosabb másodlagos végpont is teljesült. A teljes haematologiai remissziót elérő betegek aránya 23,6% volt a Jakavi mellett, szemben a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapóknál észlelt 8,0%-kal (p = 0,0013), és a 48. héten tartós elsődleges válaszreakciót elérő betegek aránya 20% volt a Jakavi, és 0,9% volt a legjobb, rendelkezésre álló kezelés mellett (p < 0,0001).

1. ábra Az elsődleges végpontot és az elsődleges végpont összetevőit a 32. héten elérő betegek

 

 

P-érték: < 0,0001

Az elsődleges válaszreakció

 

 

Esélyhányados (ruxolitinib/BAT)

egyes összetevői a 32. héten

 

 

 

és 95%-os CI:

 

.RUX

 

32,67 (5,04, 1337)

 

 

 

 

.BAT

százalékaránya

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

betegek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elsődleges összetett végpont a

A léptérfogat ≥35%-os

A haematocrit kontrollja,

 

 

 

32. héten

csökkenése

phlebotoma nélkül

 

A tünetek okozta megterhelést az MPN-SAF (Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form – myeloproliferativ daganat okozta tüneteket értékelő űrlap) összesített tünetpontszám (total symptom score – TSS) elektronikus betegnapló segítségével értékelték, ami 14 kérdést tartalmazott. A 32. héten a ruxolitinibbal kezelt betegek sorrendben 49%-a és 64%-a érte el a TSS-14 és TSS-5 ≥50%-os csökkenését, szemben a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapó betegek mindössze 5%-ával, illetve 11%-ával.

A kezelés kedvező hatásának észlelését a beteg változásról alkotott összbenyomását (Patient Global Impression of Change – PGIC) értékelő kérdőívvel mérték. A ruxolitinibbal kezelt betegek 66%-a, míg a legjobb, rendelkezésre álló kezelést kapók 19%-a számolt be a kezelés elkezdése után már

4 héttel korai javulásról. A kezelés kedvező hatása észlelésének javulása is nagyobb arányú volt a ruxolitinibbal kezelt betegeknél a 32. héten (78% versus 33%).

A RESPONSE-vizsgálatban kiegészítő analíziseket is végeztek, hogy értékeljék a válaszreakció tartósságát a 80. héten, de csak a Jakavi-kar esetében. Ezen a karon az adatok 80. heti lezárásának időpontjában a betegek 83%-a kapta még mindig a kezelést. A 32. héten elsődleges válaszreakciót elért betegek 80%-ánál maradt fent a válaszreakció legalább 48 héttel a kezdeti válaszreakció után.

Egy második randomizált, nyílt elrendezésű, aktív-kontrollos, fázis IIIb vizsgálatot (RESPONSE 2) végeztek 149 olyan, polycythaemia verában szenvedő beteggel, akik rezisztensek voltak a hidroxiureára, vagy nem tolerálták azt, de nem volt tapintható splenomegaliájuk. Teljesült az elsődleges végpont, ami a meghatározása szerint a 28. héten megfelelő haematocrit-értéket elérő betegek aránya (egyenértékű azzal, hogy nincs szükség phlebotomiára) (62,2% a Jakavi-karon, illetve 18,7% a legjobb, rendelkezésre álló kezelés karon). Szintén teljesült a legfontosabb másodlagos végpont, ami a meghatározása szerint a 28. héten teljes haematologiai remissziót elérő betegek aránya

(23,0% a Jakavi-karon, illetve 5,3% a legjobb, rendelkezésre álló kezelés karon).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Jakavi vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a myelofibrosis kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A ruxolitinib egy, a Biofarmáciai osztályozási rendszer (BCS) I. osztályába tartozó vegyület, jó permeabilitással és jó oldhatósággal, valamint jó eloszlási jellemzőkkel. A klinikai vizsgálatokban a szájon át történő alkalmazás után a ruxolitinib gyorsan felszívódott, és a maximális plazmakoncentráció (Cmax) az adagolás után megközelítőleg 1 órával kialakult. Egy emberekkel végzett tömegegyensúlyi vizsgálat alapján, mivel a ruxolitinib vagy a metabolitok a first-pass metabolizmus alatt alakulnak ki, a ruxolitinib per os felszívódása 95%-os vagy nagyobb. A ruxolitinib átlagos Cmax-a és a teljes expozíció (AUC) az 5-200 mg-os egyszeri dózistartományban arányosan növekedett. Nagy zsírtartalmú étel adásakor nem volt klinikailag jelentős változás a ruxolitinib farmakokinetikájában. Nagy zsírtartalmú étellel együtt történő adásakor az átlagos Cmax közepes mértékben csökkent (24%), miközben az átlagos AUC majdnem változatlan maradt (4%-os emelkedés).

Eloszlás

A dinamikus egyensúlyi állapotú átlagos eloszlási térfogat a myelofibrosisos és polycythemia verában szenvedő betegeknél megközelítőleg 75 liter. A ruxolitinib klinikailag releváns koncentrációi mellett az in vitro plazmafehérje-kötődés megközelítőleg 97%-os, és főként az albuminhoz történik. A patkányokon végzett teljestest izotóp szcintigráfia kimutatta, hogy a ruxolitinib nem jut át a vér-agy gáton.

Biotranszformáció

A ruxolitinibet elsősorban a CYP3A4 metabolizálja (> 50%), a CYP2C9 további részvételével. A humán plazmában az anyavegyület van túlsúlyban, ami a keringésben lévő, a gyógyszerrel összefüggő vegyületek megközelítőleg 60%-át teszi ki. A plazmában két fő és aktív metabolit van jelen, ami az anyavegyület AUC-jének a 25%-át és a 11%-át adja. Ezeknek a metabolitoknak a JAK-kal összefüggő farmakológiai aktivitása az anyavegyületének a fele - egyötöde. Összességében az összes metabolit a ruxolitinib teljes farmakodinámiás aktivitásának 18%-át teszi ki. In vitro vizsgálatok alapján a klinikailag releváns koncentrációkban a ruxolitinib nem gátolja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vagy CYP3A4 izoenzimeket, és nem potens induktora a CYP1A2, CYP2B6 vagy CYP3A4 izoenzimeknek. In vitro adatok azt mutatják, hogy a ruxolitinib gátolhatja a P-gp-t és BCRP-t.

Elimináció

A ruxolitinib elsősorban metabolizmuson keresztül eliminálódik. A ruxolitinib átlagos eliminációs felezési ideje megözelítőleg 3 óra. A [14C] izotóppal jelölt ruxolitinib egyszeri per os adagban, egészséges felnőtt alanyoknak történt adását követően az elimináció elsősorban metabolizmuson keresztül ment végbe, és a radioaktivitás 74%-a a vizeletben és 22%-a a székletben választódott ki. A változatlan formájú anyavegyület a kiválasztódott radioaktivitás kevesebb, mint 1%-át tette ki.

Linearitás/nem-linearitás

A dózisarányosságot ez egyszeri dózissal és a többszöri adagolással végzett vizsgálatokban igazolták.

Speciális populációk

Az életkor, a nem vagy a rassz hatásai

Az egészséges alanyokkal végzett vizsgálatok alapján nem észleltek lényeges különbségeket a ruxolitinib farmakokinetikai tulajdonságaiban a nemi hovatartozás és a rassz tekintetében. Egy myelofibrosisos betegek populációs farmakokinetikai vizsgálatában nem volt nyilvánvaló összefüggés az oralis clearance és a beteg életkora vagy a rassz között. Az előre jelzett oralis clearance 17,7 l/h volt nőknél és 22,1 l/h volt férfiaknál, 39%-os egyének közötti variabilitással a myelofibrosisos betegeknél.

A clearance 12,7 l/óra volt a polycythemia verában szenvedő betegeknél, 42%-os egyének közötti variabilitással, és nem volt nyilvánvaló összefüggés az oralis clearance és a nemi hovatartozás, a beteg életkora vagy a rassz között, a polycythemia verában szenvedő betegekkel végzett populációs farmakokinetikai vizsgálat alapján.

Gyermekek

A Jakavi biztonságosságát és hatásosságát gyermekgyógyászati betegek esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont, „Gyermekek”).

Beszűkült veseműködés

A vesefunkciót mind a Modification of Diet in Renal Disease (az étrend módosítása vesebetegségben

– MDRD) képlet alkalmazásával, mind a vizelet kreatininszint mérésével meghatározták. Egyetlen 25 mg-os ruxolitinib adag után a ruxolitinib expozíciója hasonló volt a különböző mértékben beszűkült és az egészséges veseműködésű alanyoknál. Ugyanakkor a ruxolitinib metabolitok plazma AUC-értékei a veseműködés romlásának súlyosságával párhuzamosan növekvő tendenciát mutattak, és a súlyosan beszűkült veseműködésű betegeknél jelentősen megemelkedtek. Nem ismert, hogy a metabolit-expozíció emelkedése jelent-e biztonságossági problémát. A súlyosan beszűkült veseműködésű és a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a dózis módosítása javasolt (lásd 4.2 pont). A csak a dialysis napján történő adagolás csökkenti a metabolit-expozíciót, de a farmakodinámiás hatást is, különösen a művesekezelések közötti napokon.

Beszűkült májműködés

Egyetlen 25 mg-os ruxolitinib adag különböző mértékben beszűkült májműködésű betegeknek történő adása után a ruxolitinib átlagos AUC-je az egészséges májműködésű betegeknél észlelthez képest az enyhe, a közepesen súlyos és a súlyos mértékben beszűkült májműködésű betegeknél sorrendben

87%-kal, 28%-kal és 65%-kal emelkedett. Nem volt nyilvánvaló összefüggés az AUC és a beszűkült májműködés mértékének Child-Pugh pontszámon alapuló beosztása között. A terminális felezési idő a beszűkült májműködésű betegeknél hosszabb volt, mint az egészséges kontrolloknál (4,1-5,0 óra versus 2,8 óra). A beszűkült májműködésű betegeknél egy megközelítőleg 50%-os dóziscsökkentés javasolt (lásd 4.2 pont).

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A ruxolitinibet farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási és reproduktív toxicitási vizsgálatokban, valamint egy karcinogenitási vizsgálatban értékelték. Az ismételt dózisokkal végzett vizsgálatokban a ruxolitinib farmakológiai hatásával összefüggő célszervek közé tartoztak a csontvelő, a perifériás vér és a lymphoid szövetek. Kutyáknál megfigyelték, hogy a fertőzések

általában immunszuppresszióval függtek össze. Egy kutyákkal végzett telemetriás vizsgálatban a vérnyomásnak a pulzusszám emelkedése melletti, inverz csökkenését észlelték, és egy patkányokkal végzett légzésfunkciós vizsgálatban a perctérfogat inverz csökkenését figyelték meg. A kutyákkal és patkányokkal végzett vizsgálatokban a mellékhatást nem okozó szint határai (a nem kötött Cmax alapján) sorrendben 15,7-szer és 10,4-szer voltak magasabbak, mint ami a naponta kétszer 25 mg-os, maximális javasolt humán dózis mellett észlelhető. A ruxolitinib neurofarmakológiai hatásainak vizsgálatakor hatásokat nem észleltek.

A ruxolitinib az állatkísérletekben csökkentette a magzati testtömeget és növelte a poszt-implantációs veszteséget. Patkányoknál és nyulaknál nem volt teratogén hatásra utaló bizonyíték. Ugyanakkor a legmagasabb klinikai dózishoz viszonyított expozíciós határok alacsonyak voltak, és ezért az eredmények az emberekre vonatkozóan korlátozott relevanciával bírnak. A fertilitásra gyakorolt hatást nem észleltek. Egy, a pre- és posztnatális fejlődést értékelő vizsgálatban kissé megnyúlt gesztációs periódust, az implantációs helyek számának csökkenését és a megszületett kölykök számának csökkenését észlelték. A kölyköknél alacsonyabb átlagos kezdeti testtömeget és az átlagos testtömeg-növekedés rövid ideig tartó csökkenését észlelték. Szoptató patkányoknál a ruxolitinib és/vagy annak metabolitjai kiválasztódtak az anyatejbe, és a koncentrációja 13-szor magasabb volt, mint az anyai plazmakoncentráció. A ruxolitinib nem volt sem mutagén, sem klasztogén. A ruxolitinib a Tg.rasH2 transzgénikus egér-modellben nem volt karcinogén.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Mikrokristályos cellulóz

Magnézium-sztearát

Vízmentes, kolloid, szilicium-dioxid

A típusú karboximetil-keményítő-nátrium

Povidon K30

Hidroxipropilcellulóz 300-600 cps

Laktóz-monohidrát

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

14 vagy 56 tablettát tartalmazó PVC/PCTFE/Alumínium buborékcsomagolás vagy 168 (3 darab 56 tablettás csomag) tablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés vagy típus kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Egyesült Királyság

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Jakavi 5 mg tabletta

EU/1/12/773/004-006

Jakavi 10 mg tabletta

EU/1/12/773/014-016

Jakavi 15 mg tabletta

EU/1/12/773/007-009

Jakavi 20 mg tabletta

EU/1/12/773/010-012

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. augusztus 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája