Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Janumet (sitagliptin / metformin hydrochloride) – Alkalmazási előírás - A10BD07

Updated on site: 08-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveJanumet
ATC-kódA10BD07
Hatóanyagsitagliptin / metformin hydrochloride
GyártóMerck Sharp

Cikkek tartalma

1.A GYÓGYSZER NEVE

Janumet 50 mg/850 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg szitagliptinnek megfelelő szitagliptin-foszfát-monohidrát és 850 mg metformin-hidroklorid tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Ovális, rózsaszínű filmtabletta, egyik oldalán „515” jelöléssel.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek részére:

A Janumet diéta és testmozgás mellett kiegészítő terápiaként olyan betegek glikémiás kontrolljának javítására javallott, akik glikémiás kontrollja a metformin maximálisan tolerálható adagja mellett nem megfelelő, vagy akiket már a szitagliptin és metformin kombinációjával kezelnek.

A Janumet diéta és testmozgás mellett kiegészítő terápiaként szulfonilureával kombinációban alkalmazva (azaz hármas kombinációs terápia keretein belül) javallott olyan betegek számára, akik glikémiás kontrollja a metformin és szulfonilurea maximálisan tolerálható adagja mellett nem megfelelő.

A Janumet diéta és testmozgás mellett egy peroxiszóma proliferátor-aktiválta receptor gamma (PPAR )-agonistával (azaz egy tiazolidindionnal) hármas kombinációs terápiában alkalmazva javallott olyan betegek számára, akiknél a vércukorszint beállítása a metformin és egy PPAR -agonista maximálisan tolerálható adagja mellett nem megfelelő.

A Janumet ezen kívül diéta és testmozgás mellett a glikémiás kontroll javítására javallott inzulinnal kombinációban adva (azaz hármas kombinációs terápia keretein belül), olyan betegek számára, akiknél az inzulin állandó dózisa és a metformin önmagában nem biztosít megfelelő glikémiás kontrollt.

4.2Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Janumettel végzett antihiperglikémiás terápia adagját egyénileg kell megállapítani a beteg mindenkori gyógyszerezése, annak hatásossága és tolerálhatósága függvényében akképpen, hogy a szitagliptin maximálisan javasolt napi 100 mg-os adagját ne lépjék túl.

Normál veseműködésű felnőttek (GFR ≥ 90 ml/perc)

Metformin monoterápia maximálisan tolerálható adagja mellett nem megfelelő glikémiás kontrollal rendelkező betegek

Metformin önmagában történő szedése mellett nem megfelelő glikémiás kontrollal rendelkező betegek esetében a kezdő adagnak általában napi kétszer 50 mg szitagliptint (teljes napi adag 100 mg) kell tartalmaznia a metformin már szedett adagjával együttesen alkalmazva.

A szitagliptint és metformint együtt szedő betegek átállítása

A szitagliptint és metformint együtt szedő betegek esetében a Janumetet a már szedett szitagliptin és metformin adagjának megfelelő dózisban kell alkalmazni.

Metformin és szulfonilurea maximálisan tolerálható adagjának kettős kombinációja mellett nem megfelelő glikémiás kontrollal rendelkező betegek

Az adagnak napi kétszer 50 mg szitagliptint (teljes napi adag 100 mg) és olyan dózisú metformint kell tartalmaznia, amely hasonló a beteg által szedett dózishoz. Janumet és szulfonilurea kombinációjának alkalmazása esetén a hypoglikaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea alacsonyabb adagjára lehet szükség (lásd 4.4 pont).

Metformin és egy PPAR -agonista maximálisan tolerálható adagjának kettős kombinációja mellett nem megfelelően beállított vércukorszintű betegek

Az adagnak napi kétszer 50 mg szitagliptint (teljes napi adag 100 mg) és olyan dózisú metformint kell tartalmaznia, amely hasonló a beteg által szedett dózishoz.

Kettős kombinációs terápiában szereplő inzulin és maximálisan tolerálható dózisban alkalmazott metformin mellett nem megfelelően beállított vércukorszintű betegek

Az adag napi kétszeri 50 mg szitagliptint kell, hogy biztosítson (100 mg teljes napi adag) és a metforminból hasonló adagot ahhoz, amit a beteg már kap. Amennyiben a Janumet inzulinnal kombinációban kerül alkalmazásra, a hypoglikaemia kockázatának csökkentése érdekében az inzulinból csökkentett dózisra lehet szükség (lásd 4.4 pont).

A metformin különböző adagolása érdekében a Janumet 50 mg szitagliptin és 850 mg metformin-hidroklorid vagy 1000 mg metformin-hidroklorid hatáserősségekben kerül forgalomba.

Minden betegnek folytatnia kell az egyenletes napi szénhidrátbevitellel járó ajánlott diétáját.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (glomeruláris filtrációs ráta [GFR] 60 ml/perc) az adagot nem szükséges módosítani. A GFR értékét a metformintartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges.

A metformin maximális napi adagját lehetőleg naponta 2-3 részre kell elosztani. Azon betegeknél, akiknél a GFR < 60 ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4 pont) számba kell venni, mielőtt a metforminkezelés megkezdése felmerül.

Amennyiben nem áll rendelkezésre a Janumet megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az egyedi monokomponenseket kell alkalmazni.

GFR ml/perc

Metformin

Szitagliptin

 

 

 

60-89

A maximális napi adag 3000 mg.

A maximális napi adag 100 mg.

 

A csökkenő veseműködéshez mérten

 

 

megfontolandó az adagolás csökkentése.

 

 

 

 

50-59

 

 

 

A maximális napi adag 2000 mg.

 

 

A kezdő dózis legfeljebb a maximális

 

45-49

A maximális napi adag 50 mg.

adag fele.

 

 

 

 

 

30-44

A maximális napi adag 1000 mg.

 

 

A kezdő dózis legfeljebb a maximális

 

 

adag fele.

 

 

 

 

< 30

A metformin ellenjavallt.

A maximális napi adag 25 mg.

 

 

 

Májkárosodás

A Janumetet májkárosodásban szenvedő betegeknél tilos alkalmazni (lásd 5.2 pont).

Időskor

Mivel a metformin és a szitagliptin a vesén keresztül választódik ki, a Janumetet az életkor előrehaladtával körültekintően kell alkalmazni. A vesefunkció monitorozása a főként időskorú betegek körében előforduló és metforminnal összefüggésbe hozható tejsavas acidózis megelőzése érdekében szükséges (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A Janumet biztonságosságát és hatásosságát újszülöttkor és 18 évesnél fiatalabb életkor közötti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A metforminnal összefüggő gastrointestinalis mellékhatások csökkentése érdekében a Janumetet naponta kétszer, étellel együtt kell bevenni.

4.3Ellenjavallatok

A Janumet ellenjavallt a következők fennállása esetén:

-a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 és 4.8 pont);

-akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis);

-diabéteszes kómát megelőző állapot;

-súlyos veseelégtelenség (GFR < 30 ml/perc) (lásd 4.4 pont);

-a vesefunkció befolyásolására képes akut állapotok, például:

-kiszáradás,

-súlyos fertőzés,

-sokk,

-jódtartalmú kontrasztanyag intravaszkuláris alkalmazása (lásd 4.4 pont);

-olyan akut vagy krónikus betegség, mely szöveti hypoxiát okozhat, például:

-szív- vagy légzésleállás,

-nemrég lezajlott myocardialis infarctus,

-sokk;

-májkárosodás;

-akut alkoholos intoxikáció, alkoholizmus;

-szoptatás.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános tudnivalók

A Janumet nem alkalmazható 1-es típusú diabéteszben szenvedő betegek esetében és tilos diabéteszes ketoacidózis kezelésére alkalmazni.

Acut pancreatitis

A DPP-4 gátlók alkalmazása az acut pancreatitis kialakulásának kockázatával jár. A betegeket tájékoztatni kell az acut pancreatitis jellemző tünetéről, a tartós, erős hasi fájdalomról. A szitagliptin szedésének leállítását követően (szupportív kezeléssel vagy anélkül) a pancreatitis gyógyulását figyelték meg, de nagyon ritka esetekben nekrotizáló vagy haemorrhagiás pancreatitist és/vagy halálesetet is jelentettek. Ha pancreatitis gyanúja áll fenn, a Janumet és más potenciálisan gyanúsítható gyógyszerek szedését abba kell hagyni. Amennyiben acut pancreatitis igazolódik, a Janumet szedését nem szabad újra elkezdeni. Körültekintően kell eljárni olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében pancreatitis szerepel.

Laktátacidózis

A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut rosszabbodásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát.

Dehidráció (súlyos hányás, hasmenés, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel.

Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal anti- inflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabétesz, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hipoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hipotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a csökkent vér pH (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.

Veseműködés

A GFR értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd

4.2 pont). A Janumet ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont).

Hypoglikaemia

A Janumetet szulfonilureával vagy inzulinnal kombinációban szedő betegek ki vannak téve a hypoglikaemia veszélyének, ezért szükségessé válhat náluk a szulfonilurea vagy inzulin dózisának csökkentése.

Túlérzékenységi reakciók

Szitagliptinnel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően súlyos túlérzékenységi reakciókat jelentettek. E reakciók közé tartoznak az anafilaxia, angioödéma és exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens–Johnson szindrómát. E reakciók a szitagliptinnel történő kezelés megkezdését követő első 3 hónapon belül – egyes jelentések szerint az első adagot követően – alakultak ki. Amennyiben túlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, a Janumet szedését abba kell hagyni, meg kell

állapítani a reakció egyéb lehetséges okait, és a diabétesz kezelésének más módját kell alkalmazni (lásd 4.8 pont).

Bullosus pemphigoid

A DPP-4-gátlókat – beleértve a szitagliptint is – szedő betegeknél a forgalomba hozatalt követően bullosus pemphigoidról számoltak be. Ha bullosus pemphigoid gyanúja áll fenn, a Janumet szedését abba kell hagyni.

Sebészeti beavatkozások

A Janumet adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.

Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása

Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A Janumet adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Előzőleg már kontrollált 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek klinikai státuszának változása Azon Janumetet szedő, előzőleg jól kontrollált 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegeket, akiknél laboratóriumi rendellenességek vagy klinikai megbetegedés (főként tisztázatlan eredetű vagy nehezen azonosítható betegség) lépnek fel, azonnal ki kell vizsgálni a ketoacidózis vagy tejsavas acidózis jelenlétének megállapítása céljából. A kivizsgálásnak ki kell terjednie a szérum-elektrolitok és ketonok, a vércukorszint, valamint szükség esetén a vér pH, laktát, piruvát és metformin szintjének megállapítására. Az acidózis bármilyen formájának fellépte esetén a kezelést azonnal abba kell hagyni és meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Szitagliptin (napi kétszer 50 mg) és a metformin (napi kétszer 1000 mg) többszörös adagjának együttes alkalmazása 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegekben sem a szitagliptin, sem a metformin farmakokinetikáját nem változtatta meg jelentős mértékben.

A Janumettel farmakokinetikai gyógyszer-interakciós vizsgálatokat nem végeztek, azonban különálló hatóanyagaival, a szitagliptinnel és metforminnal folytattak ilyen jellegű vizsgálatokat.

Együttadása nem ajánlott

Alkohol

Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

A Janumet adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Óvatossággal adható kombinációk

Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.

A renális tubuláris szekréció útján kiválasztódó kationos gyógyszerek (pl.: cimetidin) interakcióba léphetnek a metforminnal az általános renális tubuláris transzport-rendszerekért történő kompetíció következtében. Hét egészséges önkéntesen végzett vizsgálat kimutatta, hogy a napi kétszer 400 mg cimetidin alkalmazása a metformin szisztémás expozícióját (AUC) 50%-kal, míg Cmax értékét 81%-kal növelte. Renális tubuláris szekréció útján kiválasztódó kationos gyógyszerek együttes alkalmazása esetén tehát fontolóra kell venni a glikémiás kontroll szigorú monitorozását, az ajánlott adagolás keretein belüli dózismódosítást, és a diabétesz-kezelés megváltoztatását.

A szisztémásan és helyileg alkalmazott glükokortikoidok, a béta-2 agonisták és a vízhajtók intrinsic hiperglikémiás aktivitással rendelkeznek. A betegeket tájékoztatni kell erről, és vércukorszintjüket gyakrabban kell monitorozni, főként az ilyen gyógyszerekkel történő kezelés kezdeti szakaszában. Szükség esetén az antihiperglikémiás gyógyszer dózisát az egyéb gyógyszerrel történő kezelés során vagy annak abbahagyása esetén módosítani kell.

Az ACE-gátlók csökkenthetik a vércukorszintet. Szükség esetén az antihiperglikémiás gyógyszer dózisát az egyéb gyógyszerrel történő kezelés során vagy annak abbahagyása esetén módosítani kell.

Más gyógyszerek hatása a szitagliptinre

Az alábbiakban ismertetett in vitro és klinikai adatok arra utalnak, hogy kicsi annak a kockázata, hogy a szitagliptin az együttesen alkalmazott egyéb gyógyszerekkel klinikailag jelentős kölcsönhatásba lép:

Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a szitagliptin korlátozott metabolizmusáért elsődlegesen a CYP3A4 enzim felelős, a CYP2C8 közreműködésével. A normál vesefunkcióval bíró betegek esetében a metabolizmus – beleértve a CYP3A4-en keresztül történő metabolizmust – csak kis szerepet játszik a szitagliptin kiürülésében. Súlyos vesekárosodás, illetve végstádiumú vesebetegség („End stage renal disease” – ESRD) esetén a metabolizmus a szitagliptin kiválasztásában jelentősebb szerepet játszhat. Ezen oknál fogva lehetséges tehát, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok

(pl.: ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) a súlyos vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő betegek esetében megváltoztathatják a szitagliptin farmakokinetikáját. Az erős CYP3A4-inhibitorok hatásait vesekárosodásban szenvedők esetében klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták.

Az in vitro transzport vizsgálatok azt mutatták, hogy a szitagliptin a p-glikoprotein és az organikus anion transzporter-3 (OAT3) szubsztrátja. A szitagliptin OAT3-mediált transzportját a probenicid in vitro gátolta, noha a klinikailag jelentős kölcsönhatások kockázata alacsonynak bizonyult. Az OAT3-inhibitorok együttes alkalmazását in vivo nem értékelték.

Ciklosporin: Elvégeztek egy vizsgálatot, hogy megállapítsák az erős p-glikoprotein inhibitornak minősülő ciklosporin hatását a szitagliptin farmakokinetikájára. A szitagliptin egyszeri, orálisan adott 100 mg-os adagjának együttes alkalmazása egyszeri, orálisan adott 600 mg ciklosporinnal hozzávetőleg 29%-kal emelte meg a szitagliptin AUC-értékét, és 68%-kal a Cmax-értékét. A szitagliptin farmakokinetikájának ezen változásai nem voltak klinikailag jelentősnek tekinthetőek. A szitagliptin vese clearance-e nem módosult jelentős mértékben. Más p-glikoprotein inhibitorokkal ezért nem várható jelentős interakció.

A szitagliptin más készítményekre gyakorolt hatásai

Digoxin: A szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma digoxin-koncentrációt. Napi 0,25 mg digoxin és 100 mg szitagliptin 10 napon át történő együttes alkalmazása a digoxin plazma

AUC szintjét átlagosan 11%-kal, míg a plazma Cmax szintjét átlagosan 18%-kal emelte meg. A digoxin dózismódosítása nem javasolt. A digoxin-toxicitás kockázatának kitett betegeket azonban monitorozni kell, amennyiben a szitagliptin és a digoxin együttes alkalmazására kerül sor.

Az in vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja és nem is indukálja a CYP450 izoenzimeket. A klinikai vizsgálatok során a szitagliptin nem változtatta meg jelentős mértékben a metformin, gliburid, szimvasztatin, roziglitazon, warfarin, vagy orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját, mely in vivo

bizonyítja a CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 és az organikus kation-transzporter („organic cationic transporter” – OCT) szubsztrátokkal szemben mutatott alacsony interakciós hajlamot. A szitagliptin in vivo enyhén gátolhatja a p-glikoproteint.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A szitagliptin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségű információ. Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak magas dózisok alkalmazása mellett (lásd 5.3 pont).

A rendelkezésre álló, korlátozott mennyiségű információ szerint a metformin használata terhes nőknél nem jár a kongenitális malformációk kockázatának növekedésével. A metforminnal végzett állatkísérletek nem mutattak ki káros hatást a terhesség, embrionális vagy magzati fejlődés, a szülés vagy a születést követő fejlődés során (lásd még 5.3 pont).

A Janumet alkalmazása nem javallt terhesség alatt. Ha a beteg teherbe kíván esni, vagy teherbe esik, a kezelést abba kell hagyni és a betegnél minél előbb meg kell kezdeni az inzulin-kezelést.

Szoptatás

A gyógyszer hatóanyagainak kombinációjával laktáló állatokban nem végeztek vizsgálatokat. A különálló hatóanyagokkal végzett vizsgálatokban mind a szitagliptin, mind a metformin kiválasztódott a laktáló patkányok tejébe. A metformin kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. Nem ismeretes, hogy a szitagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A Janumet alkalmazása ezért nem javallt szoptató nőknél (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Az állatkísérletek során nyert eredmények nem utalnak arra, hogy a szitagliptin-terápia hatással lenne a férfi vagy női termékenységre. Humán adatok nem állnak rendelkezésre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Janumet nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni azonban, hogy szitagliptin szedése mellett beszámoltak szédülésről és álmosságról.

Továbbá, Janumet és egy szulfonilurea vagy inzulin együttes szedésekor a betegek figyelmét fel kell hívni a hypoglikaemia veszélyére.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A Janumet tablettákkal nem végeztek terápiás célú klinikai vizsgálatokat, de szitagliptin és metformin együttes alkalmazásával kimutatták a Janumet bioekvivalenciáját (lásd 5.2 pont). Súlyos mellékhatásokat jelentettek, ide értve a pancreatitist és túlérzékenységi reakciókat. Szulfonilureával (13,8%) és inzulinnal (10,9%) kombinációban hypoglykaemiát jelentettek.

Szitagliptin és metformin

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások az 1. táblázatban szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva a MedDRA által javasolt kifejezések szerint. Az előfordulási gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100, <1/10); nem gyakori (≥1/1000, <1/100); ritka (≥1/10 000, <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: A placebo-kontrollos, önmagában adott szitagliptint és metformint alkalmazó klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően felismert mellékhatások gyakorisága

Mellékhatás

 

A mellékhatások gyakorisága

 

 

 

Immunrendszeri betegségek és tünetek

 

túlérzékenységi reakciók, beleértve az

 

Gyakoriság nem ismert

anaphylaxiás reakciókat is*,†

 

 

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

hypoglykaemia

 

Gyakori

 

 

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

aluszékonyság

 

Nem gyakori

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

interstitialis tüdőbetegség*

 

Gyakoriság nem ismert

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

hasmenés

 

Nem gyakori

hányinger

 

Gyakori

felfúvódás

 

Gyakori

székrekedés

 

Nem gyakori

felhasi fájdalom

 

Nem gyakori

hányás

 

Gyakori

acut pancreatitis*,†,‡

 

Gyakoriság nem ismert

fatális és nem fatális kimenetelű haemorrhagiás

 

Gyakoriság nem ismert

és nekrotizáló pancreatitis*,†

 

 

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

pruritus*

 

Nem gyakori

angiooedema*,†

 

Gyakoriság nem ismert

kiütés*,†

 

Gyakoriság nem ismert

urticaria*,†

 

Gyakoriság nem ismert

cutan vasculitis*,†

 

Gyakoriság nem ismert

exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens–

 

Gyakoriság nem ismert

Johnson szindrómát is*,†

 

bullosus pemphigoid*

 

Gyakoriság nem ismert

 

 

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

arthralgia*

 

Gyakoriság nem ismert

myalgia*

 

Gyakoriság nem ismert

végtagfájdalom*

 

Gyakoriság nem ismert

hátfájás*

 

Gyakoriság nem ismert

arthropathia*

 

Gyakoriság nem ismert

 

 

 

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

 

vesefunkció-károsodás*

Gyakoriság nem ismert

acut veseelégtelenség*

Gyakoriság nem ismert

*A mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő felügyelet során azonosították.

Lásd 4.4 pont.

‡ Lásd alább, a TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálatra vonatkozó részt.

A kiválasztott mellékhatások leírása

A más antidiabetikumokkal együtt adott szitagliptin és metformin kombinációjának alkalmazását értékelő vizsgálatok során egyes mellékhatásokat gyakrabban figyeltek meg, mint az önmagában adott szitagliptint és metformint alkalmazó klinikai vizsgálatokban. Ezek közé tartozik a hypoglykaemia (szulfonilurea vagy inzulin mellett gyakorisága „nagyon gyakori” volt), székrekedés (szulfonilurea mellett „gyakori” volt), perifériás oedema (pioglitazon mellett „gyakori” volt), valamint a fejfájás és szájszárazság (inzulin mellett „nem gyakori” volt).

Szitagliptin

Napi egyszer 100 mg szitagliptint a placebóval összehasonlító monoterápiás vizsgálatok során a jelentett mellékhatások a fejfájás, a hypoglikaemia, a székrekedés és a szédülés voltak.

Ezeknek a betegeknek legalább 5%-ánál jelentett nemkívánatos események között, melyeket az ok-okozati viszony feltüntetése nélkül jelentettek, szerepel a felső légúti fertőzés és a nasopharyngitis. Továbbá, „nem gyakori” besorolással osteoarthritist és végtagfájdalmat jelentettek (a szitagliptinnel kezelt csoportban a kontrollcsoporthoz képest 0,5%-kal gyakrabban).

Metformin

Nagyon gyakran jelentettek emésztőrendszeri tüneteket a metforminnal végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felügyelet során. Az emésztőrendszeri tünetek, mint pl. a hányinger, hányás, hasmenés, hasfájás és étvágycsökkenés leggyakrabban a terápia megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben önmaguktól elmúlnak. A metforminnal összefüggő további mellékhatások közé tartozik a fémes íz érzete (gyakori); tejsavas acidózis, májfunkciós rendellenességek, hepatitis, csalánkiütés, erythema és pruritus (nagyon ritka). A metforminnal történő hosszú távú kezelés a B12 vitamin csökkent felszívódásával jár, mely nagyon ritkán klinikailag jelentős B12 vitamin-hiányt okozhat (pl.: megaloblastos anaemia). A gyakorisági kategóriák az EU területén a metforminról elérhető alkalmazási előírásokban szereplő információkon alapulnak.

TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálat

A szitagliptin mellett megfigyelt cardiovascularis végpontokat értékelő vizsgálatban (TECOS – Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with sitagliptin) 7332, napi 100 mg (vagy ≥ 30 és

< 50 ml/perc/1,73 m2 értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptinnel kezelt, valamint 7339, placebóval kezelt beteg vett részt a beválasztás szerinti populációban. Mindkét kezelést a HbA1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellett alkalmazták. A szitagliptint kapó betegeknél fellépő, súlyos nemkívánatos események összesített előfordulási aránya hasonló volt a placebót kapóknál megfigyelthez.

A beválasztás szerinti populációban a kiinduláskor inzulint és/vagy szulfonilureát kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 2,7% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 2,5% a placebóval kezelteknél. Az inzulint és/vagy szulfonilureát a kiinduláskor nem kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 1,0% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,7% a placebóval kezelteknél. Az igazolt pancreatitis események előfordulási aránya 0,3% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,2% a placebóval kezelteknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A kontrollos klinikai vizsgálatok során egészséges résztvevők legfeljebb 800 mg, egyszeri szitagliptin dózist kaptak. Egy vizsgálatban a szitagliptin 800 mg-os adagja mellett minimális, klinikailag nem releváns mértékű QTc emelkedést figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban 800 mg feletti dózissal kapcsolatban nincs tapasztalat. I-es fázisú, különböző dózist alkalmazó vizsgálatokban legfeljebb

10 napon át adott maximum napi 600 mg szitagliptin illetve legfeljebb 28 napon át adott napi 400 mg szitagliptin alkalmazása mellett nem figyeltek meg dózisfüggő klinikai mellékhatásokat.

Metformin nagymértékű túladagolása (vagy a tejsavas acidózis kockázati tényezőinek együttes fennállása) tejsavas acidózishoz vezethet, mely vészhelyzetnek minősül és kórházi kezelést igényel. A laktát és a metformin eltávolításának leghatékonyabb módja a hemodialízis.

A klinikai vizsgálatokban a dózis hozzávetőleg 13,5%-a volt eltávolítható egy 3-4 órás hemodialízis kezelés során. Amennyiben klinikailag indokolt, fontolóra kell venni a hosszabb ideig tartó hemodialízis lehetőségét. Nem ismeretes, hogy a szitagliptin dializálható-e peritoneális dialízissel.

Túladagolás esetén helyénvaló az általános szupportív eljárások alkalmazása pl.: a fel nem szívódott anyag eltávolítása a tápcsatornából, klinikai megfigyelés (elektrokardiogram készítését is beleértve) valamint szükség esetén szupportív terápia bevezetése.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus gyógyszer, Orális antidiabetikumok kombinációi, ATC kód: A10BD07

A Janumet két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú, 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek glikémiás kontrolljának javítására szolgáló antihiperglikémiás gyógyszer, a dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4)-gátlók csoportjába tartozó szitagliptin-foszfát és a biguanidok osztályába sorolható metformin-hidroklorid kombinációja.

Szitagliptin

Hatásmechanizmus

A szitagliptin-foszfát egy orálisan aktív, hatékony és igen szelektív dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) enzim gátló szer, amelyet a 2-es típusú diabétesz kezelésére használnak. A DPP-4-gátlók az inkretinszint-növelők osztályába tartoznak. A DPP-4 enzim gátlásával a szitagliptin emeli a két ismert aktív inkretin hormon, a glukagonszerű peptid (GLP-1) és a glükózdependens inzulinotróp polipeptid (GIP) szintjét. Az inkretinek a glükóz-homeosztázis fiziológiai szabályozásában szerepet játszó endogén rendszer részei. Normális vagy emelkedett vércukor-koncentráció esetén a GLP-1 és a GIP fokozzák a pancreas béta-sejtjeiben az inzulin termelését és felszabadulását. A GLP-1 ezen kívül csökkenti a pancreas alfa-sejtjeinek glukagon-kiválasztását, mely a máj glükóztermelésének visszaeséséhez vezet. Alacsony vércukorszint esetén nem stimulálja az inzulinfelszabadulást és nem szupprimálja a glukagonelválasztást. A szitagliptin a DPP-4 enzim hatékony és igen szelektív inhibitora, és terápiás koncentrációban nem gátolja a nagyon hasonló DPP-8 és DPP-9 enzimeket.

A szitagliptin és a GLP-1 analógok, az inzulin, a szulfonilureák vagy meglitinidek, biguanidok, peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor gamma (PPAR )-agonisták, alfa-glukozidáz gátlók és amilin analógok kémiai szerkezete és farmakológiai hatásmechanizmusa eltér egymástól.

Egy egészséges résztvevőkkel folytatott, kétnapos vizsgálat során, az önmagában adagolt szitagliptin növelte az aktív GLP-1-koncentrációkat, míg az önmagában adagolt metformin hasonló mértékben növelte mind a teljes, mind pedig az aktív GLP-1-koncentrációkat. A szitagliptin metforminnal történő együttes adása additív hatással volt az aktív GLP-1-koncentrációkra. Az aktív GIP-koncentrációkat a szitagliptin növelte, de a metformin nem.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Összességében véve, a szitagliptin monoterápiában vagy kombinációs terápiában történő alkalmazása javította a glikémiás kontrollt.

Klinikai vizsgálatokban a monoterápiában adott szitagliptin javította a glikémiás kontrollt a hemoglobin A1c (HbA1c), az éhomi és az étkezés utáni glükóz szintjének szignifikáns csökkentésével. Az éhomi plazma-glükóz (FPG) szint csökkenését három hét után figyelték meg, ez volt az első időpont, amikor az FPG-t mérték. A szitagliptinnel kezelt betegek között előforduló hypoglikaemiás esetek száma hasonló volt a placebóval kezeltek közt megfigyelthez. Szitagliptin terápia mellett a vizsgálat elején megfigyelthez képest nem nőtt a testsúly. Javulást figyeltek meg a bétasejt-funkció egyéb markerei terén, beleértve a HOMA-β-t (Homeostasis Model Assessment-β), proinzulin-inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel járó étkezési tolerancia teszttel mért bétasejt-válaszkészség értékeit.

Vizsgálatok szitagliptin és metformin kombinációjával

Egy 24 hetes, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban, amelyben a folyamatosan szedett metformin mellé naponta egyszer adott 100 mg szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták, a szitagliptin szignifikáns glikémiás javulást eredményezett a placebóhoz képest. A vizsgálat elején megfigyelthez képest elért testsúly-változás a szitagliptinnel és a placebóval kezelt betegek esetében hasonló volt. E vizsgálatokban a szitagliptinnel vagy placebóval kezelt betegek között jelentett hypoglikaemiás esetek előfordulási aránya hasonló volt.

A kezdő kezelés egy 24 hetes, placebo-kontrollos, faktoriális elrendezésű vizsgálata során a metforminnal (napi kétszer 500 mg vagy 1000 mg) kombinációban adott napi kétszer 50 mg szitagliptin bármelyik monoterápiával összehasonlítva jelentős javulást eredményezett a glikémiás paraméterekben. A szitagliptin és metformin kombinációjával elért testsúly-csökkenés hasonló volt a csak metformin vagy placebó alkalmazása mellett megfigyelthez, míg a szitagliptin önmagában történő alkalmazásakor az alapértékekben nem mutatkozott változás. A hypoglikaemia az egyes kezelési csoportokban hasonló arányban fordult elő.

Vizsgálatok szitagliptinhez adott metformin és szulfonilurea kombinációjával

Elvégeztek egy 24 hetes, placebo-kontrollos vizsgálatot az (önmagában vagy metforminnal kombinációban alkalmazott) glimepiridhez hozzáadott (naponta egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére. A szitagliptin hozzáadása a glimepiridhez és metforminhoz szignifikáns glikémiás javulást eredményezett. A szitagliptinnel kezelt betegek testsúlya kissé emelkedett (+1,1 kg) a placebóval kezelt betegekéhez képest.

Vizsgálatok a szitagliptinhez adott metformin és egy PPAR -agonista kombinációjával

Pioglitazon és metformin kombinációjához adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére egy 26 hetes, placebo-kontrollos vizsgálatot terveztek. A pioglitazon és metformin kombinációjához adott szitagliptin a glikémiás paraméterek jelentős javulását eredményezte. A kiindulási testsúly-értékekben bekövetkező változás hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szintén hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében.

Vizsgálatok a metformin és inzulin kombinációjához adott szitagliptinnel

Egy 24 hetes, placebo-kontrollos vizsgálatot terveztek (legalább 10 hete állandó adagolású) inzulin mellett és (legalább 1500 mg) metforminnal vagy anélkül adott szitagliptin (100 mg naponta egyszer) hatásosságának és biztonságosságának megállapítása céljából. Az előkevert inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi adag 70,9 E volt. A nem előkevert (közepes/hosszú hatású) inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi adag 44,3 E volt. A betegek 73%-a metformint is szedett, a róluk szóló adatokat a 2. táblázat foglalja össze. Szitagliptin inzulinhoz történő hozzáadása a glikémiás paraméterek szignifikáns javulását eredményezte. A vizsgálat megkezdésekor mért testtömegben egyik csoportban sem következett be jelentős változás.

2. táblázat: A placebo-kontrollos, szitagliptin és metformin kombinációs terápiát alkalmazó vizsgálatokban mért HbA1c eredmények*

 

A vizsgálat

A vizsgálat elején

A placebóra korrigált HbA1c

(%)

 

mért HbA1c

(%)

 

elején mért

értékek terén mutatkozó átlagos

Vizsgálat

értékekhez képest

átlagos HbA1c

eltérés

 

 

mutatkozó átlagos

 

 

(%)

(95 % CI)

 

 

eltérés

 

 

 

 

 

 

 

 

Napi egyszer 100 mg

 

 

 

 

 

 

 

szitagliptin a folyamatban

 

-0,7

 

-0,7

†,‡

 

lévő metformin terápiához

8,0

 

 

 

adva

 

 

 

 

(-0,8, -0,5)

 

(N=453)

 

 

 

 

 

 

 

Napi egyszer 100 mg

 

 

 

 

 

 

 

szitagliptin a folyamatban

 

 

 

 

-0,9†,‡

 

lévő glimepiride +

8,3

-0,6

 

 

metformin terápiához

 

 

 

 

(-1,1, -0,7)

 

adva

 

 

 

 

 

 

 

(N=115)

 

 

 

 

 

 

 

Napi egyszer 100 mg

 

 

 

 

 

 

 

szitagliptin a folyamatban

 

 

 

 

 

 

 

lévő pioglitazon +

 

-1,2

 

-0,7†,‡

 

metformin terápiához

8,8

 

 

adva(N=152)

 

 

 

 

(-1,0, -0,5)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Szitagliptin 100 mg

 

 

 

 

 

 

 

(naponta egyszer)

8,7

-0,7§

 

-0,5

§,‡

 

folyamatban lévő inzulin +

 

 

 

metformin terápiához adva

 

 

 

 

(-0,7, -0,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(N=223)

 

 

 

 

 

 

 

Kezdő terápia (naponta

 

 

 

 

 

 

 

kétszer) :

8,8

-1,4

 

-1,6†,‡

 

szitagliptin 50 mg +

 

 

(-1,8, -1,3)

 

metformin 500 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(N=183)

 

 

 

 

 

 

 

Kezdő terápia (naponta

 

 

 

 

 

 

 

kétszer) :

8,8

-1,9

 

-2,1†,‡

 

szitagliptin 50 mg +

 

 

(-2,3, -1,8)

 

metformin 1000 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(N=178)

 

 

 

 

 

 

 

*A populáció minden betege kezelést kapott (kezelési szándék szerinti analízis)

Az előzőleg adott antihiperglikémiás terápiás státuszhoz és a vizsgálatba történő belépéskor mért értékhez igazított legkisebb négyzetek módszere

p<0,001 a placebóval vagy placebó + kombinációs kezeléssel összehasonlítvaA 24. héten mért HbA1c (%)

A 26. héten mért HbA1c (%)

§ Az első kontrollvizsgálatkor (előkevert vs. nem előkevert [közepes vagy hosszú hatástartamú]), ill. a vizsgálatba történő belépéskor alkalmazott inzulinmennyiségre korrigált legkisebb négyzetek átlaga.

Egy 52 hetes vizsgálatban, mely a hozzáadott napi egyszeri 100 mg szitagliptin vagy glipizid (egy szulfonilurea) hatásosságát és biztonságosságát vizsgálta a metformin-monoterápia mellett nem kielégítő glikémiás kontrollal rendelkező betegeknél, a szitagliptin hasonló volt a glipizidhez a HbA1c csökkentése terén (az 52. héten mindkét csoportban -0,7% átlagos eltérés a vizsgálat elején mért hozzávetőleg 7,5% HbA1c értékekhez képest). A komparátor csoportban a glipizid átlagos dózisa napi 10 mg volt, a vizsgálat alatt a betegek 40%-ának naponta 5 mg glipizid dózisra volt szüksége. A szitagliptin csoportban azonban több beteg hagyta abba a kezelést a gyógyszer hatásosságának hiánya miatt, mint a glipizid csoportban. A szitagliptinnel kezelt betegek testsúlya a kiindulási állapothoz

képest jelentős mértékű átlagos csökkenést (-1,5 kg) mutatott a glipiziddel kezelt betegek jelentős testsúlynövekedésével (+1,1 kg) szemben. E vizsgálatban a proinzulin-inzulin arány, mely az inzulin-szintézis és felszabadulás hatásosságának markere, a szitagliptin kezelés hatására javult, míg a glipizid-kezelés hatására romlott. A hypoglikaemiás esetek előfordulási aránya a szitagliptin- csoportban (4,9%) jelentősen alacsonyabb volt, mint a glipizid-csoportban (32,0%).

Egy 24 hetes, placebo-kontrollos, 660 beteg bevonásával végzett vizsgálatot úgy terveztek meg, hogy értékelje a glargin inzulinhoz (legalább 1500 mg) metforminnal vagy anélkül adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin inzulincsökkentő hatásosságát és biztonságosságát az inzulin-terápia intenzifikálása idején. A metformint szedő betegek között a HbA1c kiindulási értéke 8,70% volt, míg az inzulin kiindulási dózisa napi 37 NE volt. A betegeket arra utasították, hogy glargin inzulin adagjukat az ujjbegyből vett vérminták éhomi glükózértékei alapján határozzák meg. A metformint szedő betegek között a 24. héten a napi inzulindózis növekedése a szitagliptinnel kezelt betegeknél napi 19 NE, míg a placebóval kezelt betegeknél napi 24 NE volt. A HbA1c csökkenése a szitagliptinnel, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél -1,35% volt, összehasonlítva a placebóval, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél megfigyelt -0,90%-kal, mely -0,45%-os

különbséget [95% CI: -0,62, -0,29] mutat. A hypoglikaemia előfordulási gyakorisága a szitagliptinnel, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél 24,9%, míg a placebóval, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél 37,8% volt. A különbség főként annak tulajdonítható, hogy a placebo-csoport betegei nagyobb arányban tapasztaltak 3 vagy ennél több hypoglikaemiás epizódot (9,1 vs. 19,8%). A súlyos hypoglikaemia gyakoriságát illetően nem mutatkozott különbség.

Metformin

Hatásmechanizmus

A metformin egy antihiperglikémiás hatással bíró biguanid, amely csökkenti a bazális és posztprandiális vércukorszintet. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglikaemiát.

A metformin három úton fejtheti ki a hatását:

csökkenti a máj glükóztermelését gátolva a glükoneogenezist és a glükogenolízist,

az izomban enyhén növeli az inzulinérzékenységet, elősegítve a perifériás glükózfelvételt és felhasználást,

késlelteti a glükóz felszívódását.

A metformin serkenti az intracelluláris glikogénszintézist a glikogénszintáz hatásán keresztül.

A metformin emeli bizonyos típusú membrán glükóztranszporterek (GLUT-1 és GLUT-4) szállító kapacitását.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Emberekben, a vércukorszintet befolyásoló hatástól függetlenül, a metforminnak kedvező hatása van a lipid-metabolizmusra. Terápiás dózissal végzett kontrollált, közép és hosszútávú klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a metformin csökkenti az összkoleszterin-, LDL-koleszterin és triglicerid szinteket.

A prospektív, randomizált vizsgálat (UKPDS) megalapozta a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőtt betegek intenzív vércukor-kontrolljának hosszútávú kedvező hatását. Az eredmények elemzése olyan túlsúlyos betegeknél, akiket metforminnal kezeltek a diéta eredménytelensége esetén, a következőket mutatta:

-bármilyen, diabétesszel összefüggő szövődmény abszolút rizikójának csökkenése volt megfigyelhető a metformin csoportban (29,8 eset/1000 betegév), összevetve a csak diétán levő csoportéval (43,3 eset/ 1000 betegév), p=0,0023; összehasonlítva a szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporttal (40,1 eset/1000 betegév). p=0,0034;

-szignifikáns csökkenés volt észlelhető a diabétesszel összefüggő mortalitás abszolút rizikójában: metformin csoportban 7,5 eset/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 12,7 eset/1000 betegév, p=0,017;

-szignifikáns csökkenés volt tapasztalható az összmortalitás abszolút rizikójában: metformin csoport 13,5 eset/1000 betegév, csak diétát tartó csoportban 20,6 eset/1000 betegév (p=0,011). A szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportban 18,9/1000 betegév (p=0,021);

-szignifikáns csökkenés volt látható a miokardiális infarktus abszolút rizikójának csökkenésében: metforminnal kezelt csoport 11 eset/1000 betegév, csak diétát tartó csoportban 18 eset/1000 betegév (p=0,01).

A TECOS egy randomizált vizsgálat volt, melynek beválasztás szerinti populációjában 14 671, ≥ 6,5 – 8,0% közötti HbA1c értékkel rendelkező, igazolt CV betegségben szenvedő beteg vett részt, akik (7332-en) napi 100 mg (vagy ≥ 30 és < 50 ml/perc/1,73 m2 értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptint vagy (7339-en) placebót kaptak a HbA1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellé. A < 30 ml/perc/1,73 m2 eGFR értékkel rendelkező betegek nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba. A vizsgálati populációba 2004,

≥ 75 éves beteg és 3324, vesekárosodásban szenvedő beteg (eGFR < 60 ml/perc/1,73 m2) tartozott.

A vizsgálat folyamán a szitagliptin és placebo csoportok közötti becsült átlagos összkülönbség (standard deviáció) 0,29% (0,01), 95%-os CI (-0,32, -0,27); p < 0,001 volt.

Az elsődleges cardiovascularis végpont az alábbi események első előfordulására vonatkozó összetett végpont volt: cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció. A másodlagos cardiovascularis végpontok közé tartozott a cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy nem halálos kimenetelű stroke; az elsődleges összetett végpont egyes összetevőinek első előfordulása; az összhalálozás; valamint a pangásos szívelégtelenség miatti hospitalizáció.

A 3 éves medián időtartamú követés után a szokásos kezeléssel együtt adott szitagliptin, a szitagliptin nélkül adott szokásos kezeléssel összehasonlítva nem növelte a jelentősebb cardiovascularis nemkívánatos események kockázatát vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázatát a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél (3. táblázat).

3. táblázat: Az összetett cardiovascularis végpontok és a főbb másodlagos végpontok arányai

 

Szitagliptin 100 mg

Placebo

 

 

 

 

100 beteg

 

100 beteg

 

 

 

 

évre

 

évre

 

 

 

 

vonat-

 

vonat-

 

 

 

 

kozó

 

kozó

 

 

 

 

előfor-

 

előfor-

Kockázati arány

 

 

 

dulási

 

dulási

p-érték

 

N (%)

N (%)

(95%-os CI)

 

arány*

arány*

A kezelési szándék szerinti populáció elemzése

 

 

 

 

 

A betegek száma

 

 

Elsődleges összetett végpont

 

 

 

 

 

 

(Cardiovascularis halálozás, nem

 

 

 

 

 

 

halálos kimenetelű myocardialis

 

 

 

 

 

 

infarctus, nem halálos kimenetelű

 

 

 

 

 

 

stroke, illetve instabil angina

 

 

 

 

 

 

miatti hospitalizáció)

839 (11,4)

4,1

851 (11,6)

4,2

0,98 (0,89–1,08)

<0,001

Másodlagos összetett végpont

 

 

 

 

 

 

(Cardiovascularis halálozás, nem

 

 

 

 

 

 

halálos kimenetelű myocardialis

 

 

 

 

 

 

infarctus vagy nem halálos

 

 

 

 

 

 

kimenetelű stroke)

745 (10,2)

3,6

746 (10,2)

3,6

0,99 (0,89–1,10)

<0,001

Másodlagos végpont

 

 

 

 

 

 

Cardiovascularis halálozás

380 (5,2)

1,7

366 (5,0)

1,7

1,03 (0,89-1,19)

0,711

Összes myocardialis infarctus

300 (4,1)

1,4

316 (4,3)

1,5

0,95 (0,81–1,11)

0,487

(halálos és nem halálos)

Összes stroke (halálos és nem

178 (2,4)

0,8

183 (2,5)

0,9

0,97 (0,79–1,19)

0,760

halálos)

Instabil angina miatti

116 (1,6)

0,5

129 (1,8)

0,6

0,90 (0,70–1,16)

0,419

hospitalizáció

Összhalálozás

547 (7,5)

2,5

537 (7,3)

2,5

1,01 (0,90–1,14)

0,875

 

 

Szitagliptin 100 mg

Placebo

 

 

 

 

100 beteg

 

100 beteg

 

 

 

 

évre

 

évre

 

 

 

 

vonat-

 

vonat-

 

 

 

 

kozó

 

kozó

 

 

 

 

előfor-

 

előfor-

Kockázati arány

 

 

 

dulási

 

dulási

p-érték

 

N (%)

N (%)

(95%-os CI)

 

arány*

arány*

A kezelési szándék szerinti populáció elemzése

 

 

 

 

 

A betegek száma

0,98 (0,89–1,08)

<0,001

Szívelégtelenség miatti

 

 

 

 

 

 

hospitalizáció

228 (3,1)

1,1

229 (3,1)

1,1

1,00 (0,83–1,20)

0,983

* A 100 betegévre vonatkozó előfordulási arány kiszámítása: 100 × (a beszámítható expozíciós időszak során ≥ 1 eseményt elérő betegek összesített száma elosztva a követés összes betegévének számával).

Egy régióra stratifikált Cox modell alapján. Az összetett végpontoknál a p-értékek egy non-inferioritási tesztnek felelnek meg, mely azt volt hivatott kimutatni, hogy a relatív hazárd 1,3-nél alacsonyabb. Az összes többi végpontnál a p-értékek a relatív hazárdok közötti különbségek tesztjének felelnek meg.

A szívelégtelenség miatti hospitalizáció elemzését a kiinduláskor a kórelőzményben fennálló szívelégtelenségre korrigálva végezték el.

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Janumet vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 2-es típusú diabetes mellitusban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Janumet

Egy egészséges önkénteseken végzett bioekvivalencia vizsgálat kimutatta, hogy a Janumet (szitagliptin/metformin-hidroklorid) kombinációs tabletta bioekvivalens a szitagliptin-foszfát és a metformin-hidroklorid különálló tabletták együttes alkalmazásával.

Az alábbiak a Janumet különálló aktív hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságait írják le.

Szitagliptin

Felszívódás

A szitagliptin 100 mg-os dózisa egészséges alanyoknál az orális alkalmazást követően gyorsan felszívódott és a dózis bevételét követő 1-4 órán belül érte el a plazma csúcskoncentrációt (átlag Tmax), a szitagliptin átlagos plazma AUC-értéke 8,52 M•h, a Cmax értéke 950 nM volt. A szitagliptin abszolút biohasznosíthatósága hozzávetőleg 87%. Mivel a szitagliptin egyidejű bevétele magas zsírtartalmú ételekkel nincs kihatással a farmakokinetikára, a szitagliptin étellel vagy anélkül is bevehető.

A szitagliptin plazma AUC-értéke dózisarányosan növekedett. A dózisarányosságot a Cmax és C24h vonatkozásában nem állapították meg (a Cmax a dózisarányosságnál enyhén nagyobb mértékben nőtt és a C24h a dózisarányosságnál enyhén kisebb mértékben nőtt).

Eloszlás

Egészséges emberekben a szitagliptin egyszeri 100 mg-os dózisának intravénás beadását követően az átlagos elosztási térfogat egyensúlyi állapotban hozzávetőleg 198 liter. A szitagliptin plazmafehérjékhez reverzibilisen kötődő része alacsony (38%).

Biotranszformáció

A szitagliptin elsősorban változatlan formában a vizelettel ürül, a metabolizmus kevésbé jellemző. A szitagliptin hozzávetőleg 79%-a ürül változatlan formában a vizelettel.

Egy adag [14C] szitagliptin orális bevételét követően a radioaktivitás hozzávetőleg 16%-a ürült a szitagliptin metabolitjaként. Hat metabolitot tudtak nyomokban kimutatni, melyek várhatóan nem

járulnak hozzá a szitagliptin plazma DPP-4 gátló tevékenységéhez. Az in vitro vizsgálatok szerint a szitagliptin limitált metabolizmusáért felelős fő enzim a CYP3A4 volt a CYP2C8 közreműködésével.

In vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja a CYP izoenzimeket (CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 vagy 2B6), és nem indukálja a CYP3A4-et valamint a CYP1A2-t.

Elimináció

Egy adag [14C] szitagliptin egészséges résztvevőknek történő orális beadását követően az alkalmazott radioaktivitás megközelítőleg 100%-a ürült a széklettel (13%) vagy vizelettel (87%) a dózis beadását követő héten belül. A szitagliptin 100 mg-os orális dózisát követő látszólagos terminális t1/2 hozzávetőleg 12,4 óra. A szitagliptin többszörös dózisok esetén csak minimális mértékben halmozódik fel. A renális clearance megközelítőleg 350 ml/perc volt.

A szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül, aktív tubuláris szekrécióval. A szitagliptin a humán organikus anion transzporter-3 (hOAT-3) szubsztrátja, mely a szitagliptin renális kiválasztódásában játszhat szerepet. A hOAT-3 klinikai jelentőségét a szitagliptin transzport terén még nem állapították meg. A szitagliptin egyben a renális kiválasztódásában esetlegesen közvetítőszerepet játszó p-glikoprotein szubsztrátja is. A p-glikoprotein inhibitornak minősülő ciklosporin azonban nem csökkentette a szitagliptin renális clearance-ét. A szitagliptin nem szubsztrátja az OCT2 vagy OAT1, illetve a PEPT1/2 transzportereknek. A szitagliptin in vitro nem gátolta az OAT3 (IC50=160 M) vagy a p-glikoprotein (legfeljebb 250 M) által közvetített transzportot a kezelés szempontjából releváns plazma koncentrációban. Egy klinikai vizsgálatban a szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma-digoxin koncentrációt, mely azt jelzi, hogy a szitagliptin a p-glikoproteint enyhén gátolhatja.

Különleges betegcsoportok

A szitagliptin farmakokinetikája általában véve hasonló volt az egészséges alanyok és a 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek esetében.

Vesekárosodás

Egy nyílt jelölésű, egyszeri adagot alkalmazó vizsgálatot folytattak a csökkentett dózisú szitagliptin (50 mg) farmakokinetikájának értékelése céljából, különböző fokú krónikus vesekárosodásban szenvedő betegek és egészséges kontroll-alanyok összehasonlításával. A vizsgálatot olyan vesekárosodásban szenvedő betegekkel folytatták, akik a kreatinin clearance érték alapján a következő csoportokba tartoztak: enyhe (50 – <80 ml/perc), közepesen súlyos (30 – <50 ml/perc), és súlyos vesekárosodás (<30 ml/perc), valamint végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, hemodialízisre szoruló betegek.

Az egészséges kontroll-alanyokhoz képest az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegekben a szitagliptin plazmakoncentrációja nem mutatott jelentős emelkedést. Az egészséges kontroll-alanyokhoz képest a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekben a szitagliptin plazma AUC-értékének hozzávetőleg kétszeres emelkedését figyelték meg, míg a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek és az ESRD-ben szenvedő, hemodialízisre szorulók között hozzávetőleg négyszeres emelkedést észleltek. A szitagliptin közepes mértékben volt hemodialízis útján eltávolítható (13,5% egy 3-4 órás, 4 órával a bevételt követően megkezdett hemodialízis kezelés során).

Májkárosodás

Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték 9) szenvedő betegek esetében nincs szükség a szitagliptin dózismódosítására. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték > 9) szenvedő betegeket illetően nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat. Mivel a szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin farmakokinetikáját.

Időskor

Nincs szükség az életkor függvényében történő dózismódosításra. Az I. és II. fázisú adatokra támaszkodó populációs farmakokinetikai analízis alapján a szitagliptin farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolta jelentős mértékben. A fiatalabb korú résztvevőkkel összehasonlítva, az idős korú (65-80 éves) résztvevők szitagliptin plazmakoncentrációja hozzávetőleg 19%-kal volt magasabb.

Gyermekek és serdülők

A szitagliptinnel gyermekek körében még nem végeztek vizsgálatokat.

Egyéb betegcsoportok

Nincs szükség a nem, rassz vagy testtömeg-index (BMI) szerinti dózismódosításra. Az I. fázisú farmakokinetikai adatok összesített analízise, valamint az I. és II. fázisú adatok populációs farmakokinetikai analízise alapján a szitagliptin farmakokinetikájára ezen tényezők nem voltak klinikailag jelentős hatással.

Metformin

Felszívódás

A metformin orális adagjának alkalmazását követően a Tmax 2,5 órán belül alakul ki. Az 500 mg metformin tabletta abszolút biohasznosíthatósága egészséges emberekben hozzávetőleg 50-60%. Az orális adag alkalmazását követően a székletben fellelhető fel nem szívódott rész 20-30% volt.

Az orális alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezhető, hogy a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A szokásos metformin adagok és adagolási terv esetén a steady state plazmakoncentráció 24-48 órán belül érhető el és általában kevesebb, mint 1 µg/ml. A kontrollált klinikai vizsgálatok során a legmagasabb metformin plazmaszintek (Cmax) még maximális dózisok esetén sem haladták meg az 5 µg/ml szintet.

Táplálék hatására a metformin felszívódása csökken, és némileg lelassul. 850 mg-os dózis alkalmazását követően 40%-kal alacsonyabb csúcs plazmakoncentrációt, 25%-os AUC-csökkenést, és a csúcs plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő 35 perccel történő meghosszabbodását figyelték meg. E csökkenés klinikai jelentősége nem ismert.

Eloszlás

A plazmafehérje-kötődés elhanyagolható. A metformin bejut az erythrocitákba. A vér csúcskoncentrációja alacsonyabb, mint a plazma csúcskoncentráció és hozzávetőleg ugyanabban az időben jelentkezik. A vörösvérsejtek a valószínűleg másodlagos eloszlási teret jelentenek. Az átlagos térfogati megoszlás (Vd) 63-276 l.

Biotranszformáció

A metformin a vizelettel változatlan formában ürül. Emberek esetén metabolitokat nem mutattak ki.

Elimináció

A metformin vese-clearance értéke 400 ml/perc, mely jelzi, hogy a metformin glomeruláris filtráció és tubuláris szekréció útján ürül ki. Az orális dózist követően a nyilvánvaló terminális eliminációs felezési idő hozzávetőleg 6,5 óra. Károsodott vesefunkció esetén a vese-clearance a kreatininnel arányosan csökken, így meghosszabbodik az eliminációs felezési idő, mely megnövekedett plazma metformin-szintet eredményez.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A Janumettel állatkísérleteket nem végeztek.

16 hetes vizsgálatok során, melyben kutyáknak adtak metformint önmagában vagy szitagliptinnel együttesen alkalmazva, az együttes alkalmazás során további toxicitást nem figyeltek meg. E vizsgálatokban a NOEL-érték szitagliptin esetén a humán expozíciós szint hozzávetőleg 6-szorosánál, míg metformin esetén a humán expozíciós szint hozzávetőleg 2,5-szeresénél volt megfigyelhető.

Az alábbi adatok a szitagliptinnel és metforminnal külön-külön végzett vizsgálatok eredményeit tükrözik.

Szitagliptin

A rágcsálókban a humán szisztémás expozíciós szint 58-szorosánál vese- és májtoxicitást figyeltek meg, míg a hatással nem rendelkező dózisszint a humán expozíciós szint 19-szerese volt. A patkányokban a klinikai expozíciós szint 67-szerese mellett metszőfog-rendellenességeket figyeltek meg. A patkányokon végzett 14 hetes vizsgálat alapján e megfigyelés esetében a hatással nem rendelkező dózisszint 58-szoros volt. Nem ismeretes, hogy e megfigyelések milyen mértékben vonatkoznak az emberre. A kutyákban a klinikai expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosánál a kezeléssel összefüggő, múló fizikai tüneteket – például nyitott szájjal történő lélegzést, nyálzást, fehér habszerű hányást, ataxiát, remegést, csökkent aktivitást és/vagy összegömbölyödött testtartást – figyeltek meg, melyek közül néhány neurológiai toxicitásra utal. Továbbá, olyan dózisok mellett, melyek a humán expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosának megfelelő szisztémás expozíciós szintet eredményeztek, szövettanilag minimális vagy enyhe mértékű vázizom-degenerációt észleltek. Az ilyen hatással már nem rendelkező dózisszint a klinikai expozíciós szint 6-szorosa volt.

A szitagliptin a preklinikai vizsgálatok során nem bizonyult genotoxikusnak. A szitagliptin egerekben nem volt karcinogén. Patkányokban a humán expozíciós szint 58-szorosa mellett megnövekedett a máj-adenoma és -karcinoma előfordulási gyakorisága. Mivel kimutatták, hogy a hepatotoxicitás a patkányok esetében korrelációt mutat a hepatikus neopláziák kialakulásával, a májtumorok ezen megnövekedett előfordulási aránya nagy valószínűséggel az ilyen magas dózisnál fellépő krónikus hepatotoxicitás következménye. A magas biztonságossági küszöb (ennek a hatással nem rendelkező dózisszintnek a 19-szerese) miatt e neoplasztikus elváltozások emberek vonatkozásában nem tekintendőek relevánsnak.

Nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatást, ha a hím és nőstény patkányoknak a párzási időszak előtt és közben adtak szitagliptint.

Egy a patkányok pre- és posztnatális fejlődésére irányuló vizsgálatban a szitagliptin nem okozott nemkívánatos hatásokat.

A reproduktív toxicitási vizsgálatok a kezeléssel összefüggő magzati borda-rendellenességek (hiányzó, hypoplasiás és lengőbordák) előfordulásának enyhe növekedését mutatták patkányok utódaiban, a humán expozíciós szint 29-szeresét meghaladó szisztémás expozíciós szintnél. Nyulakban anyai toxicitást figyeltek meg a humán expozíciós szint több mint 29-szeresénél. A magas biztonságossági határértékek miatt e megfigyelések nem utalnak hasonló kockázatra az emberi reprodukció terén. A szitagliptin a laktáló patkányok tejébe jelentős mértékben kiválasztódott (tej/plazma arány: 4:1).

Metformin

A hagyományos – farmakológiai, biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, és reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz (E460) povidon K29/32 (E1201) nátrium-lauril-szulfát nátrium-sztearil-fumarát

Filmbevonat poli(vinil alkohol) makrogol 3350 talkum (E553b) titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172)

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 C-on tárolandó.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszatlan buborékcsomagolás (PVC/PE/PVDC és alumínium).

14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 filmtablettát tartalmazó csomag, 196 (2 doboz x 98 db-os) és

168 (2 doboz x 84 db-os) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás és 50 x 1 filmtablettát tartalmazó csomag adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/08/455/001

EU/1/08/455/002

EU/1/08/455/003

EU/1/08/455/004

EU/1/08/455/005

EU/1/08/455/006

EU/1/08/455/007

EU/1/08/455/015

EU/1/08/455/017

EU/1/08/455/019

EU/1/08/455/020

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. július 16.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. március 13.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Janumet 50 mg/1000 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg szitagliptinnek megfelelő szitagliptin-foszfát-monohidrát és 1000 mg metformin-hidroklorid tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Ovális, vörös színű filmtabletta, egyik oldalán „577” jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek részére:

A Janumet diéta és testmozgás mellett kiegészítő terápiaként olyan betegek glikémiás kontrolljának javítására javallott, akik glikémiás kontrollja a metformin maximálisan tolerálható adagja mellett nem megfelelő, vagy akiket már a szitagliptin és metformin kombinációjával kezelnek.

A Janumet diéta és testmozgás mellett kiegészítő terápiaként szulfonilureával kombinációban alkalmazva (azaz hármas kombinációs terápia keretein belül) javallott olyan betegek számára, akik glikémiás kontrollja a metformin és szulfonilurea maximálisan tolerálható adagja mellett nem megfelelő.

A Janumet diéta és testmozgás mellett egy peroxiszóma proliferátor-aktiválta receptor gamma (PPAR )-agonistával (azaz egy tiazolidindionnal) hármas kombinációs terápiában alkalmazva javallott olyan betegek számára, akiknél a vércukorszint beállítása a metformin és egy PPAR -agonista maximálisan tolerálható adagja mellett nem megfelelő.

A Janumet ezen kívül diéta és testmozgás mellett a glikémiás kontroll javítására javallott inzulinnal kombinációban adva (azaz hármas kombinációs terápia keretein belül), olyan betegek számára, akiknél az inzulin állandó dózisa és a metformin önmagában nem biztosít megfelelő glikémiás kontrollt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A Janumettel végzett antihiperglikémiás terápia adagját egyénileg kell megállapítani a beteg mindenkori gyógyszerezése, annak hatásossága és tolerálhatósága függvényében akképpen, hogy a szitagliptin maximálisan javasolt napi 100 mg-os adagját ne lépjék túl.

Normál veseműködésű felnőttek (GFR ≥ 90 ml/perc)

Metformin monoterápia maximálisan tolerálható adagja mellett nem megfelelő glikémiás kontrollal rendelkező betegek

Metformin önmagában történő szedése mellett nem megfelelő glikémiás kontrollal rendelkező betegek esetében a kezdő adagnak általában napi kétszer 50 mg szitagliptint (teljes napi adag 100 mg) kell tartalmaznia a metformin már szedett adagjával együttesen alkalmazva.

A szitagliptint és metformint együtt szedő betegek átállítása

A szitagliptint és metformint együtt szedő betegek esetében a Janumetet a már szedett szitagliptin és metformin adagjának megfelelő dózisban kell alkalmazni.

Metformin és szulfonilurea maximálisan tolerálható adagjának kettős kombinációja mellett nem megfelelő glikémiás kontrollal rendelkező betegek

Az adagnak napi kétszer 50 mg szitagliptint (teljes napi adag 100 mg) és olyan dózisú metformint kell tartalmaznia, amely hasonló a beteg által szedett dózishoz. Janumet és szulfonilurea kombinációjának alkalmazása esetén a hypoglikaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea alacsonyabb adagjára lehet szükség (lásd 4.4 pont).

Metformin és egy PPAR -agonista maximálisan tolerálható adagjának kettős kombinációja mellett nem megfelelően beállított vércukorszintű betegek

Az adagnak napi kétszer 50 mg szitagliptint (teljes napi adag 100 mg) és olyan dózisú metformint kell tartalmaznia, amely hasonló a beteg által szedett dózishoz.

Kettős kombinációs terápiában szereplő inzulin és maximálisan tolerálható dózisban alkalmazott metformin mellett nem megfelelően beállított vércukorszintű betegek

Az adag napi kétszeri 50 mg szitagliptint kell, hogy biztosítson (100 mg teljes napi adag) és a metforminból hasonló adagot ahhoz, amit a beteg már kap. Amennyiben a Janumet inzulinnal kombinációban kerül alkalmazásra, a hypoglikaemia kockázatának csökkentése érdekében az inzulinból csökkentett dózisra lehet szükség (lásd 4.4 pont).

A metformin különböző adagolása érdekében a Janumet 50 mg szitagliptin és 850 mg metformin-hidroklorid vagy 1000 mg metformin-hidroklorid hatáserősségekben kerül forgalomba.

Minden betegnek folytatnia kell az egyenletes napi szénhidrátbevitellel járó ajánlott diétáját.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (glomeruláris filtrációs ráta [GFR] 60 ml/perc) az adagot nem szükséges módosítani. A GFR értékét a metformintartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges.

A metformin maximális napi adagját lehetőleg naponta 2-3 részre kell elosztani. Azon betegeknél, akiknél a GFR < 60 ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4 pont) számba kell venni, mielőtt a metforminkezelés megkezdése felmerül.

Amennyiben nem áll rendelkezésre a Janumet megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az egyedi monokomponenseket kell alkalmazni.

GFR ml/perc

Metformin

Szitagliptin

 

 

 

60-89

A maximális napi adag 3000 mg.

A maximális napi adag 100 mg.

 

A csökkenő veseműködéshez mérten

 

 

megfontolandó az adagolás csökkentése.

 

 

 

 

50-59

 

 

 

A maximális napi adag 2000 mg.

 

 

A kezdő dózis legfeljebb a maximális

 

45-49

A maximális napi adag 50 mg.

adag fele.

 

 

 

 

 

30-44

A maximális napi adag 1000 mg.

 

 

A kezdő dózis legfeljebb a maximális

 

 

adag fele.

 

 

 

 

< 30

A metformin ellenjavallt.

A maximális napi adag 25 mg.

 

 

 

Májkárosodás

A Janumetet májkárosodásban szenvedő betegeknél tilos alkalmazni (lásd 5.2 pont).

Időskor

Mivel a metformin és a szitagliptin a vesén keresztül választódik ki, a Janumetet az életkor előrehaladtával körültekintően kell alkalmazni. A vesefunkció monitorozása a főként időskorú betegek körében előforduló és metforminnal összefüggésbe hozható tejsavas acidózis megelőzése érdekében szükséges (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A Janumet biztonságosságát és hatásosságát újszülöttkor és 18 évesnél fiatalabb életkor közötti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A metforminnal összefüggő gastrointestinalis mellékhatások csökkentése érdekében a Janumetet naponta kétszer, étellel együtt kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A Janumet ellenjavallt a következők fennállása esetén:

-a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 és 4.8 pont);

-akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis);

-diabéteszes kómát megelőző állapot;

-súlyos veseelégtelenség (GFR < 30 ml/perc) (lásd 4.4 pont);

-a vesefunkció befolyásolására képes akut állapotok, például:

-kiszáradás,

-súlyos fertőzés,

-sokk,

-jódtartalmú kontrasztanyag intravaszkuláris alkalmazása (lásd 4.4 pont);

-olyan akut vagy krónikus betegség, mely szöveti hypoxiát okozhat, például:

-szív- vagy légzésleállás,

-nemrég lezajlott myocardialis infarctus,

-sokk;

-májkárosodás;

-akut alkoholos intoxikáció, alkoholizmus;

-szoptatás.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános tudnivalók

A Janumet nem alkalmazható 1-es típusú diabéteszben szenvedő betegek esetében és tilos diabéteszes ketoacidózis kezelésére alkalmazni.

Acut pancreatitis

A DPP-4 gátlók alkalmazása az acut pancreatitis kialakulásának kockázatával jár. A betegeket tájékoztatni kell az acut pancreatitis jellemző tünetéről, a tartós, erős hasi fájdalomról. A szitagliptin szedésének leállítását követően (szupportív kezeléssel vagy anélkül) a pancreatitis gyógyulását figyelték meg, de nagyon ritka esetekben nekrotizáló vagy haemorrhagiás pancreatitist és/vagy halálesetet is jelentettek. Ha pancreatitis gyanúja áll fenn, a Janumet és más potenciálisan gyanúsítható gyógyszerek szedését abba kell hagyni. Amennyiben acut pancreatitis igazolódik, a Janumet szedését nem szabad újra elkezdeni. Körültekintően kell eljárni olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében pancreatitis szerepel.

Laktátacidózis

A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut rosszabbodásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát.

Dehidráció (súlyos hányás, hasmenés, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel.

Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal anti- inflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabétesz, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hipoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hipotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a csökkent vér pH (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.

Veseműködés

A GFR értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd

4.2 pont). A Janumet ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont).

Hypoglikaemia

A Janumetet szulfonilureával vagy inzulinnal kombinációban szedő betegek ki vannak téve a hypoglikaemia veszélyének, ezért szükségessé válhat náluk a szulfonilurea vagy inzulin dózisának csökkentése.

Túlérzékenységi reakciók

Szitagliptinnel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően súlyos túlérzékenységi reakciókat jelentettek. E reakciók közé tartoznak az anafilaxia, angioödéma és exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens–Johnson szindrómát. E reakciók a szitagliptinnel történő kezelés megkezdését követő első 3 hónapon belül – egyes jelentések szerint az első adagot követően – alakultak ki. Amennyiben túlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, a Janumet szedését abba kell hagyni, meg kell

állapítani a reakció egyéb lehetséges okait, és a diabétesz kezelésének más módját kell alkalmazni (lásd 4.8 pont).

Bullosus pemphigoid

A DPP-4-gátlókat – beleértve a szitagliptint is – szedő betegeknél a forgalomba hozatalt követően bullosus pemphigoidról számoltak be. Ha bullosus pemphigoid gyanúja áll fenn, a Janumet szedését abba kell hagyni.

Sebészeti beavatkozások

A Janumet adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.

Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása

Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A Janumet adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Előzőleg már kontrollált 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek klinikai státuszának változása Azon Janumetet szedő, előzőleg jól kontrollált 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegeket, akiknél laboratóriumi rendellenességek vagy klinikai megbetegedés (főként tisztázatlan eredetű vagy nehezen azonosítható betegség) lépnek fel, azonnal ki kell vizsgálni a ketoacidózis vagy tejsavas acidózis jelenlétének megállapítása céljából. A kivizsgálásnak ki kell terjednie a szérum-elektrolitok és ketonok, a vércukorszint, valamint szükség esetén a vér pH, laktát, piruvát és metformin szintjének megállapítására. Az acidózis bármilyen formájának fellépte esetén a kezelést azonnal abba kell hagyni és meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Szitagliptin (napi kétszer 50 mg) és a metformin (napi kétszer 1000 mg) többszörös adagjának együttes alkalmazása 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegekben sem a szitagliptin, sem a metformin farmakokinetikáját nem változtatta meg jelentős mértékben.

A Janumettel farmakokinetikai gyógyszer-interakciós vizsgálatokat nem végeztek, azonban különálló hatóanyagaival, a szitagliptinnel és metforminnal folytattak ilyen jellegű vizsgálatokat.

Együttadása nem ajánlott

Alkohol

Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

A Janumet adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Óvatossággal adható kombinációk

Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.

A renális tubuláris szekréció útján kiválasztódó kationos gyógyszerek (pl.: cimetidin) interakcióba léphetnek a metforminnal az általános renális tubuláris transzport-rendszerekért történő kompetíció következtében. Hét egészséges önkéntesen végzett vizsgálat kimutatta, hogy a napi kétszer 400 mg cimetidin alkalmazása a metformin szisztémás expozícióját (AUC) 50%-kal, míg Cmax értékét 81%-kal növelte. Renális tubuláris szekréció útján kiválasztódó kationos gyógyszerek együttes alkalmazása esetén tehát fontolóra kell venni a glikémiás kontroll szigorú monitorozását, az ajánlott adagolás keretein belüli dózismódosítást, és a diabétesz-kezelés megváltoztatását.

A szisztémásan és helyileg alkalmazott glükokortikoidok, a béta-2 agonisták és a vízhajtók intrinsic hiperglikémiás aktivitással rendelkeznek. A betegeket tájékoztatni kell erről, és vércukorszintjüket gyakrabban kell monitorozni, főként az ilyen gyógyszerekkel történő kezelés kezdeti szakaszában. Szükség esetén az antihiperglikémiás gyógyszer dózisát az egyéb gyógyszerrel történő kezelés során vagy annak abbahagyása esetén módosítani kell.

Az ACE-gátlók csökkenthetik a vércukorszintet. Szükség esetén az antihiperglikémiás gyógyszer dózisát az egyéb gyógyszerrel történő kezelés során vagy annak abbahagyása esetén módosítani kell.

Más gyógyszerek hatása a szitagliptinre

Az alábbiakban ismertetett in vitro és klinikai adatok arra utalnak, hogy kicsi annak a kockázata, hogy a szitagliptin az együttesen alkalmazott egyéb gyógyszerekkel klinikailag jelentős kölcsönhatásba lép:

Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a szitagliptin korlátozott metabolizmusáért elsődlegesen a CYP3A4 enzim felelős, a CYP2C8 közreműködésével. A normál vesefunkcióval bíró betegek esetében a metabolizmus – beleértve a CYP3A4-en keresztül történő metabolizmust – csak kis szerepet játszik a szitagliptin kiürülésében. Súlyos vesekárosodás, illetve végstádiumú vesebetegség („End stage renal disease” – ESRD) esetén a metabolizmus a szitagliptin kiválasztásában jelentősebb szerepet játszhat. Ezen oknál fogva lehetséges tehát, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok

(pl.: ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) a súlyos vesekárosodásban vagy ESRD-ben szenvedő betegek esetében megváltoztathatják a szitagliptin farmakokinetikáját. Az erős CYP3A4-inhibitorok hatásait vesekárosodásban szenvedők esetében klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták.

Az in vitro transzport vizsgálatok azt mutatták, hogy a szitagliptin a p-glikoprotein és az organikus anion transzporter-3 (OAT3) szubsztrátja. A szitagliptin OAT3-mediált transzportját a probenicid in vitro gátolta, noha a klinikailag jelentős kölcsönhatások kockázata alacsonynak bizonyult. Az OAT3-inhibitorok együttes alkalmazását in vivo nem értékelték.

Ciklosporin: Elvégeztek egy vizsgálatot, hogy megállapítsák az erős p-glikoprotein inhibitornak minősülő ciklosporin hatását a szitagliptin farmakokinetikájára. A szitagliptin egyszeri, orálisan adott 100 mg-os adagjának együttes alkalmazása egyszeri, orálisan adott 600 mg ciklosporinnal hozzávetőleg 29%-kal emelte meg a szitagliptin AUC-értékét, és 68%-kal a Cmax-értékét. A szitagliptin farmakokinetikájának ezen változásai nem voltak klinikailag jelentősnek tekinthetőek. A szitagliptin vese clearance-e nem módosult jelentős mértékben. Más p-glikoprotein inhibitorokkal ezért nem várható jelentős interakció.

A szitagliptin más készítményekre gyakorolt hatásai

Digoxin: A szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma digoxin-koncentrációt. Napi 0,25 mg digoxin és 100 mg szitagliptin 10 napon át történő együttes alkalmazása a digoxin plazma

AUC szintjét átlagosan 11%-kal, míg a plazma Cmax szintjét átlagosan 18%-kal emelte meg. A digoxin dózismódosítása nem javasolt. A digoxin-toxicitás kockázatának kitett betegeket azonban monitorozni kell, amennyiben a szitagliptin és a digoxin együttes alkalmazására kerül sor.

Az in vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja és nem is indukálja a CYP450 izoenzimeket. A klinikai vizsgálatok során a szitagliptin nem változtatta meg jelentős mértékben a metformin, gliburid, szimvasztatin, roziglitazon, warfarin, vagy orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját, mely in vivo

bizonyítja a CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 és az organikus kation-transzporter („organic cationic transporter” – OCT) szubsztrátokkal szemben mutatott alacsony interakciós hajlamot. A szitagliptin in vivo enyhén gátolhatja a p-glikoproteint.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A szitagliptin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségű információ. Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak magas dózisok alkalmazása mellett (lásd 5.3 pont).

A rendelkezésre álló, korlátozott mennyiségű információ szerint a metformin használata terhes nőknél nem jár a kongenitális malformációk kockázatának növekedésével. A metforminnal végzett állatkísérletek nem mutattak ki káros hatást a terhesség, embrionális vagy magzati fejlődés, a szülés vagy a születést követő fejlődés során (lásd még 5.3 pont).

A Janumet alkalmazása nem javallt terhesség alatt. Ha a beteg teherbe kíván esni, vagy teherbe esik, a kezelést abba kell hagyni és a betegnél minél előbb meg kell kezdeni az inzulin-kezelést.

Szoptatás

A gyógyszer hatóanyagainak kombinációjával laktáló állatokban nem végeztek vizsgálatokat. A különálló hatóanyagokkal végzett vizsgálatokban mind a szitagliptin, mind a metformin kiválasztódott a laktáló patkányok tejébe. A metformin kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. Nem ismeretes, hogy a szitagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A Janumet alkalmazása ezért nem javallt szoptató nőknél (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Az állatkísérletek során nyert eredmények nem utalnak arra, hogy a szitagliptin-terápia hatással lenne a férfi vagy női termékenységre. Humán adatok nem állnak rendelkezésre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Janumet nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni azonban, hogy szitagliptin szedése mellett beszámoltak szédülésről és álmosságról.

Továbbá, Janumet és egy szulfonilurea vagy inzulin együttes szedésekor a betegek figyelmét fel kell hívni a hypoglikaemia veszélyére.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A Janumet tablettákkal nem végeztek terápiás célú klinikai vizsgálatokat, de szitagliptin és metformin együttes alkalmazásával kimutatták a Janumet bioekvivalenciáját (lásd 5.2 pont). Súlyos mellékhatásokat jelentettek, ide értve a pancreatitist és túlérzékenységi reakciókat. Szulfonilureával (13,8%) és inzulinnal (10,9%) kombinációban hypoglykaemiát jelentettek.

Szitagliptin és metformin

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások az 1. táblázatban szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva a MedDRA által javasolt kifejezések szerint. Az előfordulási gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100, <1/10); nem gyakori (≥1/1000, <1/100); ritka (≥1/10 000, <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: A placebo-kontrollos, önmagában adott szitagliptint és metformint alkalmazó klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően felismert mellékhatások gyakorisága

Mellékhatás

 

A mellékhatások gyakorisága

 

 

 

Immunrendszeri betegségek és tünetek

 

túlérzékenységi reakciók, beleértve az

 

Gyakoriság nem ismert

anaphylaxiás reakciókat is*,†

 

 

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

hypoglykaemia

 

Gyakori

 

 

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

aluszékonyság

 

Nem gyakori

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

interstitialis tüdőbetegség*

 

Gyakoriság nem ismert

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

hasmenés

 

Nem gyakori

hányinger

 

Gyakori

felfúvódás

 

Gyakori

székrekedés

 

Nem gyakori

felhasi fájdalom

 

Nem gyakori

hányás

 

Gyakori

acut pancreatitis*,†,‡

 

Gyakoriság nem ismert

fatális és nem fatális kimenetelű haemorrhagiás

 

Gyakoriság nem ismert

és nekrotizáló pancreatitis*,†

 

 

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

pruritus*

 

Nem gyakori

angiooedema*,†

 

Gyakoriság nem ismert

kiütés*,†

 

Gyakoriság nem ismert

urticaria*,†

 

Gyakoriság nem ismert

cutan vasculitis*,†

 

Gyakoriság nem ismert

exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens–

 

Gyakoriság nem ismert

Johnson szindrómát is*,†

 

bullosus pemphigoid*

 

Gyakoriság nem ismert

 

 

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

arthralgia*

 

Gyakoriság nem ismert

myalgia*

 

Gyakoriság nem ismert

végtagfájdalom*

 

Gyakoriság nem ismert

hátfájás*

 

Gyakoriság nem ismert

arthropathia*

 

Gyakoriság nem ismert

 

 

 

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

 

vesefunkció-károsodás*

Gyakoriság nem ismert

acut veseelégtelenség*

Gyakoriság nem ismert

*A mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő felügyelet során azonosították.

Lásd 4.4 pont.

‡ Lásd alább, a TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálatra vonatkozó részt.

A kiválasztott mellékhatások leírása

A más antidiabetikumokkal együtt adott szitagliptin és metformin kombinációjának alkalmazását értékelő vizsgálatok során egyes mellékhatásokat gyakrabban figyeltek meg, mint az önmagában adott szitagliptint és metformint alkalmazó klinikai vizsgálatokban. Ezek közé tartozik a hypoglykaemia (szulfonilurea vagy inzulin mellett gyakorisága „nagyon gyakori” volt), székrekedés (szulfonilurea mellett „gyakori” volt), perifériás oedema (pioglitazon mellett „gyakori” volt), valamint a fejfájás és szájszárazság (inzulin mellett „nem gyakori” volt).

Szitagliptin

Napi egyszer 100 mg szitagliptint a placebóval összehasonlító monoterápiás vizsgálatok során a jelentett mellékhatások a fejfájás, a hypoglikaemia, a székrekedés és a szédülés voltak.

Ezeknek a betegeknek legalább 5%-ánál jelentett nemkívánatos események között, melyeket az ok-okozati viszony feltüntetése nélkül jelentettek, szerepel a felső légúti fertőzés és a nasopharyngitis. Továbbá, „nem gyakori” besorolással osteoarthritist és végtagfájdalmat jelentettek (a szitagliptinnel kezelt csoportban a kontrollcsoporthoz képest 0,5%-kal gyakrabban).

Metformin

Nagyon gyakran jelentettek emésztőrendszeri tüneteket a metforminnal végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felügyelet során. Az emésztőrendszeri tünetek, mint pl. a hányinger, hányás, hasmenés, hasfájás és étvágycsökkenés leggyakrabban a terápia megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben önmaguktól elmúlnak. A metforminnal összefüggő további mellékhatások közé tartozik a fémes íz érzete (gyakori); tejsavas acidózis, májfunkciós rendellenességek, hepatitis, csalánkiütés, erythema és pruritus (nagyon ritka). A metforminnal történő hosszú távú kezelés a B12 vitamin csökkent felszívódásával jár, mely nagyon ritkán klinikailag jelentős B12 vitamin-hiányt okozhat (pl.: megaloblastos anaemia). A gyakorisági kategóriák az EU területén a metforminról elérhető alkalmazási előírásokban szereplő információkon alapulnak.

TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálat

A szitagliptin mellett megfigyelt cardiovascularis végpontokat értékelő vizsgálatban (TECOS – Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with sitagliptin) 7332, napi 100 mg (vagy ≥ 30 és

< 50 ml/perc/1,73 m2 értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptinnel kezelt, valamint 7339, placebóval kezelt beteg vett részt a beválasztás szerinti populációban. Mindkét kezelést a HbA1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellett alkalmazták. A szitagliptint kapó betegeknél fellépő, súlyos nemkívánatos események összesített előfordulási aránya hasonló volt a placebót kapóknál megfigyelthez.

A beválasztás szerinti populációban a kiinduláskor inzulint és/vagy szulfonilureát kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 2,7% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 2,5% a placebóval kezelteknél. Az inzulint és/vagy szulfonilureát a kiinduláskor nem kapó betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 1,0% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,7% a placebóval kezelteknél. Az igazolt pancreatitis események előfordulási aránya 0,3% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,2% a placebóval kezelteknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A kontrollos klinikai vizsgálatok során egészséges résztvevők legfeljebb 800 mg, egyszeri szitagliptin dózist kaptak. Egy vizsgálatban a szitagliptin 800 mg-os adagja mellett minimális, klinikailag nem releváns mértékű QTc emelkedést figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban 800 mg feletti dózissal kapcsolatban nincs tapasztalat. I-es fázisú, különböző dózist alkalmazó vizsgálatokban legfeljebb

10 napon át adott maximum napi 600 mg szitagliptin illetve legfeljebb 28 napon át adott napi 400 mg szitagliptin alkalmazása mellett nem figyeltek meg dózisfüggő klinikai mellékhatásokat.

Metformin nagymértékű túladagolása (vagy a tejsavas acidózis kockázati tényezőinek együttes fennállása) tejsavas acidózishoz vezethet, mely vészhelyzetnek minősül és kórházi kezelést igényel. A laktát és a metformin eltávolításának leghatékonyabb módja a hemodialízis.

A klinikai vizsgálatokban a dózis hozzávetőleg 13,5%-a volt eltávolítható egy 3-4 órás hemodialízis kezelés során. Amennyiben klinikailag indokolt, fontolóra kell venni a hosszabb ideig tartó hemodialízis lehetőségét. Nem ismeretes, hogy a szitagliptin dializálható-e peritoneális dialízissel.

Túladagolás esetén helyénvaló az általános szupportív eljárások alkalmazása pl.: a fel nem szívódott anyag eltávolítása a tápcsatornából, klinikai megfigyelés (elektrokardiogram készítését is beleértve) valamint szükség esetén szupportív terápia bevezetése.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus gyógyszer, Orális antidiabetikumok kombinációi, ATC kód: A10BD07

A Janumet két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú, 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek glikémiás kontrolljának javítására szolgáló antihiperglikémiás gyógyszer, a dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4)-gátlók csoportjába tartozó szitagliptin-foszfát és a biguanidok osztályába sorolható metformin-hidroklorid kombinációja.

Szitagliptin

Hatásmechanizmus

A szitagliptin-foszfát egy orálisan aktív, hatékony és igen szelektív dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) enzim gátló szer, amelyet a 2-es típusú diabétesz kezelésére használnak. A DPP-4-gátlók az inkretinszint-növelők osztályába tartoznak. A DPP-4 enzim gátlásával a szitagliptin emeli a két ismert aktív inkretin hormon, a glukagonszerű peptid (GLP-1) és a glükózdependens inzulinotróp polipeptid (GIP) szintjét. Az inkretinek a glükóz-homeosztázis fiziológiai szabályozásában szerepet játszó endogén rendszer részei. Normális vagy emelkedett vércukor-koncentráció esetén a GLP-1 és a GIP fokozzák a pancreas béta-sejtjeiben az inzulin termelését és felszabadulását. A GLP-1 ezen kívül csökkenti a pancreas alfa-sejtjeinek glukagon-kiválasztását, mely a máj glükóztermelésének visszaeséséhez vezet. Alacsony vércukorszint esetén nem stimulálja az inzulinfelszabadulást és nem szupprimálja a glukagonelválasztást. A szitagliptin a DPP-4 enzim hatékony és igen szelektív inhibitora, és terápiás koncentrációban nem gátolja a nagyon hasonló DPP-8 és DPP-9 enzimeket.

A szitagliptin és a GLP-1 analógok, az inzulin, a szulfonilureák vagy meglitinidek, biguanidok, peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor gamma (PPAR )-agonisták, alfa-glukozidáz gátlók és amilin analógok kémiai szerkezete és farmakológiai hatásmechanizmusa eltér egymástól.

Egy egészséges résztvevőkkel folytatott, kétnapos vizsgálat során, az önmagában adagolt szitagliptin növelte az aktív GLP-1-koncentrációkat, míg az önmagában adagolt metformin hasonló mértékben növelte mind a teljes, mind pedig az aktív GLP-1-koncentrációkat. A szitagliptin metforminnal történő együttes adása additív hatással volt az aktív GLP-1-koncentrációkra. Az aktív GIP-koncentrációkat a szitagliptin növelte, de a metformin nem.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Összességében véve, a szitagliptin monoterápiában vagy kombinációs terápiában történő alkalmazása javította a glikémiás kontrollt.

Klinikai vizsgálatokban a monoterápiában adott szitagliptin javította a glikémiás kontrollt a hemoglobin A1c (HbA1c), az éhomi és az étkezés utáni glükóz szintjének szignifikáns csökkentésével. Az éhomi plazma-glükóz (FPG) szint csökkenését három hét után figyelték meg, ez volt az első időpont, amikor az FPG-t mérték. A szitagliptinnel kezelt betegek között előforduló hypoglikaemiás esetek száma hasonló volt a placebóval kezeltek közt megfigyelthez. Szitagliptin terápia mellett a vizsgálat elején megfigyelthez képest nem nőtt a testsúly. Javulást figyeltek meg a bétasejt-funkció egyéb markerei terén, beleértve a HOMA-β-t (Homeostasis Model Assessment-β), proinzulin-inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel járó étkezési tolerancia teszttel mért bétasejt-válaszkészség értékeit.

Vizsgálatok szitagliptin és metformin kombinációjával

Egy 24 hetes, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban, amelyben a folyamatosan szedett metformin mellé naponta egyszer adott 100 mg szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták, a szitagliptin szignifikáns glikémiás javulást eredményezett a placebóhoz képest. A vizsgálat elején megfigyelthez képest elért testsúly-változás a szitagliptinnel és a placebóval kezelt betegek esetében hasonló volt. E vizsgálatokban a szitagliptinnel vagy placebóval kezelt betegek között jelentett hypoglikaemiás esetek előfordulási aránya hasonló volt.

A kezdő kezelés egy 24 hetes, placebo-kontrollos, faktoriális elrendezésű vizsgálata során a metforminnal (napi kétszer 500 mg vagy 1000 mg) kombinációban adott napi kétszer 50 mg szitagliptin bármelyik monoterápiával összehasonlítva jelentős javulást eredményezett a glikémiás paraméterekben. A szitagliptin és metformin kombinációjával elért testsúly-csökkenés hasonló volt a csak metformin vagy placebó alkalmazása mellett megfigyelthez, míg a szitagliptin önmagában történő alkalmazásakor az alapértékekben nem mutatkozott változás. A hypoglikaemia az egyes kezelési csoportokban hasonló arányban fordult elő.

Vizsgálatok szitagliptinhez adott metformin és szulfonilurea kombinációjával

Elvégeztek egy 24 hetes, placebo-kontrollos vizsgálatot az (önmagában vagy metforminnal kombinációban alkalmazott) glimepiridhez hozzáadott (naponta egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére. A szitagliptin hozzáadása a glimepiridhez és metforminhoz szignifikáns glikémiás javulást eredményezett. A szitagliptinnel kezelt betegek testsúlya kissé emelkedett (+1,1 kg) a placebóval kezelt betegekéhez képest.

Vizsgálatok a szitagliptinhez adott metformin és egy PPAR -agonista kombinációjával

Pioglitazon és metformin kombinációjához adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére egy 26 hetes, placebo-kontrollos vizsgálatot terveztek. A pioglitazon és metformin kombinációjához adott szitagliptin a glikémiás paraméterek jelentős javulását eredményezte. A kiindulási testsúly-értékekben bekövetkező változás hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szintén hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében.

Vizsgálatok a metformin és inzulin kombinációjához adott szitagliptinnel

Egy 24 hetes, placebo-kontrollos vizsgálatot terveztek (legalább 10 hete állandó adagolású) inzulin mellett és (legalább 1500 mg) metforminnal vagy anélkül adott szitagliptin (100 mg naponta egyszer) hatásosságának és biztonságosságának megállapítása céljából. Az előkevert inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi adag 70,9 E volt. A nem előkevert (közepes/hosszú hatású) inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi adag 44,3 E volt. A betegek 73%-a metformint is szedett, a róluk szóló adatokat a 2. táblázat foglalja össze. Szitagliptin inzulinhoz történő hozzáadása a glikémiás paraméterek szignifikáns javulását eredményezte. A vizsgálat megkezdésekor mért testtömegben egyik csoportban sem következett be jelentős változás.

2. táblázat: A placebo-kontrollos, szitagliptin és metformin kombinációs terápiát alkalmazó vizsgálatokban mért HbA1c eredmények*

 

A vizsgálat

A vizsgálat elején

A placebóra korrigált HbA1c

(%)

 

mért HbA1c

(%)

 

elején mért

értékek terén mutatkozó átlagos

Vizsgálat

értékekhez képest

átlagos HbA1c

eltérés

 

 

mutatkozó átlagos

 

 

(%)

(95 % CI)

 

 

eltérés

 

 

 

 

 

 

 

 

Napi egyszer 100 mg

 

 

 

 

 

 

 

szitagliptin a folyamatban

 

-0,7

 

-0,7

†,‡

 

lévő metformin terápiához

8,0

 

 

 

adva

 

 

 

 

(-0,8, -0,5)

 

(N=453)

 

 

 

 

 

 

 

Napi egyszer 100 mg

 

 

 

 

 

 

 

szitagliptin a folyamatban

 

 

 

 

-0,9†,‡

 

lévő glimepiride +

8,3

-0,6

 

 

metformin terápiához

 

 

 

 

(-1,1, -0,7)

 

adva

 

 

 

 

 

 

 

(N=115)

 

 

 

 

 

 

 

Napi egyszer 100 mg

 

 

 

 

 

 

 

szitagliptin a folyamatban

 

 

 

 

 

 

 

lévő pioglitazon +

 

-1,2

 

-0,7†,‡

 

metformin terápiához

8,8

 

 

adva(N=152)

 

 

 

 

(-1,0, -0,5)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Szitagliptin 100 mg

 

 

 

 

 

 

 

(naponta egyszer)

8,7

-0,7§

 

-0,5

§,‡

 

folyamatban lévő inzulin +

 

 

 

metformin terápiához adva

 

 

 

 

(-0,7, -0,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(N=223)

 

 

 

 

 

 

 

Kezdő terápia (naponta

 

 

 

 

 

 

 

kétszer) :

8,8

-1,4

 

-1,6†,‡

 

szitagliptin 50 mg +

 

 

(-1,8, -1,3)

 

metformin 500 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(N=183)

 

 

 

 

 

 

 

Kezdő terápia (naponta

 

 

 

 

 

 

 

kétszer) :

8,8

-1,9

 

-2,1†,‡

 

szitagliptin 50 mg +

 

 

(-2,3, -1,8)

 

metformin 1000 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(N=178)

 

 

 

 

 

 

 

*A populáció minden betege kezelést kapott (kezelési szándék szerinti analízis)

Az előzőleg adott antihiperglikémiás terápiás státuszhoz és a vizsgálatba történő belépéskor mért értékhez igazított legkisebb négyzetek módszere

p<0,001 a placebóval vagy placebó + kombinációs kezeléssel összehasonlítvaA 24. héten mért HbA1c (%)

A 26. héten mért HbA1c (%)

§ Az első kontrollvizsgálatkor (előkevert vs. nem előkevert [közepes vagy hosszú hatástartamú]), ill. a vizsgálatba történő belépéskor alkalmazott inzulinmennyiségre korrigált legkisebb négyzetek átlaga.

Egy 52 hetes vizsgálatban, mely a hozzáadott napi egyszeri 100 mg szitagliptin vagy glipizid (egy szulfonilurea) hatásosságát és biztonságosságát vizsgálta a metformin-monoterápia mellett nem kielégítő glikémiás kontrollal rendelkező betegeknél, a szitagliptin hasonló volt a glipizidhez a HbA1c csökkentése terén (az 52. héten mindkét csoportban -0,7% átlagos eltérés a vizsgálat elején mért hozzávetőleg 7,5% HbA1c értékekhez képest). A komparátor csoportban a glipizid átlagos dózisa napi 10 mg volt, a vizsgálat alatt a betegek 40%-ának naponta 5 mg glipizid dózisra volt szüksége. A szitagliptin csoportban azonban több beteg hagyta abba a kezelést a gyógyszer hatásosságának hiánya miatt, mint a glipizid csoportban. A szitagliptinnel kezelt betegek testsúlya a kiindulási állapothoz

képest jelentős mértékű átlagos csökkenést (-1,5 kg) mutatott a glipiziddel kezelt betegek jelentős testsúlynövekedésével (+1,1 kg) szemben. E vizsgálatban a proinzulin-inzulin arány, mely az inzulin-szintézis és felszabadulás hatásosságának markere, a szitagliptin kezelés hatására javult, míg a glipizid-kezelés hatására romlott. A hypoglikaemiás esetek előfordulási aránya a szitagliptin- csoportban (4,9%) jelentősen alacsonyabb volt, mint a glipizid-csoportban (32,0%).

Egy 24 hetes, placebo-kontrollos, 660 beteg bevonásával végzett vizsgálatot úgy terveztek meg, hogy értékelje a glargin inzulinhoz (legalább 1500 mg) metforminnal vagy anélkül adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin inzulincsökkentő hatásosságát és biztonságosságát az inzulin-terápia intenzifikálása idején. A metformint szedő betegek között a HbA1c kiindulási értéke 8,70% volt, míg az inzulin kiindulási dózisa napi 37 NE volt. A betegeket arra utasították, hogy glargin inzulin adagjukat az ujjbegyből vett vérminták éhomi glükózértékei alapján határozzák meg. A metformint szedő betegek között a 24. héten a napi inzulindózis növekedése a szitagliptinnel kezelt betegeknél napi 19 NE, míg a placebóval kezelt betegeknél napi 24 NE volt. A HbA1c csökkenése a szitagliptinnel, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél -1,35% volt, összehasonlítva a placebóval, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél megfigyelt -0,90%-kal, mely -0,45%-os

különbséget [95% CI: -0,62, -0,29] mutat. A hypoglikaemia előfordulási gyakorisága a szitagliptinnel, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél 24,9%, míg a placebóval, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél 37,8% volt. A különbség főként annak tulajdonítható, hogy a placebo-csoport betegei nagyobb arányban tapasztaltak 3 vagy ennél több hypoglikaemiás epizódot (9,1 vs. 19,8%). A súlyos hypoglikaemia gyakoriságát illetően nem mutatkozott különbség.

Metformin

Hatásmechanizmus

A metformin egy antihiperglikémiás hatással bíró biguanid, amely csökkenti a bazális és posztprandiális vércukorszintet. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglikaemiát.

A metformin három úton fejtheti ki a hatását:

csökkenti a máj glükóztermelését gátolva a glükoneogenezist és a glükogenolízist,

az izomban enyhén növeli az inzulinérzékenységet, elősegítve a perifériás glükózfelvételt és felhasználást,

késlelteti a glükóz felszívódását.

A metformin serkenti az intracelluláris glikogénszintézist a glikogénszintáz hatásán keresztül.

A metformin emeli bizonyos típusú membrán glükóztranszporterek (GLUT-1 és GLUT-4) szállító kapacitását.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Emberekben, a vércukorszintet befolyásoló hatástól függetlenül, a metforminnak kedvező hatása van a lipid-metabolizmusra. Terápiás dózissal végzett kontrollált, közép és hosszútávú klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a metformin csökkenti az összkoleszterin-, LDL-koleszterin és triglicerid szinteket.

A prospektív, randomizált vizsgálat (UKPDS) megalapozta a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőtt betegek intenzív vércukor-kontrolljának hosszútávú kedvező hatását. Az eredmények elemzése olyan túlsúlyos betegeknél, akiket metforminnal kezeltek a diéta eredménytelensége esetén, a következőket mutatta:

-bármilyen, diabétesszel összefüggő szövődmény abszolút rizikójának csökkenése volt megfigyelhető a metformin csoportban (29,8 eset/1000 betegév), összevetve a csak diétán levő csoportéval (43,3 eset/1000 betegév), p=0,0023; összehasonlítva a szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporttal (40,1 eset/1000 betegév). p=0,0034;

-szignifikáns csökkenés volt észlelhető a diabétesszel összefüggő mortalitás abszolút rizikójában: metformin csoportban 7,5 eset/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 12,7 eset/1000 betegév, p=0,017;

-szignifikáns csökkenés volt tapasztalható az összmortalitás abszolút rizikójában: metformin csoport 13,5 eset/1000 betegév, csak diétát tartó csoportban 20,6 eset/1000 betegév (p=0,011). A szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportban 18,9/1000 betegév (p=0,021);

-szignifikáns csökkenés volt látható a miokardiális infarktus abszolút rizikójának csökkenésében: metforminnal kezelt csoport 11 eset/1000 betegév, csak diétát tartó csoportban 18 eset/1000 betegév (p=0,01).

A TECOS egy randomizált vizsgálat volt, melynek beválasztás szerinti populációjában 14 671, ≥ 6,5 – 8,0% közötti HbA1c értékkel rendelkező, igazolt CV betegségben szenvedő beteg vett részt, akik (7332-en) napi 100 mg (vagy ≥ 30 és < 50 ml/perc/1,73 m2 értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptint vagy (7339-en) placebót kaptak a HbA1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellé. A < 30 ml/perc/1,73 m2 eGFR értékkel rendelkező betegek nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba. A vizsgálati populációba 2004,

≥ 75 éves beteg és 3324, vesekárosodásban szenvedő beteg (eGFR < 60 ml/perc/1,73 m2) tartozott.

A vizsgálat folyamán a szitagliptin és placebo csoportok közötti becsült átlagos összkülönbség (standard deviáció) 0,29% (0,01), 95%-os CI (-0,32, -0,27); p < 0,001 volt.

Az elsődleges cardiovascularis végpont az alábbi események első előfordulására vonatkozó összetett végpont volt: cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció. A másodlagos cardiovascularis végpontok közé tartozott a cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy nem halálos kimenetelű stroke; az elsődleges összetett végpont egyes összetevőinek első előfordulása; az összhalálozás; valamint a pangásos szívelégtelenség miatti hospitalizáció.

A 3 éves medián időtartamú követés után a szokásos kezeléssel együtt adott szitagliptin, a szitagliptin nélkül adott szokásos kezeléssel összehasonlítva nem növelte a jelentősebb cardiovascularis nemkívánatos események kockázatát vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázatát a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél (3. táblázat).

3. táblázat: Az összetett cardiovascularis végpontok és a főbb másodlagos végpontok arányai

 

Szitagliptin 100 mg

Placebo

 

 

 

 

100 beteg

 

100 beteg

 

 

 

 

évre

 

évre

 

 

 

 

vonat-

 

vonat-

 

 

 

 

kozó

 

kozó

 

 

 

 

előfor-

 

előfor-

Kockázati arány

 

 

 

dulási

 

dulási

p-érték

 

N (%)

N (%)

(95%-os CI)

 

arány*

arány*

A kezelési szándék szerinti populáció elemzése

 

 

 

 

 

A betegek száma

 

 

Elsődleges összetett végpont

 

 

 

 

 

 

(Cardiovascularis halálozás, nem

 

 

 

 

 

 

halálos kimenetelű myocardialis

 

 

 

 

 

 

infarctus, nem halálos kimenetelű

 

 

 

 

 

 

stroke, illetve instabil angina

 

 

 

 

 

 

miatti hospitalizáció)

839 (11,4)

4,1

851 (11,6)

4,2

0,98 (0,89–1,08)

<0,001

Másodlagos összetett végpont

 

 

 

 

 

 

(Cardiovascularis halálozás, nem

 

 

 

 

 

 

halálos kimenetelű myocardialis

 

 

 

 

 

 

infarctus vagy nem halálos

 

 

 

 

 

 

kimenetelű stroke)

745 (10,2)

3,6

746 (10,2)

3,6

0,99 (0,89–1,10)

<0,001

Másodlagos végpont

 

 

 

 

 

 

Cardiovascularis halálozás

380 (5,2)

1,7

366 (5,0)

1,7

1,03 (0,89-1,19)

0,711

Összes myocardialis infarctus

300 (4,1)

1,4

316 (4,3)

1,5

0,95 (0,81–1,11)

0,487

(halálos és nem halálos)

Összes stroke (halálos és nem

178 (2,4)

0,8

183 (2,5)

0,9

0,97 (0,79–1,19)

0,760

halálos)

Instabil angina miatti

116 (1,6)

0,5

129 (1,8)

0,6

0,90 (0,70–1,16)

0,419

hospitalizáció

Összhalálozás

547 (7,5)

2,5

537 (7,3)

2,5

1,01 (0,90–1,14)

0,875

 

 

Szitagliptin 100 mg

Placebo

 

 

 

 

100 beteg

 

100 beteg

 

 

 

 

évre

 

évre

 

 

 

 

vonat-

 

vonat-

 

 

 

 

kozó

 

kozó

 

 

 

 

előfor-

 

előfor-

Kockázati arány

 

 

 

dulási

 

dulási

p-érték

 

N (%)

N (%)

(95%-os CI)

 

arány*

arány*

A kezelési szándék szerinti populáció elemzése

 

 

 

 

 

A betegek száma

0,98 (0,89–1,08)

<0,001

Szívelégtelenség miatti

 

 

 

 

 

 

hospitalizáció

228 (3,1)

1,1

229 (3,1)

1,1

1,00 (0,83–1,20)

0,983

* A 100 betegévre vonatkozó előfordulási arány kiszámítása: 100 × (a beszámítható expozíciós időszak során ≥ 1 eseményt elérő betegek összesített száma elosztva a követés összes betegévének számával).

Egy régióra stratifikált Cox modell alapján. Az összetett végpontoknál a p-értékek egy non-inferioritási tesztnek felelnek meg, mely azt volt hivatott kimutatni, hogy a relatív hazárd 1,3-nél alacsonyabb. Az összes többi végpontnál a p-értékek a relatív hazárdok közötti különbségek tesztjének felelnek meg.

A szívelégtelenség miatti hospitalizáció elemzését a kiinduláskor a kórelőzményben fennálló szívelégtelenségre korrigálva végezték el.

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Janumet vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 2-es típusú diabetes mellitusban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Janumet

Egy egészséges önkénteseken végzett bioekvivalencia vizsgálat kimutatta, hogy a Janumet (szitagliptin/metformin-hidroklorid) kombinációs tabletta bioekvivalens a szitagliptin-foszfát és a metformin-hidroklorid különálló tabletták együttes alkalmazásával.

Az alábbiak a Janumet különálló aktív hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságait írják le.

Szitagliptin

Felszívódás

A szitagliptin 100 mg-os dózisa egészséges alanyoknál az orális alkalmazást követően gyorsan felszívódott és a dózis bevételét követő 1-4 órán belül érte el a plazma csúcskoncentrációt (átlag Tmax), a szitagliptin átlagos plazma AUC-értéke 8,52 M•h, a Cmax értéke 950 nM volt. A szitagliptin abszolút biohasznosíthatósága hozzávetőleg 87%. Mivel a szitagliptin egyidejű bevétele magas zsírtartalmú ételekkel nincs kihatással a farmakokinetikára, a szitagliptin étellel vagy anélkül is bevehető.

A szitagliptin plazma AUC-értéke dózisarányosan növekedett. A dózisarányosságot a Cmax és C24h vonatkozásában nem állapították meg (a Cmax a dózisarányosságnál enyhén nagyobb mértékben nőtt és a C24h a dózisarányosságnál enyhén kisebb mértékben nőtt).

Eloszlás

Egészséges emberekben a szitagliptin egyszeri 100 mg-os dózisának intravénás beadását követően az átlagos elosztási térfogat egyensúlyi állapotban hozzávetőleg 198 liter. A szitagliptin plazmafehérjékhez reverzibilisen kötődő része alacsony (38%).

Biotranszformáció

A szitagliptin elsősorban változatlan formában a vizelettel ürül, a metabolizmus kevésbé jellemző. A szitagliptin hozzávetőleg 79%-a ürül változatlan formában a vizelettel.

Egy adag [14C] szitagliptin orális bevételét követően a radioaktivitás hozzávetőleg 16%-a ürült a szitagliptin metabolitjaként. Hat metabolitot tudtak nyomokban kimutatni, melyek várhatóan nem

járulnak hozzá a szitagliptin plazma DPP-4 gátló tevékenységéhez. Az in vitro vizsgálatok szerint a szitagliptin limitált metabolizmusáért felelős fő enzim a CYP3A4 volt a CYP2C8 közreműködésével.

In vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja a CYP izoenzimeket (CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 vagy 2B6), és nem indukálja a CYP3A4-et valamint a CYP1A2-t.

Elimináció

Egy adag [14C] szitagliptin egészséges résztvevőknek történő orális beadását követően az alkalmazott radioaktivitás megközelítőleg 100%-a ürült a széklettel (13%) vagy vizelettel (87%) a dózis beadását követő héten belül. A szitagliptin 100 mg-os orális dózisát követő látszólagos terminális t1/2 hozzávetőleg 12,4 óra. A szitagliptin többszörös dózisok esetén csak minimális mértékben halmozódik fel. A renális clearance megközelítőleg 350 ml/perc volt.

A szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül, aktív tubuláris szekrécióval. A szitagliptin a humán organikus anion transzporter-3 (hOAT-3) szubsztrátja, mely a szitagliptin renális kiválasztódásában játszhat szerepet. A hOAT-3 klinikai jelentőségét a szitagliptin transzport terén még nem állapították meg. A szitagliptin egyben a renális kiválasztódásában esetlegesen közvetítőszerepet játszó p-glikoprotein szubsztrátja is. A p-glikoprotein inhibitornak minősülő ciklosporin azonban nem csökkentette a szitagliptin renális clearance-ét. A szitagliptin nem szubsztrátja az OCT2 vagy OAT1, illetve a PEPT1/2 transzportereknek. A szitagliptin in vitro nem gátolta az OAT3 (IC50=160 M) vagy a p-glikoprotein (legfeljebb 250 M) által közvetített transzportot a kezelés szempontjából releváns plazma koncentrációban. Egy klinikai vizsgálatban a szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma-digoxin koncentrációt, mely azt jelzi, hogy a szitagliptin a p-glikoproteint enyhén gátolhatja.

Különleges betegcsoportok

A szitagliptin farmakokinetikája általában véve hasonló volt az egészséges alanyok és a 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek esetében.

Vesekárosodás

Egy nyílt jelölésű, egyszeri adagot alkalmazó vizsgálatot folytattak a csökkentett dózisú szitagliptin (50 mg) farmakokinetikájának értékelése céljából, különböző fokú krónikus vesekárosodásban szenvedő betegek és egészséges kontroll-alanyok összehasonlításával. A vizsgálatot olyan vesekárosodásban szenvedő betegekkel folytatták, akik a kreatinin clearance érték alapján a következő csoportokba tartoztak: enyhe (50 – <80 ml/perc), közepesen súlyos (30 – <50 ml/perc), és súlyos vesekárosodás (<30 ml/perc), valamint végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, hemodialízisre szoruló betegek.

Az egészséges kontroll-alanyokhoz képest az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegekben a szitagliptin plazmakoncentrációja nem mutatott jelentős emelkedést. Az egészséges kontroll-alanyokhoz képest a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekben a szitagliptin plazma AUC-értékének hozzávetőleg kétszeres emelkedését figyelték meg, míg a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek és az ESRD-ben szenvedő, hemodialízisre szorulók között hozzávetőleg négyszeres emelkedést észleltek. A szitagliptin közepes mértékben volt hemodialízis útján eltávolítható (13,5% egy 3-4 órás, 4 órával a bevételt követően megkezdett hemodialízis kezelés során).

Májkárosodás

Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték 9) szenvedő betegek esetében nincs szükség a szitagliptin dózismódosítására. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték > 9) szenvedő betegeket illetően nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat. Mivel a szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin farmakokinetikáját.

Időskor

Nincs szükség az életkor függvényében történő dózismódosításra. Az I. és II. fázisú adatokra támaszkodó populációs farmakokinetikai analízis alapján a szitagliptin farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolta jelentős mértékben. A fiatalabb korú résztvevőkkel összehasonlítva, az idős korú (65-80 éves) résztvevők szitagliptin plazmakoncentrációja hozzávetőleg 19%-kal volt magasabb.

Gyermekek és serdülők

A szitagliptinnel gyermekek körében még nem végeztek vizsgálatokat.

Egyéb betegcsoportok

Nincs szükség a nem, rassz vagy testtömeg-index (BMI) szerinti dózismódosításra. Az I. fázisú farmakokinetikai adatok összesített analízise, valamint az I. és II. fázisú adatok populációs farmakokinetikai analízise alapján a szitagliptin farmakokinetikájára ezen tényezők nem voltak klinikailag jelentős hatással.

Metformin

Felszívódás

A metformin orális adagjának alkalmazását követően a Tmax 2,5 órán belül alakul ki. Az 500 mg metformin tabletta abszolút biohasznosíthatósága egészséges emberekben hozzávetőleg 50-60%. Az orális adag alkalmazását követően a székletben fellelhető fel nem szívódott rész 20-30% volt.

Az orális alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezhető, hogy a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A szokásos metformin adagok és adagolási terv esetén a steady state plazmakoncentráció 24-48 órán belül érhető el és általában kevesebb, mint 1 µg/ml. A kontrollált klinikai vizsgálatok során a legmagasabb metformin plazmaszintek (Cmax) még maximális dózisok esetén sem haladták meg az 5 µg/ml szintet.

Táplálék hatására a metformin felszívódása csökken, és némileg lelassul. 850 mg-os dózis alkalmazását követően 40%-kal alacsonyabb csúcs plazmakoncentrációt, 25%-os AUC-csökkenést, és a csúcs plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő 35 perccel történő meghosszabbodását figyelték meg. E csökkenés klinikai jelentősége nem ismert.

Eloszlás

A plazmafehérje-kötődés elhanyagolható. A metformin bejut az erythrocitákba. A vér csúcskoncentrációja alacsonyabb, mint a plazma csúcskoncentráció és hozzávetőleg ugyanabban az időben jelentkezik. A vörösvérsejtek a valószínűleg másodlagos eloszlási teret jelentenek. Az átlagos térfogati megoszlás (Vd) 63-276 l.

Biotranszformáció

A metformin a vizelettel változatlan formában ürül. Emberek esetén metabolitokat nem mutattak ki.

Elimináció

A metformin vese-clearance értéke 400 ml/perc, mely jelzi, hogy a metformin glomeruláris filtráció és tubuláris szekréció útján ürül ki. Az orális dózist követően a nyilvánvaló terminális eliminációs felezési idő hozzávetőleg 6,5 óra. Károsodott vesefunkció esetén a vese-clearance a kreatininnel arányosan csökken, így meghosszabbodik az eliminációs felezési idő, mely megnövekedett plazma metformin-szintet eredményez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A Janumettel állatkísérleteket nem végeztek.

16 hetes vizsgálatok során, melyben kutyáknak adtak metformint önmagában vagy szitagliptinnel együttesen alkalmazva, az együttes alkalmazás során további toxicitást nem figyeltek meg. E vizsgálatokban a NOEL-érték szitagliptin esetén a humán expozíciós szint hozzávetőleg 6-szorosánál, míg metformin esetén a humán expozíciós szint hozzávetőleg 2,5-szeresénél volt megfigyelhető.

Az alábbi adatok a szitagliptinnel és metforminnal külön-külön végzett vizsgálatok eredményeit tükrözik.

Szitagliptin

A rágcsálókban a humán szisztémás expozíciós szint 58-szorosánál vese- és májtoxicitást figyeltek meg, míg a hatással nem rendelkező dózisszint a humán expozíciós szint 19-szerese volt. A patkányokban a klinikai expozíciós szint 67-szerese mellett metszőfog-rendellenességeket figyeltek meg. A patkányokon végzett 14 hetes vizsgálat alapján e megfigyelés esetében a hatással nem rendelkező dózisszint 58-szoros volt. Nem ismeretes, hogy e megfigyelések milyen mértékben vonatkoznak az emberre A kutyákban a klinikai expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosánál a kezeléssel összefüggő, múló fizikai tüneteket – például nyitott szájjal történő lélegzést, nyálzást, fehér habszerű hányást, ataxiát, remegést, csökkent aktivitást és/vagy összegömbölyödött testtartást – figyeltek meg, melyek közül néhány neurológiai toxicitásra utal. Továbbá, olyan dózisok mellett, melyek a humán expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosának megfelelő szisztémás expozíciós szintet eredményeztek, szövettanilag minimális vagy enyhe mértékű vázizom-degenerációt észleltek. Az ilyen hatással már nem rendelkező dózisszint a klinikai expozíciós szint 6-szorosa volt.

A szitagliptin a preklinikai vizsgálatok során nem bizonyult genotoxikusnak. A szitagliptin egerekben nem volt karcinogén. Patkányokban a humán expozíciós szint 58-szorosa mellett megnövekedett a máj-adenoma és -karcinoma előfordulási gyakorisága. Mivel kimutatták, hogy a hepatotoxicitás a patkányok esetében korrelációt mutat a hepatikus neopláziák kialakulásával, a májtumorok ezen megnövekedett előfordulási aránya nagy valószínűséggel az ilyen magas dózisnál fellépő krónikus hepatotoxicitás következménye. A magas biztonságossági küszöb (ennek a hatással nem rendelkező dózisszintnek a 19-szerese) miatt e neoplasztikus elváltozások emberek vonatkozásában nem tekintendőek relevánsnak.

Nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatást, ha a hím és nőstény patkányoknak a párzási időszak előtt és közben adtak szitagliptint.

Egy a patkányok pre- és posztnatális fejlődésére irányuló vizsgálatban a szitagliptin nem okozott nemkívánatos hatásokat.

A reproduktív toxicitási vizsgálatok a kezeléssel összefüggő magzati borda-rendellenességek (hiányzó, hypoplasiás és lengőbordák) előfordulásának enyhe növekedését mutatták patkányok utódaiban, a humán expozíciós szint 29-szeresét meghaladó szisztémás expozíciós szintnél. Nyulakban anyai toxicitást figyeltek meg a humán expozíciós szint több mint 29-szeresénél. A magas biztonságossági határértékek miatt e megfigyelések nem utalnak hasonló kockázatra az emberi reprodukció terén. A szitagliptin a laktáló patkányok tejébe jelentős mértékben kiválasztódott (tej/plazma arány: 4:1).

Metformin

A hagyományos – farmakológiai, biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, és reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz (E460) povidon K29/32 (E1201) nátrium-lauril-szulfát nátrium-sztearil-fumarát

Filmbevonat poli(vinil alkohol) makrogol 3350 talkum (E553b) titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszatlan buborékcsomagolás (PVC/PE/PVDC és alumínium).

14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 filmtablettát tartalmazó csomag, 196 (2 doboz x 98 db-os) és

168 (2 doboz x 84 db-os) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás és 50 x 1 filmtablettát tartalmazó csomag adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Nagy-Britannia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/08/455/008

EU/1/08/455/009

EU/1/08/455/010

EU/1/08/455/011

EU/1/08/455/012

EU/1/08/455/013

EU/1/08/455/014

EU/1/08/455/016

EU/1/08/455/018

EU/1/08/455/021

EU/1/08/455/022

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. július 16.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. március 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája